CZ339697A3

CZ339697A3 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ339697A3
Application number: CZ973396A
Authority: CZ
Inventors: Keith Hopkinson Gibson
Original assignee: Zeneca Limited
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1998-02-18
Also published as: NO974940L; RU2153495C2; DE69611361T2; EP0823900A1; PL323066A1; KR100296656B1; EG24134A; CA2215732A1; ZA963358B; JPH11504033A; IL118045A; DK0823900T3; HUP9802839A3; BRPI9608082B8; NO309472B1; BRPI9608082A; CN1182421A; PL189182B1; NO974940D0; DE122009000076I1

Description

Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antiproliferační účinnost, jako je účinnost proti rakovině a jsou proto použitelné při methodách léčení lidí a živočichu. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředku obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léků vhodných pro tvorbu antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Dosavadní stav techniky

Mnohé ze současných režimů pro léčení buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící buňky, jako jsou rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k antiproliferačním činidlům, které působí jinými mechanizmy než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou selektivitu působení.

V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,.1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptórového komplexu pak následně vede ke zvýšení proliferace. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzym tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou enzymy tyrosin kinázy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13.)

Receptorové tyrosin kinázy jsou důležité při přenosu ·· · biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulární vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intercelulární část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak uvolňuje, buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorových tyrosin kináz (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73), založené na rodinách růstových faktorů, které se vážou k různým receptorovým tyrosin kinázám. Klasifikace zahrnuje receptorové tyrosin kinázy I. třídy zahrnující rodinu EGF receptorových tyrosin kináz, jako jsou EGF.TGFa.NEU.erbB.Nmrk.HER a let23 receptory, receptorové tyriosin kinázy II. třídy, zahrnující insulinovou rodinu receptorových tyrosin kináz, jako je insulin, IGFI a insulinu příbuzný receptor (IRR) a receptorové tyrosin kinázy III. třídy zahrnující rodinu receptorových tyrosin kináz růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako je PDGFa, PDGFB a receptory kolonie stimulující faktor 1 (CSF1) . Je známo, že kinázy I. třídy jako například rodina EGF receptorových tyrosin kináz je často přítomá v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury a kol.., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458, Oncogene Res., 1988, 3, 21 a Klijn a kol., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nádory velkých buněk plic, včetně adenokarcinomázy (Cerny a kol. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi a kol. Int. J. Cancer, 1990,- 45, 269,- a Rusch a kol., Cancer Research, 1993, 53, 2379) a nádory plochých buněk plic (Hendler a kol., Cancer Cells, 1989, 7, 347), nádory močového měchýře (Neal a kol., Lancet, 1985, 366), nádory jícnu (Mukaida a kol., Cancer, 1991, 68, 142), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), nádory prostaty (Visakorpi a kol., Histochem. J., 1992, 24, 481), leukemie (Konaka a kol, Cell, 1984, 37, 1035) a vaječníků, průdušek nebo pankreatu (Evropský patent č. 0 400 586). Jak jsou testovány další lidské rakovinné tkáně na přítomnost rodiny EGF receptorových tyrosin ·· ·

3·*· · · · ·* ” · ·*·« · ««toto ··· · • · · · · · · **·· · ·9 9 9 9 99 · ** kináz, dá se očekávat jejich rozšíření na další typ rakovin, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy. Je také známo že účinek tyrosin kináz typu EGF je zřídka detektovatelný u normálních buněk, zatímco je daleko častěji detektovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo naleženo (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), že EGF receptory, které vykazují účinek tyrosin kinázy jsou zvýšeny u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekokologické nádory a nádory štítné žlázy.

Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptorových tyrosin kináz by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a kol., 1988, 242, 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu transplantovaného na athymické holé myši, který exprimuje EGF receptorovou tyrosin kinázu, ale který nemá žádný jiný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují EGF receptorovou tyrosin kinázu (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (Evropská patentová přihláška č. 0 211 363, 0 304 493 a 0 322 738) a používají se jako protinádorové prostředky. In vivo inhibiční. účinek dvou derivátů styrenu, které jsou inhibitory EGF receptorové tyrosin kinázy byl prokázán při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk naočkovaných na holé myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Různé známé inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).

