EA018514B1 - 6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком - Google Patents
6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком Download PDFInfo
- Publication number
- EA018514B1 EA018514B1 EA201001173A EA201001173A EA018514B1 EA 018514 B1 EA018514 B1 EA 018514B1 EA 201001173 A EA201001173 A EA 201001173A EA 201001173 A EA201001173 A EA 201001173A EA 018514 B1 EA018514 B1 EA 018514B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- erlotinib
- νκο
- cells
- oral
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению хиназолинового производного формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака легких и рака молочной железы. Хиназолиновые производные формулы (I) обеспечивают гораздо более сильные и особые антипролиферативные свойства по сравнению с другими известными членами хиназолинового класса лекарственных препаратов, гораздо менее токсичны и их профиль безопасности крайне благоприятен для терапевтических применений.
Description
Изобретение относится к 6,7-диалкокси хиназолиновым производным или их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют противораковую активность и, следовательно, могут быть полезными в методах лечения человека. Изобретение также относится к способам производства указанных хиназолиновых производных и содержащим их фармацевтическим композициям.
В большинстве проводимых ранее режимах лечения клеточных пролиферативных заболеваний, таких как псориаз и рак, применялись соединения, ингибирующие синтез ДНК. Такие соединения токсичны для клеток, и их положительные эффекты можно использовать только тогда, когда они проявляют селективность в отношении быстро делящихся клеток опухоли.
В последние годы было обнаружено, что клетка может стать раковой путем трансформации части ее ДНК в онкоген, т.е. ген, который при активации приводит к образованию злокачественных клеток опухоли (Втайзйаз, Ми1адспс818. 1986, 1:91). Отдельные онкогены кодируют ферменты тирозинкиназы, и эти определенные рецепторы фактора роста представляют собой одновременно и ферменты тирозинкиназы (Батзеп с1 а1., Апп. Керойз ίη Мей. Сйеш. 1989, Сйар!.13).
Рецепторные тирозинкиназы являются важными в путях передачи биохимических сигналов, инициирующих размножение клеток. Они содержат внеклеточный домен, который отвечает за связывание факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, и внутриклеточный участок, который выполняет функцию киназы по фосфорилированию аминокислот тирозина в белках и, следовательно, влиянию на клеточную пролиферацию. Известно, что такие киназы часто присутствуют в распространенных видах рака у человека, таких как рак молочной железы (8а1шЬиту е! а1., Βτίΐ, 1. Сапсег, 1988, 58:458), рак желудочно-кишечного тракта, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак желудка (Во1еп е! а1., Опсодепе Кез., 1987, 1:149). Было обнаружено, что тирозинкиназная активность (ТК активность) чаще обнаруживается в злокачественных клетках, чем в нормальных клетках (Нип1ет, Се11., 1987, 50: 823).
Недавно было доказано, что рецептор эпидермального фактора роста (БОБК.), который проявляет ТК активность, является сверхэкспрессированным во многих видах рака у человека, таких как рак мозга, рак легких, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак молочной железы, рак органов головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы и подобных (\М.Й. СпШск, Βτίΐ. Мей. Ви11. 1991; 47: 87). Рецептор эпидермального фактора роста (ЕОБК), член семейства рецепторных тирозинкиназ (КТК), включает четыре рецептора ЕгЬ1/НЕК1, ЕгЬ1/НЕК2, ЕгЬ1/НЕК3 и ЕгЬ1/НЕК4.
В важной стратегии ингибирования активности ЕОБК-ТК применялись маленькие синтетические молекулы (Айеада С.Б., Ехр. Се11. Кез., 2003, 284: 122-130). Определенные хиназолиновые производные, подобные гефитинибу (1тезза™, Аз1та 2епоса), эрлотинибу (О81-774, Татсеуа™), ΡΌ-183805, РК1-166, ЕКВ-569, ΡΌ-168393, СОР-59362, были тщательно исследованы на возможные параметры лечения нескольких видов рака (Вазе1да е! а1., Опсо1оду 2002, 63: 6-16, Сойеп КВ., С1ш. Со1огес!а1 Сапсег, 2003, 2: 246-251). В европейских патентных заявках ЕР 0566226, ЕР 0602851 А1, ЕР 0635507 А1, ЕР 0635498 А1, ЕО 0520722 А1 раскрыты определенные хиназолиновые производные, обладающие противораковыми свойствами в результате их ингибирующего ТК свойства.
В американских патентах 5475001, 5457105, 5616582, 5770599, 5747498, 6900221 и др. рассмотрены хиназолиновые производные с такими структурными особенностями, как замещенные анилиновые группы в положении 4 и различные функционализированные алкильные группы в положениях 6 и 7 хиназолинового ядра.
Особым образом в американских патентах 5457105 и 5616582 рассмотрен Ы-(3-хлор-4-фторфенил)7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамин (гефинитиб), и в 5747498, 690221 рассмотрен Ы-(3-этилнилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин (эрлотиниб). В \УО 2005/070909, \УО 2007/060691 А2 и \УО 06/090413 рассмотрены варианты синтеза или полиморфные формы этих двух известных противораковых лекарственных препаратов.
