CN103483276B - 一种凡德他尼杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种凡德他尼杂质(式I)的制备方法，该化合物的制备方法国内还未有报道过。该发明以7‑羟基‑6‑甲氧基喹唑啉‑4(三氢)‑酮(式II)和4‑溴‑2‑氟苯胺(式III)为起始原料，偶联后再由多聚甲醛桥接上去后，直接冷却析晶过滤便得到所需二聚物。该发明操作简便，避免了操作繁琐的柱层析提纯，直接冷却过滤就得到白色粉末产品，产品纯度高，达到98％以上，能够直接做凡德他尼原料药质量研究时的杂质对照品。

Description

一种凡德他尼杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及凡德他尼杂质的制备方法。
背景技术
凡德他尼(IV)是瑞典阿斯利康公司开发的一种新型的苯胺喹唑啉类抗癌药物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸／苏氨酸激酶，多靶点联合阻断信号传导(EP0566226A1，CN：1116286C)，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。
在治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)003号研究比较了凡德他尼300mg／d和吉非替尼250mg／d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14％，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32％，007号研究正在进行中，目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200mg／m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗IIIB-IV期NSCLC的疗效。初步试验结果显示，凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC，没有明显增加3～4度的不良反应。因此凡德他尼又被称为二代易瑞沙。其结构式为：
凡德他尼在酸碱性环境中会分解、聚合，从而产生一些杂质，我们根据在开发本品的过程以及从原研公司的文献资料可知其中的CH2桥接MA二聚体信息如下：
表1
本杂质是个较重要的杂质，在对凡德他尼原料药进行质量研究时，我们发现了这个杂质随着碱降解在产生，因此我们需要对这个杂质进行研究，需要得到这个杂质的对照品，以便更好的研究凡德他尼原料药，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。其中凡德他尼CH2桥接MA二聚体(I)是凡德他尼的降解杂质，因此需要寻求一种能够制备高纯度的CH2桥接MA二聚体(I)的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备凡德他尼降解杂质的方法，该方法操作简便，收率高，产物纯度在98％以上。
本发明提供的制备式(I)所示的凡德他尼的降解杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一种
2)所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸或盐酸中的一种。
3)所述的反应时间为3～6小时，室温为10～25℃。
4)所述的多聚甲醛的比例为7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)的质量的0.5～5倍。
5)所述的碱为饱和碳酸氢钠溶液。
进一步优化，步骤1)所选用的溶剂为甲苯、二甲苯、苯甲醚，优选二甲苯和苯甲醚。
步骤2)选用的酸为对甲苯磺酸、硫酸、盐酸，优选对甲苯磺酸和硫酸。
步骤3)所选用的反应时间为3～6小时，优选5小时。
步骤4)选用的多聚甲醛的量为式II的0.5～5倍，优选2倍量。
本发明通过7-羟基-6～甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)在酸性条件下反应，偶联后再用多聚甲醛桥接上去，整个过程在一个反应瓶内进行。反应完后，直接冷却，析出的白色固体，即为所要的产品，通过乙酸乙酯洗掉有机溶剂及饱和碳酸氢钠中和后，液相纯度98％以上，因此本发明制备得到的式(I)所示的降解杂质可作为对照品供凡德他尼质量研究过程中有关物质研究使用。
下面通过具体实施方式对本发明进一步详细说明。
实施例1：
将7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)9.6g(0.05mol)、二甲苯50ml、4-溴-2-氟苯胺11.4g(0.06mol)、对甲苯磺酸0.86g(0.005mol)加入到100ml三口反应瓶中，升温至120℃，反应5小时后，降至15℃，加入19.2g多聚甲醛，再升温到60℃，反应6小时后冷却至室温，过滤，滤饼分别用适量乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠洗涤一次后，于45℃减压烘干，得到8.4g产品，液相纯度98.7％，)收率45.4％，H—NMR(DMSO)：3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，7.48(s，2H)，7.50—7.52(d，2H)，7.65-7.66(d，2H)，8.56(s，2H)，9.78(s，2H)，14.1(s，2H)；LC-MS：742.4(M+2)。
实施例2：
将7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)9.6g(0.05mol)、苯甲醚50ml、4-溴-2-氟苯胺11.4g(0.06mol)、对甲苯磺酸0.86g(0.005mol)加入到100ml三口反应瓶中，升温至130℃，反应5小时后，降至15℃，加入19.2g多聚甲醛，再升温到60℃，反应5小时后冷却至室温，过滤，滤饼分别用适量乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠洗涤一次后，于45℃减压烘干，得到8.1g产品，液相纯度98.2％，)收率43.8％，H-NMR(DMSO)：3.93(s，6H)，4.47(s，2H)，7.48(s，2H)，7.50-7.52(d，2H)，7.65-7.66(d，2H)，8.56(s，2H)，9.78(s，2H)，14.1(s，2H)；LC-MS：742.2(M+2)。

Claims (6)

1.一种制备式(I)化合物所示的凡德他尼杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)、将7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)酮(式II)，4-溴-2-氟苯胺(式III)，溶于有机溶剂中；
2)、在酸性条件下90～120℃反应；
3)、反应一段时间后，降至室温；
4)、加入多聚甲醛，随后加热至50～80℃反应6～10小时；
5)冷却，过滤，滤饼分别用乙酸乙酯和碱水洗涤；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述酸性条件所用的酸为对甲苯磺酸、硫酸或盐酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的反应时间为3-6小时，室温为10-25℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述的多聚甲醛的比例为7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)的质量的0.5-5倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)所述的碱水为饱和碳酸氢钠溶液。
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