TW202436B - - Google Patents

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202436 Λ 6 Η 6 五、發明説明（1) 本發明醑於翳療製劃，並且更特別地其侏闞於ft唑啉衍 生物之B療《合物。或者它的B療可接受鱷類，其係具有 抗癌活性。本發明也供醑於某些新_的《唯啉衍生物Μ及 他們製造的方法。本發明也Μ於使用本發明新穎β唑啉衍 生物或者某些已知的《唯啉衍生物於蕖劑製造Μ使用於溫 血動物（例如人）中產生抗癌效果。 很多最近癌症治療方法係利用抑制DHA合成的化合物， 該等化合物一般係對«胞有毒的，但是他們對快速切剌臛 癱®胞之效果可為有益的，利用不同的於DNA合成抑制的 機制而作用的抗癌_之其他方法係具有漘力的展現抗癌细 胞作用之增強選擇性。 近幾年已發現利用將一细胞的DNA片段轉形為一癌基因 (oncogene)[例如一基因在活化時產生惡性腫瘤®胞之形 成]的效能使一ffl胞可成為癌性的（Bradshaw, Hiitaseaes is , 1 986 · 1_, 91)。許多該等癌基因造成生長 因子受體胜肽之合成•接著該生長因子受體複合物引起细 胞增殖作用之壜加。舉例而言，已知許多癌基因钃礴酪胺 酸激W酵素，並且某些生長因子受體也係酪胺酸激酶酵素 (Ya rde n e_L a_L. , Ann. Rev. R i 〇 h p m , 1 988, 5 7 . 443 ί Larsen e_L a_L. , Ann . Reports in MpH . Ch^·. 1989. Chpt‘ 13> 。 ， 受熥酩胺酸激酶於起始细胞複製作用的生化訊號傅送方 面炬fi要的。他們係大型酵累；其跨距细胞膜並且具有生 畏因子（例如表皮生畏因子）之胞外结合區位和朐内部份 -3 - (請先•閲讀背Λ之注意事項孙璜寫本頁) 本紙5fc尺度逍用中a國家標孕（CNS)>JM規怙（210x297公放） 81. 6. 10,000張（H) 202436 Λ 6 Η 6 經浒部屮央標^XVH工消"合作杜印51 五、發明説明（2) (其功能如一種澹酶Μ磷酸化蛋白質内的酪胺酸類胺基酸 :因Μ Μ影響曲臃壜殖作用）。已知該等激_係纆常存在 於一般人類痛症中ί例如乳癌（Sainsbury a 1 ., Brit. J. Cancer. 1988, 58 . 458 ； Guerin et a 1 ., Oncogene Res., 1988, 2l· 21)，宵腸癌，例如结腰，直 腰或宵癌（Bolen et a 1. , Qncogpne Res . , 1987 , 1 , 149)，血癌（Konaka et a 1 . · Cell. 1984, 21, 1035) M 及卵巢*支氣管或胰臓癌（European Patent Specification Ho. 0400586)。當將更多人類腫癯姐織 拥驗受體酪胺酸激_活性時*預期它的普遵感染率將存在 於更多的癌症；例如甲狀腺與子宮癌。而且已知酪胺酸激 酶係罕有被發現於正常细胞•其實其涤較常可査出於惡性 细胞中（Hunter, Cell. 1987, 5JL, 823>。更近曾顯示 (W.J. Gullick, Brit. Med. Bull.. 199 1, 47 . 87)具 有酪胺酸瀲酶活性之表皮生長因子受《係於很多人類癌症 中過表現的；例如臞，肺鱗吠（squanous〉钿胞，膀胱，霣 ，乳房，頭與頚，食管，嫌科與甲吠腺等腫痼。 因此，曾認知受《酪胺酸激酶之抑制元可為有價值的作 為哺乳癌佃胞生長埋擇的抑制元（Yaish et a 1 ., Science, 19 8 8 . 933)。歐勃斯坦提（erbstatin); —檷受體酪胺酸激酶抑制元，持定地減弱一棰人類乳房癌 细胞（其表琨表皮生長因子（EFG)受牌酪胺酸激_)之生 位·但對其他癌细胞（不表規EFG受艄酪胺酸梅）之生畏 則不具效用（T〇i e t a 1 . , E u r . ,J ·__Cancer Clin. -4- (請先閲讀背而，之注意苹項再填寫木頁) 本紙張尺度逍用中BB家規格U10X297公延） 81. 6. 10,000张（H) 202436 Λ 6 \\6 經濟部+央標準AM工消"合作社印51 五、發明説明（3) QjuixlL. . 1990,比，722)。苯乙埔之不同衍生物也說具有 __路胺酸激_抑刺特性（£urop\ean Patent Application Hos. 0211363, 0304493 輿 0322738)而且有用作抗癌麵》 Τ. ϋ…Burke Jr.之較近評論中（Drugs of the Future. 1992, ϋ, 119)可發現不间已知的酪胺酸激_抑制元》 目前我fl已發現某些已知的睹唑啉衍生物K及新潁的》 唑啉衍生物具有抗癌特性•其偽認為由他們的受體K胺酸 激酶抑制特性而發生的。 根據本發明之一方向，提供一種翳療姐合物；其係包含 化學式I (在下文中詳加說明）之一種β唑啉衍生物其中 R1係氩，三氰甲基或硝基* η為1和R2供！ 基，三氟甲基 ，硝基，氰基，（1-4碳〉烷基，（1-4碳）烷氧基， N-(l-4碳）烷基胺，Ν,Ν-二-[(1-4碳）烷基]胺，（1-4碳） 烷基碕，（1-4碳）烷基亞磺，或（1-4碳）烷華磺釀；或者 其中R1係5-氣，6-氣· 6-澳或8-氛，η係1和R2你3·-氰或 3’-甲基，但5 -氣- 4- (3’ -氯苯胺）-，6 -氯- 4- (3’ -甲基苯 胺）-與8-氮-4-(3 '氯笨胺）-ϊΐ唑琳等則排除的；或者其中 R1涤氲、鹵基，三氟甲基或硝基，η為2 K及每一®R2 ( 其可為相同的或不同的）係鹵基，（1-4碳）烷基或（1-4碳 )烷氧基，但6 -氟-4-(2·,4’-二甲基笨胺）哇唑啉係排除 的；或者一種它的》療可接受_類；與一種醱療可接受稀 W物或載物同時存在。 根據本發明之更進一步的方向，從供一種《療姐合物； 其你包含該化學式I之一種陆唑啉衍生物，其中Ri係氳， -5 - (請先Μ請背而i之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中8)®家樣準(CNS)T4規tM21dx2(J7公放） 81. 6. 10,000張（H) 202436 Λ 6 It 6 經濟部屮央榀苹^员工消#合作社印虹 五、發明説明（4) η係1與R2係豳基，（1-4磺）烷基或（1-4磺> 烷氣基：或 者侏氫基•鹵基•三氟甲基或硝基，η為2輿每一儸 R2 (其可為相两的或不相冊的 > 係«基，（1-4礙）烷基或 (1-4碳）烷氧基，但6-氟-4-(2·,4·-二甲基苯R)-羶噻啉 係排除的••成者它的一種醫療可接受鼸類••與一醫療可接 受稀繹钧或載物一起的。 Μ羅馬數宇為本文所引用的化學式為方便係在一犟獮紙 張上於下文詳加說明。