Ввиду большого предложения указанных соединений хиназолинового класса, нами был произведен синтез и скрининг большого количества новых химических структурных единиц с новыми структурными характеристиками. Удивительно и неожиданно было обнаружено, что хиназолины, содержащие 3этиниланилиновую группу в положении 4 и особенно замещенные алкоксигруппы в положениях 6 и 7, обеспечивают гораздо более сильные и особые антипролиферативные свойства по сравнению с другими известными членами хиназолинового класса лекарственных препаратов. Также удивительно, что соединения данного изобретения гораздо менее токсичны и профиль безопасности крайне благоприятен для терапевтических применений. Новые химические структурные единицы, описанные в данном изобретении, обозначены общей структурой (I) и ранее не были синтезированы или исследованы на их терапевтические эффекты и профиль безопасности.
- 1 018514
Η* - -о-снг-снг-сн2- Μ о я соединение (I) представляет собой ΝΚΟ-2694, где и я 3
Соль моно-НС1 ΝΚΟ-2694 представляет собой ΝΚΟ-2694Ά. Соль Э|НС1 ΝΚ.Ο-2694 представляет собой ΝΚ.Ο-2694 В. Новые соединения данного изобретения, особенно ΝΒΟ-2694. обладают неожиданными превосходными антираковыми/антипролиферативными свойствами и обеспечивают дополнительные терапевтические преимущества по сравнению с известными лекарственными препаратами этого класса, как подробно описано ниже.
1) Низкая ингибирующая концентрация. Ингибирующая концентрация (1С50) в МТТ-методе определения пролиферации составила величину в диапазоне 40-90 нг/мл (100-200 нм), при этом для эрлотиниба НС1 эта величина равна 836 нг/мл (1945 нм). То же самое было подтверждено вестерн-блоттингом и исследованием инвазии Матригеля.
2) Полная регрессия опухоли. Полную регрессию опухоли наблюдали с помощью орального введения соединений бестимусной мыши, имплантированной клетками опухоли легкого человека А549 в дозе 10 мг/кг. При сравнительном исследовании, даже при дозе 100 мг/кг, эрлотиниб НС1 не смог вызвать полную регрессию опухоли. Визуальное исследование тканей легкого мыши, имплантированной А549 и эксперименты по экспрессии люциферазы дали аналогичные результаты.
3) Эффективность лекарственного препарата. Повышение эффективной дозы составило величину (ΕΌ50), равную 6,3 мг/кг для типичного соединения данного изобретения, т.е. ΝΒΟ-2694, в то время как величина, полученная для эрлотиниба НС1, составила 22 мг/кг.
100% лечебный эффект наблюдали с ΝΚΕ-2694, в отличие от всего 50-60% в случае эрлотиниба НС1.
4) Дополнительные специфические показатели. Соединения данного изобретения, в основном ΝΒΟ2694, обнаружили дополнительные показатели, такие как регуляция в сторону уменьшения уровней экспрессии ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4 и УЕСРВ рецепторов. Этот особый, значимый и удивительный результат был совершенно неожиданным и не наблюдался в случае с эрлотинибом НС1.
5) Профиль безопасности. Профиль безопасности соединений данного изобретения, в основном ΝΚΕ-2694, является обнадеживающим и неожиданно широким и крайне полезным. Таким образом, ΝΡΟ2694 показал максимально переносимую дозу (ΜΤΌ) 500 мг/кг по сравнению с 2000 мг/кг для эрлотиниба НС1.
Широкое терапевтическое окно, предложенное ΝΚΕ-2694, было продемонстрировано его величиной ЕЭ0, равной 2000 мг/кг, по сравнению с 500 мг/кг для эрлотиниба НС1. Величина ЬЭ50 не может быть точно определена для №КС-2694 по сравнению с величиной 805 мг/кг, определенной для эрлотиниба НС1.
Следующие примеры представлены для иллюстрации процесса приготовления соединений настоящего изобретения, а также их великолепной биологической эффективности и, следовательно, не могут считаться ограничением объема изобретения.
- 2 018514
Пример 1. Приготовление П-(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина (I, ΝΚΟ-2694).
ί) Приготовление 4-хлор-6-[3-(4-морфолинил)пропокси-4-хиназолина (111а).
В чистую и высушенную четырехгорлую колбу с круглым дном емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, выравнивающей давление капельной воронкой и термометром, загружали хлороформ (3000 мл), диметилформамид (30 мл) с последующим 7-метокси-6-(3морфолинопропокси)-3,4-дигидрохиназолин-4-оном (11а) (150 г), полученным согласно способу, представленному в примере 1 опубликованной международной заявки РСТ \ХО 2005/070909 А1. Медленно добавляли оксалилхлорид (120 г), реакционную массу нагревали до температуры флегмы и поддерживали при температуре флегмы в течение примерно 5 ч. Тестирование ВЭЖХ показало завершение реакции. Растворитель хлороформ и избыточный оксалилхлорид отгоняли под умеренным вакуумом. Реакционную массу охлаждали примерно до 40°С и добавляли хлороформ (300 мл), после чего растворитель снова отгоняли под умеренным вакуумом. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ацетонитрил (3000 мл), после чего перемешивали в течение 10-15 мин и хранили в атмосфере азота для проведения следующей стадии.
