CZ339697A3 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ339697A3 CZ339697A3 CZ973396A CZ339697A CZ339697A3 CZ 339697 A3 CZ339697 A3 CZ 339697A3 CZ 973396 A CZ973396 A CZ 973396A CZ 339697 A CZ339697 A CZ 339697A CZ 339697 A3 CZ339697 A3 CZ 339697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- carbon atoms
- chloro
- quinazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antiproliferační účinnost, jako je účinnost proti rakovině a jsou proto použitelné při methodách léčení lidí a živočichu. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředku obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léků vhodných pro tvorbu antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných režimů pro léčení buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící buňky, jako jsou rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k antiproliferačním činidlům, které působí jinými mechanizmy než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou selektivitu působení.
V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,.1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptórového komplexu pak následně vede ke zvýšení proliferace. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzym tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou enzymy tyrosin kinázy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13.)
Receptorové tyrosin kinázy jsou důležité při přenosu ·· · biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulární vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intercelulární část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak uvolňuje, buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorových tyrosin kináz (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73), založené na rodinách růstových faktorů, které se vážou k různým receptorovým tyrosin kinázám. Klasifikace zahrnuje receptorové tyrosin kinázy I. třídy zahrnující rodinu EGF receptorových tyrosin kináz, jako jsou EGF.TGFa.NEU.erbB.Nmrk.HER a let23 receptory, receptorové tyriosin kinázy II. třídy, zahrnující insulinovou rodinu receptorových tyrosin kináz, jako je insulin, IGFI a insulinu příbuzný receptor (IRR) a receptorové tyrosin kinázy III. třídy zahrnující rodinu receptorových tyrosin kináz růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako je PDGFa, PDGFB a receptory kolonie stimulující faktor 1 (CSF1) . Je známo, že kinázy I. třídy jako například rodina EGF receptorových tyrosin kináz je často přítomá v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury a kol.., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458, Oncogene Res., 1988, 3, 21 a Klijn a kol., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nádory velkých buněk plic, včetně adenokarcinomázy (Cerny a kol. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi a kol. Int. J. Cancer, 1990,- 45, 269,- a Rusch a kol., Cancer Research, 1993, 53, 2379) a nádory plochých buněk plic (Hendler a kol., Cancer Cells, 1989, 7, 347), nádory močového měchýře (Neal a kol., Lancet, 1985, 366), nádory jícnu (Mukaida a kol., Cancer, 1991, 68, 142), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), nádory prostaty (Visakorpi a kol., Histochem. J., 1992, 24, 481), leukemie (Konaka a kol, Cell, 1984, 37, 1035) a vaječníků, průdušek nebo pankreatu (Evropský patent č. 0 400 586). Jak jsou testovány další lidské rakovinné tkáně na přítomnost rodiny EGF receptorových tyrosin ·· ·
3·*· · · · ·* ” · ·*·« · ««toto ··· · • · · · · · · **·· · ·9 9 9 9 99 · ** kináz, dá se očekávat jejich rozšíření na další typ rakovin, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy. Je také známo že účinek tyrosin kináz typu EGF je zřídka detektovatelný u normálních buněk, zatímco je daleko častěji detektovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo naleženo (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), že EGF receptory, které vykazují účinek tyrosin kinázy jsou zvýšeny u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekokologické nádory a nádory štítné žlázy.
Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptorových tyrosin kináz by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a kol., 1988, 242, 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu transplantovaného na athymické holé myši, který exprimuje EGF receptorovou tyrosin kinázu, ale který nemá žádný jiný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují EGF receptorovou tyrosin kinázu (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (Evropská patentová přihláška č. 0 211 363, 0 304 493 a 0 322 738) a používají se jako protinádorové prostředky. In vivo inhibiční. účinek dvou derivátů styrenu, které jsou inhibitory EGF receptorové tyrosin kinázy byl prokázán při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk naočkovaných na holé myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Různé známé inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Z Evropských patentových přihlášek č. 0 520 722 a 0 566 226 a 0 635 498 je známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají anilinový substituent ve 4 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 602 851 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které nesou heteroarylaminový substituent ve 4 poloze také vykazují inhibiční účinnost vůči re4 ceptorové tyrosin kináze.
Z patentové přihlášky WO 92/20642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují EGF a/nebo PDGF receptorové tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-anilinochinazolinové deriváty.
In vitro antiproliferační účinek 4-anilinochinazolinového derivátu byl popsán Fry-em a kol., Science, 1994, 265, 1093. Zde se uvádí, že sloučenina 4-(3'-bromanilino)-6,7dimethoxychinazolin je silný inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy.
In vivo inhibiční účinek 4,5-diaminonaftalimidového derivátu, který je inhibitorem EGF rodiny receptorových tyrosin kináz byl demonstrován proti růstu lidského epidermoidního karcinomu A-431 nebo lidského vaječníkového kanciromu SKOV-3 u BALB/c holé myši (Buchdunger a kol. Proč. Nat. Acad. sci. 1994, 91, 2334).
Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 507 je dále známo, že určité tricyklické sloučeniny, které obsahují 5nebo 6-členný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu chinazolinu vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 498 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají aminoskupinu v 6 poloze a halogenovou skupinu v 7 poloze vykazuj í inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám.
Proto bylo stanoveno, že I. třída inhibitorů receptorových tyrosin kináz bude užitečná při léčbě různých lidských rakovin.
EGF receptorové tyrosin kinázy jsou také implikovány u nemaligních proliferačních chorob, jako je psoriáza (Elder a kol., Science, 1989, 243, 811). Je proto očekáváno, že inhibitory receptorové tyrosin kinázy EGF typu budou užitečné při léčbě nemaligních nemocí nadměrné buněčné proliferace, jako je psoriáza (kde se má za to, že TGFa je nejdůležitější růstový faktor), benigní prostatické hypertropie (BPH), atherosklerózy a restenózy.
V žádném z těchto dokumentů se neuvádí chinazolinové deriváty, které mají ve 4 poloze anilinový substituent a které mají dále alkoxylový substituent v 7 poloze a dialkylaminoalkoxylový substituent v 6 poloze. Zjistili jsme, že tyto sloučeniny vykazují silné in vivo antiproliferační vlastnosti o kterých se má za to, že vznikají z jejich inhibičního účinku vůči receptorovým tyrosinkinázám I. třídy.
| Podstata vynálezu í
fii
Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R2 je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1 je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, píperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alko xylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, thiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alokoxylu, 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo 1,1-dioxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentu R1 obsahující CH2 skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH2 skupině hydroxylový substituent nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález zahrnuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R2 je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1 je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentu R1 obsahující CH2 skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH2 skupině hydroxylový substituent nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zde v popisu používaný výraz alkyl zahrnuje jak přímou tak rozvětvenou alkylovou skupinu, avšak při odkazech na jednotlivé alkylové skupiny, jako například propyl je tím míněn pouze přímý alkylový řetězec. Například jestliže R1 je di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, vhodné hodnoty pro tento generický zbytek zahrnují 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminopropoxyskupinu a l-dimethylaminoprop-2-yloxyskupinu. Analogicky to platí pro ostatní generické názvy.
Z uvedeného je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více substituentů obsahujících asymetrický atom uhlíku a že vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která se vyznačuje antiproliferační účinností. Syntéza opticky aktivních forem se muže provést standartními technikami organické chemie dobře známými v oboru, například z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemické formy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v polohách 2, 5 a 8.
Dále je zřejmé, že některé chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují antiproliferační účinek.
výhodné významy výše uvedených zbytků jsou uvedeny dále.
Výhodným významem pro R2, znamená-li atom halogenu je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; pokud znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je to například methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo butyl.
Výhodným významem pro r\ znamená-li alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina.
Výhodné významy pro substituent R1, který může být přítomen na chinalozinovém kruhu, zahrnují například.pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v « » alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2-dimethylaminoethoxyskupinu,
2-(N-ethyl-N-methylamino)ethoxyskupinu,
2-diethylaminoethoxyskupinu,
2- dipropylaminoethoxyskupinu,
3- dimethylaminopropoxyskupinu
3- diethylami nopropoxy skup i nu
2-dimethylaminopropoxyskupinu,
2-diethylaminopropoxyskupinu,
1-dimethy1aminop rop-2 -y1oxyskupinu, l-diethylamino-2-yloxyskupinu,
1- dimethylamino-2-methylprop-2-yloxyskupinu,
2- dimethylamino-2-methylpropoxyskupinu,
4- dimethylaminobutoxyskupinu,
4-diethylaminobutoxyskupinu,
3- dimethylaminobutoxyskupinu,
3-diethylaminobutoxyskupinu,
2-dimethylaminobutoxyskupinu,
2-diethylaminobutoxyskupinu,
1-dimethylaminobut-2-yloxyskupinu a
1- diethylaminobut -2 - yloxyskupinu,· pro pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atom uhlíku v alkoxylu:
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu a
4- (pyrrolidin-l-yl)butoxyskupinu;
pro piperidinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- piperidinoethoxyskupinu,
3- piperidinopropoxyškupinu a
4- piperidinobutoxyskupinu;
pro morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu a
4-morfolinobutoxyskupinu;
pro piperazin-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- (piperazin-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (piperazin-l-yl)propoxyskupinu a
4- (piperazin-l-yl)butoxyskupinu.
pro alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu a
4- (4-methylpiperazin-l-yl)butoxyskupinu;
pro imidazol-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupinu,
3- (imidazol-1-yl)propoxyskupinu a
-(imidazol-1-yl)butoxyskupinu;
pro di(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v druhém alkoxylu:
2- [di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupinu,
3- [di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupinu,
-[di(3-methoxypropyl)amino]ethoxyskupinu a
-[di(3-methoxypropyl)amino]propoxyskupinu;
pro thiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
-thiamorfolinoethoxyskupinu,
3-thiamorfolinopropoxyskupinu a
-thiamorfolinobutoxyskupinu;
pro 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- (1-oxothiamorfolino)ethoxyskupinu,
3- (1-oxothiamorfolino)propoxyskupinu a
-(1-oxothiamorf olino)butoxyskupinu;
pro 1,1-dioxathiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:
2- (1,1-dioxothiamorfolino)ethoxyskupinu,
3- (1,1-dioxothiamorfolino)propoxyskupinu a
4- (1,1-dioxothiamorfolino)butoxyskupinu.
Vhodné substituenty tvořené když kterýkoliv substituent R1 obsahující CH2 skupinu, která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku a která nese na uvedené CH2 skupině hydroxysubstituent, zahrnují, například substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, například hydroxy-di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu je například adiční sul chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, například adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová.
