MX2010007852A - Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con cancer. - Google Patents

Abstract

En vista del gran potencial que la clase de compuestos quinazolina ofrece, se empezó la síntesis y clasificación de un gran número de nuevas entidades químicas con características estructurales novedosas. Sorprendente e inesperadamente se ha encontrado que las quinazolinas que tienen un grupo 3-etinil anilino en la 4° posición y grupos alcoxi específicamente substituidos en la posiciones 6 y 7, imparten muchas propiedades anti-proliferativas mejoradas y especiales cuando se compara con otros miembros prominentes de la clase de fármacos de quinazolina. También, sorprendentemente los compuestos de esta invención son mucho menos tóxicos y el perfil de seguridad es excedentemente benéfico para aplicaciones terapéuticas. Las entidades químicas novedosas descritas en esta invención son designadas por la estructura general (I) y no han sido sintetizadas antes ni investigadas para sus beneficios terapéuticos y perfil de seguridad. El compuesto (I) es NRC-2694, cuando es la estructura (A).

Description

encontramos que las quinazolinas teniendo un grupo 3-etinil en la 4a posición y específicamente grupos alcoxi subst .it. 'u1 .idos i ; :| específicamente en las posiciones 6 y 7, imparten muchas propiedades anti-proliferativas intensificadas y especiales cuando 'sé comparan con otros miembros prominentes qe quinazolina de med icamentos. Además, de manera sorprendenté, los compuestos de esta invención son mucho menos tóxicos y el perfil seguridad es excedentemente benéfico para terapéuticas. Las novedosas entidades qu ímicas descritas en' invención son designadas por la estructura general ( I) y no han e sSid|o sintetizadas antes ni investigadas por sus beneficios terapéuticos perfil de seguridad .

( W = y R2 = Compuesto (I) es NRC-2694, / cuando R1 = -0-CH2-CH2-CH2- N O I La sal de mono HCI de N RC-2694 es N RC-2694 A. lial sal dé diHCI de NRC-2694 es NRC-2694 B. Los novedosos compuestos de esta invención, especialmente NRC-2694, tienen propiedades an cáncer/anti-proliferativas superiores inesperadas y ofrecen beneficios terapéuticos adicionales en comparación con medicamentos prominentes de esta clase como se detalla ' m ?ás adelante: 1) Concentración inhibidora menor: La concentración inhibidpja (IC50) en el método de ensayo de proliferación de MTT indico ili valor en el rango de 40-90 ng/ml (100-200 nm), mientras que ¦HII de erlotinib tiene un valor de 836 ng/ml (1945 nm). El mismo ha sido confirmado mediante análisis de western blot y ensayo de invasión Matrigel. 2) Regresión de tumor completa: Se observó al regresión dé tumor completa mediante administración oral de los compu Nesto !ís- :· e??n! ratones desnudos implantados con células de tumor de pújlmóh humano A549 a 10 mg(kg de dosis. En el estudio comparativo, incluso a 100 mg/kg de dosis, el HCI de erlotinib no pudo inducir regresión de tumor completa. La examinación visual de ej'do de pulmón de los ratones implantados con A549 y experimentos d¡e expresión de luciferasa confirmaron las mismas observacionesj. |: I 3) Efectividad de medicamento: La evaluación de dosis efectija indicó un valor (ED50) de 6.3 mg(kg para un compuesto típico de ésta invención viz., NRC-2694, mientras que el valor obtenido con HCI de erlotinib fue 22 mg/kg. Un efecto curativo de 100% ha sido observado con NRC-2694 enchufe de termómetro fueron cargados con acetonitrilo (1000 mi), seguido por N-(3-etilnilfenil)-7-metox¡-6-[3-(4-morfolin¡l)prbpoxi]-4-quianzolinamina (25 g) obtenida a partir del proceso descrito en el Ejemplo (1) antes dado. La masa de reacción fue calentada lentamente a 65-70°C, de manera que el material sólido se disolv ó completamente y el tratamiento de carbón o fue dado y se filtró la masa de reacción. El filtrado fue transferido en otro matraz de fondo redondo y lentamente se enfrió 10-15°C y se mantuvo durante 30 minutos a esa temperatura. La masa se filtró y después de lavar la torta con acetonitrilo enfriado se secó para obtener 20.50 g¡de N-(;3 etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina como un sólido cristalino blanco. Pf: 186-187°C Pureza: 99.68% (HPLC) Ejemplo 3 Recristalización de N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(i4 morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina a partir de acetato de etilo. En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de tres litros, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo y enchufe de termómetro fueron cargados con acetato de etilo (2000 mi), seguido por N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina (5 g) obtenida del proceso descrito en el Ejem lo 1 dado antes. La masa de reacción se calentó lentamente a 6.5-70°C, de manera que el material sólido se disolvió completamente y el tratamiento de carbono fue dado y se filtró la masa de reacción. El filtrado se transfirió en otro matraz de fondo redondo y se enfrió lentamente a 1 5-1 5°C y se mantuvo d urante 30 minutos a eJa temperatura. La masa cristalina fue filtrada y después se lavó la torta con acetato de eti lo enfriado seco para obtener 20.95 g de N(3-etinilfenil)-6-(3-morfolino propoxi)-7-metoxi-4-quinazolin amina como un sólido cristalino blanco. Pf: 185-1 87°C Pureza: 99.7% (H PLC) Ejemplo 4 Preparación de mono-hidrocloruro de N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina (NRC-2694A) En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 500 rrjl, equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, enchufe de termómetro, etc. , se cargó alcohol isopropílico (250 mi), seguido por N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinami na (5 g), obtenido del proceso dado en el Ejemplo 1 . La temperatura de la masa de reacción fue enjuagada a 65-70°C, de manera que el material sólido se disuelve y el tratamiento de carbón fue dado y filtrado. El filtrado fue enfriado a aproximadamente hasta 60°C y a esto un equivalente de un mol de gas de HCI disuelto en solución de alcohol isopropílico fue adicionado cuando la sal de monohidrocloruro se separó. La masa de reacción fue mantenida temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 h y entonces se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y secó para obtener 5.1 g de mono-hidrocloruro de N-(3-etinil fenil)-6-(3-morfolino propoxi)-7-metoxi-4-quinazolinamina como una substancia cristalina blanca. Pureza: 99.8% (HPLC) Contenido de HCI (químico): 8.19% (valor teórico: 8.01%) IR (KBr)(cm 1) 3407, 3305, 3259.5, 2934, 2619, 1625.9, 1593.8, 1579.9, 1530.8, 1512, 1476.9, 1392.2, 1356.8, 1282.1, 1242.1, 1207.9, 1141.3, 1100.8, 1076.1, 1042.1, 1026.5, 1011.5, 957.7, 941.5, 922.1, 857.3, 852, 838.1, 796, 782.4.

