JP2011513364A - Ｅｇｆｒ依存性疾患またはｅｇｆｒファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患を治療するためのピリミジン誘導体の使用 - Google Patents

Ｅｇｆｒ依存性疾患またはｅｇｆｒファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して耐性を獲得した疾患を治療するためのピリミジン誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバー依存性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対し耐性を獲得した疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物の使用；前記疾患を治療する医薬組成物を製造するための前記化合物の使用；前記使用のための、前記化合物とＥＧＦＲモジュレーターの組み合わせ；前記化合物を使用して前記疾患を治療する方法；および前記化合物を単独、または特にＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて含む、前記疾患を治療するための医薬製剤に関する。

Description

本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバー（ＨＥＲ１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知られているＥＧＦＲ１、ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ２としても知られているＥＧＦＲ２、およびＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知られているＥＧＦＲ３を含む）依存性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対し耐性を獲得した疾患の治療における、特定のピリミジン誘導体の使用、前記疾患を治療する医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、前記使用のための、前記化合物とＥＧＦＲモジュレーターの組み合わせ、前記化合物を使用して前記疾患を治療する方法、および前記化合物を単独、または特にＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて含む、前記疾患を治療するための医薬製剤に関する。
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ領域における体細胞変異は、ゲフィチニブ（Gefitinib）（Iressa（登録商標））またはエルロチニブ（Erlotinib）（Tarceva（登録商標））などの、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対する臨床応答に関連している（Paez et al., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, science, vol 304, 1497-1500）。ＥＧＦＲモジュレーターに対する獲得耐性は、初期には治療に臨床的に応答したが、その後、進行性の腫瘍を発症した患者に起こる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する応答不良（refractory response）は、二次的な耐性変異であるＴ７９０Ｍで実証され（Kobayashi et al.; EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl J Med, Vol 352, 786-792）、これは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者（Gorre et al.; Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shook protein 90, Blood, vol 100, 3041-3044）、またはＧＩＳＴ患者(Antonescu et al.; Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin Cancer Res, Vol 11, 4182-4190) において、グリーベック（Gleevec）／グリベック（Glivec）またはダサチニブ（Dasatinib）で観察される耐性の変異（複数可）に類似している。
活性化されたＥＧＦＲの下流におけるＰＩ３Ｋ経路活性化が存在するという文献における証拠。すなわち、マウス胚線維芽細胞におけるＰＩ３Ｋ触媒サブユニット（ｐ１１０）の遺伝的除去により、ＥＧＦＲの活性化型による形質転換に対する耐性が、細胞に付与される（Zhao et al.; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, vol 103, 16296-16300）。ＥＧＦＲファミリーの４種のメンバーの１種であり、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ１）のパートナーであるＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）は、ＥＧＦＲ阻害剤に感受性を示す腫瘍中で、しばしば過剰発現され、これは、構成的ＰＩ３Ｋの動員（recruitment）および活性化と相関がある（Engelman et al.; ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS vol 102, 3788-3793; Sergina et al.; Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3）。ＥＧＦＲ増幅およびＥＧＦＲ阻害剤耐性を保持する腫瘍生検標本ならびに腫瘍細胞系を、遺伝子的および生化学的に特徴付けると、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化状態が明らかとなった（Engelman et al.; Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, vol 116, 2695-2706）。
驚くべきことに、国際公開第07/084786号に記載の特定のピリミジン誘導体は、単剤として、およびＥＧＦＲキナーゼモジュレーターとの併用で、強力な抗増殖活性、ならびに増幅したＥＧＦＲおよび／または変異ＥＧＦＲ１を有する乳がんおよび肺がん細胞系のin vivo抗腫瘍応答を引き起こすことが見出された。したがって、前記化合物は、ＥＧＦＲ依存性疾患の治療に有益である。
本発明に適切な特定のピリミジン誘導体、その調製、および該誘導体を含有する適切な医薬製剤は、国際公開第07/084786号に記載されており、かつ式Ｉの化合物：

または、その立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容可能な塩を含み、
Ｗは、ＣＲｗもしくはＮであり、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および無置換のアルキル、
（６）置換および無置換のアルケニル、
（７）置換および無置換のアルキニル、
（８）置換および無置換のアリール、
（９）置換および無置換のヘテロアリール、