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) n je 1 nebo 2 a každé R2 je nezávisle atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo methylová skupina; a R2 a R1 má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (b) n je 1, 2 nebo 3 a každé R2 je nezávisle atom fluoru, chloru, bromu; a R2 a R·*· má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (c) R2 je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a n, R2 a R1 má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (d) R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,
3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,
3-morfolinopropoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)ethoxyskupina,
3-(piperazin-l-yl)propoxyskupina,
2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (4-methylpiperaz in-1-yl)propoxyskupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,
2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina,
3- [di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupina,
-dime thy1amino-2 -hydroxypropoxyskupina,
3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina,
3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-(piperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina nebo
3-(4-methylpiperazin-l~yl)-2-hydroxypropoxyskupina a n, R a R3 mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v tomto odstavci týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu, (e) R1 je 3-dimethylaminopropxyskupina,
3-diethylaminopropoxyskupina,
-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina,
3-piperidinopropoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,
3-(piperazin-l-yl)propxyskupina,
3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina,
3-{imidazol-1-yl)propoxyskupina,
3-[di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupina,
3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-di ethylamino- 2 -hydroxypropoxyskup ina,
3-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina,
3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina,
3-morf olino-2 -hydroxypropoxyskupina,
3-(piperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina nebo
3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoyxskupina a n, R2 a • · ·
R3 mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu, (f) R1 je 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina a n, R a R mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v tomto odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu, (g) R1 je 3-morfolinopropoxyskupina a n, R3 a R3 mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v tomto odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový
O derivát obecného vzorce I, ve kterém (R )n je
3'-fluor-4-'chlor nebo 3 '-chlor-41-fluor,·
R3 je methoxyskupina a
R-L je 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,
3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,
3-morf olinopropoxyskupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,
2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo
3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s jednou nebo dvěma molekulami kyseliny.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je o , chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R )n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, -2',4'-difluor, 2' ,4’-dichlor, 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor,
3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-41-fluor;
R3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, • · · • ···♦ · • · ···· · • « • ·
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskupina,
2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,
-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina,
2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,
-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo
3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je x 2 chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterem (R )n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'.-methyl, 2',4’-difluor, 21,4’-dichlor, 34'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-41-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor;
R·3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,
3-morfolinopropoxyskup ina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
-(imidazol-1-yl)ethoxyskupina,
2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo
3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R )n je
3'-chlor, 3'-brom, 3'-methyl, -2',4'-difluor, 2 1,4'-dichlor,
34'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo
3'-chlor-4'-fluor;
R^ je methoxyskupina a
R1 je 3-dimethylaminopropoxyskupina,'
3-diethylaminopropoxyskupina,
3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, • ·♦·· v • <
• « • * • · ♦ t·
3-morfolinopropoxyskupina nebo
3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R2)n je 3'4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-41-chlor nebo 3'-chlor-41-fluor;
R3 je metoxyskupina a
R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášt výhodná sloučenina podle vynálezu je následují cí chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4- (3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4- [31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I .·
4-(3’-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-[2(4-methylpiperazin-
1-yl)ethoxy]chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(31-chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
·· · · ·· -w ♦·· · · * · φ φ ~ Xb · »··· · · · · » ·«· e * · · · · · · ···♦ · ··· ·· ·· v
4-(31-chlor-4 f-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I;
4-(2,’41-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(21,4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol-l-ylethoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4’-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-716 • · ·♦ · • · ·· · 9 • · · ·· • ···· ·· « • · ·· • ·· · ···· methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná ediční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 4-(31,4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 4-(3^41 -difluoranilino) -7-methoxy-6- (3-morfolinopropoxy) chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 6-(3-diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3’-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4 f-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
V dalším aspektu tohoto vynálezu bylo nalezno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají nejen silnou in vivo antiproliferační účinnost, čímž je zpomalena rychlost růstu rakovinných tkání, ale také vlastnosti, které umožňují zastavit
• · *· · růst rakovinných tkání a ve vyšších dávkách jsou schopné.způsobit smrštění původního rakovinného objemu.
Podle tohoto aspektu se vynález týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká hydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Vynález se také týká dihydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)- chinazolinu.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl se může připravit jakýmkoliv známým způsobem, který je použitelný pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné postupy jsou například uvedeny v Evropských patentových přihláškách č. 0 520 722, 0 566 226, 0
602 851, 0 635' 498 a 0 635 507. Tyto postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné soli jsou dalším rysem vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady ve kterých, pokud není uvedeno jinak, n, R^, R^ a R1 mají význam uvedený shora pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí materiály se mohou získat standartními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích materiálů je popsána v připojených neomezujících příkladech.
(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II
II
kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce ΙΓΙ
Vhodnou odštěpítelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.
vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid' sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydro♦♦ ··♦· ·· · ·»· • · ·· ♦ «· • · · ♦ · 4· • *··«· « *« » * · · « • · ·· « ·«··« furan nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo je lze alternativně připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má shora uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou uvedeny shora, a to obvyklým způsobem.
(b) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, se alkylace chinazolinu obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definována shora.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro alkylaci hydroxyskupiny na aminosubstituovanou alkoxyskupinu, například aminosubstituovaný alkylhalogenid, například aminosubstituovaný alkylchlorid se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při nebo blízko 80 °C.
(c) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R^ je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu s vhodným aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu je například halogen- nebo sulfonyloxyalkoxyskupina se
- 20 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je brom- nebo methansulfonyloxyalkoxyskupína se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 50 °C.
(d) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde Poznamená hydroxyaminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 1,3-epoxypropoxy nebo 3,4-epoxybutoxyskupina s vhodným aminem.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 *>C, obvykle při nebo blízko 70 °C.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.
Jak už bylo uvedeno shora, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu antiproliferační účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na receptorovou tyrosin kinázu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou stanoveny dále, (a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový EGF receptorové tyrosin kinázy. Receptorová tyrosin kináza byla získána v částečně přečištěné formě z A - 431 buněk (odvozených z lidského vulválního karcinomu) postupem popsaným v pracech : Carpenter a j., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen a j., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun a j., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
A - 431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím ·· ····
Dulbecco - em modifikovaným Eagle - ho media (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího sera (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut při 0 až 4 °C. Supernatant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4mM benzamidinu a 1 % Tritonu X - 100, míchají se 1 hodinu při 0 až 4 °C a centrifugují se při 100 0Ό0 g 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supernatant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin kinázu se skladuje v kapalném dusíku.
Pro účely testu se 40 μΐ takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi sestávající z 150 mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X - 100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu vhodný pro test.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X - 100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 μg/ml) se potom smíchají.
[gama-32p]ATP (3000 Ci/mM, 250 μθί se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X - 100 a 10 % glycerolu.
Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μΐ) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μΐ) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μΐ) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μΐ) a albuminu dobytčího sera (BSA, 1 mg/ml, 5 μΐ). Směs se nechá stát ♦ ··· minut při 4 °C a potom se centrifugu je. Alikvotní podíl (40 μΐ) supernatantu se umístí na proužek fosfocelulosového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4 x 10 ml) a vysaje se do sucha.
Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu < bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C) .
Inhibice receptorové tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:
100 - (A - B) % inhibice = ------------- x 100
C - B
Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty IC50(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB,
KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 x 104 až 1,5 x 104 buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazoliového barviva poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk • se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném roz- • sáhu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC^q.
In vivo test ve skupině athymických holých myší (kmen ONUrAlpk), který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5% polysorbátu) inhibovat růst xenoimplantátů lidských vulválních epidermoidnich rakovinných buněk řady A-431.
A-431 buňky byly udržovány v kultuře DMEM doplněné 5% FCS a 2 mM glutaminem. Čerstvě kultivované buňky byly získány
• v | • | • toto | ·· ·* to · |
• to | to | *« · to | • · to |
to | • · | • to · | • · * |
• | * to to « to | * « *· | • toto · |
• | » · · | • * | |
• · to | • | to · to «φ | ·· to |
trypsinizací a injektovány subkutánně (10 milionů buněk/0,1 ml/myš) do obou boků holé myši. Když bylo k dispozici dostatečné množství rakovinného materiálu (přibližně po 9 až 14 dnech) fragmenty rakovinné tkáně byly transplantovány do boků holé myši (testovací den 0) . Obvykle po 7 dnech po transplantaci (testovací den 7) byly vybrány skupiny po 7 až 10 myších s nádory podobné velikost a počala se dávkovat testovaná ‘ sloučenina. Dávkování testované sloučeniny pokračovalo jedenkrát denně celkem 13 dnů (testovací dny 7 až 19 včetně).
* ,f V některých studiích dávkování testované sloučeniny pokračovalo za testovací den 19, například do testovacího dne 26.
V každém případě následující testovací den byla zvířata usmrcena a konečný objem nádoru byl vypočítán z jeho délky a šířky. Výsledky byly počítány jako procento inhibice objemu nádoru ve vztahu k neléčenému kontrolnímu vzorku.
I když fármakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití . následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b), a (c) :
test (a) : IC50 v rozmezí například 0,01 až 1 μΜ, test (b) : IC5Q v rozmezí například 0,05 až 1 μΜ, test (c) : 20 až 90% inhibice objemu nádoru při denní dávce v rozmezí například 12,5 až 200 mg/kg.
Jako příklad, sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost při přibližně následujících koncentí racích nebo dávkách v testech (a) a.(b).
t * ** ···«
Příklad | - 24 - Test (a) | • « · • «·«· ' • · • •♦4 t Test (b) |
IC50 (μΜ) | ic50(mm) | |
1 | 0,02 | 0,1 |
2 | 0,09 | 0,7 |
3 | 0,01 | 0,4 |
4 | 0,01 | 0,1 |
5 | 0,06 | 0,2 |
6 | 0,01 | 0,1 |
7 | 0,09 | 0,3 |
8 | 0,48 | 0,9 |
9 | 0,01 | 0,1 |
12 | 0,06 | 0,16 |
13 | 0,07 | 0,12 |
14 | 0,67 | 0,3 |
15 | 0,07 | 0,64 |
17 | 0,05 | 0,15 |
18 | 0,27 | 0,39 |
19 | 0,52 | 0,45 |
20 | 0,67 | 0,55 |
21 | 0,08 | 0,12 |
22 | 0,1 | 0,19 |
23 | 0,08 | 0,16 |
Dále, všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost v testu (c) s hodnotou ED^q menší nebo rovnou 200 mg/kg/den. Zejména sloučenina popisovaná v příkladu 1 dále vykazuje účinnost v testu (c) s hodnotou ED5q přibližně 12,5 mg/kg.
Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální in • · · • ♦ jekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.
Chinalozinový derivát múze být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 10000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, t. j. přibližně Ó,1 až 200 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg/kg. V případě chinazolinového derivátu Příkladu 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli činí průměrná denní dávka 1 až 20 mg/kg, výhodně 1 až 5 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař ošetřující toho kterého pacienta.
Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, jako jsou protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptorové tyrosin kinázy I, třídy. Z tohoto důvos du je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů způsobených buď * samostatně nebo částečně receptorovými tyrosin kinázami I.
třídy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na recptorovou tyrosin kinázu u teplokrevných živočichů, u kterých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení proliferace maligních buňek, který se vyznačuje tím, že se inhibují receptorové tyrosin kinázy I. třídy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání antiproliferačního účinku,
- 26 který je zprostředkován samostatně nebo alespoň z části inhibicí receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení psoriázy a/nebo rakoviny vyvoláním antiproliferačního účinku, zvláště při léčení nádorů citlivých na receptorovou tyrosin kinázu, jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.
Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě i* léčiv s proti rakovinným účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dalším znakem vynálezu je způsob vyvolávání antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří potřebují toto léčení, přičemž s tento způsob vyznačuje tím, že se těmto živočichům podává účinné množství chinazolinového derivátu, jak byl definován výše,
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky nutné pro terapeutické nebo profylaktické.ošetření určitého nádoru je nutně proměnlivá a závislá, na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 200 mg/kg, výhodněji.1 až 100 mg/kg, ještě výhodněji 1 až 10 mg/kg.
Antiproliferační léčení, jak je definováno výše, se může aplikovat jako jediná terapie nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo ví' ce protinádorových látek, například cytotoxických nebo cytostatických protinádorových látek vybraných ze skupiny napřík‘ lad mitotických inhibitorů, například vinblastin, vindesin a vinorelbin, inhibitoru rozkladu tubulinú jako je taxol, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů, například 5-fluoruracil, tegafur, methotrexat, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}
L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin, mitomycin a bleomycin, enzymů, například asparagináza, inhibitorů topoisomerázy, například etoposid a camptothecin, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je tamoxifen nebo například antiandrogenů, jako je 4'kyan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid nebo například antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH, jako je goserelin, leuprorelin nebo buserelin a inhibitory syntézy hormonů, například inhibitory aromatázy, jak jsou popsány v Evropské patentové přihlášce č. 0 296 749, například 2,21 -[5-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)-1,3-fenylen]bis(2-methylpropionitril) a například inhibitory 5a-reduktázy, jako je 17S-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
Takovéto spojení ošetření se může provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně. Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro spojené léčení rakoviny.
Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptorové tyrosin kinázy I třídy. Očekává se, Že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptorové tyrosin kinázy I třídy jsou přítomné v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinový účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Dále se očekává, že chinazolinový derivát podle vyná lezu vykazuje účinnost proti jiným nemocem obsahujících nadměrnou buněčnou proliferaci, jako je psoriáza a benigní prostatická hypertrofie (BPH).
Dále se také očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu bude užitečný při léčbě dalších nemocí buněčného růstu, kde aberující buňky signalizující přes enzymy receptorové tyrosin kinázy nebo enzymy nereceptorové tyrosin kinázy, zahrnující až dosud nedefinované enzymy tyrosin kinázy jsou zahrnuty. Tyto nemoci zahrnují například záněty, angiogenézu, vaskulární restenózu, imunologické choroby, pankreatitidu, nemoc ledvin a dozrávání blastocysty a implantaci.
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak :
(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, přičemž pokud není uvedeno jinak jako sušící činidlo.pro organické roztoky se používá síran hořečnatý.
(ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP - 18 (9303) silikagelu s reversní fází dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou resonancí (NMR) a hmotnostní spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické resonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita plků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, pokud není uvedeno jinak, konečné produkty obecného vzorce I se pro stanovení NMR hodnot rozpustily v CD3SOCD3, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterisovány a čistota byla stanovena chromatografií v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky :
DMF = N,N-dimethylformamid
DMSO = dimethylsulfoxid
DMA = N,N-dimethylacetamid
THF = tetrahydrofuran.
(ix) elementární analýza jednotlivých sloučenin udává obsah příslušných prvků v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1 g), 3-morfolinopropylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g) , uhličitanu draselného (2,5
g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,1 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,69 g, 50 %), teploty tání 119 až 120 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro c22h24cifn4o3 nalezeno: 58,7 C; 5,3 H; 12,2 N;
·· · · vypočteno: 59,1 C; 5,4 H; 12,5 N.
4-(31-Chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Evropská patentová přihláška č. 0 566 226, Příklad 1, 26,5 g) se přidá po částech k míchanému roztoku kyseliny methansulfonové (175 ml). Potom se přidá L-methionin (22 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do směsi (750 ml) ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného (40%) vodného roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-hydroxy-7-methoxy-3,4dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).
Po opakování předchozí reakce se směs 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (14,18 g), anhydridu kyseliny octové (110 ml) a pyridinu (14 ml) míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom vlije do směsi (200 ml) ledu a vody.. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13 g, 75 %).
NMR spektrum: 2,3 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,8 (s,. 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 široký s, 1H).
Po opakování předchozího stupně se směs 6-acetoxy-7methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), thionylchloridu (215 ml) a DMF (4,3 ml) míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a thionylchlorid se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-chlor-7methoxychinazolinu, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 3-chlor-4-fluoranilinu (9,33 g) a isopropanolu (420 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a methanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3'chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (14 g, 56 %) . NMR. spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, • · 4 **
1H), 7,75 (τη, 1H) , 8,05 (τη, 1Η) , 8,8 (s, 1Η) , 8,95 (s, 1H) ,
11,5 (široký s, 1H).
Ke směsi takto získaného míchanému materiálu a methanolu (520 ml) se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amoného (30% hmot./obj., 7,25 ml). Směs se potom míchá při teplotě okolí 17 hodin a potom se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7methoxychinazolin (10,62 g, 95 %). teplota tání >270 °C (rozklad).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H) , 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, IR), 8,5 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Příklad 2
Směs 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,14 g), hydrochloridu 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylchloridu (0,607 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (28,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,813 g, 55 %), teploty tání 187 až 188 °C.
NMR spektrum: 1,7 (m, 4H) , 2,6 (m, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22C1PN4O2 nalezeno: 60,1 C; 5,4 H; 13,4 N; vypočteno: 60,5 C; 5,3 H; 13,4 N.
Příklad 3
Směs 4-{31-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,62 g), hydrochloridu 2-morfolinoethylchloridu (0,95 g), uhličitanu draselného (3,6 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z isopropanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 55 %) , teploty tání 229 až 230 °C. NMR spektrum: 2,6 (m, 4H) , 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22C1FN4°3* 0’25H2° nalezeno: 57,5 C; 4,9 H; 12,7 N;
vypočteno: 57,6 C; 5,1 H,-. 12,8 N.
Příklad 4
Směs 1-methylpiperazinu (43 ml), 6-(2-bromethoxy)-4(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-[2 -(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin (0,956 g, 58 %), teploty tání 88 až 92 °C.
NMR spektrum: 2,15 (s, 3H), 2,3 (široký m, 4H), 2,5 (široký m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s,
♦ 0 | • | ||
• · • • | • • · · | ·· | |
• | • • | ·· |
• «« • · ♦ · » · · · » * ♦·· · • · · »· 0
1H) .
Elementární analýza pro C22H25C1FN5°2’75H2° nalezeno: 57,3 C; 5,6 H; 15,1 N;
vypočteno: 57,5 C; 5,8 H; 15,2 N.
6-(2-Bromethoxy)-4-(31-chlor-4’-fluoranilino)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně :
Směs 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (10 g) , 1,2-dibromethanu (27 ml), uhličitanu draselného (20 g) a DMF (1 litr) se míchá a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(2-bromethoxy)-4-(31 chlor-41-fluoranilino)-7-methoxychinazolin (10,26 g, 77 %), teploty tání 232 °C (rozklad).
NMR spektrum: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),
8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C-^H-^BrClFN-jC^ nalezeno: 48,0 C; 3,3 H; 9,8 N; vypočteno: 47,9 C; 3,3 H; 9,8 N.
Příklad 5
Směs di-(2-methoxyethyl)aminu (1,66 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se přidá druhá část (0,53 ml) di-(2-methoxyethyl)aminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší (Na2SO^) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v isopropanolu, přidá se
•· · · ♦ ·····« • · · « ·»·· •··· · · · ·· ·«· · · · · · · • ··· ··«· · voda a směs se míchá 1 hodinu. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyjchinazolin (0,95 g, 53 %), teploty tání 73 až .74 °C.
NMR spektrum: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H) , 9,5 (S, 1H) . Elementární analýza pro C22H2gClFN4O4.0,7H2O nalezeno: 56,2 C; 6,2 H; 11,3 N;
vypočteno: 56,2 C; 6,0 H; 11,4 N.
Příklad 6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (3 g) , hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g), uhličitanu draselného (7,5 g) a DMF (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vlije' se do vody. Sraženina se izoluje a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře s diethyletherem a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolinu (1,7 g, 46 %), teploty tání 133 až 135 °C. NMR spektrum: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H),
8,5 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
j Elementární analýza pro C19H2QC1FN4O2 nalezeno: 58,2 C; 5,2 H; 14,3 N; vypočteno: 58,4 C; 5,1 H; 14,3 N.
Příklad 7
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (38 ml) se ♦· ····
- 35 míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu (75 ml). Sraženina se izoluje, rekrystaluje se ze směsi isopropanolu a vody v poměru 2:1a suší se. Tak se získá 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin (0,98 g, 50 %), teploty tání 154 až 156 °C.
NMR spektrum: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro c21h24cifn402 nalezeno: 60,0 C; 5,7 H; 13,2 N; vypočteno: 60,2 C; 5,8 H; 13,4 N.
Příklad 8
Směs 4-(2',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,36 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se a rozetře ve směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-(2',41-difluoranilino) -6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,56 g, 32 %) , teploty tání 131 až 134 °C.
NMR | spektrum: 1,85 | - 2,05 (m, 2H) | , 2, | 35 (s, 6H) | , 2,42 (t, | |
2H) , | 3,95 (s, 3H), | 4,16 (t, 2H), | 7,13 | (m, 1H), | 7,16 (S, 1H) | |
7,35 | (m, 1H), 7,55 | (m, 1H), 7,75 | (s, | 1H), 8,3 ( | S, 1H), 9,5 |
(široký s, 1H).
Elementární analýza pro c20H22F2N4^2·0/3H2° nalezeno: 60,9 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,0 C; 5,7 H; 14,2 N.
4-(2',4’-Difluoranilino)- 6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu (5,4 g), 2,4-difluoranilinu (2,5 ml) a isopropanolu ·· ·*«* (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4(2',41-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (3,9 g, 53 %) , teploty tání 207 až 210 °C.
NMR Spektrum: 2,4 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) , 11,6 (široký s, 1H).
Směs části (3,7 g) takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (30% hmot./obj., 2 ml) a methanolu (140 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (1,3 g, 40 %).
NMR spektrum: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (široký s, 1H)..
Příklad 9
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)7-methoxychinazolinu (2 g) , morfolinu (0,5 ml) a isopropanolu (20 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-(3’-chlor-41-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,4 g, 57 %), teploty tání 206 až 207 °C.
