PT798298E - Derivados da tiazolidinona ou da oxazolidinona para o tratamento da angina de peito ou composicoes contendo estes compostos como ingredientes activos - Google Patents

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Sadao Ishihara
Fujio Saito
Sigeki Miyake
Yasuo Ohhata
Ryosuke Yorikane
Norio Fukuda
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Sankyo Co
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Description

-í-
DESCRIÇÃO
DERIVADOS DA TIAZOLIDINONA OU DA OXAZOLIDINONA PARA O TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO OU COMPOSIÇÕES CONTENDO ESTES COMPOSTOS COMO INGREDIENTES ACTIVOS
Compostos tiazolidinona e agente terapêutico ou agente para prevenção de angina de peito compreendendo os compostos como ingredientes activos.
[DOMÍNIO DA TÉCNICA] A presente invenção relaciona-se com compostos tiazolidinona ou sais farmacologicamente aceitáveis derivados, tendo uma excelente acção colateral de dilatação dos vasos e uma acção anti-angina de peito, e um agente terapêutico ou um agente de prevenção para a angina de peito compreendendo-os como ingredientes activos.
[TÉCNICA ANTERIOR]
Convencionalmente, como agente terapêutico para doenças cardiovasculares, particularmente para a angina de peito, a nitroglicerina tem sido mais frequentemente usada clinicamente. Contudo, a nitroglicerina tem facilmente um efeito de primeira-passagem, e apresenta efeitos colaterais tais como cefaleias, vertigens, taquicardia devido à redução na pressão sanguínea, etc. Por esta razão, é desejável um agente terapêutico da angina de peito que não tem clinicamente o efeito de primeira-passagem e origina menos efeitos colaterais. -2-
Como derivados de tiazolidinona tendo uma acção anti-angina de peito, por exemplo, é conhecido o seguinte composto A (Publicação de Patente Japonesa Não Examinada (KOKAI) No. Hei 5-213910). -2-
CONHCH2CH2ONO2
Composto A EP-A-300400 divulga compostos de fórmula geral X-CONH-A-0N02 em que X representa um grupo oxazole ou tiazole que é ainda opcionalmente substituído por vários grupos e A pode ser um grupo alquileno. Estes compostos são considerados úteis como vasodilatadores. EP-A-506434 divulga compostos de fórmula geral X-C0NR4-A-0N02, em que X representa um grupo tiazolidinona ou oxazolidinona opcionalmente substituído, R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo aralquilo e A representa um grupo alquileno opcionalmente substituto.
[APRESENTAÇÃO DA INVENÇÃO]
Os presentes inventores prepararam uma série de derivados de nitrato e investigaram as acções farmacológicas resultantes durante muitos anos. Em resultado, os presentes inventores verificaram que os compostos tiazolidinona tendo um substituinte específico têm uma acção colateral excelentemente prolongada de dilatação dos vasos sanguíneos e menos efeitos secundários, e são úteis como agentes terapêuticos da angina de peito ou como agente de prevenção para atingir os objectivos da presente invenção. -3- «-a [CONSTITUIÇÃO DA INVENÇÃO] O composto tiazolidinona da presente invenção tem a fórmula geral: X CON-A-R5 R4
Na fórmula acima W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X representa um grupo tendo a fórmula -NR1-; ou X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e W representa um grupo tendo a fórmula -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono substituídos por um grupo arilo tal como definido abaixo; R e R podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo grupo tendo del a 4 átomos de carbono substituídos por um grupo arilo tal como definido abaixo. R5 representa um grupo cicloalquilo tendo desde 3 a 8 átomos de carbono, contendo os referidos grupos opcionalmente um átomo de azoto no anel, sendo o referido grupo substituído por um grupo tendo a fórmula -B-ONO2 e sendo ainda
C~~J -4-o referido grupo opcionalmente substituído por um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, em que B representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 a 6 átomos de carbono; A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 a 6 átomos de carbono; e o referido grupo arilo representa um grupo arilo tendo desde 6 a 10 átomos de carbono que podem opcionalmente ser substituído por um substituinte seleccionado do grupo consistindo de grupos alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio, grupos amino, grupos mono- e di-alquilamino em que um ou cada grupo alquilo tem desde 1 a 6 átomos de carbono, e grupos nitro; e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção são também fornecidos um composto tiazolidinona de fórmula (I) ou um seu sal farmacologicamente aceitável para uso como um medicamento, especialmente para o tratamento ou profilaxia de angina de peito e o uso de um composto tiazolidinona de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de angina de peito.
Os grupos alquilo CrC6 de R1, R2, R3, R4 e outros ou as porções alquilo no grupo Ci-C6 alcoxilo, o grupo alquilamino CpCô, etc. contidos no arilo ou outros, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo e hexilo e preferencialmente um grupo C1-C4 alquilo, mais preferencialmente um grupo CrC2 alquilo e em particular preferencialmente um grupo metilo.
As porções arilo dos grupos C1-C4 alquilo substituídos com arilo em R1 e R4 (o número de substituintes de arilo é preferencialmente 1 ou 2 e em particular preferencialmente 1) são aqueles que se descrevem abaixo e as porções alquilo são grupos correspondendo aos grupos Ci-C6 alquilo mencionados acima. Os grupos CrC4 alquilo substituídos com um grupo arilo incluem, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo e 2-naftilmetilo, preferencialmente um grupo fenil-(Ci-C4 alquilo), mais preferencialmente um grupo benzilo ou fenetilo e em particular preferencialmente um grupo benzilo.
Grupos Cô-Cio arilo dos grupos CrC4 alquilo substituídos com arilos em R1 e R4 incluem, por exemplo, um grupo fenilo e um grupo nafitilo e preferencialmente um grupo fenilo.
Os halogénios, como substituintes nos grupos arilo C^-Cio dos grupos alquilo Ct-C4 substituídos com arilos em R1 e R4 incluem, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo e preferencialmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro.
Entretanto, o substituinte no grupo arilo (o número de substituintes é preferencialmente 1 a 3, mais preferencialmente 1 ou 2 e em particular preferencialmente 1) inclui preferencialmente um grupo Q-C4 alquilo, um grupo Cp C4 alcoxilo, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, um grupo amino, um grupo mono- ou di-Ci-C4 alquilamino ou um grupo nitro, mais preferencialmente um grupo CpC4 alquilo, um grupo CpC4 alcoxilo, um grupo hidroxilo, um grupo de átomo de halogénio átomo ou um grupo nitro, ainda mais preferencialmente um grupo metilo, um grupo metoxilo, um grupo hidroxilo, um átomo de flúor ou um átomo de cloro e em particular preferencialmente um grupo metilo ou um grupo metoxilo. -6- A porção cicloalquilo do grupo cicloalquilo C3-C8 substituído, que pode conter opcionalmente uni átomo de azoto, em R5 pode incluir, por exemplo,
um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2H-hexa-hidroazepinilo e octa-hidroazocinilo, preferencialmente um grupo C3-C6 cicloalquilo, um grupo pirrolidinilo ou um grupo piperidinilo, mais preferencialmente um grupo ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo grupo, ainda mais preferencialmente um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclo-hexilo e particularmente de preferência um grupo ciclo-hexilo. O grupo cicloalquilo substituído C3-C8, que pode conter opcionalmente um átomo de azoto, pode incluir tipicamente, por exemplo, um grupo 1- ou
2- nitroximetilciclopropilo, um grupo 1- ou 2-(2-nitroxietil)ciclopropilo, um grupo 1- ou 2-(3-nitroxipropil)ciclopropilo, um grupo 1- ou grupo 2-(3-nitroxibu-til)ciclopropilo, um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclobutilo, um grupo 2- ou 3-nitroxiciclopentilo, um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo grupo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4- ou 5-nitroximetilpirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4- ou 5-nitroximetil-l-metilpirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4- ou 5-(2-nitroxietil)pirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4- ou 5-(3-nitroxipropil)pirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4- ou 5-(4-nitroxibutil)pirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroxipiperidin-2-ilo, grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo, grupo 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-3-ilo, grupo 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-3-ilo, grupo 3-, 4-, 5- ou 6-(2-nitroxietil)piperidin-2-ilo, um grupo 3- , 4-, 5- ou 6-(3-nitroxipropil)piperidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-(4- nitroxibutil)piperidin-2-ilo, um grupo preferencial 2-nitroximetilciclopropilo, grupo 2- ou 3-nitroxiciclopentilo, grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilO grupo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um 3-, 4- ou 5-nitroximetilpirrolidin-2-ilo, um grupo 3-, 4- ou 5-nitroximetil-l-metilpirrolidin-2-il grupo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-piperidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo, um grupo 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-3-ilo, um grupo 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-3-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-(2-nitroxietil)piperidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-(3-nitroxipropil)piperidin-2-ilo e um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-(4-nitroxibutil)piperidin-2-ilo, mais preferencialmente um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2-ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo, ainda mais preferencialmente um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, ou ainda mais preferencialmente um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, em particular preferencialmente um grupo 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, e mais preferencialmente um grupo 4-nitroximetilciclo-hexilo.
Os grupos Ci-C6 alquileno de A e B podem incluir, por exemplo, metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexame-tileno, preferencialmente um grupo C1-C4 alquileno; mais preferencialmente A é um grupo metileno ou grupo etileno e B é um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, ou um grupo tetrametileno; e em particular A é preferencialmente um grupo metileno e B é um grupo metileno ou um grupo etileno grupo (particularmente um grupo metileno).
Nos compostos (I), aqueles contendo um grupo acídico tal como uma porção fenol podem formar sais com bases. Tais sais podem incluir, por exemplo, um sal com um metal alcalino tal como lítio, sódio e potássio, um sal com um metal alcalino-terroso tal como bário e cálcio, um sal com outros metais tais como magnésio e alumínio, um sal com uma amina orgânica tal como diciclo-hexilamina e um sal com um aminoácido básico tal como lisina e arginina e preferencialmente um sal com um metal alcalino. Entretanto, os compostos (I) contendo um grupo básico tal como porções amino ou alquilamino podem formar sais com um ácido. Tais sais podem incluir, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido carbónico, um sal com um ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzóico, um sal com um ácido sulfónico tal como ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido toluenossulfónico e um sal com um aminoácido acídico tal como ácido glutâmico, ácido aspártico, e preferencialmente um sal com ácido clorídrico, ou um ácido carboxílico (particularmente um sal com ácido clorídrico).
No composto (I), o átomo de carbono ao qual R e R estão ligados, o átomo de carbono ao qual está ligado o grupo tendo a fórmula: -CON(R1 2)-A-R5 (em que R2, R5 e A têm os mesmos significados como definidos acima) e o átomo de carbono contido em R5 podem ser átomos de carbono assimétricos e isómeros baseados em tais átomos de carbono estão também incluídos nos compostos da presente invenção. Além disso, existem estereoisómeros no grupo tendo a fórmula: -A-R5 (em que R5 e A têm os mesmos significados como definido acima) e cada isómero ou uma sua mistura são também incluídos no composto da presente invenção (preferencialmente uma forma trans) e além disso um hidrato do composto (I) ou o sal resultante é também incluído nos compostos da presente invenção. O composto tendo a fórmula geral (I) acima mencionada pode incluir preferencialmente: (1) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; ou X é um átomo de enxofre, e W é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; (2) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; 1 um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a 2 fórmula: -NR1-; (4) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo CpC4 alquilo, um grupo benziio ou um grupo fenetilo; (5) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benziio; (6) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio; Λ Λ (7) um composto em que R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alquilo; (8) um composto em que R2 e R3 podem ser o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; (9) um composto em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo, e R3 é um átomo de hidrogénio ou R2 e R3 são um grupo metilo; Λ (10) um composto em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R3 é um átomo de hidrogénio ou R2 e R3 são um grupo metilo; Λ (11) um composto em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R3 é um átomo de hidrogénio; Λ Λ (12) um composto em que R é um átomo de hidrogénio, e R é um átomo de hidrogénio; (13) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benziio ou um grupo fenetilo; (14) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; (15) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio; (16) um composto em que R5 é um grupo C3-C6 cicloalquilo substituído, grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo [o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, ou um grupo tetrametileno) e opcionalmente um grupo metilo]; (17) um composto em que R5 é um grupo ciclopropilo substituído, grupo ciclopentilo ou grupo ciclo-hexilo [o substituinte é um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno)]; (18) um composto em que R5 é um grupo ciclopentilo substituído, ou um grupo ciclo-hexilo [o substituinte é um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno)]; (19) um composto em que R5 é um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipro-pil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, ou um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo; (20) um composto em que R5 é um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; (21) um composto em que R5 é um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3-ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; (22) um composto em que R5 é um grupo 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; (23) um composto em que R5 é um grupo 4-nitroximetilciclo-hexilo; (24) um composto em que A é uma ligação simples ou um grupo C1-C2 alquileno; (25) um composto em que A é um grupo metileno ou um grupo etileno; e (26) um composto em que A é um grupo metileno.
Para além disso, é também preferida uma combinação dos compostos arbitrariamente seleccionados do grupo consistindo de (1)-(3), (4)-(6), (7)-(12), (13)-(15), (16)-(23) e (24)-(26), e inclui, por exemplo, aqueles mostrados abaixo. -13- (27) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; ou X é um átomo de enxofre, e W é um grupo tendo a fórmula -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo CrC4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R e R pode ser o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alquilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R5 é um grupo C3-C6 cicloalquilo substituído, grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo [o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno) e opcionalmente um grupo metilo]; e A é uma ligação simples ou um grupo Ci-C2 alquileno; (28) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 é um grupo C3-C6 cicloalquilo substituído, grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo [o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno) e opcionalmente um grupo metilo]; e A é uma ligação simples ou um grupo CrC2 alquileno; (29) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 é um grupo C3-C6 cicloalquilo substituído, grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo [o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa uma ligação simples e, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, ou um grupo tetrametileno) e opcionalmente um grupo metilo]; e A é uma ligação simples ou um grupo CrC2 alquileno; (30) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R2 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo, e R3 é um Λ Λ átomo de hidrogénio ou R e R são ambos um grupo metilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 é um grupo ciclopropilo substituído, grupo ciclopentilo ou grupo ciclo-hexilo [o substituinte é um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno)]; e A é uma ligação simples ou um grupo CrC2 alquileno; (31) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; sça. - 15- R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R é um átomo de hidrogénio ou R2 e R3 são um grupo metilo; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 é um grupo ciclopentilo substituído ou um grupo ciclo-hexilo [o substituinte é um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 (em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno)]; e A é uma ligação simples ou um grupo Ci-C2 alquileno; (32) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 é um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l- metilpiperidin-2-ilo; e A é uma ligação simples ou um grupo CrC2 alquileno; (33) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio; - 16-2 ^ ^ R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo grupo; e A é um grupo metileno ou etileno; (34) um composto em que W é um enxofre átomo, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um grupo átomo de hidrogénio; 2 t R é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; e A é um grupo metileno ou um grupo etileno; (35) um composto em que W é um enxofre átomo, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um átomo de hidrogénio; R é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um grupo 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 4-(2-nitroxietil)ciclo- hexilo, um grupo 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; e A é um grupo metileno; e (36) um composto em que W é um átomo de enxofre, e X é um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um átomo de hidrogénio; R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um grupo 4-nitroximetilciclo-hexilo; e A é um grupo metileno.
Os compostos preferidos tendo a fórmula geral (I) podem ser especificamente ilustrados nas Tabelas 1 e 2. Os compostos mostrados na Tabela 1 e Tabela 2 têm as fórmulas estruturais (1-1) e(I-2), respectivamente.
TABELAS 1
Comp, No. R1 R2 R3 R4 R5 A X1 1-1 H H H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-2 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-3 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-4 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-5 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-6 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-17 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-18 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-19 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-21 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-22 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-24 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-26 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s - 19- «-1 1-27 Η H H Bê 4-(0N02CH2)-NC Ligação simples s 1-32 Η H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-33 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-34 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-35 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-36 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-37 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-48 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-49 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-50 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-52 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-53 Bê Me H Et 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-55 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-57 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-58 H H H Bê 4-(0N02CH2)-NC ch2 s 1-65 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-66 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-67 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-68 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-69 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-70 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-81 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-82 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-83 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-85 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-86 Bê Me H Et 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-88 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s 1-90 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 s
L -20- Át fouKh «-Λ 1 1 1 1 1 1 1 1 -91 H H H Bê 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 S -96 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)3 S -97 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)3 S -99 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)4 S -100 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)4 S -101 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (ch2)5 s -102 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)5 s -103 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)6 s -104 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)6 s -105 H H H H 4-ONOrHxc ligação simples s -106 Me H H H 4-0N02-Hxc ligação simples s -107 Et H H H 4-0N02-HXc ligação simples s -108 Bê H H H 4-0N02-Hxc ligação simples s -109 H Me H H 4-0N02-Hxc ligação simples s -110 H Et H H 4-0N02-Hxc ligação simples s -121 H H H Me 4-0N02-Hxc ligação simples s -122 H H H Et 4-0N02-Hxc ligação simples s -123 H H H Bê 4-0N02-Hxc ligação simples s -124 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ligação s simples -21 - yr «a 1-125 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ligação simples s 1-126 H Et H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ligação simples s 1-138 H H H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-139 Me H H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-140 Et H H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-142 H Me H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-143 H Et H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-154 H Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-155 Me Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-156 Me Me Me Me 4-0N02-Hxc ch2 s 1-158 Et Et H Me 4-0N02-Hxc ch2 s 1-159 Bz Me H Et 4-0N02-Hxc ch2 s 1-161 Bu H H H 4-0N02-Hxc ch2 s 1-163 H H H Me 4-0N02-Hxc ch2 s 1-164 H H H Bê 4-0N02-Hxc ch2 s 1-169 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-170 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-171 H Et H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-182 H Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-183 Me Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-184 Bê Me H Et 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-185 Bu H H H 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-187 H H H Me 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-188 H H H Bê 4-[0N02(CH2)2]-NC ch2 s 1-189 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s 1-190 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s 1-191 H Et H H 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s -22-
At k*.rfa r «'i 1-202 H Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s 1-203 Bu H H H 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s 1-205 H H H Me 4-[0N02(CH2)2]-NC (ch2)2 s 1-206 H H H Bê 4-[0N02(CH2)2]-NC (CH2)2 s 1-207 H H H H 4-[0N02(CH2)3]-NC (CH2)2 s 1-208 H Me H H 4-[0N02(CH2)3]-NC (CH2)2 s 1-210 H H H H 4-[0N02(CH2)4]-NC (ch2)2 s 1-211 H Me H H 4-[0N02(CH2)4]-NC (CH2)2 s 1-213 H H H H 4-[0N02(CH2)5]-NC (CH2)2 s 1-214 H Me H H 4-[0N02(CH2)5]-NC (CH2)2 s 1-216 H H H H 4-[0N02(CH2)6]-NC (CH2)2 s 1-217 H Me H H 4-[0N02(CH2)6]-NC (CH2)2 s 1-219 H H H H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-220 Me H H H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-221 Bê H H H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-222 H Me H H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-223 H Et H H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-234 H Me Me H 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-235 Bu H H H 4-0N02-Hxc (ch2)2 s 1-237 H H H Me 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-238 H H H Bê 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 1-243 H H H H 4-0N02-Hxc (CH2)3 s 1-244 H Me H H 4-0N02-Hxc (ch2)3 s 1-245 H H H H 4-0N02-Hxc (CH2)4 s 1-246 H Me H H 4-0N02-Hxc (CH2)4 s 1-247 H H H H 4-0N02-Hxc (CH2)5 s 1-248 H Me H H 4-0N02-Hxc (CH2)5 s 1-249 H H H H 4-0N02-Hxc (CH2)6 s 1-250 H Me H H 4-0N02-Hxc (CH2)6 s -23 -
Ifp-Yh ^ 1-251 H H H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-252 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-253 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-254 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-255 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-256 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-267 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-268 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-269 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-271 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-272 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-274 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-276 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-277 H H H Bê 4-(0N02CH2)-NC ligação simples 0 1-282 H H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 -24- r Ψ % 1-283 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-284 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-285 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-286 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-287 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-298 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-299 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-300 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-302 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-303 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-305 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-307 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-308 H H H Bê 4-(0N02CH2)-NC ch2 0 1-315 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-316 Me H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-317 Et H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-318 Bê H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-319 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-320 H Et H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-331 H Me Me H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-332 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-333 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-335 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-336 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-338 Bu H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-340 H H H Me 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-341 H H H Bê 4-(0N02CH2)-NC (CH2)2 0 1-346 H H H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)3 0 1-347 H Me H H 4-(0N02CH2)-NC (CH2)3 0 -25- 1-349 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-NC (CH2)4 0 1-350 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-NC (ch2)4 0 1-351 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-NC (CH2)s 0 1-352 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-NC (CH2)5 0 1-353 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-NC (CH2)6 0 1-354 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-NC (CH2)6 0 1-355 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-356 Me Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-357 Et Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-358 Bê Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-359 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-360 Η Et Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-371 Η Η Η Me 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-372 Η Η Η Et 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-373 Η Η Η Bê 4-0N02-Hxc ligação simples 0 1-374 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-NC ligação simples 0 1-375 Η Me Η Η 4- [0N02(CH2)2]-NC ligação simples 0 1-376 Η Et Η Η 4-[0N02(CH2)2]-NC ligação 0 -26- 1-388 Η H H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-389 Me H H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-390 Et H H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-391 Bê H H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-392 H Me H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-393 H Et H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-404 H Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-405 Me Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-406 Me Me Me Me 4-0N02-Hxc ch2 0 1-408 Et Et H Me 4-0N02-Hxc ch2 0 1-409 Bz Me H Et 4-0N02-Hxc ch2 0 1-411 Bu H H H 4-0N02-Hxc ch2 0 1-413 H H H Me 4-0N02-Hxc ch2 0 1-414 H H H Bz 4-0N02-Hxc ch2 0 1-419 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-420 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-421 H Et H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-432 H Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-433 Me Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-434 Bz Me H Et 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-435 Bu H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-437 H H H Me 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-438 H H H Bz 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 0 1-439 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-440 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-441 H Et H H 4-[ON02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-452 H Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-453 Bu H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-455 H H H Me 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 -27 (βΑ.Υ$Γ* 1-456 Η Η Η Βζ 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 0 1-457 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)3]-Hxc (CH2)2 0 1-458 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)3]-Hxc (CH2)2 0 1-460 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)4]-Hxc (ch2)2 0 1-461 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)4]-Hxc (CH2)2 0 1-463 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)5]-Hxc (CH2)2 0 1-464 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)5]-Hxc (CH2)2 0 1-466 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)6]-Hxc (CH2)2 0 1-467 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)6]-Hxc (CH2)2 0 1-469 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-470 Me Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-471 Βζ Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-472 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-473 Η Et Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-484 Η Me Me Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-485 Bu Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-487 Η Η Η Me 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-488 Η Η Η Βζ 4-0N02-Hxc (CH2)2 0 1-493 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)3 0 1-494 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)3 0 1-495 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)4 0 1-496 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)4 0 1-497 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)5 0 1-498 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)5 0 1-499 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)6 0 1-500 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)6 0 1-501 Η Η Η Η 2-(0N02)-Pnc ligação simples s 1-502 Η Me Η Η 2-(0N02)-Pnc ligação s -28-
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At ti 1-912 H H H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc ch2 s 1-913 H Me H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc ch2 s 1-915 H H H H 2-(0N02CH2]-Buc ligação simples s 1-916 H Me H H 2-(0N02CH2]-Buc ligação simples s 1-918 H H H H 2-(0N02CH2]-Buc ch2 s 1-919 H Me H H 2-(0N02CH2]-Buc ch2 s 1-921 H H H H 3-(0N02CH2]-Buc ligação simples s 1-922 H Me H H 3-(0N02CH2]-Buc ligação simples s 1-924 H H H H 3-(0N02CH2]-Buc ch2 s 1-925 H Me H H 3-(0N02CH2]-Buc ch2 s 1-927 H H H H 2-(0N02CH2]-Prc ligação simples s 1-928 H Me H H 2-(0N02CH2]-Prc ligação simples s 1-930 H H H H 2-(0N02CH2]-Prc ch2 s 1-931 H Me H H 2-(0N02CH2]-Prc ch2 s 1-933 H H H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 s 1-934 H Me H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 s 1-942 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 s 1-943 H Me H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 s 1-951 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 s 1-952 H Me H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 s 1-954 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 s 1-955 H Me H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 s 1-957 H H H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 s -33- 1-958 H Me H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 s 1-960 H H H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 s 1-961 H Me H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 s 1-963 H H H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 s 1-964 H Me H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 s 1-966 H H H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 s 1-967 H Me H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 s 1-969 H H H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 s 1-970 H Me H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 s 1-972 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 s 1-973 H Me H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 s 1-975 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)3 s 1-976 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)3 s 1-977 H H H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)3 s 1-978 H H H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)3 s 1-979 H H H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (ch2)3 s 1-980 H H H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)3 s 1-981 H H H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 0 1-982 H Me H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 0 1-990 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 0 1-991 H Me H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)2 0 1-999 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 0 1-1000H Me H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 0 1-1002 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 0 1-1003 H Me H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)2 0 1-1005H H H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 0 1-1006 H Me H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 0 1-1008H H H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 0 1-1009 H Me H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)2 0 -34- ÍJA. ifh í 1-1011 H H H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 0 1-1012 H Me H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 0 1-1014 H H H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 0 1-1015 H Me H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)2 0 1-1017 H H H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 0 1-1018 H Me H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 0 1-1020 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 0 1-1021 H Me H H 3-(0N02CH2)-Pnc (CH2)3 0 1-1023 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc (CH2)3 0 1-1024 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc (ch2)3 0 1-1025H H H H 2-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)3 0 1-1026H H H H 3-[0N02(CH2)3]-Pnc (CH2)3 0 1-1027 H H H H 2-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)3 0 1-1028 H H H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2)3 0 1-1030H H H H 5-0N02-2-Pip ligação simples s 1-1031 H H H H 6-0N02-3-Pip ligação simples s 1-1032H H H H 5-(0N02CH2)-2-Pip ligação simples s 1-1033 H H H H 5-[0N02(CH2)2]-2-Pip ligação simples s 1-1034 H H H H 5-[0N02(CH2)3]-2-Pip ligação simples s 1-1035 H H H H S-tONO^CH^J^-Pip ligação simples s 1-1036 H H H H 6-(0N02CH2)-3-Pip ligação simples s 1-1037 H H H H 6-[0N02(CH2)2]-3-Pip ligação s simples
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Mh*·^ 5/1
1-1250 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) S 1-1251 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) S 1-1252 Η Me Η Η 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) S 1-1254Η Η Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) S 1-1255 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 S 1-1256 Η Me Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 S 1-1258 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 1-1259 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 S 1-1260 Η Me Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 S 1-1262 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 1-1263 Η Me Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 1-1265 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) S 1-1266 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 S 1-1267 Η Me Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 S 1-1269 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) S 1-1270 Η Η Η Η 3-(0N02CH2)-Pnc C(Me) S 1-1271 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 s 1-1272 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 1-1273 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 s 1-1274 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 1-1275 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) s 1-1276 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 1-1277 Η Me Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 1-1279 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-Pnc C(Me) s 1-1280 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 s 1-1281 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 1-1282 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 s 1-1283 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 1-1284 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) s -42- 1-1285 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 S 1-1286 Η Me Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 S 1-1288 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1289 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1293 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 1-1294 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 1-1296 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ligação simples o 1-1297 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1298 Η Me Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1302 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1303 Η Me Η Η 4- [0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1305 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ligação simples 0 1-1306 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1307 Η Me Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1311 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1312 Η Me Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1316 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 1-1317 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 1-1319 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ligação simples 0 1-1320 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1321 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1325 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 1-1326 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 1-1328 Η Η Η Η 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1329 Η Me Η Η 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1331 Η Η Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 -43- C-— 1-1332H H H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1333 H Me H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1335 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1336 H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1337 H Me H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1339 H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1340H Me H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1342 H H H H 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 1-1343 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1344 H Me H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1346 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 1-1347 H H H H 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1348 H Me H H 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 1-1350 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 1-1351 H H H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1352 H Me H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1354H H H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1355 H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1356 H Me H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 1-1358 H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1359 H Me H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 1-1361 H H H H 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 1-1362 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1363 H Me H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 1-1365 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 1-1366 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc C(Me) 0 1-1367 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 0 1-1368 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 1-1369 H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 0 -44- 1-1370H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 1-1371H H H H 3-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) 0 1-1372 H H H H 3 -0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 1-1373 H Me H H 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 1-1375H H H H 2-(0N02CH2)-Pnc C(Me) 0 1-1376 H H H H 2-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 0 1-1377 H H H H 2-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 1-1378H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 0 1-1379 H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 1-1380 H H H H 2-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) 0 1-1381 H H H H 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 1-1382H Me H H 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 1-1384 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 1-1385 H Me H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 1-1387 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 1-1388 H Me H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 1-1390 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 1-1391 H Me H H 3- [0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 1-1393 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 1-1394H Me H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 1-1396 H H H H 5-ONOr2-Pip ch2 s 1-1397 H Me H H 5-ONOr2-Pip ch2 s 1-1399 H H H H 6-0N02-3-Pip ch2 s 1-1400 H Me H H 6-0N02-3-Pip ch2 s 1-1402H H H H 5-ONOr2-Pip ch2 0 1-1403H Me H H 5-ONOr2-Pip ch2 0 1-1405 H H H H 6-ONOr3-Pip ch2 0 1-1406 H Me H H 6-0N02-3-Pip ch2 0 -45- TABELA 2
Comp. No. R1 R2 R3 R4 R5 A X 2-1 H H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-2 Me H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-3 Et H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-4 Bz H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-5 H Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-6 H Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-17 H Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-18 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-19 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-21 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-22 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-24 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-26 H H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação s simples
2-27 Η Η H Bz 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples s 2-32 Η Η H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-33 Me Η H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-34 Et Η H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-35 Βζ Η H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-36 Η Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-37 Η Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-48 Η Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-49 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-50 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-52 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-53 Βζ Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-55 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-57 Η H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-58 Η H H Bz 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 s 2-65 Η H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-66 Me H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-67 Et H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-68 Βζ H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-69 Η Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-70 Η Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-81 Η Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-82 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-83 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-85 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-86 Βζ Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-88 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s 2-90 Η H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 s -47-
M
2-91 Η Η Η Βζ 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 S 2-96 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)3 S 2-97 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)3 S 2-99 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)4 S 2-100 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)4 S 2-101 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)5 S 2-102 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)5 S 2-103 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (ch2)6 S 2-104 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)6 s 2-105 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-106 Me Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-107 Et Η Η Η 4-0N02-HXc ligação simples s 2-108 Βζ Η Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-109 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-110 Η Et Η Η 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-121 Η Η Η Me 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-122 Η Η Η Et 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-123 Η Η Η Βζ 4-0N02-Hxc ligação simples s 2-124 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ligação s -48-
1 2-125 Η Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ligação simples s 2-126 Η Et H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ligação simples s 2-138 Η Η H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-139 Me Η H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-140 Et Η H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-141 Βζ Η H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-142 Η Me H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-143 Η Et H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-154 Η Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-155 Me Me Me H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-156 Me Me Me Me 4-0N02-Hxc ch2 s 2-158 Et Et H Me 4-0N02-Hxc ch2 s 2-159 Βζ Me H Et 4-0N02-Hxc ch2 s 2-161 Bu H H H 4-0N02-Hxc ch2 s 2-163 Η H H Me 4-0N02-Hxc ch2 s 2-164 Η H H Bz 4-0N02-Hxc ch2 s 2-169 Η H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-170 Η Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-171 Η Et H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-182 Η Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-183 Me Me Me H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-184 Βζ Me H Et 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-185 Bu H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-187 Η H H Me 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-188 Η H H Bz 4-[0N02(CH2)2]-Hxc ch2 s 2-189 Η H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-190 Η Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s -49- «-λ 2-191 Η Et Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-202 Η Me Me Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-203 Bu Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-205 Η Η Η Me 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-206 Η Η Η Βζ 4-[0N02(CH2)2]-Hxc (CH2)2 s 2-207 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)3]-Hxc (CH2)2 s 2-208 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)3]-Hxc (CH2)2 s 2-210 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)4]-Hxc (CH2)2 s 2-211 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)4]-Hxc (CH2)2 s 2-213 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)5]-Hxc (ch2)2 s 2-214 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)5]-Hxc (CH2)2 s 2-216 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)6]-Hxc (CH2)2 s 2-217 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)6]-Hxc (CH2)2 s 2-219 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-220 Me Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-221 Βζ Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-222 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-223 Η Et Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-234 Η Me Me Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-235 Bu Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-237 Η Η Η Me 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-238 Η Η Η Βζ 4-0N02-Hxc (CH2)2 s 2-243 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (ch2)3 s 2-244 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)3 s 2-245 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)4 s 2-246 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)4 s 2-247 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)5 s 2-248 Η Me Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)5 s 2-249 Η Η Η Η 4-0N02-Hxc (CH2)6 s -50- C—-.( 2-250 Η Me H H 4-0N02-Hxc (CH2)6 S 2-251 Η H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-252 Me H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-253 Et H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-254 Bz H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-255 H Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-256 H Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-267 H Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-268 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-269 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-271 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-272 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-274 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-276 H H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ligação simples 0 2-277 H H H Bz 4-(0N02CH2)-Hxc ligação 0 simples -51 -
M 2-282 Η H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-283 Me H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-284 Et H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-285 Bz H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-286 H Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-287 H Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-298 H Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 o 2-299 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-300 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-302 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-303 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-305 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-307 H H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-308 H H H Bz 4-(0N02CH2)-Hxc ch2 0 2-315 H H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-316 Me H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-317 Et H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-318 Bz H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-319 H Me H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 o 2-320 H Et H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-331 H Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-332 Me Me Me H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-333 Me Me Me Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-335 Et Et H Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-336 Bz Me H Et 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-338 Bu H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-340 H H H Me 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-341 H H H Bz 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)2 0 2-346 H H H H 4-(0N02CH2)-Hxc (CH2)3 0 -52-
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-55-
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2-1169 Η Η Η Η 5-(0N02CH2)-2-Pirr ligação simples 0 2-1170 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-2-Pirr ligação simples 0 2-1171 Η Η Η Η 5-(0N02)-2-Pirr ch2 0 2-1172 Η Η Η Η 4-(0N02)-2-Pirr ch2 0 2-1173 Η Η Η Η 5-(0N02CH2)-2-Pirr ch2 0 2-1174 Η Me Η Η 5-(0N02CH2)-2-Pirr ch2 0 2-1176 Η Η Η Η 1 -Me-5-(0N02CH2)-2-Pirr ch2 0 2-1177 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-2-Pirr ch2 0 2-1178 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-2-Pirr ch2 0 2-1180 Η Η Η Η 5-[0N02(CH2)2]-2-Pirr ch2 0 2-1181 Η Η Η Η 4- [0N02(CH2)2]-2-Pirr ch2 0 2-1182 Η Η Η Η 5-[0N02(CH2)3]-2-Pirr ch2 0 2-1183 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)3]-2-Pirr ch2 0 2-1184 Η Η Η Η 5-[0N02(CH2)4]-2-Pirr ch2 0 2-1185 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)4]-2-Pirr ch2 0 2-1186 Η Η Η Η 5-(0N02CH2)-2-Pirr (CH2)2 0 2-1187 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-2-Pirr (CH2)2 0 2-1188 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-2-Aze ch2 s 2-1189 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-2-Azi ch2 s 2-1190 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-2-Aze ch2 0 2-1191 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-2-Azi ch2 0 2-1192 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1193 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1197 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ligação simples s 2-1198 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) s 2-1199 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) s 67- 2-1201 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 S 2-1202 Η Me Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 S 2-1206 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 2-1207 Η Me Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 2-1209 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ligação simples S 2-1210 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 S 2-1211 Η Me Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 S 2-1215 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 2-1216 Η Me Η Η 4- [0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 S 2-1220 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) S 2-1221 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) S 2-1223 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ligação simples S 2-1224 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 S 2-1225 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 s 2-1229 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) s 2-1230 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) s 2-1232 Η Η Η Η 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1233 Η Me Η Η 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1235 Η Η Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) s 2-1236 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1237 Η Me Η Η 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1239 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 s 2-1240 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1241 Η Me Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1243 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 s 2-1244 Η Me Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 s 2-1246 Η Η Η Η 3 -0N02(CH2)3-Hxc C(Me) s -68- 2-1247 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Hxc ch2 s 2-1248 Η Me Η Η 3 -0N02(CH2)4-Hxc ch2 s 2-1250 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) s 2-1251 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1252 Η Me Η Η 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) s 2-1254 Η Η Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) s 2-1255 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1256 Η Me Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1258 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 s 2-1259 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1260 Η Me Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 s 2-1262 Η Η Η Η 2- [ON 02CH2C(Me)] -Hxc (CH2)2 s 2-1263 Η Me Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 s 2-1265 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) s 2-1266 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 s 2-1267 Η Me Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 s 2-1269 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) s 2-1270 Η Η Η Η 3-(0N02CH2)-Pnc C(Me) s 2-1271 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 s 2-1272 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 2-1273 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 s 2-1274 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 2-1275 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) s 2-1276 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 2-1277 Η Me Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 2-1279 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-Pnc C(Me) s 2-1280 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 s 2-1281 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 s 2-1282 Η Η Η Η 2- [0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 s -69- 2-1283 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 S 2-1284 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) S 2-1285 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 2-1286 Η Me Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 s 2-1288 Η Η Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 2-1289 Η Me Η Η 4-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 2-1193 Η Η Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 2-1194 Η Me Η Η 4-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 2-1296 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ligação simples 0 2-1297 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1298 Η Me Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1302 Η Η Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1303 Η Me Η Η 4-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1305 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ligação simples 0 2-1306 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1307 Η Me Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1311 Η Η Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1312 Η Me Η Η 4-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1316 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 2-1317 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 2-1319 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ligação simples 0 2-1320 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1321 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1325 Η Η Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 2-1326 Η Me Η Η 4-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 2-1328 Η Η Η Η 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 -70- 2-1329 H Me H H 3-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 2-1331 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 2-1332 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1333 H Me H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1335 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1336 H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1337 H Me H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1339 H H H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 o 2-1340 H Me H H 3-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1342 H H H H 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 2-1343 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1344 H Me H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1346 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 2-1347 H H H H 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 2-1348 H Me H H 2-(0N02CH2)-Hxc C(Me) 0 2-1350 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Hxc C(Me) 0 2-1351 H H H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1352 H Me H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1354 H H H H 2-[0N02C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1355 H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 0 2-1356 H Me H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc ch2 o 2-1358 H H H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1359 H Me H H 2-[0N02CH2C(Me)]-Hxc (CH2)2 0 2-1361 H H H H 2-0N02(CH2)3-Hxc C(Me) 0 2-1362 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1363 H Me H H 2-0N02(CH2)4-Hxc ch2 0 2-1365 H H H H 2-0N02(CH2)4-Hxc C(Me) 0 2-1366 H H H H 3-(0N02CH2)-Pnc C(Me) 0 2-1367 H H H H 3-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 o -71 - 2-1368 Η Η Η Η 3-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 2-1369 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 0 2-1370 Η Η Η Η 3-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 2-1371 Η Η Η Η 3 -0N02(CH2)3-Pnc C(Me) 0 2-1372 Η Η Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 2-1373 Η Me Η Η 3-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 2-1375 Η Η Η Η 2-(0N02CH2)-Pnc C(Me) 0 2-1376 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc ch2 0 2-1377 Η Η Η Η 2-[0N02C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 2-1378 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc ch2 0 2-1379 Η Η Η Η 2-[0N02CH2C(Me)]-Pnc (CH2)2 0 2-1380 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)3-Pnc C(Me) 0 2-1381 Η Η Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 2-1382 Η Me Η Η 2-0N02(CH2)4-Pnc ch2 0 2-1384 Η Η Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 2-1385 Η Me Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 2-1387 Η Η Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 2-1388 Η Me Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 s 2-1390 Η Η Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 2-1391 Η Me Η Η 3-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 2-1393 Η Η Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 2-1394 Η Me Η Η 2-[0N02(CH2)2]-Pnc ch2 0 2-1396 Η Η Η Η 5-0N02-2-Pip ch2 s 2-1397 Η Me Η Η 5-0N02-2-Pip ch2 s 2-1399 Η Η Η Η 6-0N02-3-Pip ch2 s 2-1400 Η Me Η Η 6-0N02-3-Pip ch2 s 2-1402 Η Η Η Η 5-0N02-2-Pip ch2 0 2-1403 Η Me Η Η 5-0N02-2-Pip ch2 0 2-1405 Η Η Η Η 6-0N02-3-Pip ch2 0 2-1406 Η Me Η Η 6-0N02-3-Pip ch2 0 β-1 -72-
Nas Tabelas acima, as abreviaturas significam os seguintes grupos: Aze... azetidinilo Azi... aziridinilo Bu ... butilo Buc... ciclobutilo Bz... benzilo Et... etilo Hxc... ciclo-hexilo Me ... metilo Pip ... piperidinilo Pnc... ciclopentilo Prc... ciclopropilo Pirr... pirrolidinilo
Nas Tabelas acima, os compostos preferidos são:
Composto No. 1-1, 1-5, 1-6, 1-17, 1-32, 1-36, 1-37, 1-48, 1-65, 1-69, 1-70, 1-81, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-138, 1-169, 1-170, 1-189, 1-190, 1- 207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1- 315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-355, 1-374, 1-388, 1-419, 1-439, 1-457, 1- 460, 1-463, 1-466, 1-469, 1-493, 1-495, 1-497, 1-499, 1-501, 1-513, 1-525, 1- 537, 1-549, 1-561, 1-573, 1-585, 1-597, 1-609, 1-621, 1-633, 1-645, 1-657, 1- 669, 1-681, 1-693, 1-705, 1-717, 1-729, 1-741, 1-753, 1-765, 1-777, 1-789, 1- 801, 1-813, 1-825, 1-837, 1-849, 1-861, 1-873, 1-885, 1-888, 1-891, 1-894, 1- 897, 1-900, 1-903, 1-906, 1-909, 1-912, 1-915, 1-921, 1-924, 1-927, 1-930, 1- 1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-96, 2-99, 2-101, 2-105, 2-124, 2-138, 2-169, 2-189, 2- 207, 2-210, 2-213, 2-216, 2-243, 2-245, 2-247, 2-249, 2-251, 2-282, 2-315, 2- 346, 2-349, 2-351, 2-353, 2-355, 2-374, 2-388, 2-419, 2-439, 2-457, 2-460, 2- 463, 2-466, 2-469, 2-493, 2-495, 2-497, 2-499, 2-501, 2-513, 2-525, 2-537, 2- 549, 2-561, 2-573, 2-585, 2-597, 2-609, 2-621, 2-633, 2-645, 2-657, 2-669, 2- 681, 2-693, 2-705, 2-717, 2-729, 2-741, 2-753, 2-765, 2-777, 2-789, 2-801, 2- -73-
At 813, 2-825, 2-837, 2-849, 2-861, 2-873, 2-885, 2-888, 2-891, 2-894, 2-897, 2-900, 2-903, 2-906, 2-909,2-912, 2-915 e 2-921.
Compostos mais preferidos são:
Composto No. 1-1, 1-5, 1-32, 1-36, 1-48, 1-65, 1-69, 1-70, 1-81, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-138, 1-169, 1-170, 1-189, 1-190, 1-207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-419, 1-439, 1-501, 1-513, 1-525, 1-573, 1-585, 1-621, 1-633, 1-681, 1-729, 1-753, 1-777, 1-900, 1-924, 1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-99 e 2-169.
Particularmente preferidos são os compostos:
Composto No. 1-32: N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-36: N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-5-metil-2-oxotiazolidm-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-65: N-[2-(4-nitroximetilciclo-hexil)etil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-69: N-[2-(4-nitroximetilciclo-hexil)etil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-169: N-[4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilmetil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-207: N-[2-[4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexil]etil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-900: N-[4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilmetil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 1-1224: N-[4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilmetil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto No. 2-32: N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-2-oxotiazolidin-5-il-carboxamida, e
Composto No. 2-36: N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-4-metil-2-oxotiazolidin-5-il-carboxamida, O composto tendo a fórmula geral (I) da presente invenção é facilmente preparado de acordo com os seguintes Métodos.
Método A
Método B
(Π) + HN—A—Rsa R4a
Etapa AI
+ Xa co2h HN—A—RSb OD (IV) B2» Etapa B2 x*'con-a- Rsb (V) m
(D
Etapa BI X"cON-A-R5 0)
Nas fórmulas acima, W, X, R2, R3, R4, R5 e A têm os mesmos significados acima definidos, e Wa, Xa, R2a, R3a, R4a e R5a e cada representa o mesmo significado que W, X, R2, R3’ R4 e R5, respectivamente excepto que o grupo amino ou o grupo imino (-NH-) em cada grupo pode ser opcionalmente protegido (preferencialmente grupo amino ou grupo imino protegido), e R5b representa um grupo C3-C8 cicloalquilo substituído opcionalmente contendo um átomo de azoto [o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -B-O-H (em que B tem o mesmo significado definido acima) e desejavelmente um grupo Ci-C6 alquilo (um grupo imino do grupo pode ser protegido)].
Um grupo protector do grupo amino grupo ou do grupo imino não está particularmente limitado na medida em que é habitualmente usado no domínio da química sintética orgânica e inclui, por exemplo, um grupo í-butilo, um grupo í-butoxicarbonilo, um grupo benzilo, que pode ser opcionalmente substituído com Q-Có alquilo, Cj-Có alcoxilo ou halogénio tal como benzilo, metilbenzilo, metoxibenzilo, fluorobenzilo e clorobenzilo, um grupo benziloxi-carbonilo que pode ser opcionalmente substituído com Q-Cô alquilo, Ci-C6 alcoxilo ou halogénio tal como benziloxicarbonilo, metilbenziloxicarbonilo, metoxibenziloxicarbonilo, fluorobenziloxicarbonilo e clorobenziloxicarbonilo ou um grupo halogenoacetilo tal como cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo, preferencialmente um grupo í-butilo, um grupo í-butoxicarbonilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo p-metoxibenziloxicarbonilo, um grupo cloroacetilo, um grupo bromoacetilo, ou um grupo iodoacetilo, mais preferencialmente um grupo í-butoxicarbonilo ou um grupo /^-metoxibenziloxicarbonilo, e em particular preferencialmente um grupo í-butoxicarbonilo. O Método A é um método para preparar um composto (I). -76- »ΟαΑ~\ ΐΊ A Etapa AI é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula (I) geral e é realizado fazendo reagir um composto tendo a fórmula geral (II) ou seu derivado reactivo (halogenetos de ácido, ácido anidridos ácidos mistos ou esteres activos) com um composto tendo a fórmula geral (III) ou seu sal de adição de ácido (por exemplo, sais de ácidos minerais tal como cloridratos, nitratos e sulfatos) num solvente inerte e eliminando um grupo protector tal como um grupo amino etc. do composto resultante. A reacção do composto (II) com o composto (III) é realizada, por exemplo, pelo método do halogeneto de ácido, o método do anidrido ácido misto, o método do éster activo ou o método de condensação. O método do halogeneto de ácido é realizado fazendo reagir o composto (II) com um agente halogenante (por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, pentacloreto de fósforo e outros) para preparar um halogeneto de ácido e fazendo reagir então o halogeneto de ácido com o composto (III) ou um seu sal de adição de ácido num solvente inerte na presença ou ausência de uma base. A base que pode ser empregue aqui pode incluir, por exemplo, aminas orgânicas tal como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina e 4-dimetilaminopiridina; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tal como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; e carbonatos de metais alcalinos tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio e preferencialmente aminas orgânicas. O solvente inerte que pode ser empregue aqui não está particularmente limitado na medida em que não afecta a reacção e pode incluir, por exemplo, hidrocarbonetos tal como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres tal como éter, tetra-hidrofurano e dioxano; cetonas tal como acetona; amidas tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida; e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido e preferencialmente hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres ou amidas. A temperatura da reacção varia em função dos compostos de partida(II) e (III), o tipo de solvente etc., e a temperatura da reacção para ambos a reacção e o agente halogenante com o composto (II) e a reacção do halogeneto de ácido com o composto (III) é habitualmente a -20°C a 150°C. Preferencialmente, a temperatura para a primeira reacção é de -10°C a 50°C, e a temperatura para a segunda reacção é de 0°C a 100°C. O tempo de reacção varia em função da temperatura da reacção etc. e o tempo de reacção de ambas as reacções é habitualmente 15 minutos a 24 horas (preferencialmente 30 minutos a 16 horas). O método do anidrido ácido misto é realizado fazendo reagir um halogenocarbonato de Q-Cô alquilo, um ácido di-Q-Có alquil-cianofosfórico ou uma di-Cô-Cio aril-fosforilazida com o composto (II) para preparar a anidrido ácido misto e fazendo reagir então o anidrido ácido misto com o composto (III) ou seu sal de adição de ácido. A reacção para preparar o anidrido ácido misto é realizada fazendo reagir um halogenocarbonato de Ci-C6 alquilo tal como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo e clorocarbonato de hexilo (preferencialmente clorocarbonato de etilo ou clorocarbonato de isobutilo), um ácido di-Ci-C6 alquilcianofosfórico tal como ácido dimetilcianofosfórico, ácido dietilcianofosfórico e ácido di-hexilcianofosfórico (preferencialmente ácido dietilcianofosfórico) ou uma di-C6-Ci0 aril-fosforilazida tal como difenil- fosforilazida, di(/?-nitrofenil)fosforilazida e dinaftilfosforilazida (preferencial-mente difenilfosforilazida) com o composto (II), preferencialmente num solvente inerte na presença de uma base. A base e o solvente inerte que pode ser empregue aqui são semelhantes aos que se utilizam no método do halogeneto de ácido. A temperatura da reacção varia em função do composto (II) de partida, o tipo de solvente, etc. e é habitualmente -20°C a 50°C (preferencialmente 0°C a 30°C). O tempo de reacção varia em função da temperatura da reacção etc. e é habitualmente 15 minutos a 24 horas (preferencialmente 30 minutos a 16 horas). A reacção do anidrido ácido misto com o composto (III) ou seu sal de adição de ácido é preferencialmente realizada num solvente inerte na presença ou ausência de uma base. A base e o solvente inerte que pode ser empregue aqui são semelhantes aos utilizados no método do halogeneto de ácido . A temperatura da reacção varia em função do composto (III) de partida, o tipo de solvente, etc. e é habitualmente -20°C a 100°C (preferencialmente -10°C a 50°C). O tempo de reacção varia em função da temperatura da reacção etc. e é habitualmente 15 minutos a 24 horas (preferencialmente 30 minutos a 16 horas).
No presente método, no caso em que é usado o ácido dialquilcianofosfórico ou a di-arilfosforilazida, o composto (II) e o composto (III) podem reagir directamente na presença de uma base. O método do éster activo é realizado fazendo reagir o composto (II) com um agente de esterificação activo (por exemplo, um composto N-hidroxi tal como N-hidroxi-succinimida, N-hidroxibenzotriazole etc.) na presença de um agente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida e carbonildi-imidazole) para preparar um éster activo e por reacção do éster activo com o composto (III) ou seu sal de adição de ácido. A reacção para preparar o éster activo é preferencialmente realizada num solvente inerte, e os solventes inerte empregáveis aqui são semelhantes aqueles que se utilizam no método do halogeneto de ácido.
Embora a temperatura da reacção varie em função dos compostos (II) e (III) de partida, do tipo de solvente, etc., na reacção de activação do éster, é habitualmente -20°C a 50°C (preferencialmente -10°C a 30°C), e na reacção do composto éster activo com o composto (III), é habitualmente -20°C a 50°C (preferencialmente -10°C a 30°C). O tempo de reacção varia em função da temperatura da reacção etc., e o tempo de reacção de ambas as reacções é habitualmente 15 minutos a 24 horas (preferencialmente 30 minutos a 16 horas). O método de condensação é realizado fazendo reagir o composto (II) e o composto (III) ou um seu sal de adição de ácido directamente na presença de um agente de condensação (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazole e cloridrato de l-(N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida). A presente reacção é realizada de um modo semelhante à reacção para preparar o éster activo. O grupo protector para o grupo amino ou grupo imino é eliminado após a reacção acima descrita estar completa pelo método habitualmente usado no domínio da química orgânica .
No caso em que o grupo protector é um grupo f-butilo, um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo metoxibenzilo, ou um grupo metoxibenziloxi-carbonilo, é eliminado fazendo reagir o correspondente composto com um ácido (por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico, um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, preferencialmente ácido clorídrico) num solvente inerte (por exemplo, um éter tal como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano e 1,2-dicloroetano ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno, preferencialmente um éter) entre 0°C a 50°C (preferencialmente próximo da temperatura ambiente) durante 30 minutos a 5 horas (preferencialmente 1 hora a 2 horas).
Entretanto, no caso em que o grupo protector é um grupo halogenoacetilo, é eliminado por reacção do correspondente composto com tioureia num solvente inerte (por exemplo, uma amida tal como dimetilformamida e dimetilacetamida ou um sulfóxido tal como dimetilsulfóxido, preferencialmente uma amida) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 5 horas (preferencialmente 1 hora a 2 horas).
Além disso, no caso em que o grupo protector grupo é um grupo benzilo o qual pode ser opcionalmente substituído ou um grupo benziloxicarbonilo que pode ser opcionalmente substituído, é eliminado fazendo reagir o correspondente composto com hidrogénio (preferencialmente 1 a 3 atm.) num solvente inerte (por exemplo, um éter tal como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, um álcool tal como metanol e etanol, preferencialmente um álcool) na -81 -presença de uma redução catalítica com um catalisador de redução (por exemplo, paládio-carbono, óxido de platina) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas).
Após reacção completa, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional através de procedimentos convencionais, por exemplo, recolhendo os cristais precipitados por filtração, após serem removidos os insolúveis por filtração, se necessário; ou removendo os insolúveis por filtração, se necessário, neutralizando, se necessário, destilando o solvente, adicionando água à mistura reaccional, extraindo com a solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo, secando a camada e de seguida evaporando o solvente. Se necessário, o composto assim obtido pode ser posteriormente purificado por procedimentos convencionais, por exemplo, recristalização e cromatografia em coluna. O Método B é outro método para preparar o composto (I). A Etapa BI é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (V) por reacção do composto (II) ou um seu derivado reactivo (um halogeneto de ácido, um anidrido ácido misto ou um éster activo) com um composto tendo a fórmula geral (IV) ou um seu sal de adição de ácido num solvente inerte. A presente etapa é realizada, por exemplo, pelo método do halogeneto de ácido, pelo método do anidrido ácido misto, pelo método do éster activo ou pelo método da condensação, e é realizada de modo semelhante ao do primeiro passo da Etapa AI do Método A. A Etapa B2 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (I) e é realizado fazendo reagir o composto tendo a fórmula geral (V) com um agente nitrante na ausência de um solvente ou num solvente inerte e eliminando o grupo protector tal como um grupo amino, etc. do composto resultante. O agente nitrante utilizável aqui pode incluir, por exemplo, ácido nítrico fumante, nitrocolídio-tetrafluoroboro, cloreto de tionilo-ácido nítrico, ácido tionilnítrico e nitrónio-tetrafluoroboro e preferencialmente ácido nítrico fumante, nitrocolídio-tetrafluoroboro ou cloreto de tionilo-ácido nítrico. O solvente inerte utilizável aqui não está particularmente limitado na medida em que não afecte a reacção e pode incluir, por exemplo, hidrocarbonetos tal como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno, hidrocarboneto halogenados tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, éteres tal como éter, tetra-hidrofurano e dioxano, cetonas tal como acetona, nitrilos tal como acetonitrilo, amidas tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, preferencialmente hidrocarboneto halogenados, éteres, nitrilos ou amidas e em particular preferencialmente nitrilos. A temperatura da reacção varia em função do composto (V) de partida, o tipo de agente nitrante, etc. e é habitualmente -20°C a 50°C (preferencialmente próximo da temperatura ambiente). O tempo de reacção varia em função da temperatura da reacção etc. e é habitualmente 30 minutos a 24 horas (preferencialmente 1 hora a 10 horas). O grupo protector para o grupo amino ou imino é eliminado após a reacção acima descrita estar completa do mesmo modo que no último passo da Etapa AI do Processo A.
Após reacção completa, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional pelos procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto desejado pode ser obtido por recolha do precipitado cristalino por filtração; ou por neutralização, se necessário, destilando o solvente, adicionando água à mistura reaccional, extraindo com um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo, secando a camada orgânica e evaporando o solvente extraído. Se necessário, o composto assim obtido pode ser posteriormente purificado através de procedimentos convencionais, por exemplo, recristalização e cromatografia em coluna. O composto (II) de partida é conhecido ou é facilmente preparado de acordo com métodos conhecidos [por exemplo, Aust. J. Chem., 21, 1891 (1968), J. Chem. Soc., 4614 (1958), NIHON IAKUGAKU ZASSHI (.Japanese Journal of Pharmacy), 73, 949 (1953), Chemische, Berichte, 91, 160 (1958), NIHON KAGAKU ZASSHI {Japanese Journal of Chemistry), 82, 1075 (1961) ou Publicação de Patente Não-Examinada Japonesa No. (KOKAI) Hei-5-213910].
Os compostos (III) e (IV) de partida são conhecidos ou são facilmente preparados de acordo com métodos conhecidos [por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., I, 1770 (1979), Tetrahedron Lett., 4285 (1970), Heterocycles, 34, 739 (1992), Chem. Abst. 66, 62144w (1967) e outros].
Os compostos (III) e (IV) de partida são também preparados de acordo com os processos seguintes.
Método C -84-
ΊΟΓ (VD R6—N—CO2R7 Etapa Cl R4.
R6—N—A^x—sxBa"“CH20H fr, 1 0j Et°P°C2 - (IV») H-N-A>y^^Ba*“CH2pN02
R4a \dJ (ffla)
Método D CQ2R7 HzMCH; p Λ Etapa Dl
Nv-^ (vm
Método E
Ba-CH20H (TVb) R®—N— rgf Βι,-ΟΗ
^EU ÇoJ
Bb—Y (XVc) (vno ^-N-A^-^Bb-R9 p. E3
Etap°E2 r τ 0y E ρι_
(DO
Rs-N-A ^Gr
Bb—(CH2)p*~C02R7 (Via) -85-
Método F
R6—N-A^/—v^Bb“C02H ,4a w
Etapa F1
R6—N-A (VIb)
Bb-COCH2N2 (X)
Etapa F2
Re-N-A
Bb-CH2C02R7a (VIc)
Método G cm
HO-Αβ-γ' w8—OH Etapa &1 HO-Aa^-^B-OR10 W «D W
Etapa 62 Y—O^10 Etapa 63 " W ocm) R11—A— ^ .. H,N-A^—V^B-OR10 B~°* Etapa 64 oav) *“ v£/ (xv)
Etapa 65 Τ2Γ avd) ,-Ο -86- Método Η
Etapa Hl COiHO- ONH2 (XVII) CH2NH2 ave) ch2oh
Etapa H2 . rv I
Método I
Método J
-N-A^~vCH2°H EtapaJl R®A«.1gr -- Λ W
(XDO CHO (XX)
Etapa J2 R6—í)HA^-^CH=CH(CH^1OH --- R4a Γ D 9 poo>
Etapa J3
Re—N—A^/^yXCH2)q+10H avg)
Método K
Re-N-A k
Ba—CO2H Etapa Kl (VIc) R6—>^v^Ba~CH20H Etapa K2
R*. QoJ (XXXa) R6—N-A.
Ba-CHOH CH3 (TVh)
Nas fórmulas acima, R4a, A e B têm os mesmos significados tal como definido acima; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de função amino; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo Cr C6 alquilo ou um grupo CrC6 alcanoílo (por exemplo, um grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo ou hexanoílo, preferencialmente um grupo acetilo, propionilo, butirilo ou isobutirilo e em particular e preferencialmente um grupo isobutirilo); R7a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CrC6 alquilo; R8 representa um grupo carbamoílo ou um grupo ciano; R9 representa um grupo ciano ou um grupo tendo a fórmula: -C(C02R a)2 (em que R a tem o mesmo significado que o definido acima); R representa um grupo protector de hidroxi (por exemplo, um grupo éter cíclico de 5- ou de 6-membros tal como 2-tetra-hidrofurilo, 2-tetra-hidropiranilo, 4-metoxi- 2-tetra-hidropiranilo e 2-tetra-hidrotiopiranilo, um grupo tri-Ci-C4 alquilsililo tal como trimetilsililo, trietilsililo e í-butildimetilsililo, um grupo benzilo o qual pode ser opcionalmente substituído com Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxilo ou halogénio tal como benzilo, metilbenzilo, metoxibenzilo, fluorobenzilo e clorobenzilo, um gmpo benziloxicarbonilo o qual pode ser opcionalmente substituído com CpCô alquilo, CpCg alcoxilo ou halogénio tal como benziloxicarbonilo, metilbenziloxicarbonilo, metoxibenziloxicarbonilo, fluorobenziloxicarbonilo e clorobenziloxicarbonilo e preferencialmente um gmpo 2-tetra-hidropiranilo, t-butildimetilsililo ou p-metoxibenziloxicarbonilo); R11 representa um gmpo ciano ou um gmpo azida; Aa representa uma ligação simples ou um gmpo C1-C5 alquileno; Ba representa uma ligação simples ou um gmpo C1-C5 alquileno; Bb representa uma ligação simples ou um gmpo C1-C4 alquileno; o gmpo tendo a fórmula:
representa um gmpo C3-C8 cicloalquileno contendo opcionalmente um átomo de azoto o qual pode ser opcionalmente protegido e ser opcionalmente substituído por um gmpo Ci-C6 alquilo; Y representa um átomo de halogénio (preferencialmente um cloro átomo ou um bromo átomo), um gmpo Ci-C6 alquilsulfoniloxi (preferencialmente um gmpo metanossulfoniloxi ou um gmpo etanossulfoniloxi) ou um gmpo arilsulfoniloxi (preferencialmente um gmpo benzenossulfoniloxi ou um gmpo toluenossulfoniloxi); p representa 0 ou 1; e q representa 2 ou 3. O Método C é um método para preparar um composto de fórmula (Illa) o qual corresponde a um composto de fórmula (III) em que R5a é um gmpo C3-C8 cicloalquilo substituído contendo opcionalmente um átomo de azoto o qual -89-pode opcionalmente ser protegido (o substituinte é essencialmente um grupo tendo a fórmula: -Ba-CH20N02 (em que Ba tem o mesmo significado definido acima) e desejavelmente um grupo Cj-Cô alquilo). A Etapa Cl é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (IVa) e é realizada fazendo reagir um ácido aminocarboxílico tendo a fórmula geral (VI) com um agente redutor (preferencialmente um composto de boro-hidreto tal como boro-hidreto de sódio e sódio borociano-hidreto e um composto hidreto de alumínio tal como hidreto de alumínio e lítio) num solvente inerte (preferencialmente um éter tal como éter e tetra-hidrofurano) de 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). Entretanto, um grupo amino, etc. num composto (IV) onde R6 é um átomo de hidrogénio pode ser também protegido por reacção do composto com cloreto de f-butilo, cloreto de t-butoxicarbonilo, brometo de í-butoxicarbonilo, cloreto de benzilo o qual pode opcionalmente ser substituído com Q-Cô alquilo, Q-Cé alcoxi ou halogénio, cloreto de benziloxicarbonilo o qual pode opcionalmente ser substituído com Cr Cô alquilo, Q-Cô alcoxi ou halogénio, halogenetos tal como cloreto de cloro-acetilo, brometo de bromoacetilo e cloreto de iodoacetilo ou dicarbonato tal como dicarbonato de di-t-butilo, dicarbonato de dibenzilo e dicarbonato de di(CrC6 alquilo, CpCô alcoxi ou halogenobenzilo) num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano ou álcoois tal como metanol e etanol) na presença ou ausência de uma base (preferencialmente aminas tal como trietilamina e piridina) de 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). A Etapa C2 é uma etapa para preparar o composto (Illa) e é realizada através da nitração do composto (IVa) e se necessário, por eliminação do grupo protector tal como para um grupo amino etc. A presente etapa é realizada de modo semelhante ao da Etapa B2 do Método B acima descrito. Entretanto, na reacção para eliminar o grupo protector tal como para um grupo amino etc., o grupo protector pode também ser selectivamente eliminado seleccionando as condições da reacção em função do tipo de grupo protector. O Método D é um outro método para preparar um composto (IVb) o qual corresponde a um composto (IVa) em que o grupo tendo uma fórmula: R6-N(R4a)-A- (em que R4a, R6 e A têm o mesmo significado tal como definido acima) é um grupo aminometilo. A Etapa Dl é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (IVb) e é realizado fazendo reagir o composto tendo a fórmula geral (VII) com um agente redutor (por exemplo, preferencialmente um composto boro-hidreto tal como boro-hidreto de sódio e borociano-hidreto de sódio ou um composto hidreto de alumínio tal como hidreto de alumínio e lítio) num solvente inerte (preferencialmente um éter tal como éter e tetra-hidrofurano) a 0°C a 150°C (preferencialmente entre 30°C a 100°C) durante 15 minutos a 10 horas (preferencialmente 30 minutos a 5 horas). Entretanto, o composto (IVb) pode ser preparado por redução catalítica na Etapa AI do Método A acima descrito. O Método E é um método para preparar um composto (Via) o qual corresponde ao composto (VI) em que o grupo tendo a fórmula: -Ba-CC^R7 (em que R7 e Ba têm os mesmos significados tal como os definidos acima) é um grupo tendo a fórmula: -Bb-(CH2)PC02R7 (em que R7, Bb e p têm os mesmos significados tal como os definidos acima). A Etapa EI é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula (VIII) geral e é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (IVc) -91 - Μ com halogenetos tal como cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, tribromocloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, brometo de benzenossulfonilo e cloreto de p-toluenossulfonilo ou anidridos sulfónicos tais como anidrido metanossulfónico, anidrido etanossulfónico, anidrido benzenossulfónico e anidrido /?-toluenossulfónico num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano ou hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno e clorofórmio) na presença ou ausência de uma base (preferencialmente aminas tal como trietilamina e piridina) desde 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). Entretanto, o correspondente halogeneto pode ser também preparado por reacção do composto obtido sulfoniloxi com halogeneto de metal alcalino tal como brometo de sódio e iodeto de sódio num solvente inerte (preferencialmente cetonas tal como acetona ou amidas tal como dimetilformamida e dimetilacetamida) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 20 horas (preferencialmente 1 hora a 10 horas). A Etapa E2 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (IX) e é realizado fazendo reagir um composto (VIII) com um cianeto de metal alcalino tal como cianeto de lítio, cianeto de sódio e cianeto de potássio ou um derivado do ácido malónico tendo a fórmula: M+'C(C02R7a)2 (em que R a tem o mesmo significado que o definido acima e M representa um átomo metal alcalino) num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano ou amidas tal como dimetilformamida e dimetilacetamida) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas).
Entretanto, a presente etapa é também realizada preferencialmente na presença de iodeto de sódio. A Etapa E3 é uma etapa para preparar o composto (Via) e um composto que corresponde ao composto (Via) em que R7 é um átomo de hidrogénio e p é 0 preparado por reacção de um composto que corresponde ao composto (IX) em que R9 é um grupo ciano com um ácido (preferencialmente um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido sulfurico) numa solução a 0°C a 150°C (preferencialmente 30°C a 120°C) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). Entretanto, é preparado, se desejado, um composto que corresponde ao composto (Via) em que R7 é um átomo de hidrogénio e p é 1 por reacção um composto que corresponde ao composto (IX) em que R9 é um grupo tendo a fórmula -C(C02R7a)2 (em que R7a tem o mesmo significado que definido acima) com uma base (preferencialmente hidróxidos de metal alcalino tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio) num solvente inerte (preferencialmente éteres aquosos tal como éter aquoso e tetra-hidrofurano aquoso ou álcoois aquosos tal como metanol aquoso e etanol aquoso) a 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas) para hidrolisar, e então por aquecimento num solvente inerte (preferencialmente hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno e xileno) entre 50°C a 200°C (preferencialmente 100°C a 150°C) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas).
Além disso, o correspondente éster pode ser preparado, se desejado, por reacção do composto ácido carboxílico assim obtido com um composto diazo Ci-Cô alquilo tal como diazometano, diazoetano e diazo-hexano num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 5 minutos a 2 horas (preferencialmente 10 minutos a 1 hora) ou por reacção do composto ácido carboxílico assim obtido com um álcool Ci-Cô tal como metanol, etanol e hexanol de um modo semelhante ao da Etapa AI do Método A acima descrito. O correspondente composto acilo pode ser obtido por reacção do composto carboxílico ácido com um CrC6 alquil-halogenocarbonato de modo semelhante ao do processo de preparação do anidrido ácido misto na Etapa AI do Método A. O Método F é um outro método para preparar um composto (VIc) que corresponde ao composto (Via) em que p é 1. A Etapa F1 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula (X) e é realizada fazendo reagir o composto de partida com um Q-Q halogenocarbonato de alquilo tal como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo e clorocarbonato de hexilo num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano e hidrocarboneto halogenados tal como cloreto de metileno e clorofórmio) na presença ou ausência de uma base (preferencialmente aminas tais como trietilamina, piridina e N-metilmorfolina) entre -50°C a 50°C (preferencialmente -20°C a 0°C) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas) e fazendo então reagir o produto resultante com diazometano num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano e hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno e clorofórmio) entre -50°C a 50°C (preferencialmente -20°C a 0°C) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). A Etapa F2 é uma etapa para preparar um composto (VIc) e é realizada fazendo reagir o composto (X) com uma quantidade em excesso de água ou um álcool CpCô servindo também como solvente inerte na presença de um composto de prata tal como um carboxilato de prata tal como acetato de prata e benzoato de prata, um sulfonato de prata tal como metanossulfonato de prata, benzenossulfonato de prata e p-toluenossulfonato de prata, pós de prata e um óxido de prata (preferencialmente benzoato de prata ou óxido de prata) na presença ou ausência de aminas orgânicas (por exemplo, trietilamina e piridina) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 10 horas (preferencialmente 1 hora a 5 horas). Um composto que corresponde ao composto (VIc) em que R7a é um átomo de hidrogénio é preparado por reacção do composto (X) com água e um composto que corresponde ao composto (VIc) em que R7a é um grupo CpC^ alquilo é preparado por reacção do composto (X) com um álcool Ci-C6. O ácido carboxílico assim obtido pode ser esterificado ou acilado de um modo semelhante ao da Etapa E3 do Método E acima. O Método G é um método para preparar o composto (IVd) o qual corresponde ao composto (IVa) em que R4a é um átomo de hidrogénio. A Etapa G1 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XII) e é realizada através da protecção de um grupo hidroxilo de um composto tendo a fórmula geral (XI). A reacção para proteger um grupo hidroxilo varia em função do tipo de grupo protector e é realizada através de uma reacção bem conhecida no domínio da química orgânica sintética.
No caso em que o grupo protector é um grupo éter cíclico de 5 ou 6 membros, um grupo hidroxilo pode ser protegido por reacção do correspondente composto com um éter insaturado tal como di-hidrofurano, di-hidropirano, 4-metoxidi-hidropirano e di-hidrotiopirano num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano e hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno e clorofórmio) na presença de um ácido (por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido nítrico ou ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico e ácido /Moluenossulfónico, preferencialmente ácido clorídrico) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 5 horas (preferencialmente 1 hora a 2 horas).
No caso em que o grupo protector é um grupo tri-Ci-C4 alquilsililo, um grupo benzilo opcionalmente substituído ou um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, a protecção do grupo hidroxilo é realizada fazendo reagir o composto correspondente com um halogeneto tal como cloreto de trimetilsililo, cloreto de trietilsililo, cloreto de t-butildimetilsililo, brometo de t-butildimetilsililo, cloreto de benzilo, brometo de benzilo, cloreto de metilbenzilo, cloreto de metoxibenzilo, cloreto de fluorobenzilo, cloreto de clorobenzilo, cloreto de benziloxicarbonilo, cloreto de metilbenziloxicarbonilo, cloreto de metoxibenziloxicarbonilo, cloreto de fluorobenziloxicarbonilo e cloreto de clorobenziloxicarbonilo num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno e clorofórmio, amidas tal como dimetilformamida e dimetilacetamida ou sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido) na presença de uma base (preferencialmente hidretos de metal alcalino tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio e de potássio ou aminas tal como trietilamina, piridina e N-metilmorfolina) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 24 horas (preferencialmente 1 hora a 20 horas). A Etapa G2 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XIII) e é realizada através da halogenação ou sulfonação do composto (XII). A presente etapa é realizada de modo semelhante ao da Etapa EI do Método E acima descrito. A Etapa G3 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XIV) e é realizada fazendo reagir o composto (XIII) com cianetos metal alcalino tal como cianeto de lítio, cianeto de sódio e cianeto de potássio ou um azeto de metal alcalino tal como azeto de lítio, azeto de sódio e azeto de potássio num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano, amidas tal como dimetilformamida e dimetilacetamida ou sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido) entre 0°C a 200°C (preferencialmente 50°C a 150°C) durante 15 minutos a 20 horas (preferencialmente 30 minutos a 10 horas). A Etapa G4 é uma etapa para preparar um composto tendo a
fórmula geral (XV) e é realizada através da redução do composto (XIV). A presente etapa é realizada de um modo semelhante ao da Etapa Dl do Método D acima referido. A Etapa G5 é uma etapa para preparar o composto (FVd) e é realizada por eliminação do grupo protector de hidroxilo do composto (XV) e se desejado, através da protecção de um grupo amino. O grupo protector de hidroxilo é eliminado através de um processo habitualmente usado no domínio da química orgânica sintética. No caso em que o grupo protector é um grupo éter cíclico de 5 ou 6 membros, um grupo metoxibenzilo ou um grupo metoxibenziloxicarbonilo, o grupo protector é eliminado por reacção do correspondente composto com um ácido. A presente reacção é realizada de um modo semelhante à reacção de eliminação em que o grupo protector para um grupo tal como um grupo amino etc. é um grupo í-butilo na Etapa AI do Método A acima referido.
No caso em que o grupo protector é um grupo sililo tri-substituído, o grupo protector é eliminado por reacção do composto correspondente com um composto que produz um anião fluoreto tal como fluoreto de tetrabutilamónio num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como tetra-hidrofurano e dioxano) entre -10°C a 50°C (preferencialmente 0°C a 30°C) durante 2 horas a 24 horas (preferencialmente 10 horas a 18 horas).
No caso em que o grupo protector é um grupo benzilo opcionalmente substituído ou um grupo benziloxicarbonilo opcionalmente substituído, o grupo protector é eliminado submetendo o correspondente composto a redução catalítica. A presente reacção é realizada de modo semelhante ao da reacção de eliminação em que o grupo protector de amino é um grupo benzilo opcionalmente substituído na Etapa AI do Método A acima descrito. A reacção para protecção de um grupo amina é realizada de modo semelhante ao da Etapa Cl do Método C acima. O Método H é um método para preparar um composto tendo a fórmula geral (IVe) incluída no composto (IVa). A Etapa Hl é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XVII) e é realizada fazendo reagir um composto tendo a fórmula geral (XVI) com amónia conc. entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 30 minutos a 20 horas (preferencialmente 1 hora a 10 horas). A Etapa H2 é uma etapa para preparar o composto (IVe) e é realizada através da redução do composto (XVII). A presente etapa é realizada de modo semelhante ao da Etapa Dl do Método D acima descrito. O Método I é um método para preparar um composto tendo a fórmula geral (IVf) incluída no composto (IVa). «ÍT^WI U f ¢,1 -98- A Etapa II é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XVIIa) e é realizada fazendo reagir um composto tendo a fórmula geral (XVIII) com amónia conc. de modo semelhante ao da Etapa Hl do Método H acima descrito. A Etapa 12 é uma etapa para preparar o composto (IVf) e é realizada através da redução do composto (XVIIa). A presente etapa é realizada de modo semelhante ao da Etapa Dl do Método D acima descrito. O Método J é um método para preparar um composto tendo a fórmula geral (IVg) incluída no composto (IVa). A Etapa J1 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XX) e é realizado fazendo reagir um composto tendo a fórmula geral (XIX) com um agente oxidante (por exemplo, ácido crómico-piridina, dimetil-sulfóxido-cloreto de oxalilo, dimetilsulfóxido-cloro gasoso, dimetilsulfóxido-anidrido trifluoroacético e cloreto de succinimidodimetilsulfónio, preferencialmente dimetilsulfóxido-cloreto de oxalilo) num solvente inerte (preferencialmente hidrocarbonetos halogenados tal como diclorometano e clorofórmio, amidas tal como dimetilformamida e dimetilacetamida e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido) entre 0°C a 50°C (preferencialmente a uma temperatura próxima da ambiente) durante 15 minutos a 20 horas (preferencialmente 30 minutos a 10 horas). A Etapa J2 é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XXI) e é realizado fazendo reagir o composto (XX) com um composto tendo a fórmula: (R12)3P+(CH2)qOH Ya‘ (em que q tem o mesmo significado definido acima, R representa um grupo Có-Cio arilo e Ya representa um átomo -99-de halogénio) num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano) na presença de uma base (preferencialmente aminas fortemente básicas tal como l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e l,8-diazabiciclo[5.4.0]un-dec-7-eno e alquil-lítio tal como butil-lítio) entre -20°C a 150°C (preferencialmente 0°C a 100°C) durante 1 hora a 10 dias (preferencialmente 5 horas a 7 dias). A Etapa J3 é uma etapa para preparar o composto (IVg) e é realizada submetendo o composto (XXI) a uma redução catalítica de um modo semelhante ao descrito para a Etapa AI do Método A acima referido. O Método K é um método para preparar um composto tendo a fórmula geral (IH) incluída no composto (IVa). A Etapa Kl é uma etapa para preparar um composto tendo a fórmula geral (XIRA) e é realizada por redução de um composto tendo a fórmula geral (VIc). A presente etapa é realizada de modo semelhante à Etapa Dl do Método D acima referido. A Etapa K2 é uma etapa para preparar o composto (XEXÉ) e é realizada por intermédio da oxidação do composto (XIRA). A presente etapa é realizada de modo semelhante à Etapa J1 do Método J. A Etapa K3 é para preparar o composto (IH) e é realizada fazendo reagir o composto (XEXÉ) com reagente de Gritar tal como cloreto de metilmagnésio e brometo de metilmagnésio num solvente inerte (preferencialmente éteres tal como éter e tetra-hidrofurano) entre -20°C a 50°C (preferencialmente 0°C a 30°C) durante 10 minutos a 5 horas (preferencialmente 15 minutos a 2 horas).
Após completar a reacção, o composto desejado em cada reacção é separado a partir da mistura reaccional usando procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto desejado pode ser obtido por recolha dos cristais precipitados por filtração; ou removendo os insolúveis, se necessário, se a mistura reaccional contém insolúveis, neutralizando a solução reaccional, se necessário, se a solução reaccional é acídica ou alcalina, extraindo com um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etilo, secando a camada orgânica e evaporando o solvente extraído. Se necessário, o composto desejado pode ser posteriormente purificado por procedimentos convencionais, por exemplo, recristalização e cromatografia em coluna.
Os compostos de partida (VI), (VII), (XI), (XVI) e (XVIII) são conhecidos ou facilmente preparados por procedimentos conhecidos (por exemplo, Chem. Abst, 64, 3379f (1966), Chemische, Berichte, 67, 1783 (1934), Chemische, Berichte, 71, 759 (1938), J. Am. Cem. Soc., 62, 2891 (1940), J. Am. Chem. Soc., 82, 3257 (1960), J. Am. Chem. Soc., 88, 3522 (1966), Tetrahedron, 21. 2725 (1965), Tetrahedron, 48, 9753 (1992), etc.) O composto (III) de partida pode facilmente ser preparado por reacção do composto (IV) de um modo semelhante ao da Etapa B2 do Método B. (EFEITO DA INVENÇÃO) O composto tendo a fórmula (I) geral ou um seu sal farmacologicamente aceitável da presente invenção exibe um potente efeito colateral de dilatação dos vasos sem causar efeitos secundários adversos tais como cefaleias, tonturas, taquicardia ou efeitos em detrimento do sistema - 101 - CL—«.(*-i digestivo, fígado, osso, etc., não é afectado pelo efeito da primeira-pasagem. Por este motivo, é útil como agente terapêutico e como agente de prevenção (preferencialmente um agente terapêutico) para angina de peito.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL]
No caso em que o composto (I) da presente invenção e um seu sal farmacologicamente aceitável são usados como agente terapêutico ou como agente de prevenção para angina de peito, o composto ou sua mistura com um excipiente ou diluente farmacologicamente aceitável pode ser administrado oralmente ou parenteralmente quer na forma de preparação de comprimidos, cápsulas, ou grânulos, pós, xarope ou injecção.
Estas preparações são preparadas por métodos conhecidos usando aditivos tal como excipientes (por exemplo, derivados de açúcar tal como lactose, sacarose, glucose, manitol e sorbitol; os derivados de amido tal como amido de milho, amido de batata triturado, α-amido, dextrina e carboximetilamido; derivados de celulose tal como celulose cristalina, celulose hidroxipropil-substituída de baixo índice de substituição, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio e, carboximetilcelulose sódica com pontes internas; goma arábica; dextrano; Pululano; derivados de silicatos tal como anidrido leve de ácido silícico, silicato de alumínio sintético e aluminato de ácido meta-silícico com magnésio; derivados fosfato tais como fosfato de cálcio; derivados do carbonato tais como carbonato de cálcio; e derivados sulfato tal como sulfato de cálcio), ligantes (por exemplo, os excipientes acima; gelatina; polivinilpirrolidona; e Macrogol); agentes desintegrantes (por exemplo, os excipientes acima descritos; derivados amido-celulose quimicamente modificados tal como croscarmelose de sódio, carboximetilamido sódico e polivinilpirrolidona com pontes), lubrificantes (por - 102 - exemplo, talco; ácido esteárico; e estearatos metálicos tal como estearato de cálcio e estearato de magnésio; sílica coloidal; ceras tal como cera de abelha e de espermacete; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos tais como ácido fumárico e ácido adípico; carboxilato de sódio tal como benzoato de sódio; sulfatos tal como sulfato de sódio; leucina; laurilsulfatos tal como laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio; ácidos silícicos tal como anidrido de ácido silícico e hidrato de ácido silícico; e derivados de amido nos excipientes acima referidos), estabilizantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos tal como metilparabeno e propilparabeno; álcoois tal como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcónio; fenois tal como fenol e cresol; timerosal; anidrido acético; e ácido sórbico); correctores (por exemplo, edulcorantes, agentes de amargo e perfumes convencionalmente usados), diluentes e solventes para agentes de injecção (por exemplo, água, etanol e glicerina). Embora a dose varie em função da condição e idade do paciente a ser tratado, é desejavelmente administrada 1 a 6 vezes diariamente em função da condição: no caso de administração oral, o limite mais baixo é de 1 mg para cada vez (preferencialmente 5 mg) e o limite mais alto é de 1000 mg (preferencialmente 300 mg) para um adulto; e no caso de administração intravenosa, o limite mais baixo é 0,1 mg de cada vez (preferencialmente 0,5 mg) e o limite mais elevado é 100 mg (preferencialmente 50 mg) para um adulto.
[PARTE EXPERIMENTAL- MELHORES PROCEDIMENTOS PARA LEVAR À PRÁTICA A INVENÇÃO] A presente invenção será a seguir descrita mais especifícamente por meio de Exemplos, Exemplos de referência, Exemplos Teste e Exemplos de Preparação. EXEMPLO 1 N-r7>aw5'-4-nitroximetilciclo-hexilmetill-('4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-32)
Em 7 ml de benzeno seco foi suspenso 0,35 g de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico, e 0,42 ml de cloreto de oxalilo e algumas gotas de dimetilformamida foram então adicionadas à temperatura ambiente e agitadas também à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente O solvente foi destilado sob pressão reduzida para obter o cloreto de ácido como um óleo de cor amarela pálida.
Entretanto, 0,51 g de cloridrato de íra«s-4-nitroximetilciclo-hexil-metilamina foi suspenso em 10 ml de diclorometano seco, e 0,95 ml de trietilamina e 5 ml de uma solução de cloreto de ácido em diclorometano seco foi então adicionada gota a gota com agitação sob arrefecimento com gelo e agitada à mesma temperatura durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de sílica gel empregando acetato de etilo como solvente eluente para separar e purificar o produto que depois de cristalizado de éter originou 0,30 g do composto desejado como um sólido cristalino incolor, p.f.: 117-119°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCIs+ds-DMSO) δ ppm: 0,90-1,15 (4H, m), 1,40-1,60 (1H, m), 1,60-1,95 (5H, m), 3, 14 (2H, m), 3,60-3,78(2H, m), 4,20-4,38 (3H, m), 7,10 (1H, sl), 7,67(1H, sl) EXEMPLO 2 N-rC7s-4-nitroximetilciclo-hexilmetil1-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-32)
Em 8 ml de tetra-hidrofurano seco foi suspenso 0,40 g de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 0,73 g de cloridrato de m-4-nitroximetil-ciclo-hexilmetilamina, e 1,14 ml de trietilamina e 0,70 ml de azida difenilfos-fórica foram então adicionados com agitação sob arrefecimento com banho de gelo), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1).0 óleo amarelo assim obtido foi tratado com éter para obter 0,69 g de um sólido amarelo cristalino. O sólido cristalino de cor amarela pálida foi dissolvido em acetona, acetato de etilo foi de seguida adicionado, e depois a acetona foi evaporada a pressão reduzida, e o resíduo foi deixado em repouso à temperatura ambiente para obter 0,44 g do composto desejado como um sólido cristalino colunar incolor, p.f.: 94-96°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCls+de-DMSO) δ ppm: 1,30-1,65 (8H,m), 1,65-1,83 (1H, m), 1,87-2,05 (1H, m), 3,13-3,35 (2H, m), 3,60-3,76 (2H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,38 (2H, J=7 Hz), 7,05-7,20 (1H, ml), 7,69 (1H, s) EXEMPLO 3 N- Γ rmn5,-4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilmetill -(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-169)
Em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro foi suspenso 191 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 294 mg de cloridrato de trans-4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina, e foram adicionados 0,54 ml de trietilamina e o,28 ml de azida difenilfosfórica, usando um arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi destilado a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna sobre sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/3) e recristalizado de diclorometano- éter di-isopropílico para obter 200 mg do
composto desejado como sólido cristalino incolor, p.f.: 78-80°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,82-1,08 (4H, m), 1,25-,90 (8H, m), 3,05-3,23 (2H, m), 3,66 (1H, dd, J=4,6Hz, J=ll,2Hz), 3,84 (1H, dd, J=8,6 Hz, J= 11,2 Hz), 4,32-4,40 (1H, m), 4,51 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,50-6,70 (2H, m) EXEMPLO 4 N-Γ Trans-4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilmetil1-r4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-900)
898 mg do composto desejado foi obtido como um sólido cristalino incolor utilizando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 usando 908 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 1,30 g de cloridrato de írans,-4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilmetilamina. p.f.: 110-112°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,08 (4H, m), 1,10-1,90 (10H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J=4,5 Hz, J=ll Hz), 3,81 (1H, dd, J=8,6Hz, J=11 HZ), 4,30-4,40 (1H, m), 4,43 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,45-6,70 (2H, m) EXEMPLO 5 'N-lTransA-i 1 -nitroxietil)ciclo-hexilmetill-(4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-1201) 305 mg do composto desejado foi obtido como sólido cristalino incolor usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 311 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 421 mg de cloridrato de trans-4-( 1 -nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina. p.f.: 85-87°C (decomp.) -106 -
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,25 (5H, m), 1,32 (3H, d, J=5,9 Hz), 1,40-1,67 (2H, m), 1,70-1,97 (4H, m), 3,10-3,28 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=4Hz, J=ll HZ), 3,82 (1H, dd, J=8, 6 Hz, J=ll HZ), 4,32-4,40 (1H, m), 4,86-5,00 (1H, m), 6,26 (1H, s), 6,48 (1H, sl) EXEMPLO 6 N- Γ Trans-1 -(4-nitroximetilciclo-hexil')etill-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-1192) O composto desejado, dois isómeros (baseado num átomo de carbono assimétrico ao qual o grupo metilo está ligado), i.e. 110 mg de isómero A e 85 mg de isómero B foi obtido como um sólido incolor cristalino, respectivamente usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 300 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 400 mg de cloridrato de trans-l-(4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,27 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/2) p.f.: 147-150°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,92-1,20 (4H ,m), 1,13 (3H,d, J=6,6 Hz), 1,30-1,95 (6H, m), 3,63 (1H, dd, J=4,6 Hz, J=ll HZ), 3,80 (1H, dd, J=8,6Hz, J=ll HZ), 3,89 (1H, dd, J=6,6 Hz, J=16Hz), 4,27 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,30-4,42 (1H, m), 6,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,54 (1H, s)
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,14 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/2) - 107 - p.f.: 131-133°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,92-1,20 (4H, m), 1,14 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,25-1,96 (6H, m), 3,60 (1H, dd, >4 Hz, J=11 HZ), 3,84 (1H, dd, >8,6 Hz, >11 Hz), 3,87-4,00 (lH,m), 4,33 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 6,06 (lH,s), 6,24 (1H, d, J=8,6 Hz) EXEMPLO 7 N-Γ Trans-A-( 1 -metil-2-nitroxietil)ciclo-hexilmetill-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-1210) 91 mg do composto desejado foi obtido como um óleo incolor usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 76,9 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 110 mg de cloridrato de trans-4-( 1 -metil-2-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina.
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,78-1,45 (6H, m), 0,89 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25-3,40 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J=8,5 Hz, J=ll HZ), 4,22-4,40 (2H, m), 4,45-4,57 (1H, m), 8,00 (1H, t, >5,6 Hz), 8,25 (lH,s) EXEMPLO 8 N- Γ rraws-2-(4-nitroximetilciclo-hexilletill -(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-65)
221 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 152 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 205 mg de cloridrato de trans-2-(4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina. p.f.: 82-84°C - 108 -
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,85-1,55 (7H, m), 1,62-1,90 (5H, m), 3,20-3,43 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J=4,6Hz, J=11HZ), 3,79 (1H, dd, J=8,6Hz, J=11 HZ), 4,27 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 6,71 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,05 (lH,s) EXEMPLO 9 N- rTrans-2- Γ 4-(3 -nitroxipropillciclo-hexill etill -(4RV 2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-207) 83 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 98,6 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 149 mg de cloridrato de trans-2-[4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexil)etilaminapara o obter, p.f.: 101-103°C (decomp.)
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,75-0,98 (4H, m), 1,10-1,38 (6H, m), 1,60-1,80 (6H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=11 HZ), 4,17-4,28 (1H, m), 4,49 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,99 (1H, t, J=5,4 Hz), 8,25 (1H, s) EXEMPLO 10 N-(3-Nitroximetilciclo-hexil)-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-669) O composto desejado, dois isómeros, i.e. 301 mg de isómero A e 231 mg de isómero B foi obtido como um sólido incolor cristalino, respectivamente usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 1,05 g de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidina-carboxílico e 1,67 g de cloridrato de 3-nitroximetilciclo-hexilamina.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,52 (solvente desenvolvente: acetato de etilo) p.f.: 173-177°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCls+dé-DMSO) δ ppm: 0,90-1,50 (4H, m), 1,72-2,10 (5H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,22-4,40 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,59 (1H, s).
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,43 (solvente desenvolvente: acetato de etilo) p.f.: 141-143°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0,88-1,52 (4H, m), 1,70-2,25 (5H, m), 3,60-3,90 (3H, m), 4,22-4,35 (3H, m), 6,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,50 (1H, s) EXEMPLO 11 N-(,4-Nitroximetilciclo-hexilV(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-1) 602 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 486 mg de (4R)-2-oxo-4-tiazolidina-carboxílico ácido e 837 mg de 4-nitroximetilciclo-hexilamina cloridrato. p.f.: 124-126°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCls+de-DMSO) d ppm: l,15-2,00(9H,m), 3,60-3,77(2H,m), 3,98-4,13(lH,m), 4,25-4,35(lH,m), 4,37(2H,d,J=6,7 Hz), 6,86(1H, d,J=6,9 Hz), 7,73(lH,s) - 110- EXEMPLO 12 N-(Trans-2-nitroximetilciclo-hexilmetil)-(4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-633) 319 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 397 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 541 mg de cloridrato de írans-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina. p.f.: 108-111°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,00-1,35 (4H, m), 1,40-1,90 (6H, m), 3,22-3,50 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J=5,3 Hz, J=10,6Hz), 3,81 (1H, dd, J=8,6Hz, J=10,6 Hz), 4,32-4,60 (3H, m), 6,68 (1H, sl), 6,76 (1H, s) EXEMPLO 13 N-fCis-2-nitroximetilciclo-hexilmetiP-f4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplifícativo No. 1-633) 61 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 480 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 570 mg de cloridrato de râ-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina. p.f.: 74-77°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,70 (8H, m), 1,88-2,06(1H, m), 2,06-2.,22(1H, m), 3,13-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,75-3,90 (1H, m), 4,30-4,62 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,84 (1H, s) - 111 - EXEMPLO 14 N-('3-Nitroximetilciclo-hexilmetilVÍ4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-681) 850 mg do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 490 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 890 mg de cloridrato de 3-nitroximetilciclo-hexilmetilamina.
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0,60-1,10 (2H, m), 1,20-1,93 (7,5H, m), 2,05-2,20 (0,5H, m), 3,06-3,40 (2H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 3,75-3,87 (1H, m), 4,20-4,45 (3H, m), 6,70-7,05 (2H, m) EXEMPLO 15 N-('2-Nitroximetilciclopentil)-(4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-525) O composto desejado, dois isómeros, i.e. 153 mg de isómero A e 88 mg de isómero B foi obtido como um sólido incolor cristalino, respectiva-mente usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 294 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidina-carboxílico e 471 mg de cloridrato de 2-nitroximetilciclopentilamina obtido no Exemplo de Referência 79.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,57 (solvente desenvolvente: acetato de etilo)
p.f.: 109-111°C
Espectro de RMN (CDCls+dé-DMSO) δ ppm: 1,40-2,10 (6H, m), 2,40-2,58 (1H, m), 3,69 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,23-4,60 (4H, m), 7,04 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,82 (lH,s) - 112- C_Λ
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,49 (solvente desenvolvente: acetato de etilo)
p.f.: 103-105°C
Espectro de RMN (CDCla+de-DMSO) δ ppm: 1,40-2,10 (6H, m), 2,40-2,57 (1H, m), 3,70 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,20-4,35 (2H, m), 4,25-4,58 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,67(1H, s) EXEMPLO 16 N-í2-Nitroximetilciclopentil)-(4RV2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-525) O composto desejado, dois isómeros, i.e. 148 mg de isómero A e 209 mg de isómero B foi obtido como um sólido incolor cristalino, respecti-vamente usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 444 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidina-carboxílico e 532 mg de cloridrato de 2-nitroximetilciclopentilamina obtido no Exemplo de Referência 81.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,27 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/2) p.f.: 96-98°C
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,20-2,25 (7H, m), 3,58-3,76 (2H, m), 3,95-4,17 (1H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J=7,3 Hz, J=10,6Hz), 4,55 (1H, dd, J=6 Hz, J=10,6 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,54 (1H, s) - 113 -
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,18 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/2) p.f.: 118-120°C
Espectro de RMN (CDC^+cVDMSO) δ ppm: 1,36-2,25 (7H, m), 3,68 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,97-4,15 (1H, m, 4,23-4,35 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J=7,2Hz, J=10,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,5 Hz), 7,23 (lH,d, J=7,5 Hz), 7,53 (lH,s) EXEMPLO 17 N-r4-(4-Nitroxibutil)ciclo-hexilmetill-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto Exemplificativo No. 1-1224) 44 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 3 através da utilização de 32,4 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 49 mg de cloridrato de 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilmetilamina. p.f.: 90-93°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,05 (4H, m), 1,05-2,05(12H, m), 3,06-3,30 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=4,5 Hz, J=ll,3 Hz), 3,82 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=ll, 3 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 4,45 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,33-6,60 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,73 (lH,s) EXEMPLO 18
Cloridrato de N-(5-Nitroximetil-2-piperidinilmetil)-(4R)-2-oxotiazolidin-4-il-car-boxamida (Composto Exemplificativo No. 1-1040)
Em 40 ml de tetra-hidrofurano seco e 20 ml de dimetilformamida - 114- - 114-
seca foram suspensos 224 mg de ácido (4R)-2-oxo-4-tiazolidinocarboxílico e 350 mg de dicloridrato de 5-nitroximetil-2-piperidilmetilamina, e 0,94 ml de trietilamina e 0,188 ml de cianofosfato de dietilo foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura reaccional adicionou-se 0,463 ml de di-t-butil-dicarbonato e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. De seguida, 2,0 ml de dicarbonato de di-t-butilo foram adicionados e a mistura foi agitada a 30°C durante 1,5 horas. Os insolúveis foram filtrados e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado através da utilização de cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/3 - 1/6) e a fracção tendo um Rf de 0,14 por cromatografia em camada fina (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 1/2) foi separado e recolhido. A espuma assim obtida foi dissolvida em 5,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura foi adicionado 20 ml de éter, e os cristais foram recolhidos por filtração para obter 40 mg do composto desejado como um sólido cristalino amarelo pálido, p.f.: 95-99°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-1,50 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,65-3,20 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,40 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 Ácido /nam^-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilcarboxílico
Em 50 ml de água foi dissolvido 5,0 g de ácido trans-4-aminometilciclo-hexilcarboxílico, e foram também adicionados 6,6 ml de trietilamina. Então, uma solução de 11,2 ml de di-íerc-butildicarbonato em - 115-
dioxano (20 ml) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O dioxano foi destilado a pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico à solução e o pH da solução aquosa resultante foi acertado a 4,0. A mistura foi extraída com acetato de etilo, e os extractos foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado para obter a sólido incolor cristalino. Adicionou-se éter isopropílico ao sólido cristalino, e o sólido cristalino foi recolhido por filtração e seco para obter 7,0 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 126-128°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,05 (2H, m), 1,30-1,60 (9H, m), 1,75-1,92 (2H, m), 1,95-2,12 (2H, m), 2,18-2,35 (1H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 4,60 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 7m«s-4-N-t-butoxicarbonilaminornetil-l-hidroximetilciclo-hexano
Em tetra-hidrofurano anidro (60 ml) foi dissolvido 5,0 g do composto do Exemplo de Referência 1, e 1M solução de 22,0 ml de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano foi adicionado gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma quantidade em excesso de deca-hidrato de sulfato de sódio foi adicionado à mistura reaccional, os insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi submetido a destilação a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel em coluna utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (2:1) como solvente eluente para obter 1,4 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 88-89°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,25-1,52 (llH,m), 1,75-1,90 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,45 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,61 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 7raMs-4-N-f-butoxicarbonilaminometil-l-nitroximetilciclo-hexano
A 24 ml de acetonitrilo anidro foram adicionados 1,3 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 1,19 g de 2,4,6-colidina com agitação com arrefecimento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 0,5 hora. À mistura reaccional adicionou-se 1,2 g do composto do Exemplo de Referência 2, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 70 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo ao resíduo, e os insolúveis foram separados por filtração. O resíduo obtido por destilação do solvente a pressão reduzida foi purificado por cromatografia de sílica gel em coluna utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (9:1) como solvente eluente para obter 1,09 g do composto desejado como um sólido amarelo pálido cristalino, p.f.: 65-67°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,13 (4H, m), 1,44 (10H, s), 1,60-1,95 (5H, m), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,27 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,59 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
Cloridrato de trans-4-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 1,1 g do composto do Exemplo de Referência 3 foi dissolvido em 15 ml de solução de ácido clorídrico 4N/dioxano e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado sólido cristalino foi recolhido por filtração e lavado sucessivamente com dioxano e éter. De seguida, o cristal foi lavado com etanol e éter e seco para obter 0,25 g do composto desejado como - 117 - - 117 -
um sólido incolor cristalino, p.f.: 166-168°C (decomp.)
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,85-1,10 (4H, m), 1,45-1,90 (6H, m), 2,62 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,37 (2H, d, J=6,5 Hz), 8,06 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
Cis-1.4-ciclo-hexanodicarboxilato de dimetilo
Em 30 ml de metanol foi dissolvido 3,0 g de ácido cis-l,4-ciclo-hexanodicarboxílico, e a este foi adicionado 33,0 ml de uma solução de trimetilsilildiazometano (solução 2M em hexano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 3,46 g do composto desejado como um óleo amarelo.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,60-1,98 (8H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 3,68 (6H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
Cis-1.4-ciclo-hexanodicarboxilato de monometilo
Em 35 ml de metanol foi dissolvido 3,46 g de cis-1,4-ciclo-hexanodicarboxilato de dimetilo, e 17,3 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IN foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O solvente foi destilado a pressão reduzida e a solução aquosa obtida foi lavada com acetato de etilo. O pH da mistura foi -118- ajustado a 1 com ácido clorídrico diluído com arrefecimento em gelo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente r
foi destilado a pressão reduzida para obter o sólido incolor cristalino. Eter isotrópico foi adicionado ao sólido cristalino e o sólido cristalino foi recolhido por filtração para obter 1,76 g do composto desejado como um sólido amarelo pálido cristalino, p.f.: 91-93°C
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,60-2,00 (8H, m), 2,42-2,52 (2H, m), 3,67 (3H, s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 Cis-4-carbamoilciclo-hexanocarboxílico ácido
Em 55 ml de amoníaco conc. aquoso foi dissolvido 5,29 g de cis-
1.4- ciclo-hexanocarboxilato de monometilo, e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 6 dias. O pH da mistura foi ajustado a 1 com ácido clorídrico conc. com arrefecimento em gelo e o precipitado sólido cristalino foi recolhido por filtração e lavado com água para obter um sólido cristalino de cor castanha. O sólido cristalino foi recristalizado de acetato de etilo para obter 2,96 g do composto desejado como um sólido cristalino de cor amarela pálida, p.f.: 209-211°C
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 1,30-1,80 (6H, m), 1,80-1,96 (2H, m), 2.05- 2,22 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 6,67 (1H, s), 7,17 (1H, s), 12,09 (1H, s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
Cis-4-N-f-butoxicarbomlaminometil-1 -hidroximetilciclo-hexano
Em 35 ml de tetra-hidrofurano foram suspensos 3,40 g de ácido cis-
- 119-4-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, e 50,0 ml de hidreto lítio e alumínio 1M em tetra-hidrofurano foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora e aquecida ao refluxo com agitação durante 1 hora. À mistura resultante adicionou-se 13,0 g de deca-hidrato de sulfato de sódio com agitação e arrefecimento em gelo para decompor o excesso de hidreto de alumínio e lítio. Os insolúveis foram separados por filtração usando Celite e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em 30 ml de metanol, adicionou-se a ele 3,0 ml de dicarbonato de di-í-butilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel em coluna (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1) para obter a sólido incolor cristalino. Éter isotrópico foi adicionado ao sólido cristalino e o sólido cristalino foi recolhido por filtração para obter 1,69 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 93-95°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,28-1,75(20H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6Hz), 3,53 (2H, d, J=4,6 Hz), 4,56 (1H, sl) XEMPLO DE REFERÊNCIA 9 C/s-N-t-butoxicarbonil-4-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 1,40 g do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 1,60 g de m-4-N-í-butoxicarbonilamino-metil-l-hidroximetilciclo-hexano e 1,05 g de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 1,25-1,75 (18H, m), 1,88-2,02(1H, m), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,54 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10
Cloridrato de c^-4-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 0,94 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 1,40 g de m-N-í-butoxicarbonil-4-nitroxi-metilciclo-hexilmetilamina e 14,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 181-182°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,25-1,75 (18H, m), 1,88-2,02 (1H, m), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,36 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,54 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11 7ran.y-N-/-butoxicarbonil-4-(2-diazoacetil)ciclo-hexilmetilamina
Em 60 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 3,00 g de trans-4-N-í-butoxicarbonilaminometilciclo-ácido hexanocarboxílico, e 1,28 ml de N-metilmorfolina e 1,51 ml de cloroformato de isobutilo foram de seguida adicionados a -20°C, e a mistura resultante foi agitada a -20°C durante 2 horas. O precipitado de sal de ácido clorídrico e N-metilmorfolina foi separado por filtração e o filtrado adicionou-se a 200 ml de uma solução de diazometano em éter obtido a partir de 7,0 g de N-nitrosometilureia a -20°C. A mistura reaccional foi agitada a -20°C durante 2 horas e de seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado a pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: diclorometano/acetato de etilo =8/1) para obter sólido cristalino de cor amarela pálida. O sólido cristalino foi recristalizado de éter isopropílico para obter - 121 -
948 mg do composto desejado como um sólido amarelo pálido cristalino, p.f.: 106-107°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,07 (2H, m), 1,30-1,55 (12H, m), 1,78-1,96 (4H, m), 2,05-2,37 (1H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,59 (1H, sl), 5,26 (1H, s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 7mn.s-4-N-f-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacetato de metilo
Em 30 ml de metanol foi dissolvido 923 mg de trans-N-í-butoxicarbonil-4-(2-diazoacetil)ciclo-hexilmetilamina, e 5,0 ml de a solução de 128 mg de acetato de prata em trietilamina foram adicionados gota a gota à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 25 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 10 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e filtrada através da utilização de Celite. O filtrado foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 4/1) para obter a sólido incolor cristalino. O sólido cristalino foi recristalizado de éter isopropílico para obter 796 mg do composto desejado como um sólido cristalino incolor em forma de agulhas, p.f.: 53-55°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,12 (4H, m), 1,25-1,58 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,63-1,88 (5H, m), 2,20 (2H, d, >6,7 Hz), 2,96 (2H, t, >6,4 Hz), 3,66 (3H, s), 4,65 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13 rm«5-N-?-butoxicarbonil-4-('2-hidroxietil)ciclo-hexilmetilamina
Em 10 ml de etanol ae 7,0 ml de tetra-hidrofurano foram dissolvidos 796 mg de íran5,-4-N-í-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacetato de metilo, e 1,55 g de cloreto de cálcio anidro adicionou-se com agitação e arrefecimento sob gelo. A mistura resultante foi agitada com arrefecimento em gelo durante 1 hora e adicionou-se 530 mg de boro-hidreto de sódio, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, à temperatura ambiente durante 1 hora e 25 minutos, e de seguida a 40-45°C durante 4 horas. À mistura reaccional adicionou-se 5,0 ml de acetona, e a mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada usando Celite. O filtrado foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 3/1) para obter um sólido incolor cristalino. O sólido cristalino foi recristalizado de hexano para obter 619 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 78-80°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,83-1,05 (4H, m), 1,25-1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,88 (4H, m), 2,59 (1H, s), 2,95 (2H, t, .7=6,3 Hz), 3,66 (2H, /, /=6,7 Hz), 4,84 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14 7>a^5,-N-t-butoxicarbonil-4-t2-nitroxietillciclo-hexilmetilamina 437 mg do composto desejado foi obtidocomo um sólido cristalino incolor em forma de agulhas usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 574 mg de trans-N-t-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)ciclo-hexilmetilamina e 418 mg de tetrafluoro-borato de nitrónio.
- 123 -p.f.: 60-61°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,82-1,05 (4H, m), 1,25-1,50 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,62 (2H, q, J=6,6 Hz, J=13,2 Hz), 1,70-1,88 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 4,49 (2H,t, J=7,6 Hz), 4,65-4,85 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15
Clorídrato de tran5,-4-('2-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina 298 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 437 mg de írans-N-í-butoxicarbonil-4-(2-nitroxi)etilciclo-hexilmetilamina e 2,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 175-176°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0,85-1,12 (4H, m), 1,20-2,02 (8H, m), 2,65-2,88 (2H, m), 4,49 (2H, t, J=6,7 Hz), 8,20-8,60 (3H,s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 7>aw5,-N-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloximetilciclo-hexi1metilamlna
Em 500 ml de diclorometano seco foi dissolvido 10,0 g de trans-4-N-í-butoxicarbonilaminometil-1 -hidroximetil-ciclo-hexano, e 14,3 ml de trietil-amina e 14,3 g de anidrido de ácido metanossulfónico foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada a à mesma temperatura durante 50 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente r foi destilado a pressão reduzida para obter a sólido incolor cristalino. Eter
isopropílico foi adicionado ao sólido cristalino e o sólido cristalino foi recolhido por filtração para obter 13,24 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 105-107°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,83-1,13 (4H, m), 1,30-1,53 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,60-1,94 (5H, m), 2,88-3,10 (2H, m), 3,00 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,59 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17 rra«5-N-í-butoxicarbonil-4-iodometilciclo-hexilmetilamina
Em 130 ml acetona anidra foi dissolvido 13,24 g de trans-N-t-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloximetil-ciclo-hexilmetilamina, e 12,32 g de iodeto de sódio foi de seguida adicionado, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas e 45 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 4/1) para obter um sólido cristalino de cor amarela pálida. O sólido cristalino foi recristalizado de hexano para obter 13,67 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 81-83°C
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,83-1,10 (4H, m), 1,25-1,52 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,67-2,02 (4H, m), 2,98 (2H, t, J=64Hz), 3,10 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,58 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18 rraws-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilmetilmalonato de dietilo
Em 10 ml de dimetilformamida anidra foi dissolvido 0,856 ml de malonato de dietilo, e 123,5 mg de hidreto de sódio foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional foi adicionado 1,0 g de trans-N-t-butoxicarbonil-4-iodometilciclo-hexilmetilamina, e a mistura foi aquecida com agitação à temperatura interna de 70°C durante 1 hora e 30 minutos. Após a mistura ter sido deixada em repouso, uma quantidade em excesso de uma solução aquosa de cloreto de amónio foi então adicionada, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução resultante foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 4/1) para obter 946 mg do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,78-1,08 (4H, m), 1,10-1,60 (8H, m), 1,44 (9H, s\), 1,65-1,90 (6H, m), 2,95 (2H, t, >6,3 Hz), 3,44 (1H, t, 7=7,8 Hz), 4,10-4,35 (4H, m), 4,59 (1H, íl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19 Ácido ?raw5,-3-(4-N-^-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)propiónico
Em 110 ml de metanol foi dissolvido ll,64g de trans-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilmetilmalonato de dietilo, e 80,0 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 10% foi adicionada com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e 10 minutos. O metanol foi destilado a pressão reduzida e uma solução aquosa de
ácido cítrico foi adicionada com agitação e arrefecimento com gelo para ajustar o pH da mistura a 4, e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados sucessivamente com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. Os cristais obtidos foram suspensos em 180 ml de xileno e a suspensão aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. O solvente foi destilado a pressão reduzida, misturou-se com hexano e uma pequena quantidade de éter isopropílico que foi adicionado ao sólido cristalino obtido, e o sólido cristalino foi recolhido por filtração para obter 6,88 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 90-92°C
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,82-1,05 (4H, m), 1,13-2,00 (8H, m), 1,44 (9H, s), 2,36 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,60 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20 7>Ym-3-f4-N-f-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)propanol
Em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 1,0 g de ácido íra«$-3-(4-N-í-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)propiónico, e 0,54 ml de trietilamina e 0,15 ml de cloroformato de isobutilo foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Os insolúveis foram separados por filtração usando Celite e o filtrado foi adicionado gota a gota a 5 ml de uma solução aquosa de 0,40 g de boro-hidreto de sódio com agitação e arrefecimento com gelo, e uma mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. À mistura reaccional adicionou-se 10 ml de acetona, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida. Agua e acetato de etilo foram adicionados ao resíduo, e a camada de acetato de etilo foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida para obter um sólido incolor
cristalino. O sólido cristalino foi recristalizado de uma solução mista de hexano e uma pequena quantidade de éter isopropílico para obter 763 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 76-80°C
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,80-1,05 (4H, m), 1,05-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,59 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 rraw.s-N-^butoxicarbonil-4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilmetilamina
2,20 g do composto desejado foi obtido como um sólido cristalino incolor em forma de agulhas usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 4,0 g de trans-3-(4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)propanol e 2,87 g tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 94-95°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,78-1,02 (4H, m), 1,07-1,55 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,65-1,88 (6H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,43 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,58 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22
Cloridrato de trans-4-( 3 -nitroxipropil) ci clo-hexilmeti 1 amina 1,57 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 2,19 g de íra«s-N-í-butoxicarbonil-4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilmetilamina e 20,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 174-180°C (decomp.)
Espectro de RMN (de-DMSO) δ ppm: 0,75-1,02 (4H, m), 1,05-1,30 (3H, m), - 128 -
1,35-1,87 (7Η, m), 2,62 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,50 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,85-8,20 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 7rafls-4-benziloximetil-1 -hidroximetilciclo-hexano
Em 10 ml de tetra-hidrofurano foi suspenso 1,51 g de hidreto sódio (55% concentração), foi adicionada uma solução de 5,0 g de trans-\,A-à\-hidroximetilciclo-hexano dissolvido em 20 ml de tetra-hidrofurano gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura reaccional foi agitada a temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 3,79 ml de brometo de benzilo com agitação e arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada com arrefecimento em gelo durante 1 hora e de seguida à temperatura ambiente durante a noite. Os insolúveis foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, e a solução foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, solução aquosa de ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa de cloreto de sódio e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 20/1 - 5/1) para obter 1,75 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,08 (4H, m), 1,18-1,30 (1H, m), 1,35-1,68 (2H, m), 1,72-1,95 (4H, m), 3,29 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,46 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 7>(ms-4-benziloximetilciclo-hexi1aldeído
Uma solução de 60 ml de diclorometano anidro e 1,33 ml de dimetilsulfóxido foram arrefecidos num banho de gelo seco-acetona e 1,30 ml de cloreto de oxalilo foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Uma solução de 1,75 g de trans-4-benziloxi-metil-l-hidroximetilciclo-hexano dissolvida em 10 ml de diclorometano anidro foi de seguida adicionada gota a gota, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 3 horas e 45 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 5,2 ml de trietilamina à mesma temperatura, e o banho de gelo seco-acetona foi removido, e a temperatura da mistura foi reposta gradualmente a 0°C adicionando-se de seguida uma quantidade em excesso de uma solução aquosa de cloreto de amónio. À mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio , solução aquosa de ácido clorídrico a 10% , uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 40/1 - 20/1) para obter 1,47 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,95-1,14 (2H, m), 1,20-1,39 (2H, m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,90-2,08 (4H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,30 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m), 9,62 (1H, d, J=13Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25 7><ms-4-benziloximeti1-1-0 -hidroxietillciclo-hexano
Em 50 ml de tetra-hidrofiirano foi dissolvido 1,27 g de trans-4-benziloximetilciclo-hexilaldeído, e 6,7 ml de brometo de metilmagnésio (solução de tetra-hidrofurano 0,9M) foram adicionados gota a gota, enquanto a mistura foi arrefecida em banho de gelo seco-acetona, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 11,0 ml de -130- c
solução aquosa de ácido acético a 10%, e de seguida adicionou-se 200 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, solução aquosa de ácido clorídrico a 10% , uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 5/1-4/1) para obter 807 mg do composto desejado como um óleo incolor. Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,90-1,15 (4H, m), 1,20 (3H, d, J=5,9Hz), 1,20-2,05 (7H, m), 3,32 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,52-3,68 (1H, m), 4,54 (2H, s), 7,25-7,48 (5H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26
Trans-A-bemW oximetil-1 -(1 -t-butil dimetilsililoxietiDciclo-hexano
Em 50 ml de dimetilsulfóxido seco foram dissolvidos 2,0 g de íra«s-4-benziloximetil-l-(l-hidroxietil)ciclo-hexano, e 2,24 ml de trietilamina e 1,88 g de cloreto de /-butildimetilsililo foram adicionados também com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 50 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 50/1) para obter 2,76 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,80-1,30 (4H, m), 0,88 (9H, s), 1,08 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,45-1,90 (6H, m), 3,27 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,45-3,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27 rra»s-4-hidroximetil-1-(1 -t-butildimetilsililoxietillciclo-hexano
Em 50 ml de etanol seco foi dissolvido 2,7 g de trans-4-benziloximetil-1 -(1 -í-butildimetilsililoxietil)ciclo-hexano, e adicionou-se 2,0 g de paládio a 10%-carbono, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 9 horas e 50 minutos enquanto se manteve a agitação sob uma corrente de hidrogénio. De seguida, 2,0 g de paládio a 10%-carbono adicionou-se à mistura reaccional e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e 15 minutos enquanto se prosseguiu a agitação sob uma corrente de hidrogénio. Após reacção completa, o paládio-carbono foi separado por filtração e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 1,85 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) 6 ppm: 0,03 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,70-1,95 (11H, m), 0,88 (9H, s), 1,09 (1,5H, d, J=6 Hz), 1,13 (1,5H, d, J=6 Hz), 3,45 (2H, d, J=6 Hz), 3,50-3,62 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28
Metanossulfonato de trans-4-( l-t-butildimetilsililoxietillciclo-hexilmetilo
Em 50 ml de diclorometano seco foram dissolvidos 1,85 g de trans-4-hidroximetil-l-(l-í-butildimetilsililoxietil)-ciclo-hexano e 1,89 ml de trietil-amina, e 1,77 g de anidrido de ácido metanossulfónico adicionou-se com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 35 minutos. À mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura resultante foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 5/1) para obter 2,01 g do composto desejado como um óleo incolor. Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,94-1,30 (5H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,50-1,95 (5H, m), 2,99 (3H, s), 3,50-3,62 (1H, m), 4,03 (2H, d, J=6,6 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29
Trans-A-az\àome\\\-1-Π -t-butildimetilsililoxietil)ciclo-hexano
Em 50 ml dimetilformamida seca foram suspensos 2,0 g de metanossulfonato de trans-A-{ 1 - Abutildimetilsililoxietil)ciclo-hexilmetilo e 1,85 g de azeto de sódio, e a mistura resultante foi agitada a 110°C durante 45 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada três vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 1,7 g do composto desejado como um óleo de cor amarela pálida. Este óleo foi usado para a reacção subsequente sem purificação.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,88 (9H, s), 0,90-1,28 (5H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,40-1,94 (5H, m), 3,12 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,48-3,62 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 7rfln5-N-t-butoxicarbonil-4-('l-^-butildimetilsililoxietillciclo-hexilmetilamina
Em 50 ml de etanol foram dissolvidos 1,7 g de íra«s-4-azidometil-1 -(1 -í-butildimetilsililoxietil)ciclo-hexano, 2,57 ml de dicarbonato de di-í-butilo e adicionou-se uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e 1,0 g de
paládio 10%-carbono, e a mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 hora. Após reacção completa, o paládio-carbono foi separado por filtração e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 50/1 - 10/1) para obter 1,31 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.fi: 67-70°C
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,02 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,80-1,92 (10H, m), 0,88 (9H, s), 1,07 (3H, d, J=5,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,45-3,60 (1H, m), 4,56 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31 7>aiz5,-N-?-butoxicarbonil-4-ri-hidroxietiHciclo-hexilmetilamina
Em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 1,3 g de trans-N-/-butoxicarbonil-4-(l-í-butildimetilsililoxi-etil)ciclo-hexilmetilamina, e 5,25 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (solução de tetra-hidrofurano 1,0M) foram adicionados gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 55 minutos. Então, 5,0 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (solução de tetra-hidrofurano 1,0M) foram adicionados gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e de seguida a Λ 50°C durante 9 horas. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. A mistura foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1) para obter 701 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino. De seguida, 38 mg do composto desejado foi obtido das águas-mãe. U <ui - 134 -
p.f.: 75-76°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,97 (11H, m), 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 1.44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,48-3,62 (1H, m), 4,57 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32 7>an^-N-?-butoxicarbonil-4-n-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina 533 mg do composto desejado foi obtido como um óleo incolor usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 739 mg de íra«s-N4-butoxicarbonil-4-(l-hidro-xietil)ciclo-hexilmetilamina e 561 mg de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,84-1,97(1OH, m), 1,31 (3H, d, J=5,9Hz), 1.44 (9H, s), 2,97 (2H, t, J=6 Hz), 4,56 (1H, sl), 4,85-4,98 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 33
Cloridrato de trans-A-( 1 -nitroxietillciclo-hexilmetilamina 427 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 533 mg de írans-N-í-butoxicarbonil-4-(l-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina e 10,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 160-163°C (decomp.)
Espectro de RMN (do-DMSO) δ ppm: 0,80-1,20 (4H, m), 1,28 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,42-1,90 (6H, m), 2,63 (2H, d, J=7,3 Hz), 4,92-5,08 (1H, m), 7,80-8,20 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERENCIA 34 7rans-4-benziloximetil-1 -(1 -metanossulfonilooxietil)ciclo-hexano
Em 50 ml de diclorometano anidro foram dissolvidos 1,50 g de - 135- íra/zs-4-benziloximetil-l-(l-hidroxietil)ciclo-hexano e 1,68 ml de trietilamina, e 1,58 g de anidrido de ácido metanossulfónico adicionou-se com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 25 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo 150 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, solução aquosa de ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando diclorometano como eluente para obter 1,71 g do composto desejado como um óleo de cor amarela pálida. Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,20 (4H, m), 1,39 (3H, d, J=5,9Hz), 1,45-1,95 (6H, m), 2,99 (3H, s), 3,28 (2H, d, J=6,6Hz), 4,49 (2H, s), 4,55-4,68 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 35 7Vaw5,-4-benziloximetil-1 -(1 -azidoetil)ciclo-hexano
Em 50 ml de dimetilformamida seca foram suspensos 1,70 g de íran5-4-benziloximetil-1 -(1 -metanossulfoniloxietil)-ciclo-hexano e 1,69 g de azeto de sódio, e a mistura foi agitada a 110°C durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada três vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 1,48 g do composto desejado como um óleo de cor amarela pálida. Este composto foi usado para a subsequente reacção sem purificação.
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,85-1,16 (4H, m), 1,20-1,96 (6H, m), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,20-3,33 (3H, m), 4,49 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m) - 136- Aí-
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 36
Trans-A-( 1 -N-f-butoxicarbonilaminoetilV1 -hidroximetilciclo-hexano
Em 50 ml de etanol seco foi dissolvido 1,48 g de trans-A-benziloximetil-l-(l-azidoetil)ciclo-hexano, 1,20 ml de dicarbonato de di-í-butilo
e uma quantidade catalítica de 4-dimetil-aminopiridina, e 1,0 g de paládio 10%-carbono adicionou-se então, e a mistura resultante foi agitada sob 1 atm. de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 hora, a 50°C durante 40 minutos e de seguida com aquecimento ao refluxo durante 1 hora. Então, adicionou-se 1,0 g de paládio 10%-carbono e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo sob 1 atm de hidrogénio durante 1 hora e 20 minutos. De seguida, adicionou-se 2,0 g de paládio 10%-carbono e a mistura foi aquecida ao refluxo sob 1 atm de hidrogénio durante 3 horas. Além disso, 5 gotas de solução aquosa de ácido clorídrico a 10% adicionou-se de seguida e a mistura foi aquecida ao refluxo sob 1 atm. de hidrogénio durante 4 horas e 45 minutos. Após reacção completa, o paládio-carbono foi separado por filtração e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa solução mista de 10 ml de metanol e 10 ml de diclorometano, e foram a seguir adicionados 0,72 ml de trietilamina, 1,20 ml de dicarbonato de di-t-butilo e uma quantidade catalítica de 4-dimetil-ammopindina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional adicionou-se 150 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (5:2 - 2:1) como um solvente eluente para obter 617 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino.
p.f.: 93,5-95°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,83-1,92 (11H, m), 1,08 (3H, d, J=6,6 Hz), 1.44 (9H, s), 3,40-3,62 (3H, m), 4,28-4,45 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 37 N-f-Butoxicarbonil-\-( ^m»5-4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina
587 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 860 mg de trans-4-( 1 - Abutoxicarbonil-aminoetil)-l-hidroximetilciclo-hexano e 555 mg de tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 45-47°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,92-1,92 (10H, m), 1,08 (3H, d, J=7,3 Hz), 1.44 (9H, s), 3,40-3,60 (1H, m), 4,25-4,40 (1H, m), 4,26 (2H, d, J=6,6 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 38
Cloridrato de l-(/rafts-4-nitroximetilcic1o-hexilletilamina 502 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 660 mg de N-í-butoxicarbonil-1 -(trans-4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina e 10,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 168-169°C (decomp.)
Espectro de RMN (d^DMSO) δ ppm: 0,90-1,10 (4H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,35-1,88 (6H, m), 2,92-3,10 (1H, m), 4,37 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,75-8,00 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 39 rmw5-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacetonitrilo
Em 50 ml de dimetilformamida seca foram suspensos 5,86 g de /ra«.s-N-í-butoxicarbonil-4-metanossulfoniloximetilciclo-hexil-metilaniina,
3,28 g de iodeto de sódio e 1,07 g de cianeto de sódio, e a mistura foi aquecida com agitação a 110°C durante 40 minutos. A mistura reaccional foi despejada em 100 ml de gelo-água e a mistura foi extraída com 150 ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (10:1-5:1) como um solvente eluente para obter 3,87 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 78-79°C
Espectro de RMN (CDC13) 6 ppm: 0,85-1,28 (4H, m), 1,30-2,00 (6H, m), 1,48 (9H, s), 2,30 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,52-4,70 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 40
Acido ^mn^-4-N-/-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacético
Numa solução mistura de 20 ml de ácido clorídrico conc. e 10 ml de ácido sulfurico conc. foi suspenso 1,02 g de trans-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacetonitrilo, e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e 25 minutos. A mistura reaccional foi despejada em 150 ml de gelo-água e neutralizada com uma quantidade em excesso de bicarbonato de sódio. De seguida, 200 ml de dioxano e 5,0 ml de dicarbonato de di-í-butilo foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi acidificada com uma solução aquosa de ácido cítrico, concentrada a cerca de 100 ml a pressão reduzida, e
extraída três vezes com 300 ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 0,98 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 123-124°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,10 (4H, m), 1,30-1,90 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,23 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,50-4,66 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 41 2-(rran5,-4-N-r-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)propionato de metilo
Em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 0,49 ml de di-isopropilamina, e 2,19 ml de uma solução de butil-lítio (solução de tetra-hidrofurano 1,6 M) foi adicionada gota a gota com arrefecimento num banho de gelo seco-acetona. O banho de gelo seco-acetona foi removido e a mistura foi agitada até a temperatura da mistura atingir 0°C. A mistura reaccional foi novamente adicionada gota a gota a solução obtida dissolvendo 500 mg de trans-4-í-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilacetato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco com arrefecimento num banho de gelo seco-acetona. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e 30 minutos e então adicionou-se 0,26 ml de iodometilo, e de seguida a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas e 15 minutos. A temperatura (-73°C) da mistura reaccional foi elevada a -40°C em 2 horas e adicionou-se uma quantidade em excesso de solução aquosa de cloreto de amónio. A mistura reaccional foi extraída com 150 ml de acetato de etilo, e os extractos foram lavados sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e depois seco sobre sulfato de magnésio anidro. O - 140 - ka.fi Ο <~ϊ solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (10:1-6:1) como um solvente eluente para obter 250 mg do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,10 (4H, m), 1,11 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,25-1,85 (6H, m), 1,44 (9H, s), 2,16-2,34 (1H, m), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,66 (3H, s), 4,57 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 42 7>aw5-4-N-^-butoxicarbonilaminometil-1 -(2-hidroxi-1 -metiletillciclo-hexano
Em 5 ml de tetra-hidrofurano seco foram dissolvidos 95 mg de 2-(írarcs-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)-propionato de metilo, e 0,32 ml de solução de hidreto de alumínio e lítio (solução de tetra-hidrofurano 1,0M) foi adicionado gota a gota e com arrefecimento num banho de gelo seco-acetona, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 10 ml de uma solução aquosa de cloreto de amónio, e a mistura foi extraída com 50 ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1) como um solvente eluente para obter 80 mg do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,83 (12H, m), 0,89 (3H, d, J=7,l Hz), 1,44 (9H, s), 2,95 (2H, t, >6,4 Hz), 3,47 (1H, dd, J=6,7 Hz, J=10,5 Hz), 3,61 (1H, dd, >5,9 Hz, >10,5 Hz), 4,47-4,65 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 43 7rafls-4-N-ributoxicarbonilaminometil- 1-Π -metil-2-nitroxietil)ciclo-hexano
150 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 210 mg de /ra«s-4-N-í-butoxicarbonilami-nometil-l-(2-hidroxi-l-metiletil)-ciclo-hexano e 151 mg de tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 55-57°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,84-1,86 (11H, m), 0,96 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J=7,2 Hz, J=10,4Hz), 4,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, J=10,4 Hz), 4,50-4,64 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 44
Cloridrato de trans-4-( 1 -metil-2-nitroxietil)ciclo-hexilmetilamina 111 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 150 mg de írans-4-N-f-butoxi-carbonil-aminometil-l-(l-metil-2-nitroxietil)ciclo-hexano e 10,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 114-116°C (decomp.)
Espectro de RMN (de-DMSO) δ ppm: 0,80-1,85 (11H, m), 0,90 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,57-2,70 (2H, m), 4,36 (1H, dd, J=6,9 Hz, J=10,3 Hz), 4,52 (1H, dd, J=5,8 Hz, J=10,5 Hz), 7,60-7,90 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 45 7rans-4-?-butildimetilsililoximetil-1 -hidroximeticiclo-hexano
Em 250 ml de dimetilformamida seca foram dissolvidos 10,0 g de trans-1,4-di-hidroximetilciclo-hexano e 14,5 ml de trietilamina, e uma solução de 10,24 g de cloreto de í-butildimetilsililo dissolvido em 50 ml de dimetilfor-mamida seca foi adicionada gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada com arrefecimento em gelo durante 1 hora. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, o precipitado trietilamina cloridrato foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (2:1) como um solvente eluente para obter 11,9 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,03(6H,s), 0,85-1,04 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,25-1,90 (7H, m), 3,35-3,50 (4H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 46 7>q^-4-metanossulfonilooximetil-l-t-butildimetilsililoximetilciclo-bexano
Em 200 ml de diclorometano seco foram dissolvidos 11,9 g de íra«s-4-í-butildimetilsililoximetil-l-hidroximetil-ciclo-hexano, e de seguida 9,63 ml de trietilamina e 9,98 g de anidrido de ácido metanossulfónico foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (8:1 - 5:1) como um solvente eluente para obter 12,2 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,82-1,14 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,35-1,92 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,41 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,04 (1H, d, J=6,6 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 47 rra/zs-^-butil dimeti 1 si 1 i 1 oxi metilciclo-hexilacetonitrilo
Em 100 ml de dimetilformamida seca foi suspenso 11,0 g de trans-4-metanossulfonilooximetil-l-í-butildimetilsililoxi-metilciclo-hexano, 5,87 g de iodeto de sódio e 1,92 g de cianeto de sódio, e a mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora e 45 minutos e de seguida a 110°C durante 45 minutos. A mistura reaccional foi despejada em 100 ml de gelo-água e a mistura foi extraída com 300 ml de éter. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (20:1 - 5:1) como um solvente eluente para obter 7,41 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,03 (6H, s), 0,82-1,20 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,34-1,95 (6H, m), 2,25 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,41 (1H, d, J=5,9 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 48 N-f-Butoxicarbonil-2-(trans-4-f-butildimetilsililoximetilciclo-hexil)etilamina
Em 20 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 1,0 g de trans-4-/-butildimetilsililoximetilciclo-hexilacetonitrilo, e 3,74 ml de solução de hidreto de alumínio e lítio (solução de tetra-hidrofurano 1,0M) foram adicionados gota a gota com arrefecimento num banho de gelo seco-acetona, e a mistura foi agitada durante 1 hora e de seguida a 0°C durante 25 minutos. Então, 3,74 ml de solução aquosa de ácido clorídrico IN foram adicionados e a mistura foi agitada durante 20 minutos. À mistura reaccional adicionou-se 2,06 ml de dicarbonato de di-t-butilo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 15 minutos. À mistura reaccional adicionou-se 150 ml de acetato de etilo, e a - 144-mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (40:1 - 20:1) como um solvente eluente para obter 1,05 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) Ô ppm: 0,03 (6H, s), 0,80-1,05 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,10-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,22 (2H, m), 3,39 (1H, d, J=6,3 Hz), 4,35-4,55 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 49 rra«5-4-('2-r-butoxicarbonilaminoetil)-l-hidroximetilciclo-hexano
Em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foi dissolvido 1,05 g de N-f-butoxicarbonil-2-(írans,-4-/-butildimetilsililoximetil-ciclo-hexil)etilamina, e 8,48 ml de fluoreto de tetrabutilamónio (solução de tetra-hidrofurano 1,0M) foram adicionados gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo, e a Λ
mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional adicionou-se 150 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (2:1) como um solvente eluente para obter 471 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 75-76°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,90 (13H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 3,40-3,58 (2H, m), 4,30-4,60 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 50 N-f-Butoxicarbonil-2-(7mn,s-4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina 340 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 470 mg de íra«5,-4-(2-t-butoxi-carbonil-aminoetil)-l-hidroximetilciclo-hexano e 357 mg de tetrafluoroborato de nitrónio. Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,14 (4H, m), 1,20-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,26 (2H, δ , J=6,5 Hz), 4,35-4,55 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 51
Cloridrato de 2-(fra»s-4-nitroximetilciclo-hexil')etilamina 206 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 340 mg de N-í-butoxicarbonil-2-(íra«s-4-nitroximetilciclo-hexil)etilamina e 5,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 162-165 (decomp.)
Espectro de RMN (dé-DMSO) δ ppm: 0,80-1,12 (4H, m), 1,15-1,53 (3H, m), 1,55-1,80 (5H, m), 2,70-2,88 (2H, m), 4,36 (2H, d, J=6,l Hz), 7,70-8,10 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 52 N-M3utoxicarbonil-2-(Vraws-4-metanossulfoniloximeti1ciclo-hexil)etilamina
Em 50 ml de diclorometano seco foi dissolvido 1,0 g de trans-A-{2-/-butoxicarbonilaminoetil)-1 -hidroximetil-ciclo-hexano, e 0,81 ml de trietilamina e 829 mg de anidrido de ácido metanossulfónico foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Então, o solvente foi destilado a pressão reduzida e adicionou-se
150 ml de acetato de etilo ao resíduo. A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. Éter isopropílico foi adicionado ao sólido cristalino resultante e foi recolhido por filtração um sólido cristalino para obter 1,13 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 83-84°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-1,14 (4H, m), 1,16-1,90 (8H, m), 1,44 (9H, s), 3,00 (3H, s), 3,05-3,10 (2H, m), 4,03 (2H, d, J=6,3 Hz), 4,35-4,55 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 53
Trans-A-(2-N-f-butoxicarbonilaminoetiDciclo-hexilmetilmalonato de dietilo
Em 50 ml de dimetilformamida seca foi dissolvido 1,02 ml de malonato de dietilo, e 147 mg de hidreto de sódio (55% conteúdo) adicionou-se com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional adicionou-se 1,13 g de N-í-butoxicarbonil-2-(íra«s-4-metanossulfoniloximetilciclo-hexil)etilamina, e a mistura foi aquecida com agitação a 110°C durante 40 minutos. De seguida, 505 mg de iodeto de sódio adicionou-se e a mistura foi aquecida com agitação a 110°C durante 1 hora e 5 minutos. À mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (10:1 - 5:1) como solvente eluente para obter 895 mg do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,02 (4H, m), 1,10-1,85 (14H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,10-4,28 (6H,m), 4,35- 4,55 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 54
Acido /raw,s-4-(2-N-f-butoxicarbonilaminoetil)cic1o-hexi1metilma1ónico
Em 10 ml de etanol foram dissolvidos 890 mg de trans-4-(2-N-t-butoxicarbonilaminoetil)ciclo-hexilmetil-malonato de dietilo, e 10 ml de hidróxido de sódio 2,5N adicionou-se com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura reaccional foi despejada em 50 ml de gelo-água, acidificada com ácido cítrico e extraída com 200 ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. Éter isopropílico foi adicionado ao sólido cristalino resultante e um sólido cristalino foi recolhido por filtração para se obter 563 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.fi: 152-153°C (decomp.)
Espectro de RMN (dé-DMSO) δ ppm: 0,72-0,95 (4H, m), 1,05-1,82(10H, m), 1,37 (9H, s), 2,82-2,98 (2H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 6,65-6,80 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 55 Ácido 3-rfra»s-4-(2-N-f-butoxicarbonilaminoetil')ciclo-hexiHpropiónico 620 mg de /ra/«-4-(2-N-í-butoxicarbonilarninoetil)-ciclo-hexilme-tilmalónico ácido e 10 ml de xileno foram aquecidas ao refluxo durante 1 hora e 40 minutos. O solvente foi destilado a pressão reduzida e hexano adicionou-se ao resíduo, ao sólido cristalino resultante foi recolhido por filtração para obter 453 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino.
- 148-p.f.: 107-113°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,68-0,95 (4H, m), 1,10-1,80 (10H, m), 1,37 (9H,s), 2,19 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,85-3,00 (2H, m), 6,65-6,78 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 56 ?>YW.y-4-(2-N-f-butoxicarbon i laminoetil)-1 -(3 -hidroxipropillci clo-hexano
Em 10 ml de tetra-hidrofurano seco foram dissolvidos 450 mg de ácido 3-[/rfl«5-4-(2-N-t-butoxicarbonilaminoetil)ciclo-hexil]propiónico, e 0,42 ml de trietilamina e 0,22 ml de cloroformato de isobutilo foram adicionados com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Os insolúveis foram filtrados usando Celite e o filtrado foi adicionado gota a gota a 10 ml de uma solução aquosa de 171 mg de boro-hidreto de sódio com agitação e arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada com arrefecimento em gelo durante 20 minutos e de seguida à temperatura ambiente durante 1 hora e 40 minutos. Adicionou-se uma quantidade em excesso de solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura foi extraída com 200 ml de acetato de etilo. Os extractos foram lavados sucessivamente com uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (3:1) como solvente eluente. Hexano adicionou-se ao sólido cristalino resultante e o sólido cristalino foi recolhido por filtração para obter 284 mg do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 62-64°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,78-1,05 (4H, m), 1,05-1,85 (13H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,25 (2H, m), 3,55-3,70 (2H, m), 4,30-4,60 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 57 7>a»5-N-/-butoxicarbonil-2-r4-(,3-nitroxipropil)ciclo-hexil1etilamina
195 mg do composto desejado foi obtido como um sólido amarelo pálido cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 270 mg de íra«.y-4-(2-N-f-butoxicarbo-nilaminoetil)-l-(3-hidroxipropil)ciclo-hexano e 185 mg de tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 48-49°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,80-1,02 (4H, m), 1,10-1,82 (12H, m), 1,44 (9H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=6,7 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 58
Cloridrato de 2-r7>nn5-4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexil1etilamina 149 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 195 mg de írans-N-/-butoxicarbonil-2-[4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexil]etilamina e 10,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 165-167°C (decomp.)
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,75-1,00 (4H, m), 1,05-1,80 (12H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,50 (2H, t, J=6,6 Hz), 7,65-7,95 (3H, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 59 N-f-butoxicarbonil-3-nitroximetilciclo-hexilamina 2,65 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de -150 - «a
Referência 3 através da utilização de 3,0 g de N-í-butoxicarbonil-3-hidroxi-metilciclo-hexilamina e 3,48 g de tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 68-70°C
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,78-1,50 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,70-2,18 (5H, m), 3,35-3,58 (1H, m), 4,29 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,30-5,50 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 60 Cloridrato de 3-nitroximetilciclo-hexilamina 1,90 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 2,65 g de N-í-butoxicarbonil-3-nitroximetilciclo-hexilamina e 27,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 168-169°C (decomp.)
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,85-1,40 (4H, m), 1,60-2,05 (5H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,35-4,50 (2H, m), 8,00-8,40 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 61 N-f-butoxicarbonil-4-nitroximetilciclo-hexilamina
2,34 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 3,0 g de N-í-butoxicarbonil-4-hidroxi-metilciclo-hexilamina e 3,48 g de tetrafluoroborato de nitrónio. p.f.: 83-84°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,05-2,10 (9H, m), 1,45 (9H, s), 3,65-3,85 (1H, m), 4,26 (0,3H, d, J=6,6 Hz), 4,33 (1,7H, d, J=6,6 Hz), 4,45-4,70 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 62 Cloridrato de 4-Nitroximetilciclo-hexilamina 1,34 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 2,32 g de N-í-butoxicarbonil-4-nitroximetilciclo-hexilamina e 23,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 155-157°C (decomp.)
Espectro de RMN (dé-DMSO) δ ppm: 1,10-2,05 (9H, m), 2,85-2,97 (0,14H, m), 3,13-3,25 (0,86H, m), 4,36 (0,28H, d, J=6,5 Hz), 4,44 (1,72H, d, J=6,5 Hz), 8,00-8,40 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 63 t
Acido ft-qfl.s-2-carbainoilciclo-hexanocarboxílico
A 40 ml de amoníaco aquoso concentrado foram adicionados 10,0 g de anidrido de ácido trans-1,2-ciclo-hexanodicarboxílico com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e 15 minutos. O pH da mistura reaccional foi ajustado a 1 com ácido clorídrico conc. com agitação e arrefecimento em gelo e o precipitado sólido cristalino foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido cristalino foi recristalizado de etanol para obter 6,93 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 183-186°C
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 1,10-1,35 (4H, m), 1,60-2,05 (4H, m), 2,20-2,45 (2H, m), 6,65 (1H, s), 7,22 (1H, s), 11,88 (1H, s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 64 rra«s-N-^butoxicarbonil-2-hidroximetil c i clo-hexilmetilamin a
Em 40 ml de tetra-hidrofurano seco foram suspensos 4,0 g de ácido íran.s-2-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, e 54,0 ml de hidreto de alumínio e lítio-solução de tetra-hidrofurano (1,0M solução ) foram adicionados gota a gota com agitação e arrefecimento com gelo, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 55 minutos e aquecida ao refluxo durante 1 hora. À mistura reaccional adicionou-se 13,0 g de deca-hidrato de sulfato de sódio com agitação e arrefecimento em gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora e 15 minutos. A mistura reaccional foi filtrada usando Celite e lavada com etanol, e o filtrado foi concentrado a cerca de 100 ml a pressão reduzida. Ao concentrado foram adicionados 6,4 ml de dicarbonato de di-t-butilo com agitação à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (2:1) como solvente eluente para obter 1,47 g do composto desejado como um óleo de cor rosa pálida.
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 0,90-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90-3,08 (1H, m), 3,22-3,40 (1H, m), 3,43-3,80 (3H, m), 5,10-5,30(1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 65 rmn5-N-t-butoxicarbonil-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 885 mg do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 893 mg de íran.y-N-í-butoxicarbonil-2-hidroxinietil-ciclo-hexilmetilamina e 723 mg de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,90-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,95- 3,16(1H, m), 3,16-3,37 (1Η, m), 4,40 (1H, dd, J=5,9 Hz,J=10,6 Hz), 4,44-4,70(2H,m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 66 T rans-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina cloridrato 600 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 885 mg de íra«.s-N-í-butoxicarbonil-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina e 5,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 144-146°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 1,12-1,45 (4H, m), 1,65-2,10 (6H, m), 2,85-3,05 (1H, m), 3,13-3,30 (1H, m), 4,53 (2H, d, J=3,3 Hz), 8,10-8,60 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 67
Acido c/.s-2-carbamoilciclo-hexanocarboxílico
2,07 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 63 através da utilização de 20 ml de amoníaco aquoso concentrado e 2,50 g de anidrido do ácido cis-1,2-ciclo-hexanodicarboxílico. p.f.: 156-158°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,30-2,25 (8H, m), 2,60-2,75 (1H, m), 2,85-2,96( 1H, m), 5,82-6,05 (1H, sl), 6,10-6,28 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 68
Qs-N-f-butoxicarbonil^-hidroximetilciclo-hexilmetilamina 0,73 g do composto desejado foi obtido como um óleo de cor rosa pálida usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de - 154- %
Referência 64 através da utilização de 2,0 g de ácido cA-2-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, 29,0 ml de solução de hidreto de alumínio e lítio-tetra-hidrofurano (solução 1,0 M) e 3,2 ml de dicarbonato de di-t-butilo.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-1,95 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,30-2,55 (1H, sl), 2,90-3,08 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 4,80-5,00 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 69 CA-N-r-butoxicarbonil-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 1,79 g do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 2,49 g de cA-N-í-butoxicarbonil-2-hidroximetil-ciclo-hexilmetilamina e 2,0 g de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-2,20 (10H, m), 1,44 (9H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 4,35-4,65 (3H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 70 Cis-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina cloridrato 1,15 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando semelhante procedimentos aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 1,79 g de cA-N-Abutoxicarbonil-2-nitroximetilciclo-hexilmetilamina e 10,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 158-160°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,30-2,30 (10H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 4,35-4,60 (2H, m), 8,00-8,50(3H,bs) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 71 1,3-Ciclo-hexanodicarboxilato de dimetilo A uma solução de diazometano-éter preparado de acordo com o método de Amdt (Amdt; Org. Sint. Collect Vol. II, 165) de 40,0 g de N-metilnitrosoureia foram adicionados 11,0 g de ácido 1,3-ciclo-hexanodicarboxílico, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após reacção completa, o solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio. Após o resíduo ser seco sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 8,33 g do composto desejado como um óleo de cor amarela pálida.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-2,40 (9,3H, m), 2,62-2,75 (0,7H, m), 3,67 (6H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 72 L3-Ciclo-hexanodicarboxilato de monometilo
Em 85 ml de metanol foram dissolvidos 8,33 g de 1,3-ciclo-hexano-dicarboxilato de dimetilo, e 41,6 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio IN adicionou-se, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi destilado a pressão reduzida e a solução aquosa foi lavada com acetato de etilo. O pH foi ajustado a 1 com ácido clorídrico diluído com arrefecimento em gelo e extraído com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 6,7 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-2,45 (9,3H, m), 2,65-2,80 (0,7H, m), 3,68 (3H,s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 73 3-Carbamoilciclo-hexanocarboxílico ácido
Em 70 ml de amoníaco aquoso concentrado foram dissolvidos 6,7 g de 1,3-ciclo-hexanodicarboxilato de monometilo, e a mistura resultante foi deixado em repouso à temperatura ambiente durante 17 dias. O pH da mistura foi ajustado a 1 com ácido clorídrico conc. com arrefecimento em gelo e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida para obter 2,64 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 102-128°C
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 1,00-2,70 (10H, m), 6,69 (1H, s), 7,20 (1H, s) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 74 3-N-f-Bubonilamintoxicarometil-1 -hidroximetilciclo-hexano 1,52 g do composto desejado foi obtido como um óleo incolor usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 8 através da utilização de 3,60 g de ácido 3-carbamoilciclo-hexanocarboxílico, 53,0 ml de solução 1 M de hidreto de lítio e alumínio em tetra-hidrofurano e 4,8 ml de dicarbonato de di-í-butilo.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,50-1,95 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,88-3,20 (2H,m), 3,40-3,60 (3H, m), 4,60 (1H, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 75 N-?-Butoxicarbonil-3-nitroximetilciclo-hexilmetilamina 1,22 g do composto desejado foi obtido como um óleo de cor amarela pálida usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 1,50 g de 3-N-í-butoxicarbonilaminometil-1-hidroximetilciclo-hexano e 1,15 g de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,60-1,90 (10H, m), 1,44 (9H, s), 2,90-3,13 (2H, m), 4,27 (1,5H, d, J=5,9 Hz), 4,35 (0,5H, d, J=6,6 Hz), 4,58 (1H, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 76 3 -Nitroximetilciclo-hexilmetilamina cloridrato 0,40 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 1,22 g de N-í-butoxicarbonil-3-nitroximetilciclo-hexilamina e 13,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 109-111°C (decomp.)
Espectro de RMN (dé-DMSO) δ ppm: 0,60-2,15 (10H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 4,26-4,45 (2H, m), 7,80-8,30 (3H, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 77 N-f-Butoxicarbonil-2-hidroximetilciclopentilamina
Em 60 ml de metanol foram dissolvidos 3,18 g de 2-hidroxi-metilciclopentilamina, e 9,72 ml de dicarbonato de di-t-butilo foram adicionados também, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora e de seguida deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo - 158 -
(4:1) como solvente eluente para obter 0,88 g do composto desejado, isómero A (um composto que apresenta uma baixa polaridade) como um sólido incolor cristalino e 0,43 g do composto desejado, isómero B (um composto que apresentava uma polaridade elevada) como um sólido incolor cristalino.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,47 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1) p.f.: 107-108°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,00-1,75 (6H, m), 1,46 (9H, s), 1,90-2,20 (2H, m), 3,32-3,48(lH, m), 3,59 (2H, dd, J=4,0 Hz,J=l 1,9 Hz), 4,05-4,20(lH, m), 4,49 (1H, d, J=7,9 Hz)
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,38 (solvente desenvolvente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/1) p.f.: 65-67°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,20-1,5 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53-2,10 (5H, m), 3,40-3,77 (3H, m), 4,55-4,75(lH, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 78 N-t-Butoxicarbonil-2-nitroximetilciclopentilamina 0,94 g do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 1,43 g de isómero A obtido no Exemplo de Referência 77 e 1,76 g de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,30-2,10 (6H, m), 1,45 (9H, s), 2,20-2,48 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,32 (2H, dd, J=6,6 Hz, J=10,6 Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 4,61(2H, d,dJ=5,9 Hz, J=10,6 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 79 Cloridrato 2-nitroximetilciclopentilamina 0,53 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 0,94 g do composto obtido no Exemplo de Referência 78 e 9,5 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 133-135°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) Ô ppm: 1,50-1,85 (5H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 2,35-2,45 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,57 (2H, d, J=7,8 Hz), 8,10-8,40 (1H, s 1) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 80 N-^-Butoxicarbonil-2-nitroximetilciclopentilamina 1,08 g do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 1,16 g de isómero B obtido no Exemplo de Referência 77 e 1,43 g de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,30-1,80 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,88-2,15 (3H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,38 (2H, dd, J=7,3 Hz, J=10,6 Hz), 4,40-4,55(lH, m), 4,63 (2H, d,dJ=5,0 Hz, J=10,6 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 81 Cloridrato de 2-nitroximetilciclopentilamina 0,64 g do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de -160 -
Referência 4 através da utilização de 1,08 g do composto obtido no Exemplo de Referência 80 e 11,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. p.f.: 128-132°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,35-2,05 (6H, m), 2,28-2,40 (1H, m), 3,25-3,45 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J=6,9 Hz,J=10,3 Hz), 4,69 (1H, dd, J=5,9Hz, J=10,3 Hz), 8,15-8,50 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERENCIA 82 Trafls^-N-f-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilaldeído
A uma solução de 150 ml de diclorometano seco e 3,64 ml de dimetilsulfóxido foram adicionados gota a gota 3,58 ml de cloreto de oxalilo com arrefecimento num banho de gelo seco-acetona, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 45 minutos. A mistura reaccional adicionou-se gota a gota a solução de 5,0 g de íra«5-4-N-í-butoxicarbonilaminometil-1 -hidroxi-metilciclo-hexano dissolvido em 25 ml de diclorometano seco, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. De seguida, adicionou-se 14,3 ml de trietilamina e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. O banho de gelo seco-acetona foi removido e a temperatura da mistura reaccional voltou lentamente a 0°C, e foram adicionados 50 ml de solução aquosa de cloreto de amónio. À mistura reaccional adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio, solução aquosa de ácido clorídrico a 10%, uma solução aquosa de cloreto de sódio, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (5:1 - 2:1) como solvente eluente para obter 4,29 g do composto desejado como um sólido incolor cristalino, p.f.: 64-66°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,90-1,10 (2H, m), 1,16-1,55 (3H, m), 1,45 (9H,s), 1,80-2,10 (4H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,50-4,70 (1H, sl), 9,62 (1H, d, J=l,2 Hz) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 83 4-(4-N-/-Butoxicarbonilaminometilciclo-hexilV3-buten-1 -ol
Em 20 ml de dioxano seco foram suspensos 500 mg de trans-4-N-t-butoxicarbonilaminometilciclo-hexilaldeído e 995 mg de brometo de (3-hidro-xipropil)trifenilfosfónio, e adicionou-se 0,37 ml de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 dias. Então, 20 ml de acetonitrilo seco foram adicionados à mistura reaccional e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 dias. De seguida, 995 mg de brometo de (3-hidroxi-propil)trifenilfosfónio e 0,37 ml de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foram adicionados também e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 dais. Além disso, 995 mg de brometo de (3-hidroxipropil)trifenilfosfónio e 0,37 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno foram adicionados de seguida e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 dias. O solvente foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1) como solvente eluente para obter 252 mg do composto desejado como um óleo amarelo.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,85-2,60 (13H, m), 1,44 (9H, s), 2,97 (1,2H, t, J=6,4 Hz), 3,06 (0,8H, t, J=6,4 Hz), 3,56-3,70 (1,2H, m), 4,00-4,10 (0,8H, m), 4,47-4,77 (1H, m), 5,20-5,50 (2H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 84 4-('4-N-^-Butoxicarbonilaminometilciclo-hexil jbutan-1 -ol A 20 ml de etanol foram adicionados 313 mg de 4-(4-N-í-butoxi-carbonilaminometilciclo-hexil)-3-buten-l-ol e 100 mg de 10% paládio-carbono, - 162 - òã fn^r/h e a mistura foi agitada sob hidrogénio a 1 atm. a 60°C durante 4 horas. Os insolúveis foram filtrados usando Celite e o solvente no filtrado foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1) como solvente eluente para obter 212 mg do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,75-2,00 (17H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (1,4H, t, J=6,4 Hz), 3,05 (0,7H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,50-4,70(lH, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 85 N-t-Butoxicarbonil-4-(4-nitroxibutiljciclo-hexilmetilamina 95,9 mg do composto desejado foi obtido como um óleo amarelo usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 3 através da utilização de 212 mg de 4-(4-N-í-butoxicarbonilaminometilciclo-hexil)-butan-l-ol el45 mg de tetrafluoroborato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,75-1,00 (4H, m), 1,05-2,00 (12H, m), 1,44 (9H, s), 2,96 (l,5H,t, J=6,4 Hz), 3,06 (0,5H, t,J=6,5 Hz), 4,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,46-4,65 (1H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 86
Cloridrato de 4-(4-nitroxibutiBciclo-hexilmetilamina 53,1 mg do composto desejado foi obtido como um sólido incolor cristalino usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de Referência 4 através da utilização de 95,9 mg de N-í-butoxicarbonil-4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilmetilamina e 2,0 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano. Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,70-2,05 (16H, m), 2,70-3,00 (2H, m), 4,57 (2H, t, J=6,6 Hz), 8,15-8,50 (3H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 87 l-Benzil-2-N-t-butoxicarbonilaminometil-5-hidroximetilpiperidina
Em 100 ml de tetra-hidrofurano seco foram dissolvidos 3,06 g de 1-benzil-2-ciano-5-piperidinacarboxilato de etilo, e 56,2 ml de solução de hidreto de alumínio e lítio 1M em tetra-hidrofurano foram adicionados gota a gota com arrefecimento em gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e de seguida aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi adicionado gota a gota 300 ml de gelo-água e os insolúveis foram filtrados usando Celite. Ao filtrado foram adicionados 3,1 ml de dicarbonato de di-t-butilo e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e 55 minutos. Ácido acético adicionou-se à mistura reaccional para ajustar o pH da mistura a 7 e de seguida foram adicionados também 3,1 ml de dicarbonato de di-t-butilo e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Além disso, 3,1 ml de dicarbonato de di-t-butilo e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados a seguir e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos. Tetra-hidrofurano foi destilado a pressão reduzida e o resíduo foi extraída com acetato de etilo, e o solvente foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 3/4 - 1/4) para obter 1,64 g de isómero A (um composto que tem uma baixa polaridade) e 0,84 g de isómero B (um composto que tem uma baixa polaridade) como um óleo amarelo sob a forma de um óleo vermelho pálido, respectivamente.
Isómero A
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,56 (solvente desenvolvente: diclorome-tano/metanol = 9/1) <ul - 164-
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,44 (9H, s), 1,50-2,00 (5H, m), 2,36-2,75 (3H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=13,4Hz), 3,59 (2H, Abq, J=13Hz), 3,99 (1H, d, J=13,4 Hz), 4,80 (1H, sl), 7,20-7,40 (5H, m)
Isómero B
Cromatografia em camada fina: Rf = 0,48 (solvente desenvol vente: diclorometano/metanol = 9/1)
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,50-1,85 (5H, m), 2,25-2,40 (1H, m), 2,94 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,16 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,20-3,65 (5H, m), 4,03 (1H, d, J=13,6 Hz), 5,01 (1H, sl), 7,18-7,38 (5H, m) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 88 l-/-Butoxicarbonil-2-N-/-butoxicarbonilaminometil-5-hidroximetilpiperidina
Em 20 ml de etanol foi dissolvido 0,84 g do composto (isómero B) no Exemplo de Referência 87, e 200 mg de paládio 10%-carbono adicionou-se a seguir e a mistura foi agitada sob uma corrente de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 horas e 40 minutos. De seguida, 200 mg de paládio a 10%- carbono foram adicionados à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente > sob corrente de hidrogénio durante 11 horas. A mistura reaccional adicionou-se 0,69 ml de dicarbonato de di-t-butilo e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 8 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi destilado a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (solvente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo = 2/3 - 1/2) para obter 658 mg do composto desejado como espuma incolor.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,55-1,95 (5H,m), 2,90-3,22 (2H, m), 3,35-3,65 (3H, m), 3,98 (1H, d, J=14,6Hz), 4,13-4,26 (1H, m), 4,75 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 89 l-f-Butoxicarbonil-2-N-f-butoxicarbonilaminometil-5-nitroximetilpiperidina 523 mg do composto desejado foi obtido como uma espuma amarela usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de
Referência 3 através da utilização de 658 mg de 1 -r-butoxicarbonil-2-Ν-ί-butoxicarbonil-aminometil-5-hidroximetilpiperidina e 373 mg de tetrafluoro-borato de nitrónio.
Espectro de RMN (CDC13) d ppm: 1,42 (9H, m), 1,45 (9H, m), 1,65-1,95 (4H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 3,48-3,63 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,20-4,40 (2H, m), 4,54 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=10,8 Hz), 4,78 (1H, sl) EXEMPLO DE REFERÊNCIA 90
Dicloridrato de 5-nitroximetil-2-piperidilmetilamina 351 mg do composto desejado foi obtido como uma espuma incolor usando procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo de
Referência 4 através da utilização de 523 mg de l-í-butoxicarbonil-2-N-í-butoxicarbonilaminometil-5-nitroximetilpiperidina e 20 ml de ácido clorídrico 4N-dioxano.
Espectro de RMN (de-DMSO) δ ppm: 1,20-1,45(1H, m), 1,58-2,05 (4H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 2,65-2,90 (1H, m), 2,95-3,50 (4H, m), 4,48 (2H, d, J=5,8 Hz) (EXEMPLO DE TESTE 1)
Accão Dilatadora Colateral dos Vasos por Administração Intravenosa Cães Bigle (machos) pesando 9 a 13 kg foram anestesiados por injecção intravenosa de pentobarbital a uma dose de 30 mg/kg e a experiência foi realizada com respiração artificial. Com o objectivo de medir a pressão da artéria carótida esquerda, uma cânula de polietileno (cateter 2F intravenoso) foi inserida de modo retrógrado num dos vasos brancos da artéria tiroideia esquerda. A pressão da corrente sanguínea da artéria carótida deste local de medição da pressão foi obstruído durante 1 minuto com uma pinça ou garra arterial, sendo medidas e registadas a pressão lida imediatamente antes da oclusão (P) e o decréscimo na pressão periférica (ΔΡ). A seguir, a amostra teste foi administrada através de outra cânula de polietileno inserida na veia femoral. A artéria carótida esquerda foi obstruída durante 1 minuto após 5, 15, 30, 45 e 60 minutos, sendo lida e registada a pressão imediatamente antes da oclusão (P,) e o decréscimo na pressão periférica (ΔΡ,) a cada tempo de medição. O efeito dilatador colateral do vaso (índice Colateral = Cl) da amostra teste foi calculada pela seguinte fórmula:
Cl = 100 - (ΔΡ,/Ρ,) x 100/(ΔΡ/Ρ)
Como resultado deste teste, os compostos dos Exemplos 1, 4, 8 e 9 exibiram uma excelente acção, sendo a CIôo (valor Cl médio desde o minuto 0 aos 60 minutos) a uma dose de 0,1 mg/kg com valores superiores a 15. (EXEMPLO DE TESTE 2)
Accão Dilatadora Colateral dos Vasos por Administração Intraportal
Embora as espécies animais fossem preparadas para testes como descrito acima, o animal foi laparotomizado ao longo da linha média abdominal, e um branco da veia mesentérica foi exposto e submetido a incisão de modo a poder ser feita a administração na veia porta. Uma cânula de polietileno (cateter f 2F Atomo intravenoso) foi inserida dianteiramente dentro da veia para residir na veia porta, e então a amostra teste foi administrada a través desta. De modo a testar o efeito da primeira passagem, o efeito de primeira-passagem da amostra de teste, foi primeiro administrado intravenosamente (veia femoral) e a sua acção de dilatação colateral dos vasos da amostra durante 60 minutos. Foram medidos aos 60 minutos. Após 2 ou 3 horas, a mesma amostra teste foi então administrada na veia porta e a sua acção de dilatação colateral do vaso durante 60 minutos foi medida, e estas acções foram comparadas uma com a outra..
Como resultado deste teste, o composto do Exemplo 1 exibiu uma excelente acção. (EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1) Cápsula
Composto do Exemplo 1 20,0 mg Lactose 158,7 Amido de milho 70,0 Estearato de Magnésio 1,3 250 mg O pó assim formulado é misturado e passa através de um peneiro de malha 60, e então o pó é encapsulado numa cápsula de gelatina No.3 de 250 mg para preparar a cápsula. (EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2)
Comprimido
Composto do Exemplo 1 20,0 mg Lactose 154,0 Amido de Milho 25,0 Estearato de Magnésio 1,0 200 mg O pó assim formulado é misturado e um comprimido de 200 mg é - 168 - comprimido por meio de uma máquina de compressão para comprimidos .
Se necessário, podem ser aplicados revestimentos açucarados aos comprimidos.
Lisboa, 16 de Agosto de 2001
c__<.L
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (43)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tiazolidinona tendo a fórmula geral W 0=< r* X^CON-A-RS (I) em que: W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X representa um grupo tendo a fórmula -N(R')-; ou X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e W representa um grupo tendo a fórmula -NCR1)-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono substituído por um grupo arilo como definido abaixo; R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono substituído por um grupo arilo como definido abaixo; R5 representa um grupo cicloalquilo tendo desde 3 a 8 átomos de carbono, contendo o referido grupos opcionalmente um átomo de azoto no anel, sendo o referido grupo substituído por um grupo tendo a fórmula -B-ONO2 e sendo ainda o referido grupo opcionalmente substituído por um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, em que B representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 a 6 átomos de carbono; -2- A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo desde 1 a 6 átomos de carbono; e o referido grupo arilo representa um grupo arilo tendo desde 6 a 10 átomos de carbono que podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte seleccionado do grupo consistindo de grupos alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio, grupos amino, grupos mono- e di-alquilamino em que um ou cada grupo alquilo tem desde 1 a 6 átomos de carbono, e grupos nitro; e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
  2. 2. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X representa um grupo tendo a fórmula -NR1-; ou X representa um átomo de enxofre e W representa um grupo tendo a fórmula -NR1-.
  3. 3. O composto tiazolidinona ou um sal resultante farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X representa um grupo tendo a fórmula -NR1-.
  4. 4. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que W representa um átomo de enxofre e X representa um grupo tendo a fórmula -NR1-.
  5. 5. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa a átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo.
  6. 6. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo .
  7. 7. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio.
  8. 8. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada um representa: um átomo de hidrogénio; ou um grupo alquilo tendo del a 4 átomos de carbono.
  9. 9. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R e R podem ser o mesmo ou diferente e cada um representa: um átomo de hidrogénio; um grupo metilo, ou um grupo etilo.
  10. 10. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo. R3 representa um átomo de hidrogénio; ou R2 e R3 cada representam um grupo metilo.
  11. 11. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente -4- aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R representa um átomo de hidrogénio; ou R eR cada representam um grupo metilo.
  12. 12. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, e R representa um átomo de hidrogénio.
  13. 13. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R representa um átomo de hidrogénio e R3 representa um átomo de hidrogénio.
  14. 14. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo.
  15. 15. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo.
  16. 16. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um átomo de hidrogénio.
  17. 17. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo cicloalquilo tendo de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo pirrolidinilo ou um -5- grupo piperidinilo, sendo o referido grupo cicloalquilo, pirrolidinilo ou piperidinilo substituído por um grupo tendo a fórmula -B-0N02 e de seguida sendo opcionalmente substituído por um grupo metilo, em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno.
  18. 18. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo ciclopropilo, um grupo ciclopentilo, ou um grupo ciclo-hexilo, os referidos grupos sendo substituídos por um grupo tendo a fórmula -B-ONO2 em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno.
  19. 19. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclo-hexilo, os referidos grupos sendo substituídos por um grupo tendo a fórmula -B-0N02 em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno.
  20. 20. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, ou um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo.
  21. 21. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa a 2- ou 3-nitroximetilciclopentil grupo, a 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexil grupo, a 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexil grupo, a 2-, 3- ou grupo 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, a grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo ou um 2-, 3- ou grupo 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo.
  22. 22. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3-ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo.
  23. 23. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, ou um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo.
  24. 24. O composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que R5 representa um grupo 4-nitroxi-metilciclo-hexilo.
  25. 25. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono. -7-
  26. 26. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que A representa um grupo metileno ou um grupo etileno.
  27. 27. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que A representa um grupo metileno.
  28. 28. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; ou X representa um átomo de enxofre, e W representa um grupo tendo a fórmula -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R e R pode ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R5 representa um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo, em que o referido grupo cicloalquilo, pirrolidinilo ou grupo piperidinilo é substituído por um grupo tendo a fórmula: -B-0N02, e pode ser posteriormente substituído por um grupo metilo, em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono. -8-
  29. 29. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R e R pode ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo etilo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 representa um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo, em que o referido grupo cicloalquilo, pirrolidinilo ou grupo piperidinilo é substituído por um grupo tendo a fórmula: -B-ONO2 , e pode ainda ser opcionalmente substituído por um grupo metilo, em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono.
  30. 30. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R e R podem ser 0 mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo etilo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; β-Ι -9- R5 representa um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo pirrolidinilo ou grupo piperidinilo, em que o referido grupo cicloalquilo, pirrolidinilo ou grupo piperidinilo é substituído por um grupo tendo a fórmula: -B-ONO2, e pode ser posteriormente substituído por um grupo metilo, em que B representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono.
  31. 31. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; 2 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo etilo; R3 representa um átomo de hidrogénio; ou R2 e R3 representam cada um um grupo metilo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 representa um grupo ciclopropilo, grupo ciclopentilo ou grupo ciclo-hexilo, sendo os referidos grupos substituídos por um grupo tendo a fórmula: -B-0N02, e pode ser posteriormente substituído por um grupo metilo, em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono.
  32. 32. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: - - 10- NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; 2 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, e R3 representa um átomo de hidrogénio; ou R eR representam cada um um grupo metilo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 representa um grupo ciclopentilo ou um grupo ciclo-hexilo, sendo os referidos grupos substituídos por um grupo tendo a fórmula: -B-0N02 , e pode ser posteriormente substituído por um grupo metilo, em que B representa um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno ou um grupo tetrametileno; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono.
  33. 33. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: - NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; 2 R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, R representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R5 representa um grupo 2- ou 3-(2-nitroximetil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(2-nitroxietil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(3-nitroxipropil)ciclopentilo, um grupo 2- ou 3-(4-nitroxibutil)ciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo, um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetilpiperidin-2-ilo, ou um grupo 3-, 4-, 5- ou 6-nitroximetil-l-metilpiperidin-2-ilo; e A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono.
  34. 34. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um grupo 2- ou 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo ou um grupo 2-, 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; e A representa um grupo metileno ou um grupo etileno.
  35. 35. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; e A representa um grupo metileno ou um grupo etileno. - 12-
  36. 36. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um grupo 3-nitroximetilciclopentilo, um grupo 4-nitroxiciclo-hexilo, um grupo 2-, 3- ou 4-nitroximetilciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilo, um grupo 3- ou 4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexilo ou um grupo 3- ou 4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilo; e A representa um grupo metileno ou um grupo etileno.
  37. 37. O composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que: W representa um átomo de enxofre, e X representa um grupo tendo a fórmula: -NR1-; R1 representa um átomo de hidrogénio; R representa um átomo de hidrogénio; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio; R5 representa um grupo 4-nitroximetilciclo-hexilo; e A representa um grupo metileno.
  38. 38. O composto tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo consistindo de: N-(4-Nitroximetilciclo-hexilmetil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, N-[2-(4-nitroximetilciclo-hexil)etil]3-2-oxotiazolidin-4-il-carboxainide, N- [2-(4-nitroximetilciclo-hexil)etil] - 5 -metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, «-λ - 13 - N-[4-(2-nitroxietil)ciclo-hexilmetil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, N-[2-[4-(3-nitroxipropil)ciclo-hexil]etil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, N- [4-(3 -nitroxipropil)ciclo-hexilmetil] -2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, N-[4-(4-nitroxibutil)ciclo-hexilmetil]-2-oxotiazolidin-4-il-caiboxamida, N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-2-oxotiazolidin-5-il-carboxamida, e N-(4-nitroximetilciclo-hexilmetil)-4-metil-2-oxotiazolidin-5-il-carboxamida; ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
  39. 39. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da angina de peito compreendendo uma quantidade eficaz de um composto activo numa mistura com um veículo ou diluente farmacologicamente aceitável, em que o referido composto activo é um composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 38.
  40. 40. Um composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicações 1 a 38 para uso como medicamento.
  41. 41. Um composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicações 1 a 38 para uso como medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito.
  42. 42. O uso de um composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicações 1 a 38 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito.
  43. 43. Um processo para preparar um composto tiazolidinona ou um seu sal farmacologicamente aceitável de acordo com a reivindicações 1 a 38 que - 14- compreende a reacção de um composto tendo a seguinte fórmula geral ou um seu derivado reactivo:
    OD 2 3 2 3 em que Wa, Xa, R a e R a têm os mesmos significados que W, X, R e R , tal como definido em qualquer das reivindicações 1 a 38, respectivamente excepto que um grupo amino ou um grupo imino (-NH-) em qualquer dos referidos grupos pode ser opcionalmente protegido, com um composto tendo a fórmula geral, ou um seu sal de adição de ácido: HN-A-R5* (HD em que A tem o mesmo significado que o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, e R4a e R5a têm os mesmos significados que R4 e R5, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, respectivamente excepto que um grupo amino ou um grupo imino (-NH-) em qualquer dos referidos grupos pode ser opcionalmente protegido; e se desejado, eliminação de um grupo protector tal como um grupo protector de amino do composto assim obtido. Lisboa, 16 de Agosto de 2001 /scwç <— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial^ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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