Z Evropských patentových přihlášek č. 0 520 722 a 0 566 226 a 0 635 498 je známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají anilinový substituent ve 4 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 602 851 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které nesou heteroarylaminový substituent ve 4 poloze také vykazují inhibiční účinnost vůči re4 ceptorové tyrosin kináze.

Z patentové přihlášky WO 92/20642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují EGF a/nebo PDGF receptorové tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-anilinochinazolinové deriváty.

In vitro antiproliferační účinek 4-anilinochinazolinového derivátu byl popsán Fry-em a kol., Science, 1994, 265, 1093. Zde se uvádí, že sloučenina 4-(3'-bromanilino)-6,7dimethoxychinazolin je silný inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy.

In vivo inhibiční účinek 4,5-diaminonaftalimidového derivátu, který je inhibitorem EGF rodiny receptorových tyrosin kináz byl demonstrován proti růstu lidského epidermoidního karcinomu A-431 nebo lidského vaječníkového kanciromu SKOV-3 u BALB/c holé myši (Buchdunger a kol. Proč. Nat. Acad. sci. 1994, 91, 2334).

Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 507 je dále známo, že určité tricyklické sloučeniny, které obsahují 5nebo 6-členný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu chinazolinu vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 498 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají aminoskupinu v 6 poloze a halogenovou skupinu v 7 poloze vykazuj í inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám.

Proto bylo stanoveno, že I. třída inhibitorů receptorových tyrosin kináz bude užitečná při léčbě různých lidských rakovin.

EGF receptorové tyrosin kinázy jsou také implikovány u nemaligních proliferačních chorob, jako je psoriáza (Elder a kol., Science, 1989, 243, 811). Je proto očekáváno, že inhibitory receptorové tyrosin kinázy EGF typu budou užitečné při léčbě nemaligních nemocí nadměrné buněčné proliferace, jako je psoriáza (kde se má za to, že TGFa je nejdůležitější růstový faktor), benigní prostatické hypertropie (BPH), atherosklerózy a restenózy.

V žádném z těchto dokumentů se neuvádí chinazolinové deriváty, které mají ve 4 poloze anilinový substituent a které mají dále alkoxylový substituent v 7 poloze a dialkylaminoalkoxylový substituent v 6 poloze. Zjistili jsme, že tyto sloučeniny vykazují silné in vivo antiproliferační vlastnosti o kterých se má za to, že vznikají z jejich inhibičního účinku vůči receptorovým tyrosinkinázám I. třídy.

| Podstata vynálezu í

fii

Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I

ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R² je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R¹ je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, píperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alko xylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, thiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alokoxylu, 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo 1,1-dioxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentu R¹ obsahující CH₂ skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH₂ skupině hydroxylový substituent nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález zahrnuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R² je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ je alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R¹ je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentu R¹ obsahující CH₂ skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH₂ skupině hydroxylový substituent nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Zde v popisu používaný výraz alkyl zahrnuje jak přímou tak rozvětvenou alkylovou skupinu, avšak při odkazech na jednotlivé alkylové skupiny, jako například propyl je tím míněn pouze přímý alkylový řetězec. Například jestliže R¹ je di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, vhodné hodnoty pro tento generický zbytek zahrnují 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminopropoxyskupinu a l-dimethylaminoprop-2-yloxyskupinu. Analogicky to platí pro ostatní generické názvy.

Z uvedeného je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více substituentů obsahujících asymetrický atom uhlíku a že vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která se vyznačuje antiproliferační účinností. Syntéza opticky aktivních forem se muže provést standartními technikami organické chemie dobře známými v oboru, například z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemické formy.

Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v polohách 2, 5 a 8.

Dále je zřejmé, že některé chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují antiproliferační účinek.

výhodné významy výše uvedených zbytků jsou uvedeny dále.

Výhodným významem pro R², znamená-li atom halogenu je například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu; pokud znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je to například methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo butyl.

Výhodným významem pro r\ znamená-li alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina.

