PT1785137E - Tratamento para a hiperlipemia - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 785 137/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Tratamento para a hiperlipemia"
Campo técnico A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para a hiperlipemia que exibe uma excelente acção de diminuição do colesterol no sangue.
Arte anterior A hiperlipemia é um sintoma caracterizado pela elevação anormal dos niveis de lipoproteínas no sangue, em particular dos níveis de colesterol no sangue. A hiperlipemia é sabido estar intimamente ligada a doenças tais como a arteriosclerose e o enfarte do miocárdio e o seu tratamento é considerado extremamente importante.
Existe uma variedade de drogas disponíveis para o tratamento da hiperlipemia ou hipercolesterolemia. Presentemente, os inibidores de HMG-CoA reductase tais como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e pitavastatina são os mais frequentemente utilizados para o seu tratamento. Destes, a pitavastatina (ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolil]-3,5-di-hidroxi-6-heptenóico) é conhecida por exibir uma acção potente inibitória de HMG-CoA reductase e portanto como sendo útil como agente anti-hiperlipidémico (documentos de Patente 1-3). 0 nível de colesterol no sangue de pacientes com hiperlipemia é diminuído pela administração de um inibidor de HMG-CoA reductase. No entanto, há uma série de pacientes que sofrem desse nível de colesterol no sangue elevado cujo nível de colesterol no sangue não consegue sempre ser totalmente diminuído pela administração de um inibidor de HMG-CoA reductase. Nesses casos, o tratamento com uma dose aumentada de um inibidor de HMG-CoA reductase não é aconselhável do ponto de vista da segurança. 2 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ
Por outro lado, a ezetimiba ((3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3- [ (3S)-3- (4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinona) é conhecida como um agente anti-hiperlipidémico que inibe a absorção do colesterol induzido pela dieta e do induzido pelo ácido biliar no tracto intestinal, diminuindo assim o nível de colesterol no sangue por um mecanismo diferente do do inibidor de HMG-CoA reductase (documento de Patente 4). A utilização concomitante de um inibidor de HMG-CoA reductase e de ezetimiba foi revelada como sendo eficaz para diminuir o nível de colesterol no sangue e para tratamento da aterosclerose (documento de Patente 4) . A acção de diminuição do nível de colesterol no sangue pela coadministração de um inibidor de HMG-CoA reductase e de ezetimiba foi também relatada (documento não patente 1) . 0 efeito desencadeado pela utilização concomitante de pitavastatina e de ezetimiba no tratamento da hiperlipemia continua no entanto por ser entendido.
Documento de Patente 1: Patente Japonesa No. 2569746
Documento de Patente 2: Patente U.S. No. 5102888
Documento de Patente 3: Patente Europeia No. 304063
Documento de Patente 4: WO 95/08532
Documento não Patente: Metab. Clín. Exp., 50(10), 1234-1241 (2001) O documento WO 2004/010993 revela formulações farmacêuticas de inibidores de HMG-CoA reductase com ezetimiba.
Divulgação da invenção
Um objecto da presente invenção, tal como definida nas reivindicações, é o de proporcionar um agente terapêutico para utilização no tratamento de hiperlipemia e um agente terapêutico para utilização no tratamento de hipercolesterolemia, os quais exibem ambos uma excelente acção de diminuição do colesterol no sangue.
Com este último objectivo em vista, os presentes inventores desenvolveram uma investigação extensiva e 3 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ verificaram que a utilização concomitante de sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba dá origem a uma acção notavelmente excelente de diminuição do nível de colesterol no sangue, pelo que é muito útil para o tratamento da hiperlipemia e da hipercolesterolemia. Deste modo, a presente invenção foi realizada.
Num aspecto da presente invenção, é assim providenciado um agente terapêutico para a hiperlipemia que compreende ezetimiba e um sal de cálcio de pitavastatina.
Noutro aspecto da presente invenção, é também proporcionado um agente terapêutico para a hipercolesterolemia que compreende ezetimiba e um sal de cálcio de pitavastatina.
Noutro aspecto da presente invenção, é também providenciada a utilização de ezetimiba e de um sal de cálcio de pitavastatina para a produção de um agente terapêutico para a hiperlipemia.
Noutro aspecto da presente invenção, é também providenciada a utilização de ezetimiba e de um sal de cálcio de pitavastatina para a produção de um agente terapêutico para a hipercolesterolemia.