ίί) Приготовление N-(3 -этинилфенил)-7 -метокси-6-[3 -(4-морфолинил)пропокси] -4-хиназолинамина (I, ΝΚΟ-2694).
В пятигорлую колбу с круглым дном емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, содержащую соединение хлора в ацетонитриле из стадии (ί), медленно добавляли 3-этиниланилин (69 г) в течение примерно 10-15 мин, после чего реакционную массу нагревали до температуры флегмы и поддерживали при температуре флегмы в течение 4 ч. Тестирование ВЭЖХ показало завершение реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до 22-35°С и фильтровали, кек промывали ацетонитрилом (500 мл) и высушивали. Высушенное сырое соединение переносили в другую колбу с круглым дном емкостью 5 л и заливали водой (2500 мл), после чего медленно поднимали температуру до 60-65°С и устанавливали уровень рН реакционной массы до 10-12 слабым раствором гидроксида натрия. Отделенный твердый продукт фильтровали, промывали водой и высушивали при 7075°С для получения 173,0 г №(3-этинилфенил)-6-(3-морфолинпропокси)-7-метокси-4-хиназоламина в виде грязно-белого твердого вещества.
ϊϊΐ) Рекристаллизация продукта №(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина из толуола.
- 3 018514
В четырехгорлую колбу с круглым дном емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали толуол (3750 мл) с последующим Ы-(3-этинилфенил)6-(3-морфолинопропокси)-7-метокси-4-хиназолинамином (50 г), полученным способом, описанным в приведенном выше примере (1). Реакционную смесь нагревали до 90-95°С до полного растворения твердой фазы. Затем обрабатывали активированным углем и фильтровали. Фильтрат охлаждали до 25-35°С, выдерживали примерно в течение 1 ч, фильтровали и высушивали материал для получения 40,15 г N-(3этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамина в виде белого кристаллического вещества.
Точка плавления: 185-187°С.
Чистота: 99,72% (ВЭЖХ).
ΙΚ (КВг) (см-1): 3280.9, 2954.6, 2810.3, 1620.1, 1604.2, 1572.1, 1527.7, 1505.2, 1484, 1430.5, 1388.2, 1247.5, 1211.2, 1140.3, 1110.4, 1010.3, 953.4, 859.6, 784.2 см-1 1Н ЯМР (300 МГц; ΌΜ8Θ-ά6): 9.57 (8, 1Н); 8.48 (8, 1Н); 7.99 (8, 1Н); 7.86-7.92 (ά, 2Н); 7.34-7.44 (1, 1Н); 7.18-7.21 (8, 2Н); 4.15-4.21 (1, 4Н); 3.92 (8, 3Н); 3.5-3.6 (1, 4Н); 2.4-2.52 (т, 5Н); 1.95-2.01 (т, 2Н).
Ма88: 419 (М+1).
Пример 2. Рекристаллизация №(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина из ацетонитрила.
В четырехгорлую колбу с круглым дном емкостью 5 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали ацетонитрил (1000 мл) с последующим N-(3этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамином (25 г), полученным способом, описанным в представленном выше примере 1. Реакционную смесь медленно нагревали до 65-70°С до полного растворения твердой фазы, обрабатывали активированным углем и реакционную массу фильтровали. Фильтрат переносили в другую колбу с круглым дном, медленно охлаждали до 10-15°С и выдерживали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную массу фильтровали и после отмывания осадка охлажденным ацетонитрилом высушивали для получения 20,50 г №(3-этинилфенил)-7метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамина в виде белого кристаллического вещества.
Точка плавления: 186-187°С.
Чистота: 99,68% (ВЭЖХ).
Пример 3. Рекристаллизация №(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина из этилацетата.
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 3 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали этилацетат (2000 мл) с последующим N-(3этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамином (25 г), полученным способом, описанным в представленном выше примере 1. Реакционную массу медленно нагревали до 65-70°С до полного растворения твердой фазы, обрабатывали активированным углем и реакционную массу фильтровали. Фильтрат переносили в другую колбу с круглым дном, медленно охлаждали до 10-15°С и выдерживали в течение 30 мин при этой температуре. Кристаллическую массу фильтровали и после отмывания осадка охлажденным этилацетатом высушивали для получения 20,95 г №(3-этинилфенил)-6-[3(4-морфолинил)пропокси]-7-метокси-4-хиназолинамина в виде белого кристаллического вещества.
Точка плавления: 185-187°С.
Чистота: 99,7% (ВЭЖХ).
Пример 4. Приготовление №(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина моногидрохлорида (ΝΡί.'-2694Λ).
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали изопропиловый спирт (250 мл) с последующим N-(3этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамином (5 г), полученным способом, описанным в примере 1. Температуру реакционной массы поднимали до 65-70°С до полного растворения твердой фазы, обрабатывали активированным углем и фильтровали. Фильтрат охлаждали примерно до 55-60°С и добавляли 1 моль-экв. НС1-газа, растворенного в растворе изопропилового спирта, после выделения соли моногидрохлорида. Реакционную массу выдерживали при температуре флегмы в течение примерно 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали для получения 5,1 г №(3-этинилфенил)-6-(3-морфолинопропокси)-7-метокси-4-хиназолинамина моногидрохлорида в виде белого кристаллического вещества.
Чистота: 99,8% (ВЭЖХ).