Ejemplo 5 Preparación de dihidrocloruro de N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(j4 morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina (NRC-2694B) En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mi, equipapo con un agitador mecánico, condensador de reflujo y enchufe de termómetro, se cargó alcohol isopropílico (250 m ), seguido por N-(3-etilnilfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina (5 g), obtenida del proceso dado en el Ejemplo 1. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 65-70°C, de manera que todo el material sólido se disuelve. El tratamiento de carbono fue dado y filtrado. El filtrado se enfrió a aproximadame Jte 55 hasta 60°C y a esto dos moles equivalentes de gas de HCI disueltos en solución de alcohol isopropílico se adicionaron cuando la sal de dihidrocloruro se separó. La masa de reacción fue mantenida a temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 h entonces se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y se secó para obtener 5.5 g de dihidrocloruro de N-(3-etiln¡lfenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina como una substancia cristalina blanca. Pureza: 99.78% (HPLC) Contenido de HCI (químico): 14.9% (valor teórico: 14.83%) IR (KBr)(cm"1): 3406.8, 3194.1, 2942.7, 2681.9, 2623.6, 1633.7 1566.2, 1528.6, 1512.5, 1438.6, 1359.6, 1282.3, 1218.3, : 1157, 1132.7, 1105.9, 1075.6, 1001.9, 942.1, 875.3, 816.1, 787.2 Ejemplo 6 Dosis tolerada máxima (MTD) y evaluación de toxicidad aguda (Tablas 1 & 2): El estudio de citación temprana de MTD fue hecho en ratones Swiss Albino hembras (pesando 20-25 g). El estudio fue hecho en cuanto a la regla 420 de las líneas de guía de OECD, el estudio fue conducido entre la 9 am hasta 5 pm para evitar el ciclo circadiano, los compuestos Erlotinib y NRC-2694 fueron suspendidos con 2% de goma arábiga, los compuestos fueron administrados en dosis de 5, 50, 300 y 2000 mg/kg (po) oralmente.