Os agentes terapêuticos para a hiperlipemia e hipercolesterolemia de acordo com a presente invenção são eficazes para o tratamento da hiperlipemia e da hipercolesterolemia pelo facto destes agentes exibirem uma excelente acção na diminuição dos níveis de colesterol no sangue.
Breve descrição dos desenhos A FIG. 1 é um gráfico que mostra a acção de diminuição do nível de colesterol no sangue desencadeada pela utilização concomitante de um sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba; e A FIG. 2 é um gráfico que mostra a acção de diminuição do nível de colesterol no sangue desencadeada pela utilização concomitante de um sal de cálcio de atorvastatina e de 4 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ ezetimiba (exemplo de referência).
Melhor forma de realização da invenção 0 sal de cálcio de pitavastatina a ser utilizado na invenção tem uma actividade inibitória da síntese de colesterol com base na inibição da actividade da HMG-CoA reductase e é conhecida como um agente anti-hiperlipidémico. A ezetimiba a ser utilizada na invenção é conhecida como um medicamento que exibe os seus efeitos por inibição da absorção de colesterol no intestino.
De acordo com a presente invenção, o tratamento é realizado pela coadministração de um sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba. No sistema de avaliação utilizando porquinhos da índia, tal como será descrito mais adiante nos Exemplos, o nível de colesterol no sangue é significativamente diminuído pela utilização concomitante de um sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba em comparação com a administração singular de cada um deles. A forma de dosagem do sal de cálcio de pitavastatina e da ezetimiba pode ser seleccionada arbitrariamente e pode ser utilizado qualquer um de entre pós, grânulos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas e injecções. Essa forma de dosagem pode ser preparada por incorporação de um veículo farmaceuticamente aceitável no derivado de pitavastatina e na ezetimiba e por adopção de um método de formulação bem conhecido e comummente utilizado na arte.
Uma preparação sólida que possa ser administrada oralmente pode ser obtida por adição de um excipiente e opcionalmente um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um agente corante, um modificador de sabor, um modificador de odor e semelhantes e por processamento da mistura resultante em comprimidos, grânulos, pós ou cápsulas de uma maneira convencional. Como aditivo do tipo mencionado, podem ser utilizados os vulgarmente aceites neste campo. Exemplos do excipiente incluem lactose, cloreto de sódio, glucose, amido, celulose microcristalina e ácido silícico; exemplos do ligante incluem água, etanol, propanol, xarope simples, 5 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ gelatina liquefeita, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, goma laca, fosfato de cálcio e polivinilpirrolidona; exemplos do desintegrante incluem ágar-ágar em pó, hidrogenocarbonato de sódio, sulfato de laurilo e sódio e monoglicérido esteárico; exemplos do lubrificante incluem talco purificado, sal estearato, bórax e polietileno-glicol; exemplos do agente corante incluem β-caroteno, sesquióxido de ferro amarelo, e caramelo; e exemplos do modificador de sabor incluem sacarose e casca de laranja.
Uma preparação liquida que possa ser administrada oralmente pode ser obtida por adição de um modificador de sabor, de um tampão, de um estabilizante, de um conservante e semelhantes e processamento da mistura resultante num medicamento interno, xarope ou elixir de uma maneira convencional. Como aditivo do tipo mencionado podem ser utilizados os vulgarmente aceites neste campo. Exemplos do modificador de sabor incluem sacarose; exemplos do tampão incluem citrato de sódio; exemplos do estabilizante incluem goma adragante e exemplos do conservante incluem éster paraoxibenzoato.
Uma injecção pode ser obtida por adição de um regulador de pH, de um estabilizante ou de um agente isotonizante e processamento da mistura resultante numa injecção subcutânea, uma injecção intramuscular ou numa injecção intravenosa de uma maneira convencional. Como aditivo do tipo mencionado podem ser utilizados os vulgarmente aceites neste campo. Exemplos do regulador de pH incluem fosfato de sódio; exemplos do estabilizante incluem pirossulfito de sódio e exemplos do agente isotonizante incluem cloreto de sódio.