Содержание НС1 (химическое): 8,19% (теоретическое значение: 8,01%)
ΙΚ (КВг) (см-1): 3407, 3305, 3259.5, 2934, 2619, 1625.9, 1593.8, 1579.9, 1530.8, 1512, 1476.9, 1392.2, 1356.8, 1282.1, 1242.1, 1207.9, 1141.3, 1100.8, 1076.1, 1042.1, 1026.5, 1011.5, 957.7, 941.5, 922.1, 857.3, 852, 838.1, 796, 782.4.
Пример 5. Приготовление №(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4хиназолинамина дигидрохлорида (NΚС-2694В).
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружали изопропиловый спирт (250 мл) с последующим N-(3
- 4 018514 этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамином (5 г), полученным способом, представленным в примере 1. Температуру реакционной массы увеличивали до 65-70°С до полного растворения твердой фазы. Обрабатывали активированным углем и фильтровали. Фильтрат охлаждали примерно до 55-60°С и добавляли 2 моль-экв. НС1-газа, растворенного в растворе изопропилового спирта, при выделении дигидрохлорида. Реакционную массу выдерживали при температуре флегмы в течение примерно 2 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и высушивали для получения 5,5 г Ы-(3-этинилфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хнназолинамина дигидрохлорида в виде белого кристаллического вещества.
Чистота: 99,78% (ВЭЖХ).
Содержание НС1 (химическое): 14,9% (теоретическое значение: 14,83%) !К (КВг) (см-1): 3406.8, 3194.1, 2942.7, 2681.9, 2623.6, 1633.7, 1566.2, 1528.6, 1512.5, 1438.6, 1359.6, 1282.3, 1218.3, 1157.1, 1132.7, 1105.9, 1075.6, 1001.9, 942.1, 875.3, 816.1, 787.2.
Пример 6. Максимальная переносимая доза (ΜΤΌ) и оценка острой токсичности (табл. 1 и 2).
Раннее цитируемое исследование ΜΤΌ проводили на мышах линии 8\\А5 А1Ьшо женских и мужских особей (вес 20-25 г).
Изучение проводили согласно правилам 420 руководства ОЕСЭ (Организации экономического сотрудничества и развития), в промежутке между 9.00 часами утра и 17.00 часами для того, чтобы избежать суточного ритма, соединения эрлотиниб и ИКС-2694 суспендировали в 2% аравийской камеди и вводили в дозах 5, 50, 300 и 2000 мг/кг (внутрь) перорально. Промежуточные дозы вводили в зависимости от летальности. Животных наблюдали на общие изменения поведения каждый час до 6 ч после введения лекарственного препарата. Кроме того, животных наблюдали до 72 ч на летальность, в случае ее наличия. Выживших животных аутопсировали на подтверждение абсорбции соединения в ЖКТ (желудочнокишечном тракте).
Острую токсичность эрлотиниба и ИКС-2694 изучали на мышах женских и мужских особей. Перорально вводили дозы 500, 750, 1000 и 2000 мг/кг. Каждая группа состояла из 5 мышей. Животных наблюдали на летальность в течение 14 дней после введения соединения. Выживших животных аутопсировали на подтверждение абсорбции соединения в ЖКТ.
Величину ИТ, определяли с помощью ЬйсййеИ апй АПсохоп (Т РйагшасоЕ Ехр. Тйег. 1949, 96:99113).
Результаты исследования токсичности представлены в табл. 1 и 2. Было обнаружено, что максимальная переносимая доза (ΜΤΌ) эрлотиниба НС1 составила 500 мг/кг (перорально), в то время как для ИКС-2694 она составила 2000 мг/кг (перорально). Аналогично, было обнаружено, что величина ΕΌ0 для эрлотиниба НС1 составила 500 мг/кг (перорально) и 2000 мг/кг (перорально) для ΝΚΕ-2694. Таким образом, была доказана неожиданная и удивительно низкая токсичность и профиль безопасности для ΝΚΠ2694 по сравнению с эрлотинибом НС1.
Таблица 1 Сравнительное раннее цитируемое исследование (ΜΤΌ) эрлотиниба НС1 и ΝΚΠ-2694 (мыши)
Соединение | МТй мг/кг (перорально) |
Эрлотиниб НС1 | 500 |
N КС-2694 | 2000 |
Таблица 2
Исследование острой токсичности ЕЭ50 (однократная доза, 7 дней наблюдения) у мышей
Соединение | ЬОс, мг/кг (перорально)* | ίϋ,ο мг/кг (перорально)* |
Эрлотиниб НС1 | 500 | 805 |
ЧКС-2694 | 2000 | - |
*ΕΌ0: Летальности не наблюдали в конце 7 дней.
Пример 7. Качественная оценка и оценка терапевтической эффективности ίη уйго и ίη у1уо.
Образцы. Эрлотиниб использовали в качестве контрольного лекарственного препарата, биологическую активность новых соединений данного изобретения тестировали в сравнении с этим лекарственным препаратом в качестве положительного контроля.
ί) МТТ-тест для оценки пролиферации.