Las dosis intermedias fueron administradas dependiendo de la mortalidad. Los animales fueron observados por cambios de comportamiento grueso en cada hora hasta seis horas después de|la administración del medicamento. Los animales fueron observados hasta 72 horas por mortalidad si existía. Los animales qué sobrevivieron fueron sometidos a autopsia para afirmar la absorción de compuesto a través del g . i.t. La toxicidad aguda de Erlotinib y NRC-2694 fue realizada en ratones macho y hembra. Las dosis 500, 750, 1 000 y 2000 mg/kg fueron administradas oralmente. Cada grupo consistió de 5 ratones. Los animales fueron observados por mortalidad durante 14 días después de la administración de compuesto. Los animales qué sobrevivieron fueron sometidos a autopsia para afirmar la absorción de compuesto a través de g. i.t. La LD50 fue determinada usando Litchfield y Wilcbxon (¡J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 949, 96: 99-1 1 3). Los resultados de los estudios de toxicidad son tabulados en las Tablas 1 & 2. Se encontró que la dosis tolerada máxima (MTD) de HCI de erlotinib fue 500 mg/kg (po) mientras que para NRC-2694, es 2000 mg(kg (pol). De manera similar, LD0 se encontró que era 500 mg(kg (po) para HCI de erlotinib y 2000 mg/kg (po) para NRC-2694. De esta manera, la toxicidad inesperada y sorprendentemente baja y perfil de seguridad de NRC-2694 sobre HCI de erlotinib ha sido establecida.

Tabla 1 Comparativo (mtd) de estudio de citación temprana (ratones) de HCI de erlotinib y NRC-2694 Tabla 2 Estudios de LD50 aguda (observación de 7 d ías de dosis simple) én ratones *LD0: No se observó mortalidad al final de 7 d ías.

