KR20100131446A - Ｅｇｆｒ 의존성 질환 또는 ｅｇｆｒ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 - Google Patents

Ｅｇｆｒ 의존성 질환 또는 ｅｇｆｒ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 족 구성원 의존성 질환 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료에서의 하기 화학식 I의 화합물의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 용도를 위한 상기 화합물과 EGFR 조절인자와의 조합물, 상기 화합물로 상기 질환을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 단독으로, 또는 특히 EGFR 조절인자와 함께 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＥＧＦＲ 의존성 질환 또는 ＥＧＦＲ 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 {USE OF PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EGFR DEPENDENT DISEASES OR DISEASES THAT HAVE ACQUIRED RESISTANCE TO AGENTS THAT TARGET EGFR FAMILY MEMBERS}
본 발명은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 족(family) 구성원 (HER1 또는 Erb-B1로도 공지된 EGFR1; HER2 또는 Erb-B2로도 공지된 EGFR2; 및 HER3 또는 Erb-B3으로도 공지된 EGFR3을 포함함) 의존성 질환 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료에서의 특정 피리미딘 유도체의 용도, 상기 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 용도를 위한 상기 화합물과 EGFR 조절인자와의 조합물, 상기 화합물로 상기 질환을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 단독으로, 또는 특히 EGFR 조절인자와 함께 포함하는 상기 질환의 치료용 제약 제제에 관한 것이다.
EGFR의 티로신 키나제 도메인의 체세포 돌연변이는 EGFR 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙 (이레사(Iressa; 등록상표)) 또는 에를로티닙 (타세바(Tarceva; 등록상표))에 대한 임상 반응과 관련되어 왔다 (Paez et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, science, vol 304, 1497-1500). EGFR 조절인자에 대한 내성 획득은, 초기에 치료법에 임상적으로 반응하였으나, 이후에 진행성 종양이 발병한 환자에서 발생한다. EGFR 키나제 억제제에 대한 불응성 반응은 2차 내성 돌연변이 T790M에서 예시되며 (Kobayashi et al.; EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, Vol 352, 786-792), 이는 만성 골수성 백혈병 (CML) (Gorre et al.; Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, vol 100, 3041-3044) 또는 GIST 환자 (Antonescu et al.; Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin Cancer Res, Vol 11, 4182-4190)에서의 글리벡(Gleevec/Glivec) 또는 다사티닙에 대해 관찰된 내성 돌연변이(들)과 비슷하다.
활성화된 EGFR이 그 하류의 PI3K 경로를 활성화시킨다는 증거들이 문헌에 존재한다. 따라서, 마우스 배아 섬유아세포에서의 PI3K 촉매적 서브유닛 (p110)의 유전자 제거(ablation)는 세포가 EGFR의 활성화 형태에 의한 형질전환에 대해 내성을 나타내게 한다 (Zhao et al.; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, vol 103, 16296-16300). EGFR 족의 4가지 구성원 중 하나이자 HER1 (EGFR1)의 파트너인 HER3 (ErbB-3)는 종종 EGFR 억제제 감수성 종양에서 과다발현되며, 이는 구성적 PI3K 동원 및 활성화와 연관성이 있다 (Engelman et al.; ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS vol 102, 3788-3793; Sergina et al.; Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3). EGFR 증폭 및 EGFR 억제제 내성을 갖는 종양 생검물 및 종양 세포주의 유전적 및 생화학적 특성화는 PI3K 경로의 구성적 활성화 상태를 밝혀주었다 (Engelman et al.; Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, vol 116, 2695-2706).
놀랍게도, WO07/084786에 기재된 특정 피리미딘 유도체가 단일 작용제로서 그리고 EGFR 키나제 조절인자와 함께, 증폭된 EGFR 및/또는 돌연변이 EGFR1을 갖는 유방암 및 폐암 세포주에서 강한 항-증식 활성 및 생체내 항종양 반응을 유발시킴이 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 EGFR 의존성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에 적합한 특정 피리미딘 유도체, 그의 제법 및 그를 함유하는 적합한 제약 제제가 WO07/084786에 기재되어 있고, 이는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 CRw 또는 N이며, 여기서 Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미도
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a, 및
(23) -SO2NR1aR1b
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, R1a 및 R1b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, R2a 및 R2b는 독립적으로
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a, 및
(20) -SO2NR3aR3b
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서, R3a 및 R3b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 라디칼 및 기호는, 이 거명에 의해 본원에 포함된 WO07/084786에 개시된 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 WO07/084786에 상세하게 기재된 화합물이다.
매우 바람직한 본 발명의 화합물은 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A)이다. 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 합성은 WO07/084786에 실시예 10으로서 기재되어 있다.
본 발명에 따른 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 화합물에는, EGFR 족 키나제 조절인자, EGFR 발현 수준을 변화시키거나 종양 세포에서 EGFR 족 구성원의 발현과 관련된 세포성 면역 반응을 유도하는 화합물이 포함된다. 바람직한 EGFR 조절인자는 EGFR 기능적 활성의 억제제로서의 그의 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 화합물에는, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(zemab; 등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 EGFR 억제제 내성 NSCLC 세포주 NCI-H1975에 대한 화합물 A의 항종양 활성을 도시한다.
피하 NCI-H1975 종양을 갖는 암컷 할란(Harlan) 무흉선(athymic) 마우스 (n = 6)를, 처치 기간 동안 매일 50 mg/kg의 PI3K 억제제 화합물 A로 경구 처치하였다. * p<0.05 (대조군에 대한 던넷(Dunnet) 값).
도 2는 피하 EGFR 억제제 내성 NSCLC 세포주 NCI-H1975를 갖는 마우스로 수행한 생체내 효능 연구 동안에 비히클 군과 화합물 A 처치군의 평균 체중을 도시한다.
EGFR 돌연변이체 형태를 가지나 EGFR 억제 요법에 불응성인 비-소세포 폐암종 세포주는, 그러한 유전적 배경에서 화학식 I의 화합물과 같은 PI3K 억제제의 감수성을 시험하기에 가치있는 모델이다. NCI-H1975 세포주가 그러한 모델인데, 이는 생체내에서 높은 종양원성(tumorigenic)을 나타내기 때문이다. 또한, 이는 키나제가 게피티닙과 같은 화합물에 의한 촉매적 억제에 대해 내성을 나타내게 하는 T790M 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이를 갖는 HER1을 함유한다. 화학식 I의 화합물과 같은 PI3K 억제제의 생체내 항종양 활성을 상기 EGFR 주도된(driven) EGFR 티로신 키나제 억제제 내성 종양 모델에 대해 시험하였다 (도 1). 놀랍게도, 화합물 A를 투여함으로써 생체내 종양 증식이 억제되었다. 화합물 A는 내약성이 우수하여, 대조군과 처치군 간의 체중에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰될 수 없었다 (도 2).
따라서, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A는 상기 EGFR 의존성 질환, 특히 악성종양, 또는 내성 획득 EGFR 족 구성원 주도된 질환의 치료에 유용하다. EGFR 활성의 이상조절에 대해 확립되거나 잠재적인 분자적 연결고리를 갖는 질환 또는 악성종양은, 예를 들어 문헌 ["Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Clinical Oncology, 2787-2799"]; ["Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, Vol 33, 369-385"]; [Irmer et al., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, 1-9]; [Roche-Lima et al., EGFR targeting of solid tumors; Cancer Control, 2007, Vol 14 (3), 295-304)] (이들 문헌에 인용된 참고문헌을 비롯한 모든 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A로 하기 EGFR 의존성 질환, 특히 악성종양을 치료하는 것이 바람직하다:
● 비-소세포 폐암종
● 두경부암
● 결장직장 암종
● 유방암
● 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양
● 전립선암
● 방광암
● 신장세포 암종
● 췌장암
● 자궁경부암
● 식도암
● 위암
● 난소암
또는 이들의 임의 조합.
본 발명은, EGFR 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 EGFR 의존성 질환 또는 악성종양, 또는 EGFR 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 용도에 관한 것이다.
EGFR 조절인자로의 치료에 대한 내성은 상기 EGFR 조절인자로의 치료 동안에 획득될 수 있거나, 또는 단백질의 돌연변이 또는 돌연변이들로 인한 것일 수 있다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 특히 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용한, EGFR 족 구성원에 의존성이거나 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환 또는 악성종양의 치료에 관한 것이다. 치료시 내성을 초래할 수 있는 가능한 EGFR 조절인자로는, 예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙이 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을, EGFR 의존성 또는 EGFR 내성 획득 질환의 치료를 위해 여타 활성 화합물, 예를 들어 WO07/084786에 개시된 조합 파트너, 보다 바람직하게는 EGFR 족 표적화 작용제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922 (이에 제한되지는 않음)와 함께 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및/또는 난소암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 (화합물 A)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절인자 (여기서, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용한 EGFR 의존성 질환의 조합 치료에 관한 것이다.
특히, 본 발명은, 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절인자 (여기서, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 특정 이미다조퀴놀린 유도체, 특히 바람직하게는 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 EGFR 조절인자와 함께 이를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 악성종양, 바람직하게는 상기 EGFR 키나제 조절인자로의 치료 동안 EGFR 키나제 조절인자에 대한 내성을 획득한 악성종양을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 특히 바람직하게는 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 단독으로 또는 EGFR 조절인자와 함께 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 제약 제제에 관한 것이다.
상기 제약 제제에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 바람직하게는 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물 단독에 의해 또는 EGFR 조절인자와 조합된 상기 화합물에 의해 치료되는 질환은, 우선적으로 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및 난소암이다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 요법 또는 특히 방사선 조사와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 방사선감작제로서, 특히 방사선요법에 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 대증적 또는 예방적일 수 있다.