Výhodné významy pro substituent R¹, který může být přítomen na chinalozinovém kruhu, zahrnují například.pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v « » alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2-dimethylaminoethoxyskupinu,

2-(N-ethyl-N-methylamino)ethoxyskupinu,

2-diethylaminoethoxyskupinu,

2- dipropylaminoethoxyskupinu,

3- dimethylaminopropoxyskupinu

3- diethylami nopropoxy skup i nu

2-dimethylaminopropoxyskupinu,

2-diethylaminopropoxyskupinu,

1-dimethy1aminop rop-2 -y1oxyskupinu, l-diethylamino-2-yloxyskupinu,

1- dimethylamino-2-methylprop-2-yloxyskupinu,

2- dimethylamino-2-methylpropoxyskupinu,

4- dimethylaminobutoxyskupinu,

4-diethylaminobutoxyskupinu,

3- dimethylaminobutoxyskupinu,

3-diethylaminobutoxyskupinu,

2-dimethylaminobutoxyskupinu,

2-diethylaminobutoxyskupinu,

1-dimethylaminobut-2-yloxyskupinu a

1- diethylaminobut -2 - yloxyskupinu,· pro pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atom uhlíku v alkoxylu:

2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupinu,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu a

4- (pyrrolidin-l-yl)butoxyskupinu;

pro piperidinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- piperidinoethoxyskupinu,

3- piperidinopropoxyškupinu a

4- piperidinobutoxyskupinu;

pro morfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu: 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu a

4-morfolinobutoxyskupinu;

pro piperazin-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- (piperazin-l-yl)ethoxyskupinu,

3- (piperazin-l-yl)propoxyskupinu a

4- (piperazin-l-yl)butoxyskupinu.

pro alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupinu,

3- (4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupinu a

4- (4-methylpiperazin-l-yl)butoxyskupinu;

pro imidazol-l-yl-alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupinu,

3- (imidazol-1-yl)propoxyskupinu a

-(imidazol-1-yl)butoxyskupinu;

pro di(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v druhém alkoxylu:

2- [di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupinu,

3- [di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupinu,

-[di(3-methoxypropyl)amino]ethoxyskupinu a

-[di(3-methoxypropyl)amino]propoxyskupinu;

pro thiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

-thiamorfolinoethoxyskupinu,

3-thiamorfolinopropoxyskupinu a

-thiamorfolinobutoxyskupinu;

pro 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- (1-oxothiamorfolino)ethoxyskupinu,

3- (1-oxothiamorfolino)propoxyskupinu a

-(1-oxothiamorf olino)butoxyskupinu;

pro 1,1-dioxathiamorfolinoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu:

2- (1,1-dioxothiamorfolino)ethoxyskupinu,

3- (1,1-dioxothiamorfolino)propoxyskupinu a

4- (1,1-dioxothiamorfolino)butoxyskupinu.

Vhodné substituenty tvořené když kterýkoliv substituent R¹ obsahující CH₂ skupinu, která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku a která nese na uvedené CH₂ skupině hydroxysubstituent, zahrnují, například substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, například hydroxy-di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu je například adiční sul chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, například adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová.

Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:

(a) n je 1 nebo 2 a každé R² je nezávisle atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylová skupina nebo methylová skupina; a R² a R¹ má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (b) n je 1, 2 nebo 3 a každé R² je nezávisle atom fluoru, chloru, bromu; a R² a R·*· má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (c) R² je methoxyskupina nebo ethoxyskupina a n, R² a R¹ má jakýkoliv z významů uvedených shora nebo zde v tomto odstavci popisujícím tyto specifické nové sloučeniny podle vynálezu, (d) R¹ je 2-dimethylaminoethoxyskupina,

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethylaminopropoxyskupina,

2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,

3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,

3-morfolinopropoxyskupina, 2-(piperazin-l-yl)ethoxyskupina,

3-(piperazin-l-yl)propoxyskupina,

2- (4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,

3- (4-methylpiperaz in-1-yl)propoxyskupina,

2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,

3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,

2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina,

3- [di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupina,

-dime thy1amino-2 -hydroxypropoxyskupina,

3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupina,

3-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina,

3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina,

3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina,

3-(piperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina nebo

3-(4-methylpiperazin-l~yl)-2-hydroxypropoxyskupina a n, R a R³ mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v tomto odstavci týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu, (e) R¹ je 3-dimethylaminopropxyskupina,

3-diethylaminopropoxyskupina,

-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina,

3-piperidinopropoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,

3-(piperazin-l-yl)propxyskupina,

3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxyskupina,

3-{imidazol-1-yl)propoxyskupina,

3-[di-(2-methoxyethyl)amino]propoxyskupina,

3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina,

3-di ethylamino- 2 -hydroxypropoxyskup ina,

3-(pyrrolidin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina,

3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina,

3-morf olino-2 -hydroxypropoxyskupina,

3-(piperazin-l-yl)-2-hydroxypropoxyskupina nebo

3-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-hydroxypropoyxskupina a n, R² a • · ·

R³ mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu, (f) R¹ je 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina a n, R a R mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v tomto odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu, (g) R¹ je 3-morfolinopropoxyskupina a n, R³ a R³ mají kterýkoliv význam uvedený shora nebo v tomto odstavci týkajícím se určitých nových sloučenin podle vynálezu.