МТТ [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолня бромид] тест, впервые описанный Мосманном в 1983 г., основан на способности митохондриального фермента дегидрогеназы жизнеспособных клеток расщеплять тетразолиевые кольца бледно-желтой МТТ и образовывать темно-синие кристаллы формазана, в значительной степени проницаемые для клеточных мембран, таким образом приводя к его накоплению внутри здоровых клеток. Солюбилизация клеток путем добавления детергента приводит к высвобождению кристаллов, которые являются солюбилизированными. Число выживших клеток прямо
- 5 018514 пропорционально уровню полученного продукта формазана. Цвет может быть рассчитан с помощью обычного колориметрического анализа. Этот анализ проводили с использованием эрлотиниба и тестируемых соединений при концентрации 0-1000 нг/мл в А549 и Р1299 клетках. Протокол был основан на АТСС (Американской Коллекции Типовых Культур) и соответствовал инструкциям производителя (каталожный номер: 30-1010К).
На основании МТТ-теста для оценки пролиферации было определено, что ингибирующая концентрация (1С50) соединений изобретения изменялась от 40 до 90 нг/мл (100-200 нм), в то время как эрлотиниб гидрохлорид, который использовали в качестве положительного контроля, имел величину до 836 нг/мл (1945 нм). Таким образом, можно сделать вывод, что новые соединения данного изобретения по меньшей мере в 10 раз сильнее эрлотиниба гидрохлорида.
ίί) Вестерн-блот анализ (фиг. 1).
Идеальные концентрации лекарственного препарата из МТТ-теста для оценки пролиферации использовали для обработки 1х 106 Н1299 или А549 клеток в соответствующей среде в течение 72 ч, после чего лизаты клеток экстрагировали и разделяли в 10% 8Ό8 РАСЕ геле при восстановительных условиях. Гели блоттировали на обработанные нейлоновые мембраны (Вютаб) и иммунотестировали на ЕСЕК, Р13К и АКТ.
Наблюдали значительное дозозависимое изменение в экспрессии ЕСЕК. ИКС-2694 вызывал ингибирование экспрессии ЕСЕК при концентрациях 80 нг (190 нм), в то время как для эрлотиниба НС1 концентрация составила 800 нг (1860 нм). Таким образом, десятикратное увеличение эффективности ИКС2694 является очевидным.
ϊϊΐ) Анализ на инвазию матригеля (Мабтде1) (фиг. 2).
Инвазивность Н1299 и А549 клеток ίη νίίτο в присутствии разных концентраций ИКС соединений (как определено МТТ-тестом) оценивали с помощью анализа в модифицированной камере Бойдена. Клетки обрабатывали этими соединениями в течение 48 ч. 1х106 клеток суспендировали в 600 мкл бессывороточной среды, дополненной 0,2% В8А и помещенной в верхний отсек камер Трансвелл (Сотпшд С’оЧаг ЕЦйет 8с1еп11Г1с кат. № 07-200-158, РббЬигдй РА), покрытых матригелем (0,7 мг/мл). Нижний отсек камеры заполняли 200 мкл сывороточной среды и клетки оставляли мигрировать в течение 24 ч. После инкубации клетки фиксировали, окрашивали Нета-3 и подсчитывали, как описано ранее (Мойапаш еί а1. 1993). Количество мигрировавших клеток выражали как процент инвазии. Соединение ИКС-2694 показало значительное снижение инвазии дозозависимым образом.
ίν) Оценка ίη νίνο на подкожных опухолях легкого у бестимусных мышей (фиг. 3).
Бестимусные мыши были имплантированы 2х106 А549 клетками на правой стороне тазовой конечности. После установления образования опухоли (>2 мм) мышей орально или внутривенно обрабатывали тестируемыми соединениями, включая эрлотиниб НС1, который использовали в качестве положительного контроля. В качестве базовой дозы установили дозу 100 мг/кг эрлотиниба НС1.
Опухоль измеряли и изучали полную регрессию опухоли у мышей, обработанных ИКС-2694 в дозе 10 мг/кг. Однако опухоли все еще присутствовали в контрольной группе, обработанной аналогично эрлотинибом НС1, даже при уровне дозы 100 мг/кг. Таким образом, было установлено десятикратное превосходство в эффективности соединения данного изобретения (ИКС-2694).
ν) Оценка тканей легкого, взятых у бестимусных мышей после лечения (фиг. 4).
Легкие, взятые у бестимусных мышей, имплантированных экспрессирующими люциферазу А549 клетками, обработанных разными концентрациями эрлотиниба НС1 и ИКС-2694 путем перорального/интраперитонеального введения, изучали на остаточные опухоли.
Полную регрессию опухолей наблюдали в группе, обработанной ИКС-2694, в то время как в группе, обработанной эрлотинибом НС1, опухоли все еще присутствовали, что подтверждало неожиданную превосходную эффективность соединений данного изобретения.
νί) Визуальное исследование опухолей в легочных тканях (фиг. 5).
Бестимусных мышей имплантировали А549 клетками с помощью внутрилегочных инъекций. Мышей обрабатывали путем перорального/интраперитонеального введения эрлотиниба НС1 и ИКС-2694 в дозах 2,5 и 20 мг/кг. Через тридцать дней ежедневной обработки лекарственными препаратами мышей умерщвляли и извлекали легкие. Легочные ткани фиксировали в 10% забуференном формальдегиде, заливали в парафин и изготавливали срезы. Срезы окрашивали Н&Е согласно установленным протоколам для визуализации твердых или диффузных опухолей.
Группа, обработанная ИКС-2694, питалась гораздо лучше, чем группа, обработанная эрлотинибом НС1, при всех уровнях доз, что подтверждало превосходную эффективность ИКС-2694.
νίί) Бестимусные мыши, имплантированные экспрессирующими люциферазу А549 клетками (фиг. 6 и 7).
Бестимусных мышей, имплантированных экспрессирующими люциферазу А549 клетками, обработанных разными концентрациями эрлотиниба НС1 и ИКС-2694 перорально или интраперитонеально, исследовали на опухоли, и наглядные изображения представлены в виде фиг. 6 и 7. Наблюдалось, что группа, обработанная ИКС-2694, питалась лучше, чем группа, обработанная эрлотинибом НС1. Опухолей
- 6 018514 не наблюдали в конце 42 дня лечения ИКС-2694, в то время как остаточные опухоли все еще присутствовали в группе, обработанной эрлотинибом НС1 как пероральным, так и интраперитонеальным способами введения.
νίί) Лечебный эффект на основании ίη νίνο исследований у бестимусных мышей.
Лечебный эффект как отношение количества излеченных животных к количеству животных, участвовавших в исследовании, табулирован и представлен в табл. 3.
Таблица 3
Лечебный эффект ИК.С’-2694 и эрлотиниба НС1 на рак легкого
Лекарственный препарат | Концентрация мг/кг | Соотношение излечения |
Эрлотиниб | 2.5 | 1/5 |
интраперитонеально | 5 | 2/5 |
10 | 2/5 | |
20 | 3/5 | |
Эрлотиниб перорально | 2.5 | 2/5 |
5 | 0/5 | |
10 | 1/5 | |
20 | 2/5 | |
N1/0-2694 | 2.5 | 1/5 |
интраперитонеально | 5 | 1/5 |
10 | 3/5 | |
20 | 5/5 (100%) | |
ΝΚ.Ο-2694 перорально | 2.5 | 1/5 |
5 | 2/5 | |
10 | 3/5 | |
20 | 3/5 |
Можно видеть, что соотношение близко к 100% в случае ΝΚί.'-2694. в то время как соотношение находится между 40-68% в случае исследования группы с эрлотинибом НС1.
ίχ) Оценка ЕБ50.
Величину ΕΌ50 оценивали на основе исследования среза легкого и регрессии опухоли. Величина 6,3 мг/кг была рассчитана для ИКС-2694, в то время как величина, полученная для эрлотиниба НС1, составила 22 мг/кг при пероральном способе введения. Таким образом, была подтверждена превосходная эффективность соединения настоящего изобретения.
х) Исследование ίη νίίτο с другими рецепторами, такими как НЕК-1, НЕК-2, НЕК-3, НЕК-4 и УЕОРК (фиг. 8).
Для определения воздействия ИКС-2694 на другие разные рецепторы ЕОРК семейства (ЕтЬ/НЕК), раковые клетки А549 легкого человека обрабатывали разными концентрациями ИКС-2694 параллельно с эрлотинибом НС1 для проведения одновременного сравнения. Уровни ЕгЬ-1, ЕгЬ-2, ЕгЬ-3, ЕгЬ-4 и УЕОРК определяли вестерн-блот анализами.
Наблюдали, что ИКС-2694 эффективно регулировал в сторону уменьшения уровни ЕгЬ В2, ЕгЬ В3, ЕгЬ В4 и УЕОРК, в то время как таких показателей не наблюдали с эрлотинибом НС1. Дополнительный показатель ингибирования уровней экспрессии вышеупомянутых рецепторов является четким доказательством неожиданного и удивительного свойства главной молекулы данного изобретения, а именно ИКС-2694.
χί) Заключение.
Неожиданные, удивительные и великолепные противораковые свойства и дополнительные терапевтические возможности соединения настоящего изобретения являются, таким образом, доказанными в приведенных выше экспериментах по сравнению с эрлотинибом НС1.
Пример 8. Далее представлена иллюстративная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая соединение формулы ИКС-2694 или ее фармацевтически приемлемую соль, для терапевтического или профилактического применения у человека.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение хиназолинового производного формулы или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака легких, рака молочной железы.
- 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что
- 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой моногидрохлорид (ΝΚΟ-2694Α).
