CN107987080A - 一种利拉利汀晶型a的制备方法 - Google Patents

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廖文静
郭效文
黄鲁宁
顾虹
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Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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Abstract

本发明提供一种利拉利汀晶型A的制备方法，该方法包括将利拉利汀粗品溶解在二氯甲烷中，再加入烷烃溶剂，降温、析晶、过滤得到利拉利汀晶型A，所述烷烃溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷。本发明所述的制备方法能有效的控制溶剂残留量，得到产品纯度好、收率高，并且该制备工艺简洁，操作简便，易于控制，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。

Description

一种利拉利汀晶型A的制备方法
技术领域
本发明涉及8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型A的制备方法，属于医药领域。
背景技术
利拉利汀，即8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构如式I所示，由勃林格殷格翰研发。利拉利汀于2011年5月2日获FDA批准用于结合饮食和运动改善2型糖尿病人对血糖水平的控制。利拉利汀通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)而改善患者的血糖控制.与许多传统二型糖尿病治疗相反，开始“利拉利汀”治疗时，病人无需经历一段剂量调校期(即逐步增加剂量)以找出适当的治疗剂量。
文献J.Med.Chem.6450 2007,50,6450–6453公开了化学式I的合成方法：将叔丁氧羰基-利拉利汀在二氯甲烷中加入三氟乙酸，或是在盐酸异丙醇体系中反应得到式I化合物。
中国专利CN101048409公开了将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基-3-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-苯二甲酰亚氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤置于甲苯中，加入乙醇胺使之反应完全，萃取浓缩后在乙醇中结晶得到式I。
CN101437823公开了利拉利汀存在5种晶型，为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E。
CN103319483提供了一种利拉利汀的制备方法，该方法操作繁琐，得到的利拉利汀残留溶剂量可高达(7000ppm)。
因此，鉴于利拉利汀的市场前景，对利拉利汀晶型制备方法进行研究是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供了一种利拉利汀晶型A的制备方法。
本发明通过研究发现通过如下方法能够得到高纯度的利拉利汀晶型A:
一种利拉利汀晶型A的制备方法，该方法包括将利拉利汀粗品溶解在二氯甲烷中，再加入烷烃溶剂，降温、析晶，过滤得到利拉利汀晶型A。
更欣喜的是发明人发现，用本发明所述的方法制备得到的利拉利汀晶型A，产品纯度高，残留溶剂少。
本发明提供的一种利拉利汀晶型A的制备方法，采用如下方案：
称取利拉利汀粗品，再加入二氯甲烷，加热，待固体全部溶解后，滴加烷烃溶剂，降温、析晶，真空干燥至恒重，得到利拉利汀晶型A。
所使用的利拉利汀粗品可以是任意一种晶体形态或无晶型形态或者无晶型形态与晶体形态的混合物。
加热步骤使得体系变得澄清，对加热的温度范围没有太大的限制，仅需该体系澄清即可；
所述烷烃溶剂选自正庚烷、正己烷、环己烷；
其中二氯甲烷的体积用量为利拉利汀质量用量的3～20倍，二氯甲烷与烷烃溶剂的体积配比为(1:3～1:20)
所述降温为降至10～30℃温度。
与现有技术相比，本发明所述的制备方法能有效的控制溶剂残留量，并使得产品质量和收率均符合标准，其工艺简洁，操作简便，易于控制，产品质量好，非常利于工业生产，有很强的市场竞争力。
附图说明
图1为实施例1所得的利拉利汀晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2为实施例1所得的利拉利汀晶型A的DSC-TGA热分析图谱。
图3为对比实施例1所得的利拉利汀晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施例
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供一种利拉利汀晶型A的制备方法，具体实施方法为:
将利拉利汀粗品溶解在体积用量为利拉利汀质量用量的3～20倍的二氯甲烷中，再加入与二氯甲烷的体积配比为(1:3～1:20)的烷烃溶剂，降温温度为10～30℃、析晶。
其中所使用的烷烃溶剂优选正庚烷、正己烷或环己烷。
得到利拉利汀晶型Form A,X射线衍射图谱见图1,DSC-TGA热分析图谱见图2.
实施例1：
称取利拉利汀10g于反应瓶中，再加入二氯甲烷30ml,加热至回流，待固体全部溶解后，在40℃下滴加70ml正庚烷，降至室温，过滤，40℃下真空至恒重，得到利拉利汀晶型A8.5g，收率85％,纯度99.6％，溶剂残留0.2％，母液回收。
实施例2：
称取利拉利汀30g于反应瓶中，再加入二氯甲烷120ml,加热至固体全部溶解后，滴加240ml正己烷，降至室温，过滤，40℃下真空至恒重，得到利拉利汀晶型A27.1g，收率90.3％，纯度99.4％，溶剂残留0.15％。
实施例3：
称取利拉利汀10g于反应瓶中，再加入二氯甲烷50ml,加热至固体全部溶解后，滴加120ml环己烷，降至室温，过滤，40℃下真空至恒重，得到利拉利汀晶型A8.7g，收率87％，纯度99.5％，溶剂残留0.1％。
实施例4：
称取利拉利汀10g于反应瓶中，再加入二氯甲烷200ml,室温全部溶解后，滴加600ml正己烷，降至10℃，过滤，40℃下真空至恒重，得到利拉利汀晶型A8.8g，收率88％。纯度99.5％，溶剂残留0.1％。
对比实施例1：
根据CN103319483实施例24公开的制备方法实施。
称取利拉利汀5g于反应瓶中，再加入二氯甲烷：甲基叔丁基醚＝1:10(V/V)100ml，搅拌打浆1小时，过滤得滤饼，于45℃在干燥箱中干燥得到利拉利汀。
表2.本发明所述的制备方法与对比实施例的制备方法的对比情况
本发明提出的一种利拉利汀晶型A的制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的利拉利汀晶型A的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (5)

1.一种利拉利汀晶型A的制备方法，该方法包括将利拉利汀粗品溶解在二氯甲烷中，再加入烷烃溶剂，降温、析晶、过滤得到利拉利汀晶型A。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述烷烃溶剂选自正庚烷、正己烷或环己烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于二氯甲烷的体积用量为利拉利汀重量的3～20倍。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于二氯甲烷与烷烃溶剂的体积配比为(1:3～1:20)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于降温为降至10～30℃温度。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109111443A (zh) * 2018-08-28 2019-01-01 上海迪赛诺药业股份有限公司 Dpp-iv抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法
CN110305131A (zh) * 2019-07-03 2019-10-08 山东百诺医药股份有限公司 利格列汀新晶型及其制备方法

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