NMR spektrum: 2,5 (širokým, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H) ,
4,1 (širokým, 3H), 5,0 (širokým, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). Elementární analýza pro C22H24C1FN4°4 nalezeno: 57,0 C; 5,2 H; 11,9 N; vypočteno: 57,1 H; 5,2 H; 12,1 N.
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně :
Směs 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (5 g), 2,3-epoxypropylbromidu (1,6 ml), uhličitanu draselného (5 g) a DMSO (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění a který vykazuje následující charakteristická data: teplota tání 125 - 126 °C (rozklad) ·
NMR | spektrum: | 2,8 | (m, | 1H), 2,9 | (m, | 1H), 3,5 | (m, | 1H), 4,0 | (s, | |
3H) , | 4,1 | (m, | 1H) , | 4,5 | (m, 1H), | 7,2 | (S, 1H), | 7,4 | (t, 1H), | 7,8 |
(m, | 1H) , | 7,85 | (s, | 1H) , | 8,1 (m, | 1H) , | , 8,5 (S, | 1H) , | 9,5 (S, | 1H) |
Příklad 10
Směs morfolinu.. (13,75. ml) , 6-(3-brompropoxy)-4-(3’chlor-41-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (2,94 g) a DMF (67 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se potom rozdělí, mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3 1-chlor-4-.fluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,78 g, 27 %) , NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),
8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
6-(3-Brompropoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-Ίmethoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(31-chlor-41-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g) , 1,3-dibrompropanu (6,36 ml), uhličitanu ·· ·· · · draselného (4 g) a DMF (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(3-brompropoxy)-4-(3‘chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin v kvantitativním výtěžku, který se použije bez dalšího čištění.
NMR spektrum: 2,4 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H)., 7,4 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,1 (m, 1H) , 8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 11
Směs morfolinu (0,17 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)- 7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (0,14 g, 35 %).
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H) , 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (S, 1H), 9,5 (S, 1H).
Příklad 12
Směs 4-(3’-chlor-4' -fluoranilino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,1 g) , hydrochloridu 3-diethylaminopropylchloridu (0,7 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu.
Takto získaný materiál se rozetře ve směsi methanolu a vody v poměru 5 -.1. Získaná pevná látka se suší. Tak se získá
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin (1,03 g, 70 %).
NMR spektrum: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),
8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) .
Elementární analýza pro C22H26C1FN402-0'7H2° nalezeno: 59,4 C; 6,2 H; 12,5 N;
vypočteno-. 59,4 C; 6,2 H; 12,6 N., . .. ..... ....
Příklad 13
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,28 g), hydrochloridu 3-pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (Chem. Abs., 82, 57736:, 1,5 g) , uhličitanu draselného (2,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 8Ό DC po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se: (MgS04) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál (1,1 g) se rozetře v ethylacetátu a získá se 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (0,094 g). Organický roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá druhá část (0,85 g) stejného produktu. Takto získaný materiál má následující charakteristická data:
teplota tání 159 až 161 °C.
NMR spektrum-. 1,95 (m, 4H) , 3,3 (m, 6H) , 3,95 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (S, 1H),
8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24(“^FN4^2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,1 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
- 40 Příklad 14
Směs 4-(21,4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazólinu (2,5 g), hydrochloridu 3-morfolinopropylchloridu (1,6 g), uhličitanu draselného (6 g) a DMF (100 ml ) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ptom ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou,, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograí fií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,05 g, 30 %), teploty tání 151 až 153 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,35 - 2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H),
3,94 (s, 3H) , 4,16 (t, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,33' (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H) .
Elementární analýza.pro ^22^24^2^4^3 nalezeno: 61,4 C';.5,5 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 15
Směs 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,24 g), 2-(imidazol-l-yl)ethylchloridu (Evropská patentová přihláška č. 0 421 210, 2,51 g) , uhličitanu drasel·, ného (1,5 g) a DMF (31 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, suší a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se trituruje s methanolem. Tak se získá 4-(31-chlor-4-fluoranilino) -6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7methoxychinazolin (0,55 g, 34 %), teploty tání 239 až 241 °C. NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H) , 7,2 (S, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,7 (S, 1H) , 7,75 •9 ·»·*
- 41 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C2qH17C1FN5O2 nalezeno; 57,5 C; 4,3 H; 16,7 N; vypočteno: 58,0 C; 4,1 H; 16,9 N.
Příklad 16
Směs imidazolu (0,128 g) , 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor41-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným.chladičem po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin (0,13 g, 33 %).
NMR | spektrum: | 4,0 (S, | 3H) , | 4,4 (t, | 2H), 4,5 (t, | 2H) , | 6,9 (s, | |
1H) , | 7,2. | (s, | 1H)., 7,3 | (s, | 1H), 7,4 | (t, 1H), 7,7 | (s, | 1H), 7,75 |
(m, | 1H) , | 7,8 | (S, 1H), | 8,1 | (m, 1H), | 8,5 (S, 1H), | 9,5 | (S, 1H) . |
Příklad 17
Směs 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)- 6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,99 g) , uhličitanu draselného (5 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se.izoluje a rekrystaluje se z toluenu. Vzniklá pevná látka se Čistí sloupcovou chromatografií za použití více a více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se zíká 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,97 g).
NMR spektrum: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m,
2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
- 42 ·· ····
Elementární analýza pro C20H22C1FN4°2 nalezeno: 59,1 C; 5,3 H; 13,6 N; vypočteno: 59,3 C; 5,5 H; 13,8 N.
Příklad 18
Směs 4-(3',41-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,8 g) , hydrochloridu 3-dimethylaminop.ropyl-. chloridu (0,94 g), uhličitanu draselného (4,5 g) a DMF (90 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,93 g).
NMR spektrum: 2,0 | (m, | 2H), 2,2 | (s, 6H), 2,45 (m, | 2H), 3,9 (s, |
3H), 4,2 (t, 2H) , . | 7,2 | (S, 1H), | 7,4 (m, 1H), 7,55 | (m, 1H), 7,8 |
(s, 1H), 8,05 (m, | 1H)., | • 8,5 (s, | 1H), 9,55 (široký | s, 1H). |
Elementární analýza pro ^2οΗ22Ρ2Ν4°2 nalezeno: 61,6 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,8 C; 5,7 H; 14,4 N.
4-(31,41-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinalozin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu [získán z 6-acetoxy-7-měthoxy-3,4-dihydrochinazolin4-onu (6 g) a thionylchloridu (87 ml)], 3,4-difluoranilinu (2,9 ml) a isopropanolu (170 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se ispropanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (7,5 g). NMR spektrum: 2,4 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7,45 - 7,6 (m, 3H),
7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Směs takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného hydroxydu amonného (30% hmot./obj., 3,9 ml) a methanolu (280 ml) se míchá při okolní teplotě 20 hodin. Sraženina se
- 43 · • ♦ ♦ · * · · • ···· · * · ·»·♦ ♦ ·
·· | H ·»·· | |
• | ♦ | • ♦ · |
• | • · · | |
* | • | * ··· · |
• | • | • |
·· | ·· · |
izoluje a promyje se methanolem. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolin (5,5 g).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H) , 9,45 (S, 1H) , 9,6 (s, 1H).
Příklad 19
Směs 4’- (’3', 4' -díflúdřánílino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g) , 3-morfolinopropylchloridu (0,72 g) , uhličitanu draselného (2 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,3 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a. methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3’,4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,84 g).
NMR spektrum:· 2,0- (m,· 2H) ,. 3,.6 (t, 4H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H) , 7,2 (Ξ, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Elementární analýza pro ^22^24^2^4θ3 nalezeno: 61,1 C; 5,4 H; 12,8 N; vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 20
Směs 4-(3’,41-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3-diethylaminopropylchloridu (0,81 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 6(diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin (1,14 g) .
NMR spektrum; | 0,8 | (t, | 6H) , | 1,8 | (m, 2H), 3,78 (s, 3H), | 4,0 (t, |
2H), 7,1 (s, | 1H) , | 7,3 | (m, | 1H) , | 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, | 1H) , |
7,9 (m, 1H) , | 8,34 | (s, | 1H) , | 9,4 | (široký s, 1H). |
Elementární analýza pro ^22Η26^2Ν4θ2 nalezeno.· 63,4 C; 6,3 H; 13,6 N; vypočteno: 63,4 C; 6,3 H; 13,5 N.
t
Příklad 21
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g) , hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu (0,82 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu oklí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem. Tak se získá 4-(31-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,94 g) NMR spektrum:: 1., 4 - 1,7 (m, 6H) , 2,0 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Elementární analýza pro C23H26C1FN4°2 nalezeno: 61,8 C; 5,8 H; 12,6 N; vypočteno: 62,1 C; 5,9 H; 12,6 N.
Příklad 22
Směs 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2-piperidinoethylchloridu (0,86 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 ·. 1 jako .eluentu. Získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin
- 45 (0,77 g).
NMR | spektrum: | 1,3 | - 1,6 (m, | 6H) | , 2,8 (t, | 2H) , | 3, | 95 (s, | 3H) , | |
4,25 | (t, | 2H) , | 7,2 | (s, 1H), | 7,45 | (t, 1H) , | 7,8 | (m, | 2H) , | 8,12 |
(m, | 1H) , | 8,48 | (s, | 1H), 9,5 | (s, | 1H) . |
Elementární analýza pro C22 H24C1FN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,0 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 23
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g) , 3-(imidazol-l-yDpropylchloridu (0,67 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá druhá část (0,12 g) propylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 90 °C další hodinu. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak.se získá- 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol1-yl-propoxy)-7-methoxychinazolin (0,66 g).
NMR spektrum: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (S, 1H), 7,4 (d, 2H) , 7,6 (t, 1H) , 7,8 (s, 1H),
7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (široký s, 1H). Elementární analýza pro C21H19C1FN5O2.0,2H2O nalezeno: 58,2 C; 4,6 H; 16,6 N; vypočteno: 58,5 C; 4,5 H; 16,2 N.
3-(imidazol-l-yl)propylchlorid, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Roztok imidazolu (5,4 g) v DMF (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného [60% disperze v minerálním oleji, 3,3 g, který byl promyt petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C)] v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se přidá k roztoku 3-bromchlorpropanu (13 g) v DMF (70 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku ··« hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 3-(imidazol-l-yl)-propylchlorid (8,3 g).
NMR Spektrum: 2,2 (m, 2H) , 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H) , 7,18. .(.S, 1H)_, 7,6 (s, ,1H)..,
Příklad 24
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (65 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (30,1 g) v diethyletheru (545 ml) a DMF (250 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 4-(3 *-chlor-4'-fluoranilino)-7-met-. hoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (32,1 g), teploty tání 251 až 255 °C.'
NMR spektrum·; 2,3 (m, 2H) , 3,2 - 3,4 (m, 6H) , 3,9 (široký s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (S, 1H).