"조합물"은 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 동시에 투여되거나, 또는 특히 조합 파트너가 협동 효과 (예를 들어, 상승작용 효과)를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 독립하여 투여될 수 있는, 하나의 투여 단위 형태로 된 고정된 조합물 또는 조합 투여용 부분들의 키트를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 기타 치료학적 화합물과 조합하여 투여될 수 있고, 가능한 조합 요법으로는 고정된 조합물 형태, 또는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료학적 화합물을 서로 번갈아 또는 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물과 하나 이상의 기타 치료학적 화합물을 조합하여 투여하는 형태가 있다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료 대상 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 기능 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 좌우된다. 보통의 기술을 가진 전문의, 임상의 또는 수의사는 상기 병태를 예방하거나, 상기 병태에 대항하거나 또는 상기 병태의 진행을 저지하기 위해서 요구되는 약물 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 보이는 범위 내의 약물 농도를 달성하는 최적의 정밀도는 표적 부위에 대한 약물 이용률의 동역학에 기초한 처방 계획(regimen)을 필요로 한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고찰을 수반한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 투여 형태 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어 피부에 투여하는 것이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈에 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
제약 조성물은 국소, 소화관내, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하고, 무기 또는 유기의 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를 상기 언급한 장애 중 하나의 치료에 효과적인 양으로 포함한다. 경구 투여에 사용되는 제약 조성물, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및 바람직한 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 비경구로 투여가능한 조성물 또는 주입액의 형태로 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 바람직한 경우 기타 약리학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있는 본 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조되며, 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.

Claims (20)

  1. EGFR 의존성 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00002

    상기 식에서,
    W는 CRw 또는 N이며, 여기서 Rw는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) 술폰아미도
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR1a,
    (13) -CO2R1a,
    (14) -CONR1aR1b,
    (15) -NR1aR1b,
    (16) -NR1aCOR1b,
    (17) -NR1aSO2R1b,
    (18) -OCOR1a,
    (19) -OR1a,
    (20) -SR1a,
    (21) -SOR1a,
    (22) -SO2R1a, 및
    (23) -SO2NR1aR1b
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R1a 및 R1b는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 히드록시,
    (6) 아미노,
    (7) 치환 및 비치환된 알킬,
    (8) -COR2a, 및
    (9) -NR2aCOR2b
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R2a 및 R2b는 독립적으로
    (a) 수소, 및
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR3a,
    (13) -NR3aR3b,
    (14) -NR3aCOR3b,
    (15) -NR3aSO2R3b,
    (16) -OR3a,
    (17) -SR3a,
    (18) -SOR3a,
    (19) -SO2R3a, 및
    (20) -SO2NR3aR3b
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서, R3a 및 R3b는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A)인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질환이 악성종양인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 EGFR 조절인자로의 치료에 대해 내성이 있는 것인 용도.
  5. 제4항에 있어서, EGFR 조절인자로의 치료에 대한 내성이 상기 EGFR 조절인자로의 치료 동안에 획득된 것인 용도.
  6. 제4항에 있어서, 내성이 단백질에서의 엑손 결실 및/또는 돌연변이 또는 돌연변이들로 인한 것인 용도.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, EGFR 조절인자가 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 니모투주맙, 파니투무맙 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, EGFR 조절인자와 함께 사용하는 것인 용도.
  9. 제8항에 있어서, EGFR 조절인자가 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(zemab; 등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 질환이
    ● 비-소세포 폐암종
    ● 두경부암
    ● 결장직장 암종
    ● 유방암
    ● 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양
    ● 전립선암
    ● 방광암
    ● 신장세포 암종
    ● 췌장암
    ● 자궁경부암
    ● 식도암
    ● 위암
    ● 난소암
    또는 이들의 임의 조합인 용도.
  11. 비-소세포 폐암종, 두경부암, 결장직장 암종, 유방암, 교모세포종을 비롯한 뇌 악성종양, 전립선암, 방광암, 신장세포 암종, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 위암 및/또는 난소암의 치료를 위해 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한, 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (화합물 A)로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 및 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, 펠리티닙, 반데타닙, AV412, 항-EGFR 모노클로날 항체 806, 항-EGFR 모노클로날 항체-Y90/Re-188, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 페르투주맙, MDX-214, CDX110, IMC11F8, 페르투주맙, 트라스투주맙, 제맙(등록상표), Her2 백신 PX 1041, 및 HSP90 억제제 CNF1010, CNF2024, 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI504, SNX5422 및 NVP-AUY922로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 조절인자 (각각의 경우에 활성 성분이 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물.
  12. 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료 방법.
  13. 제13항에 있어서, 치료되는 질환이 제10항에 따른 질환인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제9항에 따른 EGFR 조절인자와 함께 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료용 제약 제제.
  16. 제15항에 있어서, 치료되는 질환이 제10항에 따른 질환인 제약 제제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제9항에 따른 EGFR 조절인자를 포함하는 제약 제제.
  18. EGFR 의존성 질환 또는 EGFR 조절인자로의 치료 동안 내성을 획득한 질환의 치료를 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 치료되는 질환이 제10항에 따른 질환인 용도.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 제9항에 따른 EGFR 조절인자와 함께 사용하는 것인 용도.
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