（１０）置換および無置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および無置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、および
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または無置換のアルキル、
（ｃ）置換および無置換のアリール、
（ｄ）置換および無置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および無置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および無置換のシクロアルキル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および無置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または無置換のアルキル
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および無置換のアルキル、
（６）置換および無置換のアルケニル、
（７）置換および無置換のアルキニル、
（８）置換および無置換のアリール、
（９）置換および無置換のヘテロアリール、
（１０）置換および無置換のヘテロシクリル、
（１１）置換および無置換のシクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または無置換のアルキル、
（ｃ）置換および無置換のアリール、
（ｄ）置換および無置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および無置換のヘテロシクリル、ならびに
（ｆ）置換および無置換のシクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される。
式Ｉの化合物の定義に使用される基および記号は、国際公開第07/084786号に開示されている意味であり、その公報は、参照により本出願に組み込まれている。
本発明の好ましい化合物は、具体的に国際公開第07/084786号に記載されている化合物である。
本発明の非常に好ましい化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）である。５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成は、国際公開第07/084786号の実施例１０に記載されている。
本発明によるＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする化合物には、ＥＧＦＲファミリーのキナーゼモジュレーター、ＥＧＦＲ発現レベルを変化させる、または腫瘍細胞内のＥＧＦＲファミリーメンバーの発現に関係する細胞免疫応答を引き出す化合物が含まれる。好ましいＥＧＦＲモジュレーターは、ＥＧＦＲの機能活性の阻害剤として活性を示す。本発明によるＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする化合物としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ（lapatinib）、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ（pelitinib）、バンデタニブ（vandetanib）、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ（cetuximab）、パニツムマブ（panitumumab）、マツズマブ（matuzumab）、ニモツズマブ（nimotuzumab）、ザルツムマブ（zalutumumab）、ペルツズマブ（pertuzumab）、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ（trastuzumab）、ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン アルベスピマイシン（tanespimycinm alvespimycin）、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２が挙げられるが、それらに限定されない。
図１はＥＧＦＲ阻害剤に耐性を示すＮＳＣＬＣ細胞系ＮＣＩ−Ｈ１９７５に対する化合物Ａの抗腫瘍活性を示す図である。 ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍（皮下移植）を有する雌Harlan胸腺欠損マウス（ｎ＝６）に、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物Ａを、治療期間中、毎日５０ｍｇ／ｋｇ経口投与する。＊ｐ＜０．０５（コントロールに対するＤｕｎｎｅｔ法） 図２はＥＧＦＲ阻害剤に耐性を示すＮＳＣＬＣ細胞系のＮＣＩ−Ｈ１９７５（皮下移植）を有するマウスを用いて実施した、in vivo有効性試験中における、ビヒクル群および化合物Ａ治療群の平均体重を示す図である。
ＥＧＦＲ変異型を有するが、ＥＧＦＲ阻害療法に不応性の非小細胞肺がん細胞系は、このような遺伝的背景において、式Ｉの化合物のようなＰＩ３Ｋ阻害剤の感受性を試験する貴重なモデルである。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞系は、in vivoで腫瘍形成能が高いモデルである。さらに、この細胞系は、ゲフィチニブなどの化合物による触媒的阻害に対してキナーゼに耐性を付与する、Ｔ７９０Ｍゲートキーパー変異を有するＨＥＲ１を含む。式Ｉの化合物のようなＰＩ３Ｋ阻害剤のin vivo抗腫瘍活性は、ＥＧＦＲに推進され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に耐性のあるこの腫瘍モデルを対象に試験される（図１）。驚くべきことに、化合物Ａを投与すると、in vivoで腫瘍の増殖が阻害される。化合物Ａの耐容性はよい（well-tolerated）。すなわち、コントロール群と治療群間に、統計学的に有意な体重差は観察できない（図２）。
したがって、式Ｉの化合物、特に化合物Ａは、このようなＥＧＦＲ依存性疾患、とりわけ悪性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーの獲得耐性に推進される疾患（EGFR family members acquired resistance driven disease）の治療に有益である。ＥＧＦＲ活性の調節異常との分子リンクが確立された、またはその可能性がある疾患や悪性疾患は、例えば、「Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Clinical Oncology, 2787-2799」;「Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, Vol 33, 369-385」; Irmer et al., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, 1-9; Roche-Lima et al., EGFR targeting of solid tumors; Cancer Control, 2007, Vol 14 (3), 295-304)に記載されており、これらはすべて、その中に引用されている参考文献を含め、参照により本出願に組み込まれている。
本発明によれば、式Ｉの化合物、特に化合物Ａを使用して、以下のＥＧＦＲ依存性疾患、とりわけ悪性疾患を治療するのが好ましい。
・非小細胞肺がん
・頭頸部がん
・結腸直腸がん（colorectal carcinoma）
・乳がん
・神経膠芽腫を含む脳腫瘍(brain malignancy)
・前立腺がん
・膀胱がん
・腎細胞がん
・すい臓がん
・子宮頸がん
・食道がん
・胃がん
・卵巣がん
または、それらの任意の組み合わせ。
本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患を治療する医薬製剤を製造するための、上記の式Ｉの化合物、またはその互変異性体、または医薬的に許容可能なその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＥＧＦＲ依存性の疾患もしくは悪性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して獲得耐性を有する疾患を治療する医薬製剤を製造するための、式Ｉの化合物、特に５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（yamine）の使用に関する。
ＥＧＦＲモジュレーターを使用した治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレーターでの治療中に獲得される可能性があり、またはそのタンパク質中の１つまたは複数の変異によることもある。
特に、本発明は、式Ｉの化合物、特に化合物Ａ、もしくは医薬的に許容可能なその塩の使用による、ＥＧＦＲファミリーメンバーに依存する、またはＥＧＦＲモジュレーターでの治療中に耐性を獲得した疾患あるいは悪性疾患の治療に関する。治療時に耐性を生じ得る、考えられるＥＧＦＲモジュレーターには、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびトラスツズマブが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、また、他の活性な化合物、例えば、国際公開第07/084786号に開示されている組み合わせパートナー、より好ましくは、以下に限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ １０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２、およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２などのＥＧＦＲファミリーを標的とする薬剤と組み合わせて、ＥＧＦＲ依存性またはＥＧＦＲ獲得耐性の疾患を治療するために使用してもよい。
本発明は、また、式Ｉの化合物、特に（化合物Ａ）からなる群から選択される化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ １０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、必要により、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体とを用いたＥＧＦＲ依存性疾患の併用治療に関し、これらの活性成分は、各場合において、遊離の形態または医薬的に許容可能な塩の形態で存在し、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および／または卵巣がんを治療するために、同時、個別または順次に使用される併用治療にも関する。
特に、本発明は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンからなる群から選択される式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびトラスツズマブからなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、さらに必要により、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体との組み合わせであって、このような活性成分は、各場合において、遊離の形態または医薬的に許容可能な塩の形態で存在し、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および卵巣がんを治療するために、同時、個別または順次に使用される組み合わせに関する。
別の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患または悪性疾患、好ましくは、前記ＥＧＦＲモジュレーターでの治療中に、ＥＧＦＲキナーゼモジュレーターに対する耐性を獲得した悪性疾患を治療する方法であって、式Ｉの特定のイミダゾキノリン誘導体、特に好ましくは、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）、または医薬的に許容可能なその塩の治療上有効な量を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
本方法により治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および卵巣がんである。
別の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレーターでの治療中に、耐性を獲得した疾患を治療する医薬製剤であって、式Ｉの化合物、特に好ましくは、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）、または医薬的に許容可能なその塩、および少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて含む製剤に関する。
本医薬製剤によって治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および卵巣がんである。
別の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレーターでの治療中に、耐性を獲得した疾患を治療するための、式Ｉの化合物、特に好ましくは、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）、または医薬的に許容可能なその塩の使用に関する。
本化合物の単独、またはＥＧＦＲモジュレーターとの組み合わせによって治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺がん、頭頸部がん、大腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および卵巣がんである。
式（Ｉ）の化合物は、また、既知の治療方法、例えば、ホルモン療法、または特に放射線と組み合わせて有利に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物は、特に放射線療法に感受性の乏しい腫瘍の治療に、放射線増感剤として特に使用してもよい。
本発明による治療は、症候的であっても、予防的であってもよい。
「組み合わせ（併用（combination））」とは、１回投薬単位形態の所定の組み合わせ、または併用投与向けのキットオブパーツ（a kit of parts）のいずれかを意味し、後者では式（Ｉ）の化合物と組み合わせパートナーを同時に個々に投与してもよく、または、組み合わせパートナーが、共同効果、例えば相乗効果を示すことが特に可能になる時間間隔内に、個別に投与してもよい。
