HU211311A9 - Quinazoline derivatives - Google Patents
Quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211311A9 HU211311A9 HU95P/P00185P HU9500185P HU211311A9 HU 211311 A9 HU211311 A9 HU 211311A9 HU 9500185 P HU9500185 P HU 9500185P HU 211311 A9 HU211311 A9 HU 211311A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- alkoxy
- quinazoline
- formula
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 5
- -1 hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 406
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 156
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 150
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- MJKCGAHOCZLYDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1 MJKCGAHOCZLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 12
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- VKOGLNSKGDTRGH-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 VKOGLNSKGDTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JFDWMFYUKLPRSP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 JFDWMFYUKLPRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- YPBYGBLLRMWZAF-UHFFFAOYSA-N 4-[(6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=C(O)C=C1 YPBYGBLLRMWZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GBJXFMREUNFKRX-UHFFFAOYSA-N 4-n-(4-aminophenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=C(N)C=C12 GBJXFMREUNFKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- FAUYSBITBLFUOX-UHFFFAOYSA-N 10,12-dioxa-8,13-diazatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-1(13),2,4,6,8-pentaene Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCO3)=NC3=C21 FAUYSBITBLFUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 5
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CRZPVSMPJCPEPP-UHFFFAOYSA-N 4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(C1=C2)=NC=NC1=CC1=C2OCO1 CRZPVSMPJCPEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- ULUILBSHRZPHGK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxymethyl)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(COCCOC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 ULUILBSHRZPHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YMQNMNWEDFTMTJ-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N(C)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 YMQNMNWEDFTMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWENYVDMLAZGTP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=12C=C(N)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 BWENYVDMLAZGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLGDTJBSQGRVRX-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NC(N)=O)=CC=C3N=CN=2)=C1 WLGDTJBSQGRVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- NZHRGFLNIISRAV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NZHRGFLNIISRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOPNWXZDJKCCRE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VOPNWXZDJKCCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDEKFVYZUIPHET-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 JDEKFVYZUIPHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- KCXPFPHKBNVRGH-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-aminoquinazolin-4-yl)amino]phenol Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 KCXPFPHKBNVRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFQQKRSIOKGSIU-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 UFQQKRSIOKGSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYMQTLGEUGQDKU-UHFFFAOYSA-N 6-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC(C)=CC=C21 LYMQTLGEUGQDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVIQXKFHVKKBSY-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCO3)C3=CC2=C1 RVIQXKFHVKKBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYWDTNWEQNOENK-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=C(OCO3)C3=CC=C21 NYWDTNWEQNOENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- VQIWZLBIZSXBLT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 VQIWZLBIZSXBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 209
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 187
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000005947 Dimethoate Substances 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 15
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(N)=CC=C3N=CN=2)=C1 NFBCSWGEYDCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- BUYIXGTWVMBDLP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=C(Cl)C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 BUYIXGTWVMBDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CMYBAHRLNADCKS-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CBr)=CC=C3N=CN=2)=C1 CMYBAHRLNADCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KPHNOFBKQHPSGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-ol Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 KPHNOFBKQHPSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MBEQLZLCWSXTPD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)quinazoline-6,7-diol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(O)=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 MBEQLZLCWSXTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHGSPAKNJWCSRF-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,7-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(N)C=C3N=CN=2)=C1 AHGSPAKNJWCSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWAYNEMCHILZCF-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-chlorophenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 AWAYNEMCHILZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFXHOCBCURBSDT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]oxyethanol Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCO)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 ZFXHOCBCURBSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJLHSJRIMKQIFP-UHFFFAOYSA-N 3-n-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)benzene-1,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(N)=C1 MJLHSJRIMKQIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIEFGGZKSXIYFW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)C(O)=O)=C1 YIEFGGZKSXIYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATRZVHJSCCURLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroquinazolin-6-yl)morpholine Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=C1N1CCOCC1 ATRZVHJSCCURLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- ASLFKOTWRWCLSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-piperidin-1-ylquinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=C1N1CCCCC1 ASLFKOTWRWCLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBGUQHNSYZGPLX-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)-7-morpholin-4-ylquinazoline-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(N)=C(N4CCOCC4)C=C3N=CN=2)=C1 SBGUQHNSYZGPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methylphenyl)-5-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C([N+]([O-])=O)=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 HDXUENATWBWIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSVNNWQHWIOIOC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 RSVNNWQHWIOIOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKOOZPWZRRDRTK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FKOOZPWZRRDRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHWXBNQNSFQNPY-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromoethoxy)-6-methoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCBr)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 JHWXBNQNSFQNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C2 URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQQMBKAUTNDSQY-UHFFFAOYSA-N 7-n-[3-(dimethylamino)propyl]-4-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazoline-4,7-diamine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NCCCN(C)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 HQQMBKAUTNDSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150109894 TGFA gene Proteins 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- DNZMCCLHPQTXJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methylanilino)quinazoline-7-carboxylate Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C)=C1 DNZMCCLHPQTXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USAMIYATKINXLP-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 USAMIYATKINXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSOBGYJJXIKZGA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 CSOBGYJJXIKZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGIWILAPVIDGKH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-7-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 HGIWILAPVIDGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZNHMGZYTJLEROX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 ZNHMGZYTJLEROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LSBGXLOBLBWVEN-UHFFFAOYSA-N (4-chloroquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 LSBGXLOBLBWVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical group COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHMPAKMODSNJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1N1CCOCC1 HFHMPAKMODSNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC(=O)C2=C1 CNGRGEDXKHIFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUYCUDHAVDCXIX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NC(=O)CCl)=CC=C3N=CN=2)=C1 RUYCUDHAVDCXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUOMDAPBHJIEKP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(NC(=O)COC)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C)=C1 KUOMDAPBHJIEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPNHCXPJSUGRAB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(piperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(N2CCCCC2)=C1 RPNHCXPJSUGRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQIWRIWTTKXCIO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)quinazolin-7-ol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(O)C=C3N=CN=2)=C1 ZQIWRIWTTKXCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNLKPXGXCBGDDC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(dibromomethyl)quinazoline Chemical compound C1=C(C(Br)Br)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 QNLKPXGXCBGDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLVMGJPGJHCIJW-UHFFFAOYSA-N 4-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DLVMGJPGJHCIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICASWNVSUDFGRH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(C(=O)O)=CC=2 ICASWNVSUDFGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- YLZSNFZNVCUXMM-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(N2CCOCC2)=C1 YLZSNFZNVCUXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWDBGKCEJPCGEK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethoxy)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCBr)=CC=C3N=CN=2)=C1 TWDBGKCEJPCGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJRNXXLTDWMENM-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 QJRNXXLTDWMENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCDXPIFJIVICL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 JUCDXPIFJIVICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHEHMDXRXAAMGF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(C)=CC=C3N=CN=2)=C1 AHEHMDXRXAAMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUACJNTNFFFCF-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-yl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)NC=NC2=CC=C1N1CCOCC1 LNUACJNTNFFFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHYGXPXJZPATPD-UHFFFAOYSA-N 6-n-(2-methoxyethyl)-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(NCCOC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 KHYGXPXJZPATPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOBNCKURXDGQCB-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 MOBNCKURXDGQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCLLIYLLKJSXGQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 KCLLIYLLKJSXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHEITLVPLGZZQI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C)=C1 GHEITLVPLGZZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVNEDHQRFJKCG-UHFFFAOYSA-N 7-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazoline-4,7-diamine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 NBVNEDHQRFJKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- WGDFCNRIGUMPIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]oxyacetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC(=O)OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 WGDFCNRIGUMPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- BYHDRGRVVXBJIP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinazoline-7-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 BYHDRGRVVXBJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUSVJCCYUALGPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-1h-quinazoline-7-carboxylate Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(C(=O)OC)=CC=2 RUSVJCCYUALGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUMMNZRJFAFQP-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-7-methylsulfanyl-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(SC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 IVUMMNZRJFAFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNNZNPUJXPQPJI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-7-morpholin-4-yl-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=C(N4CCOCC4)C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 QNNZNPUJXPQPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSILJZBWLFQGR-UHFFFAOYSA-N (4-oxo-1h-quinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1=CNC(=O)C2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 QHSILJZBWLFQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRROVFSALJMMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]-3-phenylurea Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NC(=O)NC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 ZQRROVFSALJMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJDCUHZIBKBJL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)N2C(CCC2)=O)=C1 UDJDCUHZIBKBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWNVPIDUAYZDR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)N2C(CCC2=O)=O)=C1 UVWNVPIDUAYZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YGRTYMUFCRBWIK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 YGRTYMUFCRBWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSIKEXWVFQUAR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CC#N)=CC=C3N=CN=2)=C1 JXSIKEXWVFQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTDYEGPACEFBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]oxyacetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC(N)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 WWTDYEGPACEFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRIZRKUNDUATE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]oxyacetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 JJRIZRKUNDUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOXXLLDKLJFND-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]oxyethanol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(OCCO)=C(OCCO)C=C3N=CN=2)=C1 HVOXXLLDKLJFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVPLGLOMADHAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CSCCO)=CC=C3N=CN=2)=C1 PEVPLGLOMADHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBCHMLUJHCFUST-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]amino]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(NCCO)C=C3N=CN=2)=C1 KBCHMLUJHCFUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1C REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXNGDCBPIGOZFO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(O)=O UXNGDCBPIGOZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPURUMOXCPQJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C(C(O)=O)=C1 XXPURUMOXCPQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNABDRZWPKYYTH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1N1CCCCC1 DNABDRZWPKYYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTHDYACPOHXSC-UHFFFAOYSA-N 2-n-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)benzene-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1N FMTHDYACPOHXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BTBVSLMBNRBDIR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroanilino)quinazoline-6,7-diol Chemical compound C=12C=C(O)C(O)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1 BTBVSLMBNRBDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNPUJYIVLCGAY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)quinazolin-6-ol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(O)=CC=C3N=CN=2)=C1 ZLNPUJYIVLCGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLYIYZYVWCDJW-UHFFFAOYSA-N 4-(quinazolin-4-ylamino)phenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=CC=C12 RWLYIYZYVWCDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNDYIYYKEIXHNK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-hydroxyanilino]-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(O)=C1 BNDYIYYKEIXHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKQNBCDJYNKED-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethylquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(C)C(C)=CC2=N1 WIKQNBCDJYNKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREJJMASIQVOTH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 MREJJMASIQVOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SQSSULVYIBYQSG-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methylphenyl)-7-methylsulfanylquinazoline-4,6-diamine Chemical compound C=12C=C(N)C(SC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 SQSSULVYIBYQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJVHTJESPXMSH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-methyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 BOJVHTJESPXMSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical class N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQZJIWRQFUXHGZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 GQZJIWRQFUXHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZUPYLJRTXVOY-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 BCZUPYLJRTXVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPNKDPGKPSJPR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,5-diamine Chemical compound C=12C(N)=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 NJPNKDPGKPSJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-5-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2[N+]([O-])=O JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQCEKUDWPXRRQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KEQCEKUDWPXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENKSOAVCJYFRU-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 NENKSOAVCJYFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWFXXWSEKDDJR-UHFFFAOYSA-N 6-(anilinomethyl)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CNC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 YIWFXXWSEKDDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIPTUOEUDTIFD-UHFFFAOYSA-N 6-(anilinomethyl)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CNC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 LVIPTUOEUDTIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAWACKWBYEOSN-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(COC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 OCAWACKWBYEOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBWSFACVGYJPPE-UHFFFAOYSA-N 6-[(dimethylamino)methyl]-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(CN(C)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 MBWSFACVGYJPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHKDIOQVKDWQQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C12=CC(OCCN(C)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 TVHKDIOQVKDWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJTOAMSTANUUMJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC2=C1OCO2 OJTOAMSTANUUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSGQFXMLMGYJK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 WWSGQFXMLMGYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNQBWHRGUXZNH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 VVNQBWHRGUXZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAHSVDGWDURSJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(3-methylphenyl)-7-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 KKAHSVDGWDURSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAAXGUNWEKNMHS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(3-methylphenyl)-7-phenylmethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 KAAXGUNWEKNMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWZQDDEXXYYHZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(3-methylphenyl)-7-propan-2-yloxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 PWWZQDDEXXYYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCYDYNZMGIHC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 ZJCCYDYNZMGIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJSMRNTCLSXNA-UHFFFAOYSA-N 6-n-benzyl-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(NCC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 XDJSMRNTCLSXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBVCRRXSCJLQC-UHFFFAOYSA-N 6-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(NC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 IWBVCRRXSCJLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHMJGZJXLEIF-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)NC=NC2=CC=C1N1CCCCC1 SVFHMJGZJXLEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITFLBRGWNXCRFJ-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=C(N=CN=C2)C2=C1 ITFLBRGWNXCRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLHAODPKDGWMZ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-anilinoethoxy)-6-methoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCNC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NKLHAODPKDGWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZUUUCCKUDTMKH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(dimethylamino)ethoxy]-6-methoxy-n-(3-methylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 CZUUUCCKUDTMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIHEQQVUVVQDD-UHFFFAOYSA-N 7-n-[3-(dimethylamino)propyl]-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6,7-triamine Chemical compound C=12C=C(N)C(NCCCN(C)C)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 HLIHEQQVUVVQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEVXLNQIXWWDH-UHFFFAOYSA-N 7-n-methyl-4-n-(3-methylphenyl)quinazoline-4,6,7-triamine Chemical compound C=12C=C(N)C(NC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 DYEVXLNQIXWWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000975394 Evechinus chloroticus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- DHXKHKUPMHJDGU-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)OO.[K] Chemical compound S(=O)(=O)OO.[K] DHXKHKUPMHJDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- AGIOYQIKFISKCK-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]methanol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(CO)C=C3N=CN=2)=C1 AGIOYQIKFISKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECAAUNBQHKSFL-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl] 2-methoxyacetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC(=O)COC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 OECAAUNBQHKSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N benzenesulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 KHBQMWCZKVMBLN-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006014 bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLGWFNVNBMOFC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCC(=O)OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 MTLGWFNVNBMOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCCl ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- VFWKRMDOKBGBLF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(3-methylanilino)quinazoline-7-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C)=C1 VFWKRMDOKBGBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVNQHJAVBZSFX-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-6-piperidin-1-ylquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC=C(N3CCCCC3)C=C12 XXVNQHJAVBZSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNGZBTWAOBVGW-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3-oxo-2,4-dihydro-1h-quinoxalin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)CC1C(=O)NC2=CC=CC=C2N1 TZNGZBTWAOBVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKLLQFMZATXPIU-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-(methylsulfanylmethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(CSC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C)=C1 MKLLQFMZATXPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRNXYNVMWRILO-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-(morpholin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CN4CCOCC4)=CC=C3N=CN=2)=C1 LBRNXYNVMWRILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUQRGGIZFWJIKA-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-(phenylsulfanylmethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CSC=4C=CC=CC=4)=CC=C3N=CN=2)=C1 QUQRGGIZFWJIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOKGFVFCZZKBP-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-(piperazin-1-ylmethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CN4CCNCC4)=CC=C3N=CN=2)=C1 YZOKGFVFCZZKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USXLZROFUIENBM-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-6-morpholin-4-ylquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C1 USXLZROFUIENBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDJGIANUQFQRE-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)-7-morpholin-4-ylquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C1 PPDJGIANUQFQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCKRUPOZHCVXTD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenyl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 JCKRUPOZHCVXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQGAUTUIVRLHZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]phenyl]benzamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BLQGAUTUIVRLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBTWFDBCJAGBQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloroanilino)quinazolin-6-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)COC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 MDBTWFDBCJAGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZVFFZPZXVPLM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloroanilino)quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 OWZVFFZPZXVPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNDQZSHZWDRLT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=C(NS(=O)(=O)C=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)=C1 XMNDQZSHZWDRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZKOONZDJHDBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(trifluoromethyl)anilino]quinazolin-6-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JEZKOONZDJHDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILYXJFZBRKOIH-UHFFFAOYSA-N n-[7-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=C(NO)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 SILYXJFZBRKOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLXUEIYTZFLMO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1N(C)C1=CC=CC=C1 VCLXUEIYTZFLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LHQPVHQIMISDRO-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfanylethanol Chemical compound [Na].OCCS LHQPVHQIMISDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GZJSPMSGXOFHFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyltin Chemical compound CC(C)(C)[Sn] GZJSPMSGXOFHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány rákellenes hatással rendelkező, és így az emberi vagy állati test kezelésére alkalmas kinazolin származékokra és gyógyászatilag alkalmazható sóikra, azok előállítására, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azok melegvérűeken (például embereken) rákellenes hatást előidéző gyógyszerkészítmények gyártásában való felhasználására vonatkozik.
A rákos megbetegedések kezelésére jelenleg széles körben alkalmaznak DNS-szintézist gátló vegyületeket. Noha ezek a vegyületek általában toxikusak a sejtekre, a gyorsan osztódó tumoros sejtekre kifejtett hatásuk terápiás szempontból kedvező lehet. A rák kezelésére elvben olyan anyagok is alkalmasak, amelyek a DNS-szintézis gátlásától eltérő mchanizmus szerint fejtik ki hatásukat, feltéve, hogy fokozott szelektivitással hatnak a rákos sejtekre.
Az utóbbi években felismerték, hogy a sejtek elrákosodásának egyik lehetősége az, hogy a sejt DNSének egy része onkogénné - azaz olyan génné, amelynek aktiválásakor rosszindulatú daganatsejtek képződnek - alakul [Bradshaw: Mutagenesis 7,91 (1986)]. Az ilyen onkogének számos képviselője a növekedési faktorok receptoraiként szolgáló peptideket termel; a növekedési faktor receptor komplex jelenléte a szervezetben a sejtburjánzás fokozódásához vezet. Ismert például, hogy az onkogének számos képviselője tirozin kináz enzimeket kódol, és ismert az is, hogy a növekedési faktor receptorok egyes képviselői szintén tirozin kináz enzimek [Yardén és munkatársai: Ann. Rév. Biochem. 57, 443 (1988); Larsen és munkatársai: Ann. Reports in Med. Chem. 13. fejezet (1989)].
A tirozin kináz receptorok a sejtmásolást megindító biokémiai jelzések átvitelében lényeges szerepet játszanak. Ezek nagyméretű enzimek, amelyek szétfeszítik a sejthártyát. A tirozin kináz receptoroknak sejten kívüli kötőtartományuk van a növekedési faktorok (például az epidermisz növekedési faktor) számára, sejten belüli részük pedig kinázként hatva foszforilezi a fehérjékben lévő tirozin aminosavakat, és így befolyásolja a sejtburjánzást. Ismert, hogy ezek a kinázok számos általános emberi rákos kórképben kimutathatók, így mellrákban [Sainsbury és munkatársai: Brit. J. Cancer 58, 458 (1988); Guerin és munkatársai: Oncogene Rés, 3, 21 (1988)], gyomor- és bélrendszeri rákokban, például vastagbél-, végbél- és gyomorrákban [Bólén és munkatársai: Oncogene Rés. 7, 149 (1987)]; leukémiában [Konaka és munkatársai: Cell 37, 1035 (1984)]; valamint petefészek-, hörgő- és hasnyálmirigy-rákban (400 586 sz. európai szabadalmi leírás). A további rákos emberi szövetek tirozin kináz receptor aktivitás jelenlétére való vizsgálatának eredményei alapján várható, hogy további rákos kórképekben, így méh- és pajzsmirigy-rákban is kimutatható azok jelenléte. Ismert az is, hogy normál sejtekben tirozin kináz aktivitiás csak ritkán mutatható ki, rosszindulatú sejtekben azonban nagyobb gyakorisággal észlelhető [Hunter: Cell 50, 823 (1987)]. A legutóbbi vizsgálatok eredményei azt mutatták [W. J. Gullick: Brit. Med. Bull. 47, 87 (1991)], hogy a tirozin kináz aktivitással rendelkező epidermisz növekedési faktor receptor számos emberi rákos kórképben (így agytumorban, pikkelyes tüdősejtekben, hólyagrákban, gyomorrákban, mellrákban, fej- és nyakrákokban, nyelőcső-rákban, nőgyógyászati rákokban és pajzsmirigy-rákban) túlzott mértékben fejeződik ki.
Ennek megfelelően a úrozin kináz receptort gátló anyagok várhatóan eredményesen alkalmazhatók a rákos emlős-sejtek növekedésének szelektív gátlására [Yaish és munkatársai: Science 242, 933 (1988)]. Ezt a feltevést alátámasztja az a felismerés, hogy a tirozin kináz receptort gátló hatással rendelkező erbsztatin specifikusan gátolja azon humán emlőrák-sejtek növekedését, amelyek epidermisz növekedési faktor (EGF) receptor tirozin kinázt fejeznek ki, nem befolyásolja azonban az olyan rákos sejtek növekedését, amelyek nem fejeznek ki EGF receptor tirozin kinázt [Tói és munkatársai: Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 26, 722 (1990)]. Számos sztirol-származékról is kimutatták, hogy tirozin kináz inhibitor hatással rendelkeznek, ennek megfelelően rákellenes szerekként alkalmazhatók (221 363, 304 493 és 322 738 sz. európai szabadalmi leírás). Két ilyen sztirol-származék in vivő körülmények között kifejtett gátló hatását szőrtelen egerekbe ojtott humán pikkelyes sejt-rák növekedésével szemben igazolták [Yoneda és munkatársai: Cancer Research 57, 4430 (1991)]. Ezek a vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy a receptor tirozin kináz inhibitorok várhatóan számos emberi ráktípus kezelésében hasznosíthatók. T. R. Bürke Jr. [Drugs of the Future 77, 119 (1992)] további ismert tirozin kináz inhibitorokról számol be.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy egyes kinazolin-származékok rákellenes hatással rendelkeznek, ami vélhetően a vegyületek tirozin kináz receptorgátló aktivitására vezethető vissza.
A szakirodalomban eddig már számos kinazolinszármazékot ismertettek. Nincs azonban tudomásunk olyan nyilvános közleményről, ami a kinazolin-származékoknak tirozin kináz receptor-gátló aktivitásra visszavezethető rákellenes hatást tulajdonítana.
A 2 033 894 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkező kinazolin-származékokal ismertet. Az ott ismertetett vegyületek a (II) általános képletnek felelnek meg - a képletben
R1 hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent,
R2 hidrogénatomot, halogénatomot, alkilcsoportot vagy alkoxi-csoportot jelent, és
R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent.
Az idézeti szabadalmi leírásban név szerint megemlített, illetve a példákban felsorolt összes (II) általános képletű vegyületben R1 hidrogénatomtól eltérő atomot vagy csoportot jelent. Az egyetlen kivétel a 4-(Nmetil-anilino)-kinazolin, azaz az a (II) általános képletű vegyület, amelyen R1 és R2 hidrogénatomot, R’ pedig metilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű kinazolin-származékok köre a 2 033 894 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban név szerint megemlített vegyületeket nem foglalja magába.
HU 211 311 A9
A 2 033 894 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban is említett két további ismert kinazolin-származék a 4-anilino-kinazolin [J. Org. Chem. 41, 2646 (1976)] és a 4-anilino-6-klór-kinazolin (3 985 749 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); ezek a vegyületek a kokcidiózis kezelésére alkalmasak.
A Chem. Abstr. 107, 134 278h referátumból ismert, hogy egyes 4-(4’-hidroxi-anilino)-kinazolin-származékokat anti-arritmiás hatásra vizsgáltak. Ez a referátum kémiai intermedierekként említi a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolint és a 4-(4’-hidroxi-anilino)6,7-(metilén-dioxi)-kinazolint. A Chem. Abstr. 70, 68419u referátumból ismert, hogy egyes 4-amino-kinazolin-származékok - köztük az ott ismertetett 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin - hörgőtágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A Chem. Abstr. 92, 74665u referátumból ismert továbbá, hogy egyes 6,7,8-tri-metoxi-kinazolin-származékok maláriaellenes hatást fejtenek ki. Ez a referátum kémiai intermedierként említi a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7,8-trimetoxí-kinazolint.
Végül a Chem. Abstr, 58. 9268 referátum 4-(4’azo-anilino)-kinazolin-színezékeket ismertet, és kémiai intermedierként említi meg a 6-amino-4-(4’-aminoanilinoj-kinazolint. A J. Chem. Soc. 4679 (1962) közleményből az is ismert, hogy 4-klór-6-metil-kinazolin és anilin reagáltatásával 4-anilino-6-metil-kinazolin állítható elő.
A találmány (I) általános képletQ kinazolin-származékokra és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, ureidocsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, N-(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, hidroxi-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-amino-csoport, trifluormetoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkiléndioxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, pirrolidin1 -il-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperazin-l-il-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-1-il-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, trifluor-metilcsoporttól eltérő halogénezett 1-4 szénatomos alkil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil-oxi)-1-4 szénatomos alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-l-4 szénatomos alkil-csoport, karboxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N,N-di-(l4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-(l-4 szénatomos alkil )-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, piperidino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, piperazin-l-il-( 1-4 szénatomos alkiljcsoport, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il(1—4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, (14 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkil)-tio-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, anilino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, fenil-tio-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, ciano-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport), (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, karbamoil-(l4 szénatomos alkoxij-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkil-)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxi(2-4 szénatomos alkanoilj-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-oxi-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, anilino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, fenil-tio-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, piperidino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, piperazin- l-il-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-lil-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, halogénezett
2-4 szénatomos alkil-amino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)- karbonil-( 1-4 szénatomos alkilj-aminocsoport, karbamoil-(l—4 szénatomos alkilj-aminocsoport, N-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil (1—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkiljamino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l-4 szénato3
HU 211 311 A9 mos alkil)-amino-(2—4 szénatomos alkilj-aminocsoport, fenil(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, fenoxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, anilino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, fenil-tio-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-amino-csoport, benzamidocsoport, benzolszulfonamidcsoport, 3-fenil-ureidocsoport, 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoport, 2,5-dioxopirrolidin-l-il-csoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, N-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, N,N-di-(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, amino(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport vagy dí-(l—4 szénatomos alkiljamino-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, ahol a benzamido- vagy benzolszulfonamido-csoporthoz vagy az R1 csoportban szereplő bármely anilino-, fenoxi- vagy fenilcsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, ciano-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport vagy
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7-(metiléndioxij-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7,8-trimetoxi-kinazolin, a 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű kinazolin-származékokra és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik, amelyekben m, n, R1 és R2 jelentése a fenti, és R2 a fent felsorolt csoportokon kívül még (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoportot, adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztutienst hordozó benzamidcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot is jelenthet.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű kinazolin-származékokra és gyógyászatilag alkalmazható sóikra vonatkozik, amelyekben m értéke 1, 2 vagy 3, az egyes R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, ureidocsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di-( 1-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-tiocsoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, trifluormetil-csoporttól eltérő halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkiljcsoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l4 szénatomos alkilj-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amino-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-d—4 szénatomos alkilj-csoport, piperidino-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport, morfolino-(l4 szénatomos alkilj-csoport, piperazin- l-il-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(24 szénatomos alkilj-amino-(l-4 szénatomos alkiljcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-tio-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkiljtio-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio-( 1—4 szénatomos alkil-csoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi-csoport, (2—4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, karbamoil(1-4 szénatomos alkoxi-csoport, N-(l-4 szénatomos alkiI)-karbamoil)-(l-4 szénatomos alkoxijcsoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil-karbomil(1—4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2—4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkiljamino-(2H szénatomos alkoxij-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxijcsoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkil-aminocsoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, karboxi4
HU 211 311 A9 (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkiljamino-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkiljamino-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkil )-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkiljamino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-aminocsoport, benzamidocsoport, benzolszulfonamidocsoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkanoilamino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoiljamino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2—4 széntomos alkanoiljamino-csoport, karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, N,Ndi-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkiljamino-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport, ahol a benzamidovagy benzolszulfonamido-csoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy
1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, ciano-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, vagy (1—4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7,8-trimetoxi-kinazolin, a 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7-(metilén-dioxi)-kinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű kinazolin-származékokra és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik, amelyekben m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkil j-szulfinilcsoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi )-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil(1-4 szénatomos alkoxij-csoport, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkiljszulfonil-amino-csoport, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzamido- vagy benzol-szulfonamido-csoport, n értéke 1 vagy 2, és
R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, ciano-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7-(metiléndioxij-kinazolin, a 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
A leírásban és az igénypontokban az általános „alkilcsoport megjelölésen az egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi alkilcsoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a „propilcsoport” megjelölés csak az egyenesláncú csoportot jelenti. Ugyanígy értelmezzük az egyéb általános megjelöléseket is.
