CN101602732B - 酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫脲类化合物及其制备方法和用途，具体为一种酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途。方法是以2-氨基-4-甲基嘧啶为原料，合成2-氨基-4取代嘧啶衍生物；以酰氯与硫氰酸钾反应得到酰基异硫氰酸酯粗品，再与嘧啶衍生物反应，得到相应的酰基硫脲嘧啶类化合物。按照本发明所述方案制备的酰基硫脲嘧啶衍生物具有抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌再生作用，所以酰基硫脲嘧啶衍生物能够应用于制备抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌的药物中。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫脲类化合物及其制备方法和用途，具体为一种酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
大量实验发现，嘧啶类化合物是一类有着重要的“优势结构”而且有着特殊作用的一类化合物，此类化合物目前已经成为新药研制中结构选择的热点。特别是近几年来，嘧啶衍生物类药物的研究发展得到了国内外越来越多学者的关注。研究表明：嘧啶环上不同位置取代会显著影响其生理活性。有文献报道：2，4-二氨基嘧啶衍生物具有良好的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制活性；2-氨基-4-烷氧基取代嘧啶衍生物具有抑制周期素依赖性激酶的生物活性。此外，嘧啶类化合物在抗肿瘤、抗菌消炎、抗叶酸、抗组胺等方面都具有良好的治疗作用，其中部分化合物还被开发成了商品：如氟尿嘧啶片、去氧氟尿苷等作为抗肿瘤药，磺胺嘧啶(银)、甲氧苄啶作为广谱抗菌药，甲硫氧嘧啶片、丙硫氧嘧啶片在临床上表现出较好活性。
人们通过对硫脲桥两端取代基的修饰合成的芳酰基硫脲类化合物，具有广泛的生物活性。将杂环引入酰基硫脲，合成的化合物对麦草、芥菜等有除草活性。随后，许多含杂环的酰基硫脲类化合物被合成，文献报道了部分酰基硫脲嘧啶类化合物具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性、抗乙肝病毒活性、抗疱疹病毒活性。对此类化合物进行结构上的衍生和优化，特别是嘧啶环外取代基的变化，调整这些取代基的体积参数、静电性质、疏水性质等，尤其是可以将化学活泼基团(卤原子、环氧结构等)或具有光敏作用的基团(叠氮基等)引入先导结构中，通过亲和标记的方法，使之具有可调控的共价修饰靶标酶的作用，以期获得活性更佳的化合物。
发明内容
本发明在现有氨基嘧啶衍生物和芳酰基硫脲类化合物的基础上提供了一种酰基硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
本发明是由以下技术方案实现的，一种酰基硫脲嘧啶衍生物，结构如下：
R1＝-F-Cl-Br-I-H
R2＝-Br-OCH3-OC2H5-N3 
一种酰基硫脲嘧啶衍生物的制备方法，2-氨基-4-甲基嘧啶为原料，合成一系列2-氨基-4取代嘧啶衍生物；再以羧酸为原料，与二氯亚砜反应合成酰氯(或者直接用酰氯)，再与硫氰酸钾反应得到酰基异硫氰酸酯粗品，与嘧啶衍生物反应，得到相应的酰基硫脲嘧啶类化合物。
具体制备方法如下：
(1)2-氨基-4-甲基嘧啶与液溴在醋酸体系中，以1∶0.5～1.5的比例混合，室温搅拌反应，调pH至中性，过滤，分别得到反应物2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶和2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶。
(2)2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶分别与甲醇-氢氧化钠，乙醇-氢氧化钠，醋酸钠，苯甲酸钠，叠氮化钠，丙烯醇-间氯过氧苯甲酸反应得到一系列2-氨基-4-甲基嘧啶的亲核取代产物。
(3)羧酸与二氯亚砜以1∶3～6混合，80℃搅拌回流反应4～5小时，蒸去二氯亚砜，得到酰氯。
(4)酰氯与硫氰酸钾以1∶1～1.5混合，60～90℃搅拌回流2～4小时，过滤，滤液不需处理，直接滴入嘧啶类化合物的溶液中。继续60～90℃搅拌回流8～10小时，得酰基硫脲嘧啶类化合物。
优选的，步骤(1)所述的2-氨基-4-甲基嘧啶与液溴的比例分别为1∶0.5和1∶1.5时，得到2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶和2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶。
