PT2233133E

PT2233133E - Composições de rosuvastatina estáveis

Info

Publication number: PT2233133E
Application number: PT10156610T
Authority: PT
Inventors: Uemit Cifter; Asiye Sezgin; Nehir Gueler; Ali Tuerkyilmaz; Levent Oener; Fatih Cakir
Original assignee: Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2010-03-16
Publication date: 2012-10-04
Also published as: ES2391812T3; PL2233133T3; TR200902077A2; EP2233133B1; DK2233133T3; EP2233133A1

Description

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DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÕES DE ROSUVASTATINA ESTÁVEIS

Aspecto Técnico A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas estáveis de rosuvastatina de cálcio, que compreendem fosfato de dicálcio anidro no núcleo e polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio no revestimento que é isento de óxido férrico. Mais especificamente, as composições farmacêuticas de rosuvastatina de cálcio compreendem a proporção de fosfato de dicálcio anidro em relação ao polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio no intervalo entre 20:1 até 1:10 em peso.

Antecedentes da Invenção A rosuvastatina de cálcio é um agente de diminuição de lipidos sintético que é um inibidor selectivo e competitivo do inibidor da redutase de HMGCoA. O seu nome químico é ácido bis (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metal (metil-sulfonil)-amino] pirimidin-5-il]-(3R,5S)-di-hidroxi-hept-6-enóico] de sal de cálcio, e a sua estrutura química é apresentada na Fórmula I. 1 ΕΡ2233133Β1

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Fórmula I A rosuvastatina de cálcio é comercializada com o nome comercial de CRESTOR® e é administrada numa dose diária desde cerca de 5 mg até cerca de 40 mg para o tratamento de hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia e aterosclerose. A rosuvastatina e a síntese de rosuvastatina de cálcio foram primeiro descritas na patente EP-B-521 471, Shionogi, 01.07.1991.

Sabe-se que os inibidores da redutase de HMG-CoA, tais como rosuvastatina de cálcio são instáveis em condições de acidez, oxigénio, luz e humidade. A rosuvastatina de cálcio é degradada em [ (E) -7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil)amino] pirimidin-5-il]-(3R, 5S) 3,5-di-hidroxi-hept-6-enoicácido)-3,6) lactona (de aqui em diante referido como "lactona"), um produto de oxidação e quando exposta à luz, transforma-se em alguns outros isómeros. O problema subjacente à presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica estabilizada de rosuvastatina de cálcio, que compreende fosfato de dicálcio anidro que é 2 ΕΡ2233133Β1 estável ao longo de toda a vida de prateleira, métodos para a sua preparação, e métodos para o tratamento que os utiliza.

Na técnica anterior, existem muitas patentes que incluem rosuvastatina com estabilidade melhorada, por exemplo a Patente EP n° EP-B-1 223 918, AstraZeneca AB, 26.01.2000 revela uma composição farmacêutica compreendendo rosuvastatina, em que a estabilidade da rosuvastatina é melhorada, com um sal inorgânico no qual um catião é multivalente, preferencialmente fosfato de cálcio tribásico. O pedido PCT n° WO 01/54669 Al, Astrazeneca UK Limited, 26.01.2000 revela que não é suficiente para melhorar a estabilidade apenas através do controlo do pH na formulação e sugere a utilização de sal inorgânico na composição farmacêutica de rosuvastatina na qual o catião é multivalente e o catião multivalente não é hidrotalcite sintética.

Outro pedido PCT n° WO 2007/071357, Lek Pharmaceuticals D.D., 20.12.2005 revela uma composição farmacêutica que compreende rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizada por conter menos do que 0,5% de lactona e menos do que 0,05% de produto de oxidação como medido por HPLC. O pedido PCT n° WO 2008/062476, Glenmark Pharmaceutical Limited, 31.10.2006 revela uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da HMG-CoA redutase que é rosuvastatina e um sal 3 ΕΡ2233133Β1 inorgânico de um catião monovalente em que o pH da composição é inferior a ou igual a cerca de 8,0, e isento de um estabilizador alcalino. A sensibilidade de uma substância activa para a estabilidade ao longo da vida de prateleira também depende da forma da dosagem farmacêutica e dos excipientes farmacêuticos nela contidos. Por isso, há uma necessidade na técnica para composições farmacêuticas de rosuvastatina de cálcio com estabilidade melhorada contra os seus produtos de degradação, tais como lactonas, produtos de oxidação e outros isómeros.

Descrição da invenção É conhecido da arte anterior que a rosuvastatina de cálcio tem um problema associado com a sua degradação em certas condições, tais como acidez, oxigénio, luz e humidade. Isto faz com que seja difícil formular um produto farmacêutico e proporcionar uma composição farmacêutica que seja estável ao longo da vida de prateleira. O principal produto de degradação formado é a lactona.

Consequentemente, é importante encontrar uma composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio que permanece estável durante um período prolongado. Foi agora descoberto pelos autores uma nova composição farmacêutica estável de rosuvastatina de cálcio que possui propriedades vantajosas e que resolvem um ou mais dos problemas na arte anterior associada com a formulação da rosuvastatina de cálcio. 4 ΕΡ2233133Β1 A principal forma de realização da invenção compreende novas composições farmacêuticas estáveis de rosuvastatina de cálcio, que compreendem fosfato de dicálcio anidro no núcleo e polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio no revestimento que é isento de óxido férrico.

Surpreendentemente, os autores verificaram que, quando a proporção entre o peso do fosfato de dicálcio anidro e do polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio está entre 20:1 e 1:10 em peso, reduz a formação do produto de degradação, lactona ao longo do tempo de vida em prateleira.

Preferencialmente, a proporção de fosfato de dicálcio anidro para o polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio está no intervalo entre 16:1 para 14:1 em peso.

As composições farmacêuticas da invenção incluem formas de dosagem oral tais como comprimidos, cápsulas, etc. Preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção é formulada como um comprimido. Consequentemente, uma outra forma de realização da invenção compreende uma composição farmacêutica que compreende rosuvastatina de cálcio e um fosfato de dicálcio anidro, e um ou mais agentes de enchimento, ligantes, desintegrantes ou lubrificantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, diluentes, ligantes, desintegrantes, agentes activos de superfície, deslizantes, lubrificantes e afins e suas misturas. 5 ΕΡ2233133Β1

Agentes de enchimento adequados podem incluir, mas não estão limitados a lactose, açúcar, amidos, amidos modificados, manitol, sulfato de cálcio, xilitol e semelhantes e misturas destes. Na presente invenção, o agente de enchimento mais preferido é a lactose.

Os agentes de enchimento adequados podem incluir, mas não estão limitados a celulose microcristalina, açúcares, ligantes cerosos, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, gelatina e alginato de sódio e semelhantes e misturas destes. Na presente invenção, o ligante mais preferido é celulose microcrostalina.

Desintegrantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a crospovidona, croscarmelose de sódio, polivinil-pirrolidona, glicolato de amido de sódio e afins e misturas destes. Na presente invenção, o desintegrante mais preferido é crospovidona.

Lubrificantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, talco, fumarato de estearil de sódio e semelhantes e misturas destes. Nesta presente invenção, o lubrificante mais preferido é estearato de magnésio.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender ainda um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis no revestimento. Conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a metil parabeno, propil parabeno, benzoato de sódio e ácido benzóico. 6 ΕΡ2233133Β1

Conservantes muito preferidos são metil parabeno e propil parabeno.

Uma composição farmacêutica preferida da presente invenção é uma formulação em comprimido e consiste num núcleo que inclui 1 até 15% de rosuvastatina, 15 até 20% de fosfato de dicálcio anidro, 5 até 10% crospovidona, 15 até 25% de celulose microcristalina, 30 até 60% de lactose e 0,5 até 5% de estearato de magnésio em peso e esta formulação de comprimido possui um revestimento. O ganho em peso proporcionado pelo revestimento está entre 1 até 5% (p/p) que consiste em 40 até 70% de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e 5 até 70% de polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio em peso. A quantidade de polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio está presente entre 30 até 60% em peso de revestimento. Preferencialmente situa-se entre 35 até 40% em peso. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada, utilizando técnicas convencionais processos de fabrico bem conhecidos na arte, tais como granulação húmida e seca ou compressão directa. Preferencialmente, é utilizada compressão directa nesta invenção.

Uma das principais formas de realização desta presente invenção está relacionada com o revestimento de comprimidos; pode ser aplicado, por exemplo através de revestimento por aspersão com uma formulação de revestimento de pelicula à base de água. O revestimento compreende, por exemplo, 7 ΕΡ2233133Β1 hidroxipropil metilcelulose, polietileno glicol e dióxido de titânio mas sem óxido férrico.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas para administração a mamíferos, tais como humanos ou animais para o tratamento de hiperlipoproteinemia, hiper-colesterolemia e aterosclerose.

Esta invenção é ainda definida por referência aos exemplos seguintes. Embora não se pretenda que o exemplo limite o âmbito da presente invenção, deve ser considerado, à luz da descrição detalhada acima. Deve ser óbvio para os especialistas na arte que podem ser realizadas muitas modificações, tanto nos materiais como nos métodos, sem se desviar do âmbito da invenção.

Exemplo 1: composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio

Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) Núcleo rosuvastatina de cálcio 20,8 Fosfato de dicálcio anidro 51, 6 Crospovidona 25, 0 Celulose microcristalina 62,0 Lactose anidra 136, 8 Estearato de magnésio 3, 8 Revestimento HPMC 5, 625 polietileno glicol e dióxido de 3,375 titânio 8 ΕΡ2233133Β1

Foram realizados testes de estabilidade e alguns testes de stress às composições de comprimidos de rosuvastatina de cálcio que são revestidos de acordo com a presente invenção.

Os comprimidos revestidos foram testados contra o teste do stress da luz de acordo com o método descrito nas guias do ICH. Após o teste não foi observada qualquer alteração na cor das composições de comprimido. Por comparação com uma formulação semelhante na qual os comprimidos não foram revestidos foi realizado um teste contra o teste do stress da luz. Após o teste, os comprimidos sem revestimento ficaram com uma cor amarelada que demonstra que o revestimento desta presente invenção protege os comprimidos de se degradarem por causa da luz.

Também se mediram as lactonas e as impurezas totais formadas após o teste do stress da luz. Os núcleos dos comprimidos possuem 0,21% p/p de lactona, mas os comprimidos com revestimento possuem apenas 0,08% p/p de lactona. As impurezas totais também podem incluir alguns outros produtos de degradação que ocorreu pela luz e a oxidação. A impureza total do núcleo dos comprimidos foi detectada ser 4,71% p/p e a impureza total dos comprimidos com revestimento é apenas de 0,70% p/p.

Os comprimidos com revestimento também foram armazenados a 70°C/80% de humidade relativa durante uma semana. Após uma semana observou-se que a lactona era apenas de 0,14% p/p e por comparação foram armazenados os comprimidos sem bolhas para observar o resultado da oxidação e foi formado apenas 0,38% p/p de lactona. 9 ΕΡ2233133Β1

De acordo com os resultados dos testes de estabilidade destas composições de comprimido da presente invenção, a quantidade máxima da lactona observada foi de 0,08% p/p após 1 ano a 25°C/60% de humidade relativa e 0,28% p/p após 6 meses a 40°C/75% de humidade relativa.

Lisboa, 28 de Setembro de 2012 10

Claims

ΕΡ2233133Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio, que compreende o fosfato de dicálcio anidro no núcleo e polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio no revestimento que é isento de óxido férrico.
2. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de fosfato de dicálcio anidro para o polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio está no intervalo entre 20:1 e 1:10 em peso.
3. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com a reivindicação 2, em que a proporção preferida de fosfato de dicálcio anidro para o polietileno glicol em combinação com dióxido de titânio está no intervalo entre 16:1 e 14:1 em peso.
4. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com as reivindicações 1 até 3, em que o polietileno glicol em combinação com o dióxido de titânio está presente numa quantidade de 30 até 60% em peso do revestimento.
5. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com a reivindicação 4, em que o polietileno glicol em combinação com o dióxido de titânio está preferencialmente presente numa quantidade de 35 até 40% em peso do revestimento. 1 ΕΡ2233133Β1
6. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com as reivindicações 1 até 5, a dosagem farmacêutica da composição é um comprimido.
7. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com as reivindicações 1 até 6, que consiste em a. o núcleo, que consiste em a. 1 até 15% de rosuvastatina b. 15 até 20% de fosfato de dicálcio anidro c. 5 até 10% de crospovidona d. 15 até 25% de celulose microcristalina e. 30 até 60% de lactose f. 0,5 até 5% de estearato de magnésio b. o revestimento, que consiste em a. 40 até 70% de HPMC b. 5 até 60% de polietileno glicol e dióxido de titânio
8. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo ainda conservantes no revestimento.
9. Composição farmacêutica acordo com as reivindicações seleccionados a partir do parabeno, propil parabeno, benzóico. de rosuvastatina de cálcio de 8, em que os conservantes são grupo que compreende metil benzoato de sódio e ácido 2 ΕΡ2233133Β1 ΕΡ2233133Β1 de são
10. Composição farmacêutica de rosuvastatina de cálcio acordo com as reivindicações 8, em que os conservantes preferencialmente metil parabeno e propil parabeno. Lisboa, 28 de Setembro de 2012 3