Az (I) általános képletű vegyületek esetenként tautomer módosulatok formájában képződhetnek. Az áttekinthetőség érdekében a rajzokon csak a vegyületek egyik lehetséges tautomer formáját tüntettük fel. Oltalmi igényünk azonban az (I) általános képletű vegyületek összes olyan lehetséges tautomer módosulatára és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre kiterjed, amelyek tumorellenes hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületekben a 2-es helyzethez nem kapcsolódik szubsztituens. Ezt a tényt a rajzokon úgy szemléltettük, hogy a kinazolin-vegyületek 2-es helyzetében szubsztituensként hidrogénatomot tüntettünk fel. Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületekben R1 szubsztituens csak a kinazolin-gyűrűrendszerben lévő benzolgyűrűhöz kapcsolódhat.
Az (I) általános képletű vegyületek esetenként hidratált vagy szolvatált formában létezhetnek. Az (I) általános képlet az összes rákellenes hatással rendelkező
HU 211 311 A9 szolvatált (például hidratált) származékot is magában foglalja.
A következőkben az egyes szubsztituensek előnyös jelentéseit ismertetjük.
R1 és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil-csoportot, 1 -4 szénatomos alkoxicsoportként például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoportot, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként például metil-amino-, etilamino-, vagy propil-amino-csoportot, di-(l—·4 szénatomos alkil)-amino-csoportként például dimetilamino-, N-etil-N-metil-amino-, dietil-amino-, Nmetil-N-propil-amino- vagy dipropil-amino-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportként például metil-tio-, etil-tio- vagy propil-tio csoportot, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-csoportként például metil-szulfinil-, etil-szulfinil-, vagy propil-szulfinil-csoportot, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoportként például metil-szulfonil-, etil-szulfonilvagy propil-szulfonil-csoprtot, míg (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként például acetamido-, propionamido- vagy butiramido-csoprtot jelenthet.
A kinazolin-gyűrűrendszer benzolgyűrűjéhez kapcsolódó R1 csoportok alkalmas képviselői például a következők lehetnek:
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportként metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport;
N-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportként Ν-metil-karbamoil-, N-metil-karbamoil- és N-propilkarbamoil-csoport
N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportként Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoport;
(1—4 szénatomos alkoxi )-amino-csoportként metoxi-amino-, etoxi-amino- és propoxi-amino-csoport;
(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-amino-csoportként acetoxi-amino-propionil)-oxi-amino- és butiril-oxiamino-csoport;
1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportként metiléndioxi-, etilén-dioxi- és propilén-dioxi-csoport;
4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-csoportként 4-metil-piperazin-l-il- és 4-etil-piperazin-1-ilcsoport;
halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoportként fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, di bróm-metil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil- és
2-bróm-etil-csoport, ez a szubsztituens azonban nem lehet trifluor-metil-csoport;
hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil- és 3-hidroxipropil-csoport;
(2—4 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, 2-acetoxi-etil- és 3-acetoxi-propil-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoportként metoxi-metil-, etoxi-metil-, 1-metoxi-etil-,
2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil- és 3-metoxi-propil-csoport;
karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-etil és 3-karboxipropil-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbanoil-metil-, terc-butoxi-karbonil-metil-, l-(metoxi-karbonil)-etil-, (l-(etoxi-karbonil)-etil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, 2-(etoxi-kárbonil)-etil-, 3-(metoxi-karbonil)propil- és 3-(etoxi-karbonil)-propil-csoport;
karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként karbamoil-metil-, 1-karbamoil-etil-, 2-karbamoil-etil és 3karbamoil-propil-csoport;
N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként Ν-metil-karbamoil-metil-, Netil-karbamoil-metil-, Ν-propil-karbamoil-metil-, 1(N-metil-karbamoil)-etil-, l-(N-etil-karbamoil)-etil-, 2(N-metil-karbamoil)-etil-, 2-(N-etil-karbamoil)-etil- és
3- (N-metil-karbamoil)-propil-csoport;
N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l~4 szénatomos alkil)-csoportként Ν,Ν-dimetil-karbamoilmetil-, Ν-etil-N-metil-karbamoil-metil-, N,N-dietilkarbamoil-metil-, l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, 1(N,N-dietil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil-, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-etil- és 3-(N,N-dimetil-karbamoil)-propil-csoport;
amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként aminometil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil- és 3-amino-propilcsoport;
(1-4 szénatomos alkil )-amino-( 1-4 szénatomos alkil)-csoportként metil-amino-metil-, etil-amino-metil-, 1 -(metil-amino )-etil-, 2-(metil-amino)-etil-, 2-(etilamino)-etil- és 3-(metil-amino)-propil-csoport;
di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként dimetil-amino-metil-, dietil-aminometil-, l-(dimetil-amino)-etil-, 2-(dimetil-amino)-etilés 3-(dimetil-amino)-propil-csoport;
piperidino-(l-4 szénatomos alkil )-csoportként piperidino-metil és 2-piperidino-etil-csoport;
morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként morfolino-metil- és 2-morfolino-etil-csoport;
piperazin-l-il-(l—4 szénatomos alkil)-csoportként piperazin- 1-il-metil- és 2-(piperazin-l-il)-etil-csoport;
4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-(l—4 szénatomos alkil)-csoportként 4-metil-piperazin-1-il-metil-,
4- etil-piperazin-1 -il-metil-, 2-(4-metil-piperazin-1-iljetil- és 2-(4-etil-piperazin- l-il)-etil-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként (2-hidroxi-etoxí)-metiI-, (3-hidroxipropoxi)-metil-, 2-(2-hidroxi-etoxi)-eül- és 2-3-(hidroxi-propoxi)-etil -c söpört;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-csoportként (2-metoxi-etoxi)-metil, (2-etoxi-etoxi)-metil-, (3-metoxi-propoxi)-metil-, (3etoxi-propoxi)-metil-, 2-(2-metoxi-etoxi)-etil- és 2-(2etoxi-etoxi)-etil-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként (2-hidroxi-etil)-amino-metil-, (3hidroxi-propil)-amino-metil-, 2-(2-hidroxi-etil-amino)etil- és 2-(3-hidroxi-propil-amino)-etil-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)6
HU 211 311 A9 amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként (2-metoxietil)-amino-metil-, (2-etoxi-etil)-aniino-metil-, 3-(metoxi-propil)-amino-metil-, 2-(2-metoxi-etil-amino)etil- és 2-(2-etoxi-etil-amino)-etil-csoport;
(1-4 szénatomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos alkil)csoportként metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, 2-(metiltio)-etil-, 2-(etil-tio)-etil-, 3-(metil-tio)-propil- és 3(etil-tio)-propil-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként (2-hidroxi-etil)-tio-metil-csoport, (3hidroxi-propil)-tio-metil-csoport, 2-(2-hidroxi-etil-tio)etil-csoport és 2-(3-hidroxi-propil-tio)-etil-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)tio-( 1—4 szénatomos alkil)-csoportként (2-metoxi-etil)tio-metil-, (2-etoxi-etil)-tio-metil-, (3-metoxi-propil)tio-metil-, 2-(2-metoxi-etil-tio)-etil-, és 2-(2-etoxi-etiltio)-etil-csoport;
fenoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként fenoximetil-, 2-fenoxi-etil- és 3-fenoxi-propil-csoport;
anilino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként anilinometil-, 2-anilino-etil- és 3-anilino-propil-csoport;
fenil-tio-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként fenil-tiometil-, 2-(fenil-tio)-etil- és 3-(fenil-tio)-propil-csoport;
ciano-(l-4 szénatomos alkil)-csoportként ciánoméul-, 2-ciano-etil- és 3-ciano-propil-csoport;
halogénezett 2-4 szénatomos alkoxicsoportként 2fluor-etoxi-, 2-klór-etoxi-, 2-bróm-etoxi-, 3-fluor-propoxi- és 3-klór-propoxi-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxi-propoxi- és 4-hidroxi-butoxi-csoport;
(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-acetoxi-etoxi-, 2-propionil-oxi-etoxi-, 2-butiril-oxi-etoxi- és 3-acetoxi-propoxi-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)csoportként 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 3-metoxipropoxi- és 4-metoxi-butoxi-csoport;
karboxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportként karboxi-metoxi-, 1-karboxi-etoxi-, 2-karboxi-etoxi- és 3karbox i -propoxi-csoport;
(1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l~4 szénatomos alkoxi)-csoportként metoxi-karbonil-metoxi-, etoxikarbonil-metoxi-, l-(metoxi-karbonil)-etoxi-, 2-(metoxi-karbonil)-etoxi-, 2-(etoxi-karbonil)-etoxi- és 3-(metoxi-karbonil)-propoxi-csoport;
karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi )-csoportként karbamoil-metoxi-, 1-karbamoil-etoxi-, 2-karbamoiletoxi- és 3-karbamoil-propoxi-csoport;
N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportként N-metil-karbamoil-metoxi-, Ν-etil-karbamoil-metoxi-, 2-(N-metil-karbamoil)-etoxi-, 2-(N-etil-karbamoil)-etoxi- és 3-(N-metil-karbamoil)-propoxi-csoport;
N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportként N,N-dimetil-karbamoil-metoxi-csoport, N-etil-N-metil-karbamoil-metoxi-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-metoxi, 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-etoxi-, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-etoxi-, és 3(N,N-dimetil-karbamoil)-propoxi-csoport;
amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-amino-etoxi- és 3-amino-propoxi-csoport;
(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 sznéatomos alkoxi)-csoportként 2-(metil-amino)-etoxi-, 2-(etil-amino)-etoxi-, 2-(propil-amino)-etoxi-, 3-(metil-amino)propoxi- és 3-(etil-amino)-propoxi-csoport;
di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(Netil-N-metil-amino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 2(dipropil-amino)-etoxi-, 3-(dimetil-amino)-propoxi- és
3-(dietil-amino)-propoxi-csoport;
(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportként acetoxi-, propionil-oxi- és butiril-oxi-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportként
2-hidroxi-acetoxi-, 3-hidroxi-propionil-oxi- és 4-hidroxi-butiril-oxi-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportként 2-metoxi-acetoxi-, 2-etoxi-acetoxiés 3-metoxi-propionil-oxi-csoport;
fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoportként benziloxi-, 2-fenil-etoxi- és 3-fenil-propoxi-csoport;
fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-fenoxi-etoxi-, 3-fenoxi-propoxi- és 4-fenoxi-butoxi-csoport;
anilino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-aniliηο-etoxi-, 3-anilino-propoxi- és 4-anilino-butoxi-csoport;
fenil-tio-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2(fenil-tio)-etoxi-, 3-(fenil-tio)-propoxi- és 4-(fenil-tio)butoxi-csoport;
piperidino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2piperidino-etoxi- és 3-piperidino-propoxi-csoport;
morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként
2-morfolino-etoxi- és 3-morfolino-propoxi-csoport; piperazin- 1 -il-(2—4 szénatomos alkoxi)-csoportként
2-(-piperazin-l-il)-etoxi- és 3-(piperazin-l-il)-propoxicsoport;
4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoportként 2-(4-metil-piperazin-l-il)etoxi- és 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi-csoport;
halogénezett 2-4 szénatomos alkil-amino-csoportként 2-fluor-etil-amino-, 2-klór-etil-amino-, 2-brómetil-amino-, 3-fluor-propil-amino- és 3-klór-propilamino-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként
2-hidroxi-etil-amino-, 3-hidroxi-propil-amino- és 4hidroxi-butil-amino-csoport;
(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként 2-acetoxi-etil-amino-, 2-(propionil-oxi)-etil-amino-, 2-(butiril-oxi)-etil-amino- és 3acetoxi-propil-amino-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)amino-csoportként 2-metoxi-etil-amino-, 2-etoxi-etilamino-, 3-metoxi-propil-amino- és 3-etoxi-propil-amino-csoport;
karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként karboxi-metil-amino-, 1-karboxi-etil-amino-, 2-karboxi-etil-amino- és 3-karboxi-propil-amino-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként (metoxi-karbonil)-metil-amino-, (etoxi-karbonil)-metil-amino-, l-(metoxi-karbonil)-etil-amino-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-amino-, 2(etoxi-karbonil)-etil-amino- és 3-(metoxi-karbonil)propil-amino-c söpört;
HU 211 311 A9 karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként karbamoil-metil-amino-, 1-karbamoil-etil-amino-, 2-karbamoil-etil-amino- és 3-karbamoil-propil-aminocsoport;
N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként (N-metil-karbamoil)metil-amino-, (N-etil-karbamoil)-metil-amino-, 2-(Nmetil-karbamoil)-etil-amino-, 2-(N-etil-karbamoil)etil-amino- és 3-(N-metil-karbamoil)-propil-aminocsoport;
N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként (N,N-dimetilkarbamoil)-metil-amino-, (N-etil-N-metil-karbamoil)metil-amino-, (N,N-dietil-karbamoil)-metil-amino-, 2(N,N-dimeti-karbamoil)-etil-amino-, 2-(N,N-dietilkarbamoil)-etil-amino- és 3-(N,N-dimetil-karbamoil)p.jpil-amino-csoport;
amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként
2- amino-etil-amino-, 3-amino-propil-amino- és 4-amino-butil-amino-csoport;
(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil )-amino-csoportként 2-(metil-amino)-etil-amino-, 2(etil-amino)-etil-amino-, 2-(propil-amino)-etil-amino-,
3- (metil-amino)-propil-amino-, 3-(etil-amino)-propilamino- és 4-(metil-amino)-butil-amino-csoport;
di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoportként 2-(dimetil-amino)-etil-amino-, 2-(N-etil-N-metil-amino)-etil-amino-, 2-(dietilamino)-etil-amino-, 2-(dipropil-amino)-etil-amino-, 3(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(dietil-amino)-propil-amino- és 4-(dimetil-amino)-butil-amino-csoport;
fenil-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoportként benzilamino-, fenetil-amino- és 3-fenil-propil-aminocsoport;
fenoxi-(2—4 szénatomos alkil)-amino-csoportként 2-fenoxi-etil-amino- és 3-fenoxi-propil-amíno-csoport;
anilino-(2—4 szénatomos alkil)-amino-csoportként 2-anilino-etil-amino- és 3-anilino-propil-amino-csoport;
fenil-tio-(2—4 szénatomos alkil)-amino-csoportként 2-(fenil-tio)-etil-amino- és 3-(fenil-tio)-propil-aminocsoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoportként metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- és propoxi-karbonil-amino-csoport;
(1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-amino-csoportként metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino- és propil-szulfonil-amino-csoport;
halogénezett 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportként 2-klór-acetamido-, 2-bróm-acetamido-, 3klór-propionamido- és 3-bróm-propionamido-csoport;
hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoportként 2-hidroxi-acetamido-, 3-hidroxi-propionamido- és
4- hidroxi-butiramido-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-metoxi-acetamido-, 2-etoxiacetamido-, 2-propoxi-acetamido-, 3-metoxi-propionamido-, 3-etoxi-propionamido- és 4-metoxi-butiramido-csoport;
karboxí-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-karboxi-acetamido-, 3-karboxi-propionamidoés 4-karboxi-butiramido-csoport;
(1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-(metoxi-karbonil)-acetamido-, 2-(etoxi-karbonil)-acetamido-, 3-(metoxi-karbonil)-propionamido- és 3-(etoxi-karbonil)-propionamido-csoport;
karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-karbamoil-acetamido-, 3-karbamoilpropionamido- és 4-karbamoil-butiramido-csoport;
N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-(N-metil-karbamoil)-acetamido-, 2-(N-etil-karbamoil)-aCetamido-, 3-(Nmetil-karbamoil)-propionamido-, 3-(N-etil-karbamoil)-propionamido- és 4-(N-metil-karbamoil-butiramido-csoport;
N,N,-di-( 1 -4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-(N,N-dimetil-karbamoil)-acetamido-, 2-(N-etil-N-metil-karbamoil)-acetamido-, 2-(N,N-dietil-karbamoil)-acetamido-,
3- (N,N-dimetil-karbamoiI)-propionamido-, 3-(N,Ndietil-karbamoil)-propionainido- és 4-(N,N-dimetilkarbamoil)-butiramido-csoport;
amino-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-amino-acetamido-, 3-amino-propionamido- és
4- amino-butiramido csoport;
(1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-(metil-amino)-acetamido-, 2(etil-amino)-acetamido-, 2-(propil-amino)-acetamido-,
3-(metil-amino)-propionamido-, 3-(etil-amino)-propionamido- és 4-(metil-amino)-butiramido-csoport;
di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportként 2-(dimetil-amino)-acetamido-, 2-(N-etil-N-metil-amino)-acetamido-, 2-(dietil-amino)-acetamido-, 3-(dimetil-amino)-propionamido-, 3-(dietil-amino)-propionamido- és 4-(dimetil-amino)-butiramido-csoport.
Ha R1 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot is jelent, a csoport oxigénatomjai a benzolgyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódnak.
Az R1 helyén álló benzamido- vagy benzolszulfonamido-csoport benzolgyűrűjéhez, illetve az R1 csoport részét képező anilino-, fenoxi- vagy fenilcsoporthoz, valamint az R2 helyén álló benzamidocsoport benzolgyűrűjéhez adott esetben halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkilszubsztituensként például metil-, etil-, és propilcsoport, míg 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként például metoxi-, etoxi- és propoxicsoport kapcsolódhat.
R2 halogénatomként például fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportként pedig például acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot jelenthet.
A megfelelően bázikus (I) általános képletű kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sói például savaddíciós sók, így szervetlen vagy szerves savakkal, köztük sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A megfelelően savas (I) általános képletű kinazolin-származékok
HU 211 311 A9 gyógyászatilag alkalmazható sói továbbá alkálifémsók (így nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- vagy magnéziumsók), ammóniumsók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal (így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik külön csoportjait alkotják azok a származékok - a korábbiakban felsorolt egyedi vegyületek kizárásával -, amelyekben (a) m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidroxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelentenek, és n és R2 jelentése a fenti;
(b) m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidroxil-, amino-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil- (a trifluor-metil-csoport kivételével), (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino(1-4 szénatomos alkil)-, piperidino-(l-4 szénatomos alkil-, morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-, piperazin-1il-(l—4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoportot jelentenek, és n és R2 jelentése a fenti;
(o) m értéke 1 vagy 2, az R* csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-( 1—4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)- vagy di-(l—4 szénatomos alkilj-amino(2-4 szénatomos alkoxij-csoportot jelentenek, és n és R2 jelentése a fenti;
(d) m értéke 1 vagy 2, az R* csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkanoilj-amino-csoportot jelenthet, és n és R2 jelentése a fenti;
(e) m értéke 1, 2 vagy 3, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidroxil-, amino-, karboxil-, ureido-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxilamino-, trifluor-metoxi-, (1-4 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-, piperidino-, morfolino-, piperazin-1-il-, 4(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, trifluor-metil-csoporttól eltérő halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)-, piperidino-(l-4 szénatomos alkil)-, morfolino-(l—4 szénatomos alkil)-, piperazin-l-il-( 1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi>(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-( 1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-tio(1-4 szénatomos alkil)-, anilino-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-tio-( 1 —4 szénatomos alkil-, ciano-(l-4 szénatomos alkil)-, halogénezett 2—4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2—4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi )-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-( 1-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkil)-amino(2-4 szénatomos alkoxi)-, di-(l—4 szénatomos alkil)amino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-oxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, anilino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, piperidino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, piperazin-l-il-(2—4 szénatomos alkoxi)-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-, benzamido-,
3-fenil-ureido-, 2-oxo-pirrolidin-l-il-, halogénezett 24 szénatomos alkanoil-amino-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino- vagy (1-4 szénatom alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot jelentenek, és n és R2 jelentése a fenti;
(f) m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és hidroxil-, amino-, ureido-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-(l-4 szénatomos alkilj-amino-, di-(l-4 szénatomos alkilj-amino-, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-, piperidino-, morfolino-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil- (a trifluor-metil-csoport kivételével, ciano-1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 24 szénatomos alkoxi-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-, anilino-(2-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-, halogénezett 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, 3-fenil-ureido-, 2-oxo-pirrolidin-l9
HU 211 311 A9 il- vagy (l^t szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkanoil)-amino-csoportot jelentenek, és n és R2 jelentése a fenti;
(g) n értéke 1 vagy 2, az R2 csoportok egymástól függetlenül halogénatomot, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, di-( 1—4 szénatomos alkil)amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot vagy hidrogénatomot jelentenek, és m és R1 jelentése a fenti;
(h) n értéke 1 vagy 2, az R2 csoportok egymástól függetlenül halogénatomot, trifluor-metil-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és m és R1 jelentése a fenti; és (i) n értéke 1 vagy 2, az R2 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy hidroxil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, ciano- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, és m és R1 jelentése a fenti.
Előnyöseknek bizonyultak azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidroxil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy metiléndioxi-csoport, n értéke 1 és
R2 hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy metil-vagy etilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja e vegyületek körén kívül esik.
Előnyöseknek bizonyultak továbbá azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és savaddíciós sóik, amelyekben (R’)m jelentése 6-hidroxi-, 7-hidroxi, 6,7-dihidroxi-, 6metil-, 7-metil-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 6,7-dimetoxi- vagy 6,7-(metilén-dioxi)-csoport, és (R2)n 3’-klór-, 3’-bróm- vagy 3’-metil-szubsztituenst jelent.
Az említett vegyületek különösen előnyös képviselői a következő (I) általános képletű kinazolin-származékok és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói:
6.7- dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
6.7- dimetoxi-4-(3’-klór-anilino)-kinazolin,
6.7- dimetoxi-4-(3’-bróm-anilino)-kinazolin,
6.7- (metilén-dioxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
7-hidroxi-4-(3 ’ -metil-anilino)-kinazolin,
6- metil-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, és
7- (metoxi-karbonil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben m értéke 1 vagy 2, azR1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxil-, amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metiléndioxi-, dibróm-metil-, dimetil-amino-metil-, piperazin-1-il-metil-, (2-hidroxi-etil)-tio-metil-, 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxi-propoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2etoxi-etoxi-, 3-metoxi-propoxi-, 3-etoxi-propoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxikarbamoil-metoxi-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2(dietil-amino)-metoxi-, 2-(dimetil-amino)-etoxi-, 2(dietil-amino)-etoxi-, 2-hidroxi-etil-amino-, 3-hidroxi-propil-amino-, 2-metoxi-etil-amino-, 2-etoxietil-amino-, 3-metoxi-propil-amino-, 3-etoxi-propil-amino-, 2-(dimetil-amino)-etil-amino-, 2-(dietil-amino)-etil-amino-, 3-(dimetil-amino)-propilamino-, 3-(dietil-amino)-propil-amino-, acetamido-, propionamido-, 2-metoxi-acetamido- vagy 2-etoxiacetamido csoport, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük fluoratom, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-, metil- vagy etilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben (R’)m 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 6,7-dihidroxi-, 6-amino-,
7-amino-, 6-metil-, 6,7-dimetil-, 7-metoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6-hidroxi-7-metoxi-, 7-hidroxi-6-metoxi-,
6,7-(metilén-dioxi)-, 6-(2-(hidroxi-etil)-tio-metil)-, 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-, 6,7-di-(2-hidroxietoxi)-, 6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-, 7-(karbamoil-metoxi)-6-metoxi-, 7-(2-(dimetil-amino)-etoxi)6-metoxi-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6-acetamidovagy 7-(2-metoxi-acetamido)-csoportot jelent, és (R2)n jelentése 4’-fluor-, 3’-klór-, 3’-bróm-, 3’-metil-,
3’-(trifluor-metil)- vagy 4’-fluor-3’-(trifluor-metil)szubsztituens.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben (R')m 6-amino-, 7-amino-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6acetamido- vagy 7-(2-metoxi-acetamido)-csoportot jelent, és (R2)n 3’-klór-, 3’-metil- vagy 3’-(trifluor-metil)szubsztituenst jelent.
A fentiekben felsorolt (I) általános képletű kinazolin-származékok különösen előnyös képviselői a következő vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói:
6,7-dimetoxi-4-(3’(trifluor-metil)-anilino)-kinazolin,
6- hidroxi-7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
7- hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 7-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 6-amino-4-(3’-klór-anilino)-kinazolin, 6-acetamido-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
6- (2-metoxi-etil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
7- (2-metoxi-acetamido)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
7-(2-metoxi-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin.
További előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben
HU 211 311 A9 m értéke 1, 2 vagy 3, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, hidroxil-amino-, trifluor-metoxi-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, metilamino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, piperidino-, morfolino-, metil-tio-, etil-tio-, brómmetil-, dibróm-metil-, metoxi-metil-, piperidinometil-, morfolino-metil-, piperazin-1-il-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tio-metil-, (2-hidroxi-etil)tio-metil-, anilino-metil-, fenil-, tio-metil-, cianometil-, 2-bróm-etoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxipropoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 3-metoxipropoxi-, 3-etoxi-propoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, karbamoil-metoxi-, 2(dimetil-amino)-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 2metoxi-acetoxi-, benzil-oxi-, 2-anilino-etoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 2-morfolino-etoxi-, 2-(piperazin-lilj-etoxi-, 2-hidroxi-etil-amino-, 3-hidroxi-propilamino-, 2-metoxi-etil-amino-, 2-etoxi-etil-amino-,
3-metoxi-propil-amino-, 3-etoxi-propil-amino-, 2(dimetil-amino)-etil-amino-, 2-(dietil-amino)-etilamino-, 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(dietilaminoj-propil-amino-, acetamido-, propionamido-, benzamido-, 3-fenil-ureido-, 2-klór-acetamido-, 2oxo-pirrolidin-l-il-, 2-hidroxi-acetamido-, 2-metoxi-acetamido-csoport, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metil- vagy etilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben (R')m 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 6,7-dihidroxi-, 6-amino-,
7-amino-, 6-ureido-, 6-(trifluor-metoxi)-, 6-metil-,
6.7- dimetil-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 6,7-dimetoxi-,
6.7- dietoxi-, 6-hidroxi-7-metoxi-, 7-hidroxi-6-metoxi-, 6-amino-7-metoxi-, 6-amino-7(metil-tio)-,
6.7- dimetoxi-5-amino-, 6-metoxi-7-izopropoxi-,
6.7- (metilén-dioxi)-, 6,7-(etilén-dioxi)-, 6-(dimetilamino)-, 6-(metoxi-metil)-, 6-(2-metoxi-etoxi-metil)-, 6-(ciano-metil)-, 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-, 6,7-di(2-hidroxi-etoxi)-, 6-(2-metoxi-etoxi)-, 6metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-, 6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-, 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-, 7-(benzil-oxi)-6metoxi-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6-acetamido-, 6(2-klór-acetamido)-, 6-(2-metoxi-acetamido)- vagy 7-(2-metoxi -acetamido)-csoportot jelent, és (R2)n hidrogénatomot vagy 4’-fluor-, 3’-klór-, 3’-bróm-,
3’,4’-diklór-, 4’-fluor-3’-klór-, 3’-(trifluor-metil)-,
4’-fluor-3’-(trifluor-metil)-, 3’-nitro-, 3’-nitro-4’klór-, 3’-nitro-4’-fluor- vagy 3’-metil-szubsztituenst képvisel.