- 4. Применение по п.2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль представляет собой дигидрохлорид (ΝΚΟ-2694Β).Фиг. 1Вестерн-блот анализ А549 клеток, обработанных эрлотинибом НС1 и ΝΚΟ-2694.Наблюдали дозозависимое уменьшение уровней ЕСРР- 8 018514Фиг. 2Анализ на инвазию Н1299 клеток в матригеле, обработанных эрлотинибом и ΝΚ£-2694. Наблюдали дозозависимое уменьшение инвазииФиг. 3Уменьшение размера опухоли, вызванное оральным и внутривенным введением эрлотиниба НС1 и ΝΚΟ-2695 у бестимусных мышей, имплантированных А549 клетками опухоли легкого человекаФиг. 4Легкие, взятые у бестимусных мышей с экспрессирующими люциферазу клетками А549, обработанные разными концентрациями эрлотиниба НС1 и ΝΚΤ-2694 оральным или внутривенным введением- 9 018514 г*«одей «ч*опиФиг. 5Образцы окрашенных Н&Е срезов опухоли бестимусных мышей, содержащие легкие, после обработки эрлотинибом НС1 и ΝΚΟ-2694Фиг. 6Бестимусные мыши, имплантированные экспрессирующими люциферазу клетками А549, обработанными разными концентрациями эрлотиниба НС1 оральным и внутривенным введением- 10 018514Фиг. 7Бестимусные мыши, имплантированные экспрессирующими люциферазу клетками А549, обработанные разными концентрациями ΝΚΟ-2694 орально и внутривенно
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IN2008/000036 WO2009090661A1 (en) | 2008-01-18 | 2008-01-18 | 6.7-dialkoxy ouinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201001173A1 EA201001173A1 (ru) | 2011-04-29 |
EA018514B1 true EA018514B1 (ru) | 2013-08-30 |
Family
ID=39769348
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201001173A EA018514B1 (ru) | 2008-01-18 | 2008-01-18 | 6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8143250B2 (ru) |
EP (2) | EP2229369B1 (ru) |
JP (1) | JP2011509995A (ru) |
KR (2) | KR101640161B1 (ru) |
CN (1) | CN101918374A (ru) |
AP (1) | AP2886A (ru) |
AU (1) | AU2008347940A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0822012A2 (ru) |
CA (1) | CA2711737C (ru) |
CY (1) | CY1118193T1 (ru) |
DK (2) | DK3012251T3 (ru) |
EA (1) | EA018514B1 (ru) |
ES (2) | ES2593321T3 (ru) |
HR (1) | HRP20161522T1 (ru) |
HU (1) | HUE030640T2 (ru) |
IL (1) | IL207046A (ru) |
LT (1) | LT2229369T (ru) |
MA (1) | MA32081B1 (ru) |
MX (1) | MX2010007852A (ru) |
NZ (1) | NZ586946A (ru) |
PL (1) | PL2229369T3 (ru) |
PT (1) | PT2229369T (ru) |
SG (1) | SG187490A1 (ru) |
SI (1) | SI2229369T1 (ru) |
UA (1) | UA101010C2 (ru) |
WO (1) | WO2009090661A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201005116B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2593321T3 (es) * | 2008-01-18 | 2016-12-07 | Natco Pharma Limited | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
CN101857618B (zh) * | 2010-06-13 | 2015-11-25 | 中国海洋大学 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的一系列喹唑啉糖衍生物,其制备方法和应用 |
WO2013053206A1 (en) * | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Teligene Ltd | Quinazoline derivatives as kinases inhibitors and methods of use thereof |
TWI577671B (zh) | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
US9546179B2 (en) * | 2011-12-20 | 2017-01-17 | Wei Qian | Heterocycle amido alkyloxy substituted quinazoline derivative and use thereof |
AU2013234955A1 (en) | 2012-03-23 | 2014-11-13 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo |
JP6527513B2 (ja) | 2013-11-20 | 2019-06-05 | シグナルケム・ライフサイエンシーズ・コーポレイションSignalchem Lifesciences Corporation | Tamファミリーキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
EP3359526A4 (en) | 2015-10-05 | 2019-04-03 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC FLOW AND PHOSPHOLIPASE D AND CLAIRANCE OF PROTEIN AGGREGATES COMPRISING TAU AND TREATMENT OF PROTEINEOPATHIES |
AU2017409559B2 (en) * | 2017-04-15 | 2021-08-19 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of N-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) quinazolin -4-amine dihydrochloride |
CN111499577A (zh) * | 2019-01-30 | 2020-08-07 | 华东师范大学 | 邻二苯基取代五元含氮芳杂环类类化合物及其应用 |
GB202108302D0 (en) * | 2021-06-10 | 2021-07-28 | Natco Pharma Ltd | New treatment |
BR112023025903A2 (pt) | 2021-06-10 | 2024-02-27 | Natco Pharma Ltd | Composto para uso no tratamento de carcinoma de células escamosas, composto para uso no tratamento de câncer de cabeça e pescoço, métodos para tratar carcinoma de células escamosas e para tratar câncer de cabeça e pescoço e usos de um composto |
CN115518071B (zh) * | 2021-06-24 | 2024-03-19 | 中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院 | 一种化合物在制备抗食管癌的药物中的应用 |
WO2024121861A1 (en) * | 2022-12-08 | 2024-06-13 | Natco Pharma Limited | Egfr inhibitor for the treatment of head and neck cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5770599A (en) * | 1995-04-27 | 1998-06-23 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
US6900221B1 (en) * | 1999-11-11 | 2005-05-31 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Stable polymorph on N-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis (2methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
US20070020261A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sliwkowski Mark X | Combination therapy of her expressing tumors |
WO2007060691A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of erlotinib |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US690221A (en) | 1901-06-20 | 1901-12-31 | Frederik Christian Viggo Arp | Stand for cycles. |
US5332671A (en) | 1989-05-12 | 1994-07-26 | Genetech, Inc. | Production of vascular endothelial cell growth factor and DNA encoding same |
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5811098A (en) | 1992-11-24 | 1998-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to HER4, human receptor tyrosine kinase |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