Elementární analýza pro c 22h24C'ífn403 ·0 > 08H2° nalezeno: 54,5 C; 5,3 H; 11,7 N;
vypočteno: 54,5 C; 5,2 H; 11,6 N.
Příklad 25
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6- (3morfolinopropoxy)chinazolinu (2,2 g) v DMF (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Tak se získá dihydrochlorid 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
• « • • | 4 • 9 · ···· 9 | t *· • · · * t · · • » · | • V • · • · • *·♦ | r « v v • • 9 |
• | • | ♦ · · | • | |
4 | ·· | • |
NMR spektrum:
4,35 (t, 2H), (m, 1H) , 8,6
2H) ,
1Η) ,
8,9
7H) ,
8,15
Elementární analýza pro C^I^ClFN^-j. 2HC1 nalezeno: 50,7 C; 5,0 H; 10,5 N; 13,1 Cl; vypočteno: 50,8 C; 5,0 H; 10,8 N; 13,6 Cl.
Příklad 26
Roztok L-(2R,3R)-(+)-vinné kyseliny (1,03 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,53 g) v THF (100 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se THF a suší se. Tak se získá sul 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu se 2 molekulami kyseliny L-vinné (2 g), teploty tání 136 až 140 °C (změna fáze při 111 °C).
NMR spektrum:; 2..,2. (m,. 2H).,.2,5 - 2,6 (m, 6H) , 3,6 (t, 4H) ,
3,95 (s, 3H), 4,2. (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro ¢22^24^^-^4^3-2 m°i · kyseliny vinné nalezeno: 48,8 C; 5,2 H; 7,6 N;
vypočteno: 48,4 C; 4,6 H; 7,5 N.
Příklad 27 *> Roztok kyseliny fumarové (0,8 g) ve směsi methylenchloridu a DMF se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi methylenchloridu (50 ml) a dostatečnému množství DMF k dokonalému rozpuštění. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se. Tak se získá sůl 4-(31-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6- (3-morfolinopropoxy) chinazolinu, se 2 molekulami kyseliny fumarové, teploty tání 199 až 201 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H),
3,95 (S, 3H) , 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,2 (τη, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) . Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.1H2O.2 mol. kyseliny fumarové nalezeno: 51,8 C; 4,7 H; 8,3 N; vypočteno: 51,5 C; 5,2 H; 8,0 N.
Příklad 28
Roztok 4-(31-chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (1,4 g) v minimálním objemu THF se přidá k roztoku kyseliny citrónové (1,5 g) v THF (30 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozetře se s acetonem. Tak se získá 4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin obsahující 1,8 ekvivalentů kyseliny citrónové (1,3 g), teploty tání 160 až 163 °C.
NMR spektrum: 2,1 (m, 2H) , 2,6 - 2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H) ,
3,95 (S, 3H) , 4,2 (t„ 2H)., 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s,.lH), 9,6 (s, 1H).
Elementární analýza pro C^I^CIFN^O·}. 1,8 mol. kyseliny citrónové nalezeno: 50,0 C; 5,2 H; 7,2 N; vypočteno: 49,7 C; 4,9 N; 7,1 N.
Příklad 29
Roztok 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (5 g) v THF (250 ml) se přidá k , míchanému roztoku methansulfonové kyseliny (2,4 g) v THF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, rozmíchá se na kaši s acetonem a znovu se izoluje. Tak se získá súl dimethansulfonové kyseliny 4-(3 ' chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (6,5 g), teploty tání 242 až 245 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0 - 3,8 (m, 10 H),
- 49 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24C1FN403.1,13H20.2CH3SO-jH nalezeno: 44,1 C; 5,2 H; 8,6 N;
vypočteno: 43,7 C; 5,2 H; 8,5 N.
Příklad 30
Roztok 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi DMA (10 ml) a methylenchloridu (50 ml) se přidá ke směsi koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje acetonem a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami kyseliny sírové (2,7 g) , teploty tání >250 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,0 - 3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Elementární analýza pro C^I^CIF^C^ · 2H2° · 2H2SO4 nalezeno: 39,0 C; 4,2 H; 8,2 N;
vypočteno: 38,9 C; 4,75 H; 8,3 N.
Příklad 31
Roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (1,12 g) v THF (20 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,3 g) v THF (60 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se v THF a acetonu a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami toluensulfonové kyseliny (1,54 g), teploty tání 169 až 173 °C. NMR spektrum: 2,3 (m, 8H), 3,0 - 3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H) ,
- 50 4,3 (t, 2H) , 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H) , 7,95 (τη, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (S, 1H) , 11,0 (široký sd, 1H).
Elementární analýza pro C22H24C1FN4°3 ·5H2°'2CIÍ3C6H4SO3H nalezeno: 52,8 C; 4,9 H; 6,8 N;
vypočteno: 52,8 C; 5,3 H; 6,85 N,
Příklad 32
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I mq/tableta
(b) | sloučenina X laktóza Ph.Eur. sodná sůl kroskarmelózy pasta kukuřičného škrobu . (5 % hmot./obj. pasta) stearát hořečnatý tableta II | 100 182,75 12,0 2,25 3,0 mo/tableta |
sloučenina X | 50 | |
laktóza Ph.Eur. | 223,75 | |
sodná sůl kroskarmelózy | 6,0 | |
kukuřičný škrob | 15,0 | |
polyvinylpyrrolidon | 2,25 | |
stearát hořečnatý | 3,0 | |
(c) | tableta III | mcf/tableta |
sloučenina X | 1,0 | |
laktóza Ph.Eur. | 93,25 |
- 51 - | «· · · ·· • » * ·· · · » « ♦ · ♦ · • · · · · ♦ · · · • v ♦ · · ···· · ·♦· ·· |
sodná sůl kroskarmelózy | 4,0 |
pasta kukuřičného škrobu | |
(5 % hmot./obj. pasta) | 0,75 |
stearát horečnatý | 1,0 |
(d) kapsle__________________________mg/kapsle
sloučenina X | 10 |
laktóza Ph.Eur. | 488,5 |
stearát hořečnatý | 1,5 |
(e) injekce I__________________________(5 0 mg/ml
sloučenina X 1 M roztok hydroxidu sodného 0,1 M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol· 400 voda, pro' injekce' do 100 % injekce II | 5,0 % hmot./obj. 15,0 % hmot./obj. 4,5 % hmot./obj (10 mq/ml) |
sloučenina X | 1,0 % hmot./obj. |
fosforečnan sodný BP | 3,6 % hmot./obj. |
0,1 M roztok hydroxidu sodného | 15,0 % hmot./obj. |
voda pro injekce do 100 % | |
injekce III | (1 mq/ml. nufrováno |
na oH 6) | |
sloučenina X | 0,1 % hmot./obj. |
fosforečnan sodný BP | 2,26 % hmot./obj. |
kyselina citrónová | 0,38 % hmot./obj. |
polyethylenglykol 400 | 3,5 % hmot./obj. |
voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými způsoby, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.
Claims (19)
1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je alkoxyskuprna s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se- 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-ylalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, thiamorfblinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo 1,1-dioxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentů R1 obsahující CH2 skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH2 skupině hydroxylový substituent nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je alkoxyskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R1 je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo di-(alko-. xyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém, alkoxylu, a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentů R1 obsahující CH2 skupinu (methylenovou skupinu) , která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH2 skupině hydroxylový substituent nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2)n je 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluoroskupina, je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethylaminopropoxyskupina,
2 -(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina,
3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,
3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,
3-morfolinopropoxyskupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, ·» ··!*
2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,
3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,
2- [di(2-methoxyethy1)amino]ethoxyskupina nebo
3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
4. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 kde (R2)n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, 241-difluor, 2',4'-dichlor, 31,4’-difluor, 31,4'-dichlor,
3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor,
R3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina,
2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3- diethy1aminopropoxyskupina,
2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,
3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina,
2-morfolinoethoxyskupina’, 3-morfolinopropoxyskupina,
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,
2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina,
2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo
3- morf olino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
5. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2^n
3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, 2',41-difluor, 2',41-dichlor,
341-difluor, 31,4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo
3'-chlor-4'-fluor,
R je methoxyskupina a
R1 je 3-dimethylaminopropoxyskupina,
3-diethylaminopropoxyskupina,
3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
56 ·· ····
6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2)n je
3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 31-fluor-41-chlor nebo
3'-chlor-41-fluor;
R2 je methoxyskupina a
R je 3-morfolinopropoxyskupma nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je·.
4-(31-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
8. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho' farmaceuticky, použitelná adiční sůl s kyselinou.
9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
4-(31-chlor-41-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.
10. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou. 11
11. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin
nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
12. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ) kterým je:
j 4- (3 1,4 '-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin i
nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční‘sul s kyselinou,
13. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
4-(3'-chlor-41-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
14. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je.·
4- (3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
i
15. Hydrochlorid chinazolinového derivátu obecného vzorce I jak je nárokován v nároku 14.
*
16. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II
II kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce III
III (b) sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, se alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je j hydroxyskupina, (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je ami-
1 nosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo její reaktivní derivát s vhodným aminem, nebo (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyaminoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3-epoxypropoxy nebo 3,4-epoxybutoxyskupina s vhodným aminem, načež se případně připraví farmaceuticky přijatelná súl chinazolinového derivátu obecného vzorce I obvyklými způsoby.
*,
17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I Ť‘ nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou nárokovány v nárocích 1 až 15, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
18. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 15 pro přípravu léčiva vyvolávajícího antiproliferační účinek u teplokrevných živočichů.