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový

O derivát obecného vzorce I, ve kterém (R )_n je

3'-fluor-4-'chlor nebo 3 '-chlor-4¹-fluor,·

R³ je methoxyskupina a

R-L je 2-dimethylaminoethoxyskupina,

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethylaminopropoxyskupina,

2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,

3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,

3-morf olinopropoxyskupina,

2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,

2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,

3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,

2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo

3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s jednou nebo dvěma molekulami kyseliny.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je o , chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R )_n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, -2',4'-difluor, 2' ,4’-dichlor, 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor,

3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4¹-fluor;

R³ je methoxyskupina a

R¹ je 2-dimethylaminoethoxyskupina, • · · • ···♦ · • · ···· · • « • ·

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethylaminopropoxyskupina,

2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,

-(pyrrolidin-1-yl)propoxyskupina,

2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina,

2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,

2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,

-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo

3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je x 2 chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterem (R )_n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'.-methyl, 2',4’-difluor, 2¹,4’-dichlor, 34'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4¹-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor;

R·³ je methoxyskupina a

R¹ je 2-dimethylaminoethoxyskupina,

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethylaminopropoxyskupina,

2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,

3-morfolinopropoxyskup ina,

2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,

-(imidazol-1-yl)ethoxyskupina,

2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R )_n je

3'-chlor, 3'-brom, 3'-methyl, -2',4'-difluor, 2 ¹,4'-dichlor,

34'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo

3'-chlor-4'-fluor;

R^ je methoxyskupina a

R¹ je 3-dimethylaminopropoxyskupina,'

3-diethylaminopropoxyskupina,

3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, • ·♦·· v • <

• « • * • · ♦ t·

3-morfolinopropoxyskupina nebo

3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.

Další výhodnou sloučeninou je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R²)_n je 3'4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4¹-chlor nebo 3'-chlor-4¹-fluor;

R³ je metoxyskupina a

R¹ je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Zvlášt výhodná sloučenina podle vynálezu je následují cí chinazolinový derivát obecného vzorce I:

4- (3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:

4- [3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I .·

4-(3’-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-[2(4-methylpiperazin-

1-yl)ethoxy]chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3¹-chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.

·· · · ·· -_w♦·· · · * · φ φ ~ Xb · »··· · · · · » ·«· _e * · · · · · · ···♦ · ··· ·· ·· _v

4-(3¹-chlor-4 ^f-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I;

4-(2,’4¹-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.

4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(2¹,4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol-l-ylethoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4’-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-716 • · ·♦ · • · ·· · 9 • · · ·· • ···· ·· « • · ·· • ·· · ···· methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná ediční sůl s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 4-(3¹,4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 4-(3^4¹ -difluoranilino) -7-methoxy-6- (3-morfolinopropoxy) chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I: 6-(3-diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3’-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

4-(3'-chlor-4 ^f-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

V dalším aspektu tohoto vynálezu bylo nalezno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají nejen silnou in vivo antiproliferační účinnost, čímž je zpomalena rychlost růstu rakovinných tkání, ale také vlastnosti, které umožňují zastavit

• · *· · růst rakovinných tkání a ve vyšších dávkách jsou schopné.způsobit smrštění původního rakovinného objemu.

Podle tohoto aspektu se vynález týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I:

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.

Vynález se také týká hydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.

Vynález se také týká dihydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)- chinazolinu.

Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl se může připravit jakýmkoliv známým způsobem, který je použitelný pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné postupy jsou například uvedeny v Evropských patentových přihláškách č. 0 520 722, 0 566 226, 0

602 851, 0 635' 498 a 0 635 507. Tyto postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné soli jsou dalším rysem vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady ve kterých, pokud není uvedeno jinak, n, R^, R^ a R¹ mají význam uvedený shora pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí materiály se mohou získat standartními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích materiálů je popsána v připojených neomezujících příkladech.

