JPH05208911A - 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法 - Google Patents
抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法Info
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- JPH05208911A JPH05208911A JP4167416A JP16741692A JPH05208911A JP H05208911 A JPH05208911 A JP H05208911A JP 4167416 A JP4167416 A JP 4167416A JP 16741692 A JP16741692 A JP 16741692A JP H05208911 A JPH05208911 A JP H05208911A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗癌剤として有用なキナゾリン誘導体、その
製法及びその医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式：Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲンなど、Ｒ２はハロゲン、
シアノ、ニトロなど、ｎは１又は２を示す〕で表わされ
るキナゾリン誘導体、その製法、当該誘導体より成る抗
癌作用を有する医薬組成物。 【効果】 リセプターチロシンキナーゼ阻害特性によ
り、上記化合物は抗癌作用を示す。
製法及びその医薬組成物を提供する。 【構成】 下記式：Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲンなど、Ｒ２はハロゲン、
シアノ、ニトロなど、ｎは１又は２を示す〕で表わされ
るキナゾリン誘導体、その製法、当該誘導体より成る抗
癌作用を有する医薬組成物。 【効果】 リセプターチロシンキナーゼ阻害特性によ
り、上記化合物は抗癌作用を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、治療用製剤に関し、よ
り特に、抗癌作用を有するキナゾリン誘導体又はその薬
剤的に許容しうる塩の医薬組成物に関する。本発明は、
また、新規なキナゾリン誘導体及びその製造方法に関す
る。本発明はさらに、ヒトのような温血動物において抗
癌効果を生じさせるために使用される薬剤を製造する際
における本発明の新規なキナゾリン誘導体又は特定の既
知のキナゾリン誘導体のいずれかの使用に関する。
り特に、抗癌作用を有するキナゾリン誘導体又はその薬
剤的に許容しうる塩の医薬組成物に関する。本発明は、
また、新規なキナゾリン誘導体及びその製造方法に関す
る。本発明はさらに、ヒトのような温血動物において抗
癌効果を生じさせるために使用される薬剤を製造する際
における本発明の新規なキナゾリン誘導体又は特定の既
知のキナゾリン誘導体のいずれかの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌に対する現行の治療様式の多くは、Ｄ
ＮＡ合成を阻害する化合物を使用している。これらの化
合物は一般には細胞に対して毒性を有するが、急速に分
裂する腫瘍細胞に対するその作用は有用である。ＤＮＡ
合成阻害以外の機序により作用する抗癌剤へのアプロー
チも、腫瘍細胞に対して高められた作用の選択性を示す
可能性がある。
ＮＡ合成を阻害する化合物を使用している。これらの化
合物は一般には細胞に対して毒性を有するが、急速に分
裂する腫瘍細胞に対するその作用は有用である。ＤＮＡ
合成阻害以外の機序により作用する抗癌剤へのアプロー
チも、腫瘍細胞に対して高められた作用の選択性を示す
可能性がある。
【０００３】最近になって、細胞は、そのＤＮＡの一部
を腫瘍形成遺伝子、即ち、活性時に悪性の腫瘍細胞の形
成をもたらす遺伝子に変換することにより、癌のように
成ることが発見された（Bradshaw、Mutagenesis、１９
８６、１、９１）。幾つかのこの腫瘍形成遺伝子は、成
長因子のリセプターであるペプチドの形成をもたらす。
成長因子リセプター複合物は、次いで、細胞の分化の増
大をもたらす。例えば、幾つかの腫瘍形成遺伝子はチロ
シンキナーゼをコードすること、及び、特定の成長因子
リセプターはチロシンキナーゼ酵素でもあることが知ら
れている（Yardenら、Ann．Rev．Biochem．，１９８
８、５７、４４３；Larsenら、Ann．Reports in Me
d．Chem．１９８９、１３章 ）。
を腫瘍形成遺伝子、即ち、活性時に悪性の腫瘍細胞の形
成をもたらす遺伝子に変換することにより、癌のように
成ることが発見された（Bradshaw、Mutagenesis、１９
８６、１、９１）。幾つかのこの腫瘍形成遺伝子は、成
長因子のリセプターであるペプチドの形成をもたらす。
成長因子リセプター複合物は、次いで、細胞の分化の増
大をもたらす。例えば、幾つかの腫瘍形成遺伝子はチロ
シンキナーゼをコードすること、及び、特定の成長因子
リセプターはチロシンキナーゼ酵素でもあることが知ら
れている（Yardenら、Ann．Rev．Biochem．，１９８
８、５７、４４３；Larsenら、Ann．Reports in Me
d．Chem．１９８９、１３章 ）。
【０００４】リセプターチロシンキナーゼは、細胞の複
製を開始する生化学的信号の伝達において重要である。
これらは大きな酵素であり、細胞膜をつなぎ（Span）、
表皮成長因子のような成長因子に対する細胞外結合ドメ
イン及びタンパク質における燐酸化されたチロシンアミ
ノ酸に対するキナーゼとして作用する細胞内部分を有し
ており、それゆえに、細胞分化に影響を与える。これら
のキナーゼは、しばしば、ヒトの一般的な癌例えば乳癌
中に（Sainsburyら、Brit．J．Cancer、１９８８、５
８、４５８；Guerinら、Oncogene Res．，１９８８、
３、２１）、結腸、直腸又は胃癌のような胃腸の癌中に
（Bolerら．、Oncogene Res．，１９８７、１、１４
９）、白血病中（Konakaら.、Cell，１９８４、３７、
１０３５）及び卵巣、気管肢又は膵臓癌中（ヨーロッパ
特許第０４００５８６号明細書）に存在する。リセプタ
ーチロシンキナーゼ活性に関して他のヒト腫瘍組成を更
に試験すれば、この広範な広がりが甲状腺及び子宮癌の
ような他の癌においても確立されることが期待されてい
る。チロシンキナーゼ活性は、正常細胞においてはほと
んど検出されないのに、腫瘍細胞においてはより頻般に
検出しうることも知られている（Hunter，Cell，１９８
７、５０、８２３）。より最近になって、チロシンキナ
ーゼ活性を有する表皮成長因子リセプターが、脳、肺扁
平上皮細胞、嚢、胃腸、胸、頭及び首、食道、婦人及び
甲状腺の腫瘍のようなヒトの多くの腫瘍において過剰に
発現されることが示された（W．J．Gullik，Brit．Me
d．Bull．，１９９１、４７、８７）。
製を開始する生化学的信号の伝達において重要である。
これらは大きな酵素であり、細胞膜をつなぎ（Span）、
表皮成長因子のような成長因子に対する細胞外結合ドメ
イン及びタンパク質における燐酸化されたチロシンアミ
ノ酸に対するキナーゼとして作用する細胞内部分を有し
ており、それゆえに、細胞分化に影響を与える。これら
のキナーゼは、しばしば、ヒトの一般的な癌例えば乳癌
中に（Sainsburyら、Brit．J．Cancer、１９８８、５
８、４５８；Guerinら、Oncogene Res．，１９８８、
３、２１）、結腸、直腸又は胃癌のような胃腸の癌中に
（Bolerら．、Oncogene Res．，１９８７、１、１４
９）、白血病中（Konakaら.、Cell，１９８４、３７、
１０３５）及び卵巣、気管肢又は膵臓癌中（ヨーロッパ
特許第０４００５８６号明細書）に存在する。リセプタ
ーチロシンキナーゼ活性に関して他のヒト腫瘍組成を更
に試験すれば、この広範な広がりが甲状腺及び子宮癌の
ような他の癌においても確立されることが期待されてい
る。チロシンキナーゼ活性は、正常細胞においてはほと
んど検出されないのに、腫瘍細胞においてはより頻般に
検出しうることも知られている（Hunter，Cell，１９８
７、５０、８２３）。より最近になって、チロシンキナ
ーゼ活性を有する表皮成長因子リセプターが、脳、肺扁
平上皮細胞、嚢、胃腸、胸、頭及び首、食道、婦人及び
甲状腺の腫瘍のようなヒトの多くの腫瘍において過剰に
発現されることが示された（W．J．Gullik，Brit．Me
d．Bull．，１９９１、４７、８７）。
【０００５】したがって、リセプターチロシンキナーゼ
阻害剤は哺乳動物の癌細胞の成長の選択的阻害剤として
価値があるであろうと認識されている（Yaishら.，Scie
nce，１９８８、２４２、９３３）。この見解に対する
支持は、リセプターチロシンキナーゼ阻害剤であるエル
ブスタチンは、表皮成長因子（ＥＧＦ）リセプターチロ
シンキナーゼを発現するヒト乳房癌の成長を特異的に減
ずるが、ＥＧＦリセプターチロシンキナーゼを発現しな
い他の癌の成長に対しては影響しないという証拠により
提供される（Toiら.，Eur．J．Cancer Clin．Oncol.，
１９９０、２６、７２２）。スチレンの種々の誘導体も
また、チロシンキナーゼ阻害特性を有し（ヨーロッパ特
許出願第０２１１３６３号、第０３０４４９３号及び第
０３２２７３８号）、かつ、抗腫瘍剤として有用であり
うると述べられている。種々の既知のチロシンキナーゼ
阻害剤は、Ｔ．Ｒ．ブルケ（Burke）Jrによる最近の文
献に開示されている（Drugs of the Future，１９９
２、１７、１１９）。
阻害剤は哺乳動物の癌細胞の成長の選択的阻害剤として
価値があるであろうと認識されている（Yaishら.，Scie
nce，１９８８、２４２、９３３）。この見解に対する
支持は、リセプターチロシンキナーゼ阻害剤であるエル
ブスタチンは、表皮成長因子（ＥＧＦ）リセプターチロ
シンキナーゼを発現するヒト乳房癌の成長を特異的に減
ずるが、ＥＧＦリセプターチロシンキナーゼを発現しな
い他の癌の成長に対しては影響しないという証拠により
提供される（Toiら.，Eur．J．Cancer Clin．Oncol.，
１９９０、２６、７２２）。スチレンの種々の誘導体も
また、チロシンキナーゼ阻害特性を有し（ヨーロッパ特
許出願第０２１１３６３号、第０３０４４９３号及び第
０３２２７３８号）、かつ、抗腫瘍剤として有用であり
うると述べられている。種々の既知のチロシンキナーゼ
阻害剤は、Ｔ．Ｒ．ブルケ（Burke）Jrによる最近の文
献に開示されている（Drugs of the Future，１９９
２、１７、１１９）。
【０００６】
【発明の構成】本発明者らは、特定の既知のキナゾリン
誘導体及び新規なキナゾリン誘導体が、それらのリセプ
ターチロシンキナーゼ阻害特性から生じると信じられる
抗癌特性を有することを見い出した。
誘導体及び新規なキナゾリン誘導体が、それらのリセプ
ターチロシンキナーゼ阻害特性から生じると信じられる
抗癌特性を有することを見い出した。
【０００７】本発明の１態様によれば、式Ｉ
【０００８】
【化５】
【０００９】のキナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容
しうる塩を薬剤的に許容しうる希釈剤又は担体とともに
含有する医薬組成物が提供され、式中、Ｒ1は水素、ト
リフルオロメチル、又はニトロであり、ｎは１であり、
Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ
１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルチ
オ、（Ｃ１〜４）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１〜
４）アルキルスルホニルである；又は、Ｒ1は５−クロ
ロ、６−クロロ、６−ブロモ又は８−クロロであり、ｎ
は１であり、そしてＲ2は３′−クロロ又は３′−メチ
ルであり（但し、５−クロロ−４−（３′−クロロアニ
リノ）−、６−クロロ−４−（３′−メチルアニリノ）
−及び８−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）−キ
ナゾリンは除く）；又は、Ｒ1は水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又はニトロであり、ｎは２であり、それ
ぞれＲ2は同一又は異なって、ハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシである（但し、６
−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチルアニリノ）キ
ナゾリンは除く）。
しうる塩を薬剤的に許容しうる希釈剤又は担体とともに
含有する医薬組成物が提供され、式中、Ｒ1は水素、ト
リフルオロメチル、又はニトロであり、ｎは１であり、
Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、
Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ
１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルチ
オ、（Ｃ１〜４）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１〜
４）アルキルスルホニルである；又は、Ｒ1は５−クロ
ロ、６−クロロ、６−ブロモ又は８−クロロであり、ｎ
は１であり、そしてＲ2は３′−クロロ又は３′−メチ
ルであり（但し、５−クロロ−４−（３′−クロロアニ
リノ）−、６−クロロ−４−（３′−メチルアニリノ）
