CN102311457A

CN102311457A - 罗苏伐他汀的制备方法

Info

Publication number: CN102311457A
Application number: CN201110275163A
Authority: CN
Inventors: 俞菊荣; 孙光明; 顾志锋; 蔡杰; 关众
Original assignee: SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Current assignee: SUZHOU LAKESTAR PHARMA TECH Co Ltd
Priority date: 2011-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2031-09-16
Also published as: CN102311457B

Abstract

本发明公开了罗苏伐他汀的制备方法，以4-氟苯丙酮为原料，与异丁酸乙酯缩合反应得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮、与1-甲基胍环合得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺，经上甲磺酰基取代基、溴代反应得到N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，再与三苯基膦形成wittig试剂制得本发明的罗苏伐他汀。本发明的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，并且避开了两次氧化反应和一次超低温还原反应，有效的增加了生产效率、提高了产品质量、减少了环境污染、降低了生产成本。

Description

罗苏伐他汀的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，尤其涉及罗苏伐他汀的制备方法。

背景技术

血管疾病是目前严重危害人类健康的疾病之一，近年来，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病，在我国，心脑血管疾病发生率高达8%，死亡率接近总死亡率的50%；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化，而80%以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。　

高血脂症是指血清中胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和（或）低密度脂蛋白（LDL）过高和（或）血清高密度脂蛋白（HDL）过低的一种全身脂代谢异常。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白（LDL-C）血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究（4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS 、TexsCAPS），其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇（主要是LDL-C）水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成为冠心病防治的重要措施之一。

罗苏伐他汀（Rosuvastatin　Calcium；罗苏伐他汀）为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国Zeneca公司，并且命名为罗苏伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期，Ⅱa期与Ⅱb期临床验证，并加速了Ⅲ期临床验证。2000年12月AstraZeneca将罗苏伐他汀的商品名定为Crestortm。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。

目前，罗苏伐他汀的合成工艺报道的早期的专利有EP0521471、JP1993178841、US5260440，后来在原工艺上有了很大的改进，其中报道的专利有WO2006/067456、WO2009/024323、WO2010/086438，但都存在工艺路线步长、收率低、成本高昂，其母核的合成需要九步反应，其中有两次氧化（DDQ和mCPBA）和一次还原反应（Dibal-H），原子效率（atomefficiency）差。mCPBA是过氧化物，存在严重安全生产隐患；Dibal-H还原需超低温反应，设备要求高，且污染大。因此，自主研发新的罗苏伐他汀母核的工艺路线，对于我国开发罗苏伐他汀的合成工艺有着非常重要的意义。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种罗苏伐他汀的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，除了大幅度提高生产效率、降低成本外，还避免了强氧化剂mCPBA的使用，提高了工艺的安全性。

本发明的技术方案，是这样实现的：

罗苏伐他汀的制备方法，由下述步骤组成：

步骤一：1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制备

以4-氟苯丙酮为原料，在碱性体系下，与异丁酸乙酯缩合得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮；

步骤二：4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺的制备

1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮，在碱性体系下，与1-甲基胍盐酸盐加热环合反应得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；

步骤三：N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯，在溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃、缚酸剂为吡啶或三乙胺的条件下，反应得到N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

步骤四：N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺经溴化剂溴化得到N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

步骤五：罗苏伐他汀的制备

N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷反应得到罗苏伐他汀。

具体的，本发明的化学反应如下：

Figure 2011102751637100002DEST_PATH_IMAGE002

其中，化合物1为4-氟苯丙酮，化合物2为1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮，化合物3为4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺，化合物4为N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，化合物5为N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，化合物6为罗苏伐他汀。

优选的，

所述步骤一中：

所述碱性体系中的碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或者氢化钠。

所述4-氟苯丙酮与异丁酸乙酯的摩尔比为1:1～1:3，最优的摩尔比为1:1.1。

所述4-氟苯丙酮与碱的摩尔比为1:1～1:3，最优的摩尔比为1：1.2。

所述步骤二中：

所述碱性体系中的碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、金属钠、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾或异丙醇钾。进一步优选的，所述碱性体系中的碱为异丙醇钠或异丙醇钾。

所述1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮与碱的摩尔比为1:1～1:3，最优的摩尔比为1：1。

所述1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮与1-甲基胍盐酸盐的摩尔比为1：1～1：2。

所述步骤三中：

所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯的摩尔比为1:1～1:2，最优的摩尔比为1:1。

所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:3，最优的摩尔比为1:1.3～1.5。

所述步骤四中：

所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺或液溴，进一步优选为N-溴代琥珀酰亚胺。

N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与溴化剂的摩尔比为1:1～1:3。

所述步骤五中：

N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷的摩尔比为1：1～1：2。

相对于现有技术，本发明的有益效果具体体现为：

本发明罗苏伐他汀的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，并且避开了两次氧化反应和一次超低温还原反应（Dibal-H），有效的增加了生产效率、提高了产品质量、减少了环境污染、降低了生产成本。所用原料试剂均为常规、低毒；工艺路线充分体现绿色高效的国际先进理念。