优选的，步骤(3)所述的羧酸与二氯亚砜的比例为1∶5，回流4小时。
优选的，步骤(4)所述的酰氯与硫氰酸钾的比例为1∶1.15。上述通式1所表示的化合物的制备方法，反应过程如附图所示意。
按照本发明所述方案制备的酰基硫脲嘧啶衍生物具有抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌再生作用，所以酰基硫脲嘧啶衍生物能够应用于制备抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌的药物中。
药理活性筛选结果
(1)流感病毒神经氨酸酶抑制活性筛选
在神经氨酸酶反应体系中，各种浓度待测化合物与病毒神经氨酸酶悬浮于CaCl2和MES(2-N-Morpholin-ethanesulfonic acid)缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育60分钟后，加反应终止液终止反应。设阳性对照。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值底物的荧光强度可以反映酶的活性。
表一抗流感病毒神经氨酸酶活性结果
(2)抗乙肝病毒活性筛选
对上述已合成的部分化合物进行初步的抗乙肝病毒活性筛选，将HepG2.2.15细胞培养在24孔板上，72h后加入一定浓度的以上化合物于培养液中，继续培养9d，收集上清液，测定乙肝病毒HBsAg和HBeAg的含量，同时作细胞空白培养，结果见表二。
表二抗乙肝病毒活性结果
(3)血管内皮细胞过氧化氢氧化损伤保护筛选
CRL-1730人脐静脉内皮细胞计数，培养于96孔平底培养板，每孔1×104个细胞。24小时后，细胞先用样品处理4h，然后用H2O2(300umol/L)处理20h造成细胞氧化损伤模型，用MTT法测定血管内皮细胞线粒体活性，以观察样品对H2O2所致血管内皮细胞氧化损伤的保护作用，见表三。
表三血管内皮细胞过氧化氢氧化损伤保护筛选
(4)血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性
原代培养血管平滑肌细胞用0.125％胰酶消化，接种于96孔板，培养24小时至亚融合状态。换成无血清培养24h使细胞趋于静止(G0期)，样品处理4小时后，加入10％FBS培养20小时。用MTT法检测细胞的增殖情况。
表四血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性
以上药理活性结果表明该系列化合物具有一定的抗流感病毒活性、抗乙肝病毒活性，及抗氧化作用和抑制血管平滑肌再生作用。
附图说明
图1为本发明所述制备方法工艺流程示意图
具体实施方式
实施例1、2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶(化合物2)的制备
化合物(1)1.09g(10mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入40mL冰醋酸，溶解，加入0.256mL液溴，溶液呈透明黄色。室温搅拌，TLC监测。反应结束后，NaOH和Na2CO3调pH至7，大量固体析出。抽滤，大量水洗涤，转移滤饼，干燥，得到白色固体。
实施例2、2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶(化合物3)的制备
化合物(1)1.09g(10mmol)置于250mL圆底烧瓶中，加入40mL冰醋酸，溶解，滴加0.76mL液溴，溶液呈橙红色。室温搅拌，15min后溶液成浑浊状。继续搅拌，当溶液由混浊转为澄清时(约1h)，迅速加入蒸馏水160mL，得到白色粉末状沉淀及浅黄色上清液。抽滤，少量水洗涤，转移滤饼。甲醇-二氧六环重结晶，真空干燥，得到白色固体。
实施例3、N-[5-溴-4-苯甲酰甲基嘧啶-2-基]苯甲酰基硫脲的合成
(1)苯甲酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯(8)的制备
100mL锥形瓶中加入化合物(3)31.00g(3.7mmol)、DMF约10mL，再加入5mL含有苯甲酸钠1.60g(11.1mmol)的水溶液。超声反应4h。加入蒸馏水约50mL，冷藏析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得乳白色固体。产率：75.8％。m.p.130℃～135℃。
(2)苯甲酰异硫氰酸酯的制备
100ml茄形瓶中加入KSCN 880mg(9mmol)、约15ml新蒸馏的无水CH3CN，慢慢滴入含有0.84mL苯甲酰氯的无水CH3CN约10mL，回流2h，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。
(3)N-[5-溴-4-苯甲酰甲基嘧啶-2-基]苯甲酰基硫脲的制备
100ml的茄形瓶中加入化合物(8)0.500g(4.5mmol)、约20mL的无水CH3CN。稍微加热使固体溶解后，缓慢滴入步骤(2)中的滤液，滴完后，90℃油浴回流。TLC监测。反应完全后，减压脱溶剂，柱层析分离提纯。
[1H]NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm；8.715(s，1H，Pyrimidine)，8.121-7.269(m，10H，Ph)，5.507(s，2H，CH2)。ESI-MS：m/z；471.4(M+)，473.3(M++2)。m.p.160℃～163℃。
实施例4、N-[5-溴-4-乙酰氧甲基嘧啶-2-基]-3-氯苯甲酰硫脲的合成
(1)乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯(6)的制备
100mL锥形瓶中加入化合物(3)1.00g(3.7mmol)、DMSO约10mL，再加入CH3COONa 0.91g(11.1mmol)。超声反应2h。加入蒸馏水约50mL，冷藏析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得黄色结晶状固体。
(2)3-氯苯甲酰异硫氰酸酯的制备
100ml茄形瓶中加入KSCN 880mg(9mmol)、约15ml新蒸馏的无水CH3COCH3，慢慢滴入含1.0mL 3-氯苯甲酰氯的无水CH3COCH3约10mL，60℃回流2h，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。
(3)N-[5-溴-4-乙酰氧甲基嘧啶-2-基]-3-氯苯甲酰硫脲的制备
100ml的茄形瓶中加化合物(6)1.10g(4.5mmol)、约10mL的无水CH3COCH3。稍微加热使固体溶解后，缓慢滴入步骤(2)中的滤液，滴完后，60℃油浴回流。TLC监测。反应过程中，反应物从反应液析出，过滤，无水CH3COCH3洗涤，干燥。反应液中的产物用柱层析分离提纯。
[1H]NMR(500MHz，CDCl3)：δ/ppm；8.683(s，1H，Pyrimidine)；7.520～7.943(m，4H，Ph)；4.660(s，2H，CH2)；3.521(s，3H，CH3)。m/z；443.0(M+)，445.0(M++2)。m.p.171℃～175℃。
实施例5、N-[5-溴-4-乙氧甲基嘧啶-2-基]-2-甲氧基苯甲酰硫脲的合成
(1)2-氨基-5-溴-4-乙氧基甲基嘧啶(5)的制备
100mL茄形瓶中加入化合物31.00g(3.7mmol)、乙醇约15mL、NaOH0.88g(22.2mmol)，振摇，得乳白色混浊液体。控温60℃回流搅拌。当反应液由混浊变为澄清黄色时，停止反应。减压脱溶剂。真空干燥。固体中加入二氯甲烷约25mL，抽滤。滤液减压脱溶剂，真空干燥。柱色谱分离、提纯。
(2)2-甲氧基苯甲酰异硫氰酸酯的制备
50ml的茄形瓶中加入2-甲氧基苯甲酸4.2g，冰浴下加入新蒸的二氯亚砜10mL。80℃下回流5小时，蒸去多余的二氯亚砜。得到2-甲氧基苯甲酰氯的粗品，溶于无水CH3COCH3，滴入KSCN 880mg(9mmol)的无水CH3COCH3溶液。60℃回流2h，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。
(3)N-[5-溴-4-乙氧甲基嘧啶-2-基]-2-甲氧基苯甲酰硫脲的制备
100ml的茄形瓶中加化合物(5)464mg(2.0mmol)、约10mL的无水CH3COCH3。稍微加热使固体溶解后，缓慢滴入步骤(2)中的滤液，滴完后，60℃油浴回流。TLC监测。反应完毕，柱层析分离提纯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.631(d，J＝4.988，1H)；8.234(d，J＝7.801，1H)；7.612(t，J＝15.642，1H)；7.167(t，J＝15.179，1H)；7.074(d，J＝8.380，1H)；7.017(d，J＝5.032，1H)；4.697(s，2H)；4.110(s，3H)；3.661(s，2H)；1.269(s，3H)。ESI-MS：m/z；426.0(M+)，424.0(M++2)。m.p.180℃～183℃。
实施例6、N-[5-溴-4-甲氧甲基嘧啶-2-基]-2-氯烟酰硫脲的合成