Az utóbb említett kinazolin-származékok előnyös képviselői a következő vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói:
4-(3’-klór-4’-fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolin,
4-(3’,4’-diklór-aniIino)-6,7-dimetoxi-kinazolin,
6.7- dimetoxi-4-(3 ’ -nitro-anilino)-kinazolin,
6.7- dietoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
4-(3 ’ -klór-anilino)-6-metoxi-kinazolin,
6.7- (etilén-dioxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 6-amino-7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 4-(3’-metil-anilino)-6-ureido-kínazolin, és 6-(2-metoxi-etoxi-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin.
A találmány szerinti kinazolin-származékok további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyekben (R’)m 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 6,7-dihidroxi-, 6-amíno-,
7-amino-, 6-ureido-, 6-(trifluor-metoxi)-, 6-metil-,
6.7- dimetil-, 6-metoxi- 7-metoxi-, 6,7-dimetoxi-,
6.7- dietoxi-, 6-hidroxi-7-metoxi-, 7-hidroxi-6-metoxi-, 6-amino-7-metoxi-, 6-amino-7-(metil-tio)-,
5-amino-6,7-dimetoxi-, 6-metoxi-7-izopropoxi-,
6.7- (metilén-dioxi)-, 6,7-(etilén-dioxi)-, 6-(metilamino)-, 7-(metil-amino)-, 6-dimetil-amino)-, 6amino-7-(metil-amino)-, 6-(metoxi-metil)-, 6(bróm-metil)-, 6-(2-metoxi-etoxi-metil)-, 6-(cianometil)-, 6-(metil-tio-metil)-, 6-(fenil-tio-metil)-, 7(2-hidroxid-etoxi)-6-metoxi-, 6,7-di-(2-hidroxi-etoxi)-, 6-(2-bróm-etoxi-,), 6-(2-metoxi-etoxi)-, 6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-, 6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-, 7-(2-bróm-etoxi )-6-metoxi-, 7-(benzil-oxi)-6-metoxi-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6-acetamido-, 6benzamido-, 6-(2-klór-acetamido)- 6-(2-metoxiacetamido)- vagy 7-(2-metoxi-acatemido)-csoportot jelent, és (R2)n hidrogénatomot vagy 4’-fluor-, 3’-klór-, 3’bróm-, 3’,4’-diklór-, 3’-klór-4’-fluor-, 3’-(trifluormetil)-, 4’-fluor-3’-(trifluor-metil)-, 3’-nitro-, 3’nitro-4’-klór-, 3’-nitro-4’-fluor- vagy 3’-metilszubsztituenst képvisel.
Az utóbbi kinazolin-származékok különösen előnyös képviselői a következő vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddícóis sói:
6.7- di-(2-metoxi-etoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 6-(dimetil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, és 6-benzamido-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin.
Az (I) általános képletű kinazolin-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas bármely ismert eljárással előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására például a 2 033 894 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban közölt módszereket használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszerei is a találmány tárgyát képezik; ezek példáit a következőkben ismertetjük. A következőkben felsorolandó általános képletekben amennyiben mást nem közlünk - R', m, n és R2 jelentése azonos az (Ij általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal. A szükséges kiindulási anyagokat ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok egyes képviselőinek előállítását a példákban ismertetjük. A kiindulási anyagokat a pél11
HU 211 311 A9 dákban közöltekkel analóg módszerekkel vagy szakember számára ismert egyéb szerves kémiai módszerekkel is kialakíthatjuk.
(a) A (ΙΠ) általános képletű vegyületeket - a képletben Z kilépő csoportot jelent - (IV) általános képletű anilin-vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük.
A (III) általános képletű vegyületekben Z például halogénatomot vagy alkoxi-, aril-oxi- vagy szulfoniloxi-csoportot, így klóratomot, brómatomot, vagy metoxi-, fenoxi-, metán-szulfonil-oxi- vagy toluol-p-szulfonil-oxi-csoportot jelenthet.
A reakcióban bázisként például szeves aminbázisokat, így piridint, 2,6-lutidint, kollidint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietil-amint, morfolint, N-metil-morfolint vagy diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént, vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalciumkarbonátot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk.
A reakciót előnyösen megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Reakcióközegként például alkanolt vagy észtert, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy etil-acetátot, halogénezett oldószert, így metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, étert, így tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt, aromás oldószert, így toluolt, vagy dipoláris aprotikus oldószert, így Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidin-2-ont vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reakciót rendszerint például 10-150 ’Con, előnyösen 20-80 ’C-on végezzük.
A fenti eljárásban az (I) általános képletű kinazolinszármazékok szabad bázis vagy a H-Z általános képletű savval képezett savaddícós só formájában képződnek - a képletben Z jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon, bázissal kezelve egyszerűen átalakíthatjuk (I) általános képletű szabad kinazolin-bázisokká.
(b) R1 vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 vagy R2 helyén 1—4 szénatomos alkoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokból alkilcsoporto(ka)t hasítunk le.
A reakciót az alkilcsoportok lehasításának bármely ismert módszerével végrehajthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a kiindulási kinazolin-származékot alkálifém-(l—4 szénatomos alkil)-szulfiddal, így nátrium-etán-tioláttal, vagy alkálifém-diaril-foszfiddal, így lítium-difenil-foszfiddal kezeljük. Más megoldás szerint a kiindulási kinazolin-származékot bór- vagy alumínium-trihalogeniddel, például bór-tribromiddal kezdve alakítjuk át a kívánt hidroxil-vegyületté. Az alkilcsoport lehasítását előnyösen megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószer (például a korábbiakban felsorolt oldószerek) jelenlétében végezzük. A reakció hőméréskletéről a példák adnak közelebbi útmutatást.
(c) R1 vagy R2 helyén (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil- vagy (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 vagy R2 helyén (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat oxidáljuk.
Oxidálószerekként a tiocsoport szulfinil- és/vagy szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas bármilyen ismert reagenst, például hidrogén-peroxidot, persavat (így 3-klór-per-benzoesavat vagy peroxi-ecetsavat), alkálifém-peroxi-szulfátot (így kálium-peroxi-monoszulfátot), króm-trioxidót vagy platina katalizátor jelenlétében oxigéngázt használhatunk. Az oxidálást előnyösen a lehető legenyhéb körülmények között, sztöchiometrikus mennyiségű oxidálószer felhasználásával végezzük annak érdekében, hogy elkerüljük vagy visszaszorítsuk a túloxidálódás veszélyét és az érzékeny csoportok károsodását. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid, kloroform, aceton, tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, közepes hőmérsékleten (például -25’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten), rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (azaz 15-35 ’C-on) hajtjuk végre. Ha szulfinilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, a delsorolt enyhébb oxidálószert, például nátrium- vagy kálium-metaperjodátot is használhatunk rendszerint poláris oldószer, például ecetsav vagy etanol jelenlétében. Szakember számára nyilvánvaló, hogyaz (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az (1-4 szénatomos alkil)-tio-, illetve (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-analógok oxidálásával egyaránt előállíthatjuk.
(d) R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R* helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat redukáljuk.
A redukciót a nitrocsoport aminocsoporttá redukálására alkalmas bármilyen ismert módszer szerint végrehajthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a nitrovegyület közömbös oldószerrel (így a korábbiakban felsorolt oldószerekkel) készített oldatát megfelelő fémkatalizátor, például palládium vagy platina jelenlétében hidrogénezzük. Redukálószerekként aktivált fémeket, így aktivált vasat is felhasználhatunk (az aktivált vas előállítása során vasport híg vizes savoldattal, például híg vizes sósavoldattal mosunk). Ebben az esetben a nitrovegyületet például megfelelő oldószer vagy hígítószer, így vizes alkohol (például vizes metanol vagy etanol) jelenlétében, melegítés közben kezeljük az aktivált fémmel. A reakció hőmérséklete például 50-150 ’C, rendszerint 70 ’C körüli érték lehet.
(e) R1 helyén (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, szubsztituált (2-4 szénatomos alkanoil)-amino-, ureido-, 3-fenil-ureido vagy benzamidocsoportot, illetve R2 helyén acetamido- vagy benzamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1, illetve R2 helyén aminocsoportot tartalmazó kinazolin-származékokat acilezzük.
Acilezőszerekként az aminocsoport acil-aminocsoporttá alakítására alkalmas szokásos reagenseket használhatjuk. Acilezőszerkénl például (2-4 szénatomos alkanoil)-kloridot vagy -bromidot vagy benzoilkloridot vagy -bromidot használhatunk; a reakciót
HU 211 311 A9 rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Acilezőszerként alkánkarbonsav-anhidridet vagy vegyes anhidridet, például szimmetrikus 2-4 szénatomos alkánkarbonsav-anhidridet (így ecetsav-anhidridet) vagy alkánkarbonsav és (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilhalogenid (például (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-klorid) reagáltatásával kialakított vegyes anhidridet is felhasználhatunk. A reakciót ebben az esetben is bázis jelenlétében végezzük; bázisként például a korábbiakban felsoroltakat használhatjuk. R1 helyén ureido- vagy 3-fenil-ureido-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására acilezőszerként például danátokat, így alkálifém-danátokat (köztük nátrium-cianátot) vagy izocianátokat, például fenil-izocianátot használhatunk. Az acilezést rendszerint megfelelő közömbös oldószer vagy hígítószer, például a korábbiakban felsorolt oldószerek jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például -30 ’C és 120 °C közötti érték, rendszerint szobahőmérséklet körüli érték lehet.
(f) R1 helyén szénatomos alkoxi-, szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-aminovagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén hidroxilcsoportot, illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkilezzük. Az alkilezést rendszerint bázis jelenlétében végezzük; bázisként a korábbiakban felsorolt anyagokat használhatjuk.
Alkilezőszerekként a hidroxilcsoport alkoxivagy szubsztituált alkoxicsoporttá alakítására, illetve az amino-csoport alkil-amino- vagy szubsztituált alkil-amino-csoporttá alakítására alkalmas reagensek bármelyikét használhatjuk. Az alkilező reagens például alkil- vagy szubsztituált alkil-halogenid, így 14 szénatomos alkil-klorid-, bromid vagy -jodid vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-klorid-, bromid vagy -jodid lehet. A reakciót bázis jelenlétében, megfelelő közömbös oldószerben vagy hígítószerben végezzük. A reakció hőmérséklete például ΙΟΙ 40 ’C, rendszerint szobahőmérséklet körüli érték lehet.
(g) R1 helyén karboxilcsoportot vagy karboxilcsoport-tartalmú szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport-tartalmú szubsztituenst hordozó (I) általános képletű kinazolin-származékokat hidrolizáljuk.
A hidrolízist előnyösen bázikus körülmények között végezzük. A hidrolízis körülményeit a példákban részletesebben ismertetjük.
(h) R1 helyén amino-, oxi-, tio- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén kilépő csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű kinazolin-származékokat a megfelelő aminnal, alkohollal, tiollal vagy cianiddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük; bázisként a korábbiakban felsorolt anyagokat használhatjuk.
A reakciót előnyösen megfelelő közömbös oldószer vagy hígftószer (például a korábbiakban felsorolt oldószerek vagy hígítószerek) jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete például 10-100 ’C, rendszerint szobahőmérséklet körüli érték lehet.
Az (I) általános képletű kinazolin-származékok gyógyászatilag alkalmazható sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő sóképző reagenssel - például savval - reagáltatjuk.
A korábbiakban felsorolt eljárásokban felhasznált közbenső termékek számos képviselője új vegyület. Újak például a (III) általános képletű vegyületek. Oltalmi igényünk a (III) általános képletű vegyületekre is kiterjed. A (d) eljárásban felhasználható kiindulási anyagok egyes képviselői - így azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2 vagy 3 és az egyik R1 csoport nitrocsoport - nemcsak újak, hanem tirozin kináz receptor-gátló hatással is rendelkeznek.
Miként már közöltük, a találmány szerint előállítható kinazolin-származékok rákellenes hatással rendelkeznek, ami vélhetően a vegyületek tirozin kináz-receptor-gátló hatására vezethető vissza. A vegyületek rákellenes hatását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk:
(a) In vitro körülmények között vizsgáltuk, hogy az adott vegyület gátolja-e a tirozin kináz receptor enzim működését. A tirozin kináz receptort ismert módon [Carpenter és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254, 4884 (1979); Cohen és munkatársai: J. Bioi. Chem. 257, 1523 (1982); Braun és munkatársai; J. Bioi. Chem. 259, 2051 (1984)] különítjük el emberi hüvelyrákból származó A-431 sejtekből részlegesen tisztított formában.
Az A-431 sejteket 5% magzati borjúszérumot (FCS) tartalmazó, Dulbecco által módosított Eagleféle táptalajon összefolyásig növesztettük. A kapott sejteket hipotóniás borát/EDTA pufferoldattal (pH 10,1) homogenizáltuk. A homogenizátumot 0-4 ’Con, 400 g gyorsuláson 10 percig centrifugáltuk. A felső folyadékfázist elkülönítettük, és 0-4 ’C-on 25 000 g gyorsuláson 30 percig centrifugáltuk. A kapott pelletet 5% glicerint, 4 mmól benzamidint és 1% Triton Χ-100-at tartalmazó 30 mmólos Hepes pufferoldatban (pH 7,4) szuszpendáltuk, 1 órán át 0-4 ’C-on kevertük, majd 0-4 ’C-on 1 órán át 100 000 g gyorsuláson centrifugáltuk. A szolubilizált tirozin kináz receptort tartalmazó felülúszót felhasználásig folyékony nitrogénben tároltuk.
Vizsgálati célokra 40 μΐ így kapott enzim-oldatot 400 μΐ pufferelegy (150 mmól Hepes puffért (pH 7,4), 500 μιηόΐ nátrium-ortovanadátot, 0,1% Triton X-100at, 10% glicerint, 200 μΐ vizet és 80 μΐ 25 mmólos DTT-t tartalmaz) és 80 μΐ sóoldatot (12,5 mmól mangán-kloridot, 125 mmól magnézium-kloridot és desztillált vizet tartalmaz) elegyéhez adtuk. így kaptuk a vizsgálandó enzim-oldatot.
A vizsgálandó vegyületből dimetil-szulfoxidban
HU 211 311 A9 mmólos oldatot készítettünk, és az oldatot 0,1% Triton X-100-at, 10% glicerint és 10% dimetil-szulfoxidot tartalmazó 40 mmólos Hepes pufferoldattal 500 pmól koncentrációra hígítottuk. A kapott oldatot 1:1 térfogatarányban 20 pg/ml koncentrációjú epidermisz növekedési faktor (EGF) oldattal kevertük össze.
3000 Ci/mmól (250 pCi) aktivitású (y^PjATP-t 100 pmól koncentrációjú desztillált vizes ATP oldattal 2 ml-re hígítottunk. Az oldatot 1:1 térfogatarányban Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-AIa-ArgGly 40 mmólos Hepes pufferoldat (pH 7,4), 0,1% Triton X-100 és 10% glicerin elegyével készített, 4 mg/ml koncentrációjú oldatával kevertük össze.
μΐ így kapott vizsgálandó vegyület/EGF oldat elegyet 10 pl vizsgálandó enzim-oldathoz adtunk, és az elegyet 30 percig 0-4 'C-on inkubáltuk. Ezután 10 pl ATP/peptid elegyet adagoltunk be, és a kapott elegyet 10 percig 25 'C-on inkubáltuk. A foszforilezési reakciót 40 pl 5%-os triklór-ecetsav oldat és 5 pl 1 mg/ml koncentrációjú szarvasmarha szérum albumin (BSA) beadagolásával leállítottuk. Az elegyet 30 percig 4 °Con állni hagytuk, ezután centrifugáltuk. A felülúszó 40 pl-es alikvot részét Whatman p 81 foszfocellulóz papírra vittük fel. A papírszalagot négyszer 10 ml 75 mmólos foszforsav oldattal mostuk, majd szárazra itattuk fel. A szűrőpapíron megkötött radioaktív anyagot folyadékszcintillációs számlálóval mértük („A” mérés). A reakciót EGF távollétében („B” mérés) és a vizsgálandó vegyület távollétében („C mérés) is megismételtük.
A tirozin kináz receptor gátlását a következő képlettel számítottuk ki:
%-os gátlás = 100 (A B) x 100 C — B
A %-os gátlás mértékét különböző vegyületkoncentrációk esetén meghatározva kiszámítottuk az adott vegyület IC50 értékét.
(b) In vitro körülmények között vizsgáltuk, hogy az adott vegyület képes-e a KB humán orr-garat sejtvonal növekedését gátolni.
Sejttenyésztő lemez mélyedésébe mélyedésenként lxlO4 - l,5x!04 KB sejtet oltottunk, és a sejteket 24 órán át csontszénnel derített 5%-os magzati borjúszérummal kiegészített DMEM táptalajon növesztettük. 3 napos inkubálási időszak után a sejtek növekedését MTT tetrazólium színezék metabolizálásának mértéke alapján vizsgáltuk (a sejtek a színezék hatására kékesre színezódnek). Ezután a sejtek növekedését 10 ng/ml EGF, illetve 10 ng/ml EGF és adott mennyiségű vizsgálandó vegyület jelenlétében is megvizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban alkalmazva az észlelt eredményekből kiszámítottuk a vegyület IC50 értékét.
(c) In vivő körülmények között vizsgáltuk, hogy a vegyületek alkalmasak-e a máj-hepatociták TGFa növekedési faktor okozta növekedésserkentésének viszszaszorítására.
A vizsgálatokat hím egereken végeztük. A vizsgált vegyületet orális úton, 0,5%-os poliszorbát oldattal készített, golyós malomban őrölt szuszpenzió formájában adtuk be. Az állatoknak 400 pg/kg TGFa-t adtunk be rendszerint két dózisban, 3, illetve 7 órával a vizsgált vegyület beadása után. A TGFa-t szubkután adtuk be az állatoknak.
A kontroll csoportba tartozó állatokon TGFa hatására a máj-hepatociták növekedése körülbelül ötszörösére fokozódik.
A kísérleti és a kontroll csoportba tartozó állatokon a következőképpen határoztuk meg a sejtnövekedést:
A hatóanyag (illetve a kontroll csoport esetén a hordozóként használt 0,5%-os poliszorbát oldat) beadását követő nap reggelén az állatoknak intraperitoneálisan 100 mg/kg bróm-dezoxi-uridint (BrdU) adtunk be. 4 óra elteltével az állatokat leöltük, és az állatok máját kimetszettük. A májból szeletpreparátumokat készítettünk, majd ismert immunohisztokémiai módszerrel (lásd Goldsworthy és munkatársai: „Chemically Induced Cell Proliferation: Implications fór Risk Assessment” 267. és 268. oldal [Wiley-Liss-Inc., 1991] meghatároztuk a BrdU felvételét. A BrdU felvételének gátlása alapján következtettünk a máj-hepatociták burjánzásának gátlására. A vizsgálandó vegyületet különböző dózisokban megadva kiszámítottuk a vegyület közelítő ED50 értékét.
Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai - amint várható volt - a vegyületek szerkezeti eltéréseitől függően változnak, a fenti (a), (b) és (c) vizsgálat körülményei között az (I) általános képletű vegyületek általában a következő koncentráció-, illetve dózistartományokban bizonyultak aktívnak:
(a) vizsgálat: IC50 0,0005-1 pmól;
(b) vizsgálat: IC50 0,01-10 pmól;
(c) vizsgálat: ED^ 1-100 mg/kg.
Példaként közöljük, hogy a 6,7-dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,005 pmól, a (b) vizsgálatban pedig 0,05 pmól, és ED50 értéke a (c) vizsgálatban <5 mg/kg; a 6,7-dimetoxi-4-(3’-(trifluor-metil)-anilino)-kinazolin IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,01 pmól, a (b) vizsgálatban pedig 0,3 pmól; a 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,055 pmól, a (b) vizsgálatban pedig 1 pmól, és ED50 értéke a (c) vizsgálatban <5 mg/kg; a 6-acetamido-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin IC·*, értéke az (a) vizsgálatban 0,01 pmól, a (b) vizsgálatban pedig 0,65 pmól; míg a 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin IC50 értéke az (a) vizsgálatban 0,005 pmól, a (b) vizsgálatban pedig 0,14 pmól volt.
Miként már közöltük, a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolinról ismert, hogy hörgőtágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Az (I) általános képletű vegyületek köréből kizárt további kinazolinszármazékoknak a szakirodalomban eddig nem tulajdonítottak farmakológiai aktivitást.
A találmányt továbbá gyógyászati készítményekre
HU 211 311 A9 vonatkozik, amelyek a fentiek szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékokat vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit, vagy 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolint, 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7(metilén-dioxi)-kinazolint, 4-(4’-hidroxi-anilino)6.7.8- trimetoxi-kinazolint, 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolint, 4-anilino-6-metil-kinazolint vagy azok hidrokloridját és szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták vagy kapszulák), parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris injekciós készítmények vagy infúziós készítményekként felhasználható steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg alkalmazható gyógyszerformák (így kenőcsök vagy krémek) vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák (így kúpok) lehetnek.
Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő.
A kinazolin-vegyületeket rendszerint dózisegységek formájában, 5-5000 mg/m2 testfelület (azaz körülbelül 0,10-100 mg/testtömeg kg) dózisban adhatjuk be a kezelendő melegvérűeknek. Ez a dózis rendszerint megfelelő terápiás hatást fejt ki. A dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák rendszerint 1-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa előnyösen például 1-50 mg/testtömeg kg lehet. A kezeléshez szükséges napi dózis azonban több tényezőtől, köztük a kezelendő melegvérűtől, az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától függően változik; ennek megfelelően az optimális dózis a kezelőorvosnak kell egyedileg meghatároznia.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű kinazolin-származékok felhasználása emberi vagy állati szervezetek gyógyító célú kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint az (I) általános képletű vegyületek köréből kizárt ismert vegyületek rákellenes hatással rendelkeznek, ami vélhetően a vegyületek tirozin kináz receptor-gátló aktivitására vezethető vissza.
A találmány tárgya tehát továbbá az (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá a 4-(4’-hidroxi-anilino)6-metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7(metilén-dioxi)-kinazolin-, a 4-(4’-hidroxi-anilino)6.7.8- trimetoxi-kinazolin. a 6-amino, a 4-(4’-aminoanilino)-kinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin vagy hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin vagy hidrokloridja felhasználása melegvérűeken (például embereken) rákellenes hatás előidézésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás rákellenes hatás előidézésére melegvérűeken (így embereken) oly módon, hogy a kezelést igénylő melegvérűeknek az előző bekezdésben felsorolt valamely kinazolin-származék hatásos mennyiségét adjuk be.
Miként már közöltük, az egyes ráktípusok megelőző vagy gyógyító kezeléséhez szükséges dózis a kezelt melegvérűtől, az adagolás módjától és a kezelendő rendellenesség súlyosságától függően változik. A kezeléshez például 1-100 mg/kg-os, előnyösen 1-50 mg/kg-os dózisokat használunk.
A fentiek szerinti rákellenes kezelést egyedüli terápiaként alkalmazhatjuk, szükség esetén azonban a találmány szerinti kezeléshez felhasználható kinazolin-származékokon kívül egy vagy több más tumorellenes anyagot is beadhatunk a betegnek. Ilyen tumorellenes anyagok lehetnek például a következők: mitózisgátlók, például vinblasztin; alkilezőszerek, például cisz-platin, karboplatin és ciklofoszfamid; antimetabolitok, például 5-fluor-uracil, citozin arabinozid és hidroxi-karbamid, valamint a 239 362 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett előnyös antimetabolitok, így N-[5-(N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-metil-amino)-2-tenoil]-L-gluta minsav; beágyazódó antibiotikumok, például adriamicin és bleomicin; enzimek, például aszparagináz; topoizomeráz inhibitorok, például etopozid; a biológiai választ módosító anyagok, például interferon; továbbá antihormonok, például antiösztrogének, így NOLVADEX (tamoxifen) vagy antiandrogének, így CASODEX (4’-ciano-3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-2hidroxi-2-metil-3’-(trifluor-metil)-propionanilid). A kombinált kezelés során a két- vagy többféle hatóanyagot több hatóanyagos kombinált készítmény formájában vagy külön-külön készítmények formájában adhatjuk be; a hatóanyagokat egyszerre vagy váltakozva is adagolhatjuk.
A találmány továbbá rákos betegségek kombinált kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik. Ezek a gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű kinazolin-származékot vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, vagy 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolint, 4-(4’hidroxi-anilino)-6,7-(metilén-dioxi)-kinazolint, 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolint, 4-anilino-6-metilkinazolint vagy hidrokloridját, vagy 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolint vagy hidrokloridját tartalmazzák egy további, a fentiekben meghatározott tumorellenes hatóanyaggal együtt.
Miként már közöltük, a találmány szerinti kezeléshez felhasználható kinazolin-származékok hatásos rákellenes anyagok, ami vélhetően arra vezethető vissza, hogy gátolják a tirozin kináz receptort. Tekintettel arra, hogy a tirozin kináz receptor a közismert emberi rákos megbetegedések (így leukémia, mellrák, tüdőrák, vastagbélrák, végbélrák, gyomorrák, prosztatarák, hólyagrák, hasnyálmirigy-rák és petefészek-rák) nagy többségében szerepet játszanak, a kinazolin-származékok várhatóan mindezekben a kórképekben kedvező rákellenes hatást fejtenek ki. A fentiekben meghatározott kinazolin-származékok várhatóan a leukémia különféle változataiban, a rosszindulatú nyirokdaganatokban, va15
HU 211 311 A9 lamint a szilárd tumorok (így máj-, vese-, prosztata- és hasnyálmirigy-szöveti karcinóma és szarkóma) kezelésében is rákellenes hatást fejtenek ki.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és a feldolgozás előtt a szilárd maradékokat (például szárítószert) szűréssel eltávolítottuk;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 18-25 ’Con, közömbös gáz atmoszférában, például argon atmoszférában végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz (MPLC) adszorbensként Merck Kieselgel szilikagélt (Art. 9385) vagy Merck Lichroprep RP18 (Art. 9303) reverz fázisú szilikagélt használtunk (mindkettőt az E. Merck cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) gyártja);
(iv, a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;
(v) a közölt olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok; az olvadáspontot Mettler SP62 típusú automata olvadáspont-mérővel, olajfürdős készülékkel vagy Koffler-típusú forró lemezes készülékkel határoztuk meg;
(vi) az (I) általános képletű végtermékek szerkezetét mag-mágneses rezonancia-spektrum és tömegspektrum felvételével határoztuk meg; az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódás értékeket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg;
(vii) a közbenső termékeket esetenként nem azonosítottuk; a közbenső termékek tisztaságát vékonyrétegkromatografálással (TLC), infravörös spektrumelemzéssel vagy NMR spektrum-elemzéssel vizsgáltuk.