於本說明軎中，辭彙"烷基”包括直 鐽輿支鐽等二者烷基群但仍照應届別的烷基群；例如丙基 涤僅特定為直鍵型態，一類似的慣例應用於其他通俗辭彙 〇 該化學式I的辖唑啉於第2位置係不可取代的*此點於 化學式I藉由該氫原子明示在第2位置次特定指示的。須 了解該R1群僅位於該《唑啉環之苯並（benzo.)環上。 本發明内須知嶢該化學式I之一種睡唑啉可展現互變異 性（tauto*eris·)的現象以及本規格內的該等化學式可 代表該等可能的互變興構形式之僅僅一種。須了解本發明 包含任一互變異構形式；其具有抗腫瘤活性並且不為該等 化學式圃内所使用之任一互變異構形式所單單被限制。 也須了解該化學式I之某些陆唑啉可存在於溶劑化的與 非溶劑化的形式；例如舉例而享水合形式。須了解本發明 包含所有該樣溶«化形式；其具有抗腫《活性。 上文引用之同鼷原子圈的遘®意雜包括那些以下詳說的 -6 一 本紙张尺度边用中as家榀率規怙（210x297公;¢) 81. 6. 10,000¾ (Η) (請先閲讀背而乏注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央桴準^)卩4消仰合作社印虹 202436 五、發明説明（5> R1或R2當為金基畤之一種癦當意義；舉例而言·係鎮基 ，《 * ·—_基或磺基；R2當為（1-4« >烷基時：舉例而言 ，係甲基、乙基、丙基、興丙基或丁基：R2當為（1-4磷> 烷氧基時；舉例而言，》甲氧基、乙氧基、丙氣基或興丙 氣基；R2當為Η-(1-4«5 >烷基胺時；舉例而言，係H-甲基 胺、H-乙基胺或H-丙基胺：R2當為二-[(1-4磷）焼基 ]胺時：舉例而言*係Η,Η-二甲基胺·卜乙基甲基胺 ，Η,Η-二乙基胺，Ν-甲基-Ν-丙基胺或Η,Η-二丙基胺；R2 當為（1-4破）烷基碴時；舉例而言，係甲基碴、乙基破或 丙基硫；R2當為（1-4磺> 烷基亞磺時；舉例而言’係甲基 亞磺、乙基亞磺、或丙基亞磺；以及R2當為（1-4磺）烷基 磺醯時；舉例而言，侏甲基磺醣、乙基磺釀或丙基磺釀。 本發明之一種《1唑啉之一逋當的醫療可接罘鹽類（其係 足夠_性的）：舉例而言，係含有；舉例而言地*一無拥 的或有櫬的酸類之一種加酸的鹽類，例如氳氯酸、 、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸，馬來酸、草酸、富馬 酸或酒石酸。 本姐合物可Κ —種形式逋用於口服投蕖；舉例而言、作 為一種錠或膠囊·逋用於腰甭外的注射（包括靜脈的’皮 下的，肌内的，血苷内的戒點碎的）作為—種無菌溶液Λ «浮液或乳化液，缠用於局部投藥•作為一檷软膏5 ，或者適用於直腸投槩，作為一補栓劑（suppository) ° 一般而言•利用替通的賦形劑可製潲該等上述的組合物 -7- 本紙5良尺度边用中as家樣準（CHS)T4規怙（2丨0x297公放） 81. 6. ]0,000張（H) (請先閲讀背而乏注意事項再蜞窍本頁) 裝< 線· 202436 Λ 6η 6 經濟部屮央榀iil-^H工消价合作汰印ft''4 五、發明説明（6) · 為一普通的樣式。 ϋβ唑明正常地以犟位w最介於每動物平方公尺身β 面積5-50〇σ«克龌_ (例如約0.1-100奄克/公斤）投藥予 一»血動物*並且此物正常地提供一醫療有效鬵量。一單 位_«形式（例如一碇_或膠囊）將經常地含有例如 1-250毫克活性成份。較佳地係使用一毎日Β!量於卜50毫 克/公斤之_謂。然而該每日爾重將依該瀰試的原主、該 投藥的特定途徑、Κ及治療疾病的臛重性而必須不同的， 因此，該最遘_量將由正治療任何特別的病人之開藥者而 決定的。 許多睡唑啉衍生物侏已烴知道的並且有些也係知其具有 翳療特性。然而相信上文所描述之該等《療姐合物不包括 任何該«藥活性的《唑啉衍生物。 自英國專利申猜軎«號2033894 -<UK Patent Application Ho. 2033894)知«某些《唑啉衍生物具有止 痛的與抗炎特性，該等釔合物*和含有他們的翳療姐合物 係Μ —種同羼的化學式E方式表現；其中R1為氫，鹵基， 三氟甲基或硝基；Ra為氫•鹵基，烷基或烷氧基；以及 R3為氩，或烷基。 有一例外*本文之所有霣例或命名的化合物需要R1為非 箆之一種取代基。該例外係化合物'4-(N -甲笨胺）《唑啉； 例如每一偭R1與R2為氫與R3為甲基。相信含有上文發現的 唑啉衍生物之該等_蕖姐合物不-包括姐合物含有英國專 利申鏑軎堪號2033894所特定發明的化合物之任一種。 * 8 - (此先閲讀背而之注意事項再蜞寫木頁) 本紙張疋度边用中阐明家標準（CNS)T4規怙（210X297公;¢) 81. 6. 10,000¾ (H) *£濟部中央榀半X;:^工消讣合作社印51 202436 Λ 6_ η 6_ 五、發明説明（7) 於ϋΚ 2033894提及之更多已知_唑啉衍生物包括該等化 合物4-苯胺《唑啉和4-苯胺-6-氣基ϋ唑啉儸別地，[«!_ Otr. Che·. , 1976· 1L, 2646和美國專利編虢 3985749]， 已知使用於球*病（coccidiosis)之治療。 自日本専利說明軎纒號57144266[Chenical Abstracts, volume 98, abstract nuaber 89384x > 輿相 連附加的登錄檑記載]知道某些4-笨胺-6-氟基楼唑啉具有 止痛的與抗炎特性。本文發現之唯一的雙取代的苯胺衍生 物係知為6-氟基- 4-(2·,4·-二甲基苯胺）-«唑啉。 自 Chemical Abstracts ·第 96卷，摘要 》 號 122727v ， 與相連附加的登錄檑記載更進一步知道某些4-(3_-氨甲基 -4’-氢氧苯胺）-«唑啉具有抗心律不齊的特性。Μ中間Η 提及的化合物包括4-(2氱基苯胺）-，4-(2’，4·-二氣基 苯胺）-與4-(4’-澳基笨胺）-，啉。自Ch.ealc.al Abstracts，第1 0 0卷•摘要《號3 4 4 9 2 k與相雄附加的登 錄檑記載知道某些4-取代的睡唑啉曾被澜試除芳劑 (herbicidal) ·除 A0!、殺蟎 01 (acaricidal)與殺霉劑等 活性。僅4 -氯基《唑啉陳述具有任一活性。發現的化合物 包括4-(3,-氯基苯胺）-與4-(3',4’-二甲基苯胺）唼唑啉， 更多巳知歧唑啉衍生物其不被陳述具有》蕖特性者係 4-(4，-氣基苯胺）-與4-(2·,6’-.二甲基苯胺）-晻唑啉 rrhpw . Ah«； . . 107, 198230u】與 4-(4·-乙基苯胺）-與 4-(4·-甲氧基苯胺）晻唑啉[CJl£JL*—ALs__ . 76, 34199f]。 (請先•閲讀背面之注意事項洱填窝本頁) 裝· 線- -9- 本紙尺度边用中BS家楳準(CNS)T4規怙（2丨0X297公放） 81. 6. 1〇,〇〇〇張（H) 經濟部屮央榀準而Π工消仲合作社印製 202436 Λ 6 ___. _Π_6_^_ 五、發明説明（8) 根據本發明之一更進一步的方向，提供如上文描述的化 學式I之一種《唑明:衍生物使用藉由酹療之人類或動物《 之~種治療方法。 該化學式I之某些理唑_衍生物係新顥的而且此攞供本 發明之一更進一步的方向。根據此一方向，揉供該化學式 I的一種嘈唑啉衍生物；其中R1為氩，η為1興R2為2’-甲氧基，3·-甲氧基，3’-氟基，3’-澳基，3’-麯基· 3·-乙基，3，-硝基，3，-氰基，3·-甲基磙或3·-(Η,Η-二甲基 胺）；或者其中R1為5-«基，6-氩基，8-«[基· 6-溴基成 7- 硝基· η為1與R2為3’-氯基或3·-甲基，但5-氯基 -4-(3氯基苯胺）-* 6-氯基-4-(3·-甲基苯胺）-興8-氯基 -4- (3 V氯基苯胺）-喹唑啉為排除的•·或者其中R1為氫或 氧基，η為2與每一R1 (其可為相同或不同）係氯基•甲 基，或甲氧基，但4-(2、4’-二氯基笨胺）-.，4-(2’.6·-二甲基苯肢）-與4-(3',4’-二甲基苯胺）-¾唑啉偽排除的 :或者它的一種翳療可接受鹽類。 根據本發明之一更進的方向，提供該化學式I之—種咳 唑啉衍生物；其中R1為5-氯基，6-氛基，8-氯基，6-溴基 ，6-硝基或7-硝基· η為1與R2為3’-氛基或3’-甲基，但 5-氢基-4-(3’-氱基苯胺）-，6-氯基-4-(3’-甲基笨胺）-與8- 氮#-4-(3’氮基笨胺）-1«唑1^係排除的；或者它的一種 «療可接受薩類。 根據本發明之一更進方向，捉供該化學式I之一種丨金唑 啉衍生物；其中R1為«，η為1與R2為2·-或3’-甲氧基； -10- (請先閲讀背而•之注意事項#墦寫本頁) 本紙张尺度逍用中明《家樣準(CNS)T4規怙(210x297公龙) 81. 6· 10,000張（H) 202436 Λ 6 Π 6 經濟部屮央找^-^Π4消合作社印51 五、發明説明（9 ) 或者R1為《或氯基，η為2與每一 R2 (可為相同的或不同 的）係氣基，甲基或甲氣基•但4-(2',4'-二氰基苯胺）-， 4-<2、6*-二甲基笨胺）-輿4-(3’，4'-二甲基笨胺>-唼哇啉 係排除的：或者它的一種β療可接受鼸類° 本發明之一種持別較佳的新類化合物像：4-(3·-甲氧基 苯胺）嘈哇啉或7-氯基-4-(4’-氰基-2’-甲基苯胺）β嗤啉 ;或者它的一種翳療可接受加酸的麵類。 本發明之更多特別較佳的新穎化合物為： 4- (3 ’ -溴基苯胺）β唑啉， 4- (3 ’ -碘基苯胺）β唑啉， 6-氯基-4-<3'-氢基笨肢 > 睡唑啉， 6-溴基-4-[3·-甲基苯胺）睹唑啉，與 4-(3·-硝基苯胺）《*唑啉；或者 它的一種翳療可接受加酸的鹽類。 目前，我們巳發現許多埴些巳知化合物和本發明之新_ 化合物具有抗癌特性；其偽認為源自他們的受《酪胺酸激 酶抑制特性。 因此，根據本發明此一方向，提供本化學式I之歧睡啉 衍生物或它的一種Β藥可接受鹽類之用途；其中係《、 鹵基、三氟甲基或硝基，η^1或2 Μ及每一R2 (其可為 相同的或不同的）係氫、鹵基、，三氟甲基、硝基、鼠基、 胺基，（1-4碳）烷基，（卜4碳〉烷氣基，N-(l-4碳）烷基 胺，Ν·Ν -二-[U-4碳）烷基]胺，(1-4碳）烷基硫.（1-4碳 )烷基亞磺或（1-4磧）烷基磉醯，該用途乃於製造一種藥 -11- (請先閲讀背而乏注意事項洱塡窍本頁) 本紙張尺度逍用中β B家標毕(CNS)T4規怙（210X297公；¢) 81, 6. 10,000張（H) 202436 Λ 6 Π6 五、發明説明（10) 劑Μ用作於溫血動物（例如人類）中產生一種抗癌效力。 根據本發明之一更進的方向，提供本化學式I之醺唑啉 衍生物或它的一種翳療可接受膻類之用途；其中Ri係氢、 鹵基、三飆甲基或销基，η係1或2與每一 R2 (其可為相 同的或不同的）係氫、鹵基、（1-4碳）烷基或（1-4« )烷 氣基，該用途乃於製造一種藥繭以用作於溫血動物（例如 人類）中產生一種抗癌效力。 Μ上引用之同鼷原子團的遘當意義包括那些上文詳加說 明者。 根據本發明方向之一更進一步特戡，係提供於需要埴樣 治療的S血動物（如人類）中產生抗癌效力之一種方法；其 包含將該述動物投藥一有效量之如前上段定義的一種《唑 啉衍生物。 為理用於如上定義的藥繭之製造或埋用於上文定義的治 療方法等之本發明的特別化合物群；舉例而言；包括該化 學式I之那些化合物；或它的B療可接受麵類，其中： (a> R1為筐、氟基或氣基，η為1或2與每一 R2 (其可為 相同的或不同的）係氲*氟基，氯基，溴基，甲基，乙基 ，甲氧基，或乙氧基； <b) R1為fi或氯基* η為1或2和每一R2 (其可為相同的 或不同的）係氯基，溴基•甲或甲氧基； (〇 R1為氫· η為1與R*為氛基，甲基或甲氧基； (d) R1為fi或氯基· η為2與每一R2 (可為相同的或不同 的〉偽氯基或甲基： -12- (請先训讀背*"之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度通用中ΒΒ家楳毕（CNS)TM規格（210x297公度） 81. 6. 10,000ft (Η) g〇3436 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準·-:^工消作合作社印虹 五、發明説明（11) (e) 4-(3·-甲基笨胺）唼唑啉或4-(3氣基苯胺）-«S唑啉 (f) R1為氫、氟基，氯基、溴基或SI基，η為1或2與毎 —R2 (其可為相同的或不同的）係氫，氟基，氯基，溴基 ，碘基，三氟甲基，硝基，氰基，甲基，乙基，甲氧基· 乙氣基，甲基疏，或Η,Ν-二甲基胺； (» R1為籯·氛基或溴基，η為1與R2為氱基，澳基 >狭 基，硝基，甲基或甲氧基； (h> R1為氲* 6-氣基* 7-氱基或6-澳基* η為1與R2為 3’-氯基、3’-澳基，3·-醮*，3’-硝基· 3’-甲基或3·-甲氧基； (i) 4-(3 ·-溴基苯K ) β唑啉，4-(3 ·-碘基苯胺）-β唑啉 ，6-溴基-4-(3’-甲基苯胺）-唼唑啉或7-氯基-4-(3’-氣基 苯胺）β唑啉。 上文定裹的抗癌治療可使用作單一的治療或者除了本發 明之《唑啉衍生物之外可含有一届或更多的其他抗膛《物 霣；舉例來說那些選自例如突變抑制元者（例如長春花醮 (vinblastine));焼基化劑（例如顒拍（cis-platin) ·破 拍（carboplatin)與現 S58I 胺（cyclophosphamide);抗代 /謝物（例如5 -氟基尿嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖苷基 (cytosine arabinoside)與裡基腺（hydroxyuren)，或者 舉例而言發現於歃洲專利申g肖煽號239362之較佳的抗代謝 物之一（例如N-(5-[N-(3,4-二氧-2-甲基-4-氣代晻唑啉 -6 -基甲基）-4 -甲基胺]2 -噻吩甲《}-L -麩胺酸：間介的抗 -1 3- (請先閱讀背而，之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 本紙张尺度边用中B明家榀率(CNS)IM規格(210x297公放) 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 B6 Μ濟部屮央桴準杓Π工消扑合作杜印製 五、發明説明（1¾ 生素（例如亞德利亞戮素（adriamycin)與博萊•素 (bleomycin);酵素（例如天門冬 81 胺酶]asparaginase)) ;部位異構酶（topoisoierase)抑制元（例如去部位基質 (etoposide));生理反®修飾元（例如升捜素 (interferon)) ; Μ及抗荷爾象（例如抗雌激鬵：如 ”HOLVADEX” （tamoxifen)，或者抗雄激素：如”CAS0DEX” (4’-氰基- 3-(4-氟笨基磺臁）-2羥-2-甲基-3’-(三氟甲基 )丙釀替苯胺。藉由該個別的治療成份之同時的、連鑛的 或分開的劑量方式可完成該聯合治療。根據本發明之此方 向，係提供一種《療產物；其包含如上文定義的化學式I 之一種唼唑啉衍生物如上文定義的一種的抗匾《物質· K 為癌症之驊合治療。 誠如以上所述，本發明所定義之歧唑啉衍生物係一種有 效的抗癌劑；其特性4認為源自芨的受《激酶抑制特性。 本發明之該一種《唑啉衍生物係希望能具有廣效的抗癌特 性因為受β酪胺酸激《已和許多普通人類癌症有Μ連；例 如血癌與乳癌、肺癌、结鼷癌、直腸癌、胃癌，前列腺癌 、膀胱癌、胰臓與卵巢癌。因此預期本發明之一種《唑啉 衍生物將具有對抗這些癌症之抗癌活性。此外也預期本發 明之一種《1唑啉將具有對抗血癌範阑，甲狀腺惡性«與固 態腫痛之活性：例如於如肝、锊，、前列腺與胰臓等姐織内 之癌（carcinomas)與肉描（sarcomas)。 該化學式I之一種新潁牲唑啉衍生物.或者它的一棰败 療可接受《類係可藉由任何已知可浬用於化學相Μ的化合 -14- (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 本紙法尺度边用中B1 Β家«^(CNS)，規«(210X297公Α) 81. 6. 10,000张⑻ 202436 Λ 6η 6 五、發明説明（13) 物製備之方法而製備的。舉例而言*利用英園専利申謫軎 編號20 338 94所採用者可說明一種應當的方法*畨利用於 製備該化學式之一種新_的陳唑啉衍生物時，該—棰方法 係提供作為本發明之一更進的特微，而且利用以下代表性 的賁例作說明；其中，除非在別方面說明，R1，η與R2具 有任何意義如上文定義為該化學式I之一種新穎的咳唑啉 衍生物。 較軎於一迪當_存在之下，該化學式m (下文評加說明 )之一種枝唑啉反應，其中Z係一可取代基，含有該化學 式IV之一種苯胺。 舉例而言，一a當的可取代基z係一鹵基或磺醢氧基， 例如氣基、溴基、甲烷礒鼸氧或甲苯-P-磺釀氧基。 舉例而言，一遽當的錶為一有櫬氛鐮，例如吡啶· 2,6-處剔唉（2,6-11|1^<11以），可力丁（(；〇11191!116)，4-二 甲基肢％桂，三乙基按，嘴琳（eorpho丨ine)或二重氛雙瓌 [5.4.0 ] H --7-5¾¾ (d i a z a b i c y c 1 〇 [5.4.0] undec-7-ene)，或者例如一強鐮或|g(土金鼷碳酸或氫氧化物：如碳 酸納，碳酸鉀，碳酸眄，氫氧化納或氫氧化鉀。 該反應像較佳地於逋當惰性溶劑或稀釋物存在下進行， 例如一種（1-4硪）鐽烷酵（a ikanol);如甲酵，乙酵或異丙 醉，一種鹵化溶劑：如二氮甲_，三氣甲烷或四蜇化碳， —穐乙链：如四氫呋喃或1 , 4 二噁烷，一種芳香族的溶劑 :如甲苯’或者一偶極質子恂性（U Ρ Γ 〇 L [)溶劑：如 N，N -二甲替甲醯胺，η,Ν -二甲替乙醯胺.N -甲基吡咯烷 -15- (請先W1讀背而•之注意事項再填寫本1 裝- 線· 本紙張尺度边用中《«宋«毕(CNS) Ή規怙（210χΜ7公使） 81, 6·】〇,〇〇〇張（Η) 經濟部中央標π^Μ M消"合作杜印奴 202436 Λ 6 __Π 6_ 五、發明説明（14) -2-酮（N-iethylpyrrdidin-2-one)或二甲基亞砸 (dimethylsulphoxide)。在一溫度介於如篇氏10至150度 ;較佳地於籲氐20 - 80度範圃内合宜地進行反應。 該化學式I之S唑啉衍生物可獲自本方法且Μ自由ίί(形 式或者擇其一地可獲自Μ含有該化學式Η - Z的酸類之鹽類 形式；其中Ζ有如上文定義的意義。當要求自該鹽類獲得 該自由_時，可將該鹽類利用一平常的步驟Μ如上文所述 的一種逋當·處理。 當需要該化學式I之一種新類枉唑啉衍生物之一種醫療 可接受臁類時，舉例而言可箱由一平常的步驟將該述化合 物輿一魍當酸類反應而獲得。 _如上文所述*本發明所定義的喹唑啉衍生物具有抗癌 活性；其偽認為涯自該化合物之受醚酪胺酸激_抑制性的 活性。舉例而言，利用以下說明之一種或更多的方法可評 定埴些特性： (ω 测定一種受試化合物抑制該酵素受體酪胺酸激_之能 力的一種活篇外分析。利用描述於Carpenter e t a 1 ., J_.__BJLq.L_Cbea. . 19 79, 254 . 4884 , Cohen e_L a_L. , J . Biol . CLaj-,.. 1982, 1523與 Braun e_L gJL. , «L_ B-Lo-L._Che.a . , 19 8 4 · 2051 等相闞的方法自 A-431 细胞（衍生自人類外除癌）獲得即份純化形式的受《酪胺酸 激梅。 使用含有5 %胎牛血淸（F C S )之一杜具克修飾的伊果培餐 基(Dulbecco's nodified Eagle's medium; DMEM)培 « -1 6 - (請先閲讀背而-注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中Β Η家糅準(CNS) Τ4規怙(2丨0x297公龙） 81. 6. 10.000張（Η) Λ 6 Π 6 五、發明説明（i5) A-431緬胞至群集。於由10.1之低滲*酸鼸/EDTA級銜 液中均質該獲得的细胞。在0-4CM 40 0s將該均霣液離心 10分鐘。在0-4C Μ 25.000 g 將該上層液雕心30分鐘。將 該沈積物霣想浮於含有5%甘油，4bM节胖（benzaeidine) 與 1% 三通（Triton X-100)之由 7.4 30·Μ 賀式（Hepes)嫒 衢液中*在〇-4t：攪拌1小時*並且在0-4iCM100,000g再 離心1小時。將該上曆液；含有溶解的受《酪胺酸激_ · K液態氮儲存。 為拥試目的，將如此獲得的40嫌升酵素溶液加入一種混 合物；該混合物為400微升之150bM簧氏緩衝液（出 7.4)、 500wM原釩酸納鼸（sodiun orthovanadate)，0.1% 三通 X-100與10%甘油等混合物· 200微升水，80微升之 25·Η DTTW及80微升之12.5·Μ«化鯭、125·Μ氣化鎂與蒸 餾水等之混合物。因而獲得該受試酵素溶液。 