(1)2-氯烟酰异硫氰酸酯的制备
100ml茄形瓶中加入KSCN 226mg(2.3mmol)、约15ml新蒸馏的无水CH3COCH3，慢慢滴入含352mg(2mmol)4-硝基苯甲酰氯的无水CH3COCH3约10mL，60℃回流2h，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。
(2)100ml的茄形瓶中加1109mg(1.0mmol)、约10mL的无水CH3COCH3。稍微加热使固体溶解后，缓慢滴入(2)中的滤液，滴完后，60℃油浴回流。TLC监测。反应完毕后柱层析分离提纯。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.336(s，3H)；6.913(d，J＝5.353Hz，1H)；7.945(t，J＝13.463Hz，1H)；8.186(m，1H)；8.502(d，J＝5.655Hz，1H)；8.633(d，J＝5.063Hz，1H)。ESI-MS：m/z；307.0(M[+1)+，m.p.174℃～177℃。
实施例7、N-[5-溴-4-甲氧甲基嘧啶-2-基]-4-硝基苯甲酰硫脲的合成
(1)2-氨基-5-溴-4-甲氧基甲基嘧啶(4)的制备
100mL茄形瓶中加入化合物(3)1.00g(3.7mmol)、甲醇约15mL、NaOH 0.88g(22.2mmol)，振摇，得乳白色混浊液体。控温60℃回流搅拌。当反应液由混浊变为澄清黄色时，停止反应。室温放置，有大量白色晶体析出。过滤，收集滤饼，滤液减压脱溶剂。真空干燥。固体中加入适量氯仿约，抽滤，滤液减压脱溶剂，真空干燥。柱层析分离、提纯，得到白色晶体。
(2)4-硝基苯甲酰异硫氰酸酯的制备
100ml茄形瓶中加入KSCN 226mg(2.3mmol)、约15ml新蒸馏的无水CH3COCH3，慢慢滴入含370mg 4-硝基苯甲酰氯的无水CH3COCH3约10mL，60℃回流2h，抽滤。滤液不需要处理直接进行下一步反应。
(3)N-[5-溴-4-甲氧甲基嘧啶-2-基]-4-硝基苯甲酰硫脲的制备
100ml的茄形瓶中加化合物(4)109mg(1.0mmol)、约10mL的无水CH3COCH3。稍微加热使固体溶解后，缓慢滴入(2)中的滤液，滴完后，60℃油浴回流。TLC监测。反应过程中，反应物从反应液析出，过滤，无水CH3COCH3洗涤滤饼，干燥。滤液继续冷藏析出固体干燥后，与前述滤饼合并。
[1H]NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.937(s，1H，PyH)；8.380(d，J＝8.913，2H，PhH；8.170(d，J＝58.921，2H，PhH)；3.252(s，3H，CH3)；4.519(s，2H，CH2)。
Claims (3)
1.一种酰基硫脲嘧啶衍生物，其特征在于：结构如下，
R1＝-Br
R2＝-Br-OCH3-OC2H5-N3 
2.根据权利要求1所述的酰基硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征是步骤为：
(1)2-氨基-4-甲基嘧啶与液溴在醋酸体系中，以1∶1.5的比例混合，室温搅拌反应，调pH至中性，过滤，得到2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶；
(2)2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶分别与甲醇-氢氧化钠，乙醇-氢氧化钠，醋酸钠，苯甲酸钠，叠氮化钠，丙烯醇-间氯过氧苯甲酸反应，得到一系列2-氨基-4-甲基嘧啶的亲核取代产物；
(3)羧酸与二氯亚砜以1∶3～6混合，80℃搅拌回流反应4～5小时，蒸去二氯亚砜，得到酰氯；
(4)酰氯与硫氰酸钾以1∶1～1.5混合，60～90℃搅拌回流2～4小时，过滤，直接滴入步骤(1)得到的2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶或步骤(2)得到的2-氨基-4-甲基嘧啶的亲核取代产物的溶液中，继续60～90℃搅拌回流8～10小时，得到所述的酰基硫脲嘧啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的酰基硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征是：步骤(3)所述的羧酸与二氯亚砜的比例为1∶5，回流4小时，步骤(4)所述的酰氯与硫氰酸钾的比例为1∶1.15。
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