Em vez da administração simultânea, os dois medicamentos podem ser administrados a certos intervalos. Por outras palavras, o sal de cálcio de pitavastatina e a ezetimiba podem ser formulados num medicamento ou podem ser formulados em medicamentos respectivos mas providenciados como um conjunto. Quando são formulados em medicamentos respectivos, as suas formas de dosagem não são necessariamente as mesmas. A dosagem destes medicamentos na invenção é seleccionada arbitrariamente dependendo da condição do paciente. 0 sal de 6 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ cálcio de pitavastatina pode ser administrado numa quantidade compreendida entre 0,1 e 50 mg, de preferência entre 1 e 20 mg por dia, enquanto a ezetimiba pode ser administrada numa quantidade compreendida entre 0,1 e 500 mg, de preferência entre 1 e 100 mg por dia. A administração pode ser efectuada uma vez por dia ou várias vezes por dia.
Exemplos A presente invenção será seguidamente descrita em maior detalhe por Exemplos.
Exemplo 1
Efeito de diminuição do colesterol no sangue desencadeado pela utilização concomitante de sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba O efeito de diminuição do nível de colesterol no sangue quando um sal de cálcio de pitavastatina e ezetimiba foram coadministrados foi medido pelo método de ensaio descrito abaixo. Para comparação, foi utilizado um sal de cálcio de atorvastatina em vez do sal de cálcio de pitavastatina e o efeito desencadeado pela utilização concomitante de dois medicamentos foi medido da mesma maneira. 1. Animais providenciados para o ensaio e o seu ambiente de criação
Foram providenciados para o ensaio porquinhos da índia macho com seis semanas de idade (adquiridos de Nippon SLC) . Ao longo do período de ensaio, foram criados numa sala de criação mantida num ciclo de luz-escuridão (uma iluminação suave por uma lâmpada da sala: das 7:00 da manhã às 7:00 da noite), uma temperatura de 23±3°C e uma humidade de 55+15% e alimentados com uma alimentação sólida ("RC-4", produto de Oriental Yeast Industry) e água da rede ad libitum. 2. Preparação do medicamento
Presente invenção: O sal de cálcio de pitavastatina e a ezetimiba foram suspensos numa solução aquosa a 0,5% em peso de carboximetilcelulose sódica (produto de Iwai Chemicals 7 ΕΡ 1 785 137/ΡΤ
Company) e a concentração da solução aquosa que continha o sal de cálcio de pitavastatina e a concentração da solução aquosa que continha a ezetimiba foram ajustadas a 1 mg/mL e 3 mg/mL, respectivamente. Uma vez que o sal de cálcio de pitavastatina continha 9,43% em peso de água, foi pesada 1,1 vezes o peso da dosagem para correcção. A suspensão foi refrigerada (4°C) numa garrafa resistente à luz e o ajustamento foi efectuado a cada 7 dias.
Exemplo comparativo: De uma maneira similar à descrita acima, com a excepção de se utilizar o sal de cálcio de atorvastatina em vez do sal de cálcio de pitavastatina, foi preparada uma amostra para ensaio comparativo. 3. Método de ensaio
Presente invenção: Vinte e quatro porquinhos da india foram classificados em quatro grupos (cada um consistindo em seis porquinhos da india) de tal forma que o nivel de colesterol total no sangue e o nivel de triglicéridos no sangue representassem uma média. Os grupos são: um grupo de controlo, um grupo de administração singular de sal de cálcio de pitavastatina (1 mg/kg), um grupo de administração singular de ezetimiba (3 mg/kg), e um grupo de coadministração de sal de cálcio de pitavastatina (1 mg/kg) e de ezetimiba (3 mg/kg). Estes dois medicamentos foram cada um administrados a uma dose de 1 ml/kg uma vez por dia e esta administração foi repetida durante 14 dias. Ao grupo de controlo foi administrada oralmente uma solução aquosa a 0,5% em peso (1 mL/kg) de carboximetilcelulose sódica. Em cada grupo, os porquinhos da india foram submetidos a jejum durante 18 horas após a administração final e em seguida foi recolhido sangue dos porquinhos da india para medir o nivel de colesterol no sangue.