1. példa
0,3 g 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,143 g 3-metil-anilin és 5 ml izopropanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és hideg izopropanollal és dietil-éterrel mossuk, 0,226 g (51%) 6,7-dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin-hidrokloridot kapunk; op.: 248-249 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-D6); 2,36 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,13 (d, IH), 7,38 (s, IH), 7,39 (t, IH), 7,49 (s, 2H), 8,34 (s, IH), 8,80 (s, IH).
Elemzés a C)7Hi7N3O2HCl képlet alapján: számított: C:61,4%, H: 5,4%, N: 12,7%;
talált: C: 61,4%, H: 5,4%, N: 12,5%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
19,7 g 4,5-dimetoxi-antranilsav és 10 ml formamid elegyét keverés közben, 5 óra alatt 190 ’C-ra melegítjük. Az elegyet körülbelül 80 ’C-ra hagyjuk hűlni, és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,65 g 6,7-dimetoxikinazolin-4-ont kapunk.
2,06 g így kapott 6,7-dimetil-kinazolin-4-on, 20 ml tionil-klorid és 1 csepp dimetil-formamid elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,6 g (27%) 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-metil-anilin helyett a megfelelően szubsztituált anilin-vegyületből indulunk ki, és reagensként 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin helyett esetenként más 4-klór-kinazolin-vegyületet használunk. Az I. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk hidrokloridjaik formájában. A vegyületek szerkezetét NMR spektrum és elemi analízis alapján igazoltuk.
/. táblázat (!) általános képletű vegyületek
| A vegyület sorszáma | (R')m | (R2)n | Op. ’C. | Megjegy- zés |
| 1. | 6,7-dime- toxi- | 3’-klór | 245-247 | |
| 2. | 6,7-dime- toxi- | 3’-bróm | >250 (bomlás) | (a) |
| 3. | 6,7-( metilén-dioxi)- | 3’-metil | >280 | (b) |
| 4. | 7-metoxi- | 3’-metil- | 232-233 | (c) |
| 5. | /-(metoxi- karbonil)- | 3’-metil- | 206-211 | (d) |
Megjegyzések az I. táblázathoz:
(a) A termék azonosítási adatai a következők: Elemzés a C16H|4BrN3O2HCl képlet alapján:
számított: C: 48,4%, H: 3,8%, N: 10,6%, talál: C: 48,3%, H: 3,6%, N: 10,4%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,36 (s, IH), 7,5 (m, 2H), 7,76 (m, IH), 8,02 (m, IH), 8,35 (s, IH), 8,66 (s, IH).
(b) A termék azonosítási adatai a következők: Elemzés a C|6H13N3O2 1,08 HCI képlet alapján.
számított: C: 60,2%, H: 4,4%, N: 13,2%, talált: C: 60,3%, H: 4,3%, N: 13,3%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,35 (t, IH), 7,37 (s, IH), 7,49 (m, 2H). 8,28, (s, IH), 8,78 (s, IH).
HU 211 311 A9
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6,7-(metilén-dioxi)-kinazolint 4,5-(metilén-dioxi)-antranilsavból állítjuk elő az 1. példának a kiindulási anyag előállítására vonatkozó részében leírtak szerint.
(c) A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-7-metoxi-kinazolint 4-metoxi-antranilsavból állftjuk elő az 1. példának a kiindulási anyag előállítására vonatkozó részében leírtak szerint.
(d) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyből szobahőmérsékletre való hűtés során nem válik ki csapadék. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és az elegybe telített vizes ammónium-hidroxid oldatot csepegtetünk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 7-(Metoxi-karbonil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 47%-os hozammal.
Elemzés a képlet alapján:
számított: C: 69,6%, H: 5,2%, N: 14,3%;
talált: C: 69,8%, H: 5,2%, N: 13,9%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 3,95 (s.3H), 6,98 (d, IH), 7,29 (t, IH), 7,67 (m, 2H),
8,08 (m, IH), 8,29 (d, IH), 8,68 (s, IH), 8,70 (s,
IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-7-(metoxi-karbonil)-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
14,2 g 4-karboxi-antranilsavat az 1. példának az intermedier előállításával foglalkozó részében leírtak szerint formamiddal reagáltatunk. 8,5 g 7-karboxi-kinazolin-4-ont kapunk. 4 g így kapott 7-karboxi-kinazolin-4-on, 40 ml metanol és 2 ml tömény kénsav elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot elkülönítjük. 5,7 g 7-(metoxi-karbonil)-kinazolin-4-ont kapunk.
5,0 g így kapott 7-(metoxi-karbonil)-kinazolin-4on, 2 ml foszforil-klorid és 1 csepp dimetil-formamid elegyét 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott 4-klór-7-(metoxi-karbonil)-kinazolint további tisztítás nélkül használjuk fel.
3. példa
0,5 g 4-klór-6-metil-kinazolin, 0,33 g 3-metil-anilin és 10 ml izopropanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és hideg izopropanollal és dietil-étenel mossuk. 0,61 g (76%) 6-metil-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 243-245 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 7,1-8,0 (m, 6H), 8,77 (s, IH), 8,88 (s, IH).
Elemzés a C16H,5N3 HC1 képlet alapján: számított: C: 67,2%, H: 5,6%, N: 14,7%;
talált: C: 67,0%, H: 5,5%, N: 14,5%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-metilkinazolint a következőképpen állítjuk elő:
g 6-metil-kinazolin-4-on [J. Med. Chem. 32, 847 (1989)], 12,5 ml foszforil-klorid, 14,25 ml N,N-dimetil-anilin és 150 ml toluol elegyét 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 10,4 g (93%) 4-klór-6-metil-kinazolint kapunk szilárd anyag formájában, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
4. példa
0,106 g 7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,336 g nátrium-etántiolát és 5 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán át 140 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 45:55:0,2 térfogatarányú víz/metanol/triflour-ecetsav elegyet használunk. 0,068 g (41%) 7-hidroxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 52-60 ’C.
Elemzés a CijH^NjO-M CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 52,0%, H: 3,5%, N: 10,2%;
talált: C:51,6%, H: 3,6%, N: 10,3%.
5. példa
6,7-Dimetoxi-4-(3’-anilino)-kinazolint a 4. példában leírtakkal analóg módon nátrium-etántioláttal reagáltatunk. 6,7-Dihidroxi-4-(3’-klór-anilino)-kinazolint kapunk 68%-os hozammal; op.: 233-235 ’C.
Elemzés a α14Η,0αΝ3Ο2·1,18 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 46,6%, H: 2,7%, N: 10,0%;
talált: C: 46,3%, H: 2,7%, N: 10,0%.
6. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-metil-anilin helyett a megfelelően szubsztituált anilin-vegyületekből indulunk ki, és reagensként 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin helyett esetenként más 4-klór-kinazolin-vegyületet használunk. A Π. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk hidroklorídjaik formájában. A vegyületek szerkezetét NMR spektrum és elemi analízis alapján igazoltuk.
II. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
| A vegyület sorszáma | (R')m | (R2)n | Op. ’C | Megjegy- zés |
| 1. | 6,7-dime- toxi- | 3’-(tri fluor-metil)- | 261-262 | (a) |
| 2. | 6,7-dime- toxi | 4’-fluor3’-(tri fluor-metil)- | 260-261 | (b) |
| 3. | 6,7-dime- toxi- | 4’-fluor | 227-230 | (c) |
| 4. | 6,7-dime- til- | 3'-metil- | 263-272 | (d), (e) |
| 5. | 6,7-dime- til- | 3’-klór- | - | (d), (0 |
| 6. | 6-(dibróm- metil)- | 3’-metil- | 247-252 | (8) |
HU 211 311 A9
Megjegyzések a II. táblázathoz:
(a) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C17H14F3N3O2HC10,l (CH3)2CHOH képlet alapján:
számított: C: 53,0%, H: 4,0%, N: 10,7%, talált: C: 52,9%, H: 4,0%, N: 10,6%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, IH), 7,64 (d, 1H), 7,73 (t, IH), 8,09 (d, IH), 8,16 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,89 (s, IH),
11,59 (széles s, IH).
(b) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C17H13F4N3O2 HC10,5 EtOH képlet alapján:
számított: C: 50,7%, H: 3,6%, N: 9,9%, talált: C: 50,3%, H: 3,7%, N: 9,9%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, IH), 7,65 (t, IH), 8,1-8,25 (m, 2H);
8,44 (s, IH), 8,89 (s, IH), 11,76 (s, IH).
(c) A hidroklorid-só formájában kapott terméket a következőképpen alakítjuk át a szabad bázissá: A sót etil-acetát és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kívánt szabad bázist kapjuk: op.: 227-230 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 3H),8,40(s,
IH), 9,5 (s, IH).
Elemzés a C16H14FN3O2 képlet alapján: számított: C: 64,2%, H: 4,7%, N: 14,0%;
talált: C:64,l%, H: 4,7%, N: 13,0%.
(d) A reakcióelegyhez két mólekvivalens trietilamint adunk, és ezután a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
(e) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés aC]7H17N3-0,7 HCI képlet alapján: számított: C: 70,7%, H:6,15%, N: 14,5%;
talált: C: 70,7%, H: 6,3%, N: 14,3%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 7,1-7,7 (m, 5H), 8,56 (s, IH), 8,77 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6,7-dimetil-kinazolint 4,5-dimetil-antranilsavból (Acta Chemical Scand. 27, 983 (1967)) állítjuk elő az 1. példának a kiindulási anyag előállításával foglalkozó részében ismertetettel analóg módon.
(f) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a CI6H14C1N31,3 HCl-0,8 (CH3)2CHOH képlet alapján:
számított: C: 58,2%, H: 5,8%, N: 11,0%;
talált: C. 58,2%, H: 5,9%, N: 10,6%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,5 (s, 6H), 7,37 (m, IH), 7,51 (t, IH), 7,73 (s, IH), 7,78 (m, IH),
7,96 (t, IH), 8,74 (s, IH), 8,92 (s, IH), 11,5 (széles s, IH):
(g) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C16H13BrN3 HCl l,l H2O képlet alapján: számított: 041,4%, H: 3,5%, N:9,l%;
talált: C:41,4%, H: 3,4%, N:9,l%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (s, 3H), 7,18 (d, IH), 7,40 (t, IH), 7,49 (m, 2H), 7,51 (s, IH),
7,94 (d, IH), 8,29 (m, IH), 8,91 (s, IH), 9,10 (d,
IH), ll,7(s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-(dibróm-metil)-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
7,3 g 4-klór-6-metil-kinazolin (6-metil-4-oxo-3,4di-hidro-kinazolin (8630418.9. sz. európai közzétételi irat) és tionil-klorid reagáltatásával előállított vegyület), 7,32 g N-bróm-szukcinimid, 0,1 g dibenzoil-peroxid és 200 ml szén-tetraklorid elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,5 g 4-klór-6(dibróm-metil)-kinazolint (elsőként leoldódó vegyület) és 4 g 6-(bróm-metil)-4-klór-kinazolint (másodikként leoldódó vegyület) kapunk.
7. példa g 4-(3’-metil-anilino)-7-nitro-kinazolin, 0,4 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 200 ml etanol elegyéhez keverés közben 3,6 g ammónium-formiátot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 3,39 g 7-amino-4-(3’-metilanilino)-kinazolint kapunk; op.: 196-197 °C.
NMR spektrum adatai: (DMSO-d^): 2,32 (s, 3H), 5,96 (széles s, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,23 (t, IH), 7,6 (m,
2H), 8,21 (d, IH), 8,38 (s, IH).
Elemzés a C|5Hi4N4 C2H5OH képlet alapján: számított: C:69,l%, H: 6,8%, N: 18,9%;
talált: C:69,l%, H: 6,8%, N: 19,0%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-metil-anilino)-7-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
4-Nitro-antranilsavból az 1. példában a kiindulási anyag előállításával kapcsolatban leírtak szerint 4-klór7-nitro-kinazolint állítunk elő. Ezután az 1. példában a végtermék előállításánál leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reagensek elegyét szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. 4-Klór-7-nitro-kinazolin és 3-metil-anilin reagáltatásával 4-(3’-metil-anilino)-7nitro-kinazolint állítunk elő.
8. példa
4-(3’-Metil-anilino)-6-nitro-kinazolint a 7, példában leírtak szerint redukálunk. Termékként 6-amino-4(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 43%-os hozammal; op.: 205-206 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^): 2,32 (s, 3H), 5,6 (széles s, 2H), 6,8 (d, IH), 7,2-7,7 (m, 6H), 8,34 (s, IH). Elemzés a C15H)4N4 képlet alapján:
számított: C: 72,0% H: 5,6%, N: 22,4%;
talált: C:71,7%, H: 5,7%, N: 22,4%.
HU 211 311 A9
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint a kővetkezőképpen állítjuk elő:
5- Nitro-antranilsavat az 1. példának az intermedier előállításával foglalkozó részében leírtak szerint formamiddal reagáltatunk. 6-Nitro-kinazolin-4-ont kapunk 82%-os hozammal; op.: 268-271 ’C.
g 6-nitro-kinazolin-4-on, 16,4 g foszfor-pentaklorid és 20 ml foszforil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 700 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet 16 órán át 0 ’C-on tartjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, és 700 ml kloroform és 550 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g 4-klór-6-nitro-kinazolint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
0,25 g 4-klór-6-nitro-kinazolin és 5 ml izopropanol elegyéhez 0,139 g 3-metil-anilint adunk, és az elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású hexán/etil-acetát elegyeket használunk. A kapott olajos anyagot dietil-éter és izopropanol elegyével eldörzsöljük. Szilárd anyag formájában 0,09 g (26%) 4-(3’-metil-anilino)-6nitro-kinazolint kapunk; op.: 248-249 ’C.
Tömegspektrum (P+l): m/e = 281.
Elemzés a α]5Η12Ν4Ο2·0,25 (CH3)2CHOH képlet alapján:
számított: C:64,l%, H: 4,8%, N: 18,9%, talált: C: 64,0%, H: 4,5%, N: 18,6%.
9. példa
4-(3’-Klór-anilino)-6-nitro-kinazolint a 7. példában leírtakkal analóg módon redukálunk. Termékként 6amino-4-(3’-klór-anilino)-kinazolint kapunk 18%-os hozammal; op.: 150 ’C (bomlik).
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 7,27 (m, IH), 7,39 (d, IH), 7,45 (m, 2H), 7,66 (d, IH), 7,74 (d, IH),
7,97 (t, IH), 8,60 (s,lH).
Elemzés a C14H,,CJN4O,5 HCl-0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 56,4% H: 4,2%, N: 18,8%, talált: C: 56,4%, H: 4,5%, N: 18,4%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-klór-anilino)-6-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
g 4-klór-6-nitro-kinazolin és 40 ml izopropanol elegyéhez keverés közben 2,53 g trietil-amint, majd 3,35 g 3klór-anilint adunk. A kapott elegyet 1 órán át 80 ’C-on keveijük, majd szobahőmérsékleten hűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, és dietil-éterrel mossuk. 5,09 g 4-(3’klór-anilino)-6-nitro-kinazolint kapunk; op.: 272-274 ’C.
10. példa
6- Nitro-4-(3’-(trifluor-metil)-anilino)-kinazolint a 7. példában leírtakkal analóg módon redukálunk. Termékként 6-amino-4-(3’-(trifluor-metil)-anilino)-kinazolint kapunk 38%-os hozammal; op.: 190-192 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 5,7 (széles s, 2H),
7,28 (m, IH), 7,38 (d, IH); 7,40 (d, IH), 7,6 (m,
2H), 8,23 (d, IH), 8,35 (s, IH), 8,42 (s, IH):
Elemzés a CjjHuFjN^O.S H2O képlet alapján: számított: C: 57,5%, H: 3,8%, Ν: 17,9%:
talált: C: 57,4%, H: 3,6%, N: 17,6%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6-nitro-4-(3'(trifluor-metil)-anilino)-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
4,5 g 4-klór-6-nitro-kinazolin és 30 ml izopropanol elegy éhez keverés közben 3,46 g trietil-amint, majd 3,46 g 3-(trifluor-metil)-anilint adunk. Az elegyet 1 órán át 80 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 1,76 g 6-nitro-4-(3’-(trifluor-metil >anilino)-kinazolint kapunk; op.: 206-207 ’C.
11. példa
0,5 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 5 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben 0,204 g ecetsav-anhidridet adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot izopropanol, aceton és víz 4:1:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,143 g 6acetamido-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,93 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,6 (m, 2H), 7,73 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,49 (s, IH), 8,64 (d, IH),
9,68 (s, IH).
Elemzés a C17H]6N4O képlet alapján: számított: C: 69,8%, H: 5,5%, N: 19,2%;
talált: C: 69,6%, H: 5,5%, N: 19,1%.
12. példa
6-Amino-4-(3’-klór-anilino)-kinazolint a 11. példában leírttal analóg módon ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. Termékként 6-acetamido-4-(3’-klór-anilino)-kinazolint kapunk 50%-os hozammal, op.; 260-262 ’C. NMR spektrum adatai ((DMSO-d6): 2,13 (s, 3H), 7,13 (m, IH), 7,39 (t, IH), 7,8 (m, 3H), 8,03 (s, IH),
8,56 (s, IH), 8,66 (d, IH), 9,87 (széles s, IH), 10,24 (széles s, 1H).
Elemzés a C16H|3C1N4O képlet alapján: számított: C:61,4%, H: 4,2%, N: 17,9%, talált: C:61,2%, H:4,l%, N: 18,0%.
13. példa
0,206 g 7-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 4 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben 0,094 g 2-metoxi-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz elegyébe öntjük. A kapott elegyet híg vizes nátriumhidroxid oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálás19
HU 211 311 A9 sál tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben 100:1 térfogatarányú metilén-klorid/etanol elegyet, majd növekvő polaritású metilén-klorid/etanol elegyeket használunk.
0,085 g 7-(2-metoxi-acetamido)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.:222 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 4H); 8,21 (d, IH),
8,48 (d, IH), 8,52 (s, IH), 9,6 (s, IH), 10,2 (s, IH).
Elemzés a C18H]8N4O2O,1 H2O képlet alapján: számított: C: 66,7%, H: 5,6%, N: 17,3%;
talált: C: 66,6%, H: 5,7%, N: 17,0%.
14. példa
6-Amino-4-(3’-klór-anilino)-kinazolint a 13. példában leírtak szerint 2-metoxi-acetil-kloriddal reagáltatunk. A 13. példában ismertetett körülményektől annyiban térünk el, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Termékként 6-(2-metoxi-acetamido)-4(3’-klór-anilino)-kinazolint kapunk 41 %-os hozammal; op.: 177-180 ’C.
NMR spektrum adatai: (DMSO-dé): 3,44 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,17 (m, IH), 7,44 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,61 (s, IH), 8,71 (d, IH), 9,9 (s, IH),
10,05 (s, IH):
Elemzés a C18H]8N4O2 képlet alapján: számított: C: 59,6%, H: 4,4%, N: 16,3%, talált: C: 59,7%, H: 4,4%, N: 16,2%
15. példa
0,2 g 7-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,181 g trietil-amin és 10 ml metilén-klorid elegyéhez keverés és hűtés közben, 3 ’C-on 0,158 g benzol-szulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/etil-acetát elegyeket használnk. Termékként 0,05 g 7-(benzolszulfonamido)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 180-185 ’C (bomlás).
Elemzés a C2!H18N4O2SH2O képlet alapján: számított: C:61,7%, H: 4,4%, N: 13,7%;
talált: C: 61,5%, H: 4,8%, N: 13,4%.
16. példa
0,2 g 7-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,218 g kálium-karbonát és 6 ml dimetil-acetamid elegyéhez 0,109 g 2-bróm-etanolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 110 ’C-on keverjük. Az elegyhez részletekben, három alkalommal 0,109-0,109 g 2-bróm-etanolt adunk, és az elegyet 5 órán át 110 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással úsztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/etanol elegyeket használunk. A kapott terméket reverz fázisú oszlopkromatografálással tovább tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben 25:75:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk, majd az eluálást 50:50.02, térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetav eleggyel fejezzük be. 0,027 g
7-(2-hidroxi-etil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,8-7,5 (m, 7H), 8,37 (d, IH);
8,61 (s, IH), 10,79 (s, IH).
17. példa
6- Amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint a 16. példában leírttal analóg módon 2-(bróm-etil)-metil-éterrel reagáltatunk. Termékként 6-(2-metoxi-etil-amino)-4(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 20%-os hozammal; op.: 163-167 ’C.
NMR spektrum adatai ((DMSO-d6 + CD3COOD):
2,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,63 (t, 2H),
7,17 (d, IH), 7,4-7,7 (m, 6H), 8,6 (s, IH).
Elemzés a C|8H2oN4OCF3COOH képlet alapján: számított: C: 56,8%, H: 5,0%, N: 13,3%, talált: C: 56,4%, H: 5,0%, N: 13,1%.
18. példa
7- (3-(Dimetil-amino)-propil-amino)-4-(3’-metilanilino)-6-nitro-kinazolint a 7. példában leírtakkal analóg módon redukálunk. Termékként 6-amino-7-(3-(dimetil-amino)-propil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 56%-os hozammal; p.: 60-66 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé): 1,48 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,58 (s, IH), 6,81 (d, IH), 7,19 (t, IH), 7,31 (s, IH),
7,63 (m, 2H), 8,24 (s, IH).
Elemzés a C20H26N6 0,66 H2O képlet alapján: számított: C: 66,3% H: 7,6%, N: 23,2%;
talált: C: 66,5%, H; 7,6%, N: 22,8%
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(3-(dimetilamino)-propil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
17,2 g 4-klór-antranilsav és 10 ml formamid elegyét 45 percig 130 ’C-on, majd 75 percig 175 ’C-on keverjük. Az elegyet körülbelül 100 ’C-ra hagyjuk hűlni, majd 50 ml 2-(2-etoxi-etoxi)-etanolt adunk hozzá. Az így kapott oldatot 250 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,3 g (85%) 2-klór-kinazolin-4-ont kapunk.
ml tömény kénsav és 12 ml füstölgő salétromsav elegyéhez keverés közben, részletekben 6 g 2-klór-kinazolin-4-ont adunk. Az elegyet 30 percig 110 ’C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 6,89 g (92%) 7-klór-6-nitro-kinazolin4-ont kapunk.
g így kapott 7-klór-6-nitro-kinazolin-4-on, 30 ml tionil-klorid, 5 ml foszforil-klorid és 10 csepp dimetilformamid elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékhoz 25 ml izopropanolt és 1,89 g 3-metil-anilint adunk, és a kapott elegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és izopropanollal és dietil-éterrel mossuk. 3,74 g (67%) 7-klór-4-(3’-metil-aniIino)-6-nitro-kinazoIint kapunk; op.: 271-274 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 7,13 (d, IH), 7,47 (t, IH), 7,57 (m, 2H), 8,20 (s, IH),
8,83 (s, IH). 9,72 (s, IH).
HU 211 311 A9
0,75 g így kapott 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin 20 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben 2,44 g 3-(dimetil-amino)-propilamint adunk. Az elegyet 1 órán át 70 ‘C-on, majd 1 órán át 90 ‘C-on tartjuk, ezután bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot fonó metanolban felvesszük, az oldathoz vizet adunk, és az oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. 0,47 g (52%) 7-(3-(dimetil-amino)propil-amino)-4-(3 ’ -metil-anilino)-6-nitro-kinazolint kapunk; op.: 112-118 ’C.
NMR spektrum adatai ((DMSO-d6): 1,61 (m, 2H),
2,2-2,3 (3s, 9H), 2,39 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 6,93 (m, IH), 6,96 (d, IH); 7,27 (t, IH), 7,61 (s, IH),
7,63 (d, IH), 8,36 (t, IH), 8,42 (s, IH), 9,50 (s, IH),
10,07 (széles s, IH).
79. példa
4, g 6,7-dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 9.8 g nátrium-etántiolát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 6 órán át 80 ’C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, és etil-acetát és víz elegyébe öntjük. Az elegyet híg vizes sósavoldattal pH 7 értékre semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. Az így kapott olajos anyagot dietil-éterrel eldörzsöljük. Szilárd anyag formájában 1,02 g 7-hidroxi-6-metoxi-4(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 139-149 ‘C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, IH), 7,05 (s, IH), 7,26 (m, IH),
7,5-7,7 (m, 2H), 8,39 (s, IH), 7,84 (s, IH), 9,34 (széles s, IH).
Elemzés a Ci6HijN3O2O,15 Et2OO,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 66,3%, H: 5,5%, N: 14,0%, talált: C: 66,5% H: 5,7%, N: 13,7%.
20. példa g 6,7-dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 9,8 g nátrium-etántiolát és 100 ml dimetil formamid elegyét 3 órán át 80 ‘C-on keverjük, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és jégecettel pH 4 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,3 g 6-hidroxi-7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 265-267 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,32 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, IH), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,66 (m,
2H), 7,80 (s, IH), 8,41 (s, IH), 9,24 (széles s, IH)
9,53 (széles s, IH):
Elemzés a C16H15N3O2 0,67 H2O képlet alapján: számított: C: 65,5%, H: 5,6%, N: 14,3%, talált: C: 65,2%, H: 5,2%, N: 14,0%
27. példa
0,05 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,074 g kálium-karbonát és 1 ml dimetil-formamid elegyébe keverés közben 0,033 g brómecetsavetil-észtert csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,051 g 7-(etoxi-karbonil-metoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 165-168 ‘C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,24 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,99 (q, 2H), 4,33 (s, 2H),
6,9-7,9 (m, 6H), 8,43 (s, IH), 9,40 (s, IH).
Elemzés a C2oH2|N304O,2 H2O képlet alapján: számított: C: 64,7%, H: 5,8%, N: 11,3%, talált: C: 64,8%, H: 5,9%, N: 10,9%.
22. példa
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy brómecetsav-etil-észter helyett 2jód-acetamidot használunk. Termékként 7-(karbamoilmetoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 91%-os hozammal; op.: 214-222 ‘C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 6H), 8,45 (s, IH).
Elemzés a C|8HlgN4O3O,l Hl képlet alapján: számított: C: 47,5%, H: 4,8%, N: 12,3%;
talált: C: 47,8%, H: 4,9%, N: 11,9%.
23. példa
0,556 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,153 ml 2-bróm-etanol, 0,189 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 80 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 19:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol elegyet használunk. A terméket reverz fázisú kromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 50:50:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,154 g 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-4-(3’metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 122-124 ‘C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,81 (m, 21H), 3.97 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9-7,9 (m,
6H), 8,45 (s, IH).
Elemzés a C18H19N3O3 1,1 CF3COOHO,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 52,7%, H: 4,6%, N:9,l%, talált: C: 52,9%, H: 4,9%, N: 8,7%.
24. példa
A 21. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy brómecetsav-etil-észter helyett 2bróm-etil-metil-étert használunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Színtelen olaj formájában 6-metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-4-(3’-anilino)-kinazolint kapunk. Ezt az olajos anyagot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz telített éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A tennék hidrokloridját 73%-os hozammal kapjuk (a kiindulási anyagra vonatkoztatva); op.: 211-227 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,34
HU 211 311 A9 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (q, 2H),
6,9-7,6 (m, 5H), 8,23 (s, IH), 8,75 (s, IH).