−及び８−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）−キ
ナゾリンは除く）；又は、Ｒ1は水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又はニトロであり、ｎは２であり、それ
ぞれＲ2は同一又は異なって、ハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシである（但し、６
−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチルアニリノ）キ
ナゾリンは除く）。
【００１０】本発明のもう１つの態様によれば、式Ｉの
キナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容しうる塩を、薬
剤的に許容しうる希釈剤又は担体とともに含有する医薬
組成物が提供され、式Ｉにおいて、Ｒ1は水素であり、
ｎは１であり、そして、Ｒ2はハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシであり；又は、Ｒ
1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニトロで
あり、ｎは２であり、Ｒ2は各々同一又は異なって、ハ
ロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコ
キシである（６−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチ
ルアニリノ）−キナゾリンを除く）。
キナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容しうる塩を、薬
剤的に許容しうる希釈剤又は担体とともに含有する医薬
組成物が提供され、式Ｉにおいて、Ｒ1は水素であり、
ｎは１であり、そして、Ｒ2はハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシであり；又は、Ｒ
1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニトロで
あり、ｎは２であり、Ｒ2は各々同一又は異なって、ハ
ロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコ
キシである（６−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチ
ルアニリノ）−キナゾリンを除く）。
【００１１】本明細書において、“アルキル”という語
は直鎖及び分枝したアルキル基であるが、“プロピル”
のような特定のアルキル基の言及は直鎖のもののみを意
味する。同様な約束は、他の一般的な用語に適用され
る。
は直鎖及び分枝したアルキル基であるが、“プロピル”
のような特定のアルキル基の言及は直鎖のもののみを意
味する。同様な約束は、他の一般的な用語に適用され
る。
【００１２】式Ｉのキナゾリンは、２−位が非置換であ
る。このことは、式Ｉにおいて、２位に示されている水
素原子により特別に指示されている。基Ｒ1はキナゾリ
ン環のベンゾ部位にのみ位置することが理解されるべき
である。
る。このことは、式Ｉにおいて、２位に示されている水
素原子により特別に指示されている。基Ｒ1はキナゾリ
ン環のベンゾ部位にのみ位置することが理解されるべき
である。
【００１３】本発明においては、式Ｉのキナゾリンは互
変異性の現象を示し得るもので、本明細書内の式の図は
可能な互変形の１つのみを表わすことができることを理
解されるべきである。本発明は抗癌作用を有するすべて
の互変異性の形態をも包含し、式の図において使用され
ているいずれか１つの互変異性の形態のもののみに限定
されないことが理解されるべきである。
変異性の現象を示し得るもので、本明細書内の式の図は
可能な互変形の１つのみを表わすことができることを理
解されるべきである。本発明は抗癌作用を有するすべて
の互変異性の形態をも包含し、式の図において使用され
ているいずれか１つの互変異性の形態のもののみに限定
されないことが理解されるべきである。
【００１４】式Ｉの特定のキナゾリンは、例えば、水和
物のような溶媒和されたもの、並びに、溶媒和されてい
ない形態で存在しうることを理解すべきである。本発明
は、抗癌作用を有するすべての溶媒和された形態のもの
を含む。
物のような溶媒和されたもの、並びに、溶媒和されてい
ない形態で存在しうることを理解すべきである。本発明
は、抗癌作用を有するすべての溶媒和された形態のもの
を含む。
【００１５】上記の一般式に対する好適なものは、以下
のものを含む：Ｒ1又はＲ2がハロゲンである場合、好適
なものの例は、フッ素、塩素、臭素又はヨードである；
Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルキルである場合の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであ
る；Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルコキシである場合の例は、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシで
ある；Ｒ2がＮ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノである場
合の例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ又はＮ
−プロピルアミノである；Ｒ2がＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１
〜４）アルキル］アミノである場合の例は、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又
はＮ，Ｎ−ジプロピルアミノであり、Ｒ2が（Ｃ１〜
４）アルキルチオである場合の例は、メチルチオ、エチ
ルチオ又はプロピルチオであり；Ｒ2が（Ｃ１〜４）ア
ルキルスルフィニルである場合の例は、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル又はプロピルスルフィニルで
ある；また、Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルで
ある場合の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル
あるいはプロピルスルホニルである。
のものを含む：Ｒ1又はＲ2がハロゲンである場合、好適
なものの例は、フッ素、塩素、臭素又はヨードである；
Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルキルである場合の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであ
る；Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルコキシである場合の例は、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシで
ある；Ｒ2がＮ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノである場
合の例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ又はＮ
−プロピルアミノである；Ｒ2がＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１
〜４）アルキル］アミノである場合の例は、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又
はＮ，Ｎ−ジプロピルアミノであり、Ｒ2が（Ｃ１〜
４）アルキルチオである場合の例は、メチルチオ、エチ
ルチオ又はプロピルチオであり；Ｒ2が（Ｃ１〜４）ア
ルキルスルフィニルである場合の例は、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル又はプロピルスルフィニルで
ある；また、Ｒ2が（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルで
ある場合の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル
あるいはプロピルスルホニルである。
【００１６】十分に塩基性である本発明のキナゾリンの
適当な薬剤的に許容しうる塩は、例えば、無機又は有機
酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、蓚酸、フマル酸又は
酒石酒の酸付加塩である。
適当な薬剤的に許容しうる塩は、例えば、無機又は有機
酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフル
オロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、蓚酸、フマル酸又は
酒石酒の酸付加塩である。
【００１７】組成物は、例えば錠剤又はカプセルのよう
な経口投与に敵した剤形（静脈、皮下、筋肉内血管内又
は点滴を含む）、滅菌溶液、懸濁液又は乳化液のような
非経口投与剤形、軟膏又はクリームのような局所投与剤
形又は坐剤のような直腸投与剤形であってよい。
な経口投与に敵した剤形（静脈、皮下、筋肉内血管内又
は点滴を含む）、滅菌溶液、懸濁液又は乳化液のような
非経口投与剤形、軟膏又はクリームのような局所投与剤
形又は坐剤のような直腸投与剤形であってよい。
【００１８】一般に、上記組成物は、慣用の賦形剤を使
用して慣用の態様で調製され得る。キナゾリンは、一般
に動物の体面積１平方メートル当たり５〜５０００ｍｇ
の範囲、即ち、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量
で温血動物に投与され、そして、これは通常、治療的に
有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位
投与形は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含
有する。好適には、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日
量が使用される。しかしながら、１日当たりの用量は、
治療される主体、特定の投与形及び治療される症状のひ
どさに依存して必然的に変化しうるであろう。したがっ
て、最適の投与量は特定の患者を治療する医者により決
定されるであろう。
用して慣用の態様で調製され得る。キナゾリンは、一般
に動物の体面積１平方メートル当たり５〜５０００ｍｇ
の範囲、即ち、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量
で温血動物に投与され、そして、これは通常、治療的に
有効な用量を提供する。錠剤又はカプセルのような単位
投与形は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含
有する。好適には、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日
量が使用される。しかしながら、１日当たりの用量は、
治療される主体、特定の投与形及び治療される症状のひ
どさに依存して必然的に変化しうるであろう。したがっ
て、最適の投与量は特定の患者を治療する医者により決
定されるであろう。
【００１９】多数のキナゾリン誘導体が既知であり、幾
つかは、医薬特性を有することも知られている。しかし
ながら、先に定義された医薬組成物は、すべての既知の
医薬的に活性なキナゾリン誘導体を包含しないものと信
ずる。
つかは、医薬特性を有することも知られている。しかし
ながら、先に定義された医薬組成物は、すべての既知の
医薬的に活性なキナゾリン誘導体を包含しないものと信
ずる。
【００２０】英国特許出願第２０３３８９４号から、特
定のキナゾリン誘導体は鎮痛及び抗炎症作用を有するこ
とが知られている。この化合物及びそれらを含有する組
成物は、一般式ＩＩ：
定のキナゾリン誘導体は鎮痛及び抗炎症作用を有するこ
とが知られている。この化合物及びそれらを含有する組
成物は、一般式ＩＩ：
【００２１】
【化６】
【００２２】で示され、ここで、Ｒ1は水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル又はニトロであり；Ｒ2は水
素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ3は
水素又はアルキルである。
ン、トリフルオロメチル又はニトロであり；Ｒ2は水
素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシであり；Ｒ3は
水素又はアルキルである。
【００２３】１つの例外を除いて、そこに記載されたす
べての実施例又は命名された化合物は、Ｒ1が水素以外
の置換基であることを必要とする。この例外は、４−
（Ｎ−メチルアニリノ）キナゾリン、即ち、Ｒ1とＲ2が
それぞれ水素であり、そしてＲ3がメチルの化合物であ
る。先に開示したキナゾリン誘導体を含有する医薬組成
物は、英国特許第２０３３８９４号明細書の特定的に開
示された化合物のいずれかを含有する組成物をも包含し
ないものと信ずる。
べての実施例又は命名された化合物は、Ｒ1が水素以外
の置換基であることを必要とする。この例外は、４−
（Ｎ−メチルアニリノ）キナゾリン、即ち、Ｒ1とＲ2が
それぞれ水素であり、そしてＲ3がメチルの化合物であ
る。先に開示したキナゾリン誘導体を含有する医薬組成
物は、英国特許第２０３３８９４号明細書の特定的に開
示された化合物のいずれかを含有する組成物をも包含し
ないものと信ずる。