(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II

II

kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce ΙΓΙ

Vhodnou odštěpítelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.

vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid' sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydro♦♦ ··♦· ·· · ·»· • · ·· ♦ «· • · · ♦ · 4· • *··«· « *« » * · · « • · ·· « ·«··« furan nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.

Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo je lze alternativně připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má shora uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou uvedeny shora, a to obvyklým způsobem.

(b) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, se alkylace chinazolinu obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyskupina obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definována shora.

Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro alkylaci hydroxyskupiny na aminosubstituovanou alkoxyskupinu, například aminosubstituovaný alkylhalogenid, například aminosubstituovaný alkylchlorid se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu, bromid nebo jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při nebo blízko 80 °C.

(c) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R^ je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu s vhodným aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora.

Vhodný reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu je například halogen- nebo sulfonyloxyalkoxyskupina se

- 20 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je brom- nebo methansulfonyloxyalkoxyskupína se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 50 °C.

(d) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde Poznamená hydroxyaminoalkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ je 1,3-epoxypropoxy nebo 3,4-epoxybutoxyskupina s vhodným aminem.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 *>C, obvykle při nebo blízko 70 °C.

Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.

Jak už bylo uvedeno shora, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu antiproliferační účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na receptorovou tyrosin kinázu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou stanoveny dále, (a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový EGF receptorové tyrosin kinázy. Receptorová tyrosin kináza byla získána v částečně přečištěné formě z A - 431 buněk (odvozených z lidského vulválního karcinomu) postupem popsaným v pracech : Carpenter a j., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen a j., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun a j., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.

A - 431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím ·· ····

Dulbecco - em modifikovaným Eagle - ho media (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího sera (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut při 0 až 4 °C. Supernatant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4mM benzamidinu a 1 % Tritonu X - 100, míchají se 1 hodinu při 0 až 4 °C a centrifugují se při 100 0Ό0 g 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supernatant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin kinázu se skladuje v kapalném dusíku.

Pro účely testu se 40 μΐ takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi sestávající z 150 mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X - 100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu vhodný pro test.

Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X - 100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 μg/ml) se potom smíchají.

[gama-3²p]ATP (3000 Ci/mM, 250 μθί se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X - 100 a 10 % glycerolu.

Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μΐ) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μΐ) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μΐ) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μΐ) a albuminu dobytčího sera (BSA, 1 mg/ml, 5 μΐ). Směs se nechá stát ♦ ··· minut při 4 °C a potom se centrifugu je. Alikvotní podíl (40 μΐ) supernatantu se umístí na proužek fosfocelulosového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4 x 10 ml) a vysaje se do sucha.

Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu < bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C) .

Inhibice receptorové tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:

100 - (A - B) % inhibice = ------------- x 100

C - B

Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty ^IC50(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB,

KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 x 10⁴až 1,5 x 10⁴ buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazoliového barviva poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk • se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném roz- • sáhu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC^q.

In vivo test ve skupině athymických holých myší (kmen ONUrAlpk), který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5% polysorbátu) inhibovat růst xenoimplantátů lidských vulválních epidermoidnich rakovinných buněk řady A-431.

A-431 buňky byly udržovány v kultuře DMEM doplněné 5% FCS a 2 mM glutaminem. Čerstvě kultivované buňky byly získány

• v	•	• toto	·· ·* to ·
• to	to	*« · to	• · to
to	• ·	• to ·	• · *
•	* to to « to	* « *·	• toto ·
	•	» · ·	• *
• · to	•	to · to «φ	·· to

trypsinizací a injektovány subkutánně (10 milionů buněk/0,1 ml/myš) do obou boků holé myši. Když bylo k dispozici dostatečné množství rakovinného materiálu (přibližně po 9 až 14 dnech) fragmenty rakovinné tkáně byly transplantovány do boků holé myši (testovací den 0) . Obvykle po 7 dnech po transplantaci (testovací den 7) byly vybrány skupiny po 7 až 10 myších s nádory podobné velikost a počala se dávkovat testovaná ‘ sloučenina. Dávkování testované sloučeniny pokračovalo jedenkrát denně celkem 13 dnů (testovací dny 7 až 19 včetně).

* ^,f V některých studiích dávkování testované sloučeniny pokračovalo za testovací den 19, například do testovacího dne 26.

V každém případě následující testovací den byla zvířata usmrcena a konečný objem nádoru byl vypočítán z jeho délky a šířky. Výsledky byly počítány jako procento inhibice objemu nádoru ve vztahu k neléčenému kontrolnímu vzorku.

I když fármakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití . následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b), a (c) :

test (a) : IC₅₀ v rozmezí například 0,01 až 1 μΜ, test (b) : IC_5Q v rozmezí například 0,05 až 1 μΜ, test (c) : 20 až 90% inhibice objemu nádoru při denní dávce v rozmezí například 12,5 až 200 mg/kg.

Jako příklad, sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost při přibližně následujících koncentí racích nebo dávkách v testech (a) a.(b).

t * ** ···«

Příklad	- 24 - Test (a)	• « · • «·«· ' • · • •♦4 t Test (b)
	IC₅₀ (μΜ)	ic₅₀(mm)
1	0,02	0,1
2	0,09	0,7
3	0,01	0,4
4	0,01	0,1
5	0,06	0,2
6	0,01	0,1
7	0,09	0,3
8	0,48	0,9
9	0,01	0,1
12	0,06	0,16
13	0,07	0,12
14	0,67	0,3
15	0,07	0,64
17	0,05	0,15
18	0,27	0,39
19	0,52	0,45
20	0,67	0,55
21	0,08	0,12
22	0,1	0,19
23	0,08	0,16

Dále, všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost v testu (c) s hodnotou ED^q menší nebo rovnou 200 mg/kg/den. Zejména sloučenina popisovaná v příkladu 1 dále vykazuje účinnost v testu (c) s hodnotou ED₅q přibližně 12,5 mg/kg.

Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální in • · · • ♦ jekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků.

Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.

Chinalozinový derivát múze být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 10000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, t. j. přibližně Ó,1 až 200 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg/kg. V případě chinazolinového derivátu Příkladu 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli činí průměrná denní dávka 1 až 20 mg/kg, výhodně 1 až 5 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař ošetřující toho kterého pacienta.

Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, jako jsou protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptorové tyrosin kinázy I, třídy. Z tohoto důvos du je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů způsobených buď * samostatně nebo částečně receptorovými tyrosin kinázami I.

třídy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na recptorovou tyrosin kinázu u teplokrevných živočichů, u kterých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení proliferace maligních buňek, který se vyznačuje tím, že se inhibují receptorové tyrosin kinázy I. třídy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání antiproliferačního účinku,

- 26 který je zprostředkován samostatně nebo alespoň z části inhibicí receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení psoriázy a/nebo rakoviny vyvoláním antiproliferačního účinku, zvláště při léčení nádorů citlivých na receptorovou tyrosin kinázu, jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.

Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě i* léčiv s proti rakovinným účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.

Dalším znakem vynálezu je způsob vyvolávání antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk, kteří potřebují toto léčení, přičemž s tento způsob vyznačuje tím, že se těmto živočichům podává účinné množství chinazolinového derivátu, jak byl definován výše,

Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky nutné pro terapeutické nebo profylaktické.ošetření určitého nádoru je nutně proměnlivá a závislá, na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 200 mg/kg, výhodněji.1 až 100 mg/kg, ještě výhodněji 1 až 10 mg/kg.

Antiproliferační léčení, jak je definováno výše, se může aplikovat jako jediná terapie nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo ví' ce protinádorových látek, například cytotoxických nebo cytostatických protinádorových látek vybraných ze skupiny napřík‘ lad mitotických inhibitorů, například vinblastin, vindesin a vinorelbin, inhibitoru rozkladu tubulinú jako je taxol, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů, například 5-fluoruracil, tegafur, methotrexat, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}

L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin, mitomycin a bleomycin, enzymů, například asparagináza, inhibitorů topoisomerázy, například etoposid a camptothecin, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je tamoxifen nebo například antiandrogenů, jako je 4'kyan-3-(4-fluorfenylsulfonyl)2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid nebo například antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH, jako je goserelin, leuprorelin nebo buserelin a inhibitory syntézy hormonů, například inhibitory aromatázy, jak jsou popsány v Evropské patentové přihlášce č. 0 296 749, například 2,2¹ -[5-(1H-1,2,4triazol-l-ylmethyl)-1,3-fenylen]bis(2-methylpropionitril) a například inhibitory 5a-reduktázy, jako je 17S-(N-terc.butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on.