Elemzés a CI9H2)N3O3O,9 HCI képlet alapján: számított: C: 61,2%, H: 5,9%, N: 11,3%, talált: C:61,2%, H: 6,0%, N: 10,9%.
25. példa
0, 262 g 7-(etoxi-karbonil-metoxi)-6-metoxi-4-(3’metil-anilino)-kinazolin, 2 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 2 ml 1,4-dioxán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd vizes ammóniumhidroxid oldat beadagolásával a savasságot pH 6 értékig csökkentjük. A kivált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. 0,159 g 7-(karboxi-metoxi)-6-metoxi-4-(3’metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 215-222 ’C.
NRM spektrum adatai (DMSC d^): 2,34 (s, 3H),
3,95 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,9-7,9 (m, 6H), 8,41 (s, IH).
Elemzés a C18H]6NaN3O4-2,3 H2O képlet alapján: számított: C: 53,6%, H:5,l%, N: 10,4%;
talált: C: 53,5%, H: 5,0%, N: 10,5%.
26. példa
0,23 g 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metilanilinoj-kinazolin, 1 csepp dimetil-formamid és 5 ml tionil-klorid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk.
A maradékot 3 ml dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot dimetil-amin gázzal telítjük. Az oldatot 3 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 50:50:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,24 g 7(2-(dimetil-amino)-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 97-100 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,57 (t, 2H),
7,1-8,2 (m, 6H), 8,78 (s, IH), 10,82 (s, IH).
Elemzés a C20H24N4O2 2,6 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 46,6%, H:4,l%, N: 8,6%, talált: C: 46,4%, H: 4,2%, N: 8,8%.
27. példa
0, 534 g 6,7-dihidroxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 1,1 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-acetamid elegyéhez 0,327 ml 2-jód-etanolt adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot reverz fázisú oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,049 g
6,7-di-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 96-102 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,23 (m, 4H), 7,05-7,55 (m, 5H), 8,06 (s,
IH), 8,76 (s, IH), 10,78 (széles s, IH).
Elemzés a C|9H21N3O41,6 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 49,5%, H: 4,2%, N: 7,8%, talált: C: 49,2%, H: 4,5%, N: 7,9%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6,7-dihidroxi-4(3metil-anilino)-kinazolint 6,7-dimetoxi-3’-3’-metilanilínoj-kinazolinból állítjuk elő 77%-os hozammal a 4. példában leírttal analóg eljárással.
28. példa
6-(Bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát dimetil-amin gázzal telítjük, és a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 17:3 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A kapott 0,308 g szilárd anyagot reverz fázisú oszlopkromatografálással tovább tisztítjuk, eluálószerként 3:2:0,01 térfogatarányú víz/metanol/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,172 g 6-(dimetil-amino-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 174-177 ’C.
NRM spektrum adatai (DMSO-d^): 2,35 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 7,0-8,1 (m, 6H), 8,66 (d, IH), 8,85 (s, IH).
Elemzés a C18H20N4-2,25 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 49,2%, H:4,l%, N: 10,2%;
talált: C: 49,2%, H: 4,2%, N: 10,4%.
29. példa
6-(Bróm-metil)-4-klór-kinazolint a 28. példában leírtakkal analóg módon 3-metil-anilinnel reagáltatunk, és az így kapott terméket piperazinnal reagáltatjuk. Termékként 4-(3’-metil-anilino)-6-(piperazin-l-il-metil)-kinazolint kapunk 45%-os hozammal; op.: 175-178 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,17 (m, 4d), 3,86 (s, 2H), 7,1-8,1 (m,
6H), 8,66 (d, IH), 8,90 (s, IH).
Elemzés a C2OH23H5-3,9 CFjCOOH képlet alapján: számított: C:42,9%, H: 3,5%, N: 9,0%;
talált: C: 43,0%, H: 3,7%, N: 9,0%.
30. példa
0,5 g 6-(bróm-metil)-4-klór-kinazolint a 28. példában leírtakkal analóg módon 0,204 g 3-metil-anilinnel reagáltatunk. 0,38 g 2-merkapto-etanolt 0,17 g nátrium-hidriddel (60 tömeg%-os ásványolaj os diszperió) reagáltatunk 5 ml dimetil-acetamidban, és az így kapott, 2-merkapto-etanol-nátriumsót tartalmazó elegyhez hozzáadjuk az előző reakcióban kapott terméket. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a terméket reverz fázisú oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 11:9:0,04 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,38 g 6-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-4-(3’-metilanilinoj-kinazolint kapunk; op.: 93-94 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,1-8,1 (m, 6H), 8,60 (d, IH), 8,84 (s, IH).
Elemzés a C18HI9N3OS· 1,1 CFjCOOH képlet alapján: számított: C. 43,8%, H: 4,5%, N: 9,3%;
talált: C:54,l%, H: 4,5%, N: 9,3%.
HU 211 311 A9
31. példa
1,3 g 7-(metoxi-karbonil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 10 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyét 4 órán át 40 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és jégecettel pH 6 értékéig savanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1,16 g 7-karboxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: >280 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^): 2,36 (s, 3H), 6,98 (d,
IH), 7,29 (5, IH), 7,66 (m, 2H), 8,18 (m, IH), 8,28 (d,
IH), 8,64 (s, IH), 8,66 (d, IH), 9,88 (s, IH).
Elemzés a C16H13N3O20,3 H2O képlet alapján: számított: C: 67,3%, H: 4,8%, N: 14,7%;
talált: C: 67,3%, H: 4,8%, N: 14,8%.
32. példa
0,3 g 7-karboxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez keverés közben 0,146 g klórhangyasav-etil-észtert, majd 0,162 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,123 g nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet még 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist telített vizes ammónium-hidroxid oldattal pH 9 értékre lúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,125 g 7-(hidroxi-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 175-177 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé): 2,35 (s, 3H); 4,70 (d, 2H), 5,45 (t, IH), 6,96 (d, IH), 7,2-7,7 (m, 5H),
8,50 (s, IH), 8,57 (s, IH), 9,64 (s, IH).
Elemzés a C|6H15N3O képlet alapján: számított: C: 72,4%, H: 5,7%, N: 15,8%;
talált: C: 72,2%, H: 5,8%, N: 15,8%.
33. példa
6-Amino-4-(3’-(trifluor-metil)-anilino)-kinazolint a 11. példában leírtakkal analóg körülmények között ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. Szilárd anyag formájában 6-acetamido-4-(3’-(trifluor-metil)-anilino)-kinazolint kapunk 87%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,14 (s, 3H), 7,45 (d, IH), 7,64 (t, IH), 7,78 (d, IH), 7,87 (m, IH),
8,18 (d, IH), 8,26 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,73 (d,
IH).
Elemzés a C]7H)3F3N4O képlet alapján: számított: C: 59,0%, H: 3,8%, N: 16,5%;
talált: C: 58,7%, H: 3,9%, N: 16,1%.
54. példa
Az 1. példában leírttal analóg eljárással, a megfelelően szubsztituált 4-klór-kinazolinok és a megfelelő anilin-vegyületek reagáltatásával állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket hidrokloridjaik formájában. A termékek szerkezetét NMR spektrum és elemi analízis alapján azonosítottuk.
III. táblázat (I) általános képletű vegyületek
| A vegyület sorszáma | (R')m | (R2)n | Op. ’C. | Megjegy- zés |
| 1. | 6-metoxi- | 3’-metil- | 236-240 | (a) |
| 2. | 6-metoxi- | 3’-klór- | 261-265 | (b) |
| 3. | 6-hidroxi- | 3’-metil | 150-156 | (c) |
| 4. | 6-(tri fluormetil)- | 3’-metil | >300 | (d) |
| 5. | 6,7-di metoxi | 3'-klór-4’- fluor- | >240 | (e) |
| 6. | 6,7-dime- toxi- | 3’-klór-4’- ciano- | >240 | (0 |
| 7. | 6,7-dime- toxi- | 3’, 4’-diklór- | >240 | (8) |
| 8. | 6,7-dime- toxi- | 3’-nitro | >240 | (h) |
| 9. | 6,7-dime- toxi- | hidrogén | 234-236 | (i) |
| 10. | 6,7-dime- toxi- | 3’-klór-4’- nitro- | >240 | (1) |
| 11. | 6,7-dime- toxi- | 4'-fluor3'-nitro | >240 | (k) |
Megjegyzések a III. táblázathoz:
(a) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C|6H15N3OT,1 HCl képlet alapján: számított: C: 62,9%, H: 5,3%, N: 13,8%;
talált: C:63,l%, H: 5,2%, N: 13,5%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,16 (d, IH), 7,38 (m, IH), 7,52 (s, 2H),
7,73 (m, IH), 7,94 (d, IH), 8,43 (d, IH), 8,84 (s,
IH), 11,63 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-metoxi-kinazolint az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon állítjuk elő 5-metoxi-antranilsavból.
Az 5-metoxi-antranilsavat a következőképpen állítjuk elő:
60,5 g 5-klór-2-nitro-benzoesav és 113 ml tionilklorid elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Az így kapott maradékot 15,2 g fémnátriumból és 250 ml metanolból készített nátrium-metoxid oldathoz adjuk. A kapott elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. Olaj formájában 22,5 g 5-metoxi-2-nitro-benzoesav-metilésztert kapunk.
Az így kapott anyag, 200 ml etanol, 2,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 25,2 g ammónium-formiát elegyét 2 órán át 70 ’C-on kever23
HU 211 311 A9 jük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 15,2 g 2-amino-5-metoxi-benzoesavmetil-észtert kapunk.
Az így kapott anyag, 150 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat és 50 ml 1,4-dioxán elegyét 3 órán át 40 ’C-on keverjük. Az 1,4-dioxán fötömegét lepároljuk, a vizes maradékot tömény vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítjuk, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 14,1 g 5-metoxi-antranilsavat kapunk.
(b) A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés aC15H12ClN3O 1,1 HCI képlet alapján: számított: C: 55,2%, H: 4,0%, N: 12,9%;
talált: C: 55,4%, H. 4,0%, N; 12,8%,
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,02 (s, 3H), 7,37 (m, IH), 7,53 (m, IH), 7,67 (m, 2H), 7,95 (m, 2H),
8,51 (d, IH), 8,91 (s, IH), 11,62 (s, IH).
(c) Kinazolin-reagensként 6-acetoxi-4-klór-kinazolint használunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tennék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a CI5H]3N3O1 HC11 H2O képlet alapján: számított: C: '58,9%, H: 5,2%, N: 13,7%;
talált: C: 58,6%, H: 5,3%, N: 13,4%,
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 7,14 (d, IH), 7,36 (t, IH), 7,51 (d, 2H), 7,72 (m, IH),
7.90 (d, IH), 8,07 (d, IH), 8,78 (s, IH), 10,42 (s,
IH), 11,22 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 6-acetoxi-4klór-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
5-Hidroxi-antranilsavból az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon 6-hidroxi-kinazolin-4-ont állítunk elő. 2 g
6-hidroxi-kinazolin-4-on, 1,37 g trietil-amin és 60 ml dimetil-formamid elegyébe 1,38 g ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott 6-acetoxi-kinazolin-4-ont az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon tionil-kloriddal reagáltatjuk.
(d) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C)6H12F3N3OT HCI képlet alapján:
számított: C: 54,0%, H: 3,7%, N: 11,8%;
talált: C: 54,1%, H: 3,7%, N: 11,7%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 7,17 (s, IH), 7,38 (t, IH), 7,51 (d, 2H), 8,07 (m, 2H),
8.91 (m,2H), 11,45 (s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-trifluor-metoxi)-kinazolint az 1. példának a kiindulási anyag előállítását ismertető részében leírtakkal analóg módon alakítjuk ki 5-(trifluor-metoxi)-antranilsavból.
(d) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C16H13C1FN3O2· 1 HCI képlet alapján: számított: C: 51,9%, H: 3,8%, N: 11,4%;
talált: C: 51,7%, H: 3,7%, N: 11,1%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,45 (s, IH), 7,59 (t, IH), 7,84 (m, IH), 8,1 (m, IH), 8,51 (s, 1H),8,93 (s, IH), 11,74 (s, IH).
(f) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A termék NMR spektrumának adatai a következők (DMSO-d6): 4,04 (s, 3H), 4,08 (s, 3H); 7,35 (s, IH), 7,91 (s, IH), 8,03 (d, IH), 8,18 (m, IH), 8,47 (d, IH), 8,74 (s, IH), 9,93 (s, IH).
(g) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tennék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C16H13C12N3O21 HCI képlet alapján: számított: C: 49,7%, H: 3,65%, N: 10,9%;
talált: C: 49,7%, H: 3,7%, N: 11,0%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,36 (s, IH), 7,74 (m, IH), 7,83 (m, IH),
8.17 (d, IH), 8,38 (s, IH), 8,91 (s, IH), 11,55 (s,
IH).
(h) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A tennék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a CI6H]4N4O41 HCI képlet alapján: számított: C: 53,0%, H: 4,2%, N: 15,4%;
talált: C:53,l%, H: 4,2%, N: 15,3%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,37 (s, IH), 7,75 (t, IH); 8,11 (m, IH),
8,33 (m, IH), 8,40 (s, IH), 8,74 (m, IH), 8,88 (s,
IH), 11,58 (s, IH).
(i) A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A tennék elemzési adatai a következők:
Elemzés a C,6HI5N3O21 HC10,35 H2O képlet alapján:
számított: C. 59,3%, H: 5,2%, N: 13,0%;
talált: C:59,l%, H: 5,2%, N: 13,0%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,1-7,6 (m, 4H); 7,68-7,75 (m, 2H), 8,43 (s, IH), 8,80 (s, IH).
(j) A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben fonaljuk. A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C,6H13C1N4O41 HCI képlet alapján: számított: C: 48,4%, H: 3,5%, N:14,l%;
talált: C: 48,3%, H: 3,5%, N: 13,5%.
NMR spektrum adatai (DMS0-d6): 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,34 (s, IH), 7,86 (d, IH), 7,88 (d, IH),
8,23 (m, IH), 8,48 (s, IH), 8,64 (d, IH), 8,94 (s,
IH), 11,87 (s, IH).
(k) A tennék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a CI6H|3FN4O4 1 HCI képlet alapján:
számított: C:50,5%, H: 3,7%, N: 14,7%;
talált: C: 50,7%, H: 3,4%, N: 14,2%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,40 (s, IH), 7,71 (m, IH), 8,29 (m, IH),
8,50 (s, IH), 8,65 (m, IH), 8,92 (s, IH), 11,9 (széles s, IH).
35. példa
0,3 g 6-(bróm-metil)-4-klór-kinazolin 3 ml dimetilformamiddal készített oldatába keverés közben 0,123 g 3-metil-anilint csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 ml die24
HU 211 311 A9 til-étert adunk, és a kivált csapadékot elkülönítjük. Termékként 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 32%-os hozammal; op.: 260 *C (bomlás). NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,17 (d, IH), 7,39 (t, IH), 7,53 (m, 2H),
7,95 (d, IH), 8,15 (m, IH), 8,93 (s, IH), 8,96 (d,
IH), 11,59 (széless, IH).
Elemzés a C16H)4BrNj O,25 HCI képlet alapján: számított: C: 56,9%, H: 4,3%, N: 12,4%;
talált: C: 56,5%, H: 4,6%, N: 12,3%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6-(bróm-metil)4-klór-kinazolint a II. táblázathoz fűzött (g) megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő.
36. példa
6,7-Dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-5-nitro-kinazolint a 7. példában leírtak szerint 5-amino-6,7-dimetoxi4-(3’-metil-anilino)-kinazolinná redukálunk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. A terméket 55%-os hozammal kapjuk; op.: 181-182 ’C.
NMR spektrum adatai ((DMSO-d6): 2,30 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,51 (s, IH), 6,86 (d, IH), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, IH), 7,90 (s, IH).
Elemzés a C17H)8N4O20,15 H2O képlet alapján: számított: C: 65,2%, H: 5,8%, N: 17,9%;
talált: C: 65,4%, H: 5,9%, N: 17,6%.
A kiindulási anyagként felhasznált 6,7-dimetoxi-4(3’-metil-anilino)-5-nitro-kinazoIint a következőképpen állítjuk elő:
ml tömény kénsav és 30 ml füstölgő salétromsav 0 °C-os elegyébe keverés közben, részletekben 10 g
6,7-dimetoxi-kinazolin-4-ont adagolunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,51 g 6,7-dimetoxi-5-nitro-kinazolin-4-ont kapunk.
Az így kapott vegyületet az 1. példában leírtak szerint 6,7-dimetoxi-4-(3’-metil-anilino)-5-nitro-kinazolinná alakítjuk. A terméket 71 %-os hozammal kapjuk; op.; 151-155 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,88 (d, IH),
7,22 (t, IH), 7,28 (s, IH), 7,85 (s, IH):
37. példa
4-(3’-Metil-anilino)-7-(metil-tio)-6-nitro-kinazolint a 7. példában leírtak szerint redukálunk, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 2 órán át 70 ’C-on tartjuk. A kapott 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-7-(metiltio)-kinazolint oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. A 217-218 ’C-on olvadó 6-amino-4-(3’-metiI-anilino)-7-(ipetil-tio)-kinazolint 22%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,34 (széles s, 2H), 6,90 (d, IH), 7,24 (t,
IH), 7,44 (s, IH), 7,50 (s, IH), 7,63 (s, 2H), 8,47 (s,
IH).
Elemzés a C16H16N4S képlet alapján; számított: C: 64,8%, H: 5,4%, N: 18,9%;
talált: C: 64,8%, H: 5,4%, N: 18,7%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3’-metil-anilino)-7-(metil-tio)-6-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
17,2 g 4-klór-antranilsav és 1Ö ml formamid elegyét 45 percig 130 ’C-on, majd 75 percig 175 ’C-on keverjük. Az elegyet körülbelül 100 ’C-ra hagyjuk hűlni, és 50 ml 2-(2-etoxi-etoxi)-etanolt adunk hozzá. A kapott oldatot 250 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 15,3 g (85%) 7-klór-kinazolin-4-ont kapunk.
A fenti reakciót megismételjük, majd a kapón 30 g
7-klór-kinazolin-4-ont részletekben, keverés közben 60 ml tömény kénsav és 60 ml füstölgő salétromsav 0 ‘C-os elegyébe adagoljuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd 30 percig 110 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 38,1 g 7-klór-6-nitrokinazolin-4-ont kapunk.
Az így kapott vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolinná alakítjuk. A 271-274 ’C-on olvadó anyagot 59%-os hozammal kapjuk.
0,9 g 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin 15 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához 0,44 g nátrium-metán-tiolátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégecettel megsavanyítjuk. A kapott elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot metilén-klorid és híg vizes ammónium-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,473 g 4-(3’-metil-anilino)-(7-metil-tio)-6nitro-kinazolint kapunk; op.: 230-231 ‘C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, (3H), 6,97 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,61 (s, IH),
7,63 (m, 2H), 8,63 (s, IH), 9,70 (s, IH).
Elemzés a C16H14N4O2S képlet alapján: számított: C: 58,8%, H: 4,3%, N: 17,1%;
talált: C: 58,6%, H: 4,6%, N: 17,2%
38. példa
0,4 g 7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin, 0,06 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 5 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyét hidrogén atmoszférában 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; adszorbensként reverz fázisú szilikagélt, eluálószerként csökkenő polaritású metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyeket használunk. A következő vegyületeket kapjuk a megadott sorrendben:
0,038 g 6-(hidroxil-amino)-7-metoxi-4-(3’-metilanilino)-kinazolin; o.: 130-147 «C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé): 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H), 7,12 (d, IH), 7,19 (s, IH), 7,34 (t, IH), 7,48 (m, 2H), 8,10 (s, 1H),8,7O (s, IH).
HU 211 311 A9
Elemzés a C16H)6N4O21 H2O-2 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 44,3%, H: 3,7%, N: 10,7%, talált: C: 44,0%, H: 3,5%, N: 10,5%.
0,049 g 6-amino-7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, op.: 85-95 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (d, IH), 7,18 (s, IH); 7,35 (t, IH), 7,45 (m, 2H); 7,62 (s, IH), 8,69 (s, IH).
Elemzés a C)6H]6N4O1,3 CF3COOH képlet alapján:
számított: C: 52,1%, H: 4,0%, N: 13,1%;
talált: C: 52,3%, H: 4,0%, N: 13,0%.
A kiindulási anyagként felhasznált 7-metoxi-4-(3’metil-anilino)-6-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
0,055 g fém-nátriumól és 5 ml metanolból kialakított metanolos nátrium-metoxid oldathoz részletekben 0,35 g 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint adunk. Az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 0,069 g fém-nátirumot adunk, és a kapott elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot reverz fázisú szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben 50:50:0,2 térfogatarányú víz/metanol/trifluor-ecetsav elegyet, majd csökkenő polaritású víz/metanol/trifluor-ecetsav elegyeket használunk. 0,81 g 7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint kapunk; op.: 149-154 ’C.
39. példa
2,5 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 3,69 g kálium-karbonát és 60 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 10,9 g 1,2-dibróm-etánt adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át 80 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 2,8 g 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-4-(3’metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 86-89 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,51 (t, 2H), 7,21 (s, IH), 7,28 (t, IH), 7,58 (s, IH), 7,62 (d, IH), 7,88 (s, IH), 8,46 (s, IH), 8,94 (d, IH), 9,46 (s, IH).
Elemzés a C|8Hi8BrN3020,9 DMF képlet alapján: számított: C: 55,5%, H: 5,6%, N: 11,7%;
talált: C: 55,7%, H: 5,9%, N: 11,9%.
40. példa
0,25 g 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 4 ml anilin elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,169 g 7-(2-anilino-etoxi)-6metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 160-162 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,58 (t, IH),
6,66 (d, 2H), 6,94 (d, IH), 7,12 (t, 2H), 7,20 (s,
IH); 7,28 (t, IH), 7,58 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,87 (s,
IH), 8,48 (s, IH), 9,50 (s, IH).
Elemzés a C24H24N4O2O,75 H2O képlet.alapján: számított: C: 69,6%, H: 6,2%, N: 13,5%;
talált: C: 69,6%, H: 6,2%, N: 13,6%.
41. példa
0,25 g 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 4 ml morfolin elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 0,198 g 6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-7-(2-morfolino-etoxi)-kinazo lint kapunk; op.: 168-170 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé + CD3COOD): 2,35 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 3,96 (s, 3H); 6,93 (d, IH), 7,21 (s, IH), 7,26 (t, IH), 7,58 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,84 (s, IH), 8,44 (s, IH), 9,58 (s, IH).
Elemzés a C22H26N4O3 0,9 H2O képlet alapján: számított: C: 64,3%, H: 6,8%, N: 13,6%;
talált: C: 64,3%, H: 6,9%, N: 13,8%.
42. példa
0,2 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 1 ml dimetil-acetamiddal készített oldatához keverés közben 0,085 g 2-metoxi-acetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez újabb 0,085 g 2-metoxi-acetilkloridot adunk, és az elegyet 3 órán át 45 ’C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,218 g 6-metoxi-7-(2-metoxiacetoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 215-219’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,37 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 4,45 (s, 2H), 7,16 (d, IH),
7,33 (s, IH), 7,38 (t, IH), 7,52 (m, 2H), 8,83 (s,
IH), 8,62 (s, IH).
Elemzés a CI9H19N3O4T HC1-2 H2O képlet alapján:
számított: C: 53,5%, H: 5,6%, N: 9,9%;
talált: C: 53,5%, H: 5,8%, N: 10,0%.
43. példa
0,25 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,148 g benzoil-klorid, 2 ml trietil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyét 3 órán át 100 ’C-on keverjük. Az elegyhez újabb 0,296 g benzoil-kloridot adunk, és az elegyet további 3 órán át tartjuk 100 ’C-on. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát
HU 211 311 A9 elegyeket használnk. 0,142 g 6-benzamido-4-(3’-metilanilinoj-kinazolint kapunk; op.: 243-245 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6); 2,34 (s, 3H), 6,95 (d, IH), 7,27 (m, IH), 7,6 (m, 5H), 7,79 (d, IH),
8,01 (m, IH), 8,04 (m, 2H), 8,52 (s, IH); 8,90 (d,
IH), 9,80 (s, IH); 10,55 (s, IH).
Elemzés a C22Hi8N4OO,25 H2O képlet alapján; számított: C: 73,6%, H: 5,2%, N: 15,6%;
talált: C: 73,2%, H: 5,2%, N: 15,4%.
44. példa
0,75 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,451 g 3-(klór-formil)-propionsav-metil-észter, 0,303 g trietil-amin és 6 ml toluol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/metanol elegyeket használunk. 0,46 g 6-(3-(metoxi-karbonil)-propionamido)-4-(3’-metil-anilino)-kin azolint kapunk; op.: 202-203 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,95 (d, IH), 7,26 (, IH), 7,6 (s, 2H), 7,74 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,52 (s, IH),
8,70 (d, IH), 9,8 (s, IH), 10,3 (s, IH).
Elemzés a C20H20N4O3 képlet alapján: számított: C: 65,2%, H: 5,5%, N: 15,0%;
talált: C: 65,3%, H: 5,5%, N: 14,8%.
45. példa
0,5 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 1 ml 4-klór-vajsav-metil-észter és 0,55 ml trietil-amin elegyét 4 órán át 100 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűljük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. 0,32 g 6-(3-(metoxi-karbonil)-propil-amino)-4-(3’-metil-amino)-kinazolint kapunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-dé): 1,29 (m, 2H); 2,34 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,22 (t, IH), 6,93 (d, IH), 7,18 (d, IH), 7,25 (m, IH), 7,29 (t, IH), 7,6 (s, IH), 7,65 (d, IH), 8,43 (s, IH), 9,25 (s, IH).
Az így kapott anyag és 0,5 ml difenil-éter elegyét 3 órán át 160 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. 0,053 g 4-(3’-metil-anilino)-6-(2-oxo-pirrolidin-l-il)kinazolint kapunk; op.: 212-215 'C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 7,02 (d, IH), 7,30 (t, IH), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, IH), 8,24 (d, IH), 8,55 (s, IH), 8,60 (m, IH), 9,88 (s, IH).
Elemzés a C]9HlgN4OO,75 CH2C12 O,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,4%, H: 5,4%, N: 14,6%;
talált: C: 64,8%, H: 5,0%, N: 14,9%.
46. példa
0,39 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 15 ml tetrahidrofurán -2 ’C-os elegyéhez keverés közben 0,193 g fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 10 percig 5 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 20:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. 0,335 g 4-(3’-metilanilino)-6-(3-fenil-ureido)-kinazolint kapunk; op.: 224-226 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 6,94 (d, IH), 7,01 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 7,30 (t, IH),
7,51 (tn, 2H), 7,62 (m, 2H); 7,73 (d, IH), 7,92 (m,
IH), 8,46(d, IH), 8,49 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,94 (s,
IH), 9,75 (s, IH).
Elemzés a C22H19N5O-2 H2O képlet alapján: számított: C: 65,2%, H: 5,7%, N: 17,3%;
talált: C: 65,2%, H: 5,5%, N: 17,2%.
47. példa
0,25 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 5 ml víz és 0,1 ml ecetsav elegyével készített oldatához keverés közben 0,195 g nátrium-cianát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben 30:70:0,2 majd 45:55:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,047 g 4(3’-metil-anilino)-6-ureido-kinazolint kapunk; op.: >230 ’C (bomlás)
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 6,18 (s, 2H), 7,12 (d, IH), 7,36 (m, IH), 7,48 (m, 2H),
7,79 (d, IH), 8,01 (m, IH), 8,65 (d, IH), 8,75 (s,
IH), 9,11 (s, IH), 11,12 (s, IH).