將毎一届受試化合物溶解於二甲基亞砸（DMSO)M生成一 50·Μ溶液；其K含有0.1%三通X-100，10%甘油與10% DMS0之40·Μ賀氏緩街液稀釋為一500/iH溶液。將相同«積 之本溶液與表皮生長因子 （EGF; 20微克/奄升）溶液混合 Ο 利用添加於蒸皤水中之ATP (lOOwM)溶液將[7 -32P] ATP (3000 Ci/mM，250" Ci)稀,釋至一 2奄升體積。將於 40«1><贺氏48衝液（出7.4)*0.1%三通；<-100，10%甘油之 混合物中的相同拥横的4奄克/ ¾升胜肽A「g-Arg -Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly溶液加 -17- 本紙張尺度遑Λ1中《Η家準（CNS)T4規格（210X297公丛） (請先沏讀背>之注意事項再璜寫本頁) 裝- 線< 81. 6. 10,000¾ (H) ¢024¾¾ Λ 6 It 6 經濟部屮央桴工消"合作杜印奴 五、發明説明（1沒 入0 將該受試化合物/EGF混合溶液（5微升）加入該受試酵素 溶液（10微升），並且在0-4t：將該混合物培養30分_，將 該ATP/胜呔混合液（10微升）加人並且在25t：將該混合物培 養10分鐘。利用添加5%三氛乙酸（40微升）與牛血澝蛋白 (BS A ;1亳克/奄升，5激升）將磷酸化反應中止。可將該 混合物於4X：下靜置30分鐘，然後離心。將整分上層液 (40微升）放人懐特曼p81二氧磷纖維素（Whatman p81 phosphocellulose)紙條。將該紙條於75mM明酸（4x 10b1)内淸洗並點漬乾嫌。利用一液體閃爍計數器 (liquid scintillation counter )(步驟 Α)测最存在於該 «濾紙上的放射線活性。於缺少EGP下重覆該反應步》 (步* B)，Μ及在缺少受試化合物下再重覆（步》C)。 如下計算受髑酪胺酸激_抑制作用： 100- (Α-Β) % 抑制=-X 100 C-B 然後Μ受試化合物之濃度範園測定該抑制程度Μ產生一 ICeo 值。 (b) 測定一受試化合物抑制該人體粦咽钿胞線KB生長之能 力的一棰活《外分析。 Mix 104 - 1.5x 104细胞/皿楢的密度接棰KB细胞並且 於添加5 % F C S (除去活性碳的）的1) Μ E Μ中生畏2 4小時。利用 MTT四唑（tetrazolium)染劑代謝而呈琨淺醛的顔色之程度 -1 8 _ (請先閲讀背而乏注意事項#場"本頁) 本紙认尺度边用中a S *榀半（CNS) ΊΜ規怙(210X297公Α) 8】，6.】0,000張（H) 經濟部十央標準；：^工消价合作杜印51 202436 Λ 6 _ . _Π6_ 五、發明説明（17) ，培養3日之後拥定细胞生長。然後於EGF(10亳微克/毫 升）在在或者於EGF(10奄撖克/奄升）與一濃度範騮之受試 化合物存在時测定细胞生長，然後可計算一 ICeo值。 雖然*誠如預期的，該化學式I化合物之醫蕖特性依结 構改變而不同，但是一般地，以上述試驗（a)與<b>之其一或 者兩者在以下的濃度可證賁該化學式I化合物具有的活性 試驗（a> ;舉例而言，ICs〇位於O.Ol-lOwM範園； 試驗0〇);舉例而言，1(：6〇位於0.1-100#^|範圈。 因此，作為實例方式，化合物4-(3’-甲基苯肢）-珐唑啉 具有一ICs〇於試驗⑻為〇· 18 ϋ Μ *而於試驗（b)約5 w Μ ;化 合物4-(3’-籯基苯胺）《唑啉於試驗⑻有〇.〇2eM ICeo而 於試驗（b)有0.78wM ICB〇;化合物7 -氯基-4-(3’-氰基苯 胺 >睹唑啉於試驗⑻有0,02w Μ 1“〇而於試驗（b)有1.0« Μ I C Β Ο ° 現在，Μ下非限制的實例將說明本發明；其中，除非用 別的方法陳述： (i ) 蒸發係Μ真空旋轉蒸發進行 > 並且漸進《程（work -up procedures)係在利用遇濾法去除刺餘固體（如染劑） 之後進行。 (ϋ ) 產率係僅為了說明且非#要的該最大可獲取值而設 的。 (iii ) 溶點係無校準的並且係利用一 M e 11 1 e r S P 6 2自動溶 點裝置，一油槽裝置或一K〇 file「热板装置而测定的。 -19- (請先間讀背而乏注意事項神填寫本頁) 本紙张尺度边用中圏®家烊孕（CNS)IM規怙（210x297公放) 81. 6. 10,000張（H) 2〇2436 Λ 6 l；6 五、發明説明（ιδ) 實例奮w 1 將3-氣基苯胺（7.3公克）加入一混合物：4-氯基转唑啉 (9公克）·三乙基胺（6. 2¾升）與二氯甲烷。在周圃的溫度 下攪拌該混合物30分鏟並且蒸發。將該殘基溶解於酒精 (250«升）並且加热該溶液以埋鑲（reflux) 3 0分鐘。將該 混合物冷卻至周圃的灌度並旦猙置4小時。《濾出該沈毅 物並且W冷酒精清洗。因此獲得4-(3·-氛基苯胺）時唑啉 氫氯化物（11 公克，68%)，·,ρ. 218-225t：。 元素分析：發現碳，57.4;氲，3.8;氮，14.1; CuHhCUNs霄要碳，57.6;氫，3.8;氮，14.4%。 g例2 除了使用竈宜的苯胺取代3 -氮基苯胺之外；重覆實例1 所述的步«。因此《得氩氱化物》類之於下奉敘述的該等 化合物；以元素分析確認他們的结構。 (請先閲誚背而乏注意事項#填寫本頁) 經浒郝屮央l?^x-Jnx消作合作杜印31 -20- 本紙张尺度边用中國國家《準(CNS)Ή規怙（210x297公*) 81. 6. 10,000張（Η) 202436 Λ 6 Η 6 五、發明説明（19) 宪Τ
«例2 化合物编號 R2 熔點（eC) 1 3’-甲基 198-205 2 V-氣基 210-212 3 4’-潢基 219-221 4 3’-甲氧基 216-218 (請先W讀背而¾.注意事項#塥寫本頁) 裝- 線· 經濟部屮央標準·XJA工消坨合作社印31 奮例3 將4’-氣基β唑啉（1.65公克）與2,5-二甲基笨胺（2.42公 克）之一種混合物加热至100它達3日。冷卻該混合物至周 圈的潘度並且將該殘基介於二氮甲烷與水之間區隔 (partition)，乾燥（MgS〇4>_蒸發該有拥層。利用二氯甲 烷與甲酵之漸增極性的混合物作為脫洗劑之管柱色曆法純 化該殘基，因此獾得4-(2’，5·二甲基苯胺）¾唑啉（2.2公 -21- 本紙张尺度边用中《«家樣準(CNS) T4規怙(210X297公;it) 81. 6. 10,000¾ (Η) S〇243b 經濟部屮央桴準·-工消ίν·合作杜印51 五、發明説明（20) 克），·，p. 112-113TC。 元素分析：發現破，76.9;窟，6.1;氮，16.7; C 1 β Η 1 B Ν3霈要磺· 77.1;氫，6.0;氮，16.9%。 奮Μ 4 將4,7-二氯基唼哇啉（1.89公克）與4-氯-2-甲基笨肢 (1.40公克）之一種混合物加热至1〇〇 "C達5分鏟。觀察該混 合物溶解且後再固化。