【００２４】英国特許第２０３３８９４号に示されてい
る他の既知のキナゾリン誘導体は、コクシジゥム症の治
療に使用することが知られている、４−アニリノキナゾ
リン及び４−アニリノ−６−クロロキナゾリンを含有す
る［それぞれJ．Org．Chem.，１９７６、４１、２６４
６及び米国特許第３９８５７４９号］。
る他の既知のキナゾリン誘導体は、コクシジゥム症の治
療に使用することが知られている、４−アニリノキナゾ
リン及び４−アニリノ−６−クロロキナゾリンを含有す
る［それぞれJ．Org．Chem.，１９７６、４１、２６４
６及び米国特許第３９８５７４９号］。
【００２５】特許第５７１４４２６６号明細書［ケミカ
ルアブストラクト、第９８巻、アブストラクト番号８９
３８４ｘ及びそれに関連するレジストリーファイルエン
トリー］から、特定の４−アニリノ−６−フルオロキナ
ゾリンは鎮痛及び抗炎症作用を有することが知られてい
る。そこに開示されている二置換されたアニリノ誘導体
は、６−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチルアニリ
ノ）−キナゾリンのみであると信ずる。
ルアブストラクト、第９８巻、アブストラクト番号８９
３８４ｘ及びそれに関連するレジストリーファイルエン
トリー］から、特定の４−アニリノ−６−フルオロキナ
ゾリンは鎮痛及び抗炎症作用を有することが知られてい
る。そこに開示されている二置換されたアニリノ誘導体
は、６−フルオロ−４−（２′，４′−ジメチルアニリ
ノ）−キナゾリンのみであると信ずる。
【００２６】ケミカルアブストラクト、第９６巻、アブ
ストラクト番号１２２７２７ｖ、及びそれに関連するレ
ジストリーファイルエントリーから、特定の４−（３′
−アミノメチル−４′−ヒドロキシアニリノ）−キナゾ
リンは抗不整脈作用を有することも知られている。中間
体として挙げられている化合物には、４−（２′−クロ
ロアニリノ）−、４−（２′，４′−ジクロロアニリ
ノ）−及び４−（４′−ブロモアニリノ）−キナゾリン
が包含される。ケミカルアブストラクト、第１００巻、
アブストラクト番号３４４９２ｋ、及びそれに関連する
レジストリーファイルエントリーによれば、特定の４−
置換キナゾリンについて除草、殺虫、殺ダニ及び殺菌活
性を試験したことが知られている。４−クロロキナゾリ
ンのみがいくらかの活性を有すると述べられている。開
示されている化合物には、４−（３′−クロロアニリ
ノ）−及び４−（３′，４′−ジメチルアニリノ）キナ
ゾリンが含まれる。薬理的特性を有することは述べられ
ていない他の既知のキナゾリン誘導体は、４−（４′−
クロロアニリノ）−及び４−（２′，６′−ジメチルア
ニリノ）−キナゾリン［Chem．Als．，１０７、１９８
２３０ｕ］、及び、４−（４′−エチルアニリノ）−及
び４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン［Chem．
Als．，７６、３４１９９ｆ］である。
ストラクト番号１２２７２７ｖ、及びそれに関連するレ
ジストリーファイルエントリーから、特定の４−（３′
−アミノメチル−４′−ヒドロキシアニリノ）−キナゾ
リンは抗不整脈作用を有することも知られている。中間
体として挙げられている化合物には、４−（２′−クロ
ロアニリノ）−、４−（２′，４′−ジクロロアニリ
ノ）−及び４−（４′−ブロモアニリノ）−キナゾリン
が包含される。ケミカルアブストラクト、第１００巻、
アブストラクト番号３４４９２ｋ、及びそれに関連する
レジストリーファイルエントリーによれば、特定の４−
置換キナゾリンについて除草、殺虫、殺ダニ及び殺菌活
性を試験したことが知られている。４−クロロキナゾリ
ンのみがいくらかの活性を有すると述べられている。開
示されている化合物には、４−（３′−クロロアニリ
ノ）−及び４−（３′，４′−ジメチルアニリノ）キナ
ゾリンが含まれる。薬理的特性を有することは述べられ
ていない他の既知のキナゾリン誘導体は、４−（４′−
クロロアニリノ）−及び４−（２′，６′−ジメチルア
ニリノ）−キナゾリン［Chem．Als．，１０７、１９８
２３０ｕ］、及び、４−（４′−エチルアニリノ）−及
び４−（４′−メトキシアニリノ）キナゾリン［Chem．
Als．，７６、３４１９９ｆ］である。
【００２７】本発明のもう１つの態様によれば、ヒト又
は動物の体を治療する方法において使用するために先に
定義された式Ｉのキナゾリン誘導体が提供される。
は動物の体を治療する方法において使用するために先に
定義された式Ｉのキナゾリン誘導体が提供される。
【００２８】式Ｉの一定のキナゾリン誘導体は新規であ
り、これは本発明のもう１つの態様を提供する。この態
様によれば、式ＩにおいてＲ1が水素であり、ｎが１で
あり、Ｒ2が２′−メトキシ、３′−メトキシ、３′−
フルオロ、３′−ブロモ、３′−ヨード、３′−エチ
ル、３′−ニトロ、３′−シアノ、３′−メチルチオ又
は３′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）であるキナゾリン
誘導体；又はＲ1は５−クロロ、６−クロロ、８−クロ
ロ、６−ブロモ又は７−ニトロであり、ｎが１であり、
Ｒ2が３′−クロロ又は３′−メチルであって、５−ク
ロロ−４−（３′−クロロアニリノ）−、６−クロロ−
４−（３′−メチルアニリノ）−及び８−クロロ−４−
（３′−クロロアニリノ）−キナゾリンを除くキナゾリ
ン誘導体；又はＲ1が水素又は塩素であり、ｎが２であ
り、Ｒ1の各々は同一又は異なって、塩素、メチル又は
メトキシであり、但し、４−（２′，４′−ジクロロア
ニリノ）−、４−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−
及び４−（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリ
ンを除く、キナゾリン誘導体；又はそれらの薬剤的に許
容しうる塩が提供される。
り、これは本発明のもう１つの態様を提供する。この態
様によれば、式ＩにおいてＲ1が水素であり、ｎが１で
あり、Ｒ2が２′−メトキシ、３′−メトキシ、３′−
フルオロ、３′−ブロモ、３′−ヨード、３′−エチ
ル、３′−ニトロ、３′−シアノ、３′−メチルチオ又
は３′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）であるキナゾリン
誘導体；又はＲ1は５−クロロ、６−クロロ、８−クロ
ロ、６−ブロモ又は７−ニトロであり、ｎが１であり、
Ｒ2が３′−クロロ又は３′−メチルであって、５−ク
ロロ−４−（３′−クロロアニリノ）−、６−クロロ−
４−（３′−メチルアニリノ）−及び８−クロロ−４−
（３′−クロロアニリノ）−キナゾリンを除くキナゾリ
ン誘導体；又はＲ1が水素又は塩素であり、ｎが２であ
り、Ｒ1の各々は同一又は異なって、塩素、メチル又は
メトキシであり、但し、４−（２′，４′−ジクロロア
ニリノ）−、４−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−
及び４−（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリ
ンを除く、キナゾリン誘導体；又はそれらの薬剤的に許
容しうる塩が提供される。
【００２９】本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ1が
５−クロロ、６−クロロ、８−クロロ、６−ブロモ、６
−ニトロ又は７−ニトロであり、ｎが１であり、Ｒ2が
３′−クロロ又は３′−メチルであって、５−クロロ−
４−（３′−クロロアニリノ）−、６−クロロ−４−
（３′−メチルアニリノ）−及び８−クロロ−４−
（３′−クロロアニリノ）−キナゾリンを除く、式Ｉの
キナゾリン誘導体、及びその薬剤的に許容しうる塩が提
供される。
５−クロロ、６−クロロ、８−クロロ、６−ブロモ、６
−ニトロ又は７−ニトロであり、ｎが１であり、Ｒ2が
３′−クロロ又は３′−メチルであって、５−クロロ−
４−（３′−クロロアニリノ）−、６−クロロ−４−
（３′−メチルアニリノ）−及び８−クロロ−４−
（３′−クロロアニリノ）−キナゾリンを除く、式Ｉの
キナゾリン誘導体、及びその薬剤的に許容しうる塩が提
供される。
【００３０】本発明のもう１つの態様によれば、Ｒ1が
水素であり、ｎが１であり、Ｒ2が２′−及び３′−メ
トキシである；又はＲ1が水素又は塩素であり、各Ｒ
2は、同一又は異なって、塩素、メチル又はメトキシで
あり、但し、４−（２′，４′−ジクロロアニリノ）
−、４−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−及び４−
（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリンを除
く、式Ｉのキナゾリン誘導体；又は薬剤的に許容しうる
塩が提供される。
水素であり、ｎが１であり、Ｒ2が２′−及び３′−メ
トキシである；又はＲ1が水素又は塩素であり、各Ｒ
2は、同一又は異なって、塩素、メチル又はメトキシで
あり、但し、４−（２′，４′−ジクロロアニリノ）
−、４−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−及び４−
（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリンを除
く、式Ｉのキナゾリン誘導体；又は薬剤的に許容しうる
塩が提供される。
【００３１】本発明の特に好適な新規化合物は、次のも
のである：４−（３′−メトキシアニリノ）キナゾリン
又は７−クロロ−４−（４′−クロロ−２′−メチルア
ニリノ）キナゾリン；又はこれらの薬剤的に許容しうる
酸付加塩。
のである：４−（３′−メトキシアニリノ）キナゾリン
又は７−クロロ−４−（４′−クロロ−２′−メチルア
ニリノ）キナゾリン；又はこれらの薬剤的に許容しうる
酸付加塩。
【００３２】本発明の特に好適なその他の新規化合物は
次のものである：４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾ
リン、４−（３′−ヨードアニリノ）キナゾリン、６−
クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、６
−ブロモ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン及
び４−（３′−ニトロアニリノ）キナゾリン；又はこれ
らの薬剤的に許容し得る酸付加塩。
次のものである：４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾ
リン、４−（３′−ヨードアニリノ）キナゾリン、６−
クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、６
−ブロモ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン及
び４−（３′−ニトロアニリノ）キナゾリン；又はこれ
らの薬剤的に許容し得る酸付加塩。
【００３３】ところで、これらの多くの既知化合物、及
び本発明の新規化合物が、リセプターチロシンキナーゼ
阻害特性から生ずると信じられる抗癌作用を有すること
を見い出した。
び本発明の新規化合物が、リセプターチロシンキナーゼ
阻害特性から生ずると信じられる抗癌作用を有すること
を見い出した。
【００３４】従って、本発明のこの態様によれば、式Ｉ
のキナゾリン誘導体（ここで、Ｒ1は水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル又はニトロであり、ｎ１又は２であ
り、Ｒ2の各々は同一又は異なって、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１
〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１
〜４）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１〜４）ア
ルキル］アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜
４）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１〜４）アルキルス
ルホニルである）又はその薬剤的に許容し得る塩をヒト
のような温血動物において抗癌作用を生じさせるために
用いる医薬の製造の際に使用することが提供される。
のキナゾリン誘導体（ここで、Ｒ1は水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル又はニトロであり、ｎ１又は２であ
り、Ｒ2の各々は同一又は異なって、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１
〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１
〜４）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１〜４）ア
ルキル］アミノ、（Ｃ１〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜
４）アルキルスルフィニル又は（Ｃ１〜４）アルキルス
ルホニルである）又はその薬剤的に許容し得る塩をヒト
のような温血動物において抗癌作用を生じさせるために
用いる医薬の製造の際に使用することが提供される。
【００３５】本発明のもう１つの態様によれば、ヒトの
ような温血動物において抗癌作用を生じさせるために使
用するための医薬を製造する際に、式Ｉのキナゾリン誘
導体（式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル又はニトロであり、ｎは１又は２であり、Ｒ2の各々
は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシである）又はそれ
らの薬剤的に許容し得る塩を使用することが提供され
る。
ような温血動物において抗癌作用を生じさせるために使
用するための医薬を製造する際に、式Ｉのキナゾリン誘
導体（式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル又はニトロであり、ｎは１又は２であり、Ｒ2の各々
は、同一又は異なって、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜４）
アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシである）又はそれ
らの薬剤的に許容し得る塩を使用することが提供され
る。
【００３６】前述の一般的な基についての適当な意味
は、先に述べたものを包含する。
は、先に述べたものを包含する。
【００３７】本発明のもう１つの態様によれば、先に定
義したとおりのキナゾリン誘導体の有効量をヒトのよう
な温血動物に投与することからなる治療を必要とする場
合に、これらの動物において抗癌作用を生じしめる方法
が提供される。
義したとおりのキナゾリン誘導体の有効量をヒトのよう
な温血動物に投与することからなる治療を必要とする場
合に、これらの動物において抗癌作用を生じしめる方法
が提供される。
【００３８】先に定義したとおりの医薬の製造において
使用するため、又は、先に定義した治療法において使用
するための、本発明の特定の群の化合物には、例えば、
式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容し得る塩が含まれ、
ここで次のものを表わす： （ａ） Ｒ1は水素、フッ素又は塩素であり、ｎは１又
は２であり、各Ｒ2は同一又は異なって、水素、フッ
素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ又はエトキ
シである； （ｂ） Ｒ1は水素又は塩素であり、ｎは１又は２であ
り、各Ｒ2は同一又は異なって、塩素、臭素、メチル又
はメトキシである； （ｃ） Ｒ1は水素であり、ｎは１であり、そして、Ｒ2
は塩素、メチル又はメトキシである； （ｄ） Ｒ1は水素又は塩素であり、ｎは２であり、各
Ｒ2は同一又は異なって、塩素又はメチルである； （ｅ） ４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン又は
４−（３′−クロロアニリノ）−キナゾリン； （ｆ） Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素又はニトロで
あり、ｎは１又は２であり、各Ｒ2は同一又は異なっ
て、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨード、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノであ
る； （ｇ） Ｒ1は水素、塩素又は臭素であり、ｎは１であ
り、そしてＲ2は塩素、臭素、ヨード、ニトロ、メチル
又はメトキシである； （ｈ） Ｒ1は水素、６−クロロ、７−クロロ又は６−
ブロモであり、ｎは１であり、Ｒ2は３′−クロロ、
３′−ブロモ、３′−ヨード、３′−ニトロ、３′−メ
チル又は３′−メトキシである； （ｉ） ４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリン、４
−（３′−ヨードアニリノ）−キナゾリン、６−ブロモ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン又は７−ク
ロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン。
使用するため、又は、先に定義した治療法において使用
するための、本発明の特定の群の化合物には、例えば、
式Ｉの化合物又はその薬剤的に許容し得る塩が含まれ、
ここで次のものを表わす： （ａ） Ｒ1は水素、フッ素又は塩素であり、ｎは１又
は２であり、各Ｒ2は同一又は異なって、水素、フッ
素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ又はエトキ
シである； （ｂ） Ｒ1は水素又は塩素であり、ｎは１又は２であ
り、各Ｒ2は同一又は異なって、塩素、臭素、メチル又
はメトキシである； （ｃ） Ｒ1は水素であり、ｎは１であり、そして、Ｒ2
は塩素、メチル又はメトキシである； （ｄ） Ｒ1は水素又は塩素であり、ｎは２であり、各
Ｒ2は同一又は異なって、塩素又はメチルである； （ｅ） ４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン又は
４−（３′−クロロアニリノ）−キナゾリン； （ｆ） Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素又はニトロで
あり、ｎは１又は２であり、各Ｒ2は同一又は異なっ
て、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨード、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、メチルチオ又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノであ
る； （ｇ） Ｒ1は水素、塩素又は臭素であり、ｎは１であ
り、そしてＲ2は塩素、臭素、ヨード、ニトロ、メチル
又はメトキシである； （ｈ） Ｒ1は水素、６−クロロ、７−クロロ又は６−
ブロモであり、ｎは１であり、Ｒ2は３′−クロロ、
３′−ブロモ、３′−ヨード、３′−ニトロ、３′−メ
チル又は３′−メトキシである； （ｉ） ４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリン、４
−（３′−ヨードアニリノ）−キナゾリン、６−ブロモ
−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン又は７−ク
ロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン。
【００３９】前述の癌治療は、単独の治療として適用可
能であるか、又は、本発明のキナゾリン誘導体に加え
て、１又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害
剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス
−プラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；
代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシン
アラビノシド及びヒドロキシウレア、又は、Ｎ−｛５−
［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２
−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸のようなヨーロッパ特
許出願第２３９３６２号に開示された好適な代謝拮抗剤
の一種；インターカレーティング（intercalating）抗
生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン、
酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害
剤、例えばエトポシド；生物学的応答変性剤、例えばイ
ンターフェロン；及びホルモン拮抗剤、例えばノルバデ
ックス（ＮＯＬＶＡＤＥＸ）′（タモキシフェン）のよ
うな抗エストロゲン又は例えばカソデックス（ＣＡＳＯ
ＤＥＸ）（４′−シアノ−３−（４−フルオロフェニル
スルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−
（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような
抗アンドロゲンを含有していてよい。この併用治療法
は、治療の個々の成分の同時の、段階的な、又は別個の
投与により達成されうる。本発明のこの態様によれば、
癌の併用治療を目的として、前記の式Ｉのキナゾリン誘
導体と前述の付加的な抗腫瘍物質とから成る医薬物質が
提供される。
能であるか、又は、本発明のキナゾリン誘導体に加え
て、１又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害
剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス
−プラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；
代謝拮抗剤、例えば、５−フルオロウラシル、シトシン
アラビノシド及びヒドロキシウレア、又は、Ｎ−｛５−
［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキ
ナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２
−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸のようなヨーロッパ特
許出願第２３９３６２号に開示された好適な代謝拮抗剤
の一種；インターカレーティング（intercalating）抗
生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン、
酵素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害
剤、例えばエトポシド；生物学的応答変性剤、例えばイ
ンターフェロン；及びホルモン拮抗剤、例えばノルバデ
ックス（ＮＯＬＶＡＤＥＸ）′（タモキシフェン）のよ
うな抗エストロゲン又は例えばカソデックス（ＣＡＳＯ
ＤＥＸ）（４′−シアノ−３−（４−フルオロフェニル
スルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３′−
（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）のような
抗アンドロゲンを含有していてよい。この併用治療法
は、治療の個々の成分の同時の、段階的な、又は別個の
投与により達成されうる。本発明のこの態様によれば、
癌の併用治療を目的として、前記の式Ｉのキナゾリン誘
導体と前述の付加的な抗腫瘍物質とから成る医薬物質が
提供される。
【００４０】前述したように、本発明で定義されたキナ
ゾリン誘導体は有効な抗癌剤であり、この特性はリセプ
ターキナーゼ阻害特性から生ずると信じられている。本
発明のこのようなキナゾリン誘導体は、リセプターチロ
シンキナーゼが白血病及び胸、肺、結腸、直腸、胃、前
立腺、嚢、膵臓及び卵巣の癌のような多くの一般的な癌
に関係するので、広範囲の抗癌特性を有することが期待
される。従って、本発明のキナゾリン誘導体はこれらの
癌に対して抗癌作用が期待される。本発明のキナゾリン
は、加えて、白血病、リンパの腫瘍及び肝臓、腎臓、前
立腺及び膵臓のような組織における癌腫及び肉腫のよう
な固型腫瘍に対して活性を有することが期待される。
ゾリン誘導体は有効な抗癌剤であり、この特性はリセプ
ターキナーゼ阻害特性から生ずると信じられている。本
発明のこのようなキナゾリン誘導体は、リセプターチロ
シンキナーゼが白血病及び胸、肺、結腸、直腸、胃、前
立腺、嚢、膵臓及び卵巣の癌のような多くの一般的な癌
に関係するので、広範囲の抗癌特性を有することが期待
される。従って、本発明のキナゾリン誘導体はこれらの
癌に対して抗癌作用が期待される。本発明のキナゾリン
は、加えて、白血病、リンパの腫瘍及び肝臓、腎臓、前
立腺及び膵臓のような組織における癌腫及び肉腫のよう
な固型腫瘍に対して活性を有することが期待される。
【００４１】式Ｉの新規なキナゾリン誘導体又はその薬
剤的に許容し得る塩は、化学的に関連する化合物の製造
に対して適用し得ることが知られているいずれかの方法
により製造できる。適当な方法は、例えば、英国特許出
願第２０３３８９４号において使用されている方法によ
って示される。上記方法は、式Ｉの新規なキナゾリン誘
導体又はその薬剤的に許容し得る塩を製造するために使
用されるとき、本発明のもう１つの態様として提供さ
れ、他に記述のない場合には、Ｒ1、ｎ及びＲ2が式Ｉの
新規なキナゾリン誘導体に対して先に定義したいずれか
の意味を有する以下の代表的な例により示される。
剤的に許容し得る塩は、化学的に関連する化合物の製造
に対して適用し得ることが知られているいずれかの方法
により製造できる。適当な方法は、例えば、英国特許出
願第２０３３８９４号において使用されている方法によ
って示される。上記方法は、式Ｉの新規なキナゾリン誘
導体又はその薬剤的に許容し得る塩を製造するために使
用されるとき、本発明のもう１つの態様として提供さ
れ、他に記述のない場合には、Ｒ1、ｎ及びＲ2が式Ｉの
新規なキナゾリン誘導体に対して先に定義したいずれか
の意味を有する以下の代表的な例により示される。
【００４２】好ましくは、適当な塩基の存在下において
次式ＩＩＩ：
次式ＩＩＩ：
【００４３】
【化７】
【００４４】［ここで、Ｚは置換可能な基である］のキ
ナゾリンと次式ＩＶ：
ナゾリンと次式ＩＶ：
【００４５】
【化８】
【００４６】のアニリンとの反応。
【００４７】適当な置換可能な基Ｚは、例えば、ハロゲ
ン又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素、臭素、メタ
ンスルホニルオキシ又はトルエン−Ｐ−スルホニルオキ
シ基である。
ン又はスルホニルオキシ基、例えば、塩素、臭素、メタ
ンスルホニルオキシ又はトルエン−Ｐ−スルホニルオキ
シ基である。
【００４８】好適な塩基は、例えば、ピリジン、２，６
−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、モルホリン又はジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデ−７−センのような有機アミン塩
基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭
酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムである。
−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、モルホリン又はジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデ−７−センのような有機アミン塩
基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭
酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムである。
【００４９】反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒又
は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール又はイソプ
ロパノールのような（Ｃ１〜４）アルカノール、メチレ
ンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロ
ゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサ
ンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒又
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジ
メチルスルホキシドのような双極性中性溶媒の存在下で
実施される。反応は、好都合には、例えば１０から１５
０℃、好適には２０〜８０℃の範囲の温度において実施
される。
は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール又はイソプ
ロパノールのような（Ｃ１〜４）アルカノール、メチレ
ンクロリド、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロ
ゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサ
ンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒又
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジ
メチルスルホキシドのような双極性中性溶媒の存在下で
実施される。反応は、好都合には、例えば１０から１５
０℃、好適には２０〜８０℃の範囲の温度において実施
される。
【００５０】式Ｉのキナゾリン誘導体は、この方法によ
り遊離塩基の形で得られるか又は、式Ｈ−Ｚの酸（ここ
でＺは先に定義した意味を有する）との塩の形態で得る
ことができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場
合には、この塩は慣用方法を使用して先に定義した適当
な塩基で処理することができる。
り遊離塩基の形で得られるか又は、式Ｈ−Ｚの酸（ここ
でＺは先に定義した意味を有する）との塩の形態で得る
ことができる。塩から遊離塩基を得ることが望ましい場
合には、この塩は慣用方法を使用して先に定義した適当
な塩基で処理することができる。
【００５１】式Ｉの新規なキナゾリン誘導体の薬剤的に
許容し得る塩が必要な場合には、例えば、慣用の方法を
使用して、例えば適当な酸とこの化合物の反応により得
ることができる。
許容し得る塩が必要な場合には、例えば、慣用の方法を
使用して、例えば適当な酸とこの化合物の反応により得
ることができる。
【００５２】先に述べたように、本発明で定義されたキ
ナゾリン誘導体は、この化合物のリセプターチロシンキ
ナーゼ阻害活性から生じると信じられる抗癌作用を有す
る。これらの特性は、例えば、以下に記載する方法の１
又は複数を使用して評価することができる： （ａ） 試験化合物の酵素リセプターチロシンキナーゼ
を阻害する能力を測定するインビトロのアッセイ。リセ
プターチロシンキナーゼは、カーペンター（Carpente
r）等．，J．Biol．Chem.，１９７９、２５４、４８８
４、コーエン（Cohen）等.，J．Biol．Chem.，１９８
２、２５７、１５２３、及びブラウン（Braun）等．，
J．Biol．Chem.，１９８４、２５９、２０５１により記
載された方法に関連する方法により、（ヒト陰門癌腫に
由来する）Ａ−４３１細胞から、部分的に精製された形
で得られた。Ａ−４３１細胞を、５％牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）を含有するドルベコ（Dulbecco′s）修正イーグル
培地（ＤＭＥＭ）を使用して集合体に成長させた。得ら
れた細胞を、ｐＨ１０．１にて低浸透圧のホウ酸塩／Ｅ
ＤＴＡ緩衝液中でホモジナイズした。ホモジュネートを
０〜４℃で４００ｇにて１０分間遠心分離した。上澄み
を０〜４℃で２５．０００ｇにて３０分間遠心分離し
た。ペレットになった物質を、５％グリセロール、４ｍ
Ｍベンズアミジン及び１％トリトンＸ−１００を含有す
る３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中にｐＨ７．４で懸濁さ
せ、０〜４℃で１時間撹拌し、そして、０〜４℃で１０
０．０００ｇにて１時間再度遠心分離した。溶解された
リセプターチロシンキナーゼを含有する上澄みを液体窒
素中で貯蔵した。
ナゾリン誘導体は、この化合物のリセプターチロシンキ
ナーゼ阻害活性から生じると信じられる抗癌作用を有す
る。これらの特性は、例えば、以下に記載する方法の１
又は複数を使用して評価することができる： （ａ） 試験化合物の酵素リセプターチロシンキナーゼ
を阻害する能力を測定するインビトロのアッセイ。リセ
プターチロシンキナーゼは、カーペンター（Carpente
r）等．，J．Biol．Chem.，１９７９、２５４、４８８
４、コーエン（Cohen）等.，J．Biol．Chem.，１９８
２、２５７、１５２３、及びブラウン（Braun）等．，
J．Biol．Chem.，１９８４、２５９、２０５１により記
載された方法に関連する方法により、（ヒト陰門癌腫に
由来する）Ａ−４３１細胞から、部分的に精製された形
で得られた。Ａ−４３１細胞を、５％牛胎児血清（ＦＣ
Ｓ）を含有するドルベコ（Dulbecco′s）修正イーグル
培地（ＤＭＥＭ）を使用して集合体に成長させた。得ら
れた細胞を、ｐＨ１０．１にて低浸透圧のホウ酸塩／Ｅ
ＤＴＡ緩衝液中でホモジナイズした。ホモジュネートを
０〜４℃で４００ｇにて１０分間遠心分離した。上澄み
を０〜４℃で２５．０００ｇにて３０分間遠心分離し
た。ペレットになった物質を、５％グリセロール、４ｍ
Ｍベンズアミジン及び１％トリトンＸ−１００を含有す
る３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中にｐＨ７．４で懸濁さ
せ、０〜４℃で１時間撹拌し、そして、０〜４℃で１０
０．０００ｇにて１時間再度遠心分離した。溶解された
リセプターチロシンキナーゼを含有する上澄みを液体窒
素中で貯蔵した。
【００５３】試験の目的で、このようにして得られた酵
素溶液４０μｌを、ｐＨ７．４の１５０ｍＭ Ｈｅｐｅ
ｓ緩衝液４００μｌ、オルトバナジウム酸ナトリウム５
００μＭ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセ
ロール、水２００μｌ、２５ｍＭ ＤＴＴ８０μｌの混
合物４００μｌと１２．５ｍＭ塩化マンガン、１２５ｍ
Ｍ塩化マグネシウム及び蒸留水の混合物８０μｌから成
る混合物に添加した。こうして、試験用酵素溶液が得ら
れた。各試験溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中に溶かして５０ｍＭ溶液を得、これを、０．１％トリ
トンＸ−１００、１０％グリセロール及び１０％ＤＭＳ
Ｏを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液４０ｍＭで希釈して５０
０μＭの溶液を得た。この溶液と表皮成長因子（ＥＧ
Ｆ；２０μｇ／ｍｌ）溶液を等容積ずつ混合した。
素溶液４０μｌを、ｐＨ７．４の１５０ｍＭ Ｈｅｐｅ
ｓ緩衝液４００μｌ、オルトバナジウム酸ナトリウム５
００μＭ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセ
ロール、水２００μｌ、２５ｍＭ ＤＴＴ８０μｌの混
合物４００μｌと１２．５ｍＭ塩化マンガン、１２５ｍ
Ｍ塩化マグネシウム及び蒸留水の混合物８０μｌから成
る混合物に添加した。こうして、試験用酵素溶液が得ら
れた。各試験溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中に溶かして５０ｍＭ溶液を得、これを、０．１％トリ
トンＸ−１００、１０％グリセロール及び１０％ＤＭＳ
Ｏを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液４０ｍＭで希釈して５０
０μＭの溶液を得た。この溶液と表皮成長因子（ＥＧ
Ｆ；２０μｇ／ｍｌ）溶液を等容積ずつ混合した。
【００５４】［γ−32Ｐ］ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍ
Ｍ、２５０μＣｉ）を、ＡＴＰ（１００μＭ）を有する
蒸留水の溶液を添加することにより２ｍｌの容積に希釈
した。
Ｍ、２５０μＣｉ）を、ＡＴＰ（１００μＭ）を有する
蒸留水の溶液を添加することにより２ｍｌの容積に希釈
した。
【００５５】ｐＨ７．４のＨｅｐｅｓ緩衝液４０μＭ、
０．１％トリトンＸ−１００及び１０％グリセロールの
混合物にペプチドＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙを有する溶液４ｍｇ／ｍｌの等容積を添加し
た。
０．１％トリトンＸ−１００及び１０％グリセロールの
混合物にペプチドＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇ
ｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙを有する溶液４ｍｇ／ｍｌの等容積を添加し
た。
【００５６】試験化合物／ＥＧＦ混合物溶液（５μｌ）
を試験用酵素溶液（１０μｌ）に添加し、この混合物を
０〜４℃で３０分間インキュベートした。ＡＴＰ／ペプ
チド混合物（１０μｌ）を添加し、この混合物を２５℃
で１０分間インキュベートした。５％トリクロロ酢酸
（４０μｌ）と牛血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍ
ｌ、５μｌ）を添加して、リン酸化反応を停止した。混
合物を４℃で３０分間放置し、次いで遠心分離した。上
澄みのアリコート（４０μｌ）をホワットマンｐ８１ホ
スホセルロース紙片上に置いた。この片を７５ｍＭのリ
ン酸（４×１０ｍｌ）で洗い、吸取り紙で乾燥させた。
濾紙に存在する放射性活性を液体シンチレーションカウ
ンターを使用して測定した（工程Ａ）。ＥＧＦの非存在
下で反応工程を反復し（工程Ｂ）、そして、試験化合物
の非存在下で再度繰り返した（工程Ｃ）。
を試験用酵素溶液（１０μｌ）に添加し、この混合物を
０〜４℃で３０分間インキュベートした。ＡＴＰ／ペプ
チド混合物（１０μｌ）を添加し、この混合物を２５℃
で１０分間インキュベートした。５％トリクロロ酢酸
（４０μｌ）と牛血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍ
ｌ、５μｌ）を添加して、リン酸化反応を停止した。混
合物を４℃で３０分間放置し、次いで遠心分離した。上
澄みのアリコート（４０μｌ）をホワットマンｐ８１ホ
スホセルロース紙片上に置いた。この片を７５ｍＭのリ
ン酸（４×１０ｍｌ）で洗い、吸取り紙で乾燥させた。
濾紙に存在する放射性活性を液体シンチレーションカウ
ンターを使用して測定した（工程Ａ）。ＥＧＦの非存在
下で反応工程を反復し（工程Ｂ）、そして、試験化合物
の非存在下で再度繰り返した（工程Ｃ）。
【００５７】リセプターチロシンキナーゼ阻害は、次の
ようにして計算した：
ようにして計算した：
【００５８】
【外１】
【００５９】次いで、阻害の程度を一定範囲の濃度の試
験化合物において測定して、ＩＣ50値を得た。
験化合物において測定して、ＩＣ50値を得た。
【００６０】（ｂ） ヒト鼻咽腔セルラインＫＢの成長
を阻害する試験化合物の能力を測定するインビトロアッ
セイ。
を阻害する試験化合物の能力を測定するインビトロアッ
セイ。
【００６１】ＫＢ細胞をウェル当たり１×１０4〜１．
５×１０4個細胞の濃度でウェルに接種し、５％ＦＣＳ
を補充したＤＭＥＭ（チャコールストリップしたもの）
中で２４時間成長させた。細胞成長を、青味を帯びた色
を与えるＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の度合によ
り、３日間培養した後測定した。次いで、細胞成長を、
ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、又はＥＧＦ（１
０ｎｇ／ｍｌ）と一定範囲の濃度の試験化合物の存在下
で測定した。ＩＣ50値は、その後、計算可能であろう。
５×１０4個細胞の濃度でウェルに接種し、５％ＦＣＳ
を補充したＤＭＥＭ（チャコールストリップしたもの）
中で２４時間成長させた。細胞成長を、青味を帯びた色
を与えるＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の度合によ
り、３日間培養した後測定した。次いで、細胞成長を、
ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で、又はＥＧＦ（１
０ｎｇ／ｍｌ）と一定範囲の濃度の試験化合物の存在下
で測定した。ＩＣ50値は、その後、計算可能であろう。
【００６２】式Ｉの化合物の薬理特性は予期されるとお
り構造変化により変動するが、一般に式Ｉの化合物の有
する活性は、上記試験（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方
における次の濃度で示され得る： 試験（ａ）：例えば、０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ
50 試験（ｂ）：例えば、０．１〜１００μＭの範囲のＩＣ
50 例示すると、化合物４−（３′−メチルアニリノ）−キ
ナゾリンは、試験（ａ）において０．１８μＭのＩＣ50
値を、試験（ｂ）においては、約５μＭのＩＣ50を有す
る；化合物４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン
は、試験（ａ）において０．０４μＭのＩＣ50を有し、
試験（ｂ）において約５μＭのＩＣ50を有する；化合物
４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリンは、試験
（ａ）においてＩＣ50は０．０２μＭであり、試験
（ｂ）において０．７８μＭのＩＣ50を有する；化合物
７−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン
は、試験（ａ）において０．０２μＭのＩＣ50を、試験
（ｂ）において１．０μＭのＩＣ50を有する。
り構造変化により変動するが、一般に式Ｉの化合物の有
する活性は、上記試験（ａ）及び（ｂ）の一方又は両方
における次の濃度で示され得る： 試験（ａ）：例えば、０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ
50 試験（ｂ）：例えば、０．１〜１００μＭの範囲のＩＣ
50 例示すると、化合物４−（３′−メチルアニリノ）−キ
ナゾリンは、試験（ａ）において０．１８μＭのＩＣ50
値を、試験（ｂ）においては、約５μＭのＩＣ50を有す
る；化合物４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン
は、試験（ａ）において０．０４μＭのＩＣ50を有し、
試験（ｂ）において約５μＭのＩＣ50を有する；化合物
４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリンは、試験
（ａ）においてＩＣ50は０．０２μＭであり、試験
（ｂ）において０．７８μＭのＩＣ50を有する；化合物
７−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン
は、試験（ａ）において０．０２μＭのＩＣ50を、試験
（ｂ）において１．０μＭのＩＣ50を有する。
【００６３】
【実施例】本発明を次の非限定的な実施例により説明す
るが、ここで、他に記載されていない場合、 （ｉ） 蒸発は、回転蒸発により真空時（in vacuo）
に実施し、後処理は濾過により乾燥剤のような残留固体
を除去した後に実施した； （ｉｉ） 収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも
到達し得る最高値ではない； （ｉｉｉ） 融点は未補正であり、メトラーＳＰ６２自
動融点装置、油浴装置又はコフラーホットプレート装置
を使用して測定した。
るが、ここで、他に記載されていない場合、 （ｉ） 蒸発は、回転蒸発により真空時（in vacuo）
に実施し、後処理は濾過により乾燥剤のような残留固体
を除去した後に実施した； （ｉｉ） 収率は例示のためにのみ与えられ、必ずしも
到達し得る最高値ではない； （ｉｉｉ） 融点は未補正であり、メトラーＳＰ６２自
動融点装置、油浴装置又はコフラーホットプレート装置
を使用して測定した。
【００６４】例 １ ４−クロロキナゾリン（９ｇ）、トリエチルアミン
（６，２ｍｌ）及び塩化メチレン（９０ｍｌ）の混合物
に、３−クロロアニリン（７．３ｇ）を添加した。混合
物を環境温度で３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を
エタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、溶液を還流時３０
分間加熱した。混合物を環境温度に冷却させ、４時間放
置した。沈澱物を濾取し、冷エタノールで洗った。４−
（３′−クロロアニリノ）キナゾリン塩酸が得られた
（１１ｇ、６８％）、ｍ．ｐ．２１８〜２２５℃。
（６，２ｍｌ）及び塩化メチレン（９０ｍｌ）の混合物
に、３−クロロアニリン（７．３ｇ）を添加した。混合
物を環境温度で３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を
エタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、溶液を還流時３０
分間加熱した。混合物を環境温度に冷却させ、４時間放
置した。沈澱物を濾取し、冷エタノールで洗った。４−
（３′−クロロアニリノ）キナゾリン塩酸が得られた
（１１ｇ、６８％）、ｍ．ｐ．２１８〜２２５℃。
【００６５】元素分析：測定値Ｃ，５７．４；Ｈ，３．
８；Ｎ，１４．１； Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3理論値 Ｃ，５７．６；Ｈ，３．８；
Ｎ，１４．４％。
８；Ｎ，１４．１； Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3理論値 Ｃ，５７．６；Ｈ，３．８；
Ｎ，１４．４％。
【００６６】例 ２ ３−クロロアニリンの代わりに相応するアニリンを使用
することを除いて、例１に記載された方法を繰り返し
た。次表に記載された化合物が塩化水素塩として得られ
たが、この構造は元素分析により確認した。
することを除いて、例１に記載された方法を繰り返し
た。次表に記載された化合物が塩化水素塩として得られ
たが、この構造は元素分析により確認した。
【００６７】
【表１】
【００６８】例 ３ ４−クロロキナゾリン（１．６５ｇ）と２，５−ジメチ
ルアニリン（２．４２ｇ）の混合物を１００℃に３日間
加熱した。混合物を環境温度に冷却し、残留物を塩化メ
チレンと水の間に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレンとメ
タノールの増加性極性混合物を使用するカラムクロマト
グラフィーにより、残渣を精製した。このようにして、
４−（２′，５′−ジメチルアニリノ）キナゾリン
（２．２ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃。
ルアニリン（２．４２ｇ）の混合物を１００℃に３日間
加熱した。混合物を環境温度に冷却し、残留物を塩化メ
チレンと水の間に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、蒸発させた。溶離剤として塩化メチレンとメ
タノールの増加性極性混合物を使用するカラムクロマト
グラフィーにより、残渣を精製した。このようにして、
４−（２′，５′−ジメチルアニリノ）キナゾリン
（２．２ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．１１２〜１１３℃。
【００６９】元素分析：測定値Ｃ，７６．９；Ｈ，６．
１；Ｎ，１６．７； Ｃ16Ｈ15Ｎ3の理論値Ｃ，７７．１；Ｈ，６．０；Ｎ，
１６．９％。
１；Ｎ，１６．７； Ｃ16Ｈ15Ｎ3の理論値Ｃ，７７．１；Ｈ，６．０；Ｎ，
１６．９％。
【００７０】例 ４ ４，７−ジクロロキナゾリン（１．８９ｇ）と４−クロ
ロ−２−メチルアニリン（１．４０ｇ）との混合物を、
１００℃に５分間加熱した。混合物が溶け、次いで、再
び固化するのが観察された。エタノール（５ｍｌ）を添
加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を
環境温度に冷却し、固体を分離した。７−クロロ−４−
（４′−クロロ−２′−メチルアニリノ）キナゾリン塩
酸（１．５ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２７５〜２８０℃
（エタノールから再結晶）。
ロ−２−メチルアニリン（１．４０ｇ）との混合物を、
１００℃に５分間加熱した。混合物が溶け、次いで、再
び固化するのが観察された。エタノール（５ｍｌ）を添
加し、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を
環境温度に冷却し、固体を分離した。７−クロロ−４−
（４′−クロロ−２′−メチルアニリノ）キナゾリン塩
酸（１．５ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２７５〜２８０℃
（エタノールから再結晶）。
【００７１】元素分析：測定値Ｃ，５２．５；Ｈ，３．
７；Ｎ，１２．２； Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3理論値Ｃ，５２．９；Ｈ，３．５；
Ｎ，１２．３％。
７；Ｎ，１２．２； Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3理論値Ｃ，５２．９；Ｈ，３．５；
Ｎ，１２．３％。
【００７２】出発物質として使用した４，７−ジクロロ
キナゾリンは次のようにして得られた：４−クロロアン
トラニル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）
との混合物を撹拌し、１３０℃で４５分間、１７５℃で
７５分間加熱した。混合物を約１００℃に冷却し、２−
（２−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添
加した。こうして得られた溶液を氷と水との混合物（２
５０ｍｌ）中に注いだ。沈澱を分離し、水で洗い、乾燥
させた。７−クロロキナゾリン−４−オンが得られた
（１５．３ｇ、８５％）。
キナゾリンは次のようにして得られた：４−クロロアン
トラニル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）
との混合物を撹拌し、１３０℃で４５分間、１７５℃で
７５分間加熱した。混合物を約１００℃に冷却し、２−
（２−エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添
加した。こうして得られた溶液を氷と水との混合物（２
５０ｍｌ）中に注いだ。沈澱を分離し、水で洗い、乾燥
させた。７−クロロキナゾリン−４−オンが得られた
（１５．３ｇ、８５％）。
【００７３】７−クロロキナゾリン−４−オン（８．０
９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．７７ｇ）及び
トルエン（１４０ｍｌ）の撹拌混合物に、塩化ホスホリ
ル（８．３５ｍｌ）を滴加し、混合物を４時間還流加熱
した。混合物を蒸発させ、溶離剤として塩化メチレンと
酢酸エチルの増加性極性混合物を使用するカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。このようにして必
要とする出発物質が得られた（４．７２ｇ、５３％）。
９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（９．７７ｇ）及び
トルエン（１４０ｍｌ）の撹拌混合物に、塩化ホスホリ
ル（８．３５ｍｌ）を滴加し、混合物を４時間還流加熱
した。混合物を蒸発させ、溶離剤として塩化メチレンと
酢酸エチルの増加性極性混合物を使用するカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。このようにして必
要とする出発物質が得られた（４．７２ｇ、５３％）。
【００７４】例 ５ ３−クロロアニリンの代わりに相応するアニリンを使用
し、必要な場合には、４−クロロキナゾリンの代わりに
相応する置換４−クロロキナゾリンを使用することを除
いて、例１に記載された方法を繰り返した。この結果、
次表に記載された化合物が塩酸塩として得られ、この構
造は元素分析により確認した。
し、必要な場合には、４−クロロキナゾリンの代わりに
相応する置換４−クロロキナゾリンを使用することを除
いて、例１に記載された方法を繰り返した。この結果、
次表に記載された化合物が塩酸塩として得られ、この構
造は元素分析により確認した。
【００７５】
【表２】
【００７６】（注） ａ． 出発物質として使用された４，６−ジクロロキナ
ゾリンは次のようにして得られた：５−クロロアントラ
ニル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）の混
合物を撹拌し、１３０℃で４５分間、１７５℃で７５分
間加熱した。混合物を約１００℃に冷やし、２−（２−
エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添加し
た。こうして得られた溶液を氷と水との混合物（２５０
ｍｌ）中に注いだ。沈澱を分離し、水で洗い、乾燥させ
た。６−クロロキナゾリン−４−オンが得られた（１
７．４５ｇ、９６％）。
ゾリンは次のようにして得られた：５−クロロアントラ
ニル酸（１７．２ｇ）とホルムアミド（１０ｍｌ）の混
合物を撹拌し、１３０℃で４５分間、１７５℃で７５分
間加熱した。混合物を約１００℃に冷やし、２−（２−
エトキシエトキシ）エタノール（５０ｍｌ）を添加し
た。こうして得られた溶液を氷と水との混合物（２５０
ｍｌ）中に注いだ。沈澱を分離し、水で洗い、乾燥させ
た。６−クロロキナゾリン−４−オンが得られた（１
７．４５ｇ、９６％）。
【００７７】６−クロロキナゾリン−４−オン（６．６
３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．０１ｇ）及び
トルエン（１００ｍｌ）から成る懸濁物を撹拌し、これ
に塩化ホスホリル（６．８４ｍｌ）を滴加し、この混合
物を撹拌し、５時間還流加熱した。混合物を環境温度に
冷やし、飽和水酸化アンモニウム溶液中に注いだ。有機
層を水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発さ
せた。溶離剤として最初に塩化メチレンを使用し、次い
で、塩化メチレンと酢酸エチルの増加性極性混合物を使
用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
た。こうして、必要とする出発物質が得られた（５．３
４ｇ、７５％）。
３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．０１ｇ）及び
トルエン（１００ｍｌ）から成る懸濁物を撹拌し、これ
に塩化ホスホリル（６．８４ｍｌ）を滴加し、この混合
物を撹拌し、５時間還流加熱した。混合物を環境温度に
冷やし、飽和水酸化アンモニウム溶液中に注いだ。有機
層を水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発さ
せた。溶離剤として最初に塩化メチレンを使用し、次い
で、塩化メチレンと酢酸エチルの増加性極性混合物を使
用するカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
た。こうして、必要とする出発物質が得られた（５．３
４ｇ、７５％）。
【００７８】ｂ． 生成物は僅かに０．５５当量の塩化
水素を含有していた。
水素を含有していた。
【００７９】ｃ． 生成物は僅かに０．０５当量の塩化
水素を含有していた。
水素を含有していた。
【００８０】ｄ． エタノール溶液にジエチルエーテル
を添加すると、生成物の沈澱が始まる。
を添加すると、生成物の沈澱が始まる。
【００８１】出発物質として使用した４，５−ジクロロ
キナゾリンは、上記の（注）ａ．に記載した方法と類似
の方法を使用して、６−クロロアントラニル酸から得ら
れた。
キナゾリンは、上記の（注）ａ．に記載した方法と類似
の方法を使用して、６−クロロアントラニル酸から得ら
れた。
【００８２】ｅ． 出発物質として使用された４，８−
ジクロロキナゾリンは、上記(注)ａ．に記載したのと同
様の方法を使用して３−クロロアントラニル酸から得ら
れた。
ジクロロキナゾリンは、上記(注)ａ．に記載したのと同
様の方法を使用して３−クロロアントラニル酸から得ら
れた。
【００８３】ｆ． エタノール溶液からは沈澱が生じな
かった。溶液を蒸発させ、生成物を塩化メチレンと酢酸
エチルの増加性極性混合物を溶出剤として使用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−
［３′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリノ］キナゾ
リンが６０％の収率で得られた。
かった。溶液を蒸発させ、生成物を塩化メチレンと酢酸
エチルの増加性極性混合物を溶出剤として使用するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−
［３′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アニリノ］キナゾ
リンが６０％の収率で得られた。
【００８４】例 ６ ４−クロロキナゾリン（０．５ｇ）と２−クロロアニリ
ン（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃にて１０分間加
熱した。固体混合物を環境温度に冷却させ、イソプロパ
ノールから再結晶させた。４−（２′−クロロアニリ
ノ）キナゾリン（０．５７ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２
２５〜２２７．５℃。
ン（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃にて１０分間加
熱した。固体混合物を環境温度に冷却させ、イソプロパ
ノールから再結晶させた。４−（２′−クロロアニリ
ノ）キナゾリン（０．５７ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２
２５〜２２７．５℃。
【００８５】元素分析：測定値Ｃ，５７．５；Ｈ，４．
５；Ｎ，１３．０； Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ3・１.２ＨＣｌ、０.５（ＣＨ3）2ＣＨ
ＯＨとして、Ｃ，５７．３；Ｈ，４．７；Ｎ，１２．９
％。
５；Ｎ，１３．０； Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ3・１.２ＨＣｌ、０.５（ＣＨ3）2ＣＨ
ＯＨとして、Ｃ，５７．３；Ｈ，４．７；Ｎ，１２．９
％。
【００８６】例 ７ ８０℃に加熱された４−クロロキナゾリン（０．５ｇ）
のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に撹拌しつつ３−
ブロモアニリン（０．５２ｇ）を添加し、この混合物を
８０℃で３０分間撹拌した。混合物を環境温度に冷却
し、沈澱を濾取し、冷イソプロパノールで洗った。こう
して、４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリン塩酸が
得られた（０．６１ｇ、６１％）、ｍ．ｐ．２５２〜２
５６℃。
のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液に撹拌しつつ３−
ブロモアニリン（０．５２ｇ）を添加し、この混合物を
８０℃で３０分間撹拌した。混合物を環境温度に冷却
し、沈澱を濾取し、冷イソプロパノールで洗った。こう
して、４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリン塩酸が
得られた（０．６１ｇ、６１％）、ｍ．ｐ．２５２〜２
５６℃。
【００８７】元素分析：測定値Ｃ，４９．９；Ｈ，３．
２；Ｎ，１２．４； Ｃ14Ｈ10ＢｒＮ3・ＨＣｌとして、Ｃ，４９．９；Ｈ，
３．３；Ｎ，１２．５％。
２；Ｎ，１２．４； Ｃ14Ｈ10ＢｒＮ3・ＨＣｌとして、Ｃ，４９．９；Ｈ，
３．３；Ｎ，１２．５％。
【００８８】例 ８ ３−ブロモアニリンの代わりに相応するアニリンが使用
され、必要に応じて、４−クロロキナゾリンの代わりに
相応する置換４−クロロキナゾリンを使用することを除
いて、例７に記載された方法を繰り返した。次表に記載
された化合物が塩酸塩として得られ、その構造は元素分
析により確認した。
され、必要に応じて、４−クロロキナゾリンの代わりに
相応する置換４−クロロキナゾリンを使用することを除
いて、例７に記載された方法を繰り返した。次表に記載
された化合物が塩酸塩として得られ、その構造は元素分
析により確認した。
【００８９】
【表３】
【００９０】（注） ａ． 生成物は、１．０当量の塩化水素と０．９当量の
イソプロパノールを含有していた。
イソプロパノールを含有していた。
【００９１】出発物質として使用した４−クロロ−７−
ニトロキナゾリンは、７−ニトロキナゾリン−４−オン
中間体を還流時に１滴のジメチルホルムアミドを含有す
るチオニルクロリドで２時間処理し、得られた溶液を蒸
発させて４−クロロ−７−ニトロキナゾリンに転化させ
たことを除いて、例５の第ＩＩ表下の（注）ａ．に記載
したのと同様な方法により、４−ニトロアントラニル酸
から得られた。
ニトロキナゾリンは、７−ニトロキナゾリン−４−オン
中間体を還流時に１滴のジメチルホルムアミドを含有す
るチオニルクロリドで２時間処理し、得られた溶液を蒸
発させて４−クロロ−７−ニトロキナゾリンに転化させ
たことを除いて、例５の第ＩＩ表下の（注）ａ．に記載
したのと同様な方法により、４−ニトロアントラニル酸
から得られた。
【００９２】ｂ． 反応成分は８０℃に加熱せず、単に
周囲温度で２０分間撹拌しただけであった。沈澱した生
成物を分離し、次いでイソプロパノール、ジエチルエー
テルの順で洗った。生成物は、次の分析データを示し
た；測定値Ｃ，５７．４；Ｈ，４．８；Ｎ，１６．３； Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ．０.３（ＣＨ3）2ＣＨＯＨと
して、Ｃ，５７．０；Ｈ，４．６；Ｎ，１６．７％。
周囲温度で２０分間撹拌しただけであった。沈澱した生
成物を分離し、次いでイソプロパノール、ジエチルエー
テルの順で洗った。生成物は、次の分析データを示し
た；測定値Ｃ，５７．４；Ｈ，４．８；Ｎ，１６．３； Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ．０.３（ＣＨ3）2ＣＨＯＨと
して、Ｃ，５７．０；Ｈ，４．６；Ｎ，１６．７％。
【００９３】ｃ． 生成物は次の分析値を示した：測定
値Ｃ，５５．５；Ｈ，３．６；Ｎ，１８．３；Ｃ14Ｈ10
Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌとして、Ｃ，５５．５；Ｈ，３．６；
Ｎ，１８．５％。
値Ｃ，５５．５；Ｈ，３．６；Ｎ，１８．３；Ｃ14Ｈ10
Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌとして、Ｃ，５５．５；Ｈ，３．６；
Ｎ，１８．５％。
【００９４】ｄ． 生成物を沈澱させるためにイソプロ
パノール溶液にジエチルエーテルを添加した。
パノール溶液にジエチルエーテルを添加した。
【００９５】例 ９ ６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（２ｇ）、３−メチ
ルアニリン（０．８８ｇ）及びイソプロパノール（３０
ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流加熱した。混合物
を周囲温度に冷却した。沈澱を濾取し、冷イソプロパノ
ールで洗い、次いでジエチルエーテルで洗った。こうし
て、６−ブロモ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン塩酸が得られた（１．３６ｇ、４７％）、ｍ．ｐ．
２４５〜２５１℃。
ルアニリン（０．８８ｇ）及びイソプロパノール（３０
ｍｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流加熱した。混合物
を周囲温度に冷却した。沈澱を濾取し、冷イソプロパノ
ールで洗い、次いでジエチルエーテルで洗った。こうし
て、６−ブロモ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾ
リン塩酸が得られた（１．３６ｇ、４７％）、ｍ．ｐ．
２４５〜２５１℃。
【００９６】元素分析：測定値Ｃ，５０．４；Ｈ，３．
６；Ｎ，１２．０； Ｃ15Ｈ12ＢｒＮ3・１.１８ＨＣｌとして、Ｃ，５０．
４；Ｈ，３．７；Ｎ，１１．８％。
６；Ｎ，１２．０； Ｃ15Ｈ12ＢｒＮ3・１.１８ＨＣｌとして、Ｃ，５０．
４；Ｈ，３．７；Ｎ，１１．８％。
【００９７】出発物質として使用した６−ブロモ−４−
クロロキナゾリンは、次のようにして得られた：５−ブ
ロモアントラニル酸（１５．２ｇ）とホルムアミド（２
０ｍｌ）の混合物を１４０℃で２時間加熱し、次いで、
１９０℃に２時間加熱した。混合物は周囲温度に冷却し
た。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を５
分間還流加熱した。水（１５０ｍｌ）を添加し、この混
合物を環境温度に冷却した。沈澱を水で洗い、乾燥させ
た。これにより、６−ブロモキナゾリン−４−オン（１
４．１ｇ）が得られた。
クロロキナゾリンは、次のようにして得られた：５−ブ
ロモアントラニル酸（１５．２ｇ）とホルムアミド（２
０ｍｌ）の混合物を１４０℃で２時間加熱し、次いで、
１９０℃に２時間加熱した。混合物は周囲温度に冷却し
た。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、この混合物を５
分間還流加熱した。水（１５０ｍｌ）を添加し、この混
合物を環境温度に冷却した。沈澱を水で洗い、乾燥させ
た。これにより、６−ブロモキナゾリン−４−オン（１
４．１ｇ）が得られた。
【００９８】６−ブロモキナゾリン−４−オン（８ｇ）
とトルエン（８０ｍｌ）の混合物を撹拌し、これに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．７７ｇ）及び塩化ホス
ホリル（１０．９ｇ）を順次加え、この混合物を３０分
間還流加熱した。混合物を環境温度に冷却し、１６時間
放置した。沈澱物を分離すると、必要な出発物質（５．
７ｇ）が得られた。
とトルエン（８０ｍｌ）の混合物を撹拌し、これに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．７７ｇ）及び塩化ホス
ホリル（１０．９ｇ）を順次加え、この混合物を３０分
間還流加熱した。混合物を環境温度に冷却し、１６時間
放置した。沈澱物を分離すると、必要な出発物質（５．
７ｇ）が得られた。
【００９９】例１０ 例９に記載したのと同様の方法を使用して、４−クロロ
キナゾリンを３−シアノアニリンと反応させると、４−
（３′−シアノアニリノ）キナゾリン塩酸が８８％の収
率で得られた、ｍ．ｐ．＞２８０℃。
キナゾリンを３−シアノアニリンと反応させると、４−
（３′−シアノアニリノ）キナゾリン塩酸が８８％の収
率で得られた、ｍ．ｐ．＞２８０℃。
【０１００】元素分析；測定値Ｃ，６４．０；Ｈ，３．
９；Ｎ，１９．９； Ｃ15Ｈ10Ｎ4・ＨＣｌとして、Ｃ，６３．６；Ｈ，３．
９；Ｎ，１９．８％。
９；Ｎ，１９．９； Ｃ15Ｈ10Ｎ4・ＨＣｌとして、Ｃ，６３．６；Ｈ，３．
９；Ｎ，１９．８％。
【０１０１】例１１ ４−クロロキナゾリン（０．３５８ｇ）とイソプロパノ
ール（１０ｍｌ）の混合物に撹拌しつつ、３，５−ジク
ロロアニリン（０．３６４ｇ）を添加し、混合物を周囲
温度で５分間撹拌した。沈澱物を分離し、イソプロパノ
ール、ジエチルエーテルの順番で洗った。４−（３′，
５′−ジクロロアニリノ）キナゾリン塩酸（０．５５６
ｇ、７８％）が得られた。ｍ．ｐ．＞２９０℃。
ール（１０ｍｌ）の混合物に撹拌しつつ、３，５−ジク
ロロアニリン（０．３６４ｇ）を添加し、混合物を周囲
温度で５分間撹拌した。沈澱物を分離し、イソプロパノ
ール、ジエチルエーテルの順番で洗った。４−（３′，
５′−ジクロロアニリノ）キナゾリン塩酸（０．５５６
ｇ、７８％）が得られた。ｍ．ｐ．＞２９０℃。
【０１０２】質量スペクトル：Ｐ ｍ／ｅ２９０。
【０１０３】元素分析：測定値Ｃ，５１．３；Ｈ，３．
１；Ｎ，１２．９； Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3・１ＨＣｌとして、Ｃ，５１．５；
Ｈ，３．１；Ｎ，１２．８％。
１；Ｎ，１２．９； Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3・１ＨＣｌとして、Ｃ，５１．５；
Ｈ，３．１；Ｎ，１２．８％。
【０１０４】例１２ 例１１に記載された方法と同様にして、４−クロロキナ
ゾリンを３，５−ジメチルアニリンと反応させると、４
−（３′，５′−ジメチルアニリノ）キナゾリン塩酸が
４９％の収率で得られた、ｍ．ｐ．２８５〜２８８℃。
ゾリンを３，５−ジメチルアニリンと反応させると、４
−（３′，５′−ジメチルアニリノ）キナゾリン塩酸が
４９％の収率で得られた、ｍ．ｐ．２８５〜２８８℃。
【０１０５】質量スペクトル：（Ｐ＋１）ｍ／ｅ２５
０。
０。
【０１０６】元素分析：測定値Ｃ，６６．８；Ｈ，５．
８；Ｎ，１４．４； Ｃ16Ｈ15Ｎ3・１ＨＣｌ理論値Ｃ，６７．２；Ｈ，５．
６；Ｎ，１４．７％。
８；Ｎ，１４．４； Ｃ16Ｈ15Ｎ3・１ＨＣｌ理論値Ｃ，６７．２；Ｈ，５．
６；Ｎ，１４．７％。
【０１０７】例１３ ４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（０．２５ｇ）とイ
ソプロパノール（５ｍｌ）の混合物に、３−メチルアニ
リン（０．１３９ｇ）を加え、この混合物を撹拌し、還
流時２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、蒸発
させた。ヘキサンと酢酸エチルの増加性極性混合物を溶
離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残
渣を精製した。ジエチルエーテルとイソプロパノールの
混合物下で粉砕すると、固化する油状物が得られた。４
−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンが
得られた（０．０９ｇ、２６％）、ｍ．ｐ．２４８〜２
４９℃。
ソプロパノール（５ｍｌ）の混合物に、３−メチルアニ
リン（０．１３９ｇ）を加え、この混合物を撹拌し、還
流時２時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、蒸発
させた。ヘキサンと酢酸エチルの増加性極性混合物を溶
離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残
渣を精製した。ジエチルエーテルとイソプロパノールの
混合物下で粉砕すると、固化する油状物が得られた。４
−（３′−メチルアニリノ）−６−ニトロキナゾリンが
得られた（０．０９ｇ、２６％）、ｍ．ｐ．２４８〜２
４９℃。
【０１０８】質量スペクトル：（Ｐ＋１）ｍ／ｅ２８
１。
１。
【０１０９】元素分析：測定値Ｃ，６４．０；Ｈ，４．
５；Ｎ，１８．６； Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2・０.２５（ＣＨ3）2ＣＨＯＨはＣ，６
４．１；Ｈ，４．８；Ｎ，１８．９％を要する。
５；Ｎ，１８．６； Ｃ15Ｈ12Ｎ4Ｏ2・０.２５（ＣＨ3）2ＣＨＯＨはＣ，６
４．１；Ｈ，４．８；Ｎ，１８．９％を要する。
【０１１０】出発物質として使用した４−クロロ−６−
ニトロキナゾリンは、次のようにして得られた：５−ク
ロロアントラニル酸の相応の反応に対する例５の第ＩＩ
表下の（注）ａに記載された方法と同様にして、５−ニ
トロアントラニル酸とホルムアミドを反応させた。６−
ニトロキナゾリン−４−オンが８２％の収率で得られ
た、ｍ．ｐ．２６８〜２７１℃。
ニトロキナゾリンは、次のようにして得られた：５−ク
ロロアントラニル酸の相応の反応に対する例５の第ＩＩ
表下の（注）ａに記載された方法と同様にして、５−ニ
トロアントラニル酸とホルムアミドを反応させた。６−
ニトロキナゾリン−４−オンが８２％の収率で得られ
た、ｍ．ｐ．２６８〜２７１℃。
【０１１１】６−ニトロキナゾリン−４−オン（１０
ｇ）、五塩化隣（１６．４ｇ）及び塩化ホスホリル（２
０ｍｌ）の混合物を還流下２時間加熱した。この混合物
を周囲温度に冷やし、ヘキサン（７００ｍｌ）を加え
た。混合物を０℃で１６時間保持した。沈澱を分離し、
クロロホルム（７００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間に
分配させた。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加して
水相を塩基性にし、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で
抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
そして蒸発させた。必要な出発物質（１．６ｇ）が得ら
れ、これはさらに精製することなく使用した。
ｇ）、五塩化隣（１６．４ｇ）及び塩化ホスホリル（２
０ｍｌ）の混合物を還流下２時間加熱した。この混合物
を周囲温度に冷やし、ヘキサン（７００ｍｌ）を加え
た。混合物を０℃で１６時間保持した。沈澱を分離し、
クロロホルム（７００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の間に
分配させた。２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加して
水相を塩基性にし、クロロホルム（２×２００ｍｌ）で
抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
そして蒸発させた。必要な出発物質（１．６ｇ）が得ら
れ、これはさらに精製することなく使用した。
【０１１２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイヴィド フー デイヴィーズ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オルダリー パーク （番地なし)
Claims (8)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、トリフルオロメチル又はニトロで
あり、ｎは１であり、Ｒ2はハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１
〜４）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１
〜４）アルキルチオ、（Ｃ１〜４）アルキルスルフィニ
ル又は（Ｃ１〜４）アルキルスルホニルである；又は、
式中、Ｒ1は５−クロロ、６−クロロ、６−ブロモ又は
８−クロロであり、ｎは１であり、Ｒ2は３′−クロロ
又は３′−メチルであり、但し、５−クロロ−４−
（３′−クロロアニリノ）−、６−クロロ−４−（３′
−メチルアニリノ）−及び８−クロロ−４−（３′−ク
ロロアニリノ）−キナゾリンは除く；又は、式中、Ｒ1
は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニトロであ
り、ｎは２であり、各々のＲ2は同一又は異なっていて
もよく、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル又は（Ｃ１〜
４）アルコキシであり、但し、６−フルオロ−４−
（２′，４′−ジメチルアニリノ）キナゾリンは除く］
で表わされるキナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容し
得る塩を、薬剤的に許容し得る希釈剤又は担体とともに
含有することを特徴とする、抗癌作用を有する医薬組成
物。 - 【請求項２】 式中のＲ1が水素であり、ｎが１であ
り、Ｒ2がハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル又は（Ｃ１
〜４）アルコキシであるか又は又はＲ1が水素、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル又はニトロであり、ｎが２であ
り、各々のＲ2は同一又は異なっていてもよく、ハロゲ
ン、（Ｃ１〜４）アルキル又は（Ｃ１〜４）アルコキシ
である（但し、６−フルオロ−４−（２′，４′−ジメ
チルアニリノ）−キナゾリンは除く）、式Ｉのキナゾリ
ン誘導体又はその薬剤的に許容し得る塩を、薬剤的に許
容し得る希釈剤又は担体とともに含有することを特徴と
する、請求項１に記載の抗癌作用を有する医薬組成物。 - 【請求項３】 次式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素であり、ｎは１であり、Ｒ2は２′−
メトキシ、３′−メトキシ、３′−フルオロ、３′−ブ
ロモ、３′−ヨード、３′−エチル、３′−ニトロ、
３′−シアノ、３′−メチルチオ又は３′−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）である；又は、Ｒ1は、５−クロロ、
６−クロロ、８−クロロ、６−ブロモ、又は７−ニトロ
であり、ｎは１であり、Ｒ2は３′−クロロ又は３′−
メチルである（但し、５−クロロ−４−（３′−クロロ
アニリノ）−、６−クロロ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）−及び８−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）
−キナゾリンは除く）；又は、式中、Ｒ1は水素又は塩
素であり、ｎは２であり、各々のＲ2は、同一又は異な
っていてもよく、塩素、メチル、又はメトキシである
（但し、４−（２′，４′−ジクロロアニリノ）−、４
−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−及び４−
（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリンは除
く）］で表わされるキナゾリン誘導体又はその薬剤的に
許容し得る塩。 - 【請求項４】 式中のＲ1が５−クロロ、６−クロロ、
８−クロロ、６−ブロモ、６−ニトロ又は７−ニトロで
あり、ｎは１であり、Ｒ2は３′−クロロ又は３′−メ
チルである（但し、５−クロロ−４−（３′−クロロア
ニリノ）−、６−クロロ−４−（３′−メチルアニリ
ノ）−及び８−クロロ−４−（３′−クロロアニリノ）
−キナゾリンは除く）、請求項３に記載された式Ｉのキ
ナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 Ｒ1が水素であり、ｎが１であり、Ｒ2が
２′−又は３′−メトキシであるか、又はＲ1が水素又
は塩素であり、ｎが２であり、各々のＲ2は、同一又は
異なっていてもよく、塩素、メチル又はメトキシである
（但し、４−（２′，４′−ジクロロアニリノ）−、４
−（２′，６′−ジメチルアニリノ）−及び４−
（３′，４′−ジメチルアニリノ）−キナゾリンを除
く）、請求項３に記載された式Ｉのキナゾリン誘導体又
はその薬剤的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 ４−（３′−メトキシアニリノ）キナゾ
リン及び７−クロロ−４−（４′−クロロ−２′−メチ
ルアニリノ）キナゾリンから選ばれた、請求項３に記載
された式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤的に許容し
得る酸付加塩。 - 【請求項７】 ４−（３′−ブロモアニリノ）キナゾリ
ン、４−（３′−ヨードアニリノ）キナゾリン、６−ク
ロロ−４−（３′−クロロアニリノ）キナゾリン、６−
ブロモ−４−（３′−メチルアニリノ）キナゾリン及び
４−（３′−ニトロアニリノ）キナゾリンから選択され
た、請求項３に記載された式Ｉのキナゾリン誘導体又は
その薬剤的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項８】 次式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中Ｚは置換可能な基である］で表わされるキナゾリ
ンを、次式ＩＶ： 【化４】 で表わされるアニリンと反応させ、式Ｉの新規なキナゾ
リン誘導体の薬剤的に許容し得る塩が必要な場合には、
これを常法にて製造することを特徴とする、請求項３に
定義された、式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤的に
許容し得る塩を製造する方法。
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