Elemzés a Ci6Hi5NjO-1 H2O 1,3 CF3COOH képlet alapján számított: C: 48,6%, H: 4,0%, N: 15,2%;
talált: C: 48,8%, H:4,l%, N: 15,4%.
48. példa
0,281 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metiI-anilino)kinazolin, 0,414 g kálium-karbonát és 4 ml dimetilacetamid elegyéhez keverés közben 0,378 g benzilkloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 100:3 térfogatarányú metilénklorid/metanol elegyet használunk. 0,225 g 7-(benziloxi)-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 203-205 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,93 (d, IH); 7,27 (t, IH), 7,28 (s, IH); 7,22-7,55 (m, 5H); 7,58 (s, IH), 7,63 (d,
IH), 7,87 (s, IH); 8,44 (,s IH), 9,41 (s, IH).
Elemzés a C23H2IN3O2 képlet alapján; számított: C:74,4%, H: 5,7%, N: 11,3%;
talált: C: 74,0%, H: 5,8%, N: 11,1%.
HU 211 311 A9
49. példa
0,281 g 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,414 g kálium-karbonát és 3 ml dimetil-acetamid elegyéhez keverés közben 0,246 g izopropil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át 70 ’C-on tartjuk. Az elegyet etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,28 g 7-izopropoxi-6-metoxi-4(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 218-221 ’C. NMR spektrum adatai (DMSO-ds): 1,36 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,83 (m, IH), 6,94 (d, IH),
7,17 (s, IH), 7,27 (t, IH); 7,57 (s, IH), 7,64 (d, IH),
7,82 (s, IH); 8,43 (s, IH).
Elemzés a C19H21N3O20,3 H2O 0,l EtOAc képlet alapján:
számított: C: 69,0%, H: 6,6%, N: 12,4%;
talált; C: 69,4%, H: 6,7%, N; 12,0%.
50. példa
0,534 g 6,7-dihidroxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,828 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-acetamid elegyéhez keverés közben 0,624 g etil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 50 ’C-on tartjuk. Az elegyhez újabb 0,624 g etil-jodidot adunk, és az elegyt 2 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,26 g
6,7-dietoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 178-180 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d^): 1,43 és 1,44 (2t,
6H), 2,34 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 6,92 (d, IH), 7,14 (s,
IH), 7,26 (t, IH), 7,57 (s, IH), 7,63 (d, IH), 7,82 (s,
IH); 8,42 (s, IH).
Elemzés a C)9H21N3O2O,48 H2O képlet alapján: számított: C: 68,7%, H: 6,6%, N: 12,6%:
talált: C:69,l%, H: 6,6%, N: 12,2%.
51. példa
0,534 g 6,7-dihidroxi-4-(3’-metiI-anilino)-kinazolin, 0,828 g kálium-karbonát és 10 ml dimetil-acetamid elegyéhez keverés közben 0,834 g (2-bróm-etil)-metilétert adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/metanol elegyeket használunk. Az így kapott gumiszerű anyagot 4 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot telített dietil-éteres hidrogén-klorid oldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük. 0,292 g 6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-4-(3’-metil-anilino)kinazolin-hidrokloridot kapunk; op.: 218-220 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H); 3,36 (s, 6H), 3,75 -3,8 (m, 4H), 4,1-4,5 (m, 4H), 7,14 (d,
IH), 7,37 (t, IH), 7,40 (s, IH), 7,48 (m, 2H); 8,35 (s, IH); 8,79 (s, IH).
Elemzés a C2IH25N3O41 HCl képlet alapján:
számított: C: 60,0%, H: 6,2%, N: 10,0% talált: C: 59,8%, H: 6,4%, N: 9,9%.
52. példa
0,534 g 6,7-dihidroxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,828 g kálium-karbonát és 20 ml dimetil-acetamid elegyéhez keverés közben 0,376 g 1,2-dibróm-etánt adunk. Az elegyet 30 percig 100 ’C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,23 g
6,7-(etilén-dioxi )-4-(3 ’ -metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 223-226 C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 4,40 (s, 4H), 7,14 (d, IH), 7,17 (s, IH), 7,26 (t, IH), 7,66 (m, 2H); 8,10 (s, IH); 8,43 (s, IH), 9,38 (s, IH).
Elemzés a Ci7H]jN3O2O,33 H2O 0,25 EtOAc képlet alapján:
számított: C: 67,2%, H: 5,5%, N: 13,1%;
talált: C: 67,5%, H: 5,1%, N: 13,0%.
53. példa
0,415 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 2 ml morfolin elegyét 2 órán át 60 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot elkülönítjük. Az így kapott szilárd anyagot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 0,195 g 6-(morfolino-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 191-193 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 2,49 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,96 (d, IH), 7,29 (t, IH), 7,69 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 7,85 (m, IH),
8,45 (s, IH), 8,55 (s, IH), 9,71 (s, IH).
Elemzés a C20H22N4O képlet alapján: számított. C:71,2%, H: 6,6%, N: 16,6%;
talált: C:71,2%, H: 6,8%, N; 16,2%.
54. példa
0,3 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,085 g anilin és 5 ml dimetil-acetamid elegyét 2 órán át 80 ’C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk,. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. Olajos anyag formájában 0,254 g 6-(anilino-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk. Ezt az anyagot etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz telített éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük. 216-221 ’C-on olvadó 6-(anilino-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin-dihid rokloridot kapunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,30 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,6 (t, IH), 6,7 (d, 2H); 7,05 (d, IH), 7,08 (d, IH), 7,10 (d, IH), 7,31 (m, IH), 7,5 (m, 2H);
7,88 (d, IH), 8,06 (m, IH), 8,83 (s, IH), 9,02 (s,
IH):
Elemzés a C22H20N4-2 HCl· 1,33 H2O képlet alapján: számított: C: 60,4%, H: 5,6%, N: 12,8%;
talált: C: 60,4%, H: 5,8%, N: 12,9%.
HU 211 311 A9
55. példa
0,3 g 6-(bróm-metil )-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 5 ml metanol elegyéhez keverés közben 0,073 g nátrium-metoxidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. Gumiszerii anyag formájában 0,045 g 6(metoxi-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,36 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,07 (d, IH); 7,35 (t, IH), 7,58 (s, 2H), 7,82 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,65 (s, IH),
8,76 (s, IH).
56. példa
0,5 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és
2,5 ml 2-metoxi-etanol elegyét 2 órán át 80 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. Olajos anyag formájában 0,211 g 6-(2-metoxi-etoxi-metil)-4-(3 ’-metil-anilino)-kinazolint kapunk. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 3,27 (s. 3H), 3,53 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,67 (s, 2H),
6,96 (d. IH); 7,28 (t, IH), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H),
8,5 (s, IH), 8,57 (s, IH), 9,8 (s, IH):
Elemzés a CI9H21N3O2 képlet alapján számított: C: 68,6%, H: 6,7%, N: 12,6%, talált: C: 68,5%, H: 6,8%, N: 12,5%.
57. példa
0,6 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,203 g trietil-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 0,141 g nátrium-metántiolátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. A kapott olajos anyagot hexán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük. 0,205 g 4-(3’-metil-anilino)-6(metil-tio-metil)-kinazolint kapunk; op.: 134-136 ’C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,01 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,97 (d, IH); 7,28 (t, IH), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,83 (m, IH), 8,45 (d, IH),
8,58 (s, IH), 9,8 (széles s, IH).
Elemzés aC|7H|7N3S0,l képlet alapján: számított: C: 69,5%, H: 6,1%, N: 13,8%;
talált: C: 69,7%, H: 5,8%, N: 14,2%.
58. példa
0,33 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazoli, 0,11 g benzol-tiol és 2 ml dimetil-acetamid elegyéhez keverés közben 0,1 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. 0,155 g
4-(3’-metil-anilino)-6-(fenil-tio-metil)-kinazolint kapunk; op.: 145-148 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 4,41 (s, 2H); 6,96 (d, IH); 7,24 (t, IH); 7,3 (s, 5H); 7,65 (m, 2H); 7,72 (d, IH), 7,86 (m, IH); 8,54 (d, IH);
8,55 (s, IH); 9,73 (s, IH).
Elemzés a C22H19N3S képlet alapján: számított: C: 73,9%, H: 5,4%, N: 11,8%;
talált: C: 73,7%; H: 5,3%, N: 11,5%.
59. példa
0,32 g 6-amino-4-(3’-metil-amino)-kinazolin, 0,128 g trietil-amin és 5 ml toluol elegyéhez 0,207 g szukcinil-dikloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/metanol elegyeket használunk. 0,082 g 4-(3’metil-anilino)-6-(2,5-dioxo-pirrolidin-l-il)-kinazolint kapunk; op.: >150 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 2,90 (s, 4H), 6,98 (d, IH), 7,28 (t, IH); 7,61 (d, 2H),
7,75 (m, IH), 7,88 (d, IH); 8,50 (d, IH), 8,64, (s,
IH), 9,95 (s, IH):
Elemzés a C19H16N4O2O,4 HCl-0,4 CH3OH képlet alapján:
számított: C: 64,8%, H: 5,0%, N: 15,6%, talált: C: 64,9%, H: 5,2%, N: 15,2%.
60. példa g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 5 ml dimetil-formamid és 0,423 g trietil-amin elegyéhez 0,473 g 3-kIór-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 50 ’C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,775 g 6-(2-klór-acetamido)-4(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: >290 ’C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,32 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,25 (t, IH), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,50 (s, IH), 8,68 (d, IH);
9,80 (s, IH); 10,57 (s, IH).
Elemzés a C17H15C1N4O képlet alapján: számított: C: 62,5%, H: 4,6%, N: 17,1%;
talált: C: 62,6%, H: 4,5%, N: 17,1%.
61. példa
0,5 g 6-amino-4-(3’-metiI-anilino)-kinazolin, 0,8 ml 37%-os vizes formaldehid oldat és 15 ml acetonitril elegyéhez 0,2 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 45 percieg szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégecet beadagolásával semlegesítjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és 2 N vizes nátirum-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,237 g 6-(dimetil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: >200 ’C (bomlás)
HU 211 311 A9
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,33 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 6,95 (d, IH), 7,26 (t, IH), 7,41 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,6 (m, 2H), 7,65 (d, IH), 8,37 (s, IH), 9,5 (m, IH):
Elemzés a C17H18N40,4 H2O képlet alapján: számított: C: 71,5%, H: 6,6%, N: 19,6%;
talált: C:71,2%, H: 6,3%, N: 19,4%,
62. példa
6-Hidroxi-4-(3 ’-metil-anilino)-kinazolint 1,2-dibróm-etánnal reagáltatunk. A reakciót a 39. példában leírt körülmények között végezzük, azzal a különbséggel, hogy dimetil-formamid helyett dimetil-acetamidot használunk, és az elegyet 4 órán át 80 ’C-on tartjuk. Termékként 6-(2-bróm-etoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 47%-os hozammal; op.: 129-135 °C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,95 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,53 (m, IH), 7,63 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 7,96 (d, IH),
8,49 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elemzés a C17H16BrN3O képlet alapján: számított: C: 57,0%, H: 4,5%, N: 11,7%;
talált: C: 57,5%, H: 4,2%, N: 11,5%.
63. példa
A 62. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2-dibróm-etán helyett (2-brómetilj-metil-étert használunk. Termékként 6-(2-metoxietoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk 52%-os hozammal; op.: 177-179 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,95 (d, IH), 7,28 (m, IH), 7,51 (m, IH), 7,62 (s, IH), 7,65 (d, IH),
7,72 (d, IH), 7,95 (d, IH), 8,49 (s, IH).
Elemzés a C|8H19N3O2O,1 H2O képlet alapján: számított: C: 69,4%, H: 6,2%, N: 13,5%;
talált: C: 69,4%, H: 6,2%, N: 13,2%.
64. példa
0,237 g 6-(2-bróm-etoxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin 5 ml dimetil-acetamiddal készített oldatába keverés közben dimetil-amin gázt vezetünk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású meti lén-ki orid/metanol elegyeket használunk. 0,177 g 6(2-(dimetil-amino)-etoxi)-4-(3 ’ -metil-anilino)-kinazolin-hidrobromidot kapunk; op.: 83-86 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 3,09 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, IH), 7,29 (m, IH), 7,50 (m, IH), 7,62 (m, 2H), 7,64 (d, IH),
7,98 (d, IH), 8,49 (s, IH), 9,54 (s, IH),
Elemzés a C]9H22N4O1 HBr képlet alapján: számított: C: 56,6%, H: 5,7%, N: 13,9%;
talált: C: 56,6%, H: 5,9%, N: 13,6%.
65. példa
0,3 g 6-(bróm-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin és 5 ml dimetil-acetamid elegyéhez 0,121 g nátrium-cianidot, majd 0,303 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. Szilárd termék formájában 0,084 g 6-(ciano-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (d, IH), 7,29 (t, IH), 7,61 (m, 2H),
7,83 (s, 2H), 8,56 (s, IH), 8,62 (s, IH).
Elemzés a C17H|4N4 0,33 H2O képlet alapján: számított: C: 72,8%, H: 5,2%, N: 20,0%;
talált: C: 72,7%, H: 4,9%, N: 19,6%.
66. példa
0,558 g 7-karboxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,421 g di-(l-imidazolil)-ketont adunk. A reakcióelegyet 90 percig 40 “C-on keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. 0,55 g 7-(N,N-dimetil-karbamoil)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 207-209 'C.
NMR spektrum adatai (DMSO—+ CD3COOD): 2,35 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,04 (d, IH);
7,32 (t, IH); 7,63 (m, IH), 7,66 (s, 2H), 7,82 (d,
IH), 8,60 (d,lH), 8,64 (s, IH).
Elemzés a C18H]8N4O-0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 69,8%, H: 5,9%, N: 18,1%;
talált: C: 69,6%, H: 5,8%, N: 18,1%.
67. példa
4-Klór-6-morfolino-kinazolint az 1. példában leírtakkal analóg módon 3-metil-anilinnel reagáltatunk. Termékként 4-(3’-metil-anilino)-6-morfolino-kinazolin-hidrokloridot kapunk 76%-os hozammal; op.: 276278 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,38 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 7,18 (d, IH), 7,38 (m, IH),
7,48 (s, IH), 7,50(d, IH), 7,87 (s, 2H), 8,08 (s, IH),
8,75 (s, IH).
Elemzés a C|9H20N4O HC1 képlet alapján: számított: C: 64,1%, H: 5,9%, N: 15,8%;
talált: C: 63,9%, H: 6,0%; N: 15,4%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-morfolino-kinazolint a következőképpen állítjuk elő;
20,2 g 5-klór-2-nitro-benzoesav és 50 ml morfolin elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk, és az elegyet tömény vizes sósavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 24,3 g 2-nitro5-morfolino-benzoesavat kapunk.
g 2-nitro-5-morfolino-benzoesav, 1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml dimetil-acetamid elegyét hidrogén atmoszférában 4 órán át 40 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, 6,05 g 5-morfolino-antranilsavat kapunk.
5,5 g 5-morfolino-antranilsav és 20 ml formamid elegyét 4 órán át 170 'C-on keverjük. Az elegyet szo30
HU 211 311 A9 bahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot elkülönítjük, és egymás után formamiddal, etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk. Az anyagot megszárítjuk. 4,8 g 6-morfolinokinazolin-4-ont kapunk; op.: 270-273 *C.
0,5 g 6-morfolino-kinazolin-4-on; 0,471 g N,N-dimetil-anilin és 10 ml toluol elegyéhez keverés közben 0,664 g foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 25 ml toluollal hígítjuk, és híg viezs ammónium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. Szilárd anyag formájában 0,52 g 4-klór-6-morfolino-kinazolint kapunk.
68. példa
0,449 g 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,433 g 1,3fenilén-diamin és 16 ml tetrahidrofurán elegyét 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,367 g 4-(3-amino-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolinhidrokloridot kapunk; op.: 242-243 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,64 (s, IH), 6,95 (d, IH), 7,02 (d, IH),
7,16 (t, IH); 7,87 (s, IH); 8,25 (m, IH), 8,72 (s,
IH); 10,99 (széles s, IH):
Elemzés a Ci6H)6N4O21 HCl-0,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,4%, H: 5,2%, N: 16,7%;
talált: C: 57,6%, H: 5,0%, N: 16,4%.
69. példa
4-Klór-6,7-dimetoxi-kinazolint a 68. példában leírtakkal analóg módon 3-amino-fenollal reagáltatunk. Termékként 4-(3’-hidroxi-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk 92%-os hozammal; op.: 256-257 ’C. NMR spektrum adatai: 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, IH), 7,12 (d, IH), 7,14 (d, IH), 7,25 (t, IH),
7,42 (s, IH); 8,37 (s, IH); 8,80 (s, IH), 9,5 (széles púp, IH), 11,4 (széles s, IH).
Elemzés a C16HI5N3O31 HCl-0,25 H2O képlet alapján:
számítót: C; 56,8%, H: 4,9%, N: 12,4%;
talált: C:57,l%, H: 4,8%, N: 12,1%.
70. példa
0,371 g 4-klór-6-piperidino-kinazolin, 0,243 g 3,4diklór-anilin, 3 ml izopropanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kivált csapadékot elkülönítjük, tetrahidrofuránnal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,331 g (54%) 4-(3’,4’-diklór-anilino)-6-piperidino-kinazolin-hidrokloridot kapunk; op.: >280 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg): 1,68 (m, 6H), 3,49 (m, 4H), 7,7-8,0 (m, 5H), 8,13 (s, IH), 8,81 (s, IH).
Elemzés a C19H18C12N4 0,9 HCl képlet alapján: számított: C: 56,3%, H: 4,7%, N: 13,8%;
talált: C: 56,4%, H: 4,7%, N: 13,6%.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-klór-6-piperidino-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
13,7 g 5-klór-2-nitro-benzoesav, 27 ml piperidin és 100 ml dimetil-acetamid elegyét 18 órán át 120 ’C-on keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 10 értékre lúgosítjuk. Az oldatot etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist tömény vizes sősavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 16,25 g 2-nitro-5-piperidinobenzoesavat kapunk; op.: 130-140 *C.
g 2-nitro-5-piperidino-benzoesav, 1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 150 ml dimetil-acetamid elegyét hidrogén atmoszférában 4 órán át 40 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos anyag formájában 12,1 g
5-piperidino-antranilsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben.
A fentiek szerint kapott anyag és 50 ml formamid elegyét 90 percig 170 ’C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kivált csapadékot elkülönítjük, formamiddal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 5,95 g 6-piperidino-kinazolin-4-ont kapunk; op.: 160-166 ’C.
g 6-piperidino-kinazolin, 3,81 g N,N-dimetilanilin és 70 ml toluol elegyéhez keverés közben 5,37 g foszforil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 80 ml toluollal hígítjuk, és híg vizes ammónium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/etil-acetát elegyeket használunk. Szilárd anyag formájában 2,01 g 4-klór-6-piperidino-kinazolint kapunk.
77. példa g 7-(metil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin, 0,1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor és 20 ml dimetil-acetamid elegyét hidrogén atmoszférában 3 órán át 50 'C-on keveijük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szüljük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,056 g (6%) 7-(metil-amino)-6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 229-232 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,31 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 5,10 (széles s, 2H), 5,98 (széles s, IH),
6,65 (s, IH), 6,84 (d, IH), 7,20 (m, IH), 7,32 (s,
IH), 7,60 (d, IH), 7,62 (s, IH), 8,29 (s, IH), 9,10 (széles s, IH).
Elemzés a C^H^NyO,! H2OO,15 CH2C12 képlet alapján:
HU 211 311 A9 számított: C: 66,2%, H: 5,9%, N: 23,7%;
talált: C: 65,9%, H; 5,8%, N: 23,8%.
A kiindulási anyagként felhasznált 7-(metil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
10,5 g 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin, 100 ml 30 tömeg/térfogat%-os etanolos metil-amin oldat és 100 ml etanol elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és az így kapott 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolint további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
72. példa
0,167 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-7-morfolinokinazolin és 5 ml dimetil-formamid 65 °C-os elegyéhez 0,051 g terc-butil-nitritet adunk. A reakcióelegyet 30 percig 65 ”C-on tartjuk, majd újabb 0,051 g terc-butilnitntet adunk hozzá. A kapott elegyet 65 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot reverz fázisú oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 60:40:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegyet használunk. 0,066 g (41%), 4-(3’-metil-anilino)-7-morfolino-kinazolint kapunk; op.: 227-229 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,33 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 6,93 (d, IH), 7,14 (d, IH),
7,56 (d, IH), 7,57 (s, IH), 7,59 (m, IH), 8,49 (d,
IH), 8,75 (s, IH), 10,93 (széles s, IH).
A kiindulási anyagként felhasznált 6-amino-4-(3’metil-anilino)-7-morfolino-kinazolint a következőképpen állítjuk elő:
g 7-klór-4-(3’-metil-anilino)-6-nitro-kinazolin és 0,306 ml morfolin elegyét 3 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük. 1,02 g 4-(3’-metil-anilino)-7morfolino-6-nitro-kinazolint kapunk; op.: 212-215 °C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,97 (d, IH), 7,28 (t, IH), 7,31 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,64 (d, IH), 8,58 (s, IH), 9,19 (s, IH), 9,90 (széles s, IH).
Elemzés a CI9H]9N5O3O,73 CH2Cl2 képlet alapján: számított: C: 55,4%, H: 16,4%, N: 4,6%;
talált: C: 55,7%, H: 16,4%, N: 4,7%.
A kapott 4-(3’-metil-anilino)-7-morfolino-6-nitrokinazolint a 70. példában leírtakkal analóg módon, de a reakciót szobahőmérsékleten végezve redukáljuk. Termékként 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-7-morfolino-kinazolint kapunk 48%-os hozammal; op.: 211-213 °C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,32 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 5,24 (széles s, 2H), 6,92 (d,
IH), 7,18 (s, IH), 7,25 (t, IH), 7,52 (s, IH), 7,62 (d,
IH), 8,38 (s, IH), 9,37 (széles s, IH).
Elemzés a C19H21N5O képlet alapján: számított: C: 68,0%. H: 6,3%, N: 20,9%;
talált: C: 67,7%, H: 6,4%, N: 20,5%.
73. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A megfelelő 4-klór-kinazolinvegyületek és anilin-vegyületek reagáltatásával a IV. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Amennyiben mást nem közlünk, a vegyületeket hidrokloridjaik formájában különítjük el. A termékek szerkezetét NMR spektrum és elemi analízis alapján azonosítottuk.
IV. táblázat (/) általános képletű vegyületek
| A vegyület sorszáma | (R')m | (R2)n | Op. ’C. | Megjegy- zés |
| 1. | 6,7-dime- toxi- | 3’-ciano- | >240 | (a) |
| 2. | 6,7-dime- toxi- | 3’-acetil- | >240 | (b) |
| 3. | 6,7-dime- toxi- | 2’,6’-diflu- or- | >240 | (c) |
| 4. | 6-piperidi- no- | 3’-metil- | 230-232 | (d) |
Megjegyzések a IV. táblázathoz:
(a) A hidroklorid-só formájában kapott terméket a következőképpen alakítjuk át a megfelelő szabad bázissá:
A sót metilén-klorid és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat elegyéhez adjuk. Az elegyet szűrjük, és a kapott szilárd anyagot metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk. A terméket szárítjuk. A kívánt szabad bázist kapjuk; op.: >240 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,22 (s, IH), 7,55 (m, IH), 7,62 (m, IH),
7,83 (s, IH), 8,16 (m, IH), 8,38 (m, IH), 8,56 (s,
IH), 9,67 (széles s, IH).
Elemzés a C|7H14N4O2 0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 65,9%, H: 4,7%, N: 18,1%, talált: C: 66,0%, H: 4,6%, N: 18,0%.
(b) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C18H17N3O31 HC10,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,6%, H: 5,2%, N: 11,4%;
talált: C: 58,3%, H: 5,0%, N: 11,2%.
NMR spektrum adatai: 2,62 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,43 (s, IH), 7,62 (m, IH), 7,90 (m, IH),
8,05 (m, IH), 8,29 (m, IH), 8,47 (s, IH), 8,84 (s,
IH), 11,74 (széles s, IH).
(c) A hidroklorid-só formájában kapott terméket a következőképpen alakítjuk át a megfelelő szabad bázissá: A só etil-acetát és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes ntárium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 19:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk. A kívánt szabad bázist kapjuk; op.; >240 °C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,82 (s, 6H), 7,057,35 (m, 3H), 7,72 (s, IH), 8,21 (s, IH), 9,34 (széles s, IH).
HU 211 311 A9
Elemzés a C16H13F2N3O2 képlet alapján: számított: C: 60,6%, H: 4,1%, N: 13,2%, talált: C: 60,6%, H:4,l%, N: 13,4%.
(d) A termék azonosítási adatai a következők:
Elemzés a C20H22N4· 1,03 HCI képlet alapján: számított: C: 67,4%, H: 6,5%, N: 15,7%;
talált: C: 67,8%, H: 6,9%, N: 15,3%.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 1,63 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 7,13 (d, IH), 7,36 (m, IH),
7,45 (m, 2H), 7,75 (d, IH), 7,84 (m, IH), 8,69 (s,
IH); 8,88 (d, IH), 11,2 (széles s, IH).
74. példa
0,674 g 4-klór-6,7-dimetoxi-kinazolin, 0,649 g 1,2fenilén-diamin és 24 ml tetrahidrofurán elegyét 40 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 0,83 g (83%) 4-(2’-amino-anilino)-6,7-dimetoxikinazolin-hidrokloridot kapunk; op.: 241-243 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 3,98 (s, 6H), 6,68 (m, IH), 6,87 (d, IH), 7,12 (m, 2H), 7,40 (s, IH),
8,29 (s, IH), 8,68 (s, IH), 11,05 (széles s, IH).
Elemzés a CI6H16N4O21 HCI képlet alapján: számított: C: 57,7%, H: 5,15%, N: 16,8%;
talált: C: 57,6%, H: 5,0%, N: 16,9%.
76. példa
0,5 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinezolin, 0,16 ml 37%-os vizes formaldehid oldat és 5 ml dimetilacetamid elegyéhez 0,013 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégecettel semlegesítjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő polaritású metilénklorid/metanol elegyeket használunk. 0,15 g (28%) 6(metil-amino)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolint kapunk; op.: 99-102 ’C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,34 (s, 3H), 2,85 (d. 3H), 6,32 (q, IH), 6,96 (d, IH), 7,20 (d, IH),
7,28 (m, 2H), 7,54 (d, IH), 7,6 (m, 2H), 8,48 (s,
IH), 9,52 (széles s, IH).
Elemzés a C16H]6N4 0,4 H2O képlet alapján: számított: C: 70,7%, H: 6,2%, N: 20,6%;
talált: C: 70,8%, H: 5,9%, N: 20,5%.
77. példa
0,05 g 6-amino-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin, 0,02 ml benzaldehid és 5 ml metanol elegyét 1 órán át keverés visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és részletekben 0,0076 g nátriumbór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 4:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegyet használunk. 0,068 g 6-(benzil-amino)-4-(3’-metilanilino)-kinazolint kapunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,35 (s, 3H), 4,36 (d, IH), 6,67 (t, IH), 6,93 (d, IH), 7,2-7,7 (m,
UH), 8,33 (s, IH), 9,26 (széles s, IH).