式Ｉの化合物は、単独で、または１以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、所定の組み合わせの形態を取る、または、本発明の化合物と、１以上の他の治療用化合物の時間差を設けた投与、もしくは互いに無関係な投与、または、所定の組み合わせと１以上の他の治療用化合物の併用投与をとることができる。
活性成分の投薬量は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および医療状態；治療すべき病態の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用される特定の化合物を含めた種々の要因で決まる。通常の技能を有する医師、臨床医師または獣医師は、病態の進行を予防する、阻止する（counter）または抑止する（arrest）ために必要な薬物の有効量を、容易に決め、処方することができる。有効性を示す範囲内の薬物濃度を達成する最適精度を得るには、標的部位への薬物利用率（drug’s availability）に関する動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬物の分布、平衡および排出に関する検討が必要である。
本発明の化合物は、任意の従来の経路、特に非経口的に、例えば、注射可能な溶液や懸濁液の形態で、経腸的に、例えば、経口的に、例としては錠剤やカプセルの形態で、局所的に、例としてはローション、ジェル、軟膏もしくはクリームの形態で、または、経鼻形態もしくは座薬の形態で投与してもよい。局所投与としては、例えば、皮膚への投与がある。局所投与の別の形態としては、眼への投与がある。少なくとも１種類の医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体または希釈剤と共に混合することによる、従来の方法で製造してもよい。
該医薬組成物は、局所投与、経腸投与、例えば、経口投与や直腸投与、または非経口投与に適しており、無機または有機の固体または液体でもよい医薬的に許容可能な担体と共に、上記の障害の１つの治療に有効な量の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは互変異性体を含んでいる。経口投与用途には、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マニトール（manitol）および／またはグリセロール、および／または潤沢剤、および／またはポリエチレングリコールと共に、活性成分を含有する医薬組成物、特に、錠剤またはゼラチンカプセルがある。錠剤は、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチなどのでんぷん類、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて、崩壊剤、例えばでんぷん類、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、および／または発泡剤混合物、または吸着剤、着色料、着香料および甘味料を含んでもよい。本発明の薬理学的に活性な化合物を、非経口投与可能な組成物の形態、または輸液の形態で用いることも可能である。医薬組成物は、滅菌してもよく、ならびに／あるいは賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤化合物、および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧および／または緩衝液を調節するための塩を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、必要に応じて、別の薬理学的に活性な物質を含んでよく、それ自体既知の方法、例えば、従来の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法、または凍結乾燥法で調製され、約１〜９９％、特に約１〜約２０％の活性成分（複数可）を含む。

Claims (20)

  1. ＥＧＦＲ依存性疾患を治療する医薬製剤を製造するための、式Ｉの化合物

    または、その立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容可能な塩の使用
    （式中、Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
    Ｒｗは、
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）ハロゲン、
    （４）メチル、
    （５）トリフルオロメチル、
    （６）スルホンアミド
    からなる群から選択され、
    Ｒ１は、
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）ニトロ、
    （４）ハロゲン、
    （５）置換および無置換のアルキル、
    （６）置換および無置換のアルケニル、
    （７）置換および無置換のアルキニル、
    （８）置換および無置換のアリール、
    （９）置換および無置換のヘテロアリール、
    （１０）置換および無置換のヘテロシクリル、
    （１１）置換および無置換のシクロアルキル、
    （１２）−ＣＯＲ１ａ、
    （１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
    （１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
    （１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
    （１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
    （１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
    （１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
    （１９）−ＯＲ１ａ、
    （２０）−ＳＲ１ａ、
    （２１）−ＳＯＲ１ａ、
    （２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、および
    （２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
    からなる群から選択され、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
    （ａ）水素、
    （ｂ）置換または無置換のアルキル、
    （ｃ）置換および無置換のアリール、
    （ｄ）置換および無置換のヘテロアリール、
    （ｅ）置換および無置換のヘテロシクリル、ならびに
    （ｆ）置換および無置換のシクロアルキル
    からなる群から独立に選択され、
    Ｒ２は、
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）ニトロ、
    （４）ハロゲン、
    （５）ヒドロキシ、
    （６）アミノ、
    （７）置換および無置換のアルキル、
    （８）−ＣＯＲ２ａ、ならびに
    （９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
    からなる群から選択され、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
    （ａ）水素、および
    （ｂ）置換または無置換のアルキル
    からなる群から独立に選択され、
    Ｒ３は、
    （１）水素、
    （２）シアノ、
    （３）ニトロ、
    （４）ハロゲン、
    （５）置換および無置換のアルキル、
    （６）置換および無置換のアルケニル、
    （７）置換および無置換のアルキニル、
    （８）置換および無置換のアリール、
    （９）置換および無置換のヘテロアリール、
    （１０）置換および無置換のヘテロシクリル、
    （１１）置換および無置換のシクロアルキル、
    （１２）−ＣＯＲ３ａ、
    （１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
    （１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
    （１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
    （１６）−ＯＲ３ａ、
    （１７）−ＳＲ３ａ、
    （１８）−ＳＯＲ３ａ、
    （１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
    （２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
    からなる群から選択され、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
    （ａ）水素、
    （ｂ）置換または無置換のアルキル、
    （ｃ）置換および無置換のアリール、
    （ｄ）置換および無置換のヘテロアリール、
    （ｅ）置換および無置換のヘテロシクリル、ならびに
    （ｆ）置換および無置換のシクロアルキル
    からなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、
    （１）水素、および
    （２）ハロゲン
    からなる群から選択される。）。
  2. 式Ｉの化合物が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）である、請求項１に記載の使用。
  3. 疾患が悪性疾患である、請求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
  4. 前記疾患が、ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対して耐性である、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  5. ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性が、前記ＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に獲得された、請求項４に記載の使用。
  6. 耐性が、エクソン欠失、および／またはタンパク質中の変異によるものである、請求項４に記載の使用。
  7. ＥＧＦＲモジュレーターが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項４または５に記載の使用。
  8. ＥＧＦＲモジュレーターと共に使用する、請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
  9. ＥＧＦＲモジュレーターが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ １０４１、およびＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
  10. 治療すべき疾患が、
    ・非小細胞肺がん
    ・頭頸部がん
    ・結腸直腸がん
    ・乳がん
    ・神経膠芽腫を含む脳腫瘍
    ・前立腺がん
    ・膀胱がん
    ・腎細胞がん
    ・すい臓がん
    ・子宮頸がん
    ・食道がん
    ・胃がん
    ・卵巣がん
    またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１から９のいずれか１項に記載の使用。
  11. ５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ａ）からなる群から選択される式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ １０４１、およびＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、必要により、少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体との組み合わせであって、これらの活性成分が、各場合において、遊離の形態または医薬的に許容可能な塩の形態で存在し、非小細胞肺がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫を含む脳腫瘍、前立腺がん、膀胱がん、腎細胞がん、すい臓がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、および／または卵巣がんを治療するために、同時、個別または順次に使用する、前記組み合わせ。
  12. ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に、耐性を獲得した疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１または２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする温血動物に投与する工程を含む、前記方法。
  13. 治療すべき疾患が、請求項１０に記載の疾患である、請求項１３に記載の方法。
  14. 式Ｉの化合物が、請求項９に記載のＥＧＦＲモジュレーターと共に投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に、耐性を獲得した疾患を治療する医薬製剤であって、請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、および少なくとも１種の医薬的に許容可能な担体を含む、医薬製剤。
  16. 治療すべき疾患が、請求項１０に記載の疾患である、請求項１５に記載の医薬製剤。
  17. 請求項９に記載のＥＧＦＲモジュレーターを含む、請求項１５または１６に記載の医薬製剤。
  18. ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に、耐性を獲得した疾患を治療するための、請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または医薬的に許容可能なその塩の使用。
  19. 治療すべき疾患が、請求項１０に記載の疾患である、請求項１８に記載の使用。
  20. 請求項９に記載のＥＧＦＲモジュレーターと共に使用する、請求項１８または１９に記載の使用。
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