具体实施方式

实施例1

罗苏伐他汀的制备方法，由下述五个步骤组成：

步骤1： 1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制备

氮气保护下，向5000ml三颈瓶中分别加入4-氟苯丙酮153.0g(1.0 mol)和1,4-二氧六环1500ml，搅拌下加入氢化钠80g（60% NaH，2.0 mol），搅拌均匀后，缓慢滴加异丁酸乙酯139.2g（1.2mol），滴加过程中有气体产生；滴加完毕后，升温至75～80℃，反应5h，反应液冷却至0℃，保持0～5℃ ，滴加2M的盐酸溶液2000ml，反应液用乙酸乙酯萃取（3×500ml），有机层用饱和盐水500ml洗涤一次，减压浓缩得到油状物1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮210.8g。产率95%，HPLC纯度：97.2%。

步骤2： 4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺的制备

于1000ml 三口瓶中加入无水异丙醇500ml，搅拌下，分批加入金属钠粒11.5g(0.5mol)，反应至钠粒消失，在65～70℃下，加入1-甲基胍盐酸盐54.8g（0.5mol），反应液加热至80℃，反应3h，反应液冷却至70℃，1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮111.5g（0.5mol）加入到反应液中，反应液加热至80～85℃，反应12h，反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入1000ml饱和的NH₄Cl溶液，混合物用乙酸乙酯萃取（3×500ml），合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩除去溶剂，的粘稠状物115.5g，粗品用乙酸乙酯：石油醚=1:2重结晶，得到类白色固体4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺98g，收率75%，HPLC纯度：98%，mp 74～76℃。

步骤3： N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

在氮气保护下，向1000ml 三口瓶中加入二氯甲烷380ml、4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺77.8g（0.3mol）和三乙胺39.5g（0.4mol），反应液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯34.5g（0.3mol），滴加完毕后，升至室温，继续反应2h，反应液过滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤，将滤液加压浓缩，粗品用乙酸乙酯：石油醚=1:3重结晶，得到类白色固体N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺85.1g。收率84%，HPLC纯度：98%，mp 110～112℃。

步骤4： N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

氮气保护下，于500ml的三颈瓶中依次加入N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺67.5g (0.2mol)和N-溴代琥珀酰亚胺（简称NBS）46.5g（0.26mol），乙腈350ml，加入0.1g的偶氮二异丁腈（AIBN），于室温下反应5h；反应液中加入500ml水，混合物用二氯甲烷萃取（3×500ml），合并有机层，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品80.0g ，粗品用石油醚：甲基叔丁基醚=1:1重结晶得到白色固体N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺75.0g；收率90%，纯度99%，mp 79～80℃。

步骤5：罗苏伐他汀的制备

氮气保护下，于250ml的三颈瓶中依次加入N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺41.6g（0.1mol），甲苯400ml，三苯基磷26.5g（0.1mol），加热至110℃，反应4h，反应液将慢慢冷却至室温，白色固体析出，继续搅拌1h，反应液过滤，滤饼用100ml甲苯洗涤，滤饼于60℃下干燥，得到类白色固体罗苏伐他汀62.5g，收率92%，纯度99%，mp235～238℃。

实施例2：

实施例2与实施例1基本相同，唯一的区别在于步骤1不同。本实施例的步骤1，具体如下：

1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制备

氮气保护下，向2000ml三颈瓶中分别加入4-氟苯丙酮91.8g(0.6mol)和无水乙醇700ml，搅拌下加入乙醇钠87.0g（1.2 mol），搅拌均匀后，缓慢滴加异丁酸乙酯83.9g（0.7mol），滴加完毕后，升温至回流，反应7h，反应液冷却至0℃，保持0～5℃ ，滴加2M的盐酸溶液，调pH值至5-6，反应液用乙酸乙酯萃取（3×0.5L），有机层用饱和盐水500ml洗涤一次，减压浓缩得到油状物1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮128.6g。产率96%，HPLC纯度：97.5%。

实施例3：

实施例3与实施例1基本相同，唯一的区别在于步骤4不同。本实施例的步骤4，具体如下：

N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备

氮气保护下，于50ml的三颈瓶中依次加入N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺3.4g (10mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺2.3g（13mmol），乙腈20ml，反应液用λ=310nm的光源，光照5h，反应液中加入25ml水，混合物用二氯甲烷萃取（3×10ml），合并有机层，饱和盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品4.0g，粗品用石油醚：甲基叔丁基醚=1:1重结晶得到白色固体N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺3.9g；收率93%，纯度99%，mp 79～80℃。

Claims

1.罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于，由下述步骤组成：

步骤一：1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮的制备

步骤五：罗苏伐他汀的制备

2.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤一中，所述碱性体系中的碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或者氢化钠。

3.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤一中，所述4-氟苯丙酮与异丁酸乙酯的摩尔比为1:1～1:3。

4.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤一中，所述4-氟苯丙酮与碱的摩尔比为1:1～1:3。

5.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤二中，所述碱性体系中的碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、金属钠、氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾或异丙醇钾。

6.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤二中，所述1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮与碱的摩尔比为1:1～1:3。

7.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤二中，所述1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮与1-甲基胍盐酸盐的摩尔比为1：1～1：2。

8.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤三中，所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯的摩尔比为1：1～1:2。

9.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤三中，所述4-（4-氟苯基）-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:3。

10.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤四中，所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺或液溴。

11.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤四中，N-(5-甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与溴化剂的摩尔比为1:1～1:3。

12.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于：

所述步骤五中，N-(5-(溴甲基)-4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷的摩尔比为1：1～1：2。