Ejemplo 7 Estudios de evaluación in vitro e in vivo y evaluación de eficacjia terapéutica Muestras: Se usó erlotinib como un medicamento de referencia de control, la actividad biológica de nuevos compuestos de esta invención fue probada en comparación con este medicamento como control positivo. i) Ensayo de proliferación de MTT: Ensayo de MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2 5- difeniltetrazolio], descrito primero por Mosmann en 1983, se basa en i la capacidad de enzima de deshidrogenasa mitocondrial a partir de células viables para cortar los anillos de tetrazoiio del MTT amarillo pálido y forman catalizadores de formazán azul obscuro mayormente impermeables a membranas celulares, resultando así en Ju acumulación dentro de células saludables. La solubilización de las células por la adición de un detergente resulta en la liberación de los cristales, los cuales son solubilizados. El número de células sobrevivientes es directamente proporcional al nivel del producto d Ie formazán creado. El color puede ser cuantificado entonces usando un simple ensayo colorimétrico. Este ensayo fue hecho usando concentraciones de 0-1000 ng/ml de Erlotinib y los compuestos de prueba en células A549 y H1299. El protocolo se basó en ATT y en cuanto a las instrucciones del fabricante (Catálogo No.: 30-1p10K) A partir del ensayo de proliferación de MTT, se determinó que la concentración inhibidora (IC50) de compuestos de invención varió de 40-90 ng/ml (100-200 nm), mientras que "hidrocloruro de erlotinib" usado como un control positivo tiene un valor tan alto como 836 ng/ml (1945 nm). Así, se derivó que los novedosos compuestos de esta invención son al menos 10 veces más potentes que hidroclorujro de erlotinib. ii) Análisis de Western blot: (Figura 1) Las concentraciones de medicamento ideales determinadas del ensayo de proliferación de MTT se usaron para tratar 1x1Q6 células H 1299 o A549 en medio apropiado durante 72 h , siguiendo lo cual los lisados celulares fueron extraídos y fraccionados en un gel de 1 0% SDS PAG bajo condiciones reductoras. Los geles fueron manchados sobre membranas de nylon tratadas (Biorad) inmunosondeadas para EGFR, P 13K y AKT. ¡ Cambios significativos en la expresión de EGFR son observados en una manera dependiente de dosis. NRC-2694 a concentraciones de 80 nm ( 1 90 nm) provocó inhibición comparab e de expresión de EGFR con HCI de erlotinib a concentraciones de 80,0 ng ( 1860 nm). El nivel de diez veces de eficacia de N RC-2694 es así evidente. iii) Ensayo de invasión de matrigel: (Figura 2) La invasividad in vitro de células H 1 299 y A549 en la presencia de varias concentraciones de compuestos de N RC (como es determinado por el ensayo MTT) fue valorada usando un ensayo de cámara Boyden modificado. Las células fueron tratadas con estos compuestos durante 48 h. 1 x1 06 células fueron suspendidas en 600 µ? de medio libre de suero complementado con 0.2% BSA y se colocó en el compartimiento superior de las cámaras transcavidad (Corning Costar Fisher Scientific cat#07-200-1 58, Pittsbu rgh PA) recubierto con matrigel (0.7 mg/ml). El compartimiento inferior de la cámara se llenó con 200 µ? de medio de suero y se permitió que las células migraran durante 24 h después de la incubación, las células fueron fijadas y manchadas con Hema-3 y se cuantificarbn como previamente descritos (Mohanam et al . 1 93). Las células migradas fueron cuantificadas como por ciento de invasión . El compuesto N RC-2694 mostró dismin ución significativa en invasión ; en una manera dependiente de la dosis. iv) Evaluación in vivo sobre tumores de pulmón subcutáneos en ratones desnudos: (Figura 3) Los ratones desnudos fueron implantados con 2x1 06 células A549 en el flanco de miembro trasero derecho. Sobre la observancia de un tumor (>2 mm), a ratones se les dio tratamientos orales o ip de los compuestos de prueba incluyendo HCI de eriotinib usado como control positivo. Una dosis de 1 00 mg/kg de HCI de eriotinib fue identificada como la dosis de línea de base. Los tamaños de tumor fueron medidos y la región completa de tumores fueron observados en los ratones trataron con N RC-2694 a dosis de 10 mg/kg . Sin embargo, los tumores todavía estuvieran presentes en el grupo de control tratado símilarmente con HCI e eriotinib aún a 100 mg/kg de nivel de dosis. De esta manera, una superioridad de diez veces en eficacia del compuesto de esta invención (N RC-2694) ha sido establecida. v) Evaluación de tejido de pulmón recolectado de ratones desnudos después de tratamiento: (Figura 4) Los pulmones recolectados de ratones desnudos implantados con células A549 que expresan luciferasa tratadas con varias concentraciones de HCI de eriotinib y NRC-2694 mediante rutas oral/ip fueron examinados por tumores residuales. La regresión completa de tumores fue observada en el grupo de tratamiento con NRC-2694, mientras que tumores todavía estuvieron presentes en el grupo tratado con HCI de eriotinib, estableciendo así la inesperada eficacia sorprendentemente superior de los compuestos de esta invención. vi) Examinación mediante visualización de tumores en tejido de pulmón: (Figura 5) ratones desnudos fueron implantados mediante inyeccionés intrapulmonares de células A549. Los ratones fueron tratados con rutas oral/ip por HCI de eriotinib y NRC 2694 a 2.5 y 20 mg(kg de dosis. Treinta días después de los tratamientos de diarios de medicamento, los ratones fueron sacrificados y los pulmones fueron recolectados. Los tejidos de pulmón fueron fijados en ! 10% de formaldehído amortiguado, incrustados en parafina y seccionados. Las secciones fueron manchadas con H&E en cuanto a protocolos estatutarios para visualizar tumores difusos o sólidos. , El grupo tratado con NRC 2694 fue mucho mejor que aquellos tratados con HCI de erlotinb a todos los niveles de dosis, estableciendo así la eficacia superior de NRC 2694. vii) Ratones desnudos implantados con células que expresan luciferasa de A549: (Figuras 6&7) 10 1/5 20 2/5 NRC 2694 IP 2.5 1/5 5 1/5 10 3/5 20 5/5 (100%) NRC 2694 oral 2.5 1/5 ; 5 2/5 10 3/5 20 3/5 Puede verse que la proporción está cerca del 100% en el caso de NRC 2694 mientras que la proporción está entre 40-60% en el caso de grupo de estudio con HCI de erlotinib. ix) Evaluación de ED50: Los valores de ED50 fueron evaluados con base en la sección de pulmón y estudios de regresión de tumor. Un valor de 6.3 mg(kg fue calculado para NRC 2694, mientras que el valor obtenido para HCI de erlotinib fue 22 mg(kg por ruta oral. Así, la eficacia superior del compuesto de la presente invención es establecida. x) Estudio con otros receptores tales como HER-1, HER-2, HER-3, HER-4 y VEGFR in vitro; (Figura 8) Para determinar el efecto de NRC 2694 en los otros diversos receptores de familia de EGFR (Erb/H ER), células de cáncer de pulmón humano A549 fueron tratadas con varias concentraciones de N RC 2694 junto con HCI de erlotinib para una comparación lado-alado. Los niveles de Erb-1 , Erb-2, Erb-3, Erb-4 y VEGFR fueron determinados mediante análisis de western blot. Se observó que N RC 2694 sub-reguló niveles de erb B2, Erb B3, Erb B4 y VEGFR de manera efectiva, mientras que tal indicación no fue vista con HCI de erlotinib. La indicación inhibitoria adicional en los niveles de expresión de los receptores antes mencionados es claramente demostrativa de la propiedad inesperada y sorprendent de la molécula principal de esta invención viz. , NRC 2694. xi) Conclusión: las propiedades anti-tumor inesperadas, sorprendentes | y superiores y potencial terapéutico adicional del compuesto de la presente invención es establecido así en los experimentos anteriores en comparación con HCI de erlotinib.

Ejemplo 8 Lo siguiente es una forma de dosificación farmacéutica representativa ilustrativa conteniendo el compuesto de fórmula NRC-2694 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para terapéutico de uso profiláctico en humanos: Tableta mg/tabletá Compuesto NRC-2694 50 Lactosa anhidra (USP) 156 Celulosa microcristalina (Avicel pH102) 15 Lauril sulfato de sodio 5 Almidón glicolita de sodio 10 Povidona K-30 3 Hidroxi propiT celulosa (LH-11) 10 Estearato de magnesio 1 ;

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un derivado de quinazolina de fórmula (I), en donde -0-CH2-CHrCH-- ^ ? R2 = OCHj, 0C2H6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un derivado de quinazolina de fórmula (I) como se reclama én la reivindicación 1, en donde R1 = -0-CH2-CH2-CH2- N O w R2 = OCH, (NRC-2694) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un derivado de quinazolina de fórmula (I) como se reclama én la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es el monohidrocloruro (NRC-2694A). 4. Un derivado de quinazolina de fórmula (I) como se reclama én la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es el dihidrocloruro (NRC-2694B). 5. Un método para producir en un animal de sangre caliente un efecto inhibitorio contra enzimas de tirosina cinasa de receptor tipo EGF, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivado de quinazolina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en las reivindicaciones 1 -4. 6. Un método para producir en un animal de sangre caliente ún efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a tirosina cinasa de receptores de grupo Erb como Erb-2, E rb-3, Erb-4, que comprende administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivado de quinazoli na de la fórmula ( I) o una sal farmacéuticamente aceptable como se reclama en las reivindicaciones 1 -4 7. U n método para producir en un animal de sangre caliente ün efecto inhibitorio contra enzimas de tirosina cinasa de receptor tipo EGF, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivado de quinazolina N RC-2694 de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 2 o Una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 8. Un método para producir en un animal de sangre caliente un efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a tirosina cinasa de receptores de grupo Erb como Erb-2, Erb-3, Erb-4, que comprende administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivado de quinazolina N RC-2694 de fórmula ( I) como se reclama en la reivindicación 2 o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo 9. Un método para producir en un animal de sangre caliente un efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a cinasa de receptor tipo VEGF, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivado de quinazolina NRC-2694 de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un método para producir en un animal de sangre caliente u'n efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a cinasa de receptor tipo EGF, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivados de quinazolina NRC-2694 A y NRG 2694 B como se reclama en las reivindicaciones 3 y 4. 11. Un método para producir en un animal de sangre caliente un efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a tirosina cinasa de receptores de grupo Erb como Erb-2, Erg-3, Erb-4, que comprende administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivados de quinazolina NRC-2694 A y NRC-2694 B como se reclama en las reivindicaciones 3 y 4. 12. Un método para producir en un animal de sangre caliente ún efecto inhibitorio contra cánceres sensibles a cinasa de receptor tipo VEGF, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de derivados de quinazolina NRC-2694 A y NRC 2694 B como se reclama en las reivindicaciones 3 y 4. 13. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en la reivindicación 1, el cual comprende: a) la reacción de la quinazolina de fórmula II a) la reacción de la quinazolina de fórm ula ( l ia) II (a) con cloruro de fosforilo o cloruro de oxalilo para obtener la 4-cloro quinazolina de fórm ula (I l la) III (a) b) reacción de condensación de la 4-cloroquinazplina de fórmula l l l(a) anterior con 3-etilnil anilina para obtener el derivado de quinazolina N RC-2694. N RC-2694 15. Un proceso para la preparación del derivado de quinazolina NRC-2694 esencialmente como se describe en los ejemplos 1 -citados antes. 16. Un proceso para la preparación de la sal monohidrocloruro de NRC-2694 A esencialmente como se describe en el ejemplo 4 citado antes. 17. Un proceso para la preparación de la sal de dihidrocloruro de NRC-2694 B esencialmente como se describe en el ejemplo 5 citado antes. 18. Un método para evaluar la dosis tolerada máxima (MTD) y toxicidad aguda de los derivados de quinazoiina de fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 y esencialmente como se describe en el ejemplo 6 citado antes. 19. Un método para evaluar eficacia in vitro, in vivo y terapéutica de los derivados de quinazoiina de la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1, y esencialmente como se describe en el ejempjlo 7 citado antes. 20. Una composición farmacéutica, la cual comprende un derivado de quinazoiina de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-19 anteriores.