PT817775E (pt) | 1995-03-30 | 2002-01-30 | Pfizer | Derivados de quinazolina |
US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
WO2005070909A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of gefitinib |
WO2006090413A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
ES2593321T3 (es) * | 2008-01-18 | 2016-12-07 | Natco Pharma Limited | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
-
2008
- 2008-01-18 ES ES08720099.4T patent/ES2593321T3/es active Active
- 2008-01-18 EP EP08720099.4A patent/EP2229369B1/en active Active
- 2008-01-18 UA UAA201010197A patent/UA101010C2/ru unknown
- 2008-01-18 KR KR1020107015858A patent/KR101640161B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-18 HU HUE08720099A patent/HUE030640T2/en unknown
- 2008-01-18 LT LTEP08720099.4T patent/LT2229369T/lt unknown
- 2008-01-18 DK DK15199926.5T patent/DK3012251T3/en active
- 2008-01-18 CA CA2711737A patent/CA2711737C/en active Active
- 2008-01-18 AU AU2008347940A patent/AU2008347940A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-18 ES ES15199926.5T patent/ES2642159T3/es active Active
- 2008-01-18 WO PCT/IN2008/000036 patent/WO2009090661A1/en active Application Filing
- 2008-01-18 EP EP15199926.5A patent/EP3012251B1/en active Active
- 2008-01-18 JP JP2010542740A patent/JP2011509995A/ja active Pending
- 2008-01-18 SG SG2013004064A patent/SG187490A1/en unknown
- 2008-01-18 CN CN2008801248191A patent/CN101918374A/zh active Pending
- 2008-01-18 PT PT87200994T patent/PT2229369T/pt unknown
- 2008-01-18 SI SI200831672A patent/SI2229369T1/sl unknown
- 2008-01-18 AP AP2010005357A patent/AP2886A/xx active
- 2008-01-18 BR BRPI0822012-3A patent/BRPI0822012A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-01-18 MX MX2010007852A patent/MX2010007852A/es active IP Right Grant
- 2008-01-18 EA EA201001173A patent/EA018514B1/ru unknown
- 2008-01-18 DK DK08720099.4T patent/DK2229369T3/en active
- 2008-01-18 US US12/812,726 patent/US8143250B2/en active Active
- 2008-01-18 PL PL08720099T patent/PL2229369T3/pl unknown
- 2008-01-18 KR KR1020167018317A patent/KR101762306B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-18 NZ NZ586946A patent/NZ586946A/en unknown
-
2010
- 2010-07-09 US US12/833,789 patent/US8921362B2/en active Active
- 2010-07-15 IL IL207046A patent/IL207046A/en active IP Right Grant
- 2010-07-19 ZA ZA2010/05116A patent/ZA201005116B/en unknown
- 2010-08-13 MA MA33089A patent/MA32081B1/fr unknown
-
2014
- 2014-12-26 US US14/583,286 patent/US9481655B2/en active Active
-
2016
- 2016-09-16 CY CY20161100921T patent/CY1118193T1/el unknown
- 2016-10-05 US US15/286,464 patent/US20170079983A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-17 HR HRP20161522TT patent/HRP20161522T1/hr unknown
-
2019
- 2019-03-11 US US16/298,944 patent/US20190201408A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5770599A (en) * | 1995-04-27 | 1998-06-23 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US6900221B1 (en) * | 1999-11-11 | 2005-05-31 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Stable polymorph on N-(3-ethynylphenyl)-6, 7-bis (2methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
US20070020261A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Sliwkowski Mark X | Combination therapy of her expressing tumors |
WO2007060691A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of erlotinib |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PARKINSON T. ET AL.: "An inhibitor of the epidermal growth factor receptor function does not affect the ability of human papillomavirus 11 to form warts in the xenografted immunodeflcient. mouse model" ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER SCIENCE BV., AMSTERDAM, NL, vol. 74, no. 1, 13 March 2007 (2007-03-13), pages 43-50, XP005918811 ISSN: 0166-3542 page 43, abstract; page 44, figure l, page 46, table 1 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018514B1 (ru) | 6,7-диалкокси хиназолиновые производные, эффективные для лечения нарушений, связанных с раком | |
EP1731511B1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP4202926B2 (ja) | E−2−メトキシ−n−(3−(4−(3−メチル−ピリジン−3−イロキシ)−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル)−アリル)−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用 | |
CN109963844A (zh) | 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物 | |
EP2615092B1 (en) | Heterocyclic amino berbamine derivatives, preparation method and use thereof | |
EP3849538A1 (en) | Combination therapies | |
JP2020015670A (ja) | Enpp1阻害剤及びその用途 | |
NZ580866A (en) | Method of treating brain cancer | |
DE10042061A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP2008179541A (ja) | 神経因性疼痛治療薬 | |
WO2011021212A1 (en) | Methods of treating drug resistant and other tumors with 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives | |
WO2021121146A1 (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
CN114630819B (zh) | 用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物 | |
CN103965175B (zh) | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
DE10042064A1 (de) | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EA037939B1 (ru) | N{3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2h-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора mek1/2 | |
WO2017086831A1 (ru) | Дихлорацетат n1, n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака | |
CN114634453A (zh) | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 | |
CN114805301A (zh) | 2,4-二芳氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |