CN101959533A - 嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途 - Google Patents

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CN101959533A CN200980107270XA CN200980107270A CN101959533A CN 101959533 A CN101959533 A CN 101959533A CN 200980107270X A CN200980107270X A CN 200980107270XA CN 200980107270 A CN200980107270 A CN 200980107270A CN 101959533 A CN101959533 A CN 101959533A
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，或者所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法以及用于治疗所述疾病的药物制剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。

Description

嘧啶衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途
本发明涉及特别的嘧啶衍生物在治疗表皮生长因子受体(EGFR)家族成员(包括EGFR1，也称为HER1或Erb-B1；EGFR2，也称为HER2或Erb-B2；和EGFR3，也称为HER3或者Erb-B3)依赖性疾病或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，所述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法，以及用于治疗所述疾病的药物制剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。
EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变已经与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼(Iressa)或埃罗替尼(Tarceva
Figure BPA00001213192000012
))的临床响应相关联(Paez等人，EGFR mutations in lung cancer：correlation with clinical response to gefitinib therapy(肺癌中的EGFR突变：与吉非替尼治疗的临床响应的关系)，science，第304卷，1497-1500)。对EGFR调节剂的获得性耐药性发生在起初对治疗具有临床响应，但是随后发展为进行性肿瘤的患者中。对EGFR激酶抑制剂的不应响应是以继发耐药性突变T790M为例的(Kobayashi等人，EGFR mutation andresistance of non-small cell lung cancer to gefitinib(EGFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药性)，N.Engl J Med，第352卷，786-792)，其可以与在慢性粒细胞白血病(CML)(Gorre等人，Bcr-Abl point mutantsisolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive toinhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90(从具有甲磺酸伊马替尼耐药性的慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变体对Bcr-Abl伴侣蛋白热激蛋白90保持敏感性)，Blood，第100卷，3041-3044)或GIST患者(Antonescu等人，Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation(胃肠道间质瘤中的对伊马替尼的获得性耐药性通过继发基因突变产生)，Clin Cancer Res，第11卷，4182-4190)中观测到的Gleevec/Glivec或达沙替尼(Dasatinib)的耐药性突变相比较。
文献中存在证据证明活化的EGFR的PI3K途径下游活化。因此，小鼠胚胎成纤维细胞中PI3K催化亚单位(p110)的基因缺损使得细胞通过EGFR的活化形式抗转化(Zhao等人，The p110 alpha isoform of PI3K isessential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation(PI3K的p110α同种型对于适合的生长因子信号传导和致癌性转化至关重要)，PNAS，第103卷，16296-16300)。EGFR家族四个成员之一并且是HER1(EGFR1)的配偶体的HER3(ErbB-3)在EGFR抑制剂敏感性肿瘤中经常过表达，并且这与组成性PI3K征集和活化有关(Engelman等人，ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitivenon small cell lung cancer cell lines(ErbB-3在吉非替尼敏感性非小细胞肺癌细胞系中介导磷酸肌醇3-激酶的活化)，PNAS第102卷，3788-3793；Sergina等人，Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapyby the kinase-inactive HER 3(通过激酶-无活性的HER 3避免HER-家族酪氨酸激酶抑制剂治疗))。肿瘤活组织检查以及具有EGFR扩增和EGFR抑制剂耐药性的肿瘤细胞系的基因和生物化学特征表明PI3K途径的组成性活化的地位(Engelman等人，Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer(在EGFR扩增的肺癌中等位基因断裂使得生物学显著耐药性突变难以检测)，The Journal of Clinical Investigation，第116卷，2695-2706)。
令人惊奇地发现已经在WO07/084786中描述的特别的嘧啶衍生物作为单一物质或与EGFR激酶调节剂组合对于具有扩增的EGFR和/或突变的EGFR1的乳腺癌和肺癌细胞系具有很强的抗增殖活性和体内抗肿瘤响应。因此，所述化合物可用于治疗EGFR依赖性疾病。
在WO07/084786中描述了适合本发明的特别的嘧啶衍生物、它们的制备以及包含它们的适合的药物制剂，并且包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，
Figure BPA00001213192000031
其中W是CRw或N，其中Rw选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)亚磺酰氨基；
R1选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a，和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代的和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b独立地选自
(a)氢，和
(b)取代的或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，
其中R3a和R3b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢，和
(2)卤素。
在式I化合物的定义中所用的基团和符合具有在WO07/084786中公开的含义，将该公开内容并入本申请作为参考。
本发明的优选化合物是在WO07/084786中特别描述的化合物。
本发明非常优选的化合物是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)。在WO07/084786的实施例10中描述了5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺的合成。
根据本发明，靶向EGFR家族成员的化合物包括EGFR家族激酶调节剂、改变肿瘤细胞中EGFR表达水平或引起与EGFR家族成员表达相关的细胞免疫响应的化合物。优选的EGFR调节剂作为EGFR功能活性的抑制剂显示它们的活性。根据本发明，靶向EGFR家族成员的化合物包括但不限于吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼(lapatinib)、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼(pelitinib)、凡德他尼(vandetanib)、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab
Figure BPA00001213192000061
、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素(tanespimycin)、阿螺旋霉素(alvespimycin)、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
附图简述
图1表示化合物A对抗EGFR抑制剂耐药性NSCLC细胞系NCI-H1975的抗肿瘤活性。
在治疗期间，将具有皮下NCI-H1975肿瘤的雌性Harlan无胸腺小鼠(n＝6)以每天50mg/kg口服PI3K抑制剂化合物A处理。*p＜0.05(相对于对照组的Dunnet’s)。
图2表示在用具有皮下EGFR抑制剂耐药性NSCLC细胞系NCI-H1975的小鼠进行的有效性体内研究期间载体和化合物A治疗组的平均体重。
在此遗传背景下，具有EGFR突变形式但是对EGFR抑制剂治疗具有耐药性的非小细胞肺癌细胞系是试验PI3K抑制剂、例如式I化合物的敏感性的有价值的模型。NCI-H1975细胞系是体内肿瘤高发模型。另外，它包含具有T790M看门基因突变的HER1，这使得激酶对化合物、例如吉非它尼的催化抑制具有耐药性。试验了PI3K抑制剂、例如式I化合物对抗该EGFR驱动和EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性肿瘤模型的体内抗肿瘤活性(图1)。令人惊奇的是，施用化合物A引起体内肿瘤生长抑制。化合物A的耐受很好-在对照组和治疗组中没有观察到体重上的统计学显著差异(图2)。
因此，式I化合物、特别是化合物A可用于治疗此种EGFR依赖性疾病、特别是恶性肿瘤或EGFR家族成员获得性耐药性驱动疾病。例如，在“Mendelsohn and Baselga；Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer(表皮生长因子受体拮抗剂在癌症的生物学和治疗中的地位)，Journal of Clinical Oncology，2787-2799”；“Mendelsohn and Baselga；Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer(癌症中的表皮生长因子受体靶标)，Seminars in Oncology，第33卷，369-385”；Irmer等人，EGFR kinase domain mutations-functional impact and relevance for lung cancer therapy(EGFR激酶结构域突变-对于肺癌治疗的功能影响和相关性)，Oncogene，1-9；Roche-Lima等人，EGFR targeting of solid tumors(实体瘤的EGFR靶标)；Cancer Control，2007，第14卷(3)，295-304)中描述了与EGFR活性失调存在或具有潜在分子关联的疾病或者恶性肿瘤，将其并入本申请作为参考，包括其中引用的参考文献。
根据本发明，优选用式I化合物、特别是化合物A治疗下列EGFR依赖性疾病、特别是恶性肿瘤：
·非小细胞肺癌
·头颈癌
·结肠直肠癌
·乳腺癌
·脑恶性肿瘤、包括成胶质细胞瘤
·前列腺癌
·膀胱癌
·肾细胞癌
·胰腺癌
·宫颈癌
·食管癌
·胃癌
·卵巢癌
或它们的任何组合。
本发明涉及上文描述的式I化合物或其互变异构体或可药用盐或水合物或溶剂化物在制备用于治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的用途。
另外，本发明涉及式I化合物、特别是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺在制备用于治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤或对靶向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病的药物制剂中的用途。
对EGFR调节剂治疗的耐药性可以在用所述EGFR调节剂治疗中是获得性的或者可以由蛋白质中的一种或多种突变引起的。
本发明特别涉及用式I化合物、特别是化合物A或其可药用盐治疗依赖于EGFR家族成员或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病或恶性肿瘤。治疗后能够引起耐药性的可能的EGFR调节剂是例如吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和曲妥单抗。
式(I)化合物还可以与其它活性化合物组合用于治疗EGFR依赖性疾病或EGFR获得性耐药性疾病，例如如WO07/084786中公开的组合伴侣，更优选EGFR家族靶向物质，例如并且不限于吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab
Figure BPA00001213192000091
、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
本发明还涉及用式I化合物、特别是选自(化合物A)的化合物与EGFR调节剂组合治疗EGFR依赖性疾病，所述的EGFR调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab
Figure BPA00001213192000092
、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中在每种情况中活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，并且任选至少一种可药用载体，其同时、分别或顺次应用以治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
特别的是，本发明涉及式I化合物(选自5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺)和EGFR调节剂的组合，所述的EGFR调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和曲妥单抗，其中在每种情况中活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，并且任选至少一种可药用载体；其同时、分别或顺次应用以治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗EGFR依赖性疾病或恶性肿瘤的方法，优选恶性肿瘤，其在用所述EGFR调节剂治疗期间对EGFR激酶调节剂具有获得性耐药性，该方法包括将治疗有效量的特别的式I的咪唑并喹啉衍生物、特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)或其可药用盐单独或与EGFR调节剂组合施用于需要的温血动物。
通过该方法治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病的药物制剂，该药物制剂包含式I化合物、特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)或其可药用盐，以及至少一种可药用载体，其单独或与EGFR调节剂组合。
通过该药物制剂治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物、特别优选5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)或其可药用盐在治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病中的用途。
该化合物单独或与EGFR调节剂组合治疗的疾病优选是非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和卵巢癌。
式(I)化合物还可以与已知的治疗方法组合有利应用，所述的治疗方法例如激素治疗或特别是放射。式(I)化合物可以特别用作放射增敏剂、特别用于治疗对放射治疗敏感性差的肿瘤。
根据本发明的治疗可以是对症的或预防的。
“组合”表示在单个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的部分的药盒，其中式(I)化合物和组合伴侣可以在同一时间独立施用或者可以在一定的时间间隔内分别施用，特别是使组合伴侣表现出合作、例如协同作用。
式I化合物可以单独施用或者与一种或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合治疗采用固定组合的形式，或者本发明化合物和一种或多种其它治疗化合物的施用是交错的或彼此独立的，或者组合施用固定组合和一种或多种其它治疗化合物。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种族、年龄、重量、性别和医疗条件；被治疗病症的严重程度；施用途径；患者的肾和肝功能；和所用的特别化合物。具有普通技能的内科医师、临床医师或兽医可以很容易确定并且开出预防、对抗或阻止疾病进程所需的有效量的药物。在产生功效的范围内达到药物浓度的优选处方需要基于药物对靶点有效性动力学的方案。这涉及考虑药物的分布、平衡和消除。
本发明化合物可以通过任何常规途径施用，特别是非肠道施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式，肠道施用，例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或者乳膏剂的形式，或者以鼻腔或栓剂的形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部施用的进一步形式是施用于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合制备。
药物组合物包含有效治疗上述障碍中的一种的量的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及适用于局部、肠道(例如口服或直肠)或非肠道施用的可药用载体并且该载体可以是无机的或有机的固体或液体。用于口服施用的药物组合物、特别是片剂或明胶胶囊剂包含活性成分和稀释剂(例如乳糖、右旋糖、甘露醇和/或甘油)，和/或润滑剂和/或聚乙二醇。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉(例如玉米、小麦或者大米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，包含崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还可以以非肠道可施用组合物的形式或以输注溶液剂的形式应用本发明的药理学活性化合物。药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性物质，其通过本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干过程，并且包含约1％至99％、特别是约1％至约20％的活性成分。

Claims (20)

1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐在制备用于治疗EGFR依赖性疾病的药物制剂中的用途，
其中W是CRw或N，其中Rw选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)卤素，
(4)甲基，
(5)三氟甲基，
(6)亚磺酰氨基；
R1选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR1a，
(13)-CO2R1a，
(14)-CONR1aR1b，
(15)-NR1aR1b，
(16)-NR1aCOR1b，
(17)-NR1aSO2R1b，
(18)-OCOR1a，
(19)-OR1a，
(20)-SR1a，
(21)-SOR1a，
(22)-SO2R1a，和
(23)-SO2NR1aR1b，
其中R1a和R1b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；
R2选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)羟基，
(6)氨基，
(7)取代的和未取代的烷基，
(8)-COR2a，和
(9)-NR2aCOR2b，
其中R2a和R2b独立地选自
(a)氢，和
(b)取代的或未取代的烷基；
R3选自
(1)氢，
(2)氰基，
(3)硝基，
(4)卤素，
(5)取代的和未取代的烷基，
(6)取代的和未取代的链烯基，
(7)取代的和未取代的炔基，
(8)取代的和未取代的芳基，
(9)取代的和未取代的杂芳基，
(10)取代的和未取代的杂环基，
(11)取代的和未取代的环烷基，
(12)-COR3a，
(13)-NR3aR3b，
(14)-NR3aCOR3b，
(15)-NR3aSO2R3b，
(16)-OR3a，
(17)-SR3a，
(18)-SOR3a，
(19)-SO2R3a，和
(20)-SO2NR3aR3b，
其中R3a和R3b独立地选自
(a)氢，
(b)取代的或未取代的烷基，
(c)取代的和未取代的芳基，
(d)取代的和未取代的杂芳基，
(e)取代的和未取代的杂环基，和
(f)取代的和未取代的环烷基；并且
R4选自
(1)氢，和
(2)卤素。
2.权利要求1的用途，其中式I化合物是5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)。
3.权利要求1至2中任一项的用途，其中疾病是恶性肿瘤。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中所述疾病对用EGFR调节剂治疗有耐药性。
5.权利要求4的用途，其中对用EGFR调节剂治疗的耐药性是在用所述EGFR调节剂治疗期间获得的。
6.权利要求4的用途，其中耐药性是由外显子缺失和/或蛋白质中的一种或多种突变引起的。
7.权利要求4或5的用途，其中EGFR调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗和曲妥单抗。
8.权利要求1至3中任一项的用途，其与EGFR调节剂一起。
9.权利要求8的用途，其中EGFR调节剂选自：吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab
Figure FPA00001213191900041
、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922。
10.权利要求1至9中任一项的用途，其中被治疗的疾病是：
·非小细胞肺癌
·头颈癌
·结肠直肠癌
·乳腺癌
·脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤
·前列腺癌
·膀胱癌
·肾细胞癌
·胰腺癌
·宫颈癌
·食管癌
·胃癌
·卵巢癌
或它们的任何组合。
11.式I化合物和EGFR调节剂的组合，所述的式I化合物选自5-(2，6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(化合物A)，所述的EGFR调节剂选自吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、培利替尼、凡德他尼、AV412、抗-EGFR单克隆抗体806、抗-EGFR单克隆抗体-Y90/Re-188、西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、帕妥珠单抗、MDX-214、CDX110、IMC11F8、帕妥珠单抗、曲妥单抗、zemab
Figure FPA00001213191900051
、Her2疫苗PX 1041和HSP90抑制剂CNF1010、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI504、SNX5422和NVP-AUY922，其中在每种情况中活性成分以游离形式或可药用盐形式存在，并且任选至少一种可药用载体，其同时、分别或顺次应用以治疗非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、脑恶性肿瘤包括成胶质细胞瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌和/或卵巢癌。
12.治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至2中任一项的式I化合物施用于需要的温血动物。
13.权利要求13的方法，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
14.权利要求12或13的方法，其中式I化合物与权利要求9的EGFR调节剂一起施用。
15.用于治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病的药物制剂，该药物制剂包含权利要求1至2中任一项的式I化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用载体。
16.权利要求15的药物制剂，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
17.权利要求15或16的药物制剂，其包含权利要求9的EGFR调节剂。
18.权利要求1至2中任一项的式I化合物或其可药用盐在治疗EGFR依赖性疾病或在用EGFR调节剂治疗期间具有获得性耐药性的疾病中的用途。
19.权利要求18的用途，其中被治疗的疾病是权利要求10的疾病。
20.权利要求18或19的用途，其与权利要求9的EGFR调节剂一起。
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