- 59 ·· ····
19. Způsob vyvolání antiproliferačního účinku u teplokrevných * živočichů v případě potřeby, vyznačující se
I | t í m, že se uvedenému živočichovi podá účinné množství i chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky použitelné 1 soli, jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 15.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Quinazoline derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ339697A3 true CZ339697A3 (cs) | 1998-02-18 |
CZ288489B6 CZ288489B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=10773597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973396A CZ288489B6 (en) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770599A (cs) |
EP (1) | EP0823900B1 (cs) |
JP (1) | JP3040486B2 (cs) |
KR (1) | KR100296656B1 (cs) |
CN (1) | CN1100046C (cs) |
AR (1) | AR003944A1 (cs) |
AT (1) | ATE198329T1 (cs) |
AU (1) | AU699163B2 (cs) |
BG (1) | BG62730B1 (cs) |
BR (1) | BRPI9608082B8 (cs) |
CA (1) | CA2215732C (cs) |
CZ (1) | CZ288489B6 (cs) |
DE (2) | DE69611361T2 (cs) |
DK (1) | DK0823900T3 (cs) |
EE (1) | EE03482B1 (cs) |
EG (1) | EG24134A (cs) |
ES (1) | ES2153098T3 (cs) |
FR (1) | FR09C0065I2 (cs) |
GB (1) | GB9508538D0 (cs) |
GR (1) | GR3035211T3 (cs) |
HK (1) | HK1005371A1 (cs) |
HR (1) | HRP960204B1 (cs) |
HU (1) | HU223313B1 (cs) |
IL (1) | IL118045A (cs) |
LU (1) | LU91631I2 (cs) |
MY (1) | MY114425A (cs) |
NL (1) | NL300429I1 (cs) |
NO (2) | NO309472B1 (cs) |
NZ (1) | NZ305444A (cs) |
PL (1) | PL189182B1 (cs) |
PT (1) | PT823900E (cs) |
RO (1) | RO117849B1 (cs) |
RU (1) | RU2153495C2 (cs) |
SI (1) | SI0823900T1 (cs) |
SK (1) | SK282236B6 (cs) |
TW (1) | TW436486B (cs) |
UA (1) | UA52602C2 (cs) |
WO (1) | WO1996033980A1 (cs) |
ZA (1) | ZA963358B (cs) |
Families Citing this family (703)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (cs) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
WO1996033977A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DK1011648T4 (da) † | 1997-08-15 | 2005-10-24 | Cephalon Inc | Kombination af tyrosinkinase-inhibitor og kemisk kastration til behandling af prostatacancer |
DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US6887674B1 (en) * | 1998-04-13 | 2005-05-03 | California Institute Of Technology | Artery- and vein-specific proteins and uses therefor |
US6864227B1 (en) * | 1998-04-13 | 2005-03-08 | California Institute Of Technology | Artery-and vein-specific proteins and uses therefor |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
CZ2001584A3 (cs) | 1998-08-18 | 2002-06-12 | The Regents Of The University Of California | Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R |
DE69924500T2 (de) * | 1998-08-21 | 2006-02-09 | Parker Hughes Institute, St. Paul | Chinazolinderivate |
AU6159499A (en) | 1998-09-29 | 2000-04-17 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
JP2002530350A (ja) * | 1998-11-20 | 2002-09-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 血管障害を処置するためのEphレセプターのアンタゴニストおよびアゴニストについての使用 |
AU3281600A (en) | 1999-02-27 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PL365999A1 (en) * | 1999-05-14 | 2005-01-24 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
HUP0201900A3 (en) | 1999-06-21 | 2003-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
CN100376567C (zh) | 1999-11-05 | 2008-03-26 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
DE60121931T2 (de) | 2000-04-07 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Chinazolinverbindungen |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
WO2002011677A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1326860A1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
ATE399766T1 (de) | 2000-10-20 | 2008-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen |
DE10206505A1 (de) * | 2002-02-16 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
AU2002217999A1 (en) * | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
PT2269603E (pt) | 2001-02-19 | 2015-09-09 | Novartis Ag | Tratamento de tumores da mama com um derivado de rapamicina em combinação com exemestano |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
JP4477303B2 (ja) | 2001-05-16 | 2010-06-09 | ノバルティス アーゲー | N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤 |
EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
ATE533750T1 (de) | 2002-02-06 | 2011-12-15 | Ube Industries | Verfahren zur herstellung einer 4- aminochinazolinverbindung |
GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
RU2318518C2 (ru) * | 2002-02-26 | 2008-03-10 | Астразенека Аб | Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативным действием (варианты), способ ее получения и способы с ее использованием |
US7612077B2 (en) * | 2002-02-26 | 2009-11-03 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE60311788T2 (de) * | 2002-04-16 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie zur behandlung von krebs |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
CN1652757B (zh) | 2002-05-16 | 2012-02-08 | 诺瓦提斯公司 | Edg受体结合剂在癌症中的应用 |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
CA2491191C (en) | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
PL214010B1 (pl) | 2002-07-15 | 2013-06-28 | Genentech Inc | Rekombinowane humanizowane przeciwcialo 2C4 i zastosowanie tego przeciwciala |
GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1553975B8 (en) | 2002-09-27 | 2023-04-12 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
NZ540092A (en) | 2002-11-20 | 2007-06-29 | Array Biopharma Inc | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
ES2295816T3 (es) | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
AU2004220525B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-03-31 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
US7381410B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
PE20050158A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-05-12 | Irm Llc | Compuestos inmunosupresores y composiciones |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
JO2785B1 (en) | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
EP2348110B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-03-27 | OncoTherapy Science, Inc. | Process for screening a drug response in cancer patients |
DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US20070036795A1 (en) | 2003-06-09 | 2007-02-15 | Samuel Waksal | Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
CN103880955A (zh) | 2003-07-18 | 2014-06-25 | 安姆根有限公司 | 肝细胞生长因子的特异性结合物 |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
WO2005012290A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
GB0320793D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
WO2005026156A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
CA2538884C (en) * | 2003-09-16 | 2010-09-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP1667992B1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
JP2007505878A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
ES2925655T3 (es) | 2003-09-26 | 2022-10-19 | Exelixis Inc | Moduladores c-Met y métodos de uso |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
DK1725249T3 (en) | 2003-11-06 | 2014-03-17 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands. |
US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1697384B1 (en) | 2003-12-18 | 2008-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
US20050221501A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-10-06 | Arnot Kate I | Dissolution method |
WO2005070909A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of gefitinib |
WO2005075439A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
KR20070034465A (ko) | 2004-03-12 | 2007-03-28 | 바스진 테라퓨틱스, 인크. | 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물 |
EP2287194B1 (en) * | 2004-03-12 | 2016-10-26 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to EphB4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
ES2387809T3 (es) * | 2004-03-19 | 2012-10-02 | Imclone Llc | Anticuerpo frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano |
WO2005097137A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors |
KR101289774B1 (ko) | 2004-03-31 | 2013-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법 |
CN1964970B (zh) | 2004-04-07 | 2011-08-03 | 诺瓦提斯公司 | Iap的抑制剂 |
PT1746999E (pt) * | 2004-05-06 | 2012-01-11 | Warner Lambert Co | 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas |
US8080577B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-12-20 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
SI2471813T1 (sl) | 2004-07-15 | 2015-03-31 | Xencor, Inc. | Optimirane Fc variante |
KR20070053205A (ko) | 2004-09-17 | 2007-05-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
EP1799713B1 (en) * | 2004-09-23 | 2014-11-05 | VasGene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
NI200700147A (es) * | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JP4881875B2 (ja) | 2004-12-14 | 2012-02-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
ATE497762T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-02-15 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
PL1846030T3 (pl) | 2005-01-21 | 2019-05-31 | Genentech Inc | Ustalone dawkowanie przeciwciał her |
MX2007008810A (es) | 2005-01-21 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
PL1848414T3 (pl) | 2005-02-03 | 2011-10-31 | Wyeth Llc | Sposób leczenia nowotworu opornego na gefitinib |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
UA95902C2 (ru) | 2005-02-23 | 2011-09-26 | Дженентек, Инк. | Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов |
MX2007010399A (es) | 2005-02-26 | 2007-09-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina. |
EP1859793B1 (en) | 2005-02-28 | 2011-04-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel combinational use of a sulfonamide compound in the treatment of cancer |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
AU2006235487B2 (en) * | 2005-04-12 | 2011-12-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
DK1871347T3 (en) | 2005-04-19 | 2016-11-28 | Novartis Ag | pharmaceutical composition |
WO2006119673A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
WO2006119676A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
WO2006119674A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
PL1885187T3 (pl) | 2005-05-13 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Sposoby leczenia lekoopornego raka |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009501141A (ja) | 2005-06-17 | 2009-01-15 | イムクローン システムズ インコーポレイテッド | 転移性骨癌の治療のための受容体アンタゴニスト |
RU2447889C2 (ru) * | 2005-07-18 | 2012-04-20 | Бипар Сайенсиз, Инк. | Способ лечения рака (варианты) |
WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
ES2370054T3 (es) | 2005-08-24 | 2011-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores del receptor del factor de crecimiento epidérmico. |
CN1300118C (zh) * | 2005-08-25 | 2007-02-14 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
CN102716490A (zh) * | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP1937291A2 (en) * | 2005-09-23 | 2008-07-02 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Use of ephrinb2 directed agents for the treatment of prevention of viral infections |
PE20070763A1 (es) | 2005-11-04 | 2007-08-08 | Wyeth Corp | COMBINACIONES ANTINEOPLASICAS DE UN INHIBIDOR DE mTOR, TRASTUZUMAB Y/O HKI-272 |
AU2006309551B2 (en) * | 2005-11-07 | 2012-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
CA2833706C (en) | 2005-11-11 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
SI2275103T1 (sl) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | mTor inhibitorji pri zdravljenju endokrinih tumorjev |
WO2007061130A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
US7977346B2 (en) * | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
RU2452492C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-06-10 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
CA2645633A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
BRPI0710510A2 (pt) | 2006-04-19 | 2011-08-16 | Novartis Ag | compostos indazol e processos para inibição de cdc7 |
AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
US20090317489A1 (en) | 2006-05-09 | 2009-12-24 | Hanspeter Nick | Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof |
EP2036557B1 (en) * | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
AU2007354301A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-12-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with PARP inhibitors |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
WO2008006884A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mtki quinazoline derivatives |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
WO2008030883A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
AU2007292306A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof |
EP2061469B8 (en) * | 2006-09-11 | 2014-02-26 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors |
EP2386655B1 (en) | 2006-09-12 | 2014-11-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker |
AU2007299080B2 (en) | 2006-09-18 | 2013-04-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring EGFR mutations |
AU2007302263A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as P13K lipid kinase inhibitors |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
KR20090091119A (ko) * | 2006-10-27 | 2009-08-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 뇌암을 치료하거나 예방하기 위한 mt 키나아제 저해제의 용도 |
US7851623B2 (en) | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
CA2670730A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
US7759344B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
US8962655B2 (en) | 2007-01-29 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
EP2491923A3 (en) | 2007-02-15 | 2012-12-26 | Novartis AG | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
AU2008219166B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-05-16 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors |
NZ578824A (en) | 2007-03-02 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
WO2008121346A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling |
CA2683694A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of gefitinib |
DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
EP2592156B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
ES2435454T3 (es) * | 2007-06-21 | 2013-12-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas |
EP2185562B1 (en) | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
CN102083861B (zh) * | 2007-08-13 | 2016-04-13 | 瓦斯基因治疗公司 | 使用结合EphB4的人源化抗体的癌症治疗 |
CA2696761C (en) | 2007-08-21 | 2017-02-14 | Amgen Inc. | Human c-fms antigen binding proteins |
AU2008299896B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-02 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
JP2011500684A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | ベンゾピロン系parp阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物 |
US20100226919A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-09-09 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral Treatments |
WO2009054332A1 (ja) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
MY150054A (en) * | 2007-10-29 | 2013-11-29 | Natco Pharma Ltd | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
AU2008325608B2 (en) | 2007-11-09 | 2013-03-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
EP2217227B1 (en) * | 2007-11-12 | 2013-08-21 | BiPar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents |
AU2008321382A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
RU2010128107A (ru) * | 2007-12-07 | 2012-01-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp |
ES2437595T3 (es) | 2007-12-20 | 2014-01-13 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inhibidores de la PI 3 quinasa |
DK3012251T3 (en) | 2008-01-18 | 2017-10-09 | Natco Pharma Ltd | PROCEDURE FOR PREPARATION 6,7-DIALCOXY-QUINAZOLINE DERIVATIVES |
WO2009094216A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of gefitinib |
EP2248804A4 (en) * | 2008-01-29 | 2014-09-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
US20100323021A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-12-23 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral treatments |
EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
KR20100131446A (ko) * | 2008-03-05 | 2010-12-15 | 노파르티스 아게 | Egfr 의존성 질환 또는 egfr 족 구성원을 표적으로 하는 작용제에 대한 내성을 획득한 질환의 치료를 위한 피리미딘 유도체의 용도 |
US20110015135A1 (en) * | 2008-03-07 | 2011-01-20 | Pharma Mar S.A. | Antitumoral Treatments |
EP2268612B1 (en) | 2008-03-24 | 2014-08-20 | Novartis AG | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
CN102036955B (zh) | 2008-03-26 | 2013-03-27 | 诺瓦提斯公司 | 脱乙酰酶b的异羟肟酸盐为基础的抑制剂 |
CA2723989C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
EP2615183B1 (en) | 2008-05-14 | 2014-10-08 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors |
CN101584696A (zh) * | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
CN102641270A (zh) | 2008-06-17 | 2012-08-22 | 惠氏有限责任公司 | 含有hki-272和长春瑞滨的抗肿瘤组合 |
DE102008031040A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling | Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation |
CN102202667A (zh) | 2008-08-04 | 2011-09-28 | 惠氏有限责任公司 | 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合 |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
CN101367793B (zh) * | 2008-09-26 | 2013-09-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 |
WO2010043050A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Celator Pharmaceuticals Corporation | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
US8710104B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-04-29 | Triact Therapeutics, Inc. | Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy |
WO2010065444A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells |
AU2009335887A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New salts |
PE20120336A1 (es) | 2008-12-18 | 2012-04-30 | Novartis Ag | Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-triflouro-metil-benciloxi-imino)-etil)-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico |
BRPI0922457A2 (pt) | 2008-12-18 | 2015-12-15 | Novartis Ag | forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico" |
TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | N-(4-{〔6,7雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
WO2010098367A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8642834B2 (en) | 2009-02-27 | 2014-02-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8481503B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents |
EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
MA33198B1 (fr) | 2009-03-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-her di-spécifiques |
MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
DK2445903T3 (da) | 2009-06-26 | 2014-06-23 | Novartis Ag | 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
DK2451445T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
CN105078978A (zh) | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
BR112012008075A2 (pt) | 2009-08-26 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4 |
CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
EP2494070A2 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
EP2496575B1 (en) | 2009-11-04 | 2014-04-30 | Novartis AG | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors |
EP2498817A2 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | A method of promoting dendritic spine density |
US20120316187A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-12-13 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
BR112012012210B8 (pt) | 2009-11-23 | 2021-05-25 | Cerulean Pharma Inc | conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano |
US20120289501A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
US10584181B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels |
WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
BR112012017269A2 (pt) | 2010-01-12 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
CN102146060B (zh) * | 2010-02-09 | 2013-07-03 | 陕西师范大学 | 制备吉非替尼及其中间体的方法 |
MX2012008958A (es) | 2010-02-18 | 2012-08-23 | Genentech Inc | Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer. |
WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
CN102869359A (zh) | 2010-03-17 | 2013-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法 |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
JP2013528357A (ja) | 2010-03-29 | 2013-07-11 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体 |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
KR20130058672A (ko) | 2010-04-16 | 2013-06-04 | 제넨테크, 인크. | PI3K/AKT 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 FOXO3a |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
EP2582681A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
ES2573515T3 (es) | 2010-06-25 | 2016-06-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
US8697708B2 (en) | 2010-09-15 | 2014-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
CN103539791B (zh) | 2010-09-22 | 2017-01-11 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119 受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
WO2012066061A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
KR20130121886A (ko) | 2010-11-24 | 2013-11-06 | 글락소 그룹 리미티드 | Hgf를 표적으로 하는 다중특이적 항원 결합 단백질 |
JP2014500308A (ja) | 2010-12-21 | 2014-01-09 | ノバルティス アーゲー | Vps34阻害剤としてのビヘテロアリール化合物 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
US8987257B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-03-24 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
BR112013022552B1 (pt) | 2011-03-04 | 2021-11-23 | Newgen Therapeutics, Inc | Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit |
JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
US8609818B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-12-17 | Omeros Corporation | Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
US9321759B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
EP2688887B1 (en) | 2011-03-23 | 2015-05-13 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
RU2580609C2 (ru) | 2011-04-18 | 2016-04-10 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое терапевтическое средство |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
CN103649073B (zh) | 2011-04-28 | 2016-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
ES2705950T3 (es) | 2011-06-03 | 2019-03-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
MX2013014398A (es) | 2011-06-09 | 2014-03-21 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos. |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
CN103608349A (zh) | 2011-06-27 | 2014-02-26 | 诺瓦提斯公司 | 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐 |
SG194932A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-12-30 | Genentech Inc | Anti-c-met antibody formulations |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
CN103889976A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吲唑化合物、组合物及使用方法 |
JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
MX2014002436A (es) | 2011-08-31 | 2014-05-27 | Genentech Inc | Marcadores de diagnostico. |
CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
CN103827115A (zh) | 2011-09-20 | 2014-05-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法 |
CN103012290B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-05-13 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度吉非替尼的制备方法 |
JP2014531213A (ja) | 2011-09-30 | 2014-11-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるegfrキナーゼ阻害薬に対する応答 |
EP2766497A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
MX340452B (es) | 2011-10-28 | 2016-07-08 | Novartis Ag | Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
TWI577671B (zh) | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
CN103102342B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN103102345B (zh) * | 2011-11-14 | 2015-06-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
JP5992054B2 (ja) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
WO2013081645A2 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Erbb3 mutations in cancer |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103130729B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-07-15 | 齐鲁制药有限公司 | 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
CN103172576B (zh) * | 2011-12-21 | 2015-08-05 | 沈阳药科大学 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
JO3398B1 (ar) | 2011-12-22 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
AU2012355619A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
US9126979B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
WO2013096051A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
WO2013096060A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
AU2013214254B2 (en) | 2012-01-31 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Method of treating cancer |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US20140170159A9 (en) | 2012-03-08 | 2014-06-19 | Ge Wei | Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
WO2013143057A1 (zh) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 喹唑啉衍生物及用途 |
CN104220457A (zh) | 2012-03-27 | 2014-12-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 涉及her3抑制剂的诊断和治疗 |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
KR20150009540A (ko) | 2012-05-16 | 2015-01-26 | 노파르티스 아게 | Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법 |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
KR101457453B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2014-11-04 | 주식회사 종근당 | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 |
EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
US9738643B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-08-22 | Duke University | Substituted indazoles for targeting Hsp90 |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
AU2013337247B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
EP2937337A4 (en) | 2012-12-21 | 2016-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
CN103073509A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-05-01 | 广东先强药业有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
WO2014108858A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Fatty acid synthase inhibitors |
US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
EP3632426A1 (en) | 2013-02-01 | 2020-04-08 | Wellstat Therapeutics Corporation | Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
DK2958943T3 (da) | 2013-02-20 | 2019-12-09 | Univ Pennsylvania | Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor |
JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
EP2961412A4 (en) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | CANCER THERAPY |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
PE20152000A1 (es) | 2013-03-06 | 2016-01-22 | Astrazeneca Ab | Inhibidores quinazolinicos de formas mutadas activantes del receptor del factor de crecimiento epidermico |
MX2015011898A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolo y usos de los mismos. |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
JP2016515132A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Mek阻害剤化合物のher3/egfr阻害剤化合物との組み合わせ及び使用方法 |
BR112015022993B1 (pt) | 2013-03-14 | 2021-12-14 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes |
JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
US20160051556A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression |
WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
NZ714049A (en) | 2013-05-14 | 2020-05-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
KR20150001936A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 제일약품주식회사 | 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
TW201536291A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-10-01 | Cephalon Inc | 單獨使用AXL/cMET抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法 |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
KR20160049003A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-04 | 제넨테크, 인크. | 항증식성 화합물 |
US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
EA201600252A1 (ru) | 2013-09-12 | 2017-05-31 | Галозим, Инк. | Модифицированные антитела к рецепторам антиэпидермального фактора роста и способы их использования |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
KR20160070136A (ko) | 2013-10-18 | 2016-06-17 | 제넨테크, 인크. | 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도 |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
CN105979947A (zh) | 2013-12-06 | 2016-09-28 | 诺华股份有限公司 | α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案 |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
BR112016013963A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015128837A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
CN107002119A (zh) | 2014-03-24 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联 |
US10000469B2 (en) | 2014-03-25 | 2018-06-19 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
US9399637B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
SG11201608106PA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
PE20211291A1 (es) | 2014-03-31 | 2021-07-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso |
WO2015153345A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015170345A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
RU2577518C2 (ru) * | 2014-06-02 | 2016-03-20 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
US9617227B2 (en) | 2014-06-10 | 2017-04-11 | Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. | Process of preparing a quinazoline derivative |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
TWI721954B (zh) | 2014-08-28 | 2021-03-21 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 高純度喹啉衍生物及其生產方法 |
WO2016036873A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
TWI567063B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-01-21 | 國立交通大學 | 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途 |
EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
ES2855075T3 (es) | 2014-10-17 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR |
RU2017119231A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40 |
RU2017119009A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-05 | Дженентек, Инк. | Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения |
CN107073126A (zh) | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法 |
CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
WO2016081384A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
WO2016086200A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
ES2910659T3 (es) * | 2014-12-04 | 2022-05-13 | Delta Fly Pharma Inc | Nuevo derivado de PEG |
US20180000827A1 (en) | 2014-12-19 | 2018-01-04 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefitinib |
CA2968359A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
CN107223163A (zh) | 2014-12-24 | 2017-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于膀胱癌症的治疗,诊断和预后方法 |
EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CN107405332A (zh) | 2015-01-06 | 2017-11-28 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
JP7041515B2 (ja) | 2015-01-08 | 2022-03-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞 |
CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 4,5−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ(kdm2b)インヒビターとしてのその使用 |
WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
KR101635724B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2016-07-05 | 일동제약주식회사 | 게피티닙의 개선된 제조방법 |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
EP3250552B1 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-27 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
RU2017128583A (ru) | 2015-02-25 | 2019-03-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Способ ослабления горечи хинолинового производного |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
EP3272746B1 (en) * | 2015-03-20 | 2019-12-25 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Salts of quinazoline derivative and method for preparing same |
KR20180002653A (ko) | 2015-04-07 | 2018-01-08 | 제넨테크, 인크. | 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법 |
PT3294770T (pt) | 2015-05-12 | 2020-12-04 | Hoffmann La Roche | Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro |
IL255372B (en) | 2015-05-29 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2016200836A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
MX2017015937A (es) | 2015-06-08 | 2018-12-11 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1. |
AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
US10301262B2 (en) | 2015-06-22 | 2019-05-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
US20180230431A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-08-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Therapy |
CA2996233C (en) | 2015-08-26 | 2024-01-16 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
CN108350605A (zh) | 2015-09-04 | 2018-07-31 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 聚糖阵列以及使用方法 |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
GB201516905D0 (en) | 2015-09-24 | 2015-11-11 | Stratified Medical Ltd | Treatment of Neurodegenerative diseases |
RU2732591C2 (ru) | 2015-09-25 | 2020-09-21 | Дженентек, Инк. | Анти-tigit антитела и способы применения |
CN105250228B (zh) * | 2015-10-12 | 2017-10-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法 |
RU2018119085A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Новартис Аг | Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы |
WO2017093942A1 (en) | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
CA3008394A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of using the same for the treatment of cancer |
JP6871255B2 (ja) | 2015-12-30 | 2021-05-12 | シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ | ゲフィチニブの結晶形aを製造する方法 |
CN105503748A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种吉非替尼的制备方法 |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
MX2018010361A (es) | 2016-02-29 | 2019-07-08 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
BR112018070097A2 (pt) | 2016-03-29 | 2019-02-12 | Obi Pharma, Inc. | anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos |
WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
JP2019518426A (ja) | 2016-04-15 | 2019-07-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び治療方法 |
CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
SG11201809024UA (en) | 2016-04-22 | 2018-11-29 | Obi Pharma Inc | Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens |
WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
KR101796684B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2017-11-10 | 건국대학교 산학협력단 | 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법 |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
EP3464270B1 (en) | 2016-05-24 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer |
CN106045980B (zh) * | 2016-06-03 | 2017-11-03 | 江苏开放大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CA3026880A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Paul Foster | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
CN109312407A (zh) | 2016-06-08 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
CN110072545A (zh) | 2016-07-27 | 2019-07-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途 |
KR102528998B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-05-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 인간 항체, 제약 조성물 및 방법 |
US11649289B2 (en) | 2016-08-04 | 2023-05-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy |
US11046776B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-06-29 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
RU2019112860A (ru) | 2016-09-27 | 2020-10-30 | Серо Терапьютикс, Инк. | Молекулы химерных интернализационных рецепторов |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
TWI822055B (zh) | 2016-11-21 | 2023-11-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 共軛生物分子、醫藥組成物及方法 |
CN110366550A (zh) | 2016-12-22 | 2019-10-22 | 美国安进公司 | 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物 |
KR20190134631A (ko) | 2017-03-01 | 2019-12-04 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
US9980967B1 (en) | 2017-03-16 | 2018-05-29 | National Chiao Tung University | Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma |
CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
US11674962B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
MX2020000903A (es) | 2017-08-11 | 2020-07-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos. |
AR112797A1 (es) | 2017-09-08 | 2019-12-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos |
CA3073073A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3073421A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Daniel Mark COREY | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
CA3079422A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
CN109721552B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
WO2019090263A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
EP3727387A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-12-15 | Sterngreene, Inc. | PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS |
AU2017444054B2 (en) | 2017-12-21 | 2021-10-07 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
US10751339B2 (en) | 2018-01-20 | 2020-08-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN111936487A (zh) | 2018-01-26 | 2020-11-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
CA3088127A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN117603138A (zh) | 2018-01-26 | 2024-02-27 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2019191339A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
MX2020010241A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-16 | Cero Therapeutics Inc | Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas. |
EP3774906A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
EP3773591A4 (en) | 2018-04-05 | 2021-12-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE |
US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN108395410A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-14 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3797173A2 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
CA3098885A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
MX2020014091A (es) | 2018-06-23 | 2021-05-27 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii. |
TW202035444A (zh) | 2018-06-27 | 2020-10-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
EP3823611A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
EP3826684A4 (en) | 2018-07-26 | 2022-04-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF |
EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
WO2020061060A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
CN113194954A (zh) | 2018-10-04 | 2021-07-30 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗角皮病的egfr抑制剂 |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
CN113474337A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-01 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物 |
US20220081438A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-03-17 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
WO2020132648A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
JP2022523100A (ja) | 2019-02-01 | 2022-04-21 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ベランタマブマフォドチンおよび抗ox40抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法 |
WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
SG11202108707WA (en) | 2019-02-27 | 2021-09-29 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
JP2022521773A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体と抗cd20抗体又は抗cd38抗体とによる処置のための投薬 |
US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
EP3962947A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
SG11202112855WA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Amgen Inc | Solid state forms |
KR20220026585A (ko) | 2019-06-26 | 2022-03-04 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Il1rap 결합 단백질 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
CA3147451A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
US20220372018A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-11-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
JP2022547483A (ja) | 2019-09-04 | 2022-11-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cd8結合性作用剤およびその使用 |
WO2021046293A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
TW202126651A (zh) | 2019-09-26 | 2021-07-16 | 美商艾克塞里克斯公司 | 吡啶酮化合物及使用方法 |
CA3151406A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Raymond D. Meng | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021067875A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
JP2022553857A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2021091956A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CA3155922A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Huang Huang | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
EP4055017A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
CR20220207A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Compuestos terapéuticos y métodos de uso |
CA3158188A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021119505A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
CA3166980A1 (en) | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗tigit拮抗體抗體治療癌症之方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
US20230067202A1 (en) | 2020-01-28 | 2023-03-02 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination Treatments and Uses and Methods Thereof |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
EP4122925A4 (en) * | 2020-03-17 | 2024-04-17 | Medshine Discovery Inc | PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
CN113801068A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的有机酸盐 |
WO2021257503A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
WO2021257736A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
US20210395366A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
JP2023531290A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び/又は死亡のリスクを予測するための方法 |
JP2023531305A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び/又は死亡のリスクを予測するための方法。 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
KR20230078657A (ko) | 2020-08-27 | 2023-06-02 | 에노시 테라퓨틱스 코퍼레이션 | 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
IL301062A (en) | 2020-09-03 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
JP2023544450A (ja) | 2020-09-23 | 2023-10-23 | エラスカ・インコーポレイテッド | 三環式ピリドン及びピリミドン |
CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
CN112321814B (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-23 | 广州初曲科技有限公司 | 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途 |
EP4291558A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
WO2022178205A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
EP4298114A1 (en) | 2021-02-26 | 2024-01-03 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
WO2022235864A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
CA3221390A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CN113527266A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-10-22 | 上海健康医学院 | 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用 |
CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2022-05-10 | 山东金吉利新材料有限公司 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
EP4373506A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-05-29 | AGS Therapeutics SAS | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
EP4376874A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN113845485B (zh) * | 2021-10-22 | 2023-03-14 | 湖南中医药大学 | 氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) * | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
DE68917485T2 (de) * | 1988-01-23 | 1995-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
DE9290018U1 (de) * | 1991-02-20 | 1993-10-14 | Pfizer | 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität |
WO1992020642A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1995006648A1 (en) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivative |
US5409000A (en) * | 1993-09-14 | 1995-04-25 | Cardiac Pathways Corporation | Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
EP0746554A1 (en) * | 1994-02-23 | 1996-12-11 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
AU2096895A (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
ES2109796T3 (es) * | 1994-05-03 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante. |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (cs) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19510019A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Thomae Gmbh Dr K | Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
AU5108196A (en) * | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
DE69536015D1 (de) * | 1995-03-30 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Chinazolinone Derivate |
AU711592B2 (en) * | 1995-04-03 | 1999-10-14 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
WO1996033977A1 (en) * | 1995-04-27 | 1996-10-31 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
KR100256707B1 (ko) * | 1995-05-12 | 2000-05-15 | 해피 페너 | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 |
EP0832073B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
WO1996040142A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
BR9609617B1 (pt) * | 1995-07-06 | 2010-07-27 | derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica. | |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) * | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
-
1995
- 1995-04-27 GB GBGB9508538.7A patent/GB9508538D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104049A patent/TW436486B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 AT AT96910134T patent/ATE198329T1/de active
- 1996-04-23 WO PCT/GB1996/000961 patent/WO1996033980A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 SK SK1454-97A patent/SK282236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 CN CN96193526A patent/CN1100046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 CZ CZ19973396A patent/CZ288489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 NZ NZ305444A patent/NZ305444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 DE DE69611361T patent/DE69611361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 AU AU53433/96A patent/AU699163B2/en not_active Expired
- 1996-04-23 PT PT96910134T patent/PT823900E/pt unknown
- 1996-04-23 RU RU97119521/04A patent/RU2153495C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 DE DE122009000076C patent/DE122009000076I1/de active Pending
- 1996-04-23 KR KR1019970707511A patent/KR100296656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 HU HU9802839A patent/HU223313B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 EG EG35896A patent/EG24134A/xx active
- 1996-04-23 SI SI9630183T patent/SI0823900T1/xx unknown
- 1996-04-23 ES ES96910134T patent/ES2153098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 EE EE9700252A patent/EE03482B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 CA CA002215732A patent/CA2215732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 EP EP96910134A patent/EP0823900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 UA UA97115677A patent/UA52602C2/uk unknown
- 1996-04-23 DK DK96910134T patent/DK0823900T3/da active
- 1996-04-23 JP JP8532252A patent/JP3040486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 RO RO97-01978A patent/RO117849B1/ro unknown
- 1996-04-23 PL PL96323066A patent/PL189182B1/pl unknown
- 1996-04-23 BR BRPI9608082A patent/BRPI9608082B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-24 AR ARP960102305A patent/AR003944A1/es unknown
- 1996-04-25 MY MYPI96001577A patent/MY114425A/en unknown
- 1996-04-25 HR HR960204A patent/HRP960204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 US US08/638,331 patent/US5770599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 IL IL11804596A patent/IL118045A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-26 ZA ZA963358A patent/ZA963358B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-24 NO NO974940A patent/NO309472B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102052A patent/BG62730B1/bg unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104504A patent/HK1005371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400025T patent/GR3035211T3/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 FR FR09C0065C patent/FR09C0065I2/fr active Active
- 2009-12-16 NO NO2009028C patent/NO2009028I1/no unknown
- 2009-12-17 LU LU91631C patent/LU91631I2/fr unknown
- 2009-12-17 NL NL300429C patent/NL300429I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ339697A3 (cs) | Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
US5932574A (en) | Quinazoline derivatives | |
US5942514A (en) | Quinazoline derivatives | |
EP0823901B1 (en) | Quinazoline derivative | |
US5814630A (en) | Quinazoline compounds | |
JP4012245B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
WO1995003283A1 (en) | Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents | |
NZ286263A (en) | 4 (substituted phenylamino) quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CZ182792A3 (en) | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
MXPA97008177A (en) | Quinazol derivatives | |
CN118146164A (zh) | 含腙基喹唑啉衍生物或其可药用盐、及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020423 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160423 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190302 |