Elemzés a C22H2ON4 0,125 H2O képlet alapján: számított: C: 77,1%, H: 5,9%, N: 16,4%;
talált: C: 77,3%, H:6,l%, N: 16,0%.
78. példa ml dimetil-acetamidot dimetil-amin gázzal telítünk, és az oldathoz 0,2 g 6-(2-klór-acetamido)-4-(3’metil-anilino)-kinazolint adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként növekvő polaritású metilén-klorid/metanol elegyeket használunk. 0,127 g (62%) 6-(2(dimetil-amino)-acetamido)-4-(3’-metil-anilino)-kina zolint kapunk; op. :146-148 *C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,32 (s, 9H), 3,14 (s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,26 (t, IH), 7,65 (m, 2H),
7,75 (d, IH), 8,13 (m, IH), 8,53 (s, IH), 8,61 (d,
IH), 9,64 (széles s, IH); 9,89 (széles s, IH).
Elemzés a C19H21N5O képlet alapján: számított: C: 68,0%, H: 6,3%, N: 20,9%;
talált: C: 67,7%, H: 6,5%, N: 20,6%.
79. példa
4-(3’-Amino-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidrokloridot all. példában leírtakkal analóg módon ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A nyers terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 150:8:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/ammónia elegyet használunk. Termékként 4-(3’-acetamido-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk 47%-os hozammal; op.: 252-255 ’C. NMR spektrum adatai (DMSO-d6): 2,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, IH), 7,27-7,35 (m,
2H), 7,45 (m, IH), 7,87 (s, IH), 8,06 (s, IH), 8,45 (s, IH), 9,5 (széles s, IH), 9,9 (széles s, IH).
Elemzés a C|8H|gN4O3O,25 H2O képlet alapján: számított: C:63,l%, H: 5,4%, N: 16,3%;
talált: C: 62,9%, H: 5,5%, N: 16,1%.
80. példa
0,083 g 4-(3’-amino-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid, 0,042 g benzoil-klorid, 0,101 g trietilamin és 1,5 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 100:8:1 térfogatarányú metilénklorid/metanol/ammónia elegyet használunk. 0,15 g (15%) 4-(3’-benzamido-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk; op: 239-242 ’C.
NMS spektrum adatai (DMSO-dJ: 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, IH), 7,34 (t, IH), 7,45-7,63 (m,
5H), 7,87 (s, IH), 7,96 (m, 2H), 8,26 (t, IH), 8,45 (s, IH), 9,52 (széles s, IH), 10,29 (széles s, IH).
Elemzés a C23H20N4O3O,3 CH3OH 0,75 H2O képlet alapján:
számított: C:66,1%, H: 5,4%, N: 13,2%;
talált: C: 65,9%, H: 5,3%, N: 13,0%.
81. példa
A következőkben a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható, hatóanyag33
HU 211 311 A9 ként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit (a továbbiakban: hatóanyag) tartalmazó gyógyászati készítmények összetételét ismertetjük. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. 5
| (a) Tabletta | |
| Hatóanyag | lOOmg/tabl. |
| Laktóz (Ph. Eur. minőségű) | 182,75 mg/tabl. |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 12,0 mg/tabl. |
| Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/tér- | |
| fogat%-os vizes pép) | 2,25 mg/tabl. |
| Magnézium-sztearát | 3,0 mg/tabl. |
| (b) Tabletta | |
| Hatóanyag | 50 mg/tabl. |
| Laktóz (Ph. Eur. minőségű) | 223,75 mg/tabl. |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 6,0 mg/tabl. |
| Kukoricakeményítő | 15,0 mg/tabl. |
| Poki(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfo | - |
| gat%-os pép) | 2,25 mg/tabl. |
| Magnézium-sztearát | 3,0 mg/tabl. |
| (c) Tabletta: | |
| Hatóanyag | 1,0 mg/tabl. |
| Laktóz (Ph. Eur. minőségű) | 93,25 mg/tabl. |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 4,0 mg/tabl. |
| Kukoricakeményítő-pép (5 tömeg/tér- | |
| fogat%-os vizes pép) | 0,75 mg/tabl. |
| Magnézium-sztearát | 1,0 mg/tabl. |
| (d) Kapszula: | |
| Hatóanyag | 10 mg/kapszula |
| Laktóz (Ph. Eur. minőségű) | 488,5 mg/kapszula |
| Magnézium-sztearát | 1,5 mg/kapszula |
(e) Injekciós készítmény (hatóanyagtartalma:
mg/ml)
Hatóanyag 5,0 tömeg/térf.% mólos vizes nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf. % 40
0,1 mólis vizes sósavoldat (pH 7,6 eléréséhez szükséges mennyiség)
Poli(etilén-glikol) 400 4,5 tömeg/térf. %
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% (J) Injekciós készítmény (hatóanyagtartalma:
mg/ml).
Hatóanyag 1,0 tömeg/térf. %
Nátirum-foszfát (BP minőségű) 3,6 tömeg/térf. %
0,1 mólos vizes nátrium-hidroxid ol- 50 dat 15,0 térf./térf. %
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100% tg) pH 6-ra pufferolt injekciós anyagtartalma: 1 mg/ ml):
Hatóanyag
Nátrium-foszfát (BP. minőségű) Citromsav
Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas víz a észítmény (ható55
0,1 tömeg/térf.%
2,26 tömeg/térf.%. 0,38 tömeg/térf.%.
3,5 tömeg/térf.%
100% 60
Az (a)—(c) pontban felsorolt összetételű tablettákra kívánt esetben ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát ftalát bevonatot vihetünk fel.
Claims (18)
1. (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, ureidocsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil )-karbamoil-csoport, N,N-di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, hidroxil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-csoport, (2-4 széantomos alkanoil)-oxi-amino-csoport, trifluor-metoxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilamino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, pirrolidin-1-il-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperazin-1-il-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkilj-piperazin-1-il-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-tiocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, trifluor-metil-csoporttól eltérő halogénezett 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-4 szénatomos alkil )-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkiljcsoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amino(1—4 szénatomos alkilj-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-amtno-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkiljcsoport, piperidino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, morfolino-( 1—4 szénatomos alkilj-csoport, piperazin-1 -il-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkilj-piperazin-1 -il-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-( 1— 4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(l4 szénatomos alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 széantomos alkil)-tio-(l—4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1^4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l— 4 szénatomos alkilj-csoport, fenoxi-(l-4 szénatomos alkil (-csoport, anilino-(l—4 szénatomos alkiljcsoport, fenil-tio-( I—4 szénatomos alkilj-csoport, ciano-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, halogénezett
2-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(2-4 szén34
HU 211 311 A9 atomos alkoxi-csoport, (2-4 szénatomos alkanoiljoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-( 1-4 szénatomos alkoxijcsoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxijcsoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, fenoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, anilino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, fenil-tio-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, piperidino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, morfolino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, piperazin-1-il(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, 4-(1-4 szénatomos alkil)-piperazin-l-il-(2-4 szénatomos alkoxijcsoport, halogén-(2-4 szénatomos alkilj-aminocsoport, hirdoxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, karboxi(1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkiljamino-csoport, karbamoil-(l—4 szénatomos alkiljamino-csoport, N-(l—4 szénatomos alkilj-karbamo)1-(1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkiljamino-csoport, fenil-( 1—4 szénatomos alkilj-aminocsoport, fenoxi-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, anilino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, fenil-tio-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (24 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkoxij-karbamoil-amino-csoport, (1—4 szénatomos alkilj-szulfonil-amino-csoport, benzamidocsoport, benzolszulfonamido-csoport, 3-fenilureido-csoport, 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoport, 2,5dioxo-pirrolidin-l-il-csoport, halogénezett (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, karbamoil(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, amino-(2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoiljamino-csoport, ahol a benzamido- vagy benzolszulfonamido-csoporthoz vagy az R* csoport részét képező bármely anilino-, fenoxi- vagy fenilcsoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1—4 szénatomos alkoxiszubsztituens kapcsolódhat, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, nitrocsoport, ciano-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfinil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a (4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxikinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7-(metiléndioxij-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7,8-trimetoxi-kinazolin, a 6-amino-4-(4’-amino-anilinojkinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben R2 az 1. igénypontban megadottakon kívül még 2-4 szénatomos alkanoil-amino-csoportot, 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot és adott esetben egy vagy két halogén-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzamidocsoportot is jelenthet.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, karbamoilcsoport, ureidocsoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfínil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, trifluor-metilcsoporttól eltérő halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1-4 szénatomos a!koxi)-( I—4 szénatomos alkilj-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkiljcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N-(l-4 szénatomos alkilj-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, N,N-di-(l35
HU 211 311 A9
4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, piperidino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, piperazin-l-il-( 1—4 szénatomos alkilcsoport, 4-(1-4 szénatomos alkilj-piperazin-1-il(1-4 szénatomos alkil-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (14 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxi)-(l— 4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1—4 szénatomos alkil)-tio-( 1-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-tio-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-tio-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkoxi-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkoxijcsoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxijcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)karbamoil-(l—4 szénatomos alkoxij-csoport, N,Ndi-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, halogénezett 2-4 szénatomos alkil-amino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoil)-oxi-(2-4 szénatomos alkiljamino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, N,N-di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-(l-4 szénatomos alkilj-aminocsoport, amino-(2-4 szénatomos alkil )-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2—4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil )-amino-(2-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-amino-csoport, benzamidocsoport, benzolszulfonamido-csoport, halogén-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (14 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkanoiljamino-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkanoiljamino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, karbamoil-(2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, N(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2—4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-(2—4 szénatomos alkanoil)-aminocsoport, amino-(2-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoil )-amino-csoport vagy di-( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkanoiljamino-csoport, ahol a benzamido- vagy benzolszulfonamido-csoporthoz adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens kapcsolódhat, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, (1-4 szénatomos alkilj-amino-, di-(l—4 szénatomos alkib-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, ezzel a feltétellel, hogy a 4-(4’-hidroxi-anilino)6-metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7(metilén-dioxi)-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)6,7,8-trimetoxi-kinazolin, a 6-amino-4-(4’-aminoanilinoj-kinazolin, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben m értéke 1 vagy 2, az R1 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxilcsoport aminocsoport, karboxilcsoport (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfínílcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidroxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkoxij-csoport, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil(1-4 szénatomos alkoxij-csoport, (2-4 szénatomos alkanoilj-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkiljszulfonil-amino-csoport, vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó benzamido- vagy benzolszulfonamido-csoport, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, ciano-, 1—4 szénatomos
HU 211 311 A9 alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 14 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6metoxi-kinazolin, a 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7-(metilén-dioxi)-kinazolin, a 6-amino- 4-(4’-amino-anilino)kinazolin-, a 4-anilino-6-metil-kinazolin és hidrokloridja, valamint a 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin és hidrokloridja az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik körén kívül esik.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik az 1. igénypont szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik köréből kizárt vegyületek kivételével - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, az R' csoportok azonosak vagy eltérőek lehetnek, és jelentésük hidroxil-, amino-, ureido-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, hidroxil-amino-, trifluor-metoxi-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, metilamino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, piperidino-, morfolino, metil-tio-, etil-tio-, brómmetil-, dibróm-metil- metoxi-metil-, piperidino-, metil-, morfolino-metil-, piperazin-1-il-metil-, metoxi-etoxi-metil-, metil-tio-metil-, 2-hidroxi-etiltio-metil-, anilino-metil-, fenil-tio-metil-, ciánoméul-, 2-bróm-etoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxipropoxi-, 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi-, 3-metoxipropoxi-, 3-etoxi-propoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, karbamoil-metoxi-, 2(dimetil-aminoj-etoxi-, 2-(dietil-amino)-etoxi-, 2metoxi-acetoxi-, benzil-oxi-, 2-anilino-etoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 2-morfolino-etoxi-, 2-(piperazin-lil)-etoxi-. 2-hidroxi-etil-amino-, 3-hidroxi-propilamino-, 2-metoxi-etil-amino-, 2-etoxi-etil-amino-,
3-metoxi-propil-amino-, 3-etoxi-propil-amino-, 2(dimetil-amino)-etil-amino-, 2-(dietil-amino)-etilamino-, 3-(dimetil-amino)-propil-amino-, 3-(dietilaminoj-propil-amino-, acetamido-, propionamido-, benzamido-, 3-fenil-ureido-, 2-klór-acetamido-, 2oxo-pirrolidin-l-il-, 2-hidroxi-acetamido-, 2-metoxi-acetamido- vagy 2-etoxi-acetamido-csoport, n értéke 1 vagy 2, és az R2 csoportok azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metil- vagy etilcsoport,
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik az 1. igénypont szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik köréből kizárt vegyületek kivételével - a képletben (R')m jelentése 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 6,7-dihidroxi-,
6-amino-. 7-amino-, 6-ureido-, 6-(trifluor-metoxi)-,
6-metil-, 6,7-dimetil, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 6,7-dimetoxi-, 6,7-dietoxi-, 6-hidroxi-7-metoxi-, 7-hidroxi-6-metoxi-, 6-amino-7-metoxi, 6-amino-7-(metiltio)-, 5-amino-6,7-dimetoxi-, 6-metoxi-7-izopropoxi-, 6,7-(metilén-dioxi)-, 6,7-(etilén-dioxi)-, 6-(dimetil-amino-, 6-(metoxi-metil)-, 6-(2-metoxi-etoximetil)-, 6-ciano-metil-, 7-(2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi, 6,7-di-(2-hidroxi-etoxi)-, 6-(2-metoxi-etoxi)-, 6metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-, 6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-, 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-, 7-(benzil-oxi)-6metoxi-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6-acetamido-, 6(2-klór-acetamido)-, 6-(2-metoxi-acetamido)- vagy
7-(2-metoxi-acetamido)-csoport, és (R2)n jelentése hidrogénatom vagy 4’-fluor-, 3’-klór-,
3’-bróm-, 3’,4’-diklór-, 4’-fluor-3'-klór-, 3’-(trifluor-metil)-, 4’-fluor-3’-(trifluor-metil)-, 3’-nitro-, 3’nitro-4’-klór-, 3’-nitro-4’-fluor- vagy 3’-metilszubsztituens.
7. Az (I) általános képletű kinazolin-származékok következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói;
4-(3 ’-klór-4’-fluor-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolin,
6.7- dimetoxi-4-(3’-nitro-anilino)-kinazolin,
6-metoxi-4-(3’.metil-anilino)-kinazolin,
4-(3’,4’-diklór-anilino)-6,7-dimetoxi-kinazolin,
6.7- dietoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
4-(3 ’ -klór-anilino)-6-metoxi-kinazolin,
6.7- (etilén-dioxi)-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
6-amino-7-metoxi-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin,
4-(3’-metil-anilino)-6-ureido-kinazolin, és
6-(2-metoxi-etoxi-metil)-4-(3’-metil-anilino)-kina zolin.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik az 1. igénypont szerint az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik köréből kizárt vegyületek kivételével - a képletben (R*)m jelentése 6-hidroxi-, 7-hidroxi-, 6,7-dihidroxi-,
6-amino-, 7-amino-, 6-ureido-, 6-(trifluor-metoxi)-,
6-metil-, 6,7-dimetil-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 6,7-di. metoxi-, 6,7-dietoxi-, 6-hidroxi-7-metoxi-, 7-hidroxi-6-metoxi-, 6-amino-7-metoxi-, 6-amino-7-(metil-tio)-, 5-amino-6,7-dimetoxi-, 6-metoxi-7-izopropoxi-, 6,7-(metilén-dioxi)-, 6,7-(etilén-dioxi)-, 6(metil-amino)-, 7-(metil-amino)-, 6-(dimetil-amino)-, 6-amino-7-(metil-amino)-, 6-(metoxi-metil)-,
6- (bróm-acetil)-, 6-(2-metoxi-etoxi-metil)-, 6-(ciano-metil)-, 6-(metil-tio-metil)-, 6-(fenil-tio-metil)-,
7- (2-hidroxi-etoxi)-6-metoxi-, 6,7-di-(2-hidroxietoxi)-, 6-(2-bróm-etoxi)-, 6-(2-metoxi-etoxi)-, 6metoxi-7-(2-metoxi-etoxi)-, 6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-, 7-(2-bróm-etoxi)-6-metoxi-, 7-(benzil-oxi)-6metoxi-, 6-(2-metoxi-etil-amino)-, 6-acetamido-, 6benzamido-, 6-(2-klór-acetamido)-, 6-(2-metoxiacetamido)- vagy 7-(2-metoxi-acetamido)-csoport, és (R2)„ jelentése hidrogénatom vagy 4’-fluor-, 3’-klór-,
3’-bróm-, 3’,4’-diklór-, 4’-fluor-3’-klór- 3’-(trifluor-metil)-, 4’-fluor-3’-(trifluor-metil)-, 3’-nitro-, 3’nitro-4’-klór-, 3’-nitro-4’-fluor-, vagy 3’-metilszubsztituens.
9. Az 1. igénypont szeinti (I) általános képletű kinazolin-származékok következő képviselői és azok gyógyászatilag alkalmazható sói:
HU 211 311 A9
6,7-di-(2-metoxi-etoxi)-4-(3 ’ -metil-anilino)-kinaz olin,
6-(dimetil-amino)-4-(3 ’ -metil-anilino)-kinazolin, és
6-benzamido-4-(3’-metil-anilino)-kinazolin.
10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (III) általános képletű kinazolin-származékokat a képletben R* és m jelentése az 1, igénypontban megadott, és Z kilépő csoportot jelent - (IV) általános képletű anilin-vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben R2 és n jelentése az 1. igénypontban megadott vagy (b) R1 vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekről 1-4 szénatomos alkilcsoportot hasítunk le;
(c) R1 vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk; vagy (d) R1 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletnek megfelelő, R1 helyén nitrocsoportot tartalmazó kinazolin-származékokat recukáljuk; vagy (e) R1 helyén 2—4 szénatomos alkanoil-amino-, szubsztituált 2-4 szénatomos alkanoil-amino-, ureido-, 3fenil-ureido- vagy benzamidocsoportot, vagy R2 helyén acetamido- vagy benzamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 vagy R2 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat acilezzük; vagy (f) R1 helyén 1-4 szénatomos alkoxi- vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén hidroxilcsoportot, illetve aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat alkilezzük; vagy (g) R1 helyén karboxilcsoportot vagy karboxi-tartalmú szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-tartalmú szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat hidrolizáljuk; vagy (h) R* helyén amino-, oxi-, tio- vagy ciano-szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R1 helyén kilépő csoportot hordozó 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinazolin-származékokat a megfelelő aminnal, alkohollal, tiollal, vagy cianiddal reagáltatjuk; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savakkal - illetve a megfelelően savas (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal - reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk.
11. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, vagy 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolint, 4-(4’-hidrc.“i-anilino)-6,7(metilén-dioxi)-kinazolint, 4-(4’-hidroxi-anilino)6,7,8-trimetoxi-kinazolint, 6-amino-4-(4’-hidroxi-anilino)-kinazolint vagy 4-anilino-6-metil-kinazolint vagy hidrokloridját tartalmazza, szokásos gyógyszerészeti hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kinazolin-származékok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá 4-(4’-hidroxi-anilino)-6-metoxi-kinazolin- 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7(metilén-dioxi)-kinazolin, 4-(4’-hidroxi-anilino)-6,7,8trimetoxi-kinazolin, 6-amino-4-(4’-amino-anilino)-kinazolin, 4-anilino-6-metoxi-kinazolin vagy hidrokloridja, valamint 4-anilino-6,7-dimetoxi-kinazolin vagy hidrokloridja felhasználása melegvérűeken - köztük embereken - rákellenes hatás előidézésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
13. Anyag vagy készítmény melegvérűeken - köztük embereken - rákellenes hatás előidézésére szolgáló, az anyag vagy készítmény beadását magában foglaló eljárásban való felhasználásra, azzal jellemezve, hogy az anyag vagy a készítmény valamely, a 12. igénypontban említett kinazolin-származékot tartalmaz.
14. Új vegyületek, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felelnek meg.
15. Új eljárás kinazolin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
16. Új gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
17. A 12. igénypontban meghatározott kinazolinszármazékok új felhasználása, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
18. Anyag vagy készítmény kezelési eljárásban való új felhasználásra, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtaknak felel meg.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201095A GB9201095D0 (en) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | Quinazoline derivatives |
| GB929213572A GB9213572D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Quinazoline derivatives |
| GB929223735A GB9223735D0 (en) | 1992-11-12 | 1992-11-12 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211311A9 true HU211311A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27266013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300094A HU221622B1 (hu) | 1992-01-20 | 1993-01-15 | Kinazolinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
| HU95P/P00185P HU211311A9 (en) | 1992-01-20 | 1995-06-12 | Quinazoline derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300094A HU221622B1 (hu) | 1992-01-20 | 1993-01-15 | Kinazolinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5457105A (hu) |
| EP (1) | EP0566226B1 (hu) |
| KR (1) | KR100229294B1 (hu) |
| AT (1) | ATE130000T1 (hu) |
| AU (1) | AU661533B2 (hu) |
| CA (1) | CA2086968C (hu) |
| CZ (1) | CZ282038B6 (hu) |
| DE (1) | DE69300754T2 (hu) |
| DK (1) | DK0566226T3 (hu) |
| ES (1) | ES2078798T3 (hu) |
| FI (1) | FI111631B (hu) |
| GB (1) | GB9300059D0 (hu) |
| GR (1) | GR3018143T3 (hu) |
| HK (1) | HK36497A (hu) |
| HU (2) | HU221622B1 (hu) |
| IL (1) | IL104479A (hu) |
| NO (1) | NO301541B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245662A (hu) |
| RU (1) | RU2127263C1 (hu) |
| SK (1) | SK281551B6 (hu) |
| TW (1) | TW283146B (hu) |
| UA (1) | UA34426C2 (hu) |
Families Citing this family (677)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
| US5792771A (en) * | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US5763441A (en) * | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| US5712395A (en) * | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| US5981569A (en) * | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| PH31122A (en) * | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU739382B2 (en) * | 1993-12-10 | 2001-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US6524832B1 (en) * | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| US5736534A (en) * | 1994-02-23 | 1998-04-07 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
| WO1995024190A2 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| DE59500788D1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
| JP4145955B2 (ja) * | 1994-09-29 | 2008-09-03 | ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト | ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用 |
| TW321649B (hu) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
| AU778961B2 (en) * | 1995-03-30 | 2004-12-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |
| NZ304859A (en) * | 1995-04-03 | 2000-01-28 | Novartis Ag | 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| US5639757A (en) * | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US6316635B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
| US5763470A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Sugen Inc. | Benzopyran compounds and methods for their use |
| US6147106A (en) | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| CA2222545A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US7119174B2 (en) | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
| CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
| YU5399A (sh) * | 1996-08-06 | 2002-03-18 | Pfizer Inc. | Supstituisani pirido-ili pirimido-derivati koji sadrže 6,6- ili 6,7-biciklične prstenove |
| AU4342997A (en) * | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders |
| US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| JP2000505109A (ja) * | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6316429B1 (en) | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
| US6486185B1 (en) | 1997-05-07 | 2002-11-26 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US7115710B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US6987113B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-01-17 | Sugen, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| US6051593A (en) * | 1997-06-20 | 2000-04-18 | Sugen, Inc. | 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6313158B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-11-06 | Sugen, Inc. | Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6114371A (en) * | 1997-06-20 | 2000-09-05 | Sugen, Inc. | 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6130238A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-10 | Sugen, Inc. | 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6235769B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-05-22 | Sugen, Inc. | Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase |
| ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| US6329375B1 (en) | 1997-08-05 | 2001-12-11 | Sugen, Inc. | Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| BR9812122A (pt) * | 1997-08-15 | 2000-07-18 | Cephlon Inc | Combinação de inibidor da tirosina quinase e castração quìmica para tratar câncer da próstata |
| DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
| US6133305A (en) * | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| IL135109A0 (en) | 1997-09-26 | 2001-05-20 | Asta Medica Ag | Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| AU2237899A (en) | 1998-01-21 | 1999-08-09 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| WO1999043636A2 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | The United States Of America As Represented By Thesecretary Of The Department Of Health And Human Services | Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs |
| US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
| US6514981B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-02-04 | Sugen, Inc. | Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds |
| EP1073723B1 (en) | 1998-04-14 | 2005-08-17 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
| MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
| CA2314156C (en) | 1998-05-29 | 2010-05-25 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
| US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| WO2000012084A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Sugen, Inc. | Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6680335B2 (en) | 1998-09-28 | 2004-01-20 | Sugen, Inc. | Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| JP4537582B2 (ja) | 1998-09-29 | 2010-09-01 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン |
| NZ510210A (en) | 1998-10-01 | 2003-06-30 | Astrazeneca Ab | 4-phenylamino substituted quinazoline or quinoline derivatives useful for treating cytokine mediated diseases or conditions |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| EE05345B1 (et) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena |
| DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP4619545B2 (ja) | 1999-03-17 | 2011-01-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | アミド誘導体 |
| US7064114B2 (en) * | 1999-03-19 | 2006-06-20 | Parker Hughes Institute | Gel-microemulsion formulations |
| US6258820B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
| RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| WO2000069459A1 (en) | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
| US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
| AU775285B2 (en) * | 1999-06-21 | 2004-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof |
| DE60037020T2 (de) | 1999-07-09 | 2008-08-21 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer |
| US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| SK3832002A3 (en) * | 1999-09-21 | 2002-11-06 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| JP4870304B2 (ja) * | 1999-09-21 | 2012-02-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用 |
| EP1229025A4 (en) * | 1999-10-01 | 2003-04-09 | Japan Energy Corp | NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES |
| GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU1071301A (en) * | 1999-11-01 | 2001-05-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compounds |
| GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
| PL203782B1 (pl) * | 1999-11-05 | 2009-11-30 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
| UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| EP1254123A1 (en) | 2000-02-07 | 2002-11-06 | Abbott GmbH & Co. KG | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
| AU2001239770B2 (en) | 2000-02-15 | 2006-01-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| SI1274692T1 (sl) * | 2000-04-07 | 2006-12-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinske spojine |
| UA73993C2 (uk) * | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
| KR20080027400A (ko) | 2000-08-21 | 2008-03-26 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
| DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| NZ527692A (en) | 2001-02-19 | 2005-05-27 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| CA2439143A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Mcgill University | Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and dna damaging properties |
| US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
| MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
| WO2002079498A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Merck & Co., Inc. | In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors |
| RU2316337C2 (ru) | 2001-04-24 | 2008-02-10 | Мерк Патент Гмбх | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α |
| US20100056762A1 (en) * | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| EP2163256B1 (en) | 2001-05-11 | 2015-09-02 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Specific binding proteins and uses thereof |
| US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
| WO2002092577A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| MXPA03010401A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
| US7132427B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
| KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
| MXPA04003385A (es) | 2001-10-10 | 2005-04-11 | Sugen Inc | Derivados de 3-?4-substituido con heterociclilo)-pirrol-2-ilmetilidene?-2-indolinona como inhibidores de cinasa. |
| GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| KR20040085151A (ko) * | 2002-01-17 | 2004-10-07 | 뉴로젠 코포레이션 | 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체 |
| CA2473572C (en) | 2002-02-01 | 2011-05-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| US7612077B2 (en) * | 2002-02-26 | 2009-11-03 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839 |
| GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
| AU2003208444B2 (en) * | 2002-02-26 | 2006-10-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| TWI324597B (en) | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| ES2280735T3 (es) * | 2002-04-16 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Terapia de combinacion para el tratamiento de cancer. |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| PL372103A1 (en) | 2002-05-16 | 2005-07-11 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| CA2486270C (en) | 2002-06-05 | 2015-07-28 | Genentech, Inc. | Vegfr modulating agents and methods for liver growth and liver protection |
| GB0221245D0 (en) | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
| US20040156869A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-08-12 | Neurogen Corporation | 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues |
| CA2529611C (en) | 2002-12-20 | 2009-12-15 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| JP2006515871A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-06-08 | ティー．ケイ． シグナル リミテッド | 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの不可逆阻害剤ならびにその使用 |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
| MXPA05012939A (es) | 2003-05-30 | 2006-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Procedimiento. |
| CN1972712A (zh) | 2003-06-09 | 2007-05-30 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
| JP2006527235A (ja) | 2003-06-10 | 2006-11-30 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １，３，４−トリアザフェナレンおよび１，３，４，６−テトラアザフェナレン誘導体 |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
| KR20060054388A (ko) * | 2003-07-29 | 2006-05-22 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체 |
| DE602004010284T2 (de) | 2003-07-31 | 2008-10-02 | Sanofi-Aventis | Aminochinolinderivate und deren verwendung als adenosin-a3-liganden |
| JP2007501229A (ja) | 2003-08-06 | 2007-01-25 | スゲン，インコーポレイティド | 強力なプロテインキナーゼ阻害剤としての幾何学的に束縛された３−シクロペンチリデン−１，３−ジヒドロインドール−２−オン類 |
| GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
| US20080234263A1 (en) * | 2003-09-16 | 2008-09-25 | Laurent Francois Andre Hennequin | Quinazoline Derivatives |
| PT1667991E (pt) | 2003-09-16 | 2008-07-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores da tirosina cinase |
| DE602004004811T2 (de) * | 2003-09-19 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
| DK1667992T3 (da) * | 2003-09-19 | 2007-04-30 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater |
| US20070043010A1 (en) * | 2003-09-25 | 2007-02-22 | Astrazeneca Uk Limited | Quinazoline derivatives |
| GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| US7232824B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-06-19 | Scios, Inc. | Quinazoline derivatives as medicaments |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| WO2005048928A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-06-02 | George Mason Intellectual Property | Methods for treating viral infection |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US20050267182A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as FLT-3 modulators |
| CA2552658A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
| BRPI0400869B8 (pt) * | 2004-03-02 | 2021-05-25 | Univ Estadual Campinas Unicamp | novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases |
| DE602005010824D1 (de) | 2004-02-03 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
| AU2005214373B2 (en) * | 2004-02-19 | 2011-07-28 | Rexahn Corporation | Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof |
| CN103007279B (zh) * | 2004-03-19 | 2017-01-11 | 英克隆有限责任公司 | 人抗表皮生长因子受体抗体 |
| EP2447375B1 (en) | 2004-03-31 | 2019-05-08 | The General Hospital Corporation | Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments |
| CA2560162C (en) | 2004-04-07 | 2013-05-21 | Novartis Ag | Inhibitors of iap |
| ME01267B (me) | 2004-05-06 | 2013-06-20 | Warner Lambert Co | 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi |
| CA2565721C (en) | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
| EP1773881A4 (en) * | 2004-05-13 | 2008-08-06 | Imclone Systems Inc | Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (RON) |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| AU2005293336B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP4881875B2 (ja) | 2004-12-14 | 2012-02-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
| WO2006083458A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | Bioresponse Llc | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions |
| US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
| US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
| RU2414457C2 (ru) | 2005-02-23 | 2011-03-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Производные хиназолина, обладающие ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназы |
| UY29398A1 (es) | 2005-02-26 | 2006-10-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolinas, sussales farmacéuticamente aceptables, composiciones que los contienen, procedimientos de preparación y aplicacións. |
| US7358256B2 (en) * | 2005-03-28 | 2008-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | ATP competitive kinase inhibitors |
| US8309133B2 (en) * | 2005-04-12 | 2012-11-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20080019249A (ko) | 2005-06-15 | 2008-03-03 | 쉐링 코포레이션 | 안정한 항체 제형 |
| EP1909819A4 (en) | 2005-06-17 | 2010-02-17 | Imclone Llc | RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF METASTATIC BONE CANCER |
| US8129114B2 (en) * | 2005-08-24 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
| EP1957468A2 (en) | 2005-09-06 | 2008-08-20 | T.K. Signal Ltd. | Polyalkylene glycol derivatives of 4 - (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase |
| ES2354457T3 (es) | 2005-09-20 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer. |
| AU2006201635A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Novel inhibitors and methods for their preparation |
| US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| ES2481671T3 (es) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
| BRPI0620462A2 (pt) * | 2005-12-22 | 2011-11-16 | Astrazeneca Ab | composto, processo para preparar um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e,métodos para produzir um efeito inibidor de b-raf e um efeito anti-cáncer em um animal de sangue quente, e para tratar uma doença |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
| AP2008004569A0 (en) | 2006-02-03 | 2008-08-31 | Imclone Systems Inc | IGR-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostrate cancer |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| WO2007099323A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
| EP2004163B1 (en) | 2006-04-05 | 2014-09-17 | Novartis Pharma AG | Combination of everolimus and vinorelbine |
| WO2007115289A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
| TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| KR20080110912A (ko) | 2006-04-19 | 2008-12-19 | 노파르티스 아게 | 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법 |
| EP2026800A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Novartis AG | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
| CN101490046A (zh) | 2006-05-09 | 2009-07-22 | 辉瑞产品公司 | 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物 |
| JP5399900B2 (ja) | 2006-06-30 | 2014-01-29 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｉｇｆｂｐ２インヒビター |
| CN101100466B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-25 | 天津和美生物技术有限公司 | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 |
| US7547781B2 (en) | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
| WO2008033748A2 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
| JP5580592B2 (ja) | 2006-09-11 | 2014-08-27 | キュリス，インコーポレイテッド | 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター |
| EP2061772A4 (en) * | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
| US20100008910A1 (en) | 2006-09-12 | 2010-01-14 | John Chant | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
| PT2068880E (pt) | 2006-09-18 | 2012-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr |
| JP2010504974A (ja) * | 2006-09-28 | 2010-02-18 | フォリカ，インコーポレーテッド | 新しい毛嚢を生成させ毛髪を成長させる方法、キット、及び組成物 |
| AU2007302263A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors |
| JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
| US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| EP2126127B1 (en) | 2007-01-25 | 2016-09-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
| CA2677336A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
| CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
| PE20090519A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-05-29 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que contiene n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida |
| ES2542152T3 (es) | 2007-03-15 | 2015-07-31 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. | Método de tratamiento que emplea anticuerpos de EGFR e inhibidores de Src y formulaciones relacionadas |
| NZ580671A (en) | 2007-04-16 | 2012-03-30 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine derivatives |
| GEP20125581B (en) | 2007-04-18 | 2012-07-25 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl amide derivatives for treatment of abnormal cell growth |
| JP2010527951A (ja) * | 2007-05-24 | 2010-08-19 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | キナーゼ阻害剤としての新規なスルホキシイミン置換型キノリン及びキナゾリン誘導体 |
| MX2010001757A (es) * | 2007-08-14 | 2010-09-14 | Ludwig Inst Cancer Res | Anticuerpo monoclonal 175 que activa el receptor egf y derivados y usos del mismo. |
| US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
| AU2008299896B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-02 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
| KR20100099128A (ko) * | 2007-10-19 | 2010-09-10 | 파르마 마르 에스.에이. | 개선된 항암치료 |
| JP2011500086A (ja) * | 2007-10-22 | 2011-01-06 | シェーリング コーポレイション | 完全ヒト抗ｖｅｇｆ抗体および使用方法 |
| UA101168C2 (ru) * | 2007-10-29 | 2013-03-11 | Натко Фарма Лимитед | 4-(тетразол-5-ил)хиназолиновые производные как противораковые средства |
| SG185942A1 (en) | 2007-11-02 | 2012-12-28 | Agency Science Tech & Res | Methods and compounds for preventing and treating a tumour |
| EP2060565A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | 4Sc Ag | Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases |
| WO2009067543A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Treatment of histone deacetylase mediated disorders |
| WO2009067242A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Imclone Llc | Co-crystal of antibody 11f8 fab fragment and egfr extracellular domain and uses thereof |
| AR069393A1 (es) * | 2007-11-21 | 2010-01-20 | Imclone Systems Inc | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y metodos para el tratamiento del mismo |
| PE20091523A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) |
| EP2072502A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren |
| EA018514B1 (ru) | 2008-01-18 | 2013-08-30 | Натко Фарма Лимитед | 6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| JP2011515330A (ja) * | 2008-01-30 | 2011-05-19 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良抗腫瘍治療剤 |
| US8497369B2 (en) | 2008-02-07 | 2013-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
| DE102008009609A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-20 | Freie Universität Berlin | Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung |
| CN101959533A (zh) * | 2008-03-05 | 2011-01-26 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途 |
| RU2010140890A (ru) * | 2008-03-07 | 2012-04-20 | Фарма Мар, С.А. (Es) | Улучшенные способы противоопухолевого лечения |
| WO2009118292A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
| NZ588069A (en) | 2008-03-26 | 2012-06-29 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| JP5637982B2 (ja) * | 2008-04-09 | 2014-12-10 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 |
| US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
| CA2723989C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
| WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| TW201008933A (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-01 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine compounds |
| EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
| US8710104B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-04-29 | Triact Therapeutics, Inc. | Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy |
| US20100222371A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-09-02 | Children's Medical Center Corporation | Prevention of surgical adhesions |
| ES2478842T3 (es) | 2008-12-18 | 2014-07-23 | Novartis Ag | Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico |
| WO2010080409A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-07-15 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
| KR20110112352A (ko) | 2008-12-18 | 2011-10-12 | 노파르티스 아게 | 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태 |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 併用抗癌治療 |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
| CA2755640C (en) | 2009-03-20 | 2018-05-22 | Genentech, Inc. | Bispecific antibody with a single antigen-binding domain specific for both her3 and egfr |
| US8541581B2 (en) | 2009-04-07 | 2013-09-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| CA2757679A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| ES2475945T3 (es) | 2009-06-26 | 2014-07-11 | Novartis Ag | Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
| US9050341B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
| GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| KR20120089463A (ko) | 2009-08-20 | 2012-08-10 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 옥심 화합물 |
| WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
| EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| DK3575288T3 (da) | 2009-09-03 | 2021-12-20 | Bristol Myers Squibb Co | Quinazoliner som kaliumionkanalinhibitorer |
| EA201200471A1 (ru) | 2009-09-10 | 2012-10-30 | Новартис Аг | Простые эфирные производные бициклических гетероарилов |
| US20110076232A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| EP2491032B1 (en) | 2009-10-23 | 2014-04-16 | Eli Lilly and Company | Akt inhibitors |
| EP2494070A2 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
| BR112012010519A2 (pt) | 2009-11-04 | 2017-12-05 | Novartis Ag | derivados de sulfonamida heterocíclicos |
| AR078986A1 (es) | 2009-11-12 | 2011-12-14 | Genentech Inc | Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas |
| WO2011058164A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| EA201200617A1 (ru) | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
| CN102712648A (zh) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物 |
| CN102648188A (zh) | 2009-12-08 | 2012-08-22 | 诺瓦提斯公司 | 杂环磺酰胺衍生物 |
| AU2012265844A1 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| WO2011086053A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| MX361692B (es) | 2010-02-03 | 2018-12-13 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de amida hidrolasa de ácido graso. |
| CA2784211C (en) | 2010-02-18 | 2019-12-24 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
| EA201201289A1 (ru) | 2010-03-16 | 2013-08-30 | Мерк Патент Гмбх | Морфолинилхиназолины |
| JP2013522267A (ja) | 2010-03-17 | 2013-06-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法 |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法 |
| EP2558864A1 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Genentech, Inc. | Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy |
| CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
| JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| JP2013537966A (ja) | 2010-08-31 | 2013-10-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | バイオマーカー及び治療の方法 |
| US8697708B2 (en) | 2010-09-15 | 2014-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
| US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| JP5802756B2 (ja) | 2010-10-20 | 2015-11-04 | ファイザー・インク | スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体 |
| EP2640722B1 (en) | 2010-11-19 | 2015-11-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
| CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| UY33883A (es) | 2011-01-31 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterocíclicos |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| MX341456B (es) | 2011-03-04 | 2016-08-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Amino-quinolinas como inhibidores de cinasa. |
| SG193291A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-10-30 | Newgen Therapeutics Inc | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| US20130338152A1 (en) | 2011-03-08 | 2013-12-19 | Irm Llc | Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds |
| WO2012125913A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
| US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
| CN103649073B (zh) | 2011-04-28 | 2016-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
| WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| CN103608349A (zh) | 2011-06-27 | 2014-02-26 | 诺瓦提斯公司 | 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐 |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| MX2014001595A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso. |
| BR112014003431A2 (pt) | 2011-08-17 | 2017-06-13 | Genentech Inc | anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| CN104024432B (zh) | 2011-08-31 | 2017-02-22 | 基因泰克公司 | 诊断性标志物 |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| CA2845409A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Yingjie Lai | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
| ES2575710T3 (es) | 2011-09-22 | 2016-06-30 | Pfizer Inc | Derivados de pirrolopirimidina y purina |
| CN104066851A (zh) | 2011-09-30 | 2014-09-24 | 基因泰克公司 | 肿瘤或肿瘤细胞中上皮或间充质表型的诊断性甲基化标志物和对egfr激酶抑制剂的响应 |
| EP2766497A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
| AP2014007601A0 (en) | 2011-10-28 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
| EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| EP2785864A2 (en) | 2011-11-30 | 2014-10-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Erbb3 mutations in cancer |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| CN103172641B (zh) | 2011-12-20 | 2014-06-11 | 钱卫 | 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 |
| KR101656592B1 (ko) | 2011-12-22 | 2016-09-23 | 노파르티스 아게 | 디히드로-벤조-옥사진 및 디히드로-피리도-옥사진 유도체 |
| US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
| AU2012355619A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| JP2015503515A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物および組成物 |
| JP2015503519A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物 |
| EA201491264A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
| CN104136428A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
| RU2014136886A (ru) | 2012-03-27 | 2016-05-20 | Дженентек, Инк. | Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3 |
| CN110507654A (zh) | 2012-04-03 | 2019-11-29 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CN103373966A (zh) * | 2012-04-17 | 2013-10-30 | 南京大学 | 一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途 |
| NZ700924A (en) | 2012-05-16 | 2016-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| US9637523B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-05-02 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Methods and peptides for preventing and treating a BCR-ABL and a C-ABL associated disease |
| TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| TWI592417B (zh) | 2012-09-13 | 2017-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥 |
| CA2888803A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Jooeun Bae | Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| CA3102531A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Wellstat Therapeutics Corporation | Substituted quinazolin-4-amine compounds and pharmaceutical compositions thereof having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity |
| BR112015019603A2 (pt) | 2013-02-20 | 2017-08-22 | Novartis Ag | Moléculas de ácido nucleico isoladas, molécula de polipeptídeo isolada, molécula isolada de car, domínio de ligação anti-egfrviii, vetor, célula e uso de uma quantidade eficaz da mesma e métodos para produção de uma célula e para a produção de uma população de células modificadas por rna |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| ES2654100T3 (es) | 2013-02-21 | 2018-02-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Quinazolinas como inhibidores de quinasa |
| BR112015018418A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Hoffmann La Roche | métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico |
| JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス，インク． | 癌治療 |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| MX2015011428A (es) | 2013-03-06 | 2016-02-03 | Genentech Inc | Metodos para tratar y prevenir la resistencia a los farmacos para el cancer. |
| RS56566B1 (sr) | 2013-03-06 | 2018-02-28 | Astrazeneca Ab | Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta |
| BR112015022545A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Constellation Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazolo e os usos disso |
| SG11201507477XA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Genentech Inc | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
| EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| EP2968537A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| CN105102450B (zh) | 2013-04-04 | 2018-03-09 | 詹森药业有限公司 | 作为PERK抑制剂的N‑(2，3‑二氢‑1H‑吡咯并[2，3‑b]吡啶‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺和N‑(2，3‑二氢‑1H‑吲哚‑5‑基)‑4‑喹唑啉胺衍生物 |
| CN103275019B (zh) * | 2013-04-26 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用 |
| CN103382182B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-08-10 | 河北医科大学 | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| CA2922925A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
| WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
| MY184292A (en) | 2013-09-22 | 2021-03-30 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
| WO2015049325A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof |
| CN105744954B (zh) | 2013-10-18 | 2021-03-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途 |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| DK3076969T3 (da) | 2013-12-06 | 2021-11-22 | Novartis Ag | Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer |
| ES2763429T5 (es) | 2013-12-17 | 2023-06-21 | Hoffmann La Roche | Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos |
| SG11201604979WA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| MX2016012285A (es) | 2014-03-24 | 2017-01-23 | Genentech Inc | Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf. |
| WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
| SI3122358T1 (sl) | 2014-03-26 | 2021-04-30 | Astex Therapeutics Ltd. | Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| SG11201607969XA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
| WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
| WO2015153345A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| AP2016009530A0 (en) | 2014-04-30 | 2016-10-31 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3189046B1 (en) | 2014-09-05 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
| JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
| SG11201703448QA (en) | 2014-11-03 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
| SG11201703521UA (en) | 2014-11-03 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
| KR20170072343A (ko) | 2014-11-06 | 2017-06-26 | 제넨테크, 인크. | Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법 |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| JP6639497B2 (ja) | 2014-11-10 | 2020-02-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| SG11201703605QA (en) | 2014-11-17 | 2017-06-29 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| EP3632915A1 (en) | 2014-11-27 | 2020-04-08 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
| WO2016106340A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
| EP3237638B1 (en) | 2014-12-24 | 2020-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
| JP2018503373A (ja) | 2014-12-30 | 2018-02-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物 |
| EP3242875B1 (en) | 2015-01-09 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors |
| CN107406429B (zh) | 2015-01-09 | 2021-07-06 | 基因泰克公司 | 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途 |
| CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
| WO2016123391A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| CN107438593B (zh) | 2015-01-30 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| WO2016164480A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
| EP3294770B2 (en) | 2015-05-12 | 2024-03-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| AU2016270625B2 (en) | 2015-05-29 | 2022-10-06 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| CA2988420A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| JP2018521019A (ja) | 2015-06-08 | 2018-08-02 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｏｘ４０抗体を使用して癌を治療する方法 |
| EP3310815A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| US10287401B2 (en) | 2015-07-01 | 2019-05-14 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| CN105001167B (zh) * | 2015-07-16 | 2018-01-05 | 西安交通大学 | 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途 |
| PL3341376T3 (pl) | 2015-08-26 | 2021-08-02 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Skondensowane związki tricykliczne jako inhibitory kinaz białkowych |
| EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
| US10017572B2 (en) | 2015-09-25 | 2018-07-10 | Genentech, Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use |
| BR112018006873A2 (pt) | 2015-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias |
| US11078528B2 (en) | 2015-10-12 | 2021-08-03 | Advanced Cell Diagnostics, Inc. | In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto |
| RU2018119085A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Новартис Аг | Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы |
| EP3978500B1 (en) | 2015-12-16 | 2023-11-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds |
| JP6871255B2 (ja) | 2015-12-30 | 2021-05-12 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 |
| KR20180097615A (ko) | 2016-01-08 | 2018-08-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법 |
| WO2017122205A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| CN114395624A (zh) | 2016-02-29 | 2022-04-26 | 基因泰克公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
| US20170319688A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
| EP3443120A2 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
| AU2017249229A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| KR20190003958A (ko) | 2016-04-15 | 2019-01-10 | 제넨테크, 인크. | 암의 치료 및 모니터링 방법 |
| WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| EP3464286B1 (en) | 2016-05-24 | 2021-08-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer |
| JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
| US20200129519A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-04-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
| WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| US20190209669A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-11 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
| WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| KR20190054094A (ko) | 2016-09-27 | 2019-05-21 | 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 키메라 포식작용 수용체 분자 |
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| CN110418851A (zh) | 2016-10-06 | 2019-11-05 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
| WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
| CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| EP3567030B1 (en) * | 2016-12-30 | 2022-02-09 | Medshine Discovery Inc. | Quinazoline compound for egfr inhibition |
| ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
| AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| CN111132972A (zh) | 2017-06-22 | 2020-05-08 | 克拉德夫制药有限公司 | 人sting的小分子调节剂 |
| EP3655034A1 (en) | 2017-07-21 | 2020-05-27 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| MX2020000903A (es) | 2017-08-11 | 2020-07-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos. |
| US10640504B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-05-05 | Amgen Inc. | Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same |
| MX2020002553A (es) | 2017-09-08 | 2020-07-22 | Hoffmann La Roche | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer. |
| CN111386284A (zh) | 2017-09-26 | 2020-07-07 | 森罗治疗公司 | 嵌合吞噬受体分子和使用方法 |
| AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
| WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
| WO2019084395A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
| TW201923089A (zh) | 2017-11-06 | 2019-06-16 | 美商建南德克公司 | 癌症之診斷及治療方法 |
| US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| CA3085593A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
| JP7021356B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-02-16 | ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 |
| JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
| EP3759141A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| CA3093969A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
| EP3774865A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
| US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| JP7361722B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法 |
| MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| EP3797173A2 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
| US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| EP3806887A4 (en) | 2018-06-13 | 2022-04-06 | California Institute of Technology | NANOPARTICLES FOR CROSSING THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND METHODS OF TREATMENT USING IT |
| CA3103017A1 (en) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| US20200171146A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-06-04 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
| EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
| CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
| WO2020055504A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | University Of Southern California | Novel inhibitors of guanosine monophosphate synthetase as therapeutic agents |
| MX2021003214A (es) | 2018-09-19 | 2021-05-12 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga. |
| PL3857230T3 (pl) | 2018-09-21 | 2023-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi |
| CA3115038A1 (en) | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
| KR20210079311A (ko) | 2018-10-18 | 2021-06-29 | 제넨테크, 인크. | 육종성 신장암에 대한 진단과 치료 방법 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| JP7454572B2 (ja) | 2018-11-19 | 2024-03-22 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法 |
| WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
| EP3898626A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| AU2019401495A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| AU2019403486A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| US20220146495A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-05-12 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| KR20210133237A (ko) | 2019-02-27 | 2021-11-05 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약 |
| CN113767100A (zh) | 2019-03-01 | 2021-12-07 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
| CN109796415B (zh) * | 2019-03-29 | 2020-10-30 | 武汉德诺美生物医药股份有限公司 | Egfr抑制剂及其应用 |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| JP2022530674A (ja) | 2019-05-03 | 2022-06-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| US20220289724A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-15 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体 |
| MX2022001181A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| MX2022002738A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-27 | Genentech Inc | Agentes de union a cd8 y uso de los mismos. |
| AU2020351734A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-04-14 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies |
| EP4038097A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
| PE20221278A1 (es) | 2019-11-04 | 2022-09-05 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US11739074B2 (en) | 2019-11-04 | 2023-08-29 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| AU2020378330A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
| EP4055017A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| CR20220207A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Compuestos terapéuticos y métodos de uso |
| EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| TW202132271A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成 |
| WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| IL293423A (en) | 2019-12-13 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
| TW202136276A (zh) | 2019-12-20 | 2021-10-01 | 美商艾瑞斯卡公司 | 三環吡啶酮及嘧啶酮 |
| KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
| AU2021212662A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-08-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for treatment of cancer with an anti-TIGIT antagonist antibody |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| CN115698717A (zh) | 2020-04-03 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
| EP4143345A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
| CN111499583B (zh) * | 2020-05-22 | 2022-02-15 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
| AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| JP2023531200A (ja) | 2020-06-18 | 2023-07-21 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔｉｇｉｔ抗体及びｐｄ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| CN116568824A (zh) | 2020-08-03 | 2023-08-08 | 基因泰克公司 | 淋巴瘤的诊断和治疗方法 |
| US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
| WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
| WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
| WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
| EP4208261A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-07-12 | Revolution Medicines, Inc. | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
| CN117683049A (zh) | 2020-09-15 | 2024-03-12 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| EP4217071A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-08-02 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| US20240051956A1 (en) | 2020-12-22 | 2024-02-15 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| MX2023009379A (es) | 2021-02-12 | 2023-10-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer. |
| CN117203223A (zh) | 2021-02-26 | 2023-12-08 | 凯洛尼亚疗法有限公司 | 淋巴细胞靶向慢病毒载体 |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| JP2024517847A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-23 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| EP4376874A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| EP4384522A1 (en) | 2021-08-10 | 2024-06-19 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| US20230202984A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
| WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
| WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
| WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US398749A (en) * | 1889-02-26 | Harvey d | ||
| US3985742A (en) * | 1971-12-01 | 1976-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins |
| US3985749A (en) * | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
| JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| JPS5620577A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Sankyo Co Ltd | 4- n-alkylanilino quinazoline derivative and its preparation |
| US4510307A (en) * | 1980-08-20 | 1985-04-09 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof |
| JPS57143266A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-04 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | Plate for lead acid battery |
| JPS57143296A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-04 | Matsushita Electric Works Ltd | Switching unit |
| JPS5913765A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−（４−キナゾリル）アミノ安息香酸誘導体 |
| GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| GB8424979D0 (en) * | 1984-10-03 | 1984-11-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzenesulphonamide derivatives |
| EP0572437B1 (en) * | 1991-02-20 | 1995-04-26 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
| CA2102780C (en) * | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1993
- 1993-01-04 GB GB939300059A patent/GB9300059D0/en active Pending
- 1993-01-04 AU AU31010/93A patent/AU661533B2/en not_active Expired
- 1993-01-08 CA CA002086968A patent/CA2086968C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 NZ NZ245662A patent/NZ245662A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 HU HU9300094A patent/HU221622B1/hu unknown
- 1993-01-15 EP EP93300270A patent/EP0566226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 ES ES93300270T patent/ES2078798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 DK DK93300270.1T patent/DK0566226T3/da active
- 1993-01-15 DE DE69300754T patent/DE69300754T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 AT AT93300270T patent/ATE130000T1/de active
- 1993-01-18 TW TW082100292A patent/TW283146B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-01-18 CZ CZ9343A patent/CZ282038B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 FI FI930208A patent/FI111631B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 NO NO930178A patent/NO301541B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 SK SK16-93A patent/SK281551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RU RU93004423/04A patent/RU2127263C1/ru active
- 1993-01-20 KR KR1019930000645A patent/KR100229294B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 IL IL10447993A patent/IL104479A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-22 UA UA93002840A patent/UA34426C2/uk unknown
-
1994
- 1994-08-02 US US08/284,293 patent/US5457105A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00185P patent/HU211311A9/hu unknown
- 1995-06-15 US US08/490,666 patent/US5616582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-21 GR GR950403262T patent/GR3018143T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK36497A patent/HK36497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211311A9 (en) | Quinazoline derivatives | |
| EP0602851B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| EP0635498B1 (en) | Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents | |
| US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
| CA2216796C (en) | Quinazoline derivatives | |
| KR100489174B1 (ko) | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 | |
| DE69531558T2 (de) | Heterocyclische kondensierte pyrimidin-derivate | |
| KR100858069B1 (ko) | 퀴나졸린 화합물류 | |
| US6395733B1 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
| JP2994165B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 | |
| JPH05208911A (ja) | 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法 | |
| HU223313B1 (hu) | Kinazolinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| NO311359B1 (no) | Kinazolin-derivater som VEGF-inhibitorer, farmasöytisk preparat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| AU778961B2 (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |