WO1996018620A1 - Composes thiazolidinone ou medicament pour prevenir ou guerir l'angine de poitrine contenant ces composes en tant qu'ingredient actif - Google Patents

Composes thiazolidinone ou medicament pour prevenir ou guerir l'angine de poitrine contenant ces composes en tant qu'ingredient actif Download PDF

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Sadao Ishihara
Fujio Saito
Yasuo Ohhata
Shigeki Miyake
Ryosuke Yorikane
Norio Fukuda
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Definitions

  • the present invention relates to a thiazolidinone compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent collateral vasodilatory action and an antianginal action, and a therapeutic or preventive agent for angina pectoris containing them as an active ingredient.
  • nitroglycerin has been used most frequently in the circulatory system, especially as a treatment for angina pectoris s. And other side effects. As a result, it is clinically ineffective for first-pass treatments and has a narrow therapeutic potential with few side effects.
  • thiazolidinone derivative having an anti-anginal effect for example, the following compound A is known (JP-A-5-213910).
  • the present inventors have for a long time produced a series of fatty acid ester derivatives and have studied their pharmacological actions. As a result, they have found that a thiazolidinone compound having a specific fi-substituent has an excellent collateral vasodilatory action, has few side effects, and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for angina pectoris. Was completed. (Structure of the invention)
  • the thiazolidinone compound of the present invention has the general formula
  • W represents a sulfur atom or an oxygen atom
  • X represents a group having the formula N (R 1 ) 1 or
  • X represents a sulfur atom or a ⁇ atom
  • W represents a group having the formula: N (R 1 ) 1;
  • R 1 represents a hydrogen atom, a Ci-C 6 alkyl group or a d-C-alkyl group substituted with aryl,
  • R 2 and R 3 are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a C, mono-C 6 alkyl group, a C-alkyl group substituted with aryl, an aryl group, or optionally substituted, a nitrogen atom, an oxygen atom, and sulfur 5 or 6-membered aromatic Hajime Tamaki (said substituent containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of atoms, C 'one C 6 alkyl, halogen, amino, or mono- or di-C, one C 6 represents alkylamino.) Represents
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C 6 -C 6 alkyl group or a C′-alkyl group substituted with aryl,
  • R s is the nitrogen atom may contain, C 3 -Ce cycloalkyl group [said substituent substituted, as the indispensable wherein one B- 0n0 2 (wherein, B represents a single bond Or a C, -C 6 alkylene group.) Represents a group having Indicates C, and -C e alkyl group. ⁇
  • A represents a single bond or a Ci-C 6 alkylene group
  • the above reels may be exchanged C 6 — C ,.
  • Aryl wherein the substituent represents Ci-Ce alkyl, C, 1 C 6 alkoxy, hydroxy, halogen, amino, mono, or di-C, -Ce alkylamino or nitro.
  • an aryl moiety of a C, -C * alkyl group substituted with an aryl of R ', R 2 , R 3 and R 4 (the number of substituents on the aryl is preferably 1 to 2, particularly preferably , 1 and it.) is intended to be described later, the alkyl moiety is equivalent in C, -C 6 alkyl group described above, for example, benzyl, Fuwenechiru, 2-phenylene Ruburobiru, 3 Fuweniruburobiru, 4 one It may be a phenylbutyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl group, preferably a phenyl (d-C 4 alkyl) group, more preferably a benzyl or phenyl group, Particularly preferred is a benzyl group.
  • the C 6 -C 10 aryl group of R 2 and R 3 can be, for example, a phenyl, naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • the halogen of a substituent such as a C 6 -C 10 aryl group of R 2 and R 3 may be, for example, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the substituent of the group (the number of substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.) is preferably C.
  • - CH alkyl group alkoxy group, hydroxy group, a halogen atom, ⁇ amino group, mono- or di-d - C -, alkyl amino group or a nitro group, more preferably, C i - C 4 alkyl group, one alkoxy Group, a hydroxy group, a halogen atom or a nitro group, and still more preferably a methyl group, a methoxy group, a hydroxy group, a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly a methyl group or a methoxy group. is there.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur of R 2 and R 3 may be fused with a benzene ring, for example, , Furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, bilidazinyl, pyrimidinyl, indolyl, quinolyl, quinazolinyl groups, preferably furyl, chenyl, isoxazolyl.
  • Thiazolyl, isothiazolyl or pyridyl group more preferably a furyl, phenyl or pyridyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • the substituent of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring is preferably a C, monoalkyl group, a haloken atom, an amino group, or a mono- or di-C alkylamino group, more preferably, a C, monoalkyl group. It is a C 2 alkyl group, a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a methyl group.
  • the cycloalkyl portion of the substituted C 3 -C e cycloalkyl group which may contain a nitrogen atom of R 5 , is, for example, cyclobutyryl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, aziridinyl, Azechi Jiniru, pyrrolidinyl, Biberijiniru, 2 to H- hexa hydro azelate vinyl, be a Okuta Hidoroazoshiniru group, the, C 3 - C 6 cycloalkyl group, a Birori Jiniru group or Biberijiniru group, more preferably the A cyclopentyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, still more preferably a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and particularly preferably a cyclohexy
  • S-substituted C 3 -C e cycloalkyl group which may contain a nitrogen atom include, for example, an 1-1 or 2-dioxymethylcyclopropyl group, an 11 or 2- ( 2-Nitroxitytyl) Cyclobutyl building group, 1- or 2- (3-dioxypropyl) cyclopropyl group, 1-1 or 2- (3-Dioxycyptyl) cyclopropyl group, 2- or 3-2 Troxymethylcyclobutyl group, 2- or 3-nitrocyclopentyl group, 2- or 3-dioxymethylcyclopentyl group, 2- or 3- (2-ditroxethyl) cyclopentyl group, 2- or 3 -(3-nitroxypropyl) cyclobentyl group, 2- or 3- (4-dioxybutyl) cyclopentyl group, 2-, 3- or 4- 12-nitroxycyclohexyl group, 2-, 3- Or 412-methoxymethylcyclohexyl group
  • the C, -Ce alkylene group of A and B can be, for example, methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, bentamethylene, hexamethylene, and preferably a d-C4 alkylene group.
  • A is a methylene group or an ethylene group
  • B is a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group, particularly preferably A is a methylene group
  • B is , A methylene group or an ethylene group (particularly, a methylene group).
  • Compound (I) containing an acidic group such as a phenol moiety can form a salt with a base.
  • Such salts include, for example, salts with alkaline metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as barium and calcium, and salts with other metals such as magnesium and aluminum.
  • Salts with organic amines, such as dicyclohexylamine, such as lysine, arginine It may be a salt with a basic amino acid, and is preferably a salt with alkali gold.
  • those containing a Stt group such as an amino or alkylamino moiety can form a salt with an acid.
  • Such a salt can be, for example, a salt such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or carbonic acid. Salts with mechanical acids, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, salts with carboxylic acids such as malonic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid, a salt with a sulfonic acid such as toluenesulfonic acid, a salt with a ⁇ amino acid such as glutamic acid, aspartic acid, and preferably a salt with hydrochloric acid or a carboxylic acid (particularly, a salt with hydrochloric acid) ).
  • a salt with hydrochloric acid or a carboxylic acid particularly, a salt with hydrochloric acid
  • R 2 and R 3 are bonded carbon atoms, and the formula —CON (R 4 ) -A—R s (wherein R 4 , R 6 and A are as defined above And the carbon atom contained in R s can be asymmetric carbon purple, and the respective isomers based on them or the mixtures thereof can also be represented by the present invention.
  • the group included in the compound and having the formula 1 A—R 5 (wherein, Rs and A have the same meanings as described above) has stereoisomers, and each isomer or Mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention (preferably, trans form), and hydrates of compound (I) or a salt thereof are also included in the compounds of the present invention.
  • W force A compound which is a yellow atom or an oxygen atom, and X is a group having the formula NR 1 —
  • W is a sulfur atom and is a group having an X-force of Formula 5 —NR 1 —
  • R 1 is a hydrogen atom, an x-C 4 alkyl group, a benzyl group or a phenethyl group,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C, 1 C 4 alkyl group, a C, 1 C 4 alkyl group substituted with phenyl (the phenyl is d-C alkyl, C, . in which one C 4 alkoxy, hydroxy, may be substituted by halogen or nitro), a naphthylmethyl group, a phenyl group (said phenyl is, C, Al kill, C, - C4 alkoxy, hydroxy, substituted by halogen or nitro may also be), naphthyl or d -.
  • C 2 alkyl may be optionally substituted by Furuoro or black hole, furyl, thienyl, pyridyl, old Kisazoriru, thiazolyl, compounds which are Isookisazoriru or Isochiazoriru group,
  • R 2 and R 3 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a methyl group,
  • a benzyl group which may be substituted with methyl, methoxy, hydroxy, fluoro or chloro, a phenyl group which may be substituted with methyl, methoxy, hydroxy, fluoro or chloro, a phenyl group, methyl, methoxy, hydroxy, A compound which is a phenyl group, a furyl group, a thienyl group or a pyridyl group, which may be substituted by fluoro or chloro;
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group optionally substituted with methyl, methoxy or hydroxy, a phenyl group optionally substituted with methyl or methoxy, or a phenyl group;
  • R 2 forces a hydrogen atom, a methyl group, methyl or methoxy which may be substituted with a benzyl group or a phenyl group, or a R 3 force s hydrogen atom, R 2 and R 3 is a methyl group Compound,
  • R 4 is hydrogen atom, C -C ⁇ alkyl group, benzyl group or phenylene Compounds that are
  • R 4 compounds that are hydrogen atoms, methyl groups or benzyl groups
  • (16) is IT force conversion, C 3 -CB cycloalkyl group, Birorijiniru Motoma others Biperijiniru group [the substituent as essential ones, the formula -B- 0n0 2
  • B represents a single bond, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group.
  • a desired group is a methyl group.
  • R 5 7 ⁇ substituted cyclopentyl group or cyclohexyl group
  • substituted cyclopentyl group or cyclohexyl group [ ⁇ substituent cycloheteroalkyl are those wherein one ⁇ - 0 ⁇ 0 2 (wherein, beta is a methylene group, an ethylene group, trimethylene alkylene group or Te Bok A ramethylene group is shown.
  • R 5 force 2- or 3-nitroxymethylcyclopentyl group, 2- or 3- (2-nitroxixyl) cyclopentyl group, 2- or 3-((3-nitroxib) building cyclopentyl group , 2— or 3— (4-nitroxybutyl) cyclopentyl group, 2-, 3- or 4-nitroxycyclohexyl group, 2-, 3- or 4-nitroxymethylcyclohexyl group, 2-, 3 — Or 41- (2-nitroxixyl) cyclohexyl, 2-, 3- or 4- (3-nitroxib-bil) cyclohexyl, 2-, 3- or 4- ( 4-nitroxybutyl) cyclohexyl group, 3-, 4-, 5- or 6-nitroxymethylbiperidin-1-yl group or 3-, 41-, 5- or 6-nitroxymethyl-1 A compound which is a -methylbiperidine-1 2-yl group,
  • R 5 is a 2- or 3-nitroxymethylcyclobentyl group, 2-, 3- or 4- 12-troxycyclohexyl group, 2-, 3- or 4- 12-nitromethylcyclohexyl group, 2-, 3- or 4- (2-ditroxityl) cyclohexyl group, 2-, A compound which is a 3- or 4- (3-nitroxyl benzyl) cyclohexyl group or a 2-, 3- or 4- (4-nitroxybutyl) cyclohexyl group,
  • R 5 is a 3-nitroxymethylcyclopentyl group, a 412-thoxycyclohexyl group, a 2-, 3- or 412-throxymethylcyclohexyl group, 3-1 or 4-1
  • R 5 A compound which is a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, a 3- or 4- (3-nitroxypropyl) cyclohexyl group, or a 3- or 4- (412-troxybutyl) cyclohexyl group,
  • R s is 3- or 4-nitroxymethylcyclohexyl group, 4- (2-nitroxethyl) cyclohexyl group, 41- (3-nitroxipluvir) cyclohexyl group or 41 (4-12-Troxybutyl) a conjugated compound which is a cyclohexyl group,
  • W is a yellow atom or an oxygen atom
  • X is a group having the formula NR ′ — or X is a sulfur atom
  • W is a group having the formula NR 1 —
  • R ′ is a hydrogen atom, a C, -C 4 alkyl group, a benzyl group or a phenethyl group.
  • R 2 and R 3 force ⁇ same or different, hydrogen atom, C, mono C 4 alkyl group, d-CA alkyl group substituted by phenyl (the phenyl is d alkyl
  • C. may be substituted with alkoxy, hydroxy, halogen or nitro.
  • Naphthylmethyl group a phenyl group (said phenyl is, C, one C 4 alkyl, C, alkoxy, hydroxy, it may be substituted by halogen or nitro
  • Naphthyl or C is one c 2 alkyl
  • Furuoro or black may be substituted by opening furyl, thienyl, pyridyl, Okisazoriru, thiazolyl, Isooki Sazoriru or Isochiazoriru group,
  • R 4 is a hydrogen atom, d alkyl group, benzyl group or phenethyl group,
  • R 5 force substituted, C 3 -C 6 cycloalkyl group, pyrrolidinyl group or Bipe lysinyl group [the substituent, the essential thing, wherein one B- 0n0 2 (wherein, B represents a single bond , A methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group.), And a methyl group as a desired group. ]
  • a compound in which A is a single bond or d—C 2 alkylene group is a compound in which A is a single bond or d—C 2 alkylene group
  • W is a sulfur atom or an oxygen atom
  • X is a group having the formula NR 1 —
  • R ' is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methyl group, a methoxy group, a hydroxy group, a benzyl group which may be substituted by fluoro or chloro, methyl, methoxy, hydroxy, Phenyl, methyl, methoxy, hydroxy, phenyl, furyl, chenyl, or pyridyl, which may be substituted with chlorobenzene or methyl;
  • R 5 is substituted, C 3 -C 6 cycloalkyl group, Birorijiniru group or Bibe Lysinyl group [the substituent as essential ones, (wherein, B represents a single bond, a methylene group, an ethylene group,. Showing a trimethylene group or a tetramethylene group) wherein one B- 0n0 2 groups with And, if desired, a methyl group.
  • W is a sulfur atom, a group having the formula: NR 1 —,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different and include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methyl group, a methoxy group, a hydroxy group, a benzyl group which may be substituted with fluoro or methyl, methyl, methoxy, hydroxy, Phenyl, methyl, methoxy, hydroxy, phenyl, furyl, chenyl or pyridyl, which may be substituted with fluoro or cycloalkyl;
  • R 4 force s hydrogen atom, a methyl group or base Njiru group
  • R 5 force s is substituted, C 3 - C 6 cycloalkyl group, Birorijiniru group Matawapipe lysinyl group [the substituent, the essential thing, wherein one B- 0n0 2 (wherein, B represents a single A group having a bond, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a tetramethylene group), and a methyl group as a desired group. ]
  • W is a sulfur atom
  • X is a group having the formula -NR 1- ,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group optionally substituted with methyl, methoxy or hydroxy, a phenyl group or a phenyl group optionally substituted with methyl or methoxy
  • R 3 is a hydrogen atom Or R 2 and R 3 are methyl groups
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 5 force s is substituted, Shikurobu port propyl group, alkoxy Le group
  • the substituent cyclopentyl group or a cycloalkyl is wherein one B- 0n0 2 (wherein, B is a methylene group, an ethylene group , A trimethylene group or a tetramethylene group. Represents a group having ⁇ ⁇
  • a compound having a single bond i or a C, -C 2 alkylene group having a single bond i or a C, -C 2 alkylene group
  • W is a sulfur atom
  • X is a group having the formula NR 1 —
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group or a fuunyl group which may be substituted with methyl or methoxy
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 are methyl groups;
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 5 force substituted cyclopentyl group or cyclohexyl group
  • substituent cycloheteroalkyl is wherein one B- 0n0 2 (wherein, B is a methylene group, an ethylene group, a Bok Rimechiren Motoma other Te Bok Ramechiren group Represents a group having: ]
  • W is a sulfur atom, and is a group having the X-force s formula-NR 1 —,
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 5 is a 2- or 3-nitroxymethylcyclobentyl group, a 2- or 3- (2-nitroxixyl) cyclobentyl group, a 2- or 3- (3-nitroxybutyl) cyclobentyl group, 2— Or 3- (4-nitroxybutyl) cyclopentyl, 2-, 3- or 4-nitroxycyclohexyl, 2-, 3- or 4-nitroxymethylcyclohexyl, 2-, 3- or 4- Cyclohexyl group, 2-, 3- or 4-1 (3-nitroxyl butyl) Cyclohexyl group, 2-, 3- or 4-1 (4-nitroxybutyl) cyclohexyl Xyl group, 3-, 4-, 5-, or 6-nitroxime A rubiperidine-12-yl group or a 3-, 4-, 5-, or 6-nitroxymethyl-1-methylbiperidine-12-yl group;
  • a force ⁇ A compound that is a single bond or d—C 2 alkylene group
  • W is a sulfur atom
  • X is a group having the formula NR 1 —
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R s represents a 2- or 3-dinitromethylcyclopentyl group, a 2-, 3- or 412-port xycyclohexyl group, a 2-, 3- or 412-nitromethoxymethylcyclohexyl group, 2-, 3-, or 4- (2-ditroxitytyl) cyclohexyl group, 2-, 3- or 4- (3-dioxyrubiyl) cyclohexyl group, or 2-, 3-, or 4- (4 A cyclohexyl group,
  • W force is a yellow atom
  • X: ⁇ is a group having the formula -NR 1- ,
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a benzyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 5 is 3-two Toro carboxymethyl methylcyclopentyl group, 4-nitroxy alkoxy Le group cycloheteroalkyl, 2-, 3- or 4-nitro carboxymethyl cyclohexyl group, 3-Moshiku 4 one (2- two Torokishechiru ) Cyclohexyl group, 3- or 4- (3-nitropropyl) cyclohexyl group or 3- or 4- (412-nitrobutyl) cyclohexyl group,
  • R ' is a carbon atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom
  • R 4 force s hydrogen atom
  • R 5 is a 3- or 4-nitroxymethylcyclohexyl group, a 4- (2-dioxohexyl) cyclohexyl group, a 4- (3-dioxyxylbiyl) cyclohexyl group or a 4- ( 4122 xyloxybutyl) a cyclohexyl group,
  • W is a sulfur atom
  • X is a group having the formula -NR'-
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a 41-2 troxymethylcyclohexyl group
  • a compound in which A is a methylene group is a compound in which A is a methylene group.
  • Suitable compounds in the general formula (I) are specifically exemplified in Tables 1 and 2.
  • the compounds in Tables 1 and 2 have the structural formulas (1-1) and (1-2), respectively.
  • ⁇ ( ⁇ ) XH- ( Z H3 Z 0N0) HHH
  • nn QC0_7 South A n- UNU J-c & ⁇ ⁇ u H Z.G0 6
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be easily produced according to the following method.
  • W, X, R 2, R 3, IT, R s and A have the same meanings as described above, Wa, Xa, R 2 a , R 3 a, 3 and 13 ⁇ 4 5 3 is
  • the amino or imino group (-NH-) contained in each group may be an amino group or an imino group which may be protected, (preferably, a protected amino or imino group), W, X, R 2, R 3, R 4 and R 5 and the same meaning, R s b is a nitrogen atom may contain, C 3 -Ce cycloalkyl group [said substituent is substituted as the indispensable, (wherein, B is., showing the Jg as those described above) wherein one B- OH represents a group to have a, as a desired one, C, an C 6 alkyl group (The imino group of the group may be protected.) ].
  • the protecting group for the amino group or the imino group is not particularly limited as long as it is commonly used in the field of synthetic organic chemistry.
  • D Ce alkyl such as fluorobenzyl, chloro benzyl, benzyl group which may be substituted with -Ce alkoxy or halogen, benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, flurobenzyloxycarbonyl Benzyloxycarbonyl group which may be substituted with C, -Ce alkyl, d-Ce alkoxy or halogen, such as chlorobenzoyloxycarbonyl or halogenoacetyl group such as chloroacetyl, bromoacetyl, iodoacetyl.
  • t-butyl group t-butoxycarbonyl group, p-methoxybenzyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, chloroacetyl group, bromoacetyl group or iodoacetyl group.
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (I), and in an inert solvent, a compound having the general formula ( ⁇ ) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid).
  • An anhydride or an active ester is reacted with a compound having the general formula (II) or an acid addition salt thereof (for example, a mineral acid salt such as hydrochloride, nitrate, sulfate) to obtain the amino of the obtained compound. Achieved by removing the protecting group at s.
  • reaction between compound (II) and compound (III) is carried out, for example, by an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method or a condensation method.
  • the compound (II) is reacted with a halogenating agent (eg, thionyl chloride, oxalic acid chloride, phosphorus pentachloride, etc.) in an inert solvent to produce an acid halide, and the acid halide and the compound (III) ) Or that acid!
  • a halogenating agent eg, thionyl chloride, oxalic acid chloride, phosphorus pentachloride, etc.
  • Bases used are, for example, organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate, sodium carbonate, carbonate It can be an alkali metal carbonate, such as potassium, and is preferably an organic amine.
  • organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine
  • alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and bicarbonate, sodium carbonate, carbonate
  • It can be an alkali metal carbonate, such as potassium, and is preferably an organic amine.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl- It may be an amide such as 2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide, or a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, and is preferably a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether or an amide.
  • the reaction temperature varies depending on the starting compounds ( ⁇ ) and (III) and the type of the solvent, but the reaction between the halogenating agent and the compound (II) and the reaction between the acid halide and the compound ( ⁇ ) are usually carried out at a temperature of about 20%. ° C to 150 ° C, and preferably, the reaction between the halogenating agent and the compound (II) is 110. C to 50 ° C, and the reaction between the acid halide and the compound (III) is 0. C to 100 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, etc. It is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • the reaction for preparing the mixed acid anhydride include methyl chlorocarbonate, chlorocarbonate Echiru, black Le carbonate isobutyl one C 6 alkyl Le (preferably a halogeno carbonate C i as hexyl chlorocarbonate, chlorocarbonate Echiru or chlorocarbonate Isopuchiru), Jimechirushia Norin acid, Jefferies chill cyano phosphate, di such as hexyl cyano phosphoric acid to di - the C 6 alkyl cyanide phosphate ( «3 ⁇ 4, Jefferies chill cyano phosphoric acid) or Jifue two Le azide, di (P-ditrophenyl) phosphoryl azide, dinaphthyl phosphoryl azide-like di-C e —d.
  • the reaction is carried out by reacting arylphosphoryl azide (preferably diphenyl phosphoryl azide) with compound (II), preferably in an inert solvent in the presence of a
  • the base and inert solvent used are the same as those used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the raw material compound (II) and the solvent, etc. Normally -2 CTC to 50 ° C (preferably 0 to 30.0, and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. However, it is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 16 hours).
  • reaction of the mixed acid anhydride with the compound ( ⁇ ) or its acid ⁇ Utttl is preferably carried out in an inert solvent in the presence or absence of a base, and the base used and the inertness
  • the solvent is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (III) and the solvent, but is usually from 120 ° C to 100 ° C (preferably from 110 ° C to 50 ° C).
  • the time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes To 16 hours).
  • compound (II) and compound (III) can be directly reacted in the presence of a base.
  • compound (II) is reacted with an active esterifying agent (for example, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxybenzotriazole) in the presence of a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.).
  • an active esterifying agent for example, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxybenzotriazole
  • a condensing agent for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc.
  • the reaction for producing the active ester is preferably carried out in an inert solvent, and the inert solvent used is the same as that used in the above-mentioned acid halide method.
  • the reaction temperature varies depending on the types of the raw compounds (II) and (III) and the solvent, but in the case of the active esterification reaction, it is usually from 120 ° C to 50 ° C (preferably from ⁇ 10 ° C to 50 ° C). 30 ° C.), and in the reaction between the active ester compound and the compound ( ⁇ ), the reaction temperature is ⁇ 20 to 50 ° C. (preferably, 110 to 30 ° C.).
  • the time is usually 15 minutes to 24 hours, and usually 30 minutes to 16 hours) for the power reaction which varies depending on the reaction temperature and the like.
  • the condensation method is carried out by reacting compound (II) with compound (II) in the presence of a condensing agent [for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyral) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.]
  • a condensing agent for example, dicyclohexyl carbodiimide, carbonyldiimidazole, 11- (N, N-dimethylaminobutyral) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, etc.
  • the reaction is carried out by directly reacting compound (III) or an acid addition salt thereof. This reaction is carried out in the same manner as in the above reaction for producing an active ester.
  • the protecting group for the amino group or the imino group is removed by a method usually used in the field of organic synthesis.
  • the protecting group is t-butyl, t-butoxycarbonyl, methoxybenzyl or methoxybenzyloxycarbonyl
  • Solvents for example, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene;
  • An acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or nitric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluroacetic acid, methanesulfonic acid, or P-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid
  • the protecting group is removed by reacting with 0 to 5 CTC at around room temperature for 30 minutes to 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours).
  • the protecting group is a halogenoacetyl group
  • the corresponding compound is preferably replaced with an inert solvent (for example, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, etc.) Amides)
  • the protective group is removed by reacting with thioprea in CTC to 50 ° C for about 30 minutes to 5 hours (preferably 1 to 2 hours). Is done.
  • the protecting group is an optionally substituted pendyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group
  • the corresponding compound is converted into an inert solvent (for example, ether, tetrahydrofuran, dioxane).
  • Hydrogen preferably 1 to 3
  • a catalytic reduction catalyst eg, palladium-carbon, platinum oxide, etc.
  • ethers such as alcohols such as methanol and ethanol, and preferably alcohols. 3 ⁇ 4
  • reaction time of 30 minutes to 10 hours (or 1 hour to 5 hours for CTC to 50 ° C., around room temperature), thereby removing the protecting group.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are filtered or the insoluble matter is properly discriminated and neutralized, the solvent is distilled off, water is added, and ethyl acetate is added. It can be obtained by extracting with such a water-immiscible organic solvent, drying, and then distilling off the extraction solvent.If necessary, further purification can be performed by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. Can be.
  • Method B is a method for separately producing compound (I).
  • Step B1 is a step of producing a compound having the general formula (V), in which compound (II) or a reactive derivative thereof (acid halides, mixed acid anhydrides or active esters) is prepared in an inert solvent. This is achieved by reacting a compound having the general formula (IV) or an acid addition salt thereof.
  • an acid halide method, a mixed acid anhydride method, an active ester method, or a condensation method can be used, and the step is performed in the same manner as in the first step of the first step A1 of the method A.
  • Step B2 is a step of producing a compound having the general formula (I), in which a compound having the general formula (V) is reacted with a nitrating agent in a solvent-free or inert solvent agent. This is achieved by removing a protecting group such as an amino group.
  • the nitrating agent used can be, for example, fuming nitric acid, nitrocorridyl tetrafluoroborane, thionyl chloride nitric acid, thionyl nitric acid, nitrodimethyltetrafluoroboron, preferably fuming nitric acid, nitrocollidinyl nitrate. It is mutetrafluoroboron or thionyl chloride nitrate.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene and xylene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrachloromethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as carbon chloride; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; nitrols such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; Amides such as N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, preferably halogenated hydrocarbons, Ethers, nitriles or amides, particularly preferably nitriles.
  • the reaction temperature is different depending on the type of the starting compound (V) and the nitrating agent, etc.>', and is usually from 20 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. Normally 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours) It is.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are filtered off or neutralized as appropriate, the solvent is distilled off, water is added, and the mixture is extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate and dried. It can be obtained by distilling out the extraction solvent, and if it is, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • the starting compound (II) is known or can be easily produced according to a known method [for example, Australian Journal of Chemistry, Vol. 21, p. 1891, 1968 (Aust. Chem., 21, 1891 (1968)), Journal Chemical Society, 4614, 1958 ⁇ (J. Chem. Soc., 4614 (1958)), Nippon Pharmaceutical Magazine, 73, 949, 1953, Chemis Berichte, Vol. 91, p. 160, 1958 (Chemische, Berichte, 91, 160 (1958)), The Chemical Journal of Japan, Vol. 82, p. 1075, 1961, or No. 213910].
  • the starting compounds (III) and (IV) can be easily produced according to known methods (for example, Journal of Ob, Chemical Society, Perkin, Trans, Vol. 1, p. 1770, 1979). Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1770 (1979)), Tetrahedron 'Letter, p. 4285, 1970 (Tetrahedron Lett., 4285 (1970)), Heterocycles, Vol. 34, Page 739, 1992 (Hetrocyles, 34 »739 (1992)), Chemical 'Abstract, Vol. 66, 62144w, 1967 (Chem. Abst. 66, 62144w (1967), etc.).
  • R 4 a, A and B have the same meanings as described above, R e represents a protecting group of hydrogen atom or Amino group, R T is a hydrogen atom, C, -C 6 alkyl groups or are C, one C 6 Arukanoiru group (e.g., formyl, Asechiru, propionyl, Puchiriru, isobutyryl, valeryl, an Kisanoiru group isovaleryl to, the good suitable, Asechiru, propionyl, be Puchiriru or Isopuchiriru group , particularly preferably a Isopuchiriru group.) indicates, R T a is a hydrogen atom or C, shows an C 6 alkyl radical, R 8 represents a force Rubamoiru group or Shiano group, R 3 is cyano group or the formula one CH (C0 2 R 7 a) 2 ( wherein, R 7 a is.
  • R '° is hydroxyl-protecting group (e.g., 2-tetrahydro Frill, 2-tetrahydrovirani , 4 Metokishi 2- tetrahydropyran Vila alkenyl, 5- to 6-membered cyclic ether groups such as 2-tetrahydrothiylbiranyl, tri-d-alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, and t-butyldimethylsilyl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, and fluorobenzoyl D-C 6 alkyl, C, -C 6 alkoxy or benzyl optionally substituted with halogen, such as benzyl, black benzyl, benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, methoxybenzyl C, such as oxycarbonyl, fluorobenzoylcarbonyl,
  • halogen such as benzyl, black
  • R 11 represents an Shiano group or an azide group
  • Aa represents a single bond or d - indicates Cs alkylene group
  • Ba represents a single bond or d - indicates C s alkylene group
  • Bb represents a single bond or C
  • -CH represents an alkylene group
  • Y represents a halogen atom (Preferably chlorine or bromine atom) C> -Cs alkylsulfonyloxy group (preferably methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy group) or arylsulfonyloxy group (preferably benzene S represents a sulfonyloxy or toluenesulfonyloxy group)
  • P represents 0 to 1
  • q represents 2 to 3.
  • the method C may include a step (A) wherein the compound ( ⁇ ) may contain a nitrogen atom which may be protected by R 5 a, and may be substituted by a substituted C 3 -Ce cycloalkyl group. , wherein one Ba- CH 2 0N0 2 (wherein, Ba is the same as those described above Show meaning. ) Indicates, as the desired one, indicating C, and one C e alkyl group. ] This is a method for producing the compound (Ilia).
  • Step C1 is a step for producing a compound having the general formula (IVa>) in an inert solvent (preferably ethers such as ether and tetrahydrofuran).
  • an inert solvent preferably ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • sodium hydrogen Ihihou containing hydrogen Ihihou containing compounds such as shea ⁇ Roh sodium borohydride, hydrogen arsenide aluminum compound such as lithium hydride al Miniumu
  • the reaction is carried out at C (around room temperature for ftfiS) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the compound in which Re is a hydrogen atom may be added, if desired, to an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and alcohols such as methanol and ethanol).
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as pyridine
  • base in the prime suitable are Bok Riechiruamin, such amines as
  • the step C2 is a step of producing a compound (Ilia), which is achieved by nitrating the compound (IVa) and, if desired, removing a protecting group such as an amino group. This is performed in the same manner as in the B step 2 of the B method.
  • the reaction conditions are selected according to the type of the protecting group to selectively remove the protecting group. You can also.
  • Step D1 is a step for producing a compound (IVb).
  • an inert solvent for example, ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • a compound having the general formula (VII) is reduced with a reducing agent (for example, Preferably sodium borohydride, borohydride compounds such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride, preferably lithium aluminum hydride) and o °
  • a reducing agent for example, Preferably sodium borohydride, borohydride compounds such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride, preferably lithium aluminum hydride
  • o ° Preferably sodium borohydride, borohydride compounds such as sodium cyanoborohydride, aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride, preferably lithium aluminum hydride
  • the reaction is carried out at a temperature of c to 150 ° C (preferably 30 ° C to 100 ° C) for 15
  • Step E1 is a step for producing a compound having the general formula (VIII), and is performed in an inert solvent.
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • a base preferably amines such as triethylamine and pyridine
  • the obtained sulfonyl compound is dissolved in an inert solvent (preferably, a ketone such as acetone, an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide), an alcohol such as sodium bromide or sodium iodide. and alkali metal halides, O e C to 50'C (preferably, at about room temperature) in 30 minutes to 20 hours ( «8, 1 hour to 10 hours) even by by reacting the corresponding halide Can be manufactured.
  • an inert solvent preferably, a ketone such as acetone, an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • an alcohol such as sodium bromide or sodium iodide.
  • alkali metal halides, O e C to 50'C preferably, at about room temperature
  • Step E2 is a step of producing a compound having the general formula (IX).
  • Compound (VIII) is dissolved in an inert solvent (including ethers such as ether and tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethyla).
  • amides such as acetamide
  • lithium cyanide lithium cyanide
  • sodium cyanide sodium cyanide
  • alkali metal cyanides or formula M + "CH (C0 2 R 7 a) 2 (wherein like potassium cyanide, R 7 a are those described above
  • M represents an alkali gold J5 atom.
  • a malonic acid derivative having 0 to 50 (preferably around room temperature) for 30 minutes to 10 ⁇ (preferably 1 hour) Between 5 hours).
  • This step is also performed in the presence of sodium iodide.
  • Step E3 is a process for producing a compound (Via).
  • a compound in which R 9 is a cyano group is dissolved in an aqueous solution of an acid (for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid).
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • p is the compound prepared is zero
  • R 9 force formula -CH (C0 2 R 7 a) 2 ( wherein, R 7 a represents the same meaning as described above.)
  • a compound having a group represented by the formula (1) may be added to an inert solvent (preferably, a hydrated ether such as hydrated ether, hydrated tetrahydrofuran, or a hydrated ether).
  • Hydrated alcohols such as methanol and hydrated ethanol
  • bases preferably lithium hydroxide, water At 0 ° C. to 5 CTC (preferably around room temperature) at 30 ° C. Minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours)
  • an inert solvent preferably aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • the obtained carboxylic acid compound is dissolved in an inert solvent (preferably, ether, tetrahydrofuran or the like).
  • an inert solvent preferably, ether, tetrahydrofuran or the like.
  • Monoter diazomethane, diazoethane, diazo d-C 6 alkyl such as diazohexane, and 0 ° C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 5 minutes to 2 hours (preferably , 10 minutes to 1 hour) reaction or methanol, Ethanol, to d, such as hexanol - and C 6 alcohols, by more thing reacted in the same manner as in the Method A Step A1, it is possible to produce the corresponding esters, carboxylic acid compounds, halogeno carbonate C -C 6
  • the corresponding acyl compound can be produced by reacting the alkyl with the same reaction as in the production reaction of the mixed acid anhydride in Step A1 of Method A.
  • Method F is a method for separately producing compound (Vic) in which p is 1 in compound (Via).
  • Step F1 is a step for producing a compound having the general formula (X), which is carried out in an inert solvent (preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform). Hydrogen) and a base (preferably amines such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine) in the presence or absence of methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate and chlorocarbonate.
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform. Hydrogen
  • a base preferably amines such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine
  • halogen carbonic C '-C 6 alkyl such as hexyl
  • one 50 ° C to 50 X preferably, -20 ° C to 0 ° C
  • 30 minutes to 10 hours preferably, for 1 hour
  • an inert solvent preferably, ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogens such as methylene chloride and chloroform.
  • Hydrocarbons preferably, diazomethane, and -50 to 50.
  • ⁇ preferably ⁇ 20 ° C. to 0 ° C.
  • Step F2 is a process for producing a compound (Vic), which comprises converting the compound (X) into silver carboxylate such as silver acetate, silver benzoate, silver methanesulfonate, silver benzenesulfonate, p-toluenesulfone Organic amines (eg, triethylamine, pyridine, etc.) in the presence of silver compounds (preferably silver benzoate or silver oxide) such as silver sulfonate, silver powder, silver oxide, etc.
  • silver carboxylate such as silver acetate, silver benzoate, silver methanesulfonate, silver benzenesulfonate, p-toluenesulfone Organic amines (eg, triethylamine, pyridine, etc.)
  • silver compounds preferably silver benzoate or silver oxide
  • silver sulfonate silver powder, silver oxide, etc.
  • Method G in the compound (IVa), a R 4 a force represent hydrogen atom (IVd) method for manufacturing the.
  • Step G1 is a step of producing a compound having the general formula (XII), which is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (XI) .
  • the reaction for protecting the hydroxyl group depends on the type of the protecting group. Although different, it is carried out by reactions well known in the field of synthetic organic chemistry.
  • the inert solvent includes ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform), acids (E.g., mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid, and preferably hydrochloric acid).
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • acids E.g., mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid
  • organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid, and preferably hydrochloric acid.
  • dihydrothiopyran 30 minutes to 5 hours (preferably 1 hour to 2 hours) at 0 ° C to 5 CTC (preferably around room temperature) with an unsaturated ether to protect the hydroxyl group.
  • an unsaturated ether to protect the hydroxyl group.
  • the protecting group is a tri C, -C 4 alkylsilyl group, an optionally substituted benzyl group or an optionally substituted benzyloxycarbonyl group
  • the protecting group is preferably used in an inert solvent (preferably, Ethers, ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene glycol, chloroform, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide)
  • a base preferably, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and amines such as triethylamine, pyridin, N-methylmorpholine.
  • the compound is treated with trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride. , Tert-butyldimethylsilyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide, methyl benzyl chloride, methoxybenzyl chloride, fluorenil benzyl chloride, chlorobenzyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, methylbenzyloxycarbonyl And halides such as chloride, methoxybenzyloxycarbonyl chloride, fluoroxybenzyloxycarbonyl chloride, and chlorobenzoylcarbonyl chloride.
  • the reaction is carried out at a temperature of C to 50 ° C (preferably around room temperature) for 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 20 hours).
  • Step G2 is a step of producing a compound having the general formula (XIII), which is achieved by halogenation or sulfonylation, and this step is performed in the same manner as in the aforementioned Method E, step E1 .
  • Step G3 is a step of producing a compound having the general formula (XIV) in an inert solvent (preferably an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide).
  • an inert solvent preferably an ether such as ether or tetrahydrofuran, or an amide such as dimethylformamide or dimethylacetamide.
  • the reaction is carried out by reacting at 200-C (preferably 50; ⁇ to 150 ′) for 15 minutes to 20 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
  • the step G4 is a step of producing a compound having the general formula (XV), which is achieved by reducing the compound (XIV) . This step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method D, Step D1.
  • Step 5 is a step of producing compound (IVd), which is accomplished by removing the hydroxyl-protecting group of compound (XV) and, if desired, protecting the amino group.
  • the hydroxyl-protecting group is removed by a method usually used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the protecting group is a 5- or 6-membered cyclic ether group, methoxybenzyl or methoxybenzyloxycarbonyl group
  • the substituent is removed by reacting the corresponding compound with an acid, and this reaction Is carried out in the same manner as in the removal reaction in the case where the protecting group such as an amino group in the first step A of Method A is a t-butyl group or the like.

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Description

WO 96/18620 PCT/JP95rt)2545
明細書 チアゾリジノン化合物またはそれを有効成分とする狭心症治療剤または予 R^ij [技術分野]
本発明は、 すぐれた側副血管拡張作用および抗狭心作用を有するチアゾリジノ ン化合物またはその薬理上許容される塩あるいはそれらを有効成分とする狭心症 治療剤または予防剤に関する。
[技術背景]
従来、 循璟器 ¾とくに狭心症の治療薬として、 ニトログリセリン力 s臨床的に 最も頻用されているが、 本剤は初回通過効果を受けやすく、 頭痛、 めまい、 血圧 下降による頻脈の出現等の副作用を有する。 そのため、 臨床上、 初回通過効果を 受けず、 副作用の少ない狭'^治療剤力 ¾まれている。
また、 抗狭心作用を有するチアゾリジノン誘導体としては、 例えば、 以下の化 合物 Aが知られている （特開平 5-213910号公報） 。
'CONHCH2CH2ON。2 化合物 A
[発明の開示]
本発明者等は、 長年に直り、 一連の确酸エステル誘導体を製造し、 これらの薬 理作用を検討してきた。 その結果、 特異な fi換基を有するチアゾリジノン化合物 がすぐれた側副血管拡張作用を有し、 さらに、 副作用も少なく、 狭心症治療剤ま たは予防剤として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 (発明の構成）
本発明のチアゾリジノン化合物は、 一般式
Figure imgf000004_0001
を有する。
上記式中、
Wは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Xは、 式一 N (R1 ) 一を有する基を 示すかあるいは
Xは、 硫黄原子または^原子を示し、 Wは、 式一 N (R1 ) 一を有する基を 示し、
R1 は、 水素原子、 Ci -C6 アルキル基またはァリールで置換された d — C- アルキル基を示し、
R2 および R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 C, 一 C6 アルキル基、 ァリールで置換された C, アルキル基、 ァリール基または置換されてもよ く、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群から選択されるへテロ原子を 1 乃至 3個含有する 5乃至 6員芳香複素環基 （該置換基は、 C' 一 C6 アルキル、 ハロゲン、 ァミノまたはモノーもしくはジー C, 一 C6 アルキルアミノを示す。 ) を示し、
R4 は、 水素原子、 C -C6 アルキル基またはァリールで置換された C' - アルキル基を示し、
Rs は、 窒素原子を含有してもよい、 置換された C3 -Ce シクロアルキル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 単結合 または C, -C6 アルキレン基を示す。 ) を有する基を示し、 所望のものとして 、 C, -Ce アルキル基を示す。 〗 を示し、
Aは、 単結合または Ci -C6 アルキレン基を示し、
上記ァリールは、 S換されていてもよい C6 — C,。ァリール （該置換基は、 Ci -Ce アルキル、 C, 一 C6 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 モノーもしくはジー C, -Ce アルキルアミノまたはニトロを示す。 ） を示す。
1¾' 、 1¾2 、 1¾3、 1:^等の：1 ー（：6 アルキル基またはァリール等に含まれ る d -Ce アルコキシ基もしくは d -C6 アルキルアミノ£ のアルキル部 分は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロビル、 イソブロビル、 ブチル、 s—ブチル 、 tーブチル、 イソプチル、 ペンチル、 へキシル基であり得、 好適には、 d — C4 アルキル基であり、 更に好適には、 C, -C2 アルキル基であり、 特に好適 には、 メチル基である。
R' 、 R2、 R3 および R4 のァリールで置換された C, -C* アルキル基の ァリール部分 （ァリールの置換基の数は、 好適には、 1乃至 2であり、 特に好適 には、 1である。 ） は後述するものであり、 アルキル部分は前述した C, -C6 アルキル基における相当するものであり、 例えば、 ベンジル、 フヱネチル、 2- フエ二ルブロビル、 3—フヱニルブロビル、 4一フエニルブチル、 ジフヱニルメ チル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル基であり得、 好適には、 フエ二 ルー （d - C 4 アルキル） 基であり、 更に好適には、 ベンジルまたはフエネチ ル基であり、 特に好適には、 ベンジル基である。
R2 および R3 の C6 — C10ァリール基は、 例えば、 フエニル、 ナフチル基で あり得、 好適には、 フヱニル基である。
R2 および R3 の C6 — C10ァリール基等の置換基のハロゲンは、 例えば、 弗 素、 塩素、 臭素、 沃素原子であり得、 好適には、 弗素原子または塩素原子である また、 ァリール基の置換基 （置換基の数は、 好適には、 1乃至 3であり、 さら に好適には、 1乃至 2であり、 特に好適には、 1である。 ） は、 好適には、 C, - C H アルキル基、 アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァ ミノ基、 モノーもしくはジー d - C -, アルキルアミノ基またはニトロ基であり 、 さらに好適には、 C i - C 4 アルキル基、 一 アルコキシ基、 ヒドロキ シ基、 ハロゲン原子またはニトロ基であり、 さらにより好適には、 メチル基、 メ 卜キシ基、 ヒドロキシ基、 弗素原子または塩素原子であり、 特に には、 メチ ル基またはメトキシ基である。
R 2 および R 3 の窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群から選択される ヘテロ原子を 1乃至 3個含有する 5乃至 6員芳香複素環は、 ベンゼン環と縮環し てもよく、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ビ リダジニル、 ピリミジニル、 インドリル、 キノリル、 キナゾリニル基であり得、 好適には、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 イソ才キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリルまたはピリジル基であり、 更に好適には、 フリル、 チェニルまた はピリジル基であり、 特に好適には、 チェニル基である。
また、 5乃至 6員芳香複素環の置換基は、 好適には、 C , 一 アルキル基、 ハロケン原子、 アミノ基またはモノーもしくはジー d - C アルキルアミノ基 であり、 更に好適には、 C , 一 C 2 アルキル基、 弗素原子または塩素原子であり 、 特に好適には、 メチル基である。
R 5 の窒素原子を含有してもよい、 置換された C 3 - C e シクロアルキル基の シクロアルキル部分は、 例えば、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 アジリジニル、 ァゼチ ジニル、 ピロリジニル、 ビベリジニル、 2 H—へキサヒドロアゼビニル、 ォクタ ヒドロアゾシニル基であり得、 には、 C 3 - C 6 シクロアルキル基、 ビロリ ジニル基またはビベリジニル基であり、 更に好適には、 シクロブ口ビル， シクロ ペンチルまたはシクロへキシル基であり、 更により好適には、 シクロペンチル基 またはシクロへキシル基であり、 特に好適には、 シクロへキシル基である。 また、 窒素原子を含有してもよい、 S換された C3 -Ce シクロアルキル基の 具体例は、 例えば、 1一若しくは 2—二トロキシメチルシクロプロビル基、 1一 若しくは 2— （2-ニトロキシェチル） シクロブ口ビル基、 1一若しくは 2— （ 3—二トロキシプロピル） シクロプロピル基、 1一若しくは 2— （3—二卜ロキ シプチル） シクロプロビル基、 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロブチル 基、 2-若しくは 3—二卜口キシシクロペンチル基、 2—若しくは 3—二トロキ シメチルシクロペンチル基、 2-若しくは 3— （2—二トロキシェチル） シクロ ペンチル基、 2—若しくは 3- (3-ニトロキシプロビル） シクロベンチル基、 2—若しくは 3- (4—二トロキシブチル） シクロペンチル基、 2-、 3—若し くは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2 -, 3—若しくは 4一二卜ロキシメチ ルシクロへキシル基、 2-、 3-若しくは 4- (2—二トロキシェチル） シクロ へキシル基、 2—、 3—若しくは 4- (3-ニトロキシプロピル） シクロへキシ ル基、 2—、 3-若しくは 4- (4-ニトロキシブチル） シクロへキシル基、 3 -, 4-若しくは 5-ニトロキメチルビ口リジン- 2—ィル基、 3—， 4一若し くは 5—二トロキメチルー 1ーメチルビ口リジン一 2—ィル基、 3—， 4一若し くは 5- (2-ニトロキシェチル） ピロリジン一 2-ィル基、 3—， 4一若しく は 5— （3—二トロキシブ口ピル） ピロリジン一 2—ィル基、 3—， 4一若しく は 5- (4-ニトロキシブチル） ピロリジン- 2-ィル基、 3-, 4-、 5—若 しくは 6-ニトロキシビベリジン一 2-ィル基、 3-, 4-, 5—若しくは 6— ニトロキシメチルビペリジン一 2—ィル基、 3—， 4一、 5—若しくは 6—二ト ロキシメチルー 1ーメチルビべリジン- 2—ィル基、 5—若しくは 6—二卜ロキ シメチルビペリジン一 3二ィル基、 5—若しくは 6—二トロキシメチルー 1ーメ チルビペリジン一 3—ィル基、 3—， 4一， 5—若しくは 6- (2-ニトロキシ ェチル） ビぺリジン一 2-ィル基、 3-， 4一， 5—若しくは 6- (3-ニトロ キシブ口ビル） ビぺリジン一 2—ィル、 3—， 4-, 5—若しくは 6— （4一二 トロキシブチル） ビぺリジン一 2-ィル基であり得、 好適には、 2-ニトロキシ メチルシクロプロビル基、 2-若しくは 3-ニトロキシシクロペンチル基、 2- 若しくは 3-ニトロキシメチルシクロペンチル基、 2—若しくは 3— （2—二ト 口キシェチル） シクロペンチル基、 2-若しくは 3— （3—二トロキシプロビル ) シクロペンチル基、 2—若しくは 3- (4—二卜口キシブチル） シクロペンチ ル基、 2—、 3-若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2—、 3—若しく は 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 2-、 3-若しくは 4一 （2-二卜 口キシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3-若しくは 4- (3—二トロキシブ 口ビル） シクロへキシル基、 2—、 3-若しくは 4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシル基、 3—， 4一若しくは 5—二トロキメチルビ口リジン一 2—ィ ル基、 3-， 4一若しくは 5—二トロキメチルー 1ーメチルビ口リジン- 2-ィ ル基、 3-， 4-, 5—若しくは 6—二トロキシメチルビペリジン一 2—ィル基 、 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチルー 1ーメチルビべリジン一 2 ーィル基、 5—若しくは 6—二トロキシメチルビべリジン一 3-ィル基、 5—若 しくは 6—二卜ロキシメチルー 1ーメチルビペリジン一 3—ィル基、 3—， 4一 , 5—若しくは 6— （2—二トロキシェチル） ピべリジン一 2—ィル基、 3—， 4一， 5—若しくは 6— （3—二トロキシブ口ピル） ビぺリジン一 2—ィル、 3 一， 4一， 5—若しくは 6— （4一二トロキシブチル） ビぺリジン一 2—ィル基 であり、 さらに好適には、 2—若しくは 3—二卜口キシメチルシクロベンチル基 、 2-若しくは 3- (2-ニトロキシェチル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3- (3—二トロキシブ口ビル） シクロベンチル基、 2—若しくは 3— （4一二 トロキシブチル） シクロベンチル基、 2—、 3—若しくは 4一二トロキシシクロ へキシル基、 2—、 3—若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 2— 、 3—若しくは 4- (2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若 しくは 4一 （3—二トロキシプロビル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシル基、 3—， 4-, 5-若しくは 6 一二トロキシメチルビべリジン一 2—ィル基または 3-, 4—， 5—若しくは 6 一二トロキシメチルー 1ーメチルビペリジン一 2 -ィル基であり、 さらにより好 適には、 2—若しくは 3—二卜口キシメチルシクロペンチル基、 2—、 3—若し くは 4一二卜口キシシクロへキシ Λ基、 2—， 3—若しくは 4一二トロキシメチ ルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロ へキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （3—二卜ロキシブルピル） シクロへキシ ル基または 2—， 3—若しくは 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基 であり、 さらにまたより ¾f¾には、 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 4 一二トロキシシクロへキシ jレ基、 2—， 3—若しくは 4一二卜ロキシメチルシク 口へキシル基、 3—若しくは 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 3 -若しくは 4一 （3—二卜ロキシブルピル） シクロへキシル基または 3 -若し くは 4一 （4 -ニトロキシプチル） シクロへキシル基であり、 特に好適には、 3 一若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 4一 （2—二トロキシェチ ル） シクロへキシル基、 4一 （3—二トロキシブルピル） シクロへキシル基また は 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基であり、 最も好適には、 4一 ニトロキシメチルシクロへキシル基である。
Aおよび Bの C , - C e アルキレン基は、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プロ ビレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン、 ベンタメチレン、 へキサメチレンであ り得、 好適には、 d - C 4 アルキレン基であり、 さらに には、 Aは、 メチ レン基またはエチレン基であり、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン 基またはテトラメチレン基であり、 特に好適には、 Aは、 メチレン基であり、 B は、 メチレン基またはエチレン基 （特に、 メチレン基） である。
化合物 （ I ) において、 フエノール部分のような酸性基を含むものは、 塩基と 塩を形成することができる。 そのような塩は、 例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムのようなアルカリ金厲との塩、 バリウム、 カルシウムのようなアルカリ 土類金厲との塩、 マグネシウム、 アルミニウムのようなその他の金属との塩、 ジ シクロへキシルァミンのような有機ァミンとの塩、 リジン、 アルギニンのような 塩基性アミノ酸との塩であり得、 好適には、 アルカリ金 ®との塩である。 また、 ァミノ、 アルキルアミノ部分等の塩 Stt基を含むものは、 酸と塩を形成すること ができ、 そのような塩は、 例えば、 塩酸、 臭酸、 硫酸、 リン酸、 炭酸のような無 機酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 修酸、 マロン酸、 コハク酸、 クェン 酸、 リンゴ酸、 安息香酸のようなカルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 ェタン スルホン瘗、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との 塩、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸のような^アミノ酸酸との塩であり得、 好 適には、 塩酸またはカルボン酸との塩 （特に、 塩酸との塩） である。
また、 化合物 （I) において、 R2 および R3力 合している炭素原子、 式 -CON (R4 ) 一 A— Rs (式中、 R4、 R6および Aは、 前述したものと同 意義を示す。 ） を有する基カ 合している炭素原子及び Rs に含まれる炭素原子 等は、 不斉炭紫であり得、 それらに基づく各異性体またはそれらの混合物も本発 明の化合物に包含され、 さらに、 式 一 A— R5 (式中、 Rs および Aは、 前述 したものと同意義を示す。 ） を有する基には、 立体異性体が存在するが、 各異性 体またはそれらの混合物も本発明の化合物に包含され （好適には、 トランス体） 、 さらにまた、 化合物 (I) またはその塩の水和物も本発明の化合物に包含され る。
前記一般式 （ I ) を有する化合物において、 好適には、
(1 ) W力 ¾黄原子または酸素原子であり、 X力式一 NR' —を有する基であ るかあるいは X力硫黄原子であり、 Wが式一 NR1 -を有する基である化合物、
(2) W力 黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ る化合物、
(3) Wが硫黄原子であり、 X力5式- NR1 —を有する基であるィ匕合物、
(4) R1 力水素原子、 x - C 4 アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル 基である化合物、
(5) R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基である化合物、 ( 6 ) R ' 力水素原子である化合物、
(7) R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 C, 一 C4 アルキル 基、 フエニルで置換された C, 一 C4 アルキル基 （該フエニルは、 d -C ァ ルキル、 C, 一 C4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換され てもよい。 ） 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 C, アル キル、 C, - C4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されて もよい。 ） 、 ナフチル基または d — C2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよい、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 才キサゾリル、 チアゾリル、 ィソォキサゾリルもしくはィソチアゾリル基である化合物、
(8) R2 および R3カ同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチ
、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で S換されてもよい ベンジル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換さ れてもよぃフヱネチル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはク ロロで置換されてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基で ある化合物、
(9) R2カ^水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒド 口キシで置換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメトキシで置換されても よいフエニル基またはチェニル基であり、 R 3が水素原子であるカ、 R2および R3 力 チル基である化合物、
( 1 0) R 2力水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されても よいベンジル基またはフエニル基であり、 R3 力 s水素原子であるか、 R2 および R3 がメチル基である化合物、
( 1 1 ) R2が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、 R3 が水素原子 である化合物、
( 12) R 2 が水素原子であり、 R 3力 s水素原子である化合物、
( 1 3) R4が水素原子、 C -C^ アルキル基、 ベンジル基またはフエネチ ル基である化合物、
( 14) R 4 力水素原子、 メチル基またはべンジル基である化合物、
(1 5) R4 が水素原子である化合物、
(16) IT 力 換された、 C3 -CB シクロアルキル基、 ビロリジニル基ま たはビペリジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 -B— 0N02
(式中、 Bは、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテ卜ラ メチレン基を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] である化合物、
( 17) RS 力 ^置換された、 シクロブ口ピル基、 シクロペンチル基またはシク 口へキシル基 [該置換基は、 式 一 B-0N02 (式中、 Βは、 メチレン基、 ェ チレン基， 卜リメチレン基またはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す 。 ] である化合物、
(18) R5 7 ^置換された、 シクロペンチル基またはシクロへキシル基 [該置 換基は、 式 一 Β— 0Ν02 (式中、 Βは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチ レン基またはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] である化合物、
( 19) R5 力 2-若しくは 3-ニトロキシメチルシクロペンチル基、 2—若 しくは 3— （2—二卜口キシェチル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— (3 一二トロキシブ口ビル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （4一二トロキシ ブチル） シクロペンチル基、 2—、 3—若しくは 4一二トロキシシクロへキシル 基、 2—、 3—若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 2—、 3—若 しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4 一 (3—二トロキシブ口ビル） シク□へキシル基、 2-、 3-若しくは 4一 （4 -ニトロキシブチル） シクロへキシル基、 3-， 4-, 5-若しくは 6-ニトロ キシメチルビペリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6-ニトロ キシメチル- 1ーメチルビペリジン一 2 -ィル基である化合物、
(20) R5 が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロベンチル基、 2-、 3-若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2—， 3-若しくは 4一二トロ キシメチルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二トロキシェチル ) シクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （3-ニトロキシブルビル） シク 口へキシル基または 2-, 3—若しくは 4- (4一二トロキシブチル） シクロへ キシル基である化合物、
(21) R5 が 3-ニトロキシメチルシクロペンチル基、 4一二トロキシシク 口へキシル基、 2—， 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 3 一若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 3-若しくは 4- (3—二トロキシブルピル） シクロへキシル基または 3—若しくは 4- (4一二 トロキシブチル） シクロへキシル基である化合物、
(22) Rsが 3-若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 4一 ( 2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二トロキシプルビル） シ クロへキシル基または 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基であるィ匕 合物、
(23) R5が 4一二トロキシメチルシクロへキシル基である化合物、
(24) A力単結合または C, -C2 アルキレン基である化合物、
(25) Aがメチレン基またはエチレン基である化合物、
(26) Aがメチレン基である化合物
をあげることができる。
また、 （1) - (3) 、 （4) - (6) 、 （7) - (12) 、 (13) - (15) 、 (16) - (23) および （24) — (26) から成る群から任意に 選択されたものを組み合せたものも好適であり、 例えば、 以下のものをあげるこ とができる 。
(27) Wカ 黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基で あるかあるいは Xが硫黄原子であり、 Wが式一 NR1 -を有する基であり、
R' が水素原子、 C, -C4 アルキル基、 ベンジル基またはフヱネチル基であ り、
R2 および R3 力 ^同一または異なって、 水素原子、 C, 一 C4 アルキル基、 フ ェニルで置換された d - CA アルキル基 （該フエニルは、 d アルキル
, C. アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよ い。 ) 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 C, 一 C4 アルキル、 C, アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよい
。 ） 、 ナフチル基または C, 一 c2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で置換さ れてもよいフリル、 チェニル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキ サゾリルもしくはィソチアゾリル基であり、
R4 が水素原子、 d アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル基であ り、
R5 力置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または d — C2 アルキレン基である化合物、
(28) Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基で あり、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で 置換されてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ビロリジニル基またはビべ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、 A力 ^単結合または C, 一 C2 アルキレン基である化合物、
(29) Wが硫黄原子であり、 X力式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で 置換されてもよいフヱニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R4 力 s水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 s置換された、 C3 — C6 シクロアルキル基、 ビロリジニル基またはピぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
A力単結合または 一 C2 アルキレン基であるィ匕合物、
(30) Wが硫黄原子であり、 Xが式- NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒドロキシ で置換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいフ ェニル基またはチェニル基であり、 R 3 が水素原子であるか、 R2 および R3 力 メチル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 s置換された、 シクロブ口ピル基、 シクロペンチル基またはシクロへキシ ル基 [該置換基は、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基 、 卜リメチレン基またはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 〗 であ
A力 i単結合または C, -C2 アルキレン基である化合物、
(31) Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいベン ジル基またはフユニル基であり、 R 3 が水素原子である力 R2 および R3 がメ チル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力置換された、 シクロペンチル基またはシクロへキシル基 [該置換基は、 式 一B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基ま たはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であり、
Aが単結合または (：， 一 C2 アルキレン基である化合物、
(32) Wが硫黄原子であり、 X力 s式- NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が 2—若しくは 3-ニトロキシメチルシクロベンチル基、 2-若しくは 3 一 （2—二卜口キシェチル） シクロベンチル基、 2-若しくは 3- (3-ニトロ キシブ口ピル） シクロベンチル基、 2—若しくは 3— （4一二トロキシブチル） シクロペンチル基、 2-、 3—若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2— 、 3-若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 2-、 3-若しくは 4 一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 (3- ニトロキシブ口ピル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （4一二トロ キシブチル） シクロへキシル基、 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチ ルビペリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6-ニトロキシメチ ルー 1ーメチルビペリジン一 2—ィル基であり、
A力 ί単結合たは d — C2 アルキレン基である化合物、
(33) Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R 2 力水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
が水素原子であり、
Rs が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 2-、 3—若し' くは 4一二卜口キシシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一二トロキシメチ ルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二トロキシェチル） シクロ へキシル基、 2—， 3-若しくは 4一 （3—二卜ロキシブルビル） シクロへキシ ル基または 2—， 3—若しくは 4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシル基 であり、
Aがメチレン基またはェチレン基である化合物、
(34) W力 黄原子であり、 X:^式- NR1 -を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 力水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
が水素原子であり、
R5 が 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 4-ニトロキシシクロへキシ ル基、 2—， 3—若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 3-若しく は 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 3—若しくは 4一 （3—二 トロキシプルピル） シクロへキシル基または 3-若しくは 4一 （4一二卜ロキシ ブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基またはェチレン基である化合物、 (35) Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' -を有する基であり、
R' カ^素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R8が水素原子であり、
R4力 s水素原子であり、
R5 が 3—若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基， 4- (2—二卜 口キシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二卜 Dキシブルビル） シクロへキ シル基または 4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基である化合物、
(36) Wが硫黄原子であり、 Xが式- NR' —を有する基であり、
R* 力 > '水素原子であり、
R2 力水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が 4一二トロキシメチルシクロへキシル基であり、
Aがメチレン基である化合物。
—般式 （I) における好適な化合物は、 表 1および表 2に具体的に例示するこ とができる。 なお、 表 1および表 2の化合物は、 それぞれ式 （1— 1) および (1 -2) の構造式を有する。
Figure imgf000018_0001
ほ 1 ] 化合物 R2 R3 R4 R 5
A X ' 番号 No.
1-1 H H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-2 Me H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-3 Et H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-4 Bz H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-5 H Me H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-6 H Et H H 4- (0N0ZCH2) -Hxc 単結合 S
1-7 H Ph H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-8 H 2-Then H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-9 H 3-Then H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-10 H 2-Fur H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-11 H 3-Fur H H 4- (ONO2CH2) -Hxc 単結合 S
1-12 H 4-Me-Ph H H 4- (ONO2CH2) -Hxc 単結合 S
1-13 H 4-Cl-Ph H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-14 H 4-MeO-Ph H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-15 H 4-Thiz H H 4- (ONO2CH2) -Hxc 単結合 S
1-16 H 3-Pyr H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 s
1-17 H Me Me H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-18 Me Me Me H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S
1-19 Me Me Me Me 4 - (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-20 Et Ph H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
1-21 Et Et H Me 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S 96/18620
1 8 -22 Bz Me H Et 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S-23 Bz Ph H Et 4- (ONO2CH2) -Hxc 単結合 S-24 Bu H H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-25 H 1-Np H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-26 H H H Me 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-27 H H H Bz 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-28 H Bz H H 4 - (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-29 H 4-Me-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-30 H 4-OMe-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-31 H 4-F-Bz H H 4- (0N0zCH2) -Hxc 単結合 S-32 H H H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 S -33 Me H H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH2 S -34 Et H H H 4- (ONO2CH2) -Hxc CH2 S -35 Bz H H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH2 s -36 H Me H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH2 s -37 H Et H H 4- (ON02CH2] -Hxc CH2 s -38 H Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 s -39 H 2 -Then H H 4- (ONO2CH2 -Hxc CH2 s -40 H 3 -Then H H 4- (ON02CH2 -Hxc CH2 s -41 H 2 -Fur H H 4- (0N02CH2 -Hxc CH2 s -42 H 3-Fur H H 4- (ONO2CH2 ) -Hxc CH2 s
1-43 H 4-Me-Ph H H 4- (0N02CH2 ) -Hxc CH2 s
1-44 H 4-Cl-Ph H H 4- (0N02CH2 ) -Hxc CH2 s
1-45 H 4-MeO-Ph H H 4- (ONO CHa ) -Hxc CH2 s ト4& H 4-Thiz H H 4- (ON02CH2 ) -Hxc CH2 s
1-47 H 3-Pyr H H 4- (0N02CH2 ) -Hxc CH2 s -48 H Me Me H 4- (ONO2CH2 -Hxc CH2 S-49 Me Me Me H 4- (ON02CH2 -Hxc CH2 S-50 Me Me Me Me 4- (ONOzCHz -Hxc CH2 S-51 Et Ph H H 4- (0N02CH2] -Hxc CH2 S-52 Et Et H Me 4- (0NO2CH2) -Hxc CH2 S-53 Bz Ue H Et 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 S-54 Bz Ph H Et 4- (ONO2CH2) -Hxc CH2 S-55 Bu H H H 4- (ON02CHz) -Hxc CH2 S-56 H 1-Np H H 4- (ON08CH2) -Hxc CH2 S-57 H H H Me 4- (圆 2CH2) -Hxc CH2 S-58 H H H Bz 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 S-59 H Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 S-60 H 4-Me-Bz H H 4- (ONO2CH2) -Hxc CH2 S-61 H 4-MeO-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 S-62 H 4-F-Bz H H 4- (ONOaCHz) -Hxc CH2 S-63 H 4-Cl-Bz H H 4- (ONO2CH2) -Hxc CH2 S-64 H 4-OH-Bz H H 4- (ONO2CH2) -Hxc CH2 S-65 H H H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) z s-66 Me H H H 4- (ONO2CH2) -Hxc (CH2) 2 s-67 Et H H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-68 Bz H H H 4- (0N02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-69 H Me H H 4- (0N02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-70 H Et H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-71 H Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-72 H 2 -Then H H 4- (0N02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-73 H 3 -Then H H 4- (ONO2CH2) -Hxc (CH2) 2 s -74 H 2 -Fur H H 4- (ONO2CH2 ) -Hxc (CH2) 2 s-75 H 3-Fur H H 4- (ONOaCH2) -Hxc (CH2) 2 s-76 H 4-Me-Ph H H 4- (ONO2CH2 ) -Hxc (CH2) 2 s-77 H 4-Cl-Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-78 H 4-MeO-Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-79 H 4-Thiz H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-80 H 3-Pyr H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-81 H Me Me H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-82 Me Me Me H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-83 Me Ue Me Ue 4-讓 2CH2) -Hxc (CH2) 2 s-84 Et Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-85 Et Et H Me 4- (ONOzCHz) -Hxc (CH2) 2 s-86 Bz Me H Et 4- (ON02CHZ) -Hxc (CH2) 2 s-87 Bz Ph H Et 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-88 Bu H H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-89 H 1-Np H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-90 H H H Me 4- (ONOzCHz) -Hxc (CH2) 2 s-91 H H H Bz 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 2 s-92 H Bz H H 4- (ONOzCHz) -Hxc (CH2) Z s-93 H 4-Me-Bz H H 4- (ON02CH2] -Hxc (CH2] 2 s-94 H 4-MeO-Bz H H 4- (ON02CH2， -Hxc (CH2] 2 s-95 H 4-F-Bz H H 4- (ON02CH2 -Hxc (CH2 2 s-96 H H H H 4- (ON02CH2 | -Hxc (CH2 3 s -97 H Me H H 4- (ON02CH2 ) -Hxc (CH2 ) 3 s -98 H Bz H H 4- (ON02CH2 ) -Hxc (CH2 ) 3 s -99 H H H H 4- (ONO 2CH2 ) -Hxc (CH2 ) . s -100 H Me H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH S-101 H H H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2 ) s S-102 H Me H H 4- (ON02CH2) -Hxc (CH2) 5 S-103 H H H H 4- (ONO2CH2) -Hxc (CH2) β S-104 H Me H H 4- (ONO2CH2) -Hxc (CH2) G S-105 H H H H 4-ON02-Hxc 平 *口口 S-106 Me H H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-107 Et H H H 4-ONO2-HXC 単結合 S-108 Bz H H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-109 H Me H H 4-0N02-Hxc 単結合 S-110 H Et H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-111 H Ph H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-112 H Bz H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-113 H 4-Me-Bz H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-114 H 4-MeO-Bz H H 4-0N02-Hxc 単結合 S-115 H 4-F-Bz H H 4-0N02-Hxc 単結合 S-116 H 2 -Then H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-117 H 3 -Then H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-118 H 2 -Fur H H 4-ON02-Hxc 単結合 S-119 H 3-Fur H H 4-0N02-Hxc 単結合 S-120 H 3-Pyr H H 4-0N02-Hxc 単結合 S-121 H H H Me 4-ON02-Hxc 単結合 S-122 H H H Et 4-ON02-Hxc 単結合 S-123 H H H Bz 4-ON02-Hxc 単結合 S-124 H H H H 4- [ON02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-125 H Me H H 4- [0N02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S 6/18620
2 2 -126 H Et H H 4- [0N02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-127 H Ph H H 4- [ON02 (CH2) z] -Hxc 単結合 S-128 H Bz H H 4- [ON02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-129 H 4-Me-Bz H H 4- [ONO2 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-130 H 4-MeO-Bz H H 4- [ONO2 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-131 H 4-F-Bz H H 4- [ONO2 (CH2) z] -Hxc 単結合 S-132 H 2 -Then H H 4- [ON02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-133 H 3-Then H H 4- [ON02 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-134 H 2-Fur H H 4- [ONO2 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-135 H 3-Fur H H 4- [ON02 (CH2) 2] -Hxc 単糸口口 S-136 H 3-Pyr H H 4- [ONO2 (CH2) 2] -Hxc 単結合 S-137 H 4-Thiz H H 4- [ONO2 (CH2) z] -Hxc 単結合 S-138 H H H H 4-ON02-Hxc CH2 S-139 Me H H H 4-ON02-Hxc CH2 S-140 Et H H H 4-0N02-Hxc CH2 S-141 Bz H H H 4-ON02-Hxc CH2 S-142 H Me H H 4-ON02-Hxc CH2 S- 143 H Et H H 4-0N02-Hxc CH2 S-144 H Ph H H 4-ON02-Hxc CH2 S-145 H 2 -Then H H 4-0N02-Hxc CH2 S-146 H 3-Then H H 4-0N02-Hxc CH2 S-147 H 2-Fur H H 4-ON02-Hxc CH2 s-148 H 3 -Fur H H 4-0N02-Hxc CH2 s-149 H 4-Me-Ph H H 4-ON02-Hxc CH2 s-150 H 4-Cl-Ph H H 4-0N02 -Hxc CH2 s-151 H 4-MeO-Ph H H 4-0N02-Hxc CH2 s -152 H 4-Thiz H H 4-0N02-Hxc CH2 S-153 H 3-Pyr H H 4-0N02-Hxc CH2 S-154 H Me Me H 4-0N02-Hxc CH2 S-155 Me Me Me H 4-0N02-Hxc CH2 S-156 Me Me Me Me 4-0N02-Hxc CH2 S-157 Et Ph H H 4-0N02-Hxc CH2 S-158 Et Et H Me 4-0N02-Hxc CH2 S-159 Bz Me H Et 4-0N02-Hxc CH2 S-160 Bz Ph H Et 4-0N02-Hxc CH2 S-161 Bu H H H 4-0N0z-Hxc CH2 S-162 H 1-Np H H 4-0N0z-Hxc CH2 S-163 H H H Me 4-0N02-Hxc CH2 S
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Q ζ (ZHD) ζΗ3ε0ΝΟ) -Z H H H SS6-I
S ζ (eHD) (zHD80N0) -Z H H H Π -\ ζ
S (ZH3) (ZH3Z0N0) -Z H H H H ΓΕ6-Ι
S ZH3 ^ H3Z0N0) -I H H zg H ZE6-1
S^SZ0/S6df/XDd 0Ζ98Ι/96 ΟΛλ -958 H Me H H 2-[ON02(CH2) 3j -Pnc (CH2) 2 S-959 H Bz H H 2- [ON02 (CH2) 3j -Pnc (CH2) 2 S-960 H H H H 3- [0N02 (CH2) 3； -Pnc (CH2) 2 s-961 H Me H H 3- [ON02 (CH2) 3； -Pnc (CH2) 2 s-962 H Bz H H 3- [0N02 (CH2) 3] -Pnc (CH2) 2 s-963 H H H H 2-【ON02 (CH2) -Pnc (CH2) 2 s-964 H Me H H 2- [ON02 (CH2) 4： -Pnc (CH2) 2 s-965 H Bz H H 2-[ON02(CH2 : -Pnc (CH2) 2 s-966 H H H H 3- [0N02 (CH2) Λ -Pnc (CH2) 2 s-967 H Me H H 3- [ON02 (CH2) . -Pnc (CH2) 2 s-968 H Bz H H 3- [0N02 (CH2) H' |-Pnc (CH2) 2 s-969 H H H H 2-(0N02CH2)- -Pnc (CH2) 3 s-970 H Me H H 2- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 3 s-971 H Bz H H 2- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 3 s-972 H H H H 3- (ONO2CH2) -Pnc (CH2) 3 s-973 H Me H H 3- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 3 s-974 H Bz H H 3- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 3 s-975 H H H H 2 - [0N02 (CH2) 2 j-Pnc (CH2) 3 s-976 H H H H 3- [0N02 (CH2) 2卜 Pnc (CH2) 3 s-977 H H H H 2-[0N02(CH2) 3 1-Pnc (CH2) 3 s-978 H H H H 3- [0N02 (CH2) 3 ]-Pnc (CH2) 3 s-979 H H H H 2- [0N02 (CH2) - ]-Pnc (CH2) 3 s-980 H H H H 3-[0N02(CH2 ]-Pnc (CHa) 3 s-981 H H H H 2- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 2 0-982 H Me H H 2-(0N02CH2) -Pnc (CH2) 2 0-983 H Bz H H 2- (0N02CH2) -Pnc (CH2) 2 0 ο ο ο ο ο ο ο ο
1 1 1 1 1 1 1
Figure imgf000057_0001
X X X X X PC C X X X X CC X X X a:
3 =c X X X ac X 5C X X X X X
N CQ eo
C ω CQ 1 N 0) N N
O cu ω X PQ 1 o CU CQ CQ DC CQ X 0) Φ a)
as
1 1 1 1 1 1 έ 1
CM CvJ CO CM O
X X X X EC C X C ¾ X X X
Figure imgf000057_0002
一H。 " -1010 H Bz H H 3-[ON02 (CH2)3]-Pnc (CHa) 0-1011 H H H H 2-【0N02(CH2 j-Pnc (CH2) 0-1012 H Me H H 2- [ON02 (CH2)4]-Pnc (CH2) 2 0-1013 H Bz H H 2- [ON02 (CH2) 4] -Pnc (CH2) 2 0
Figure imgf000058_0001
-1015 H Me H H 3- [ONO2 (CH2 ] -Pnc (CH2) 2 0-1016 H Bz H H 3- [ON02 (CH2) 4] -Pnc (CH2) 2 0-1017 H H H H 2- (ON02CH2) -Pnc (CH2) 3 0-1018 H Me H H 2-(0N02CH2)-Pnc (CH2) 3 0-1019 H Bz H H 2- (ON02CH2) -Pnc (CH2) 3 0-1020 H H H H 3-(ON02CH2)-Pnc (CH2) 3 0-1021 H Me H H 3-(ON02CH2)-Pnc (CH2)3 0-1022 H Bz H H 3- (ON02CH2) -Pnc (CH2) 0-1023 H H H H 2- [ONO2 (CH2) 2] -Pnc (CH2) 0-1024 H H H H 3- [ONO2 (CH2) 2] -Pnc (CH2) 0-1025 H H H H 2- [ON02 (CH2) 3]-Pnc 0-1026 H H H H 3-[ON02(CH2)3]-Pnc (CH2) 0-1027 H H H H 2-[ON02(CH2)*]-Pnc (CH2; 0-1028 H H H H 3-[0N02(CH2)4]-Pnc (CH2) 0-1030 H H H H 5-0N02-2-Pip 単結合 S-1031 H H H H 6-0N02-3-Pip 単結合 S-1032 H H H H 5-(0N02CH2)-2-Pip 単結合 S-1033 H H H H 5- [0N02 (CH2)2]-2-Pip 単結合 S-1034 H H H H 5-[ON02(CH2)3]-2-Pip 単結合 S-1035 H H H H 5- [ON02 (CH2 ] -2-Pip 単結合 S-1036 H H H H 6-(ON02CH2)-3-Pip 単結合 S -1037 H II H H 6-[0N02(CH2)2]-3-Pip 単結合 S-1038 H H H H 6- [ON02 (CH2)3]-3-Pip 単結合 S-1039 H H H H 6-[ON02 (CH2) J-3-Pip 単結合 S-1040 H H H H 5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1041 H Me H H 5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1042 H Ph H H 5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1043 H Bz H H 5-(0N02CH2)-2-Pip CH2 S-1044 H 4-Me-Bz H H 5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1045 H 4-MeO-Bz H H 5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1046 H H H H l-Me-5- (ON02CH2) -2-Pip CH2 S-1047 H H H H 5- [0N02 (CH2)2]-2-Pip CH2 S-1048 H Me H H 5-[ON02(CH2)2】-2-Pip CH2 S-1049 H Bz H H 5-[0N02 (CH2)2] -2-Pip CH2 S-1050 H H H H 5-[0N02 (CH2)3]-2-Pip CH2 S-1051 H Me H H 5- [0N02 (CH2)3]-2-Pip CH2 s-1052 H Bz H H 5- [ONO2 (CH2)3]-2-Pip CH2 s-1053 H H H H 5-[0N02(CH2 ]- 2-Pip CH2 s-1054 H Me H H 5-[0N02 (CH2)4] -2-Pip CH2 s-1055 H Bz H H 5- [0N02 (CH2 ] -2-Pip CH2 s-1056 H H H H 6- (0N02CH2)-3-Pip CH2 s-1057 H Me H H 6- (ON02CH2) -3-Pip CH2 s-1058 H Ph H H 6- (ONOzCHz) -3-Pip CH2 s-1059 H Bz H H 6- (ON02CH2) -3-Pip CH2 s-1060 H 4-Me-Bz H H 6-(0N02CH2)-3-Pip CH2 s-1061 H 4-MeO-Bz H H 6- (ON02CHz) -3-Pip CH2 s-1062 H H H H l-Me-6-(ON02CH2) -3-Pip CH2 s U
Π Π u
u V千雨 n Η Q0Q υT ι-T ι n Η ;οηϊ-τ
( HJ) d d-2- (ZH320N0) -9 u n u u
tl u u U
s ( HJ) did-Z- (^O'ONO) -5 Π n n π οοηΤ-Τ
S ( HJ) did-ε- [ H3) Z0N0] -9 n u n n u η υ ςοπΤ-Τ s I nJ) did-E-[E (zH3) Z0N0] -9 u n n u n u η ν ο υ ι s HJ] dTd-£-[2 (zH3) z0N0]-9 u υ
n u n u Π π
Ό
s II U
( HJ) dTd-ε- (ζΗ3ζ0Ν0)-9- 3W-I u n n u Π η 7 Gο οη Uτ 1-τ
1
s O u 7Q u
( HJ) dTd-e-(zH3z0N0)-9 u n n η τοηΤ-Τ
O
\ Ά ) dTd-8-(zH320N0)-9 U u
n n σπ u
π nQflT-T
\ HJ] dTd-ε- (ZH3Z0N0) -9 n u u n u υ η β/ητ-τ
{ HJ) dTd-Z-[ zH3) Z0N0] -S n u 11
n u Π υ π 0/ ητ-τ s u u U
I HJ) dTd-Z-[e (zHD) z0N0]-5 U
n n tl π ムム / Π UΤ 1-Τ L dTd-Z-[ zH3) Z0N0] -5 u n IJ
Π n n υ π 0/ ητ-τ n
i \ HJJ dTd-Z-(zH320N0) -9-3W-I u Π u 11 u U
n π C/ΠΤ-Τ HJJ dTd-Z-(zH320N0) -9 u n u ητ n η fc FL/U I_τ L
1 HJ) dTd-3- (ZH3Z0N0) u
-5 u Π n u η C oム Π UΤ I-Τ L
Figure imgf000060_0001
dTd-Z- (ZH3Z0N0) -5 rl u n u Π u π / ητ L-τ L
HJ dTd-£-[-(zH3) z0N0]-9 u n u n υ η
HJ dTd-E-[ zHD) z0N0]-9 u n u H 口 n u π η/πτ-τ nJ dTd-C-[ zH0) z0N0]-9 u n u n u Π u η cqnT-T nJ dTd-E-[E (zHD) Z0N0] -9 Π u n ZQ π u ροηΤ-Τ nJ dTd-£-[E (zH3)z0N0]-9 n u u n υ π οηΤ-Τ nJ u
u α t L nJ/ UNUJ □ n n π π s ZH3 [e (zH:)) z0N0]-9 H H zg Η 9901-ΐ s 2H3 dTd-E-[z(zH3) z0N0]-9 H H Η 1^901-1 s ^Τ -ε-[ζ(ζΗ3) ζ0Ν0]-9 H H Η Η E90I-I
89
0Z98I/960/A -1089 11 H H H 単結合 0 -1090 H H H H 5- (ONO2CH2) - 2 - Pip 単結合 0 -1091 H H H H 5- lONOz (CH2) 2 J -2-Pip 単結合 0 -1092 H H H H 5- [ONO2 (CH2) J - 2 - Pip 単結合 0 -1093 H H H H 5-IONO2 IUH2) J - 2 - Pip 単結合 0 -1094 H H H H 6- (ONO2CH2) -3-Pip 単結合 0 -1095 H H H H 6- IONO2 (CH2) 2 J - 3 - Pip 単結合 0 -1096 H H H H 6- lONOz (CH2) - 3 - Pip
o 単結合 0 o
-1097 H H H H 6-IONO2 (CHZ) J -3-Pip 単結合 0 a.
-1098 H H H H 5- (ONO2CH2) -2-Pip CH2 0 -1099 H Me H H 5-讓 2CH2) - 2 - Pip CH2 0 -1100 H Ph H H 5- (0N02CH2) -2-Pip CH2 0 -1101 H Bz H H 5- (0N02CH2) -2-Pip CH2 0 -1102 H 4-Me-Bz H H 5- (ONO2CH2) -2-Pip CH2 0 -1103 H 4-MeO-Bz H H 5- (ONO2CH2) -2-Pip CH2 0 -1104 H H H H l-Me-5- (0N02CH2) -2-Pip CH2 0 -1105 H H H H 5-[0N02(CH2)2] -2-Pip CH2 0 -1106 H Me H H 5- [ONO2 (CH2) 2] -2-Pip CH2 0 -1107 H Bz H H 5-[0N02(CH2)2] -2-Pip CH2 0 -1108 H H H H 5-[0N02 (CH2)3] -2-Pip CH2 0 -1109 H Me H H 5-[0N02 (CH2) -2-Pip CH2 0 -1110 H Bz H H 5- [ONO2 (CH2)3j -2-Pip CH2 0 -1111 H H H H 5-[0N02 (CH2)4: -2-Pip CH2 0 -1112 H Me H H 5- [0N02 (CH2 -2-Pip CH2 0 -1113 H Bz H H 5-【0N02(CH2 -2-Pip CH2 0 -1114 H H H H 6- (0N02CH2 -3-Pip CH2 0 -1115 H Me H H 6- (ON02CH2) -3-Pip CH2 0-1116 H Ph H H 6-(0N02CH2)-3-Pip CH2 0-1117 H Bz H H 6- (ON02CH2) -3-Pip CH2 0-1118 H 4-Me-Bz H H 6- (ONO2CH2) -3-Pip CH2 0-1119 H 4- eO-Bz H H 6- (ON02CH2) -3-Pip CH2 0-1120 H H H H l- e-6-(ON02CH2) -3-Pip CH2 0-1121 H H H H 6-[0N02(CH2)2]-3- Pip CH2 0-1122 H Me H H 6-[0N02 (CH2)2]-3-Pip CH2 0-1123 H Bz H H 6-[0N02 (CH2)2] -3-Pip CH2 0-1124 H H H H 6-[0N02(CH2)3]-3-Pip CH2 0-1125 H Me H H 6-[ON02(CH2)3]-3-Pip CH2 0-1126 H Bz H H 6-[0N02 (CH2)3]-3-Pip CH2 0-1127 H H H H 6-【0N02(CH2 ] -3-Pip CH2 0-1128 H Me H H 6 - [ON02(CH2)J-3-Pip CH2 0-1129 H Bz H H 6- [ONO2 (CH2 ]- 3-Pip CH2 0-1130 H H H H 5-(0N02CH2)-2-Pip (CH2) 2 0-1131 H Me H H 5-(0N02CH2)-2-Pip (CH2) 2 0-1132 H Bz H H 5-(0N02CH2)-2-Pip (CH2) 2 0-1133 H H H H l- e-5-(0N02CH2)-2-Pip (CH2) 2 0-1134 H H H H 5-[0N02 (CH2)2]-2-Pip (CH2) 2 0-1135 H H H H 5- [ONO2 (CH2)3]-2-Pip (CH2) 2 0-1136 H H H H 5-[0N02(CH ]-2-Pip (CH2) 2 0-1137 H H H H 6-(0N02CH2)-3-Pip (CH2) z 0-1138 H Me H H 6- (0N02CH2) -3-Pip (CH2) 2 0-1139 H Bz H H 6-(0N02CHz)-3-Pip (CH2) 2 0-1140 H H H H l-Me-6-(ON02CH2) -3-Pip (CH2) 2 0 -1141 H H }[ H 6- [0N02 (CH2) 2】 -3-Pip (CH2) 2 0-1142 H H H H 6- [0N02 (CH2) 3] -3-Pip (CH2) 2 0-1143 H H H H 6- [0N02 (CH2 ] -3-Pip (CH2) z 0-1144 H H H H 5 - (0N02CH2) -2-Pip (CH2) 3 0-1145 H H H H 6- (0N02CH2) -2-Pip (CH2) 3 0-1146 H H H H 5- (0N02) -2- •P rr 単結合 s-1147 H H H H 4- (0N02) -2- Pyrr 単結合 s-1148 H H H H 5- (0N02CH2) -2-Pyrr s-1149 H H H H 4- (ONO2CH2) -2-Pyrr 単結合 s-1150 H H H H 5- (ONO2) -2- -Pyrr CH2 s-1151 H H H H 4- (ONOz) -2- ■Pyrr CH2 s-1152 H H H H 5- (ONO2CH2) -2-Pyrr CH2 s-1153 H Me H H 5- (0N02CH2) -2-Pyrr CH2 s -1154 H Bz H H 5- (ON02CH2) 1 -2-Pyrr CH2 s -1155 H H H H 1- ■Me-5- (0N02CH2) -2-Pyrr CH2 s -1156 H H H H 4- (0N02CH2] 1 -2-Pyrr CH2 s -1157 H Me H H 4- (0N02CH2; 1 -2-Pyrr CH2 s -1158 H Bz H H 4- (0N02CH2: ) -2-Pyrr CH2 s -1159 H H H H 5- - [ONO2 (CH2) 2：ト 2-Pyrr CH2 s -1160 H H H H 4- - [0N02 (CH2) 2ト 2-Pyrr CH2 s -1161 H H H H 5- - [園 2 (CH2) 3 ] -2-Pyrr CH2 s -1162 H H H H 4. - [0N02 (CH2) 3 ] - 2-Pyrr CH2 s -1163 H H H H 5 - [0N02 (CH2 ] -2-Pyrr CH2 s
1-1164 H H H H 4 - [0N02 (CH2 ] -2-Pyrr CH2 s
1-1165 H H H H 5- (0N02CH2 ) -2-Pyrr (CH2) 2 s
1-1166 H H H H 4- (0N02CH2 ) -2-Pyrr (CH2) 2 s s (aw) HO 3XH- (ZH3Z0N0) -t' H H H H C T T T if
0 ZH3 TzV-2- (ZH3Z0N0) -I H H H H I b T 1 T 1 - T I
0 ZH3 3ZV - (ZH3Z0N0) - H H H H U ncT 1 T 1 - T L s ZH3 TzV-2- ( HO 0N0) -2 H H n n Do L了 I一T I
， r it T s ZH3 3ZV - Z - (zHDz0N0) -t- H H H H OOT T T
0 2 (ZH3) J-^d-Z- (zHDz0N0) - H H H H 81 T 1 - 1
0 z (ZH3) •^d-Z- (ZH330N0) -5 H H H H T T T T
0 3 HO
Figure imgf000064_0001
1- T 1 O ^d-Z-[ (ZH0) Z0N0】- -9 H H H H FH T
0 zH U - 1
0 ZH3 •i^d-Z-L ( HO) Z0N0] - H H H H twl l-l r r
0 ZH3 JJAd-Z-l (ZH0) Z0N0] - ■5 H H H H
0 ZHD J-^d-Z- (eH0) e0N0J - -F H H H H OT T T
0 zHO ^d-Z-[z (ZH3) Z0N0]- -5 H H H H 081 l-l
0 ZH3 ^d-Z- (ZH3Z0N0) - H H zg H
0 ZH3 ^d-Z- (ZH3Z0N0) - 1 H H 9W H T T
0 2H3 H H H H LL\ -\
0 ZH3 ^-Ζ-(ζΗ3ζ0Ν0)-9-8Μ- -T H H H H
0 2H3 ^d-Z- (zH0z0N0) -5 H H z9 H SAl l-l
0 zHO ■^d-Z- (ZH3Z0N0) -5 H H 9H H Fill— I
0 ZH3 J-^d-Z-(eH320N0)-9 H H H H I l - I
0 ZHD jjCd-2-(z0N0) H H H H ZL\\-\
0 ZH3 J-^d-Z- ('ΟΝΟ) -5 H H H H lil l-l
0 ^南 J^d-Z-(zH020N0)-l' H H H H Oil l-l
0 ^南 J^d-Z- (ZH3Z0N0) -5 H H H H 69Π-Τ
0 ^¾亩 ^d-Z- (Z0N0) 4 H H H H 89TT-1
0 亩 J-^d-Z- (Z0N0) -5 H 11 H H Α9Π-1
29
S^SZ0/S6dT/XDd 0Z98I/ 6 OAk -1193 H Me H H 4- (ON02CH2) - Hxc CH (Me) S -1194 H Bz H H 4- (ON02CH2) - Hxc CH(Me) S -1195 H 4-Me-Bz H H 4- (ON02CH2) - Hxc CH(Ue) S -1196 H 4-MeO-Bz H H 4- (ON02CH2) - Hxc CH(Me) S u
-1197 H Π n H 4-[ON02(CH2)2] -Hxc CH (Me) S -1198 H Me H H 4-[ON02(CH2)2] -Hxc CH( e) S -1199 H Bz H H 4- [ONO2 (CH2) 2] -Hxc CH(Me) S -1200 H H H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc 単結合 S -1201 H H H H 4-[0N02CH(Me) ] -Hxc CH2 S -1202 H Me H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc CH2 S -1203 H Bz H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc CH2 s -1204 H 4-Me-Bz H H 4-[0N02CH( e)] -Hxc CH2 s -1205 H 4-MeO-Bz H H 4-[ON02CH(Me)] -Hxc CH2 s -1206 H H H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc (CH2) 2 s -1207 H Me H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc (CH2) 2 s -1208 H Bz H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc (CH2) 2 s-1209 H H H H 4· -[ON02CH2CH (Me) ]-Hxc 単結合 s -1210 H H H H 4- -[ON02CH2CH( e) ]-Hxc CH2 s -1211 H Me H H 4- -[0N02CH2CH( e) ]-Hxc CH2 s -1212 H Bz H H 4 - [ON02CH2CH (Me) ]-Hxc CH2 s -1213 H 4-Me-Bz H H 4 -[0N02CH2CH(Me) ]-Hxc CH2 s -1214 H 4-MeO-Bz H H 4 -[0N02CH2CH( e] ]-Hxc CH2 s -1215 H H H H 4 - [ON02CH2CH (Me) ]-Hxc (CH2) 2 s -1216 H Me H H 4 -[0N02CH2CH(Me] ]-Hxc (CH2) z s -1217 H Bz H H 4 - [0N02CH2CH (Me ]-Hxc (CH2) z s -1218 H 4-Me-Bz H H 4-0N02 (CH2) 3-] Hxc CH2 s -1219 H HeO-Bz H H 4-0N02 (CHZ) 3-Hxc CHZ S-1220 H H H H 4-0N02 (CH2) 3-Hxc CH (Me) S-1221 H Me H H 4-ONO2 (CH2) 3-Hxc CH(Me) s-1222 H Bz H H 4-ON02 (CH2) 3-Hxc CH (Me) s-1223 H H H H 4-ONO2 (CH2) 4-Hxc 単結合 s-1224 H H H H 4-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 s-1225 H Me H H 4-ONO2 (CH2) 4-Hxc CH2 s-1226 H Bz H H 4-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 s-1227 H iie-Bz H H 4-ONO2 (CH2) 4-Hxc CH2 s-1228 H iieO-Bz H H 4-ONO2 (CH2) 4-Hxc CH2 s-1229 H H H H 4-0N02 (CH2) 4-Hxc CH(Me) s-1230 H Me H H 4-ONO2 (CHa) -,-Hxc CH(Me) s-1231 H Bz H H 4-ON02 (CH2) 4-Hxc CH( e) s-1232 H H H H 3- (ONO2CH2) -Hxc CH(Me) s-1233 H Me H H 3- (ON02CH2) -Hxc CH (Me) s-1234 H Bz H H 3- (0N02CH2) -Hxc CH(Me) s-1235 H H H H 3- [ON02 (CH2)2]-Hxc CH( e) s-1236 H H H H 3- [ONO2CH (Me)]-Hxc CH2 s-1237 H Me H H 3-[ON02CH(Me)]-Hxc CH2 s-1238 H Bz H H 3-[ON02CH(Me)]-Hxc CH2 s-1239 H H H H 3- [ONO2CH (Me) ] -Hxc (CH2) 2 s-1240 H H H H 3 -[ON02CH2CH(Me)]-Hxc CH2 s-1241 H Me H H 3 - [0N02CH2CH (Me) ] -Hxc CH2 s-1242 H Bz H H 3 -[ON02CH2CH (Me) ] -Hxc CHZ s-1243 H H H H 3 -[ON02CH2CH(Me)]-Hxc (CH2) 2 s-1244 H Me H H 3 - [0N02CH2CH (Me) ] -Hxc (CHZ) 2 s -1245 H Bz H H 3-•[ON02CH2CH (Me) ] -Hxc (CH2) 2 S-1246 H H H H 3-0N02 (CH2) 3-Hxc CH(Me) S-1247 H H H H 3-ONOz (CH2) 4-Hxc CH2 S-1248 H Me H H 3-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 S-1249 H Bz H H 3-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 S-1250 H H H H 3-0N02 (CH2) 4-Hxc CH(Me) S-1251 H H H H 2- (ON02CH2) -Hxc CH(Me) S-1252 H Me H H 2- (ON02CH2) -Hxc CH(Me) S-1253 H Bz H H 2- (ON02CH2) -Hxc CH(Me) S-1254 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Hxc CH(Ue) S-1255 H H H H 2-[0N02CH(Me)]-Hxc CH2 S-1256 H Me H H 2-[0N02CH(Me)]-Hxc CH2 S-1257 H Bz H H 2-[0N02CH(Me)]-Hxc CH2 S-1258 H H H H 2-[0N02CH(Me)]-Hxc (CH2)2 S-1259 H H H H 2 -[ON02CH2CH( e)]-Hxc CH2 S-1260 H Me H H 2- -[0N02CH2CH(Me)]-Hxc CH2 S-1261 H Bz H H 2 -[ON02CH2CH(Me)]-Hxc CH2 S-1262 H H H H 2· -[ON02CH2CH( e)]-Hxc (CH2) 2 S-1263 H Me H H 2 -[ON02CH2CH( e)]-Hxc (CH2) 2 S-1264 H Bz H H 2 -[ON02CH2CH( e)]-Hxc (CH2) 2 S-1265 H H H H 2-0N02 (CH2) 3-Hxc CH (Me) S-126B H H H H 2-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 S-1267 H Me H H 2-0N02 (CH2) 4-Hxc CH2 S-1268 H Bz H H 2-ON02 (CH2) -,-Hxc CH2 S-1269 H H H H 2-0N02 (CH2) 4-Hxc CH (Me) s-1270 H H H H 3- (ON02CH2) -Pnc CH (Me) s -1271 H H H H 3-[0N02CH(Me)]-Pnc CH2 S-1272 H H H H 3- [ON02CH (Me) ] -Pnc (CH2) 2 s-1273 H H H H 3- -[ON02CH2CH( e)]-Pnc CH2 s-1274 H H H H 3- -[ON02CH2CH(Me)]-Pnc (CH2) 2 s-1275 H H H H 3-0N02 (CH2) 3-Pnc CH (Me) s-1276 H H H H 3-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1277 H Me H H 3-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1278 H Bz H H 3-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1279 H H H H 2- (0N02CH2) -Pnc CH (Me) s-1280 H H H H 2- [ON02CH ( e)]-Pnc CH2 s-1281 H H H H 2-[ON02CH( e)]-Pnc (CH2) 2 s-1282 H H H H 2· -[ON02CH2CH(Me)]-Pnc CH2 s-1283 H H H H 2- -[ON02CH2CH( e)]-Pnc (CH2) 2 s-1284 H H H H 2-0N02 (CH2) 3-Pnc CH (Me) s-1285 H H H H 2-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1286 H Me H H 2-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1287 H Bz H H 2-0N02 (CH2) 4-Pnc CH2 s-1288 H H H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH (Me) 0-1289 H Me H H 4-(ON02CH2)-Hxc CH( e) 0-1290 H Bz H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH (Me) 0-1291 H 4-Me-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH (Me) 0-1292 H 4-MeO-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH(Me) 0-1293 H H H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc CH (Me) 0-1294 H Me H H 4-[0N02(CH2)2]-Hxc CH(Me) 0-1295 H Bz H H 4-[0N02 (CH2)2]-Hxc CH (Me) 0-1296 H H H H 4-[0N02CH(Me)]-Hxc 単結合 0 π υ nj ^ u-*" (ZHT) zQM0-fr H H zg H
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-1384 H H H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc CH2 S -1385 H Me H H 3- [0N02 (CHz) 2] -P 0.nc CH2 S -1386 H Bz H H 3- [ONO2 (CH2) -Pnc CH2 S -1387 H H H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc CH2 S -1388 H Me H H 2-[0N02(CH2)2]-Pnc CH2 S -1389 H Bz H H 2- [0N02 (CH2) 2] -Pnc CH2 S -1390 H H H H 3- [0N02 (CH2) -Pnc CH2 0 -1391 H Me H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc CH2 0 -1392 H Bz H H 3-[0N02(CH2)2]-Pnc CH2 0 -1393 H H H H 2-[0N02(CH2) 2】-Pnc CH2 0 -1394 H Me H H 2-[0N02(CH2) 2]-Pnc CH2 0 -1395 H Bz H H 2-[0N0z(CH2) 2]-Pnc CH2 0 -1396 H H H H CH2 s -1397 H Me H H 5-0N02-2-Pip CH2 s
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1-1401 H Bz H H 6-0N02-3-Pip CH2 S
1 - 1402 H H H H 5-0N02-2-Pip CH2 0
1- 1403 H Me H H 5-0N02-2-Pip CH2 0
1-1404 H Bz H H 5-0N02-2-Pip CH2 0
1-1405 H H H H 6-0N02-3-Pip CH2 0
1-1406 H Me H H 6-0N02-3-Pip CH2 0
1-1407 H Bz H H 6-0N02-3-Pip CH2 0
2 ] 化合物 R 1 R2 R4 Rs A X1 番号 No.
2-1 H H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-2 Me H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-3 Et H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-4 Bz H H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単。口 S
2-5 H Me H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-6 H Et H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-7 H Ph H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-8 H 2 -Then H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単口口 S
2-9 H 3 -Then H H 4- (ONO2CH2) -Hxc 単結合 S
2-10 H 2 -Fur H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-11 H 3 -Fur H H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S
2-12 H 4-Me-Ph H H 4- (0N02CHz) -Hxc 単結合 S - 13 H 4-Cl-Ph H H 4- (ON02CHz) -Hxc 単結合 S- 14 H 4-MeO-Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-15 H 4-Thiz H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-16 H 3-Pyr H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-17 H Me Me H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S-18 Me Me Me H 4- (0N02CH2) -Hxc 単結合 S-19 Me Me Me Me 4- (ONOzCH2) -Hxc 単結合 S-20 Et Ph H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-21 Et Et H Me 4- (ONOzCHz) -Hxc 単結合 S-22 Bz Me H Et 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-23 Bz Ph H Et 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-24 Bu H H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 S-25 H 1-Np H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 s-26 H H H Me 4- (ONOzCHz) -Hxc 単結合 s-27 H H H Bz 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 s-28 H Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 s-29 H 4-Me-Bz H H 4- (0NO2CH2) -Hxc 単結合 s-30 H 4-OMe-Bz H H 4 - (ONOzCHz) -Hxc 単結合 s-31 H 4-F-Bz H H 4- (ON02CH2) -Hxc 単結合 s-32 H H H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 s-33 Me H H H 4- (ON02CHz) -Hxc CH2 s-34 Et H H H 4- (ON02CH2) -Hxc CH2 s-35 Bz H H H 4- (ONOzCHz) -Hxc CH2 s-36 H Me H H 4- (ONOzCHz) -Hxc CH2 s-37 H Et H H 4- (ON02CH2] -Hxc CH2 s-38 H Ph H H 4- (ON02CHz -Hxc CH2 s
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S H oXH- I HJJ UNU-G H Π n 07T— 7 u
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6 H H H QQ7T 7 s ldWJ HJ οχΗ- I HJ) UNU" 6 H u
Π n u n
s ZH3) 3XH-[(3W)H:JZH:)ZONO - -z H H H nz\-z s Z(ZH0) oXH-[(3W)H3zH3z0N0]- -τ H H H
s z (ZH3) 3^H-[(3W)H:)ZH0z0N0 - -z H H H H zm-z
0 Z T
0Z98I/96 OA
S^SZ0/S6dT/XOd -1288 H H H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH( e) 0-1289 H Me H H 4-(0N02CH2)- -Hxc CH(Me) 0-1290 H Bz H H 4- (0N02CH2) -Hxc CH(Me) 0-1291 H 4-Me-Bz H H 4- (ON02CH2) - -Hxc CH(Me) 0-1292 H 4-MeO-Bz H H 4- (ON02CH2) - -Hxc CH(Me) 0-1193 H H H H 4- [ON02 (CH2)2] -Hxc CH( e) 0-1194 H Me H H 4-[ON02(CH2)2: -Hxc CH (Me) 0-1195 H Bz H H 4- [ON02 (CH2) z] -Hxc CH(Me) 0-1296 H H H H 4- [ONO2CH (Me) ] -Hxc 単結合 0-1297 H H H H 4-[0N02CH(Me)J -Hxc CH2 0-1298 H Me H H 4-[ON02CH(Me)] -Hxc CHa 0-1299 H Bz H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc CH2 0-1300 H 4-Me-Bz H H 4-[ON02CH(Me)] -Hx= CH2 0-1301 H 4-MeO-Bz H H 4-[ON02CH( e)] -Hxc CH2 0-1302 H H H H 4-[ON02CH(Me)] -Hxc (CH2)2 0-1303 H Me H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc (CH2) z 0-1304 H Bz H H 4-[0N02CH(Me)] -Hxc (CH2)2 0-1305 H H H H 4- -[ON02CH2CH(Me) ]-Hxc 単結合 0-1306 H H H H 4- -[0N02CH2CH(Me) ]-Hxc CH2 0-1307 H Me H H 4- -[0N02CH2CH(Me) ]-Hxc CH2 0-1308 H Bz H H 4· -[0N02CH2CH(Me) ]-Hxc CH2 0-1309 H 4-Me-Bz H H 4- -[0N02CH2CH(Me) ]-Hxc CH2 0-1310 H 4-MeO-Bz H H 4- -[ON02CH2CH( e) ]-Hxc CH2 0-1311 H H H H 4- -[0N02CH2CH( e) ]-Hxc (CH2) 2 0-1312 H Me H H 4- -[ON02CH2CH(Me) ]-Hxc (CH2) z 0-1313 H Bz H H 4- -[0N02CH2CH( e) ]-Hxc (CH2) 2 0 2 (ZH0) XH-[(8W)HOzH3zONO]-E H H H H
3XH- [ H3ZH3Z0N0] -E H H zg H
Figure imgf000124_0001
ZH0 3ΧΗ-[ (8Μ)ΗΟζΗ3ζΟΝΟ]-ε H H H H
2 (ZH3)
Figure imgf000124_0002
[ (aw) H0z0N0] -ε H H H H
ZH0 ο ¾-[ (8Μ)Η3ζ0Ν0]-ε H H z8 H εεト z
ZH3 3ΧΗ-[ (8Κ)Η320Ν0]-ε H H H εεει-ζ
2H3 3ΧΗ-[(9Κ)Η3ζ0Ν0]-ε H H H H ζεετ-2
(3W)H3
Figure imgf000124_0003
ε0Ν0]-Ε H H H H ιεει-ζ
(ΘΗ)Η3 3ΧΗ- (2Η3Ζ0Ν0) -ε H H H οεετ-ζ
(9H)H3 3ΧΗ- (ΖΗ3Ζ0Ν0) - ε H H 3H H
(3W) HO 3ΧΗ- (ΖΗ3Ζ0Ν0) -8 H H H H
(3H) HO 。ΧΗ-: (ΖΗ0) ζ0Ν0-ί- H H Z8 H LZ -Z
(3Η)Η3 XH-- (ΖΗ0) z0M0-fr H H H 9ζετ-ζ
(9H)H3 (ΖΗ0) Ζ0Ν0- H H H H
zHO (ZHD) z0N0-fr H H Z9-0aW-i' H
Figure imgf000124_0004
zHO (ZH0) z0N0-t' H H H ζζη-ζ
Figure imgf000124_0005
oXH-" (ZH0) 20N0-fr H H H H 6ΪΕΤ-Ζ
(3W)HO =^Η-ε (ZHD) ^NO-t1 H H zg H UI-Z
(θ«)ΗΟ H H H LUI-Z
(3W)HO 3xH-e (ZH0) ζ0Ν0-ί- H H H H 9ΚΙ-Ζ zHO ΧΗ-ε (2HD) 80N0-t- H H zg-oaw- H mi-z zHO ο¾-ε (2H3) 20N0-t- H H H
Ζ Ζ ΐ
01981/96 Ο/Α ； §81 OM
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
Figure imgf000125_0001
N N ( N C N 0) N N QQ X X CQ X X as CQ X CQ X X CQ CQ X CQ
X X X ¾ X X X X X X X X X X
CM O O GO o CM O CO ao σ3 O -r
m LO LTD in m O O o C O
C CO CO O C CO CO O O CO CO C C O CO CO CO CO CO CO CO O CO CO CO
0 2H3 3ud-[z (εΗ3) Z0N0] -£ H H 3W H
0 ZH3 (ZH3) zONO] H H H H 06£ι-ύ s ZHD 3"d- [ζ (ΖΗ3) Ζ0Ν0] -Ζ H H z8 H 68EI - s 2H0 3ud-[z (ΖΗ3) ζ0Ν0]-Ζ H H 9H H
s ZH3 3"d- [z (ZH3) Z0M0】 -I H H H H
s ZH0 =ud- [z (ZH3) Z0N0] - ε H H z9 H 98bl s ZH3 つ - [ ( HO) ONOj - ε H H H
s ZH3 3 ud-[z (ZHD) 20Ν0] -ί H H H H
0 ZH0 3 ud-^ (ZH3) z0N0-Z H H H
0 ZHD ^d- (ZHD) z0N0-2 H H H
0 ZH0 ud- (ZH0) z0N0-Z H H H H ΐδει-ζ
0 (9H) H3 ud-E (ZH3) z0N0-Z H H H H οβετ-ζ
0 z (ZH3) ud-[ (8H)H0zH0z0N0J-2 H H H H 6/,ετ-ζ
0 ZH3 3"d- [ (^W) H0zH0z0N0] ~Z H H H H βζ,ετ-ζ
0 z (ZHD) ud- 1 (ΘΗ) HO UNO J -I H H H H
0 Ud-L(aH]Hje0 0J-2 H H H H
0 (9H) HD ud- (ZH0 0N0) -I H H H H 9ζ,ετ-ύ
0 ZH3 ud- (ZHD) zON0-£ H H z8 H
0 ud- HD) 0Ν0-ε H H 3W H
，雷
0 ZH3 ud- (ZHD) z0N0-£ H H H H
0 (aW) HO ud-E (ZH3) ζ0 0-ε H H H H
0 z (ZH3) 3 ud-[(^W)H3zHOz0NO]-E H H H H QL -Z
0 ZHD =ud- [ (9W) H3ZHDZ0N0】 - ε H H H H 69εト ζ
0 z(2HO) 3ud-[ (8H)H3z0N0]-£ H H H H 89ST-Z
0 ZH0 -[(8W)H0z0N0]-£ H H H H .9ΕΪ-Ζ
0 (3H)HO 3ud- (zH0z0N0) -ε H H H H 99ΕΙ-Ζ
St^lOS6drIOJ 0Ζ98Ι/96 ΟΛλ -1392 H Bz H H 3- [0N02 (CH2) 2] -Pnc CH2 0 -1393 H H H H 2- [0N02 (CH2) 2] -Pnc CH2 0 -1394 H Me H H 2- [0N02 (CH2) 2 ] -Pnc CHZ 0 -1395 H Bz H H 2- [ONO2 (CH2) 2] -Pnc CH2 0 -1396 H H H H 5-0N02-2-Pip CH2 S -1397 H Me H H CH2 S -1398 H Bz H H 5-0N02-2-Pip CH2 S -1399 H H H H 6-0N02-3-Pip CH2 S -1400 H Me H H 6-0N02-3-Pip CH2 S
O
-1401 H Bz H H 6-0N02 1-3-Pip CH2 S
1
-1402 H H H H 5-0N02-2-Pip CH2 0 -1403 H Me H H 5-0N02-2-Pip CH2 0 -1404 H Bz H H 5-0N02-2-Pip ― CH2 0 -1405 H H H H 6-0N02-3-Pip CH2 0 -1406 H Me H H 6-0N02-3-Pip CH2 0 -1407 H Bz H H 6-0N02-3-Pip CH2 0
上記表において、 略号は以下の基を示す《
Aze ァゼチジニル
Azi アジリジニル
Bu ブチル
Buc シクロブチル
Bz ベンジル
Et ェチル
Fur フリル Hxc · • · ·シクロへキシル
Me · . · .メチル
Np - • · ·ナフチル
Ph . • · ·フヱニル
Pip · • · 'ビペリジニル
Pnc · • · ·シクロペンチル
Prc · • ' ·シクロブ口ピル
Pyr . • · · ピリジル
P rr · • · · ピロリジニル
Then · • · ·チェニル
Thiz - - - ·チアゾリル。
また、 上記表において、 ぉ には、
化合物番号 No. 1-1、 1-5 、 1-6 、 1-8 、 1-9 、 1-14、 1-17、 1-29 、 1-30、 1-32、 1-36、 1-37、 ト 39、 ト 40、 ト 45、 1-48、 1-59 、 1-60、 1-61, 1 -64、 1-65 、 1-69, 1-70, 1-72、 卜 78、 1-81, 1-92, 1-93、 1-94 、 1-96、 1-97、 1-99.
1-101 、 1-103 1-105 1-124 1-128 1-129 130 1-138 、 1-169 、 1-170 、 1-178 1-189 1-190 1-198 1-207 •210 1-213 、 1-216 、 1-219 、 1-243 1-245 1-247 1-249 1-251 282 1-295 、 1-309 、 1-315 、 1-346 1-349 1-351 1-353 1-355 374 1-388 、 1-419 、 1-439 、 1-457 1-460 1-463 1-466 1-469 493 1-495 、 1-497 、 1-499 、 1-501 1-513 1-525 1-537 1-549 561 1 -573 、 1 -585 、 1-597 、 1-609 1-621 1-633 1-645 1-657 669 1-681 、 1-693 、 1-705 、 1-717 1-729 1-741 1 -753 1-765 777 1-789 、 1 -801 、 1-813 、 1-825 1-837 1-849 1-861 1-873 885 1-888 、 1-891 、 1-894 、 1-897 1-900 1-903 1-906 1-909 912 1-915 、 1-921 、 1-924 、 1-927 1-930 、 1-1224、 2-1 、 2-32、 2-36、 2-45、 2-59、 2 -60、 2-61 、 2-65、 2-96、 2-99、 2-101 、 2-105 、 2-124 、 2-138 、 2-169 、 2-189 、
2-207 、 2-210 、 2-213 、 2-216 、 2-243 、 2-245 、 2-247 、 2-249 、 2-251 、 2-282 、 2-315 、 2-346 、 2-349 、 2-351 、 2-353 、 2-355 、 2-374 、 2-388 、 2-419 、 2-439 、 2-457 、 2-460 、 2-463 、 2-466 、 2-469 、 2-493 、 2-495 、 2-497 、 2-499 、 2-501 、 2-513 、 2-525 、 2-537 、 2-549 、 2-561 、 2-573 、 2-585 、 2-597 、 2-609 、 2-621 、 2-633 、 2-645 、 2-657 、 2-669 、 2-681 、 2-693 、 2-705 、 2-717 、 2-729 、 2-741 、 2-753 、 2-765 、 2-777 、 2-789 、 2-801 、 2-813 、 2-825 、 2-837 、 2-849 、 2-861 、 2-873 、 2-885 、 2-888 、 2-891 、 2-894 、 2-897 、 2-900 、 2-903 、 2-906 、 2-909 、 2-912 、 2-915 お' よび 2-921 の化合物をあげることができ、
さらに好適には、
化合物番号 No. 1-1、 1-5 、 1-8 、 1-14、 1-29 、 1-30、 1-32、 1-36、 ト 39、 1-45、 1-48、 1-59 、 1-60、 1-61、 1-64、 1-65、 1-69、 1-70、 1-72、 1-78、 1-81 、 1-92、 1-93、 1-94 、 1-96、 1-97、 ト 99、 1-101 、 1-103 、 1-105 、 1-124 、 1-128 、 1-129 、 1-130 、 1-138 、 1-169 、 1-170 、 1-178 、 1-189 、 1-190 、 1-198 、 1-207 、 1-210 、 1-213 、 1-216 、 1-219 、 1-243 、 1-245 、 1-247 、 1-249 、 1-251 、 1-282 、 1-295 、 1-309 、 1-315 、 1-346 、 1-349 、 1-351 、 1-353 、 1-419 、 1-439 、 1-501 、 1-513 、 1-525 、 1-573 、 1-585 、 1-621 、
1- 633 、 1-681 、 1-729 、 1-753 、 1-777 、 1-900 、 1-924 、 1-1224、 2-1 、 2- 32、 2-36、 2-45, 2-59、 2-60、 2-61、 2-65、 2-99および 2-169 の化合物をあげる ことができ、
特に好適には、
化合物番号 No. 1-32 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一
2—才キソチアゾリジンー4ーィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 1-36 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） - 5—メチルー 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルー力ルボキサミド、 化合物番号 No. 1-39 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—才キソー 5— （2—チェニル） チアゾリジン一 4—ィルーカルボキサミド、 化合物番号 No. 1-45 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5 - ( 4ーメトキシフエ二ル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4—ィルーカルボキ サミド、
化合物番号 No. 1-59 ： N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—ベンジル— 2—ォキソチアゾリジン一 4一^ Tルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 1-60 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4一メチルベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン— 4ーィルーカルボキサ ；ド、
化合物番号 No. 1-61 ： N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4ーメトキシペンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキ サミド、
化合物番号 No. 1-65 ： N— [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 1-69 ： N - [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 5—メチルー 2—ォキソチアゾリジン一 4一^ Tルーカルボキサミド、 化合物番号 No. 1-72 ： N - [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 2—ォキソ一 5— （2—チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキ サミド、
化合物番号 No. 1-78 ： N - [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェ チル〗 一 5— （4ーメ卜キシフエニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルー カルボキサミド、
化合物番号 No. 1-92 ： N - [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 5—べンジルー 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 化合物番号 No. 1-93 ： N - [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 5— （4一メチルベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルー力 ルボキサミド、
化合物番号 No. 1-94 ： N— [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェ チル] 一 5— （4ーメトキシベンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルー カルボキサミド、
化合物番号 No. 1-169 : N— [ 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシルメ チル] 一 2—ォキソチアゾリジン一 4一^ Tルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 1-207 : N— [ 2— [ 4一 （ 3—二トロキシブ口ピル） シクロへ キシル] ェチル] 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 化合物番号 No. 1-900： N - [ 4一 （3—二卜口キシブ口ピル） シクロへキシル メチル] 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 1-1224 ： N— [ 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル メチル] 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 2-32 ： N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一
2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 2-36 ： N - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4ーメチルー 2—ォキソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
化合物番号 No. 2-45 ： N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4ーメ 卜キシフエニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキ サミド、
化合物番号 No. 2-59 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一べンジルー 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルー力ルポキサミド、
化合物番号 No. 2-60 ： N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） - 4一 （4一メチルベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサ ミ ドおよび
化合物番号 No. 2-61 ： - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4— ( 4ーメトキシベンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキ サミドの化合物をあげることができる。
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造され る。
A法
第 A 1工程
Figure imgf000132_0001
(ΙΠ)
(Π)
Figure imgf000132_0002
B法
第 B 1工程
Figure imgf000132_0003
(IV)
(ID
Figure imgf000132_0004
上記式中、 W、 X、 R2 、 R3 、 IT 、 Rs 及び Aは、 前述したものと同意義 を示し、 Wa、 Xa、 R2a、 R3a、 3及び1¾53は、 それぞれの基に含まれるァ ミノ基またはイミノ基 （一 NH-) 力保護されてもよい、 アミノ基またはィミノ 基であるほか （好適には、 保護された、 アミノ基またはイミノ基） 、 それぞれ、 W、 X、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 と同意義を示し、 Rs bは、 窒素原子を含有 してもよい、 置換された C 3 -Ce シクロアルキル基 [該置換基は、 必須なもの としては、 式 一 B— OH (式中、 Bは、 前述したものと同 Jg を示す。 ） を有 する基を示し、 所望のものとしては、 C, 一 C6 アルキル基を示す （なお、 該基 のイミノ基は保護されていてもよい。 ） 。 ] を示す。
アミノ基またはィミノ基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用されてい るものなら、 特に制限されず、 例えば、 t一ブチル基、 t—ブトキシカルボニル 基、 ベンジル、 メチルペンジル、 メ卜キシベンジル、 フルォロベンジル、 クロ口 ベンジルのような d "Ce アルキル、 -Ceアルコキシもしくはハロゲン で置換されていてもよいべンジル基、 ベンジルォキシカルボニル、 メチルベンジ ルォキシカルボニル、 メトキシベンジルォキシカルボニル、 フル才ロベンジルォ キシカルボニル、 クロ口べンジルォキシカルボニルのような C, -Ce アルキル 、 d -Ce アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよいべンジルォキ シカルボニル基またはクロロアセチル、 ブロモアセチル、 ヨウドアセチルのよう なハロゲノアセチル基であり得、 好適には、 t_ブチル基、 t一ブトキシカルボ ニル基、 p—メ卜キシベンジル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 クロロアセチル基、 プロモアセチル基またはヨウドアセチル基であり、 さらに好 適には、 t一ブトキシカルボニル基または p—メトキシベンジルォキシカルボ二 ル基であり、 特に好適には、 t-ブトキシカルボニル基である。
A法は、 化合物 ( I ) を製造する方法である。
第 A 1工程は、 一般式 （I) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 、 一般式 （Π) を有する化合物またはその反応性誘導体 （酸ハライ ド類、 混合酸 無水物または活性エステル類） と一般式 （ΠΙ)を有する化合物またはその酸付加 塩 （例えば、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩のような鉱酸塩） を反応させ、 得られた化 合物のァミノ s の保護基を除去することによつて達成される。
化合物 （Π) および化合物 （III)の反応は、 例えば、 酸ハライド法、 混合酸無 水物法、 活性エステル法または縮合法によって行われる。
酸ハライド法は、 不活性溶剤中、 化合物（Π)をハロゲン化剤 （例えば、 チォニ ルクロリド、 シユウ酸クロリド、 五塩化リン等） と反応させ、 酸ハライドを製造 し、 その酸ハライドと化合物 (III) またはその酸 ！]塩を不活性溶剤中、 塩基の 存在下または非存在下、 反応させることにより達成される。
使用される塩基は、 例えば、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリ ジン、 4 -ジメチルアミノビリジンのような有機アミン類、 重曹、 重炭酸力リウ ムのようなアルカリ金属重炭酸塩、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル カリ金属炭酸塩であり得、 好適には、 有機ァミンである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1， 2—ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 ェ-テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァ セトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドン、 へキサメチルホスホルアミドのよう なアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、 好適には 、 炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類またはアミド類である。 反応温度は、 原料化合物 （Π) 、 （III)および溶媒の種類等により異なるが、 ハロゲン化剤と化合物 (II) との反応および酸ハライドと化合物 （ΠΙ)との反応 共、 通常一 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cであり、 好適には、 ハロゲン化剤と化合物 （II) との反応は一 1 0。C乃至 5 0 °Cであり、 酸ハライドと化合物 （III)との反応は 0。C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 両反応とも 、 通常 1 5分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 6時間） である。 混合酸無水物法は、 ハロゲノ炭酸 C , 一 C 6 アルキル、 ジー C , - C 6 アルキ ルシアノリン酸またはジー C 6 。ァリールホスホリルアジドと化合物 (II) を反応させ、 混合酸無水物を製造し、 その混合酸無水物と化合物 (III) またはそ の酸付加塩を反応させることにより達成される。
混合酸無水物を製造する反応は、 クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 クロ ル炭酸イソブチル、 クロル炭酸へキシルのようなハロゲノ炭酸 C i 一 C 6 アルキ ル （好適には、 クロル炭酸ェチルまたはクロル炭酸イソプチル） 、 ジメチルシア ノリン酸、 ジェチルシアノリン酸、 ジへキシルシアノリン酸のようなジー - C 6 アルキルシアンリン酸 （«¾には、 ジェチルシアノリン酸） またはジフエ二 ルホスホリルアジド、 ジ （p—二トロフエニル） ホスホリルアジド、 ジナフチル ホスホリルアジドのようなジー C e — d。ァリールホスホリルアジド （好適には 、 ジフエニルホスホリルアジド） と化合物 (II) を反応させることにより行われ 、 好適には、 不活性溶剤中、 塩基の存在下に行われる。
使用される塩基および不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと 同様である。
反応温度は、 原料化合物 (II) および溶媒の種類等により異なる力 通常 - 2 CTC乃至 5 0 °C (好適には、 0 乃至3 0。0 であり、 反応時間は、 反応温 度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃至 1 6 時間） である。
混合酸無水物と化合物 （ΠΙ)またはその酸^ Utttlとの反応は、 好適には、 不活 性溶剤中で、 塩基の存在下または非存在下で行われ、 使用される塩基および不活 性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原料化合物 （III)および溶媒の種類等により異なるが、 通常 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 通常 1 5分間乃至 2 4時間 （好適には、 3 0分間乃 至 1 6時間） である。
また、 本方法において、 ジアルキルシアノリン酸またはジァリールホスホリル アジドを使用する塌合には、 塩基の存在下、 化合物 (II) と化合物 （III)を直接 反応させることもできる。
活性エステル法は、 縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カル ボニルジイミダゾール等） の存在下、 化合物 （II) を活性エステル化剤 （例えば 、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾールのような N—ヒドロキシ化合物等） と反応させ、 活性エステルを製造し、 この活性エステ ルと化合物 （ΠΙ)またはその酸 1 口塩を反応させることにより達成される。 活性エステルを製造する反応は、 好適には、 不活性溶剤中で行われ、 使用され る不活性溶剤は、 上記の酸ハライド法で使用されるものと同様である。
反応温度は、 原 ヒ合物 (II) 、 (III) および溶媒の種類等により異なるが、 活性エステル化反応では、 通常一 2 0 °C乃至 5 0 （好適には、 - 1 0 °C乃至 3 0 °C ) であり、 活性エステル化合物と化合物 （ΙΠ)との反応では、 - 2 0 乃 至 5 0 °C (好適には、 一 1 0 °C乃至 3 0。C) であり、 反応時間は、 反応温度等に より異なる力 両反応とも、 通常 1 5分間乃至 2 4時間 には、 3 0分間乃 至 1 6時間） である。
縮合法は、 縮合剤 [例えば、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボニルジ イミタゾール、 1一 （N、 N—ジメチルアミノブ口ビル） 一 3—ェチルカルボジ イミド塩酸塩等] の存在下、 化合物 (II)と化合物（III) またはその酸付加塩を直 接反応させることにより行われる。 本反応は、 前記の活性エステルを製造する反 応と同様に行われる。
アミノ基またはィミノ基の保護基は、 上記の反応後、 有機合成化字の分野で通 常使用される方法により除去される。
保護基が t一ブチル基、 t一ブトキシカルボニル基、 メトキシベンジル基また はメ卜キシベンジルォキシカルボニル基である場合は、 相当する化合物を不活性 溶剤 （例えば、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 には、 エーテル類 ) 中、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のような鉱酸、 酢酸、 トリフル才ロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸のような有機酸等、 好適には、 塩酸） と、 0 乃至 5 CTC には、 室温付近） で、 3 0分乃至 5時間 （好適には、 1時間乃至 2時間） 反応することにより、 保護基が除去される。
また、 保護基がハロゲノアセチル基である場合は、 相当する化合物を不活性溶 剤 （例えば、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類等、 好適には、 アミド類） 中、 チ ォゥレアと、 CTC乃至 5 0°C には、 室温付近） で、 3 0分乃至 5時間 （好 適には、 1時間乃至 2時間） 反応することにより、 保護基が除去される。
さらにまた、 保護基が、 置換されていてもよいペンジル基または置換されてい てもよいべンジルォキシカルボニル基である場合は、 相当する化合物を不活性溶 剤 （例えば、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類、 好適には、 アルコール類） 中、 接触還元触媒 （例えば、 パラジウム一炭素、 酸化白金等） の存在下、 水素 （好適 には、 1乃至 3 ¾ ) と、 CTC乃至 5 0°C には、 室温付近） で、 3 0分乃 至 1 0時間 （« 1には、 1時間乃至 5時間） 反応することにより、 保護基が除去 される。
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 適宜不溶物を口別した後、 析出してくる結晶を瀘取することまたは適宜不 溶物を口別し、 中和し、 溶剤を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルのよう な水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留去することにより得 ることができ、 必要ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等 でさらに精製することができる。 B法は、 化合物 （I ) を別途に製造する方法である。
第 B 1工程は、 一般式 （V ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 、 化合物 （Π) またはその反応性誘導体 （酸ハライド類、 混合酸無水物または活 性エステル類） と一般式 （I V ) を有する化合物またはその酸付加塩を反応させ ることによって達成される。 本工程は、 例えば、 酸ハライド法、 混合酸無水物法 、 活性エステル法または縮合法を用いることができ、 A法第 A 1工程の前段と同 様に行われる。
第 B 2工程は、 一般式 （I ) を有する化合物を製造する工程で、 無溶剤または 不活性溶剤剤中、 一般式 （V ) を有する化合物をニトロ化剤と反応させ、 得られ た化合物のァミノ基等の保護基を除去することによって達成される。
使用されるニトロ化剤は、 例えば、 発煙硝酸、 ニトロコリジゥムテ卜ラフル才 口ホウ素、 チォニルクロライド硝酸、 チォニル硝酸、 ニトロ二ゥムテトラフルォ 口ホウ素であり得、 好適には、 発煙硝酸、 ニトロコリジゥムテトラフルォロホウ 素またはチォニルクロライド硝酸である。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような炭化水素類 、 ジクロルメタン、 1， 2 -ジクロルェタン、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサンのようなエーテル類、 ァ セトンのようなケトン類、 ァセトニトリルのような二卜リル類、 N , N—ジメチ ルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 、 へキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのよう なスルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 二 トリル類またはアミド類であり、 特に好適には、 二卜リル類である。
反応温度は、 原料化合物 （V ) およびニトロ化剤の種類等により異なる力 >'、 通 常一 2 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） である。 反応時間は、 反応温度等 により異なる力 通常 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） である。
アミノ基またはァミノ基の保護基は、 上記の反応後、 A法第 A 1工程の後段と 同様に除去される。
反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。例 えば、 析出してくる結晶を ffi取することまたは適宜、 中和し、 溶剤を留去した後 、 水を加え、 酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽 出溶媒を留去することにより得ることができ、 ' ならば常法、 例えば、 再結晶 、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
原料化合物 （II) は、 公知か、 公知の方法にしたがって容易に製造される [例 えば、 オーストラリアン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリ-、 第 21卷、 第 1891頁、 1968年 (Aust. J. Chem. , 21, 1891 (1968) )、 ジャーナル .ケミカル .ソサエティ一、 第 4614頁、 1958^ (J. Chem. Soc.， 4614 (1958) ) 、 日本薬学 雑誌、 第 73巻、 第 949頁、 1953年、 ケミシュ ·ベリヒテ、 第 91巻、 第 160頁、 1958年 (Chemische, Berichte, 91, 160 (1958) )、 日本化学雑誌、 第 82巻、 第 10 75頁、 1961年又は特開平 5-213910号公報] 。
原料化合物 (III) 及び (IV)は、 公知であるカ 知の方法に従って容易に製造さ れる [例えば、 ジャーナル 'ォブ 'ケミカル ·ソサエティ 'パーキン ' トランス 、 第 1巻、 第 1770頁、 1979年 . Chem. Soc. Perkin. Trans. , 1, 1770 (1979) ) 、 テトラへドロン ' レター、 第 4285頁、 1970年 (Tetrahedron Lett. , 4285 (197 0) ) 、 ヘテロサイクルズ、 第 34巻、 第 739頁、 1992年 (Hetrocyles, 34» 739 (1 992) ) 、 ケミカル 'アブス卜ラクッ、 第 66巻、 62144w、 1967年 （Chem. Abst. 66 ， 62144w (1967) 等] 。
また、 原料化合物（ΠΙ) 及び（IV)は、 以下の方法によっても製造される。 C法 R -
4 a 第 C I工程
Figure imgf000140_0001
第 C 2工程
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0003
D法
Figure imgf000140_0004
E法
第 E 2工程 第 E 3工程
Figure imgf000140_0005
R6— N— A Bb— (CH2)p-C02R7 (Via) 法
Figure imgf000141_0001
G法
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0003
H法
Figure imgf000141_0004
(IVe) I法
Figure imgf000142_0001
J
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0003
K法
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(IVh)
上記式中、 R4a、 A及び Bは、 前述したものと同意義を示し、 Re は、 水素原 子またはァミノ基の保護基を示し、 RT は、 水素原子、 C, -C6 アルキル基ま たは C, 一 C6 アルカノィル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 へキサノィル基であり、 好 適には、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルまたはイソプチリル基であり、 特に 好適には、 イソプチリル基である。 ） を示し、 RT aは、 水素原子または C, 一 C6 アルキル基を示し、 R8 は、 力ルバモイル基またはシァノ基を示し、 R3 は 、 シアン基または式 一 CH (C02 R7a) 2 (式中、 R7aは前述したものと同 意義を示す。 ） を示し、 R'°は、 水酸基の保護基 （例えば、 2—テトラヒドロフ リル、 2—テトラヒドロビラニル、 4ーメトキシー 2—テトラヒドロビラニル、 2 -テトラヒドロチ才ビラニルのような 5乃至 6員環状エーテル基、 トリメチル シリル、 卜リエチルシリル、 tーブチルジメチルシリルのようなトリ d — アルキルシリル基、 ベンジル、 メチルベンジル、 メ卜キシベンジル、 フルォ口べ ンジル、 クロ口べンジルのような d -C6 アルキル、 C, -C6 アルコキシも しくはハロゲンで置換されていてもよいべンジル、 ベンジルォキシカルポニル、 メチルベンジルォキシカルボニル、 メ卜キシベンジルォキシカルボニル、 フルォ 口べンジルォキシカルボニル、 クロ口べンジルォキシカルボニルのような C, 一
Ce アルキル、 d —C6 アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい ベンジルォキシカルボニルであり得、 好適には、 2—テトラヒドロビラニル、 t 一ブチルジメチルシリルまたは P—メトキシべンジルォキシカルポニル基である 。 ） 、 R11は、 シァノ基またはアジド基を示し、 Aaは、 単結合または d — Cs アルキレン基を示し、 Baは、 単結合または d — Cs アルキレン基を示し 、 Bbは、 単結合または C, -CH アルキレン基を示し、 式
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を有する基は、 保護されていてもよい窒素原子を含有してもよく、 C, 一 C6 ァ ルキルで置換されていてもよい C3 -CB シクロアルキレン基を示し、 Yは、 ハ ロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭素原子） C> - Cs アルキルスルホニルォ キシ基 （好適には、 メタンスルホニルォキシ又はエタンスルホニルォキシ基） ま たはァリールスルホニルォキシ基 （好適には、 ベンゼンスルホニルォキシ又は卜 ルエンスルホニルォキシ基） を示し、 Pは、 0乃至 1を示し、 qは、 2乃至 3を 示す。
C法は、 化合物（ΠΙ) において、 R5 a力 保護されていてもよい窒素原子を 含有してもよく、 置換された C3 -Ce シクロアルキル基 [該 換基は、 必須な ものとしては， 式 一 Ba— CH2 0N02 (式中、 Baは、 前述したものと同 意義を示す。 ） を示し、 所望のものとしては、 C , 一 C e アルキル基を示す。 ] である化合物（Ilia)を製造する方法である。
第 C 1工程は、 一般式 (IVa> を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 ·Η投式 (VI) を有するアミメカルボン酸類を還元剤 には、 水素ィヒホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素ィヒホウ素化合物、 水素化リチウムアル ミニゥムのような水素ィヒアルミニウム化合物） と、 0 eC乃至 5 0。C (ftfiSには、 室温付近） で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ ることにより行われる。 また、 化合物 (VI)において、 Reが水素原子である化合 物は、 所望により、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランの ようなエーテル類、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類） 、 塩基 （好 適には、 卜リエチルァミン、 ピリジンのようなアミン類） の存在下または不存在 下、 t一ブチルクロリ ド、 t一ブトキシカルボニルクロリド、 t -ブトキシカル ボニルブロミド、 C , 一 C 6 アルキル、 C , 一 C 6 アルコキシもしくはハロゲン で置換されていてもよいべンジルクロリド、 C , - C6 アルキル、 d — C 6 ァ ルコキシもしくはハロゲンで 換されていてもよいべンジルォキシカルボニルク 口リ ド、 クロロアセチルクロリ ド、 ブロモアセチルブミド、 ヨウドアセチルクロ リドのようなハライドまたはジ tーブチルジカーボネート、 ジベンジルジカーボ ネート、 ジ （C , - C 6 アルキル、 d — C 6 アルコキシもしくはハロゲノベン ジル） ジカーボネートのようなジカーボネートと、 0 °C乃至 5 CTC (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ ることにより、 アミノ基等を保護することもできる。
第 C 2工程は、 ィ匕合物 (Ilia)を製造する工程で、 化合物 (IVa) をニトロ化し、 所望により、 アミノ基等の保護基を除去することにより達成され、 本工程は、 前 記 B法第 B 2工程と同様に行われる。 また、 アミノ基等の保護基を除去する MJ^ においては、 保護基の種類により反応条件を選択して、 選択的に保護基を除去す ることもできる。
D法は、 化合物（IVa) において、 式 R 6 — N ( R 4a) 一 A— （式中、 FTa 、 R e及び Aは、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基がアミノメチル基 である化合物 (IVW を別途に製造する方法である。
第 D 1工程は、 化合物 (IVb) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ には、 ェ 一テル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類） 、 一般式 (VII) を有する化合 物を還元剤 （例えば、 好適には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素 ナトリウムのような水素化ホゥ素化合物、 水素ィヒリチウムアルミニウムのような 水素化アルミニウム化合物、 好適には、 水素化リチウムアルミニウム） と、 o°c 乃至 1 5 0 °C (好適には、 3 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 1 5分間乃至 1 0時間 （好 適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより行われる。 また、 前記 A法 第 A 1工程の接触還元によっても、 化合物 (IVb) 力 i製造される。
E法は、 化合物 (VI)において、 式 - Ba - C 02 R 7 (式中、 R 7及び B a は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基力 s、 式 一 Bb —
( C H 2 ) p C 02 R 7 (式中、 R 7 、 Bb及び pは、 前述したものと同意義を 示す。 ） を有する基である化合物 (Via) を製造する方法である。
第 E 1工程は、 一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中
(好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチレンクロ リド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類） 、 塩基 （好適には、 卜リエ チルァミン、 ピリジンのようなアミン類） の存在下または不存在下、 チォニルク 口リ ド、 三塩化リン、 三臭塩リン、 ォキシ塩化リン、 メタンスルホニルクロリ ド 、 エタンスルホニルクロリ ド、 ベンゼンスルホニルクロリド、 ベンゼンスルホ二 ルブロミド、 p _トルエンホニルクロリドのようなハライドまたは無水メタンス ルホン酸、 無水エタンスルホン酸、 無水ベンゼンスルホン酸、 無水 P—トルエン スルホン酸のような無水スルホン酸と、 0て乃至 5 CTC (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることによ りことにより行われる。 また、 得られたスルホニル才キシ化合物を、 不活性溶剤 中 （好適には、 アセトンのようなケトン類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァ セトアミドのようなアミド類） 、 臭化ナトリウム、 沃化ナトリウムのようなアル カリ金属ハライドと、 OeC乃至 50'C (好適には、 室温付近） で、 30分間乃至 20時間 （« 8には、 1時間乃至 10時間） 反応させることによりことによって も、 相当するハライドを製造することができる。
第 E 2工程は、 一般式 (IX)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (VIII)を 、 不活性溶剤中 （ には、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類 、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類） 、 シアン化 リチウム、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン 化物または式 M+ "CH (C02 R7a) 2 (式中、 R7aは、 前述したものと同 意義を示し、 Mはアルカリ金 J5原子を示す。 ) を有するマロン酸誘導体と、 0て 乃至 50 （好適には、 室温付近） で、 30分間乃至10^間 （好適には、 1時 間乃至 5時間） 反応させることによりことにより行われる。
また、 本工程は、 沃ィヒナトリウムの存在下にも、 に行われる。
第 E 3工程は、 化合物 (Via) を製造する工程で、 化合物 (IX)において、 R 9 が シァノ基である化合物を、 水溶液中、 酸 （ には、 塩酸、 硝酸、 硫酸のような 鉱酸） と、 0°C乃至 150°C (好適には、 30。C乃至 12 CTC) で、 30分間乃 至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させることによりことにより、 化合物 (Via) において、 R 7 が水素原子であり、 pが 0である化合物が製造され 、 また、 化合物（IX)において、 R9 力式 -CH (C02 R7a) 2 (式中、 R7a は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する基である化合物を、 所望により、 、 不活性溶剤中 （好適には、 含水エーテル、 含水テ卜ラヒドロフランのような含 水エーテル類、 含水メタノール、 含水エタノールのような含水アルコール類） 、 、 塩基 （好適には、 水酸化リチウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウムのよう なアルカリ金属水酸化物） と、 0°C乃至 5CTC (好適には、 室温付近） で、 30 分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ、 加水分解した後、 不活性溶剤中 （好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素） 、 50°C乃至 200°C (好適には、 100°C乃至 15 CTC) で、 30分間乃 至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 加熱することによりことにより、 ィヒ 合物 (Via) において、 R 7 が水素原子であり、 Pが 1である化合物が製造される さらに、 所望により、 得られたカルボン酸化合物を、 不活性溶剤中 （好適には 、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのようなェ一テル類） 、 ジァゾメタン、 ジァゾ ェタン、 ジァゾへキサンのようなジァゾ d — C6 アルキルと、 0°C乃至 50°C (好適には、 室温付近） で、 5分間乃至 2時間 （好適には、 10分間乃至 1時間 ) 反応させることまたはメタノール、 エタノール、 へキサノールのような d — C6 アルコールと、 前記 A法第 A1工程と同様に反応させるによりことにより、 相当するエステルを製造することができ、 カルボン酸化合物を、 ハロゲノ炭酸 C -C6 アルキルと前記 A法第 A 1工程の混合酸無水物の製造反応と同様に反 応させるによりことにより、 相当するァシル化合物を製造することができる。
F法は、 化合物 (Via) において、 pが 1である化合物 (Vic) を別途に製造する 方法である。
第 F 1工程は、 一般式 (X) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類） 、 塩基 （好適には、 卜リエチ ルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリンのようなアミン類） の存在下または 不存在下、 クロル炭酸メチル、 クロル炭酸ェチル、 クロル炭酸イソプチル、 クロ ル炭酸へキシルのようなハロゲン炭酸 C' -C6 アルキルと、 一 50°C乃至 50 X (好適には、 -20°C乃至 0°C) で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時 間乃至 5時間） 反応させた後、 不活性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テ卜ラヒド 口フランのようなエーテル類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲ ン化炭化水素類） 、 ジァゾメタンと、 -50 乃至50。〇 （好適には、 -20°C 乃至 0°C) で、 30分間乃至 10時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させ ることによりことにより行われる。
第 F 2工程は、 化合物 (Vic) を製造する工程で、 化合物 (X) を、 酢酸銀、 安息 香酸銀のようなカルボン酸銀、 メタンスルホン酸銀、 ベンゼンスルホン酸銀、 p 一トルエンスルホン酸銀のようなスルホン酸銀、 銀粉末、 酸化銀等のような銀化 合物 （好適には、 安 香酸銀または酸化銀） の存在下、 有機アミン （例えば、 卜 リエチルァミン、 ピリジン等） の存在下または不存在下、 不活性溶剤を兼ねた大 過剰の水または C, -C6 アルコールと、 0 乃至 50°C (好適には、 室温付近 ) で、 30分間乃至 10時間 には、 1時間乃至 5時間） 反応させることに よりことにより行われ、 水との反応により、 RTa^水素原子である化^^製造 され、 一 Ce アルコールとの反応により、
Figure imgf000149_0001
-C6 アルキル基であ る化合物が製造される。 また、 得られたカルボン酸は、 前記法 E第 E 3工程と同 様にエステル化またはァシル化することもできる。
G法は、 化合物（IVa) において、 R4 a力 水素原子である化合物（IVd) を製 造する方法である。
第 G 1工程は、 一般式 (XII) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (XI)を 有する化合物の水酸基を保護することにより達成され、 水酸基を保護する反応は 、 保護基の種類により異なるが、 有機合成化学の分野で良く知られた反応により 行われる。
保護基が 5乃至 6員環状ヱ一テル基である場合には、 不活性溶剤中 には 、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルムのようなハロゲンィヒ炭化水素類） 、 酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸のよ うな鉱酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸 のような有機酸等、 好適には、 塩酸） の存在下、 相当する化合物をジヒドロフラ ン、 ジヒ ドロピラン、 4一メ 卜キシジヒドロピラン、 ジヒドロチォピランのよう な不飽和エーテルと、 0 °C乃至 5 CTC (好適には、 室温付近） で、 3 0分乃至 5 時間 （好適には、 1時間乃至 2時間） 反応することにより、 水酸基を保護するこ とができる。
保護基がトリ C , - C 4 アルキルシリル基、 置換されていてもよいベンジル基 または置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基である場合には、 不活 性溶剤中 （好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 メチ レンク口リ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジメチルホルムァ ミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのような スルホキシド類） 、 塩基の存在下 （好適には、 水素ィヒリチウム、 水素化ナ卜リウ ム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、 卜リエチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリンのようなアミン類） 、 相当する化合物を、 トリメチル シリルクロリ ド、 トリェチルシリルクロリ ド、 tーブチルジメチルシリルクロリ ド、 tーブチルジメチルシリルブロミド、 ベンジルクロリド、 ベンジルブロミド 、 メチルベンジルクロリ ド、 メ卜キシベンジルクロリド、 フルォ口べンジルクロ リ ド、 クロ口べンジルクロリド、 ベンジル才キシカルボニルクロリ ド、 メチルベ ンジルォキシカルボニルクロリ ド、 メ卜キシベンジルォキシカルボニルクロリ ド 、 フルォ口べンジルォキシカルボニルクロリ ド、 クロ口べンジルォキシカルボ二 ルクロり ドのようなハライドと、 0。C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 2 0時間） 反応させることにより 行われる。
第 G 2工程は、 一般式 (XIII)を有する化合物を製造する工程で、 ハロゲン化ま たはスルホニル化することにより達成され、 本工程は、 前記 E法第 E 1工程と同 様に行われる。
第 G 3工程は、 一般式 (XIV) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (好適には、 エーテル、 テトラヒドロフランのようなエーテル類、 ジメチルホル ムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシドのよ うなスルホキシド類） 、 化合物 (XI II)を、 シアン化リチウム、 シアン化ナトリウ ム、 シアン化力リゥムのようなアル力リ金厲シアン化物またはアジ化リチウム、 アジ化ナトリウム、 アジ化カリウムのようなアルカリ金厲アジドと、 o。c乃至
2 0 0 -C (好適には、 5 0。〇乃至1 5 0 'じ） で、 1 5分間乃至 2 0時間 （好適に は、 3 0分間乃至 1 0時間） 反応させ反応させることにより行われる。
第 G 4工程は、 一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程で、 化合物 (XIV) を 還元することにより達成され、 本工程は、 前記 D法第 D 1工程と同様に行われる 第 G 5工程は、 化合物 (IVd) を製造する工程で、 化合物 (XV)の水酸基の保護基 を除去し、 所望により、 アミノ基を保護することによって達成される。
水酸基の保護基は、 有機合成化学の分野で通常使用される方法により除去され る。
保護基が、 5乃至 6員環状エーテル基、 メ卜キシベンジル またはメトキシべ ンジルォキシカルボニル基である場合には、 相当する化合物を酸と反応させるこ とにより、 該置換基が除去され、 本反応は、 前記 A法第 A 1工程のアミノ基等の 保護基が、 t一ブチル基等である場合の除去反応と同様に行われる。
保護基が、 トリ置換シリル基である場合には、 不活性溶媒中 （ には、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類） 、 相当する化合物を弗化テト ラブチルアンモニゥムのような弗素ァニオンを^する化合物と、 一 1 0 °C乃至 5 0 "C (好適には、 0 乃至 3 0 eC) で、 2時間乃至 2 4時間 （好適には、 1 0 時間乃至 1 8時間） 反応させることにより、 該置換基が除去される。
保護基が、 置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいべンジ ル基ォキシカルボニル基である場合には、 相当する化合物を接触還元することに より、 該置換基が除去され、 本反応は、 前記 A法第 A 1工程のアミノ基等の保護 基力、 置換されていてもよいベンジル基等である塲合の除去反応と同様に行われ る。 アミノ基を保護する反応は、 前記 c法第 C 1工程と同様に行われる。
H法は、 化合物 (IVa) に含まれる一般式 (IVe) を有する化合物を製造する方法 である。
第 H I工程は、 一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (XVI) を有する化合物を濃アンモニアと、 0 °C乃至 5 0 °C (好適には、 室温付近） で、 3 0分間乃至 2 0時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時間） 反応させることにより 行われる。
第 H 2工程は、 化合物 (IVe) を製造する工程で、 化合物 (XVII)を還元すること によって達成され、 本工程は、 前記 D法第 D 1工程と同様に行われる。
I法は、 化合物（IVa) に含まれる一般式 (IVf) を有する化合物を製造する方法 である。
第 I 1工程は、 一般式 (XVIIa) を有する化合物を製造する工程で、 一般式
(XVIII) を有する化合物を濃アンモニアと前記 H法第 H 1工程と同様に反応させ ることにより達成される。
第 1 2工程は、 化合物 (IVf) を製造する工程で、 化合物 (XVIIa) を還元するこ とによって達成され、 本工程は、 前記 D法第 D 1工程と同様に行われる。
J法は、 化合物（IVa) に含まれる一般式 (IVg) を有する化合物を製造する方法 である。
第 J 1工程は、 一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （ 好適には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 ジメ チルホルムアミド、 ジメチルァセトアミドのようなアミドン類、 ジメチルスルホ キシドのようなスルホキシド類） 、 一般式 (XIX) を有する化合物を、 酸ィヒ剤 （例 えば、 クロム酸一ピリジン、 ジメチルスルホキシドーシユウ酸クロリ ド、 ジメチ ルスルホキシドー塩素ガス、 ジメチルスルホキシドー無水トリフルォロ酢酸、 ス クシニイミ ドジメチルスルホニゥム クロリ ド等、 好適には、 ジメチルスルホキ シド-シユウ酸クロリ ド） と、 0 °じ乃至5 0 （好適には、 室温付近） で、 1 5 分間乃至 20時間 （好適には、 30分間乃至 10時間） 反応させることにより行 われる。
第 J 2工程は、 一般式 (XXI) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (好適には、 エーテル、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類） 、 化合物 (XX) を、 塩基の存在ィヒ には、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5 一ェン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5· 4. 0] ゥンデサー 7—ェンのような強 塩基アミン類、 ブチルリチウムのようなアルキルリチウム） 、 化合物 (XX)を、 式 (R*2) a P* (CH2 ) qOH Ya" (式中、 qは、 前述したものと同 意義を示し、 R12は、 C6 — C10ァリール基を示し、 Yaは、 ハロゲン原子を示 す。 ） を有する化合物と、 -20°C乃至 150°C (fi¾gには、 0。C乃至 100'C ) で、 1時間乃至 10日間 （好適には、 5時間乃至 7日間） 反応させることによ り行われる。
第 J 3工程は、 化合物 (IVg) を製造する工程で、 化合物 (XXI) を前記 A法第 A 1工程と同様に接触還元することにより行われる。
K法は、 化合物 (IVa) に含まれる一般式 (IVh) を有する化合物を製造する方法 である。
第 K 1工程は、 一般式 (XlXa)を有する化合物を製造する工程で、 一般式 (Vic) を有する化合物を還元することにより達成され、 本工程は、 前記 D法第 D 1工程 と同様に行われる。
第 K 2工程は、 化合物 (XXa) を製造する工程で、 化合物 (XlXa)を酸ィヒすること により達成され、 本工程は、 前記 J法第 J 1工程と同様に行われる。
第 K 3工程は、 化合物 (IVh) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好適には、 ェ 一テル、 テ卜ラヒドロフランのようなエーテル類） 、 化合物（XXa) をメチルマグ ネシゥムクロリド、 メチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬と、 一 20°C乃至 50°C (好適には、 0eC乃至 30'C) で、 10分間乃至 5時間 （好 適には、 15分間乃至 2時間） 反応させることにより行われる。 反応終了後、 各反応の目的物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 析出してくる結晶を濾取することまたは不溶物がある場合には、 適宜爐別 し、 反応溶液が酸性若しくはアルカリ性である場合には、 適宜中和し、 水を加え 、 酢酸ェチルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、 乾燥した後、 抽出溶媒を留 去することにより得ることができ、 ii ^ならば常法、 例えば、 再結晶、 カラムク 口マトグラフィ一等でさらに精製することができる。
原料化合物 (VI)、 (VII) , (XI) 、 (XVI) および (XVIII) は公知であるか、 知 の方法によって容易に製造される [例えば、 ケミカル-アブストラクッ、 第 64巻 、 3379f 、 1966年 (Chem. Abst. 64, 3379f (1966) ) 、 ケミシュ 'ベリヒテ、 第 67巻、 第 1783頁、 1934年 (Chemische, Berichte, 67, 1783 (1934) ) 、 ケミシュ 'ベリヒテ、 第 71巻、 第 759頁、 1938 (Chemische, Berichte, 71. 759 (1938 ) )、 ジャーナル 'ォブ 'アメリカン 'ケミカル ·ソサエティ一、 第 62巻、 第 2891 頁、 1940年 （丄 Am. Chem. Soc. , 62, 2891 (1940) ) 、 ジャーナル 'ォブ 'ァメ リカン 'ケミカル ' ソサエティ一、 第 82巻、 第 3257頁、 1960年 (J. Am. Chem. Soc , 82, 3257 (I960) )、 ジャーナル'才ブ 'アメリカン -ケミカル' ソサェテ ィ -、 第 88巻、 第 3522頁、 1966年 (J. Am. Chem. Soc.， 88> 3522 (1966) ) , テ トラへドロン、 第 21巻、 第 2725頁、 1965年 (Tetrahedron, 21 , 2725 (1965) ) 、 テトラへドロン、 第 48巻、 第 9753頁、 1992年 （Tetrahedron, 48,. 9753 (1992) ) 等] 。
原料化合物 (III) は、 化合物 (IV)を、 前述した B法第 B 2工程と同様に反応さ せることによって容易に製造される。
(発明の効果）
本発明の前記一般式 U ) を有する化合物またはその薬理上許容される塩は、 すぐれた側副血管拡張作用を有し、 頭痛、 めまい、 頻脈または消化器、 肝臓、 骨 等への悪影響等の副作用もなく、 また、 初回通過効果を受けないことから、 狭心 症治療剤または予防剤 （好適には、 治療剤） として有用である。 [産業上の利用可能性]
本発明の化合物 ( I ) およびその薬理上許容される塩を狭心症治療剤または予 防剤として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ 剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、 MB剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 マンニット、 ソル ビットのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 馬鈴薯デンプン、 α—デンプ ン、 テキストリン、 カルボキシメチルデンブンのようなデンプン誘導体；結晶セ ルロース、 低置換度ヒドロキシプロビルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導 体；アラビアゴム；デキストラン；ブルラン；軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ二 ゥム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体； リン酸カルシゥ ムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシ ゥムのような硫酸塩誘導体等） 、 結合剤 （例えば、 前記の賦形剤；ゼラチン；ボ リビニルビ口リドン；マグロゴール等） 、 崩壊剤 （例えば、 前記の賦形剤；クロ スカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポリビ 二ルビロリ ドンのようなィヒ学修飾された、 デンプン、 セルロース誘導体等） 、 滑 沢剤 （例えば、 タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； コロイ ドシリカ； ビーガム、 ゲイ口 ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、 アジピン酸のようなカル ボン酸類；安息香酸ナ卜リゥムのようなカルボン酸ナ卜リゥム塩；硫酸ナ卜リウ ムのような硫酸類塩； ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；前記の 賦形剤におけるデンプン誘導体等） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 ブロビ ルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジ ルアルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザル コニゥム； フヱノール、 クレゾールのようなフヱノール類；チメロサール；無水 酢酸； ソルビン酸等） 、 燏味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料 、 香料等） 、 希釈剤、 注射剤用溶剤 （例えば、 水、 エタノール、 グリセリン等） 等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により 異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り 1日下限 lmg (好適には、 5mg) 、 上限 l OOOmg (好適には、 300mg) を、 静脈内投与の場合には、 1回 当り 1日下限 0.1 mg (ίΜには、 0.5 mg) 、 上限 10 Omg (好適には、 50mg) を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することカ ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 参考例、 試験例および製剤例を示して本発明をさらに詳細に説 明するが本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
(実施例 1 )
N- (トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 （4R) — 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1一 32)
0. 35 の （4R) — 2—才キソー 4-チアゾリジンカルボン酸を 7mlの無 水ベンゼンに懸濁し、 室温で 0. 42ndのシユウ酸クロライドと 2乃至 3滴のジ メチルホルムアミドを加え、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 淡 黄色油状物の酸クロライドを得た。
一方、 0. 51 gの卜ランス一 4-ニトロキシメチルシクロへキシルメチルァ ミン塩酸塩を無水ジクロルメタン 1 Oralに魅濁し、 氷冷撹拌下、 0. 95 mlの卜 リエチルアミンと上記の酸クロライドの 5ml無水ジクロルメタン溶液を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 その後、 減圧下、 溶媒を留去し、 残留物を舴酸ェチル を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 分離精製し、 ェ 一テルから結晶化させ、 目的化合物を無色結晶として、 0. 30 g得た。
融点： 1 17— 1 19°C (分解） 。
醒 スペクトル (CDCla+de-D SO ) δρριη ： 0.90-1.15 (4H，m) , 1.40-1.60 (1H, ra)， 1.60-1.95 (5H,m) , 3.14(2H，m)， 3.60-3.78 (2H,ra) , 4.20-4.38 (3H,m) , 7.10 (lH，bs)， 7.67(lH,bs)0
(実施例 2)
N— （シス一 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 （4R) -2- ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1 -32)
0. 40 gの （4R) — 2—才キソ一4-チアゾリジンカルボン酸と 0. 73 gのシス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を 8m 1の 無水テトラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 1. 14ιή1の卜リエチルアミ ンと 0. 70m lのジフヱニルリン酸アジドを加え、 室温で 4時間撹拌した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサンノ酢酸ェチル =2 1 ) で分離精製した。 得られた黄色油状物を エーテルで処理し、 淡黄色結晶を 0. 69g得た。 この淡黄色結晶をアセトンに 溶解し、 酢酸ェチルを加え、 JE下でアセトンを留去し、 室温で放置して、 目的 化合物を無色柱状晶として、 0. 44g得た。
融点： 94— 96°C (分解） 。
譲 スペクトル (CDCl3+d6-D S0) δ ppm： 1.30-1.65 (8H,m) , 1.65-1.83 (lH,m) , 1.87-2· 05 (ΙΗ,πι) , 3.13-3.35 (2H,m) , 3. ΒΟ-3.76 (2H,m) , 4.23-4.33 Η， m) , 4.38(2H,J=7Hz), 7.05-7.20 (lH,bm) , 7.69(lH,s)。
(実施例 3)
Ν— [トランス一 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシルメチル] 一 (4 R) 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド （例示化合物番 号 1一 1 69)
1 91 mgの （4R) — 2—ォキソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 294 mgの卜ランス一 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシルメチルァミン塩 酸塩を 20m 1の無水テ卜ラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 0. 54m l の卜リエチルァミンと 0. 28m 1のジフエニルリン酸アジドを加え、 室温で 4 時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 ¾Sをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z酢酸ェチル = 1ノ3) で分離精製し、 ジクロ ルメ夕ンージィソブロビルエーテルから再結晶して、 目的化合物を無色結晶とし て、 20 Omg得た。
融点： 78 - 80。C。
N R スペクトル （CDC13) δ ppm： 0.82-1.08 (4H,m) , 1.25-1.90 (8H,m) , 3.05-3.23 (2H,m)， 3.66 (1H， dd， J=4.6Hz, J=ll.2Hz) , 3.84 (1H， dd， J=8.6Hz, J=ll.2 Hz), 4.32-4.40 (lH,m) , 4.51 (2H,t, J=6.6Hz) , 6.50-6.70 (2H,m) 。
(実施例 4)
N— [卜ランス一 4一 （3—二卜口キシブ口ビル） シクロへキシルメチル] 一 (4 R) 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番 号 1一 900)
908mgの （4R) — 2—ォキソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 1. 30 gのトランス一 4- ( 3 -ニトロキシプロビル） シクロへキシルメチルァミン塩 酸塩を用いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 898 m g得た。
融点： 1 10 - 1 1 2。C。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.80-1.08 (4H,m) , 1.10-1.90 (10H,m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.63 (1H, dd, J=4.5Hz， J=llHz) , 3.81 (1H， dd, J=8.6Hz, J=llHz)， 4.30-4.40(lH,m), 4.43 (2H, t, J=6.7Hz) , 6.45-6.70 (2H,m) 0
(実施例 5) N— [卜ランス一 4一 （ 1一二トロキシェチル） シクロへキシルメチル] 一 (4 R) 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番 号 1一 1201 )
31 1 mgの （4R) -2—ォキソ -4-チアゾリジンカルボン酸と 421 mgのトランス一 4一 （1 -ニトロキシェチル） シクロへキシルメチルァミン塩 酸塩を用いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 305 mg得た。
融点： 85-87°C (分解） 。
麵 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.85-L25(5H,m), 1.32 (3H,d, J=5.9Hz) , 1.40-1.67 (2H,m), 1.70-1.97 (4H,m) , 3.10-3.28 (2H,m) , 3.62 (lH.dd, J=4Hz, J=ll Hz), 3.82 (1H, dd,J=8.6Hz, J=llHz), 4.32-4.40 (lH,m) , 4.86-5.00 (lH,m) , 6.26 (lH,s), 6.48(lH,bs) 。
(実施例 6)
N- [トランス一 1一 （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 (4 R) 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番 号 1一 1 192)
300mgの （4R) — 2—才キソー 4一チアゾリジンカルボン酸と 400 mgのトランス一 1一 （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチルァミン塩 酸塩を用いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物である 2つの異性体 （メチル 基が結合している不斉炭素に基づく） を無色結晶として、 それぞれ、 1 1 Omg
(異性体 A) 及び 85m g (異性体 B) 得た。
異性体 A
薄層クロマトグラフィー： Rf -O. 27 (展開溶媒：シクロへキサン Z酢酸 ェチル = 1 Z2) 。
融点： 147- 150。C (分解） 。
NMR スペクトル （CDC13) 6 ppm： 0.92-1.20 (4H,m) , 1.13 (3H,d, J=6.6Hz) , (S 9- ΐ¼ 卷呦 °
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S 9Z0IS6d£/lDd 0Σ98Ι/96 ΟΜ. 1 52mgの （4R) — 2 -ォキソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 205 mgのトランス一 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチルァミン塩 酸塩を用いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 22 1 m g得た。
融点： 82—84。C。
麵 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.85-1.55 (7H,m), 1.62-1.90 (5H,ra) , 3.20-3.43 (2H， m) , 3.64 (1H， d, d, J=4.6Hz, J=llHz)， 3· 79 (1H， dd, J=8.6Hz, J=ll Hz), 4.27(2H,d,J=6.4Hz), 4.30-4.40 (lH,m) , 6.71 (1H, t, J=5.3Hz) , 7.05(lH,s)
(実施例 9 )
N— [トランス一 2— [4一 （3—二トロキシブ口ピル） シクロへキシル] ェ チル] 一 （4R) — 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示 化合物番号 1—207)
98. 6mgの （4R) — 2—ォキソ一 4 -チアゾリジンカルボン酸と 149 mgのトランス一 2— [4一 （3—二トロキシブ口ピル） シクロへキシル] ェチ ルァミン塩酸塩を用いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として 、 83m g得た。
融点： 101 - 103°C (分解） 。
匪 スペクトル (de-DMSO) δ ppm： 0.75-0.98 (4Η,πι), 1.10-1.38 (6H，m)， 1.60-1.80(6H,m), 3.05-3.17 (2H,m) , 3.20-3.38 (lH，m) , 3.64 (lH.dd, J=8.3Hz, J= 11Hz) , 4.17-4.28(lH,m), 4.49 (2H,t, J=6.6Hz) , 7.99(lH，t， J-5.4Hz)， 8.25(1H, s)。
(実施例 1 0 )
N- ( 3—二卜口キシメチルシクロへキシル） 一 （4R) — 2—才キソチアゾ リジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1 -669)
1. 05 gの （4R) — 2—才キソー 4一チアゾリジンカルボン酸と 1. 67 gの 3—二トロキシメチルシクロへキシルアミン塩酸塩を用いて、 実施例 3と同 様にして、 目的化合物である 2つの異性体を無色結晶として、 それぞれ、 30 1 mg (異性体 A) および 23 1 mg (異性体 B) 得た。
異性体 A
薄層クロマトグラフィー： R f = 0. 52 (展開溶媒：酢酸ェチル） 。
融点： 1 73 - 1 77°C (分解） 。
NMR スペクトル (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm： 0.90-1.50 (4Η,πι) , 1.72-2.10 (5H,ra), 3.60-3.90(3H,m) , 4.22-4.40 (3H,m) , 6.97(lH,d, J=7.9Hz) , 7.59(lH,s) 異性体 B
薄 JSクロマトグラフィー： Rf = 0. 43 (展開溶媒：酢酸ェチル） 。
融点： 1 4 1 - 1 43°C (分解） 。
NMR スペクトル （CDCl3+d6-DMS0) δ ppm ： 0.88-1.52 (4H,m) , 1.70-2.25 (5H，m), 3.60-3.90 (3H,m) , 4.22-4.35 (3H,m) , 6.92 (lH,d, J=7.6Hz) , 7.50(lH,s)
(実施例 1 1 )
N- (4一二卜口キシメチルシクロへキシル） 一 （4 R) — 2—ォキソチアゾ リジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1 -丄）
486m の （4 R) — 2—才キソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 837 mgの 4-ニトロキシメチルシクロへキシルアミン塩酸塩を用いて、 実施例 3と 同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 602m g得た。
融点： 1 24 - 1 26 °C (分解） 。
醒 スペクトル (CDCla+de-DMSO) δ ppm ： 1.15-2.00 (9H,m) , 3.60-3.77 (2H,m) , 3.98-4.13(lH,m), 4.25-4.35 (lH,m) , 4.37 (2H,d, J=6.7Hz) , 6.86(1H, d,J=6.9Hz), 7.73(lH,s)0
(実施例 1 2 ) N- (トランス一 2—二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 （4 R) — 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1一 633)
397mgの （4R) — 2 -ォキソ一 4 -チアゾリジンカルボン酸と 541 mgの卜ランス一 2—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を用 いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 319mg得た。 融点： 108 - 1 1 1 °C (分解） 。
N R スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.00-1.35 (4H,m) , 1.40-1.90 (6Η,πι) , 3.22-3.50 (2Η,πι)， 3.63 (1Η, dd, J=5.3Hz, J=10.6Hz)， 3.81 (lH,dd, J=8.6Hz, J=10.6 Hz), 4.32-4.60(3H,m), 6.68(lH,bs), 6.76(1H, s) 。
(実施例 13 )
N— （シス一 2—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 （4R) -2- ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1 -633)
480mgの （4R) — 2 -ォキソ一 4 -チアゾリジンカルボン酸と 570 mgのシス— 2—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を用いて 、 実施例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 61 mg得た。
融点： 74-77-C (分解） 。
MR スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.80-1.70 (8H,m) , 1.88-2.06 (ΙΗ,ιη) , 2.06-2.22 (lH,m), 3.13-3.50 (2H，m)， 3.60-3.70 (ΙΗ,πι) , 3.75- 3.90 (lH，m)， 4.30 -4.62 (3H,m), 6.75(lH,s), 6.84(lH,s) 。
(実施例 14 )
N- (3—二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 （4R) — 2—才キソ チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミ ド (例示化合物番号 1 -681 )
490mgの （4R) — 2—ォキソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 890 mgの 3—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩を用いて、 実施 例 3と同様にして、 目的化合物を黄色油状物として、 850m g得た。 MR スペクトル （CDCl3+d6-DMS0) δ ppm : 0.60-1.10 (2H, m) , 1.20-1.93 (7.5H,m), 2.05-2.20 (0.5H,m) , 3.06-3.40 (2H,m) , 3.60-3.72 (lH,m) , 3.75-3.87 (lH,m) , 4.20-4.45(3H,m) , 6.70-7.05 (2H,m) 0
(実施例 1 5 )
N- (2—二トロキシメチルシクロペンチル） 一 （4 R) — 2—ォキソチアゾ リジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1 -525)
294m g (4 R) 一 2—ォキソ一 4一チアゾリジンカルボン酸と 47 1 m の参考例 79で得た 2 -ニトロキシメチルシクロペンチルアミン塩酸塩を用 いて、 実施例 3と同様にして、 目的化合物である 2つの異性体を無色結晶としで 、 それぞれ、 1 53mg (異性体 A) 及び 88m g (異性体 B) 得た。
異性体 A
薄層クロマトグラフィー： R f = 0. 57 (展開溶媒：酢酸ェチル） 。
融点： 1 09 - 1 1 1 °C。
聽 スペクトル (CDCla+de-D SO) δ ppm： 1.40-2.10 (6H,ra) , 2.40-2.58 (lH，m)， 3.69(2H,d,J=7.3Hz), 4.23-4.60 (4H,m), 7.04 (lH,d, J=7.9Hz) , 7.82(1H 異性体 B
薄層クロマトグラフィー： R f = 0. 49 (展開溶媒：齚酸ェチル） 。
融点： 1 03 - 1 050C。
醒 スペクトル (CDCls+de-DMSO) δ p pm： 1.40-2.10(6H,m) , 2.40-2.57 (lH，m)， 3.70(2H,d,J=6.6Hz) , 4.20-4.35 (2H,m) , 4.25-4.58 (2H,m) , 7.05(lH,d, =7.9Hz) , 7.67(lH,s
(実施例 1 6)
N— (2—二卜口キシメチルシクロベンチル） 一 （4 R) — 2—才キソチアゾ リジン一 4ーィルーカルボキサミド (例示化合物番号 1—525)
444msの （4 R) — 2 -才キソ一 4 -チアゾリジンカルボン酸と 532 ' ("»Ή2ΐ)50·2-50·ΐ ' ("«ΉΗ SO -1-08-0： idd 9 (εΐθαθ) Ί<Ή ^ Y 丽
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(実施例 18 )
N— （5—二卜ロキシメチルー 2—ピペリジニルメチル） 一 （4R) — 2—才 キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド塩酸塩 （例示化合物番号 1一 1 040)
224mgの （4R) — 2—才キソー 4一チアゾリジンカルボン酸と 350 mgの 5—二卜口キシメチルー 2—ピぺリジルメチルァミン 2塩酸塩を 40m l の無水テ卜ラヒドロフランと 20mlの無水ジメチルホルムァミドに懸濁し、 氷 冷撹拌下、 0. 94m 1のトリエチルァミンと 0. 188m 1のシアノリン酸ジ ェチルを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液に 0. 463mlのジー t一プチ ルジカーボネートと触媒量の 4ージメチルァミノビリジンを加え、 室温で 1時間 撹拌した。 更に、 2. 0mlのジ -t-プチルジカーボネートを加え、 30°Cで 1. 5時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 8¾E下、 溶媒を留去した。 残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z舴酸ェチル =2ノ 3-1/6) を用いて、 分離精製して、 薄 JSクロマトグラフィーの Rf値が 0. 14の画分 （展開溶媒：シクロへキサン/^酸ェチル = 1 ： 2) を分取した 。 得られた泡状物を 5. 0m lの 4規定塩酸一ジォキサンに溶解し、 室温で 30 分間撹神した。 20m 1のエーテルを加え、 結晶を據取して、 目的化合物を淡黄 色結晶として、 40mg得た。
融点： 95-99°C (分解） 。
MR スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.20-1.50 (2H,m) , 1.75-1.95 (2H,m) , 2.10- 2.30 (lH，m)， 2.65-3.20 (2H,m) , 3.40-3.50 (lH,m) , 3.60-3.70 (lH,m) , 4.28 -4.38(lH，m), 4.40-4.55 (2H，m) , 8.30(lH,s), 8.40(lH,bs) 。 (参考例 1 )
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシルカル ボン酸
5. 0 gのトランス一 4一アミノメチルシクロへキシルカルボン酸を 5 Omlの 水に溶解し、 6. 6ralの卜リエチルァミンを加えた。 ついで、 1 1. 2mlのジー t一プチルジカーボネートのジ才キサン （20ml) 溶液を加え、 室温で 3時間撹 拌した。 減圧下でジォキサンを留去し、 水溶液にクェン酸水を加えて、 pH 4. 0に調整した。 舴酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去して、 無色結晶を得た。 この結晶に イソプロビルエーテルを加え、 結晶を 取し、 乾燥して、 目的化合物を無色結晶 として、 7. 0 g得た。
融点： 1 26- 1 28°C。
NMR スペクトル (CDCla) Sppm ： 0.85-1.05 (2H,m) , 1.30-1.60 (9H,m) , 1.75 -1.92(2Η,π>), 1.95-2.12 (2H,m), 2.18-2.35 (lH,m) , 2.85-3.05 (2H,m) , 4.60(1Η, bs) 。
(参考例 2)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒドロキシメ チルシクロへキサン
参考例 1の化合物 5. O gを無水テトラヒドロフラン （60ml) に溶解し、 撹 拌氷冷下、 22. Omlの水素化リチウムアルミニウムの 1モルテトラヒドロフラ ン溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 その後、 過剰の硫酸ナトリウム 1 0水 塩を加え、 不溶物を ϊ≤過し、 瀘液を減圧留去した。 残査をジクロルメタンに溶解 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残査をシク 口へキサン一酢酸ェチル （2 : 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一に付し、 分離精製して、 目的化合物を無色結晶として 1. 4 g得た。 融点： 88— 89。C。 NMR スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.85-1.05 (4H,m) , し 25- 1.52 (llH，m) , 1.75-1.90 (4H, ro), 2.98 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.45 (2H,d, J=6.2Hz) , 4.61(lH,bs)0 (参考例 3)
トランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルァミノメチルー 1一二トロキシメ チルシクロへキサン
氷冷撹拌下、 24mlの無水ァセ卜二トリルに 1. 3 gの二卜ロニゥムテトラフ ロロボランと 1. 1 9 gの 2， 4, 6—コリジンを加え、 同温度で 0. 5時間撹 拌した。 反応液に、 1. 2 gの参考例 2の化合物を加え、 室温で 1時間 1 0分撹 拌した。 溶媒を減圧留去し、 残査に酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾過した。 減圧 下、 溶媒を留去して得られた残留物をシクロへキサン一酢酸ェチル （9 : 1 ) を 溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 分離精製して、 目 的化合物を淡黄色結晶として、 1. 09 g得た。
融点： 65 - 67。C。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.85-1.13 (4H,m) , 1.44(10H,s), 1.60- 1.95(5H，m), 2.98(2H,t, J=6.4Hz) , 4.27(2H,d, J=6.4Hz) , 4.59(lH,bs) 。
(参考例 4)
トランス一 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩
参考例 3の化合物 1. l gに、 1 5ralの 4規定塩酸一ジォキサン溶液を加え、 溶解した後、 室温で 1時間 した。 析出した結晶を瀘過し、 ジォキサンおよび エーテルで順次洗浄し、 更に、 エタノールおよびエーテルで洗浄した後、 乾燥し て、 目的化合物を無色結晶として、 0. 25 g得た。
融点： 1 66— 1 68°C (分解） 。
NMR スペクトル (de-DMSO) δ ppm： 0.85-1.10 (4H,m) , 1.45-1.90 (6H,m) , 2.62(2H,d,J=6.8Hz) , 4.37 (2H,d, J=6.5Hz) , 8.06(3H,bs) 。
(参考例 5)
シス一 1， 4ーシクロへキサンジカルボン酸ジメチルエステル 3. Ogのシス一 1 , 4ーシクロへキサンジカルボン酸を 3 Om 1のメタノー ルに溶解し、 33. Om 1の卜リメチルシリルジァゾメタン溶液 （2モルーへキ サン溶液） を加え、 室温で 1時間掼拌した後、 室温で一夜放置した。 減圧下、 溶 媒を留去し、 残査を酢酸ェチルに溶解して、 順次、 重曹水及び食塩水で洗浄した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下、 溶媒を留去し、 目的化合物を黄 色油状物として、 3. 46g得た。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 1.60-1.98 (8H,m) , 2.40-2.55 (2H,m) , 3.68(6H，m)。
(参考例 6)
シス一 1 , 4ーシクロへキサンジカルボン酸モノメチルエステル
3. 46 gのシス一 1 , 4ーシクロへキサンジカルボン酸ジメチルエステルを 35m 1のメタノールに溶解し、 17. 3m lの 1規定水酸ィ匕ナトリウム水を加 え、 室温で 1. 5時間 した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた水溶液を酢酸 ェチルで洗浄した。 氷冷下、 希塩酸で PH 1として酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ff下、 溶媒を留去 して、 無色結晶を得た。 この結晶にイソプロビルエーテルを加え、 取して、 目 的化合物を淡黄色結晶として、 1. 76 g得た。
融点： 91一 93°C。
NMR スペクトル (CDC +ds-D SO) δ ppm： 1.60-2.00 (8H,m) , 2.42-2.52 (2H，m), 3.67(3H,s)0
(参考例 7)
シス一 4 -力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸
5. 29 gのシス一 1， 4ーシクロへキサンジカルボン酸モノメチルエステル を 55m 1の濃アンモニア水に溶解し、 室温で 6日間放置した。 氷冷下、 濃塩酸 で PH 1とし、 析出した結晶を逋取し、 水洗して、 褐色結晶を得た。 これを酢酸 ェチルから再結晶して、 目的化合物を淡黄色柱状晶として、 2. 96 g得た。 融点： 209 - 2 1 C。
MR スペクトル （c -DMSO) δ ppm： 1.30-1.80 (6H,m) , 1.80-1.96 (2H,m) , 2.05-2.22 (lH,m) , 2.30-2.40 (ΙΗ,πι) , 6.67(lH,s), 7.17(lH,s), 12.09(1Η, s)。
(参考例 8)
シス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒドロキシメチル シクロへキサン
3. 40 gのシス一 4一力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸を 35m 1の テトラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 50. Om 1の 1モル-水素化リチ ゥムアルミニウムーテトラヒドロフラン溶液を加え、 室温で 0. 5時間^し、 更に、 1時間撹拌加熱還流した。 氷冷撹拌下、 13. 0 gの硫酸ナトリウム 10 水塩を加え、 過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。 セライトを用いて 不溶物をろ別し、 ff下、 溶媒を留去した。 ¾¾をジクロルメタンに溶解し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 E下、 溶媒を留去して、 無色油状物を得た。 こ の油状物を 3 Om 1のメタノールに溶解し、 3. Om 1のジー t一プチルジカー ボネートを加え、 室温で 0. 5時間撹神した。 E下、 溶媒を留去し、 得られた 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z酢酸 ェチル =2ノ1) で精製して、 無色結晶を得た。 この結晶にイソプロビルェ一テ ルを加え、 據取して、 目的化合物を無色結晶として、 1. 69 g得た。
融点： 93-95°
醒 スペクトル (CDCla) δ ppm： 1.28-1.75 (20H,m), 3.07 (2H,t, J=6.6Hz) ， 3.53(2H,d,J=4.6Hz) , 4.56(lH,bs) 。
(参考例 9)
シス- N-t-ブトキシカルボ二ルー 4一二トロキシメチルシクロへキシルメ チルアミン
1. 60 gのシス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒド 口キシメチルシクロへキサンと 1. 05 gのニトロ二ゥムテ卜ラフロロボランを 用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶として、 1. 40 g得 融点： 64— 66eC。
NMR スペクトル （CDC13) ό ppm： 1.25-1.75 (18H,m) , 1.88-2.02 (lH，m)， 3.08(2H,t,J=6.6Hz), 4.36(2H,d,J=7.3Hz) , 4.54(lH，bs) 。
(参考例 10)
シス一 4 -二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩
1. 40 gのシス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一二トロキシメチルシク 口へキシルメチルァミンと 14. 0m 1の 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 参 考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 0. 94g得た。
融点： 181 - 182 （分解） „
NMR スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.25-1.75 (18H,m) , 1.88-2.02 (lH.m) , 3.08(2H,t,J=6.6Hz), 4.36(2H,d,J=7.3Hz), 4.54(lH,bs) 。
(参考例 1 1 )
卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—ジァゾァセチル） シクロ へキシルメチルァミン
3. 00 gのトランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロ へキサンカルボン酸を 6 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに溶解し、 一 20。Cで 1. 28m 1の N—メチルモルホリン及び 1. 51 m 1のクロルギ酸イソブチル を加え、 一 20'Cで 2時間 した。 析出した N—メチルモルホリンの塩酸塩を 濾別し、 逋液を、 7. 0 gの N—二トロソメチルゥレアから得たジァゾメタンの 200m lのエーテル溶液に、 - 20°Cで加えた。 反応液を一 20°Cで 2時間撹 拌した後、 更に、 室温で 1夜撹拌した。 ff下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロルメタン Z酢酸ェチル =8ノ1 ) で精製して、 淡黄色結晶を得た。 この結晶をイソプロビルエーテルから再結晶 して、 目的化合物を淡黄色結晶として、 948m g得た。
融点： 1 06- 1 07。C。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.85-1.07 (2H,m) , 1.30-1.55 (12H，m)， 1.78-1.96 (4H,m) , 2· 05-2.37 (lH，m)， 2.98 (2Η, t, J=7.4Hz) , 4.59(lH,bs), 5.26 (lH,s)„
(参考例 12 )
トランス一 4一 N— t一ブ卜キシカルボニルァミノメチルシク口へキシル酢酸 メチルエステル
923 mgの卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—ジァゾァセ チル） シクロへキシルメチルァミンを 3 Om 1のメタノールに溶解し、 室温で 128mgの酢酸銀の 5. Om lの卜リエチルァミン溶液を滴下し、 室温で 1時 間 25分攪拌した。 反応液に 1 Om 1の飽和食塩水を加え、 室温で 5分間撹拌し 、 セライ 卜を用いて反応液をろ過した。 攄液を減圧下留去し、 ¾gを酢酸ェチル に溶解した後、 順次、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： シクロへキサン Z舴酸ェチル =4ノ 1 ) で精製して、 無色結晶を得た。 この結晶をィソブロピルエーテルから再結晶して、 目的化合物を無色針状晶とし て、 796m g得た。
融点： 53 - 55°C。
NMR スペクトル （CDC13) 6 ppm： 0.85-1.12 (4H,m) , 1.25-1.58 (lH,m) , 1.44(9H，s)， 1.63-1.88 (5Η, in), 2.20 (2H,d, J=6.7Hz) , 2.96 (2H, t, J=6.4Hz) , 3.66(3H，s)， 4.65(lH,bs) 。
(参考例 13)
卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—ヒドロキシェチル） シク 口へキシルメチルァミン
7961713の卜ランスー4ー1^ー t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロ へキシル酢酸メチルエステルを 1 0m lのエタノール及び 7. 0m 1のテトラヒ ドロフランに溶解し、 氷冷撹拌下、 1. 55 gの無水塩ィヒカルシウムを加えた。 氷冷下、 1時間撹拌した後、 53 Omgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、 30 分間擯拌し、 室温で 1時間 25分撹拌し、 更に、 40— 45°Cで 4時間捎拌した 。 反応液に 5. Om lのアセトンを加え、 1時間摟拌し、 セライトを用いて反応 液をろ過した。 據液を JE下留去し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：シクロへキサンノ酢酸ェチル =3ノ1 ) で精製して、 無色結晶を 得た。 この結晶をへキサンから再結晶して、 目的化合物を無色結晶として、 619mg得た。
融点： 78 - 80。C。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.83-1.05 (4H,m) , 1.25-1.55 (4H,m) , 1.44(9H,s), 1.65-1.88 (4H,m), 2.59(lH,s)， 2.95 (2H, t, J=6.3Hz) , 3.66 (2H,t, J=6.7Hz) , 4.84(lH，bs) 。
(参考例 14 )
トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—二トロキシェチル） シク 口へキシルメチルァミン
574m gのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—ヒドロキシ ェチル） シクロへキシルメチルァミンと 418m gのニトロ二ゥムテトラフロロ ボランを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を無色針状晶として、 437m g得た。
融点： 60 - 61 °C。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.82-1.05 (4H, m) , 1.25-1.50 (2H,m) , 1.44(9H，s)， 1.62(2H,q,J=6.6Hz,J=13.2Hz), 1.70-1.88 (2H,m) , 2.90-3.00 (2H,m ), 4.49(2H,t,J=7.6Hz), 4.65-4.85 (lH.bs) 。
(参考例 15)
トランス一 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシルメチルァミン塩酸塩 43701 の卜ランスー1^ー t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （2—二トロキシ ) ェチルシクロへキシルメチルァミンと 2. 0m 1の 4規定塩酸一ジォキサンを 用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶として、 298mg得 た。
融点： 175- 176°C (分解） 。
聽 スペクトル (CDCl3+d6-D SO) δ ppm： 0.85-1.12 (4H，m)， 1.20-2.02 (8H,m), 2.65-2.88 (2H,ra) , 4.49 (2H,t, J=6.7Hz) , 8.20-8.60 (3H,bs) 。
(参考例 16)
トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一メタンスルホニルォキシメチル シクロへキシルメチルァミン
1 0. 0 gの卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 ヒドロキシメチルシクロへキサンを 50 Om 1の無水ジクロルメタンに溶解し、 氷冷撹拌下、 14. 3m 1の卜リエチルァミンと 14. 3 gのメタンスルホン酸 無水物を加え、 同温度で、 50分間,した。 減圧下、 溶媒を留去し、 を酢 酸ェチルに溶解し、 順次、 クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去して、 無色結晶を得た。 こ の結晶にイソプロピルエーテル加え、 墟取して、 目的化合物を無色結晶として、 13. 24 g得た。
融点： 1 05 - 107 。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.83-1.13 (4H,m) , 1.30-1.53 (ΙΗ,ιη) , 1.44(9H，s)， 1.60- 1.94 (5H，m)， 2.88-3.10 (2H,m) , 3.00 (3H,s), 4.03(2H,d,J= 6.6Hz) , 4.59(lH,bs) 。
(参考例 1 7)
卜ランス一 Ν-ΐ—ブトキシカ レポ二ルー 4ーョードメチルシクロへキシルメ チルアミン
1 3· 24 gのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一メタンスルホ二 ルォキシメチルシクロへキシルメチルァミンを 1 30m 1の無水アセトンに溶解 し、 1 2. 32 gのヨウ化ナトリウムを加え、 3時間 45分間加熱還流した。 減 圧下、 溶媒を留去し、 残査を酢酸ェチルに溶解し、 順次、 チ才硫酸ナトリウム水 及び食塩水で洗浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去 し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサンノ 酢酸ェチル =4ノ 1) で精製して、 淡黄色結晶を得た。 この結晶をへキサンから 再結晶して、 目的化合物を無色結晶として、 13. 67 g得た。
融点： 81一 83。C。
廳 スペクトル (CDCla) δ p pm： 0.83-1.10 (4H,m), 1.25-1.52 (2H,m), 1.44 (9H,s), 1.67-2.02 (4H,m), 2.98(2H,t,J=6.4Hz) , 3.10 (2H,d, J=6.4Hz) , 4.58(lH,bs) 。
(参考例 18)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシルメチ ルマロン酸ジェチル
0. 856m 1のマロン酸ジェチルを 10 m 1の無水ジメチルホルムアミドに 溶解し、 氷冷撹拌下、 123. 5 mgの水素化ナトリウムを加え、 同温度で 30 分間撹拌した。 反応液に 1. 0 gのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4 ーョードメチルシクロへキシルメチルァミン加え、 内温 7 O'Cで 1時間 30分間 加熱撹拌した。 放冷した後、 過剰の塩化アンモニゥム水を加え、 減圧下、 溶媒を 留去し、 残査を酢酸ェチルに溶解し、 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （溶出溶媒：シクロへキサンノ酢酸ェチル =4Z1 ) で精製し、 目的化合物を 無色油状物として、 946m g得た。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.78-1.08 (4H,m) , 1.10-1.60 (8H,m) , 1.44 (9H,s), 1.65-1.90(6H,m), 2.95 (2H, t, J=6.3Hz) , 3.44 (1H, t, J=7.8Hz) , 4.10-4.35(4H,m), 4.59(lH，bs)。 (参考例 1 9)
卜ランス一 3— （ 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシ ル） ブロビオン酸
1 1. 64 gの卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシク 口へキシルメチルマロン酸ジェチルを 1 10m 1のメタノールに溶解し、 室温撹 拌下、 80. Om 1の 10%水酸ィヒナトリウム水を加え、 同温度で 2時間 1 0分 間撹拌した。 減圧下、 メタノールを留去し、 氷冷撹拌下、 クェン酸水を加え、 PH4とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を、 順次水及び食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた結晶を 180 m lのキシレンに懸濁し、 1. 5時間加熱還流した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得 られた結晶にへキサンと少量のィソブロピルエーテル混液を加え、 結晶を據取し て、 目的化合物を無色結晶として、 6. 88 g得た。
融点 : 90— 92。C。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.82-1.05 (4H,m) , 1.13-2.00 (8H,m) , 1.44 (9H,s) , 2.36(2H,t,J=7.6Hz), 2.96 (2Η, t, J=6.3Hz) , 4.60(lH,bs) 。
(参考例 20)
卜ランス一 3一 (4-N- t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシ ル） ブロパノール
1 · O gのトランス一 3— （4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシ クロへキシル） ブロビオン酸を 1 Om 1の無水テトラヒドロフランに溶解し、 氷 冷撹拌下、 0. 54m lの卜リエチルァミン及び 0. 15m lのクロルギ酸イソ ブチルを加え、 同温度で 30分間撹拌した。 セライトを用いて不溶物をろ別し、 逋液を、 氷冷撹拌下、 0· 4 Ogの水素化ホウ素ナトリウムの 5m 1水溶液に滴 下し、 同温度で 1時間撹拌した。 1 Om 1のアセトンを加え、 室温で 1 0分間撹 拌し、 減圧下、 溶媒を留去した。 ^に水と酢酸ェチルを加え、 酢酸ェチル層を 分離して、 食塩水で洗浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒 sq'H£)0r8-S8-/. '
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SPSZ0/S6d£fI d 01981/96 ΟΛΑ (参考例 23)
トランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一ヒドロキシメチルシクロへキサン 1. 51 gの水素 > (ヒナ卜リゥム （55%含量） を 10m lのテトラヒドロフラ ンに懸濁し、 氷冷撹拌下、 5. 0gのトランス一 1， 4-ジヒドロキシメチルシ クロへキサンを 20mlのテトラヒドロフランに溶解した溶液を滴下し、 反応液 を室温で 50分間搜拌した。 氷冷撹梓下、 3. 79mlのべンジルブロマイドを 加え、 氷冷下で 1時間、 更に室温で 1夜撹拌した。 不溶物を ffl別し、 ¾液を 濃縮した。 を酢酸ェチルに溶解し、 順次食塩水、 10%塩酸水、 食塩水及び- 重曹水で洗浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで^し、 減圧下、 溶媒を留去した 。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサン Z酢 酸ェチル=20 1〜5 1) で精製し、 目的化合物を無色油状物として、
1. 75 g得た。
N R スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.85-1.08 (4H,m) , 1.18-1.30 (ΙΗ,πι) , 1.35-1.68 (2H,m) , 1.72-1.95 (4Η,πι) , 3.29 (2H,d,
Figure imgf000178_0001
， 4.50(2H,s), 7.20-740 (5H,m)o
(参考例 24)
トランス一 4一ベンジル才キシメチルシクロへキシルアルデヒド
60m lの無水ジクロルメタン及び 1. 33m lのジメチルスルホキシドの溶 液をドライアイス一アセトン浴で冷却して、 1. 3 Om 1のシユウ酸クロライド を滴下し、 同温度で 10分間撹拌し、 1. 75gのトランスー4一べンジルォキ シメチルー 1一ヒドロキシメチルシクロへキサンを 10mlの無水ジクロルメタ ンに溶解した溶液を滴下し、 同温度で 3時間 45分間撹拌した。 同温度で、
5. 2 m 1の卜リエチルァミンを加え、 ドライアイス一アセトン浴を除き、 ゆつ くり 0°Cまで戻し、 過剰の塩化アンモニゥム水を加えた。 反応液に 200m lの 酢酸ェチルを加え、 順次食塩水、 10%塩酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗 浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサン Z舴酸ェチル = 40Z1〜20Z1) で精製し、 目的化合物を無色油状物として、 1. 47 g得 た。
醒 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.95-1.14 (2H,ra), 1.20-1.39 (2H，m) , 1.50-1.70 (1Η，π»)， 1.90-2.08 (4H，m)， 2.10-2.25 (lH,m) , 3.30 (2H,d, J=5.9Hz) , 4.50(2H,s), 7.20-7.40 (5H,m), 9.62 (lH,d, J=1.3Hz) 。
(参考例 25 )
卜ランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （ 1ーヒドロキシェチル） シクロ へキサン
1. 27 gのトランス一 4一ベンジル才キシメチルシクロへキシルアルデヒド を 5 Om 1のテトラヒドロフランに溶解し、 ドライアイス一アセトン浴で冷却下 、 6. 7 m 1のメチルマグネシウムブロマイド （0. 9モルーテトラヒドロフラ ン溶液） を滴下し、 同温度で 30分間 した。 反応液に 1 1. Om lの 1 0% 酢酸水を加え、 さらに 20 Om 1の酢酸ェチルを加え、 順次食塩水、 1 0%塩酸 水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル =5ノ 1〜4/1 ) で精製し、 目的化合物を無 色油状物として、 807m g得た。
NMR スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.90-1.15 (4H,m) , 1.20(3H,d,J=5.9Hz) , 1.20-2.05 (7H,m), 3.32 (2H,d, J=6.6Hz) , 3.52-3.68 (lH,m) , 4.54(2H,s), 7.25-
Figure imgf000179_0001
(参考例 26)
トランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （ 1一 tーブチルジメチルシリル ォキシェチル） シクロへキサン
2. 0 gのトランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （1ーヒドロキシェチ ル） シクロへキサンを及び 5 Om 1の無水ジメチルスルホキサイ ドに溶解し、 室 温撹拌下、 2. 24m 1のトリエチルァミン及び 1 · 88 gの t一ブチルジメチ ルシリルクロリ ドを加え、 室温で 2時間 50分間撹拌した。 反応液に 200m l の酢酸ェチルを加え、 順次クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサン Z酢酸ェチル =50/1 ) で精製し、 目的化合物を無色油状物として、 2. 76g得た。
聽 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.02(3H,s), 0.03(3H，s)， 0.80-1.30 (4H ,m), 0.88 (9H，s)， 1.08(3H,d, J=6.6Hz) , 1.45-1.90 (6H，m)， 3.27 (2H,d, J=6.6Hz )， 3.45-3.60(lH,m), 4.50(2H,s)， 7.20-7.40 (5H,m) 。
(参考例 27)
卜ランス一 4ーヒドロキシメチルー 1一 （ 1一 tーブチルジメチルシリルォキ シェチル） シクロへキサン
2. 7 gの卜ランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （1一 tーブチルジメ チルシリルォキシェチル） シクロへキサンを 5 Om 1の無水エタノールに溶解し 、 2. 0 gの 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下、 ,しな力 ら、 9時間 50分間加熱還流した。 更に、 反応液に 2. Ogの 10%パラジウム炭素を加え 、 水素気流下、 撹拌しながら、 4時間 15分間加熱還流した。 反応終了後、 パラ ジゥム一炭素をろ別し、 減圧下、 溶媒を留去して、 目的化合物を無色油状物とし て、 1. 85g得た。
NMR スペクトル (CDCla) δ p pm： 0.03(3H,s), 0.04(3H,s) , 0.70-1.95 (llH，m), 0.88 (9H,s), 1.09 (1.5H, d, J=6Hz) , 1.13 (1.5H,d, J=6Hz) , 3.45(2H,d, J=6Hz) , 3.50-3.62(lH,m) 。
(参考例 28)
トランス一 4- ( 1 - t-プチルジメチルシリル才キシェチル） シクロへキシ ルメチルメタンスルホネート 1 · 85 gのトランス一 4ーヒドロキシメチルー 1一 （ I一七一プチルジメチ ルシリルォキシェチル） シクロへキサン及びし 89m 1の卜リエチルァミンを 50m 1の無水ジクロルメタンに溶解し、 氷冷 ii^下、 1. 77 gのメタンスル ホン酸無水物を加え、 同温度で 35分間撹拌した。 反応液に 200m lの酢酸ェ チルを加え、 順次食塩水、 クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z舴酸ェチル =5 1 ) で精製し、 目的化合物を無色油状物として、 2. O l g得た。
難 スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.02(3H,s), 0.03(3H,s), 0.88 (9H，s)， 0.94-1.30(5H,m), 1.08 (3H,d, J=6.6Hz) , 1.50-1.95 (5H,m) , 2.99(3H,s), 3.50- 3.62(lH,m), 4.03(2H,d, J=6.6Hz)0
(参考例 29 )
トランス一 4一アジドメチルー 1一 （1一 tーブチルジメ^ルシリルォキシェ チル） シクロへキサン
2. O gの卜ランス一 4一 （ 1一 tーブチルジメチルシリル才キシェチル） シ クロへキシルメチルメタンスルホネ一ト及び 1. 85 gのナ卜リゥムアジドを 50m lの無水ジメチルホルムァミドに懸濁し、 1 10 °Cで 45分間撹拌した。 反応液に 200m lの酢酸ェチルを加え、 食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 目的化合物を淡黄色油状物として、 1. 7 g得た。 この油状物を精製することなく、 次ぎ反応に用いた。
薩 スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.02(3H,s), 0.03(3H，s)， 0.88 (9H，s)， 0.90-1.28 (5H， ra), 1.08 (3H， d， J=6.6Hz) , 1.40-1.94 (5H， m)， 3.12 (2H, d, J=6.6Hz)， 3.48-3.62 (lH,m) 。
(参考例 30)
トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 ( 1一 t一ブチルジメチルシリ ルォキシェチル）—シクロへキシルメチルアミン 1. 7 gのトランス- 4一アジドメチルー 1一 （ 1一 t一ブチルジメチルシリ ルォキシェチル） シクロへキサン、 2. 57m Iのジー tーブチルジカーボネー 卜及び触媒量の 4-ジメチルァミノビリジンを 5 Om 1のエタノールに溶解し、 1. O gの 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下、 室温で 1時間撹神した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサン Z酢酸ェチル =50 Z1〜1 0Z1 ) ル =4 1 ) で精製し、 目的化合物を無色結晶として、
1. 31 g得た。
融点： 67-70°C。
腿 スペクトル (CDC") δ ppm： 0.02(3H,s), 0.03(3H,s), 0.80-1.92 (lOH.m) , 0.88 (9H,s), 1.07(3H,d,J=5.9Hz) , 1.44 (9H,s), 2.95 (2H,t, J=6Hz) , 3.45-3.60 (lH,m) , 4.56(lH，bs)。
(参考例 31 )
卜ランス一 N— t—ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 1ーヒドロキシェチル） シク 口へキシルメチルァミン
1. 3 gの卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 1一 tーブチルジ メチルシリルォキシェチル） シクロへキシルメチルァミンを 2 Om 1の無水テト ラヒドロフランに溶解し、 氷冷撹袢下、 5. 25m 1のテトラプチルアンモニゥ ムフルオリ ド （1. 0モル-テ卜ラヒドロフラン溶液） を滴下し， 室温で 55分 間撹拌した。 次に、 5. Om 1のテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （ 1. 0 モルーテトラヒドロフラン溶液） を滴下し、 室温で 1夜、 更に 5 CTCで 9時間撹 拌した。 反応液に 20 Om 1の酢酸ェチルを加え、 順次クェン酸水、 食塩水、 重 曹水及び食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留 去した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： シクロへキサ ン Z酢酸ェチル =2ノ 1 ) で精製し、 目的化合物を無色結晶として、 701 mg 得た。 更に、 母液から目的化合物を 38mg得た。 融点： 75— 76°C。
腿 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.80-1.97(llH,m), 1.16 (3H,d, J=6.6Hz) ， 1.44 (9H,s), 2.97(2H,t,J=6.6Hz), 3.48-3.62 (1H, in) , 4.57(lH，bs)。
(参考例 32)
トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 ( 1一二トロキシェチル） シク 口へキシルメチルァミン
739 mgのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 1ーヒドロキシ ェチル） シクロへキシルメチルァミン及び 561 mgのニトロ二ゥムテ卜ラフ口 口ホウ素を用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を無色油状物として、 533m g得た。
MR スペクトル （CDC13) ό ppm： 0.84-1.97 (lOH.m) , 1.31 (3H,d, J=5.9Hz) ， 1.44(9H,s), 2.97(2H,t,J=6Hz), 4.56(lH,bs), 4.85-4.98 (lH,m) β
(参考例 33 )
トランス一 4一 （1一二トロキシェチル） シクロへキシルメチルァミン塩酸塩 533m gのトランス一 Ν— t一ブトキシカルボ二ルー 4一 （ 1一二トロキシ ェチル） シクロへキシルメチルァミン及び 1 0. Om 1の 4規定塩酸ージォキサ ンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 427mg 得た。
融点： 1 60— 163°C (分解） 。
羅 スペクトル (de-D SO) δ ppm： 0.80-1.20 (4H,m) , 1.28 (3Η, d, J=6.6Hz )， 1.42-1.90(6Η,πι), 2.63(2H,d,J=7.3Hz) , 4.92-5.08 (lH.m) , 7.80-8.20 (3H,bs
(参考例 34)
トランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （ 1一メタンスルホニルォキシェ チル） シクロへキサン
1. 50 gの卜ランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （ 1ーヒドロキシェ チル） シクロへキサン及び 1. 68m 1の卜リエチルァミンを 50m 1の無水ジ クロルメタンに溶解し、 氷冷撹拌下、 1. 58 gのメタンスルホン酸無水物を加 え、 室温で 1時間 25分間攩拌した。 減圧下、 溶媒を留去し、 残査に 1 5 Om l の酢酸ェチルを加え、 食塩水、 1 0%塩酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をジク ロルメタンを溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目 的化合物を淡黄色油状物として、 1. 7 1 g得た。
MR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.85-1.20 (4H,m) , 1.39 (3H,d, J=5.9Hz) ， 1.45-1.95(6H,ra), 2.99 (3H,s), 3.28 (2H,d, J=6.6Hz) , 4.49(2H,s), 4.55-4.68 (lH，m)， 7.20-7.40(5H,m) 。
(参考例 35)
トランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （ 1一アジドエチル） シクロへキ サン
1. 70 gのトランス一 4一べンジルォキシメチルー 1一 （1一メタンスルホ ニルォキシェチル） シクロへキサン及び 1. 69 gのナトリウムアジドを 50 m 1の無水ジメチルホルムアミドに懸濁し、 1 1 0°Cで 30分間撹袢した。 反応 液に 200m lの酢酸ェチルを加え、 食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 目的化合物を淡黄色油状物として 1. 48 g得た。 この化合物は精製することなく、 次ぎ反応に用いた。
R スペクトル （CDCls) 5 ppm： 0.85-1.16 (4H,m) , 1.20-1.96 (6H,m) , 1.24(3H,d,J=6.6Hz), 3.20-3.33 (3H,m) , 4.49 (2H,s) , 7.20-7.40 (5H,m) 0
(参考例 36)
トランス一 4一 ( 1一 N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） 一 1ーヒド 口キシメチルシクロへキサン
1. 48 gのトランス一 4一べンジル才キシメチルー 1一 （ 1一アジドエチル ) シクロへキサン、 1. 2 Om 1のジー tーブチルジカーボネート及び触媒量の 4ージメチルアミノビリジンを 50m 1の無水エタノールに溶解し、 1. Ogの
10%パラジウム一炭素を加え、 1気圧の水素下、 室温で 1時間、 50°Cで 40 分間、 更に加熱還流下、 1時間撹拌した。 次に、 1. Ogの 10%パラジウム炭 素を加え、 1気圧の水素下、 1時間 20分間加熱還流した。 更に、 2. Ogの
10%パラジウム炭素を加え、 1気圧の水素下、 3時間加熱還流した。 更にまた 、 5滴の 10%塩酸水を加え、 1気圧の水素下、 4時間 45分間加熱還流した。 反応終了後、 ノ ラジウム炭素をろ過し、 減圧下、 溶媒を留去した。 ¾Sを 10 mlのメタノール及び 1 Omlのジクロルメタンの混液に溶解し、 0. 72ml の卜リエチルァミン、 1. 2 Omlのジー t一プチルジカーボネー卜及び触媒量 ' の 4ージメチルアミノビリジンを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 150 m lの酢酸ェチルを加え、 クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキ サン一酢酸ェチル （5 ： 2〜2 ： 1) を溶出溶媒とするシリ ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一で精製し、 目的化合物を無色結晶として、 617mg得た。
融点： 93. 5 - 95。C。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.83-1.92 (HH,m) , 1.08 (3H,d, J=6.6Hz )， 1.44(9H,s), 3.40-3.62(3H,m), 4.28-4.45 (lH,m) 。
(参考例 37)
N— t一ブトキシカルボ二ルー 1一 （卜ランス一 4一二トロキシメチルシクロ へキシル） ェチルァミン
86 Omgの卜ランス一 4一 （ 1一 t一ブトキシカルボニルアミノエチル） 一 1ーヒドロキシメチルシクロへキサン及び 555mgのニトロ二ゥムテトラフル 才ロホウ素を用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、
587m g得た。
融点： 45 - 47°C。
NMR スペクトル (CDC13) δ p pm： 0.92-1.92 (10H,m) , 1.08 (3H, d, J=7.3Hz) ， 1.44(9H，s)， 3.40-3.60(lH,m), 4.25-4.40 (ΙΗ,ιη) , 4.26 (2H,d, J=6.6Hz) 。 (参考例 38)
1一 （卜ランス- 4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチルァミン塩酸塩 66 Omgの N— t一ブトキシカルボ二ルー 1一 （トランス一 4一二卜ロキシ メチルシクロへキシル） ェチルァミン及び 10. Om 1の 4規定塩酸ージォキサ ンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶として、 502 m g得た。
融点： 1 68- 169°C (分解） 。
醒 スペクトル (de-D SO) 5 ppm： 0.90-1.10 (4H,m) , 1.13 (3H,d, J=6.6Hz ) , 1.35-1.88 (6H,ra), 2.92-3.10 (lH.m) , 4.37 (2H,d, J=6.6Hz) , 7.75-8.00 (3H,bs
(参考例 39)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルポニルァミノメチルシクロへキシルァセ 卜二卜 ' Jル
5. 86 gの卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一メタンスルホニル ォキシメチルシクロへキシルメチルァミン、 3. 28 gのヨウ化ナトリウム及び 1. 07 gのシアン化ナ卜リゥムを 5 Om 1の無水ジメチルホルムアミドに懸濁 し、 1 1 0°Cで 40分間加熱 ,した。 反応液を l O Om lの氷水中に注ぎ、 1 5 Om 1の酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水、 クニン酸水、 食塩水、 チ 才硫酸ナトリウム水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチル ( 1 0 : 1〜5： 1 ) を溶出溶媒とするシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で 精製し、 目的化合物を無色結晶として、 3· 87 g得た。
融点： 78 - 79°C。
NMR スペクトル （CDCla) δ p pm： 0.85-1.28 (4H,m) , 1.30-2.00 (6H,m) , 1.48(9H，s)， 2.30(2H,d,J=6.6Hz), 3.02 (2H,t, J=6.3Hz) , 4.52-4.70 (lH,m) 。 (参考例 40)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシル酢酸 1. 02 gの卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロ へキシルァセトニトリルを 2 Om 1の濃塩酸と 10m lの濃硫酸の混液に懸濁し 、 1時間 25分間加熱還流した。 反応液を 150mlの氷水中に注ぎ、 過剰の重 曹で中和した。 更に、 20 Om 1のジォキサン及び 5. Omlのジー t一ブチル ジカーボネー卜を加え、 室温で 1夜 tl^した。 クェン酸水で酸 (4とし、 減圧下、 約 100m lまで濃縮し、 300mlの酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽出液を食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで!^し、 ff下、 溶媒を留去し、 目的化 合物を無色結晶として、 0. 98g得た。
融点： 123- 124。C。
NMR スペクトル （CDC13) 5 ppm： 0.85-1. ID (4H,m) , 1.30-1.90 (6H,m) , 1.44 (9H,s), 2.23(2H,d,J=7.0H2), 2.97(2H,t,J=6.3Hz) , 4.50-4.66 (ΙΗ,πι) 。
(参考例 41 )
2— (卜ランス一 4一 Ν— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシ ル） ブロビオン酸メチルエステル
0. 49mlのジィソブロビルアミンを 2 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに 溶解し、 ドライアイス一アセトン浴冷却下、 2. 19m 1のブチルリチウム溶液 (1. 6モルーテトラヒドロフラン溶液） を滴下し、 ドライアイス-アセトン浴 をはずし、 室温で 0°Cになるまで^した。 再び、 ドライアイス一アセトン浴冷 却下、 反応液に 50 Omgのトランス一 4一 t一ブトキシカルボニルアミノメチ ルシクロへキシル酢酸メチルエステルを 5m 1の無水テ卜ラヒドロフランに溶解 した溶液を滴下し、 1時間 30分間 し、 ついで、 0. 26m lのョ一ドメチ ルを加え、 更に、 同温度で、 2時間 15分間撹拌した。 反応液の温度 （一 73eC ) を 2時間で一 40°Cまで上昇させ、 過剰の塩化アンモニゥム水を加えた。 反応 液を 15 Om lの酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を食塩水、 クェン酸水、 食塩水、 チ才硫酸ナトリウム水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチ ル （ 1 0 ： 1〜6 ： 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 目的化合物を無色油状物として、 250m g得た。
薩 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.80-1.10 (4H,m) , 1.11 (3H,d, J=6.9Hz) , 1.25-1.85 (6H,m) , 1.44 (9H,s) , 2.16-2.34 (lH，m) , 2.96 (2H,t, J=6.3Hz) , 3.66 (3H，s)， 4.57(lH,bs) 。
(参考例 42)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 （2—ヒドロ キシー 1ーメチルェチル） シクロへキサン
95m gの 2— （卜ランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシ クロへキシル） ブロビオン酸メチルエステルを 5m 1の無水テトラヒドロフラン に溶解し、 ドライアイス-アセトン浴冷却下、 0. 32m 1の水素ィヒリチウムァ ルミニゥム溶液 （ 1. 0モルーテ卜ラヒドロフラン溶液） を滴下し、 30分間撹 拌した。 反応液に 1 Om 1の塩化アンモニゥム水を加え、 5 Om lの酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を食塩水、 クェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 ^をシクロ へキサン-酢酸ェチル （4 : 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 目的化合物を無色油状物として、 80mg得た。
MR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.80-1.83 (12H,m) , 0.89 (3H,d, J=7.1Hz) , 1.44 (9H,s), 2.95(2H,t,J=6.4Hz), 3.47 (1H, dd, J=6.7Hz, J=10.5Hz) , 3.61(1H, dd,J=5.9Hz,J=10.5Hz) , 4.47-4.65 (lH,m) 。
(参考例 43)
卜ランス一 4一 N— t一ブトキジカルボニルアミノメチルー 1一 （ 1一メチル - 2 -二卜ロ シェチル） シクロへキサン
2 1 Omgのトランス _ 4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1一 (2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル） シクロへキサン及び 151 mgのニトロ 二ゥムテ卜ラフル才ロホウ素を用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を無 色結晶として、 150mg得た。
融点： 55 - 57。C。
麵 スペクトル (CDC13) δ ppm： Q.84-1.86 (HH,m) , 0.96(3H,d,J=6.9Hz) , 1.44(9H,s), 2.96(2H,t,J=6.3Hz), 4.27 (lH.dd, J=7.2Hz, J=10.4Hz) , 4.44(1H, dd,J=5.8Hz,J=10.4Hz), 4.50-4.64 (lH.m) 。
(参考例 44 )
トランス一 4一 （ 1ーメチルー 2—二卜口キシェチル) シクロへキシルメチル ァミン塩酸塩
15 Omgのトランス一 4一 N— t一ブトキシカルボニルァミノメチルー 1一 ( 1ーメチルー 2—二トロキシェチル） シクロへキサン及び 10. Om lの 4規 定塩酸一ジォキサンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶 として、 1 1 lmg得た。
融点： 1 14一 1 16°C (分解） 。
NMR スペクトル (de-D SO) δ ppm： 0.80-1.85 (ΙΙΗ,πι) , 0.90 (3H,d, J=6.8 Hz), 2.57-2.70 (2H,m), 4.36 (lH,dd, J=6.9Hz, J=10.3Hz) , 4.52(lH,dd, J=5.8Hz,J =10.5Hz) , 7.60-7.90(3H,bs)o
(参考例 45)
卜ランス一 4一 t一プチルジメチルシリルォキシメチルー 1一 _ヒドロキ メ ルシクロへキサン
1 0. O gのトランス一 1， 4ージヒドロキシメチルシクロへキサン及び
14. 5m 1の卜リエチルァミンを 250m lの無水ジメチルホルムアミドに溶 解し、 氷冷 ,下、 10. 24 gの t-プチルジメチルシリルクロライドを 50 m lの無水ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を滴下し、 氷冷撹拌下、 1時間 撹拌した。 反応液に 200m lの酢酸ェチルを加え、 析出した卜リエチルァミン 塩酸塩をろ過して除き、 攄液を減圧濃縮した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチ ル （2 : 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物を無色油状物として、 1 1. 9 g得た。
議 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.03(6H,s), 0.85-1.04 (4H,m) , 0.89(9H ，s), 1.25-1.90(7H,m), 3.35-3.50 (4H,ra) 。
(参考例 46)
トランス一 4一メタンスルホ二ルォキシメチルー 1一 t一ブチルジメチルシリ ル才キシメチルシクロへキサン
1 1. 9 gの卜ランス一 4一 tーブチルジメチルシリルォキシメチルー 1ーヒ ドロキメチルシクロへキサンを 2 OOm 1の無水ジクロルメタンに溶解し、 氷冷 撹拌下、 9. 63m 1のトリエチルァミン及び 9. 98 gのメタンスルホン酸無 水物を加え、 室温で 30分間撹拌した。 2 OOm lの酢酸ェチルを加え、 重曹水 及び食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した 。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチル （8 ： 1〜5 ： 1 ) を溶出溶媒とするシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物を無色油状物として、
12. 2 g得た。
NMR スペクトル （CDC13) δ p p m： 0.03 (6H,s), 0.82-1.14 (4H,m) , 0.89 (9H,s), 1.35-1.92(6H,m), 3.00 (3H, s) , 3.41 (2H,d, J=6.6Hz) , 4.04 (lH,d, J=6.6 Hz) 。
(参考例 47)
卜ランス一 4-t-ブチルジメチルシリルォキシメチルシクロへキシルァセ卜 二トリル
1 1. 0 gのトランス一 4一メタンスルホ二ル才キシメチルー 1一 t一ブチル ジメチルシリルォキシメチルシクロへキサン、 5. 87 gのヨウ化ナトリウム及 び 1. 92 gのシアン化ナトリウムを 10 Om 1の無水ジメチルホルムアミドに 懸濁し、 50てで1時間45分間撹拌し， 更に、 1 1 0でで45分間撹拌した。 反応液を 1 00m lの氷水中に注ぎ、 300m lのエーテルで抽出した。 抽出液 をクェン酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 滅圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン-酢酸ェチル （20 : 1 -5 : 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目 的化合物を無色油状物として、 7. 41 g得た。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.03 (6H,s), 0.82-1.20 (4H,m) , 0.89 (9H,s), 1.34-1.95(6H,m), 2.25 (2H, d, J=6.6Hz) ,3.41 (1H, d, J=5.9Hz) 。
(参考例 48)
N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— （卜ランス一 4一 t一ブチルジメチルシリ ルォキシメチルシクロへキシル） ェチルァミン
1. Ogのトランス一 4一 t一プチルジメチルシリルォキシメチルシクロへキ シルァセトニトリルを 2 Om 1の無水テ卜ラヒドロフランに溶解し、 ドライアイ スーアセトン浴冷却下、 3. 74m 1の水素ィ匕リチウムアルミニウム溶液
(1. 0モルーテトラヒドロフラン溶液） を滴下し、 1時間 ί ^し、 更に、 0°C で 25分間撹拌した。 その後、 3. 74mlの 1規定塩酸水を加え、 20分間撹 拌した。 反応液に 2. 06mlのジー t一プチルジカーボネートを加え、 室温で 2時間 1 5分間撹拌した。 反応液に 150mlの酢酸ェチルを加え、 クェン酸水 、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチル （40 ： 1-20 ： 1) を溶出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 目的化合物を 無色油状物として、 1. 05g得た。
醒 スペクトル (CDC13) δ ppm： 0.03(6H,s), 0.80-1.05 (4H,m) , 0.89(9H ,s), 1.10-1.90 (8Η,πι), 1.44(9H,s)， 3.05-3.22 (2H,m), 3.39 (lH,d, J=6.3Hz) , 4.35-4.55(lH,m) 。
(参考例 49)
トランス一 4一 （2— t一ブトキシカルボニルアミノエチル) _一 1ーヒドロキ シメチルシクロへキサン
1. 05 gの N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— （トランスー4一 t一ブチル ジメチルシリルォキシメチルシクロへキシル） ェチルァミンを 1 0m lの無水テ トラヒドロフランに溶解し、 氷冷撹拌下、 8. 48m lのテ卜ラブチルアンモニ ゥムフルオリ ド （ 1. 0モル-テ卜ラヒドロフラン溶液） を滴下し、 室温で 1夜 撹拌した。 反応液に 1 5 Om lの酢酸ェチルを加え、 重曹水及び食塩水で洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキ サン一酢酸ェチル （2 ： 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一で精製し、 目的化合物を無色結晶として、 47 1 mg得た。
融点： 75- 76。C。
MR スペクトル (CDC13) 0 p pm： 0.85-1.90 (13H,m) , 1.44(9H,s), 3.05- 3.28(2H，m)， 3.40-3.58 (2H,m), 4.30-4.60 (lH,m) c
(参考例 50)
N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— （トランス一 4一二卜口キシメチルシクロ へキシル） ェチルァミン
47 Omgのトランス一 4一 （2— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） ― 1ーヒ ドロキシメチルシクロへキサン及び 357mgの二卜ロニゥムテトラフル ォロホウ素を用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶として、 34 Omg得た。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm ： 0.85-1.14(4H,m) , 1.20-1.90 (8H,m) , 1.44(9H,s), 3.05-3.20(2H,m) , 4.26 (2H, d, J=6.5Hz) , 4.35-4.55 (lH,m) 。
(参考例 5 1 )
2 - (トランス一 4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチルァミン塩酸塩 340 の1\1— 1:ーブ卜キシカルボニルー 2— (トランス一 4一二卜ロキシ メチルシクロへキシル） ェチルァミン及び 5. Om 1の 4規定塩酸一ジ才キサン を用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を淡黄色結晶として、 206mg 得た。
融点： 162- 165°C (分解） 。
N R スペクトル （d6-DMS0) δ p pm： 0.80-1.12 (4H，m)， 1.15-1.53 (3H,m) , 1.55-1.80 (5H,m) , 2.70-2.88 (2H,m) , 4.36(2H, d,J=6.1Hz), 7.70-8.10 (3H， bs) 。
(参考例 52 )
N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— （トランス一 4一メタンスルホニル才キシ メチルシクロへキシル） ェチルァミン
1. O gの卜ランス一 4一 （2— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） 一 1 ーヒドロキシメチルシクロへキサンを 5 Om 1の無水ジクロルメタンに溶解し、 氷冷撹拌下、 0. 8 lmlの卜リエチルァミン及び 829m gのメタンスルホン 酸無水物を加え、 室温で 40分間 した。 その後、 ¾¾E下、 溶媒を留去し、 残 査に 15 Om 1の酢酸ェチルを加え、 食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた結晶にイソ プロビルエーテルを加え、 結晶を油取して、 目的化合物を無色結晶として、 1. 1 3 g得た。
融点： 83 - 84°C。
NMR スペクトル （CDC13) ό ppm： 0.85-1.14 (4H,m) , 1.16-1.90(8H,m) , 1.44 (9H,s), 3.00(3H,s), 3.05-3.10 (2H,m) , 4.03 (2H,d, J=6.3Hz) , 4.35-4.55
(参考例 53)
トランス一 4一 （2— N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） シクロへキ シルメチルマロン酸ジェチル
1. 02m 1のマロン酸ジェチルを 5 Om 1の無水ジメチルホルムアミドに溶 解し、 氷冷撹拌下、 147mgの水素化ナトリウム （55%含量） を加え、 30 分間撹拌した。 反応液に 1. 13 gの N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— （トラ ンス— 4一メタンスルホニルォキシメチルシクロへキシル） ェチルァミンを加え 、 1 1 0°Cで 40分間加熱撹袢し、 更に、 505mgのヨウ化ナトリウムを加え 、 1 1 0°Cで 1時間 5分間加熱撹拌した。 反応液に 200m lの酢酸ェチルを加 え、 食塩水、 チォ硫酸ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチル （ 1 0 : 1〜5 ： 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 目的化合物を無色油状物として、 895m g得た。
MR スペクトル （CDC13) δ ppm： 0.80-1.02 (4H,m) , 1.10-1.85 (14H,m) , 1.44(9H,s), 3.05-3.20(2H,ra), 3.43 (lH.t, J=7.6Hz) , 4.10-4.28 (6H,m) , 4.35- 4.55(lH，m)。
(参考例 54)
トランス一 4一 （2— N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） シクロへキ シルメチルマロン酸
89 Omgの卜ランス一 4一 （2— N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル ) シクロへキシルメチルマロン酸ジェチルを 1 Om 1のエタノールに溶解し、 氷 冷撹拌下、 10m lの 2. 5規定水酸ィヒナトリウムを加え、 室温で 3時間 30分 間撹拌した。 反応液を 5 Om lの氷水中に注ぎ、 クェン酸で Κΐίとし、 200 m 1の酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 下、 溶媒を留去した。 得られた結晶にイソプロビルエーテルを加 え、 結晶を濾取して、 目的化合物を無色結晶として、 563mg得た。
融点： 1 52 - 153°C (分解） 。
醒 スペクトル (de-DMSO) δ p pm： 0.72-0.95 (4H，m)， 1.05-1.82 (10H,m) , 1.37(9H,s) , 2.82- 2.98 (2H，m)， 3.20-3.35 (lH,m) , 6.65-6.80 (lH,m) 。
(参考例 55)
3 - I"トランス一 4- ( 2— N— t一ブトキシカルボニルァミノェチル） シク 口へキシル 1_ブ口ビオン酸 620m gのトランス一 4一 （2— N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル ) シクロへキシルメチルマロン酸及び 1 Om 1のキシレンを 1時間 40分間力 Π熱 還流した。 a¾BE下、 溶媒を留去し、 残港にへキサンを加え、 結晶を攄取して、 目 的化合物を無色結晶として、 453 m g得た。
融点： 1 07- 1 13°C。
NMR スペクトル （CDC13) δ ppm： 0.68-0.95 (4H,m) , 1.10-1.80 (ΙΟΗ,ιπ) , 1.37(9H,s) , 2.19(2H,t,J=7.5Hz), 2.85-3.00 (2H,m) , 6.65-6.78 (ΙΗ,πι) „ (参考例 56)
トランス一 4一 （2— Ν— t一ブトキシカルボニルアミノエチル） 一 1一 （3 ーヒドロキシプロピル） シクロへキサン
450mgの 3— [トランス一 4- ( 2 - N— t一ブトキシカルボニルァミノ ェチル） シクロへキシル] ブロビオン酸を 1 Om 1の無水テトラヒドロフランに 溶解し、 氷冷^下、 0. 42 m lの卜リエチルァミン及び 0. 22mlのクロ ルギ酸イソブチルを加え、 室温で 3時間撹拌した。 セライトを用いて不溶物をろ 過し、 逋液を氷冷 ίΐ^下、 17 l mgの水素ィヒホウ素ナトリウムの 1 Om l水溶 液に滴下し、 氷冷辦下、 20分間撹拌し、 更に、 室温で 1時間 40分間撹拌し た。 過剰の塩ィヒアンモニゥム水を加え、 20 Om 1の酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を食塩水、 重曹水及び食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、 減圧下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチル （3 ： 1 ) を溶 出溶媒とするシリカゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製し、 得られた結晶にへ キサンを加え、 結晶を據取して、 目的化合物を無色結晶として、 284mg得た 融点： 62 - 64。C。
NMR スベクトル (CDCls) δ p pm： 0.78-1.05 (4H,m) , 1.05-1.85 (13H,m) , 1.44(9H，s), 3.05-3.25(2H,m), 3.55-3.70 (2H,m) , 4.30-4.60 (lH,m) 。
(参考例 57) トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— [4一 （3—二トロキシブロビ ル） シクロへキシル] ェチルァミン
27 Omgのトランス一 4一 （2— N— t一ブトキシカルボニルアミノエチル ) - 1 - (3-ヒドロキシブ口ピル） シクロへキサン及び 185m gのニトロ二 ゥムテトラフルォロボランを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を淡黄 色結晶として、 1 95mg得た。
融点： 48 - 49。C。
R スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.80-1.02 (4H,m) , 1.10-1.82 (12H,m) , 1.44 (9H,s), 3.05-3.20 (2Η, m) , 4.42 (2H, t, J=6.7Hz) 。
(参考例 58)
2— [トランス一 4一 （3—二卜口キシブ口ビル） シクロへキシル] ェチルァ
1 95m gの卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2— [4一 （3—二卜 ロキシプロビル） シクロへキシル] ェチルァミン及び 10. Om lの 4規定塩酸 一ジォキサンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 149mg得た。
融点： 1 65- 167°C (分解） 。
議 スペクトル (de-DMSO) δ ppm： 0.75-1.00 (4H,ra) , 1.05-1.80 (12H,m) , 2.78(2H,t,J=7.7Hz), 4.50 (2Η, t, J=6.6Hz) , 7.65-7.95 (3H,bs)„
(参考例 59)
N - t -ブトキシカルボ二ルー 3—二トロキシメチルシクロへキシルァミン 3. 0 gの N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチルシクロへキシ ルァミン及び 3. 48 gのニトロ二ゥムテ卜ラフロロボランを用いて、 参考例 3 と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 2. 65 g得た。
融点： 68 - 70°C。
NMR スペクトル （CDC13) δ p pm： 0.78-1.50 (4H,ra) , 1.44 (9H,s) , 1.70-
Figure imgf000197_0001
-8.40(3H, bs)„
(参考例 63)
トランス一 2—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸
4 Om 1の濃アンモニア水に、 室温撹拌下、 10. 0 gの卜ランス- 1， 2- シクロへキサンジカルボン^水物を加え、 室温で 4時間 1 5分間撹梓した。 氷 冷撹拌下、 反応液を濃塩酸で PH 1とし、 析出した結晶を據取し、 水洗した。 結 晶をエタノールから再結晶して、 目的化合物を無色結晶として、 6. 93 g得た 融点： 183- 186°C。
MR スペクトル （d6-DMS0) δ ppm： 1.10-1.35 (4H,m) , 1.60-2.05 (4H,m) , 2.20-2.45 (2H,m)， 6.65 (1Η, s) , 7.22 (1H， s)， 11.88 (1H, s)。
(参考例 64)
卜ランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシクロへキシ ルメチルァミン
4. 0 gの卜ランス一 2—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸を 4 Om 1 の無水テ卜ラヒドロフランに懸濁し、 氷冷撹拌下、 54. Om lの水素化リチウ ムアルミニウム-テ卜ラヒドロフラン溶液 （1. 0モル溶液） を滴下し、 室温で 55分間撹拌し、 更に、 1時間加熱還流した。 氷冷撹拌下、 反応液に 13. Og の硫酸ナトリウム 10水塩を加え 1時間 15分間撹拌した。 反応液をセライ卜を 用いてろ過、 エタノールで洗浄した後、 攄液を減圧下、 約 100m lまで濃縮し た。 濃縮液に室温撹拌下、 6. 4m 1のジー t—プチルジカーボネー卜を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を減圧下、 ¾縮し、 残査をシクロへキサン一酢 酸ェチル （2 : 1 ) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 目的化合物を淡桃色油状物として、 1. 47 g得た。
NMR スペクトル （c -DMSO) δ ppm： 0.90-1.90 (10H,m) , 1.44(9H，s)， 2.90-3.08(lH,m), 3.22-3.40 (lH,m) , 3.43-3.80 (3H,m) , 5.10- 5.30 (lH,m)。 (参考例 65)
トランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—二卜口キシメチルシクロへキシ ルメチルァミン
893m gのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチル シクロへキシルメチルァミン及び 723m gのニトロ二ゥムテトラフルォロボラ ンを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を黄色油状物として、 885 mg得た。
MR スペクトル (CDCls) ό ppm： 0.90-1.90 (lOH.m) , 1.44 (9H,s), 2.95- 3.16(lH,m), 3.16-3.37(lH，m), 4.40 (1H, dd, J=5.9Hz, J=10.6Hz) , 4.44-4.70 (2H, m) o
(参考例 66)
卜ランス一 2—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩
885m gのトランス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—二卜ロキシメチル シクロへキシルメチルァミン及び 5. Om 1の 4規定塩酸一ジォキサンを用いて 、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 600mg得た。
融点： 1 44- 1 46'C (分解） 。
蘭 スペクトル (CDCla) δ ppm： 1.12-1.45 (4H,m) , 1.65-2.10 (6H,m) , 2.85-3.05 (lH,m), 3.13-3.30 (lH,m) , 4.53 (2H,d, J=3.3Hz) , 8.10-8.60 (3H, bs) 。
(参考例 67)
シス一 2—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸
2 Om 1の ¾アンモニア水及び 2. 50 のシスー 1 , 2—シクロへキサンジ カルボン酸無水物を用いて、 参考例 63と同様にして、 目的化合物を無色結晶と して、 2. 07 g得た。
融点： 1 56- 1 58。C。
麵 スペクトル (CDCla) 6 p pm： 1.30-2.25 (8Η,πι) , 2.60-2.75 (lH,m) , 2.85-2.96 (lH,m), 5.82-6.05(lH，bs)， 6.10-6.28 (lH,bs) 。
(参考例 68)
シス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシクロへキシルメ チルァミン
2. 0 gのシス一 2—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸、 29. Om l の水素化リチウムアルミニウムーテトラヒドロフラン溶液 （1. 0モル溶液） 及 び 3. 2m 1のジー tーブチルジカーボネートを用いて、 参考例 64と同様にし て、 目的化合物を淡桃色油状物として、 0. 73 g得た。
醒 スペクトル (CDC13) 5 ppm： 1.20-1.95 (lOH.m), 1.44(9H,s), 2.30 -2.55(lH,bs), 2.90-3.08(lH,m) , 3.10-3.25 (lH,m) , 3.50-3.80 (2H,m), 4.80- 5.00(lH,bs) 。
(参考例 69)
シス一 N— tーブトキシカルボ二ルー 2—二トロキシメチルシクロへキシルメ チルァミン
2. 49 gのシス一 N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシク 口へキシルメチルァミン及び 2. 0 gの二卜ロニゥムテトラフル才ロボランを用 いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を黄色油状物として、 1. 79g得た
NMR スペクトル (CDC13) 5 p pm： 1.20-2.20 (10H,m) , 1.44(9H,s) , 3.00 -3.20(2H,m) , 4.35-4.65 (3H,m) c
(参考例 70)
シス一 2—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩
1 · 79 gのシス一 Ν— t一ブトキシカルボ二ルー 2—二卜ロキシメチルシク 口へキシルメチルァミン及び 10. Om 1の 4規定塩酸一ジォキサンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 1. 1 5g得た。 融点： 158- 160。C (分解） 。
匪 スペクトル (CDCla ) δ ppm： 1.30-2.30 (ΙΟΗ,ιη), 2.90-3.10 (2H,m) , 4.35-4.60 (2H,m) , 8.00-8.50 (3H,bs) 。
(参考例 71)
I , 3—シクロへキサンジカルボン酸ジメチルエステル
I I . Ogの 1， 3-シクロへキサンジカルボン酸を、 40. Ogの N-メチ ルニトロソゥレアから、 ァーン卜の方法 （Arndt; Org. Synth. Collect Vol. II ， 165)の方法に従って調製したジァゾメタン一エーテル溶液に加え、 室温で、
30分間搜拌した。 反応終了後、 減圧下、 溶媒を留去し、 残査を酢酸ェチルに溶 解して、 重曹水及び食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下、 溶媒を留去して、 目的化合物を淡黄色油状物として、 8. 33g得た。
NMRスペクトル （CDCla) δ ppm： 1.20-2.40 (9.3H,m) , 2.62-2.75 (0.7H,m) ， 3.67(6H,m)。
(参考例 72)
8. 33 の1, 3—シクロへキサンジカルボン酸ジメチルエステルを 85 m 1のメタノールに溶解し、 41. 6mlの 1規定水酸化ナトリウム水を加え、 室温で 4時間撹拌した。 8¾Ε下、 溶媒を留去し、 水溶液を酢酸ェチルで洗浄し、 氷冷下、 希塩酸で pH lとして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去して、 目的化合物を無 色油状物として、 6. 7g得た。
NMR スペクトル （CDC13) 6 ppm： 1.20-2.45 (9.3H,m) , 2.65-2.80 (0.7H,m) ， 3.68(3H,s)o
(参考例 73)
3—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸
6. 7 の1， 3—シクロへキサンジカルボン酸モノメチルエステルを 70 m lの濃アンモニア水に溶解し、 室温で 1 7日間放置した。 氷冷下、 濃塩酸で PH 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去して、 目的化合物を無色結晶として、 2. 64 g得た。
融点： 1 02— 1 28。C0
NMR スペクトル (d6- DMS0) δ pm： 1.00-2.70 (10H,m) , 6.69(lH,s), 7.20 (lH,s) o
(参考例 74 )
3— N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒドロキシメチルシクロ へキサン
3. 60 gの 3—力ルバモイルシクロへキサンカルボン酸、 53. Om lの 1 モル-水素化リチウムアルミニウムーテトラヒドロフラン溶液及び 4. 8m 1の ジー t一プチルジカーボネートを用いて、 参考例 8と同様にして、 目的化合物を 無色油状物として、 1. 52 g得た。
NMR スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.50-1.95 (10H,m) , 1.44(9H，s)， 2.88- 3.20(2H,m) , 3.40-3.60 (3H,m), 4.60(lH,bs)o
(参考例 75)
N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—二卜口キシメチルシクロへキシルメチルァ ミン
1. 50 gの 3— N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒドロキシ メチルシクロへキサン及び 1. 1 5 gのニトロ二ゥムテトラフルォロボランを用 いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を淡黄色油状物として、 1. 22 g得 た。
N R スベクトル (CDCla) ό p pm： 0.60-1.90 (10H,m) , 1.44(9H,s)， 2.90- 3.13(2H,m) , 4.27 (1.5H,d, J=5.9Hz) , 4.35 (0.5H,d, J=6.6Hz) , 4.58(lH,bs) 。
(参考例 76) 3—二トロキシメチルシクロへキシルメチルァミン塩酸塩
1. 22 gの N— t一ブトキシカルボ二ルー 3—二トロキシメチルシクロへキ シルァミン及び 13. Omlの 4規定塩酸一ジ才キサンを用いて、 参考例 4と同 様にして、 目的化合物を無色結晶として、 0. 40g得た。
融点： 109- 1 1 1°C (分解） 。
醒 スペクトル (de-DMSO) δ ppm： 0.60-2.15 (lOH.m) , 2.55-2.80 (2H,m) , 4.26-4.45(2H,m), 7.80-8.30 (3H,bs) 。
(参考例 77 )
N— t一ブトキシカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシクロペンチルァミン 3. 18 gの 2—ヒドロキシメチルシクロベンチルァミンを 6 Omlのメタノ ールに溶解し、 9. 72mlのジー t一プチルジカーボネートを加え、 室温で 1 - 5時間辦し、 更に、 室温で 置した。 E下、 溶媒を留去し髓をシ クロへキサン一酢酸ェチル （4 : 1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 目的化合物の異性体 A (極性の低い化合物） を無色の結 晶として、 0. 88g得た。 また、 目的化合物の異性体 B (極性の高い化合物） を無色の結晶として、 0. 43g得た。
異性体 A
薄層クロマトグラフィー： Rf = 0. 47 (展開溶剤：シクロへキサン Z酢酸 ェチル =2ノ 1) 。
融点： 107- 108。
NMR スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.00-1.75 (6H,m) , 1.46(9H,s), 1.90- 2.20(2H，m)， 3.32-3.48 (lH，m)， 3.59 (2H,dd, J=4. OHz, J=ll.9Hz) , 4.05-4.20 (1H，
Figure imgf000203_0001
異性体 B
薄層クロマトグラフィー： Rf = 0. 38 (展開溶剤：シクロへキサンノ酢酸 ェチル =2/1 ) 。 融点： 65 - 67。
MR スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.20-1.5 (3H,m) , 1.45(9H,s), 1.53 - 2.10(5H,m), 3.40-3.77 (3H,m), 4.55-4.75 (lH.bs) 。
(参考例 78)
N- t一ブトキシカルボ二ルー 2—二トロキシメチルシクロペンチルァミン 1. 43 gの参考例 77で得た異性体 A及び 1. 76 gのニトロ二ゥムテトラ フルォロボランを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を黄色油状物とし て、 0. 94 g得た。
讓 スペクトル (CDCla) ό ppm： 1.30-2.10(6H,m), 1.45 (9H,s),2.20-
2.48(lH,m), 4.00-4.20 (1H, in) , 4.32 (2H, dd, J=6.6Hz, J=10.6Hz) , 4.30-4.50 (1H, m), 4.61 (2H, d, dJ=5.9Hz, J=10.6Hz) »
(参考例 79)
2—二トロキシメチルシクロペンチルァミン塩酸塩
0. 94 gの参考例 78で得た化合物及び 9. 5m lの 4規定塩酸ージォキサ ンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 0. 53 g 得た。
融点 . - 1 33- 135°C (分解） 。
NMR スペクトル （CDC13) δ ppm： 1.50-1.85 (5H,m) , 1.90-2.02 (ΙΗ,πι) , 2.35-2.45(lH,m) , 3.50-3. BO (lH,m) , 4.57 (2H,d,
Figure imgf000204_0001
, 8.10-8.40 (1Η, bs) 。
(参考例 80)
Ν- t一ブトキシカルボ二ルー 2—二卜口キシメチルシクロペンチルァミン 1. 1 6 gの参考例 77で得た異性体 B及び 1. 43 gのニトロ二ゥムテトラ フルォロボランを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を黄色油状物とし て、 1. 08 g得た。
MR スペクトル (CDC13) δ ppm： 1.30-1.80 (4H,m) , 1.45(9H,s) , 1.88- 2.15(3H,m), 3.60-3.80 (lH,m) , 4.38 (2H, dd, J=7.3Hz, J=10.6Hz) , 4.40-4.55 (IH, m)， 4.63 (2H, d， dJ=5.0Hz, J=10.6Hz)。
(参考例 81)
2—二卜口キシメチルシクロペンチルァミン塩酸塩
1. 08 gの参考例 80で得た化合物及び 1 1. Omlの 4規定塩酸一ジ才キ サンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色結晶として、 0. 64 g得た。
融点： 128- 132°C (分解） 。
腿 スペクトル (CDC13) δ ppm： 1.35-2.05 (6H,m) , 2.28-2.40 (ΙΗ,ιη) , 3.25-3.45 (1Η， m) , 4.53 (IH, dd, J=6.9Ηζ， J=10.3Hz)， 4.69 (1Η， dd, J=5.9Hz, J=10.3 Hz), 8.15-8.50(lH,bs) 。
(参考例 82)
トランス一 4一 N— tーブ卜キシカルボニルァミノメチルシクロへキシルアル デヒド
150mlの無水ジクロルメタン及び 3. 64mlのジメチルスルホキサイド の溶液をドライアイス一アセトン浴で冷却下、 3. 58m 1のシユウ酸クロリド を滴下し、 同温度で 45分間 した。 反応液に、 5. Ogのトランスー4一 Ν 一 t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 1ーヒドロキシメチルシクロへキサン を 25 m 1の無水ジクロルメタンに溶解した溶液を滴下し、 同温度で 1時間撹神 した。 更に、 14. 3mlの卜リエチルァミンを加え、 同温度で 2時間撹拌した 。 ドライアイス一アセトン浴を除き、 反応液の温度をゆっくり 0°Cまで戻し、 50m lの塩化アンモニゥム水を加えた。 反応液に 200mlの酢酸ェチルを加 え、 食塩水、 10%塩酸水、 食塩水、 重曹水及び食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 ff下、 溶媒を留去した。 残査をシクロへキサン一酢酸ェチ ル （5 ： ：！〜 2 ： 1) を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 目的化合物を無色結晶として、 4. 29g得た。 融点： 64— 66°C。
薩 スペクトル (CDCla) δ ppm： 0.90-1.10 (2H,m), 1.1B-1.55 (3H,m) , 1.45(9H，s), 1.80-2.10 (4H,m), 2.10-2.25 (lH,m) , 3.00 (2H,t, J=6.4Hz) , 4.50- 4.70(lH,bs) , 9.62(lH,d,J=1.2Hz) 。
(参考例 83)
4一 （4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシル） 一 3— ブテン一 1一オール
20m lの無水ジォキサンに、 500mgのトランス一 4一 N— t-ブトキシ カルボニルアミノメチルシクロへキシルアルデヒドと 995mgの （3—ヒドロ キシブ口ビル） 卜リフエニルホスホニゥム ブロミドを,懸滞し、 0. 37mlの 1 , 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデサ -7—ェンを加え、 2日間加熱 還流した。 次に、 反応液に 2 Om lの無水ァセトニ卜リルを加え、 3日間加熱還 流した。 更に、 995mgの （3—ヒドロキシブ口ビル） 卜リフエニルホスホニ ゥム プロミドと 0. 37mlの 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ サー 7—ェンを加え、 2日間加熱還流した。 更にまた、 995mgの （3—ヒド 口キシブ口ピル） 卜リフエニルホスホニゥム ブロミドと 0. 37m lの 1， 8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデサー 7-ェンを加え、 5日間加熱還流し た。 減圧下、 溶媒を留去した。 をシクロへキサン一酢酸ェチル （4 ： 1 ) を 溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 目的化合物を黄 色油状物として、 252m g得た。
醒 スペクトル (CDC13) δ p pm： 0.85-2.60 (13H,m) , 1.44(9H,s), 2.97 (1.2H,t,J=6.4Hz), 3.06(0.8H,t,J=6.4Hz), 3.56-3.70 (1.2H,ra) , 4.00-4.10(0.8 H，m)， 4.47-4.77(lH,m), 5.20-5.50 (2H,m) 0
(参考例 84)
4一 (4一 N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルシクロへキシル） ブタン - 1一オール
Figure imgf000207_0001
(参考例 87)
1一べンジルー 2— N— t一ブトキシカルボニルアミノメチルー 5—ヒドロキ シメチルビペリジン
3. 06 gの 1一べンジルー 2—シァノー 5—ビペリジンカルボン酸ェチルェ ステルを 100m 1の無水テトラヒドロフランに溶解し、 氷冷下、 56. 2m 1 の 1モルー水素化リチウムアルミニウムーテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 室 温で 20分間撹拌し、 更に 1. 5時間加熱還流した。 反応液を 300m lの氷水 中へ滴下し、 不溶物をセライトを用いてろ過した。 逋液に 3. 1 mlのジー t一 ブチルジカーボネー卜と触媒量の 4ージメチルァミノビリジンを力 Dえ、 室温で 1 時間 55分間^した。 反応液に酢酸を加えて、 pH7とし、 更に、 3. lml のジー tーブチルジカーボネー卜と触媒量の 4ージメチルアミノビリジンを加え 、 室温で 2. 5時間撹拌した。 更に、 3. lmlのジー t一プチルジカーボネー 卜と触媒量の 4ージメチルァミノピリジンを加え、 室温で 50分間 した。 減 圧下、 テ卜ラヒドロフランを留去し、 を酢酸ェチルで抽出し、 減圧下、 溶媒 を留去した。 残査をシシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶剤： シクロ キサン Z酢酸ェチル =3ノ4〜； 1ノ4) で精製し、 異性体 A (極性の低い化合物 ) および異性体 B (極性の高い化合物） を、 それぞれ黄色の油状物として
1. 64 gおよび淡赤色の油状物として 0. 84g得た。
異性体 A
薄層クロマトグラフィー： Rf = 0. 56 (展開溶媒： ジクロルメタン/メタ ノール =9 1) 。
腿 スペクトル (CDCla) δ ppm： 1.44(9H,s), 1.50-2.00 (5H,m) , 2.36- 2.75(3H，m)， 3.25-3.40 (2H,m), 3.41 (lH,d, J=13.4Hz) , 3.59 (2H,Abq, J=13Hz) , 3.99(lH,d,J=13.4Hz) , 4.80(lH,bs), 7.20-7.40 (5H,m) 。
異性体 B
薄層クロマトグラフィー： R f = 0. 48 (展開溶媒： ジクロルメタンノメタ ノール =9ノ 1) 。
NMR スペクトル (CDC13) δ ppm： 1.45(9H,s), 1.50-1.85 (5H,m) , 2.25- 2.40(lH,m), 2.94(lH,d,J=9.3Hz), 3.16 (lH.d, J=13.6Hz) , 3.20-3.65 (5H,m) , 4.03(lH,d,J=13.6Hz), 5.01(lH，bs)， 7.18-7.38 (5H,m) 。
(参考例 88)
1一 t一ブトキシカルボ二ルー 2— N— t一ブトキシカルボニルァミノメチル 一 5—ヒドロキシメチルビペリジン
参考例 87の化合物 （異性体 B) 0. 84gを 20m lのエタノールに溶解し 、 200mgの 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下、 室温で 3時間 40分 辦した。 更に、 200111 の10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下、 室温 で 1 1時間撹拌した。 反応液に 0. 69mlのジー t一プチルジカーボネ一卜を 加え、 室温で 8日間放置した。 反応液をろ過し、 墟液を S下留去した。 を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：シクロへキサンメ 酸ェチル = 2/3-1/2) で精製し、 目的化合物を無色の泡状物として 658m g得た
NMR スペクトル （CDCla) δ ppm： 1.43(9H,s), 1.48 (9H,s), 1.55-1.95 (5H ，m)， 2.90-3.22(2H,m), 3.35-3.65 (3H，m)， 3.98(1H, d,J=14.6Hz), 4.13-4.26 (1H ,oi), 4.75(lH，bs)。
(参考例 89)
1一 t一ブトキシカルボ二ルー 2— N— t一ブトキシカルボニルァミノメチル 一 5—二トロキシメチルビペリジン
658mgの 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 2— N— t一ブトキシカルボニル アミノメチルー 5—ヒドロキシメチルビペリジンと 373m gの二卜ロニゥムテ トラフロロボランを用いて、 参考例 3と同様にして、 目的化合物を黄色泡状物と して 523mg得た。
NMR スペクトル （CDC13) 5 p pm： 1.42(9H,m), 1.45(9H，m)， 1.65-1.95 (4H ,m) , 2.05-2.18(lH,ra) , 3.05-3.16 (2H,ra) , 3.48-3.63 (lH.ra) , 3.95(lH,d, J=14.2 Hz), 4.20-4.40(2H,m), 4.54 (lH,dd, J=8.6Hz, J=10.8Hz) , 4.78(lH,bs) 。
(参考例 90)
5—二トロキシメチルー 2—ピペリジルメチルァミン 2塩酸塩
523mgの 1一 t一ブトキシカルボ二ルー 2— N— t一ブトキシカルボニル アミノメチルー 5—二トロキシメチルビべリジンと 20m 1の 4規定塩酸ージォ キサンを用いて、 参考例 4と同様にして、 目的化合物を無色泡状物として、
351 mg得た。
NMR スペクトル （d6-DMS0) δ pm： 1.20-1.45 (lH,m) , 1.58-2.05 (4H,m) , 2.20-2.40(lH,m), 2.65-2.90 (lH.m) , 2.95-3.50 (4H，m)， 4.48 (2H,d,J=5.8 Hz) 。
(試験例 1 )
静脈内投与による側副血管拡張作用
体重 9一 13Kgのビーグル犬 （雄） をペン卜バルピタール 3 OingZKgの静注に より麻酔し、 人工呼吸下に実験を行なった。 左頸動脈圧を測定するために、 左甲 状腺動脈の一枝にボリエチレン力ニューレ （アトム静脈カテーテル 2F ) を逆行 性に挿入した。 この圧測定部位より上流の左頸動脈を動脈クレメンで一分間閉塞 し、 閉塞直前の圧 （P) と末梢圧の低下 （ΔΡ) を測定した。 次に試験薬を股静 脈内に挿入したボリエチレン力ニューレより投与し、 5、 15、 30、 45およ び 60分後に再度左頸動脈を一分間閉塞し、 この時の閉塞直前の圧 （P, ) と末 梢圧の低下 （ΔΡ, ) を測定した。 試験薬の側副血管拡張作用 （Collateral Index=C I ) は、 次式により求めた。
C I = 100- (ΔΡ, ZP, ) X 100/ (ΔΡ/Ρ)
本試験を用いた結果、 実施例 1、 4、 8および 9の化合物は、 0.1mg/kgの投与 における C I β0 ( 0分から 60分までの平均 C I値） が、 15以上の優れた作用を 示した。 (試験例 2 )
門脈内投与による側副血管拡張作用
実験標本の作成法は上記方法に準じたが、 ここでは門脈内投与を行なうため腹 部正中線に沿って開腹し、 腸間膜静脈の一枝を剥離切開した。 この静脈にボリエ チレン力ニューレ （アトム静脈カテーテル 2F ) を順行性に挿入、 P脈内に留置 し、 試験薬の投与を行なった。 試験薬の初回通過効果を調べるため、 最初に試験 薬を静脈内 （股静脈） 投与し、 6 0分までの側副血管拡張作用を求めた。 2— 3 時間後に同試験薬を門脈内投与し、 6 0分までの側副血管拡張作用を求め、 その 作用を比較した。
本試験を用いた結果、 実施例 1の化合物は、 優れた作用を示した。
(製剤例 1 )
カブセル剤
実施例 1の化合物 20. 0 mg
乳糖 158. 7
トウモロコシデンブン 70. 0
ステアリン酸マグネシウム _1J
250 mg
上記処方の粉末を混合し、 6 0メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 2 5 O m gの 3号ゼラチンカブセルに入れ、 カブセル剤とする。
(製剤例 2 )
錠剤
実施例 1の化合物 20. 0 rag
乳糖 154. 0
トウモロコシデンブン 25. 0
ステアリン酸マグネシウム
200 mg 上記処方の粉末を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤と する。
この錠剤は' に応じて糖衣を施すことができる。

Claims

ί青求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000213_0001
[式中、 Wは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Xは、 式 一 N (Rリ 一を 有する基を示すかあるいは
Xは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Wは、 式一 N (R1 ) 一を有する基を 示し、
R* は、 水素原子、 C, 一 C6 アルキル基またはァリールで置換された d — C 4 アルキル基を示し、
R2 および R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 C -C6 アルキル基、 ァリールで置換された C, - C 4 アルキル基、 ァリール基または置換されてもよ く、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群から選択されるへテロ原子を 1 乃至 3個含有する 5乃至 6員芳香複素環基 （該置換基は、 d — Ce アルキル、 ァミノまたはモノ一もしくはジー d — C6 アルキルアミノを示す。 ） を示し、
R4 は、 水素原子、 d -C6 アルキゾレ基またはァリールで置換された 一 C4 アルキル基を示し、
R5 は、 窒素原子を含有してもよい、 置換された C3 -Ce シクロアルキル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 単結合 または C, -C6 アルキレン基を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして 、 C i - C6 アルキル基を示す。 ] を示し、
Aは、 単結合または C， - Ce アルキレン基を示し、 上記ァリールは、 置換されていてもよい C6 — C,。ァリール （該置換基は、
C , -Ce アルキル、 -Ce アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 モノーもしくはジー C, -Ce アルキルアミノまたはニトロを示す。 ） を示す。 ]
を有するチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
2. Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ るかあるいは X力硫黄原子であり、 Wが式一 NR1 —を有する基である請求の範 囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 S_h許容される塩。
3. W力硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ る請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 a±許容される塩。
4. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
5- R1 が水素原子、 C» -C4 アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル 基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 a±許容される
6. R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基である請求の範囲第 1項の チアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
7. R 1 が水素原子である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物または その薬理上許容される塩。
8. R2 および R3が同一または異なって、 水素原子、 d - アルキル基 、 フエニルで置換された d アルキル基 （該フエニルは、 d アル キル、 d— c4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されて もよい。 ） 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 C ' 一 c4 アルキ ル、 一 c4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されても よい。 ） 、 ナフチル基または C, 一 C2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で置 換されてもよい、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ィ ソォキサゾリルもしくはィソチァゾリル基である請求の範囲第 1項のチアゾリジ ノン化合物またはその薬 il±許容される塩。
9. R2 および R3 力 > '同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基 、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよい ベンジル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換さ れてもよいフエネチル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはク ロロで置換されてもよいフヱニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基で ある請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
1 0. R2が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒド 口キシで置換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメ卜キシで置換されても よいフエニル基またはチェニル基であり、 R 3 が水素原子であるか、 Rz および R3 がメチル基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理 上許容される塩。
1 1. R2力 s水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよ いベンジル基またはフエニル基であり、 R 3 力水素原子であるか、 R2 および R3 がメチル基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理 上許容される塩。
12. R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、 R3が水素原子で ある請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 S±許容される塩。
1 3. R 2カ冰素原子であり、 R 3 が水素原子である請求の範囲第 1項のチア ゾリジノン化合物またはその薬 S±許容される塩。
14. R4 が水素原子、 C i - C 4 アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル 基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される
1 5. R4 力水素原子、 メチル基またはべンジル基である請求の範囲第 1項の チアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
16. R4 が水素原子である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物または その薬理上許容される塩。
17. R6 力 s置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ビロリジニル基また はビペリジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02
(式中、 Bは、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテ卜ラ メチレン基を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される
18. Rs 力置換された、 シクロブ口ビル基、 シクロペンチル基またはシクロ へキシル基 [該置換基は、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 ェチ レン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。
] である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される
19. R5 力 s置換された、 シクロベンチル基またはシクロへキシル基 [該置換 基は、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレ ン基またはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 〕 である請求の範囲 第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 ®±許容される塩。
20. R5 が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 2—若し くは 3— （2—二トロキシェチル） シクロベンチル基、 2—若しくは 3— （3— ニトロキシブ口ビル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （4一二卜口キシブ チル） シクロペンチル基、 2—、 3-若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基 、 2—、 3—若しくは 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基、 2—、 3—若し くは 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一
(3—ニトロキシブ口ピル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （4— ニトロキシブチル） シクロへキシル基、 3—， 4一， 5—若しくは 6—ニトロキ シメチルビべリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキ シメチルー 1ーメチルビペリジン一 2—ィル基である請求の範囲第 1項のチアゾ リジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
2 1 . R s が 2—若しくは 3—二卜口キシメチルシクロペンチル基、 2 -、 3 一若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2—， 3 -若しくは 4一二トロキ シメチルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （3—二トロキシブルビル） シクロ へキシル基または 2 -， 3—若しくは 4一 （4 -ニトロキシブチル） シクロへキ シル基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容さ れる塩。
2 2 . R 5 が 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 4一二トロキシシクロ へキシル基、 2—， 3—若しくは 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基、 3— 若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロへキシル基、 3—若しくは 4一 ( 3—二トロキシブルピル） シクロへキシル基または 3—若じくは 4一 （4一二ト 口キシブチル） シクロへキシル基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合 物またはその薬 SLh許容される塩。
2 3 . R 5 が 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 4一 （2 一二トロキシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二トロキシブルピル） シク 口へキシル基または 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基である請求 の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 S±許容される塩。
2 4 . R 5 が 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基である請求の範囲第 1項 のチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
2 5. A力 ^単結合または C , 一 C 2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチ ァゾリジノン化合物またはその薬 a±許容される塩。
2 6 . Aがメチレン基またはェチレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジ ノン化合物またはその薬理上許容される塩。
2 7 . Aがメチレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物または その薬理上許容される塩。
28. Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ るかあるいは X力 s硫黄原子であり、 \^カ> '式一 NR' —を有する基であり、
R1 が水素原子、 C, 一 C4 アルキル基、 ベンジル基またはフヱネチル基であ り、
R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 C> - C 4 アルキル基、 フ ェニルで置換された C, - C 4 アルキル基 （該フエニルは、 一 C4 アルキル 、 C, - C 4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよ い。 ) 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 C, アルキル、
C . - CH アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよい 。 ） 、 ナフチル基または d — C2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で置換さ れてもよいフリル、 チェニル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキ サゾリルもしくはィソチアゾリル基であり、
R4 が水素原子、 d アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル基であ り、
R5 が置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B-0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または -C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
29. Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ •9、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 が同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル- メトキシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されても よいフヱネチル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよいフヱニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、 R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 5髪換された、 C3 — C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビぺ リジニル基 [該 S換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
30. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 が同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよいフヱニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 s置換された、 C3 — C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテ卜ラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、 八カ> '単結合または C, 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
31. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、 Rz が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒドロキシ で置換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいフ ェニル基またはチェニル基であり、 R3 が水素原子であるか、 R2 および R3 が メチル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
Rs 力5置換された、 シクロブ口ピル基、 シクロペンチル基またはシクロへキシ ル基 [該置換碁は、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基 、 トリメチレン基またはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であ り、
A力単結合または d — C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬 a±許容される塩。
32. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいベン ジル基またはフエニル基であり、 R 3 が水素原子であるか、 R2 および R3 がメ チル基であり、
が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 s置換された、 シクロペンチル基またはシクロへキシル基 [該置換基は、 式 一 B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基ま たはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であり、
A力 i単結合または d — C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬理上許容される塩。
33. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、 R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロベンチル基、 2—若しくは 3 一 （2—二トロキシェチル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （3—二トロ キシブ口ビル） シクロペンチル基、 2-若しくは 3— （4一二トロキシブチル） シクロペンチル基、 2—、 3—若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2— 、 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4 一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （3— ニトロキシブ口ピル） シクロへキシル基、 2-、 3-若しくは 4一 （4一二トロ キシブチル） シクロへキシル基、 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチ ルビペリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチ ルー 1ーメチルビペリジン一 2—^ Tル基であり、
Aが単結合たは C, -C2 アルキレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジ ノン化合物またはその薬 a±許容される塩。
34. Wが硫黄原子であり、 X力 s式一 NR1 —を有する基であり、
R' が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 力 —若しくは 3-ニトロキシメチルシクロペンチル基、 2—、 3—若し くは 4一二卜口キシシクロへキシリレ基、 2—， 3—若しくは 4一二卜ロキシメチ ルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二トロキシェチル） シクロ へキシル基、 2-， 3-若しくは 4一 （3—二トロキシブルビル） シクロへキシ ル基または 2—， 3-若しくは 4一 （4-ニトロキシブチル） シクロへキシル基 であり、
Aがメチレン基またはェチレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化 合物またはその薬理上許容される塩。
35. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R' が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり，
R3 が水素原子であり、
が水素原子であり、
R5 が 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 4一二トロキシシクロへキシ ル基、 2—， 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 3-若しく は 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 3—若しくは 4一 （3—二 卜ロキシブルピル） シクロへキシル基または 3—若しくは 4一 （4一二トロキシ ブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基またはェチレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化 合物またはその薬理上許容される塩。
36. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R' 力水素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が 3—若しくは 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基、 4- (2—二ト 口キシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二トロキシブルビル） シクロへキ シル基または 4- (4一二トロキシブチル） シクロへキシル基であり、
Αがメチレン基である請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物またはその薬 理上許容される塩。
37. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R' が水素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、 R 4 が水素原子であり、
R 5 が 4一二トロキシメチルシクロへキシル基であり、
Aがメチレン基であるである請求の範囲第 1項のチアゾリジノン化合物または その薬理上許容される塩。
3 8 . N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） ー2—ォキソチア ゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—メチルー 2—才キ ソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—ォキソ一 5— （2 一チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4ーメ卜キシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4一メチルベン ジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4ーメトキシべ ンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—メチルー 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 2—才キソー 5 - ( 2—チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ 卜キシフエニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 N— [ 2— （4—ニトロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—べンジル 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 2— （4—ニトロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ チルベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 4 - ( 2—二トロキシェチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 2— [ 4一 （3—二トロキシプロビル） シクロへキシル] ェチル] 一 2 一ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 4一 （3—二トロキシブ口ビル） シクロへキシルメチル] 一 2—ォキソ チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - [ 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） —2—ォキソチアゾリジ ンー 5—ィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4ーメチルー 2—才キ ソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4— ( 4ーメトキシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 5—ィル一力ルポキサミド、
N - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一4一 （4一メチルベン ジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミドもしくは
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4ーメ卜キシべ ンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミドまたはそれらの 薬理上許容される塩。
39. —般式
Figure imgf000225_0001
[式中、 Wは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Xは、 式 -N (R' ) —を 有する基を示すかあるいは
Xは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Wは、 式一 N (R1 ) 一を有する基を 示し、
R1 は、 水素原子、 C, -CB アルキル基またはァリールで置換された d — C アルキル基を示し、
R2 および R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 C, -C6 アルキル基、 ァリールで置換された d - C 4 アルキル基、 ァリール基または置換されてもよ く、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群から選択されるへテロ原子を 1 乃至 3個含有する 5乃至 6灵芳香複素環基 （該置換基は、 -Ce アルキル、 ァミノまたはモノ一もしくはジー d — C6 アルキルアミノを示す。 ） を示し、
FT は、 水素原子、 一 C6 アルキル基またはァリールで置換された d — アルキル基を示し、
R5 は、 窒素原子を含有してもよい、 置換された C3 -C8 シクロアルキル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 -B— 0N02 (式中、 Bは、 単結合 または C , -Ce アルキレン基を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして 、 C, —C6 アルキル基を示す。 ] を示し、
Aは、 単結合または C, -C6 アルキレン基を示し、
上記ァリールは、 置換されていてもよい C 6 — d。ァリール （該置換基は、 C！ -C6 アルキル、 C, 一 C6 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 モノーもしくはジー d -Ce アルキルアミノまたはニトロを示す。 ） を示す。 ]
を有するチアゾリジノン化合物またはその薬 S±許容される塩を有効成分とする 狭心症治療剤または予防剤。
40. 有効成分が、
Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式—NR1 —を有する基であるかあ るいは X力 > '硫黄原子であり、 Wが式一 NR' —を有する基であり、
R1 が水素原子、 C, 一 C4 アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル基であ 0,
R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 C. - C 4 アルキル基、 フ ェニルで置換された C, - C4 アルキル基 （該フヱニルは、 C, 一 アルキル 、 C, -C-, アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよ い。 ） 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 d — C 4 アルキル、
Ci - C 4 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよい 。 ） 、 ナフチル基または d -C2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で置換さ れてもよいフリル、 チェニル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソ才キ サゾリルもしくはィソチアゾリル基であり、
R" が水素原子、 Ci -C^ アルキル基、 ベンジル基またはフエネチル基であ り、
R5 力5置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはピべ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 -B-0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または -C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症 治療剤または予防剤。
41. 有効成分が、
Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、 R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 力 s同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよいフヱニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R 4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力 s置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはピぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— ON02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
A力 s単結合または d — C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症 治療剤または予防剤。
42. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 -を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 力同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されても よいフヱネチル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で 置換されてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはピぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— ON02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、 カ単結合または C, 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症 治療剤または予防剤。
43. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒドロキシ で置換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいフ ェニル基またはチェニル基であり、 R 3 が水素原子であるか、 R2 および R3 力 メチル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力置換された、 シクロブ口ビル基、 シクロペンチル基またはシクロへキシ ル基 [該置換基は、 式 — B— 0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基 、 トリメチレン基またはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であ り、
A力5単結合または d — C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症 治療剤または予防剤。
44. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 -を有する基であり、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいベン ジル基またはフエニル基であり、 R3 が水素原子であるか、 R2 および R3 カ チル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が置換された、 シクロベンチル基またはシクロへキシル基 [該置換基は、 式 一 B-0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基ま たはテ卜ラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であり、
Aが単結合または C, 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症 治療剤または予防剤。
45. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が 2—若しくは 3—二卜口キシメチルシクロペンチル基、 2—若しくは 3 一 （2—二トロキシェチル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （3—二トロ キシブ口ピル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （4一二トロキシブチル） シクロペンチル基、 2—、 3—若しくは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2- 、 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4 一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （3— ニトロキシブ口ビル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （4—ニトロ キシブチル） シクロへキシル基、 3-, 4一， 5-若しくは 6—ニトロキシメチ ルビペリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチ ルー 1ーメチルビペリジン一 2—イリレ基であり、
Aが単結合たは C, -C2 アルキレン基である請求の範囲第 39項の狭心症治 療剤または予防剤。
46. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、 R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 2—、 3—若し くは 4一二トロキシシクロへキシ Jレ基、 2-, 3—若しくは 4一二卜ロキシメチ ルシクロへキシル基、 2—， 3—若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロ へキシル基、 2-， 3-若しくは 4- (3-ニトロキシプルビル） シクロへキシ ル基または 2—， 3-若しくは 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基 であり、
Aがメチレン基またはェチレン基である請求の範囲第 39項の狭心症治療剤ま たは予防剤。
47. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 力 3—ニトロキシメチルシクロペンチル基、 4一二卜口キシシクロへキシ ル基、 2—， 3-若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 3—若しく は 4一 （2—ニトロキシェチル） シクロへキシル基、 3—若しくは 4- (3—二 トロキシブルビル） シクロへキシル基または 3—若しくは 4— (4一二トロキシ ブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基またはエチレン基である請求の範囲第 39項の狭心症治療剤ま たは予防剤。
48. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式— NR' —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、 R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 力 >'3—若しくは 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基、 4一 （2—二卜 口キシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二トロキシブルビル） シクロへキ シル基または 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基である請求の範囲第 39項の狭心症治療剤または予防剤。
49. 有効成分が、
Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
R5 が 4一二卜口キシメチルシクロへキシル基であり、
Aがメチレン基である請求の範囲第 39項の狭心症治療剤または予防剤。
50. 有効成分が、
N- (4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—ォキソチアゾリジ ンー 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—メチルー 2—才キ ソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—才キソー 5— （2 一チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— (4—二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4ーメトキシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4—メチルベン ジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- (4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一5— （4ーメ卜キシべ ンジル） 一 2—才キソチアゾリジンー4ーィルーカルボキサミド、
N- [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—メチルー 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [ 2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 2—才キソ一 5- (2—チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [2 - (4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] —5— (4—メ 卜キシフエニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—べンジル 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2 - (4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ チルベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2 - (4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— (4—メ トキシベンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [2- [4一 （3—二卜口キシブ口ピル） シクロへキシル] ェチル] 一 2 一才キソチアゾリジン一 4ーィルー力ルポキサミド、
N- [4- ( 3—二トロキシプロピル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソ チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [4- (4一二トロキシブチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—才キソチアゾリジ ンー 5—ィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4ーメチルー 2—才キ ソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4ーメ卜キシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4一メチルベン ジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミ ドもしくは
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） ー4一 （4ーメトキシべ ンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミドまたはそれらの 薬理上許容される塩である請求の範囲第 3 9項の狭心症治療剤または予防剤。
5 1 . —般式
Figure imgf000233_0001
(Π)
[式中、 Wa 、 Xa 、 R 2a及び R 3aは、 それぞれの基に含まれるアミノ基また はィミノ基 ( - N H - ) カ'保護されてもよい、 アミノ基またはイミノ基であるほ か、 それぞれ、 後述する W、 X、 R 2 及び R 3 と同意義を示す。 ] を有する化合 物またはその反応性誘導体と、 一般式
Figure imgf000233_0002
π) [式中、 Aは、 後述するものと同意義を示し、 R 及び R5aは、 それぞれの基 に含まれるアミノ基またはイミノ基 （一 NH—） 力 > '保護されてもよい、 アミノ基 またはイミノ基であるほ力 それぞれ、 後述する FT 及び R5 と同意義を示す。 ] を有する化合物またはその酸^ t!D塩を反応させ、 所望により、 得られた化合物 のァミノ基等の保護基を除去することからなる、 一般式
Figure imgf000234_0001
[式中、 Wは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Xは、 式 一 N (R1 ) 一を 有する基を示すかあるいは
Xは、 硫黄原子または酸素原子を示し、 Wは、 式一 N (R1 ) 一を有する基を 示し、
R' は、 水素原子、 d — C6 アルキル基またはァリールで置換された C, 一 C4 アルキル基を示し、
R2 および R3 は、 同一または異なって、 水素原子、 一 Cs アルキル基' ァリールで置換された d アルキル基、 ァリール基または置換されてもよ く、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から成る群から選択されるへテロ原子を 1 乃至 3個含有する 5乃至 6員芳香複素璟基 （該置換基は、 C, 一 C6 アルキル、 ァミノまたはモノーもしくはジー d -C6 アルキルアミノを示す。 ） を示し、
R4 は、 水素原子、 d -C6 アルキル基またはァリールで置換された C' - C- アルキル基を示し、
R5 は、 窒素原子を含有してもよい、 置換された C3 -Ce シクロアルキル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 -B - 0N02 (式中、 Bは、 単結合 または -C6 アルキレン基を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして 、 C, 一 C6 アルキル基を示す。 ] を示し、
Aは、 単結合または d — C6 アルキレン基を示し、
上記ァリールは、 置換されていてもよい C6 -(：10ァリール （該置換基は、
C 1 - C e アルキル、 C , - C e アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ァミノ、 モノーもしくはジー C , - Ce アルキルアミノまたはニトロを示す。 ） を示す。
]
を有するチアゾリジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
52. Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ るかあるいは Xが硫黄原子であり、 Wが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 C -C4 アルキル基、 ベンジル基またはフヱネチル基であ り、
R2 および R3 力 s同一または異なって、 水素原子、 C アルキル基、 フ ェニルで置換された C , - C4 アルキル基 （該フエニルは、 C , - C4 アルキル 、 C> -C^ アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよ レ、。 ) 、 ナフチルメチル基、 フエニル基 （該フエニルは、 d - C 4 アルキル、 d -C^ アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲンまたはニトロで置換されてもよい 。 ） 、 ナフチル基または C, 一 C2 アルキル、 フルォロもしくはクロ口で置換さ れてもよいフリル、 チェニル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキ サゾリルもしくはィソチアゾリル基であり、
R4 が水素原子、 C, アルキル基、 ベンジル基またはフヱネチル基であ り、
R5 力 s置換された、 C3 — C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビべ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテ卜ラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または d — C2 アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾ リジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
53. Wが硫黄原子または酸素原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であ り、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 力 s同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メ トキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、 メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R 4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R6 力 s置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ピロリジニル基またはビべ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は、 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
A力 s単結合または C, -Ca アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾ リジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
54. Wが硫黄原子であり、 X力 s式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 および R3 が同一または異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチ ル、 メ 卜キシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で置換されてもよいべンジ ル基、 メチル、. メ卜キシ、 ヒドロキシ、 フル才ロもしくはクロ口で置換されても よいフエネチル基、 メチル、 メトキシ、 ヒドロキシ、 フルォロもしくはクロ口で 置換されてもよいフエニル基、 フリル基、 チェニル基またはピリジル基であり、
R" が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 5 が置換された、 C3 -C6 シクロアルキル基、 ビロリジニル基またはビぺ リジニル基 [該置換基は、 必須のものとしては、 式 一 B— 0N02 (式中、 B は， 単結合、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基またはテトラメチレン基 を示す。 ） を有する基を示し、 所望のものとして、 メチル基を示す。 ] であり、
Aが単結合または C, 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾ リジノン化合物またはその薬 il±許容される塩の製造方法。
55. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メチル、 メトキシもしくはヒドロキシ で鬣換されてもよいべンジル基、 メチルもしくはメ卜キシで置換されてもよいフ ェニル基またはチェニル基であり、 R 3 力水素原子であるか、 R2 および R3 力 メチル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
Rs 力置換された、 シクロブ口ビル基、 シクロペンチル基またはシクロへキシ ル基 [該置換基は、 式 一 Β— 0Ν02 (式中、 Βは、 メチレン基、 エチレン基 、 卜リメチレン基またはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であ り、
Αが単結合または C, 一 C2 アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾ リジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
56. Wが硫黄原子であり、 X力 s式一 NR1 -を有する基であり、
R1 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R 2 が水素原子、 メチル基、 メチルもしくはメトキシで置換されてもよいベン ジル基またはフユニル基であり、 R 3 が水素原子であるか、 R2 および R3 がメ チル基であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 力置換された、 シクロベンチル基またはシクロへキシル基 [該置換基は、 式 一B-0N02 (式中、 Bは、 メチレン基、 エチレン基、 卜リメチレン基ま たはテトラメチレン基を示す。 ） を有する基を示す。 ] であり、 Aが単結合または -C2 アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾ リジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
57. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R' が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R5 が 2 -若しくは 3—二トロキシメチルシクロペンチル基、 2—若しくは 3 一 （2—二トロキシェチル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— （3—二トロ キシブ口ビル） シクロペンチル基、 2—若しくは 3— (4—二卜口キシブチル） シクロベンチル基、 2—、 3-若しくは 4-ニトロキシシクロへキシル基、 2— 、 3—若しくは 4-ニトロキシメチルシクロへキシル基、 2—、 3-若しくは 4 一 （2-ニトロキシェチル） シクロへキシル基、 2-、 3-若しくは 4一 （3— ニトロキシブ口ビル） シクロへキシル基、 2—、 3—若しくは 4一 （4一二卜口 キシブチル） シクロへキシル基、 3-, 4—， 5-若しくは 6-ニトロキシメチ ルビペリジン一 2—ィル基または 3—， 4一， 5—若しくは 6—二トロキシメチ ルー 1ーメチルビペリジン一 2—ィル基であり、
Aが単結合たは C, -C2 アルキレン基である請求の範囲第 51項のチアゾリ ジノン化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
58. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
Rs が 2—若しくは 3—二トロキシメチルシクロベンチル基、 2—、 3—若し くは 4一二トロキシシクロへキシル基、 2—' 3-若しくは 4一二トロキシメチ ルシクロへキシル基、 2—， 3-若しくは 4一 （2—二卜口キシェチル） シクロ へキシル基、 2-， 3-若しくは 4一 （3—二トロキシブルビル） シクロへキシ ル基または 2—， 3—若しくは 4一 （4一二トロキシブチル） シクロへキシル基 であり、
Aがメチレン基またはエチレン基である請求の範囲第 51項のチアゾリジノン 化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
59. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR1 —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子、 メチル基またはべンジル基であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
Rs が 3-ニトロキシメチルシクロペンチル基、 4一二トロキシシクロへキシ ル基、 2-， 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 3-若しく は 4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシル基、 3—若しくは 4一 （3—二 卜ロキシブルビル） シクロへキシル基または 3—若しくは 4一 （4—ニトロキシ ブチル） シクロへキシル基であり、
Aがメチレン基またはエチレン基である請求の範囲第 51項のチアゾリジノン 化合物またはその薬理上許容される塩の製造方法。
60. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R1 が水素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
R4 が水素原子であり、
Rs が 3—若しくは 4一二トロキシメチルシクロへキシル基、 4 - (2-二卜 口キシェチル） シクロへキシル基、 4一 （3—二卜ロキシブルビル） シクロへキ シル基または 4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシル基であり、 Aがメチレン基である請求の範囲第 51項のチアゾリジノン化合物またはその 薬理上許容される塩の製造方法。
61. Wが硫黄原子であり、 Xが式一 NR' —を有する基であり、
R' が水素原子であり、
R2 が水素原子であり、
R3 が水素原子であり、
が水素原子であり、
R が 4一二トロキシメチルシクロへキシル基であり、
Aがメチレン基である請求の範囲第 51項のチアゾリジノン化合物またはその 薬理上許容される塩の製造方法。
62. 化合物 (I) が、
N- (4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—ォキソチアゾリジ ンー 4ーィルーカルボキサミド、
N- (4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—メチルー 2—ォキ ソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- (4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—才キソー 5— (2 一チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4ーメ卜キシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- (4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5—べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4—ニトロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 5— （4一メチルベン ジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- (4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） —5— (4—メトキシべ ンジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2 - (4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] —2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルー力ルポキサミド、
N— [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—メチルー 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2 - (4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 2—ォキソ一 5- (2—チェニル） チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ トキシフヱニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5—べンジル 一 2—才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、 '
N— [2— （4一二トロキシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ チルベンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2— （4一二卜口キシメチルシクロへキシル） ェチル] 一 5— （4ーメ トキシベンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [4一 （2—二トロキシェチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [2— [4一 （3—二トロキシブ口ピル） シクロへキシル] ェチル] -2 一才キソチアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N- [4一 （3—二トロキシブ口ビル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソ チアゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— [4一 （4一二卜口キシブチル） シクロへキシルメチル] 一 2—才キソチ ァゾリジン一 4ーィルーカルボキサミド、
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 2—ォキソチアゾリジ ンー 5—ィルーカルボキサミド、
N- (4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4ーメチルー 2—ォキ ソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N— （4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4ーメ 卜キシフ ェニル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一べンジルー 2—才 キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミド、
N - ( 4一二卜口キシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4一メチルベン ジル） 一 2—才キソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミドもしくは
N— （4一二トロキシメチルシクロへキシルメチル） 一 4一 （4ーメトキシべ ンジル） 一 2—ォキソチアゾリジン一 5—ィルーカルボキサミドまたはそれらの 薬理上許容される塩である請求の範囲第 5 1項のチアゾリジノン化合物またはそ の薬理上許容される塩の製造方法。
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