Exemplo comparativo: vinte e quatro porquinhos da india foram ensaiados de uma maneira similar ao método de acordo com a invenção, com a excepção de se utilizar o sal de cálcio de atorvastatina em vez do sal de cálcio de pitavastatina. A dosagem do sal de cálcio de atorvastatina era de 5 mg/kg em cada grupo que recebeu a administração singular de sal de cálcio de atorvastatina e do grupo que recebeu a administração 8
ΕΡ 1 785 137/PT concomitante de sal de cálcio de atorvastatina e ezetimiba. 4. Análise estática e método de processamento de resultados
Foi realizada uma comparação multigrupo entre o grupo de controlo e o grupo que recebeu a administração de medicamento, utilizando a análise de variância de Bartlett - ensaio comparativo múltiplo de Dunnett. Uma diferença com um nivel de significância inferior a 5% foi encarado como significativo. 5. Resultados
Os resultados das medições são apresentados nas Tabelas 1 e 2 e nas FIGS. 1 e 2.
Uma razão de redução (%) é um valor representado por ( (nivel de colesterol total no sangue do grupo de controlo em média - nivel de colesterol total no sangue de cada grupo em média) / (nivel de colesterol total no sangue do grupo de controlo em média)) χ 100, enquanto um índice relativo é um valor representado por (nível de colesterol total no sangue de cada grupo em média) / (nível de colesterol total no sangue do grupo de controlo em média)
Tabela 1: Razão de redução (%) do nível de colesterol no sangue
Grupo administrado Razão de redução índice relativo Grupo de controlo 0 1,0 Grupo de administração singular de ezetimiba 21 0,79 Grupo de administração singular de pitavastatina Ca 29 0,71 Grupo de administração concomitante de pitavastatina Ca/ezetimiba 51 0,49
Tabela 2: Razão de redução (%) do nível de colesterol no sangue
Grupo administrado Razão de redução índice relativo Grupo de controlo 0 1,0 Grupo de administração singular de ezetimiba 19 0,81 Grupo de administração singular de atorvastatina Ca 23 0,77 Grupo de administração concomitante de atorvastatina Ca/ezetimiba 26 0,74 9
ΕΡ 1 785 137/PT
No grupo de administração concomitante de sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba de acordo coma presente invenção, a acção de diminuição dos níveis de colesterol no sangue foi grandemente incrementada (p<0,001) em comparação com a do grupo de utilização singular de cada medicamento. 0 seu efeito foi sinergístico (índice relativo do grupo de utilização concomitante (0,49) < produto dos índices relativos dos grupos de utilização singular (0,79*0,71 = 0,56)).
No exemplo comparativo em que foi utilizado o sal de cálcio de atorvastatina, que é sabido que possui a acção mais potente de diminuição do nível de colesterol no sangue entre os inibidores de HMG-CoA reductase, por outro lado, a acção de diminuição do nível de colesterol no sangue do grupo de utilização concomitante de sal de cálcio de atorvastatina e ezetimiba foi incrementada em comparação com a dos grupos de utilização singular, mas o seu efeito foi aditivo (índice relativo do grupo de utilização concomitante (0,74) > produto dos índices refractivos dos grupos de utilização singular (0, 81*0, 77 = 0,62)) . A utilização concomitante do sal de cálcio de pitavastatina e de ezetimiba de acordo com a invenção tem um efeito notável de diminuição do nível de colesterol no sangue, em comparação com o da utilização concomitante de outro inibidor de HMG-CoA reductase e de ezetimiba.
Lisboa, 2010-12-16
Claims (5)
- ΕΡ 1 785 137/PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Agente terapêutico para utilização no tratamento da hiperlipemia ou hipercolesterolemia, que compreende (i) ezetimiba, e (ii) sal de cálcio de pitavastatina.
- 2. Agente terapêutico para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma forma de dosagem que contém ezetimiba para administração numa quantidade de 1 a 100 mg por dia e sal de cálcio de pitavastatina para administração numa quantidade de 1 a 20 mg por dia.
- 3. Utilização de ezetimiba e de sal de cálcio de pitavastatina para a produção de um agente terapêutico para o tratamento de hiperlipemia.
- 4. Utilização de ezetimiba e de sal de cálcio de pitavastatina para a produção de um agente terapêutico para o tratamento de hipercolesterolemia.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que o agente terapêutico se destina a administração de ezetimiba numa quantidade de 1 a 100 mg por dia e para administração de sal de cálcio de pitavastatina numa quantidade de 1 a 20 mg por dia. Lisboa, 2010-12-16
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