將酒精（5奄升）加入並且加热該混 合物至 100t：達30分鐘。冷卻該混合物至周的溫度並且 分離該固《。因此«得7-氛-4-(4’-氣-2’-甲基苯胺）-« 唑啉氫氛化物（1.5公克>，b.p. 275-280TC (自酒精中再结 晶的）。 元素分析：發現碳，52.5;氫· 3.7;氮，12.2; CieH12ClN3需要碳，52.9;氫，3.5;氮，12.3% 〇 使用作一種起始物«的4,7-二氣基嘈唑啉诤如下獲得的 將4 -氱基鄰氨基苯甲酸 （4-chloroanthranilic acid; 17.2公克）與甲醢胺（10毫升）之一棰混合物攪拌並且加热 至130t達45分鐘並且至175t：逹75分鐘。冷卻該混合物至 約lOOt：，並且將2-(2 -乙氧基乙氧基）乙酵 (2-(2-ethoxyethoxy)ethanoI ; 50毫升）加人。將如此形 成的溶液倒入冰與水之混合物/250毫升）。將該沈濺物分 離· Μ水淸洗。Μ及乾嫌。因此«得7-氯基枝唑啉-4-嗣 (7-chloroquinazolin-4-one;15.3A$’8590}。 將《I豳氯（8.35毫升）逐滴加人7-组基睹唑啉-4-嗣 -22- (請先閲讀背诉之注意事項#填寫本頁) 裝· 订· 線- 本紙it尺度边用中國《家樣1HCNS) 規怙（210X297公摄） 81. 6. 10,000張（H) 202436 Λ 6 Η 6 五、發明説明（21) (8.09公克）· )之一攪拌的 時，將該混合 埔極性的混合 此獲得該需要n m ^ 除了使用該 ，使用該«宜 之外，重覆賁 的如下表所述 構。 Η,Η-二甲基苯肢（9.77公克）與甲 琨合物中* Μ及將該混合物加热 物蒸發並且利用以二氣甲烷與釀 物作為脫洗繭之管柱色層法純化 的起始物霣（4.72公克，53% )。 *宜的笨胺取代3-氯基笨胺，以 的取代的4-氢基择唑啉取代4-氱 例1所述的步驟。因此獲得>乂氫 之該等化合物；利用元素分析確 笨（140毫升 以娌鲴4小 酸乙酯之灌 該殘基。因 及當遘宜處 基睡唑啉等 氯化物薩類 認他們的结 (請"閲讀背而之注意事項祚蜞窍本頁) 經濟部屮央榀^^π工消价合作杜印奴 -23 --7^^規格 L2 丨 0 X 297 公放） 本紙5良尺度中a «家標 81. 6. 10,000張（Η 6 34 2 20 66 ΛΗ 五、發明説明（22) 羌ΐ
經浒部屮央從半/!.;=^工>'/.:'讣合作社印虹 «例5 化合物《號 R1 R2 熔點 (-C) 1 氳 3'-氟基 258-260 2a 6-氣基 3 ’ -氯基 215-217 3b 6-氣基 3'-甲基 213-214 4 7-氯基 3’-氯基 274-275 5C 7-氯基 3’-甲基 221-222 6d 5-氛基 3’-氛基 229-233 7d 5-氛基 3’-甲基 227-230 8e 8-氯基 .3’-氯基 237-239 9 8-笫基 3’-甲基 222 10f 氫 二甲基胺） 176-178 -24- 本紙5良尺度边用中as家烊毕（CNS)TM規怙Γ210Χ297公龙） 81. 6. 10,000張（H) (請先閱請背ώ之注意苹項#填寫本頁) 裝· 訂 線· 202436 經濟郎屮央榀半XJM工消伢合作杜印¾ Λ 6 _______Π_6__ 五、發明説明（23) 註： a.用作一種起始物質之4.6-二氱基喹唑啉係如下而獲得 將5-氣基鄰氨基苯甲酸（17.2公克）與甲釀胺（1〇毫升）之 -種混合物播拌並且加热至130力達45分鐘以及至175它達 75分鐘。冷卻該混合物至約1001C並且將2-(2 -乙氧基乙氧 基）乙酵（50蠹升）加入。將如此形成的溶液倒入冰與水之 混合物（250«升）中。將該沈澱物分雛，Μ水清洗並且乾 嫌。因此播得6-i[基唼唑啉-4-_ (17.45公克* 96%)。 將磷醢氛（6.84奄升）逐滴加入6-氛基唼唑啉-4-酮 (6.63公克）· N.N-二甲基苯胺（8.01公克）與甲苯（100毫升 )之一種播拌的懸浮液中.K及將該混合物攪拌並加热Μ 迴鑲5小時。冷卻該混合物至周画的溫度並且倒入一飽和 的含水fi氧化銨溶液中，將該有機水清洗•乾烯 (MgS〇4)並且蒸發。利用Μ開始為二氛甲烷然後Μ二氯甲 烷與醣酸乙酯之渐堆極性的混合物作為脫洗劑之管柱色層 法纯化該殘基。因此獲得該需要的起始物質（5. 34公克， 75% ) ° * b . 該產物僅含有氯化氫0.55克當量。 c. 該產物僅含有氯化氲0.05克當ft。 d. 將二乙_加入乙酵的溶液宁引起該產物之沈狠作用。 用作一種起始物質的4,5 -二氮基吱唑啉係獲自6-«基邮 犋基苯甲醃：其使用如上註a所述者的類似步驟。 e. 用作一·種起始物霣的4,8-二粗基BS唑啉係獲自3 -蜇基 (請先閲讀背Jfi之注意事項洱蜞寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度適用中《Β家標半（CNS)T4規格（210x297公货) 83_ 6. ]0,000張（H) Λ 6 Π 6 經濟部屮央桴準杓Π工消#合作杜印51 五、發明説明（24) 邮氨基笨甲酸；其使用如上註a所述者的類似步驟。 f.用沒有沈澱物係自乙酵的溶液沈激的，將該溶液蒸發 ，以及利用K二氯甲烷與醣酸乙酯之渐增極性的混合物作 為脫洗劑之管柱色靥法純化該產物，因此獲得 4-[3’-(H,N -二甲基胺）苯胺]喹唑啉，於60%產率。v m a 將4-氯基咤唑啉（0.5公克）與2-氯基苯胺（1毫升）之一種 混合物攪拌並且加热至80t：達10分鐘。冷卻該固態混合物 至周画的溫度並且自異丙酵中再结晶。因此獲得4-(2’-氛 基苯胺）喹唑啉（0.5 7公克），n . p . 2 2 5 - 2 2 7 . 5 Ό ° 元素分析：發現碳，57.5;氫，4.5;氮，13.0; CwH1〇C1N3. 1.2HCI. 0.5(CH3>2CHOH需要碳，57.3; 氫，4.7;氮，12.9%。 g例7 將3-溴基苯胺（0.52公克）加入於異丙酵（10奄升）中之 4-氯基唑啉（0.5公克）的一攪拌的溶液（其已被加热至 80它）中*以及在80勺下攫拌該混合物30分鐘。冷卻該混 合物至周臞的溫度| K及將該沈澱物«出並以冷異丙酵清 洗。因此獲得4-(3’-澳基苯胺）歧唑啉氫氯化物（0.61公克 • 61¾ ) - m · p . 252-256 ¾ 。 元素分析：發現碳· 49.4;寧，3.2;氮，12.4; C14H10B「H3. HC丨霈要碳，49.9;氣，3.3;氮，12.5% 〇 -26- (請先·閲讀背而之法意事項孙填寫本頁) 本紙张尺度边用中國國家樣率（CNS)IM規怙（210X297公徒） 81. 6, 10,000張（H) 2〇24糾 Λ 6 .__η 6 五、發明説明（25) 除了使用遵宜的苯胺取代3-澳基苯胺，以及，當遒宜應 ’使用遘宜的取代的4-氛基唼唑啉取代4-氛基曄唑啉等之 外，重覆霣例7所述的步骤。因此獲得以氫氛化物鹽類的 如下表所述的該等化合物；利用元素分析確認他們的结構 (請先閲讀背而之注意事項办填寫本頁) 經濟部屮央伐準/;1π工消*:合作杜印％ 本紙ft尺度遑用中《明家樣毕(CNS)Τ4規格(210x297公使> 81· 6·】0,000張（H) Λ6 η 6 五、發明説明（26) 羌Μ
(請也閲請背·而之注意事項#填寫木頁) 經浒邰屮央榀準^^工消fl··合作社印51 賁例8 化合物编號 R1 E2 熔點 (-C) 1 氫 3’-碘基 2Α3-246 2 氫 •T-乙基 210-212 3a 7-¾基 3’-氟基 234-236 Ab 7-硝基 3’-甲基 >200 (分解） 5 氫 3·-三氣甲基 211-212 6C 氳 .3’-硝基 >280 7d 氫 3’-甲基硫 207-210 -28- 裝- 訂 線< 本紙张尺度逍用中S围家榣準（CHS) 1M規tS(2K)x297公：it) 81. 6. 10,000¾ (Η) 經濟郎屮央標準/i.JH工消合作杜印31 五、發明説明（2Ό 註： a. 該產物含有1.0克當麗氮化氢與0.9克當最異丙酵。 使用作一種起始物霣的4-氯基-7-硝基格哩啉係獲自4- 硝鄰氨基笨甲酸；其係使用如於實例5中之表2項下註a 所描述者的類似步驟（但除外將7-硝基睹唑啉-4-酮中間體 利用K亞硫羹氯；含有一滴二甲替甲醣胺迺钃2小時之處 理與利用該结果溶液蒸發而轉化成為4-氯基-7-硝基理唑 啉卜 b. 該反應物不被加热至但僅僅在周國溫度下播拌 20分鐘。將該沈澱產物分離並且輪流以異丙酵與二乙醚清 洗。該產物得到以下分析的數據：發現碳，57.4;氫， 4.8;氣.，16.3; CieH12N4〇2. HC1. 0.3(CH3)2CH0H需要碳，57.0;氫， 4.6 ;氮，16.7%。 c. 該產物得到Μ下的分析敝據：發規碳，55.5;氬， 3.6· SL ' 18.3 > CwH1〇H4〇2. HC1 需要碳，55.5;氫，3.6;氮，18.5% 〇 d. 將二乙醚加入該異丙酵溶液中以沈澱該產物。 將6 -澳- 4- «基哦唑啉（2公克，）> 3 -甲基笨胺 （0.88公克 )與異丙酵（30*升）之一種混合物播伴並加然以迴餾1小 時·冷卻該混合物至周園的溫既。將該沈澱物濾出並K冷 與丙醉與以二乙醚澝洗。因此獲得6 -溴- 4- (3甲基苯胺 -29- Λ 6η 6 (諳先閲請背面之注意事項#填窍本頁) 裝· 訂 線- 本紙Λ尺度边用中a «家榫华（CNS)T4規格(210x297公«：) 81. 6. 10,000¾ (Η) 經濟部屮央找nt-^Mx消ftv合作杜印51 辦4汫 五、發明説明（28) )睡唑啉氫氣化物（1.36公克，47%)，m.p. 245-251t： ° 元素分析：發現磺，50.4 ;氫，3.6 ;氮，12.0 ; CieH12BrNs· 1.18HC1«I要碳，50.4;氲，3.7;氰， 11.8%。 使用作一種起始物質的6-溴-4- «基唾唑啉係如下獲得 將5-溴基鄰«基苯甲酸（15.2公克）興甲醯胺（20奄升）之 -種混合物加热至140 t：達2小時，且後至190 t：達2小時。 冷卻該混合物至周蘭的潘度。將甲酵（2 0奄升）加入，並且 將該混合物加熱Μ迺餾5分鐘。將水（150¾克）加入，Μ 及將該混合物冷卻至周國的溫度•將該沈澱物Μ水清洗並 乾嫌。因此獲得6 -溴基《唑啉-4 -酮（14.1公克）。 將H.N-二甲基笨胺（7.77公克）與磷醢氯（10.9公克）輪流 加入6-澳基《唑啉-4-酮（8公克）與甲笨（80亳升）之一攪拌 的混合物中，Κ及將該混合物加热Μ埋皤30分鏟。將該混 合物冷卻至周圃的溫度並且可靜置16小時。分離該沈澱物 並得到該需要的起始物質（5 . 7公克）。 g例1 0 利用類似於賁例9所描述的一棰步》，將4 -氯基咩唑啉 與3 -氰基笨胺反應而得到4-(3’-氰基笨胺）技唑啉氫氯化 物於8 8 %產率.m . p . > 2 8 0它。 元累分析：發琨碳，64.0; Μ · 3.9;撖· 19.9; Ciell1〇N4. HC1 痛要碳，6 3.6;铽.3.9; Μ，19.8%。 Λ 6 η 6 (請先®讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) 本紙5fc尺度边用中《«家樣準(CNS)Ή規怙（210X297公址） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 Η6 五、發明説明（29) 奮例1 1 將3,5-二氣i苯胺（0.364公克）加入4_氣基《[唑啉 (〇· 35公克）輿興丙酵（10毫升）之一種攪拌的混合物中，以 及在屑園灌度下攪拌該混合物5分鐮。將該沈澱物分雛並 輪流Μ異丙酵與二乙醚淸洗。因此獲得4-(3’，5’-二氣基 苯胺）楼唑啉氫氯化物 （0.556公克，78炻），《^.>290它 〇 霣譜：P n/e 290。 元素分析：發現碳，51.3;氫，3.1;氮，12.9; C14HeCUH3. HC1 霈要碳，51.5;氫，3.1;氮，12.8% (請先Μ讀背而¾.注意事項再璜寫木頁) 裝- 利用類似於《例11中所描述的一棰步驟，將4 -氩基瞎唑 啉與3,5-二甲基苯胺反應Μ得到4-(3’，5·-二甲基苯胺 >喹 唑琳《[氢化物於49%產率，η. p. 2 85-28 8 "0。 霣繒：（P + 1) n/e 250。 元素分析：發現碳，66.8;氫，5.8;氮，14.4; CieHieNa，1HC1 需要碳，67.2;氳，5.6;氣，14.790 訂- 線·
經濟部屮央榀芈从Μ工消費合作社印$L . 克升公« 9 5 3 ( 1酵 (0丙 胺興 苯與 基丨 甲 克 公 犋 - 4入. 加 之 棰 該 將 啉及 唑以 枝 , 基中 硝物 6 合 -混 圃合 周混 至的 卻性 冷極 物增 合漸 Μ之 該酷 將乙 ’ 酸 時•醏、 ^ d β 2 烷 钃己0 Μ Κ用 热利 加。 與發 拌蒸 攪及 物度 合溫 混的 本紙張尺度边用中《«家楳準（CNS)〒4規怙（2丨0x297公徒） 81. 6·】0·000張（H) Λ 6 116 五、發明説明（30) 物作為肤洗爾的管柱色曆法纯化該殘基。因此獲得一種油 脂，萁在二乙醚輿興丙酮之一種混合物下碾製 (trituration)而固化，因此獲得4-(3·-甲基苯R)-6-硝 基晴唑啉（0.09公克，26% >，》.p. 248-249¾。 霣譜：（P+1) «/e 281 。 元素分析：發現碳，64.0;氫，4.5;氮，18.6; C1BH12N4〇2. 0.25(CH3)2CH0H需要磺，64.1;氬，4.8 ;氮，18.9%。 如下獲得用作一起始物質之4-氩-6-硝基BS唑啉： 將5-硝基鄰氨基笨甲酸與甲》胺反應；其係使用類似於 實例5中表2項下註a所描述的相當於5 -氣基鄰氨基苯甲 酸反應之一種步驟。因此獲4得6-硝基唼唑啉-4-嗣於82% 產率，m. p . 268-271 1：。 將6-硝基β唑啉-4-爾（10公克）*五氯化磷（16.4公克） 與《钃氛（20«升）之一種混合物加热Μ埋《2小時，冷卻 該混合至周園的溫度Μ及將己烷（700奄升）加入，在儲 存該混合物16小時、將該沈澱物分離並且介於三氯甲烷 (700«升）與水（500«升）之間區隔。以添加2H含水氫氧化 納溶液錶化該水蘑並Μ三蜇甲烷（2x200«升）萃取。將該 混合的有拥溶液乾燫（MgS04)及蒸發。因此獲得該必要的 起始物質（1.6公克）；其係無_ —步纯化而使用的。 -32- 本紙5良尺度边用中SS家楳準（CNS)TM規格（210X297公；¢) 81. 6. 10,〇〇〇張（H) (請先-閲讀背而之注意事項#璜寫本頁) 五、發明説明（31)
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TL 33- 本紙尺度遑用中BS家楳準(CNS)T4規格（210X297公:《：) 81. 6. 10,000張（H)

Claims (1)

  1. ¢02 六、申請專利範®
    ,· ι,ί"· 'j A7 B7 C7 D7 種適於在溫血WW德内製HISTST效之《藥姐合物 其係包含該化學式I之一種睡唑啉衍生物，
    X 其中R1為氫或硝基，η為1與R2為鹵素、三氟甲基、硝 基、氰基、（1-4碳）烷基，（1-4碳）烷氧基、H-(l-4碳） 烷基胺、Ν,Ν-二-[(1-4碳）烷基]胺或（1-4碳）烷基硫； 或者其中R1為5 -氯基、6 -氯基、6 -溴基或8 -氯基，η為 1與R2為3’-氯基或3’-甲基，但是除了 5-氯- 4- (3氯 基苯胺）-、6 -氯-4- (3’-申基苯胺）-與8 -氯-4- (3’-氯基 苯胺唑啉等係排除的；或者其中R1為氫或鹵基， η為2與每一 R2 (其可為相同的或不同的）為鹵基或 (1-4碳）烷基；但是除了 6-氟- 4-(2’，4’-二甲基苯胺） 暗唑啉係排除的；或者其的《藥上可接受 藥上可接受稀釋物或載劑一起。
    ;與其醫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 2 . 經濟部中央標準局印製 於在溫血動物體内製造抗癌功效之姐合物 其係包含申請專利範圍第1項所述之式I 唑啉衍生 物，其中R1為氬、η為1與Ri為鹵基、（1-4碳）烷基或 (1-4碳）烷氧基；或R1為氫或鹵基、三氟甲基或硝基， η為2與每一 R2 (其可為相同的或不同的）為鹵基或 (1-4碳）烷基；但是除了 6 -氟- 4- (2 ’，4’-二甲基苯胺）- 種適 T 4(210X297 公尨） B7 C7 D7 六、申請專利範® (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 喹唑啉係排除的；或它的一種醫藥可接受鹽類；與一醫 藥可接受稀釋物或載劑一起。 3. —種化學式I之喹唑啉衍生物，
    其中R1為氫、η為1與R2為2’-甲氧基，3'-甲氧基， 3’-氟基，3·-溴基，3'-碘基，3’-乙基，3’-硝基， 3’-氰基，3’-甲基硫，或3’-(Ν,Ν-二甲基胺）；或者其 中R1為5-氯基，6-氯基，8 -氯_基，6-溴基或7-硝基，η 為1與R2為3’ -氯基或3’-甲基；但是除了 5’-氯 -4-(3’-氯基笨胺）-、6-氯-4-(3’-甲基苯胺）-與8-氯 -4-(3氯基笨胺）-喹唑啉係排除的；或者其中R1為氫 或氯基| η為2與每一 R2 (其可為相同的或不同的）為 氯基或甲基；但是除了 - 4 - (2 ’，4 ’ -二氯基笨胺）-， 4- (2，，6’-二甲基苯胺）-與4-(3',4'-二甲基苯胺）-喹唑 啉係排除的；或其》槩上可接受鹽類。 經濟部中央標準局印製 4. 根據申請專利範圍第3項之彳匕學式I之喹唑啉衍生物， 其中R1為5 -氯基，6-氯基，δ -氯基，6-溴基’ 6-硝基或 7 -硝基，η為1與R?&3’-氯基或3’-甲基；但是除了 5- 氯- 4-(3·-氯基苯胺）-，6-氯-4-(3’-甲基笨胺）_與 f 4(210X297 公发） Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範® 8 -氯- 4- (3氯基苯胺）-哩唑啉係排除的；或其S藥上 可接受鹽類。 5. 根據申請專利範圍第3項之化學式I之暗唑啉衍生物， 其中R1為氫、η為1與每一 R2為2匕或3’-甲氧基；或者 R1為氫或氯基，η為2與R2 (其可為相同的或不同的） 為氯基，甲基；但是除了 4-(2’，4’-二氯基苯胺）-， 4-(2’，6'_二甲基苯胺）-與4-(3',4’_二甲基苯胺）-喹唑 啉係排除的；或其醫槩上可接受鹽類。 6. 根據申請專利範圍第3項之化學式I之喹唑啉衍生物， 其係選自4-(3'-甲氧基苯胺）喳唑啉與7-氯- 4- (4氯 -2’-甲基苯胺）喹唑啉；或其-B藥上可接受之酸性附加 鹽類。 7. 根據申請專利範圍第3項之化:學式I之睡唑啉衍生物， 其係選自 4-(3’-溴基苯胺）¾唑啉* 4-(3’-碘基笨胺）喹唑啉， 6 -氯- 4- (3氯基苯胺）喹唑啉· 6 -溴- 4- (3甲基笨胺）Hi唑啉與 4-(3’_硝基笨胺）BS唑啉，或其K槩上可接受之酸性附 加鹽類。 經濟部中央標準局印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .打· 8. 根據申請専利範圍第3項之彳L學式I之暗唑啉衍生物， 或其K藥可接受锂類|或者其中R1為氫、鹵基或硝基， η為1或2與每一 R?(其可為相同的或不同的）為氫、 鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、胺基、（1-4碳）烷基， 74(210X2971：^) *2.0 AT B7 C7 D7
    六、申請專利範圊 (1-4碳）烷氧基、H-(l-4碳）烷基胺、Ν,Ν-二-[(1 -4碳 )烷基]胺或（1-4碳）烷基硫者，其用於製造一種藥劑， 用於溫血動物（如人類）產生抗癌效力。 9. 根據申請專利範圍第3項之化學式I之喹唑啉衍生物， 或其醫藥可接受鹽類；或者其中R1為氫、鹵基或硝基， η為1或2與每一 R2 (其可為相同的或不同的）為氫、鹵 素、（1-4碳）烷基或（1-4碳）烷氧基者，其用於製造一種 藥劑Μ運用於溫血動物（如人類）產生抗癌效力。 10. —種用於製備如申請專利範圍第3項之化學式I之喹唑 啉衍生物或者其Κ藥可接受鹽類之方法，其係包含··將 該化學式1Ε之一種喹唑啉：- ΙΓΓ 其中ζ係一可取代基，與該化學式ιν之笨胺反懕 (請先閲讀背面之注龙事項再填荈本頁)
    經濟部中央標準局印¾ 其中R1及R2係如申請專利範圍第3項所定義者，並且當 需要該化學式I之新穎喹唑啉衍生物之路藥上可接受鹽 類時，其係可利用一種習用的步驟而獲得。 Ρ4(2Ι0Χ297 公尨） -4-
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