Takovéto spojení ošetření se může provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně. Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro spojené léčení rakoviny.

Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptorové tyrosin kinázy I třídy. Očekává se, Že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptorové tyrosin kinázy I třídy jsou přítomné v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinový účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.

Dále se očekává, že chinazolinový derivát podle vyná lezu vykazuje účinnost proti jiným nemocem obsahujících nadměrnou buněčnou proliferaci, jako je psoriáza a benigní prostatická hypertrofie (BPH).

Dále se také očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu bude užitečný při léčbě dalších nemocí buněčného růstu, kde aberující buňky signalizující přes enzymy receptorové tyrosin kinázy nebo enzymy nereceptorové tyrosin kinázy, zahrnující až dosud nedefinované enzymy tyrosin kinázy jsou zahrnuty. Tyto nemoci zahrnují například záněty, angiogenézu, vaskulární restenózu, imunologické choroby, pankreatitidu, nemoc ledvin a dozrávání blastocysty a implantaci.

Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak :

(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, přičemž pokud není uvedeno jinak jako sušící činidlo.pro organické roztoky se používá síran hořečnatý.

(ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP - 18 (9303) silikagelu s reversní fází dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou resonancí (NMR) a hmotnostní spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické resonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita plků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, pokud není uvedeno jinak, konečné produkty obecného vzorce I se pro stanovení NMR hodnot rozpustily v CD3SOCD3, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterisovány a čistota byla stanovena chromatografií v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky :

DMF = N,N-dimethylformamid

DMSO = dimethylsulfoxid

DMA = N,N-dimethylacetamid

THF = tetrahydrofuran.

(ix) elementární analýza jednotlivých sloučenin udává obsah příslušných prvků v procentech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1 g), 3-morfolinopropylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g) , uhličitanu draselného (2,5

g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,1 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,69 g, 50 %), teploty tání 119 až 120 °C.

NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro c₂₂h₂₄cifn₄o₃nalezeno: 58,7 C; 5,3 H; 12,2 N;

·· · · vypočteno: 59,1 C; 5,4 H; 12,5 N.

4-(3¹-Chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:

6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Evropská patentová přihláška č. 0 566 226, Příklad 1, 26,5 g) se přidá po částech k míchanému roztoku kyseliny methansulfonové (175 ml). Potom se přidá L-methionin (22 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do směsi (750 ml) ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného (40%) vodného roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-hydroxy-7-methoxy-3,4dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).

Po opakování předchozí reakce se směs 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (14,18 g), anhydridu kyseliny octové (110 ml) a pyridinu (14 ml) míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom vlije do směsi (200 ml) ledu a vody.. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (13 g, 75 %).

NMR spektrum: 2,3 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 7,3 (s, 1H) , 7,8 (s,. 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 široký s, 1H).

Po opakování předchozího stupně se směs 6-acetoxy-7methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), thionylchloridu (215 ml) a DMF (4,3 ml) míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a thionylchlorid se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-chlor-7methoxychinazolinu, který se použije bez dalšího čištění.

Směs takto získaného materiálu, 3-chlor-4-fluoranilinu (9,33 g) a isopropanolu (420 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a methanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3'chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (14 g, 56 %) . NMR. spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, • · 4 **

1H), 7,75 (τη, 1H) , 8,05 (τη, 1Η) , 8,8 (s, 1Η) , 8,95 (s, 1H) ,

11,5 (široký s, 1H).

Ke směsi takto získaného míchanému materiálu a methanolu (520 ml) se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amoného (30% hmot./obj., 7,25 ml). Směs se potom míchá při teplotě okolí 17 hodin a potom se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7methoxychinazolin (10,62 g, 95 %). teplota tání >270 °C (rozklad).

NMR spektrum: 4,0 (s, 3H) , 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, IR), 8,5 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).

Příklad 2

Směs 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,14 g), hydrochloridu 2-(pyrrolidin-l-yl)ethylchloridu (0,607 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (28,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin (0,813 g, 55 %), teploty tání 187 až 188 °C.

NMR spektrum: 1,7 (m, 4H) , 2,6 (m, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro ^C21^H22^C1PN4^O2 nalezeno: 60,1 C; 5,4 H; 13,4 N; vypočteno: 60,5 C; 5,3 H; 13,4 N.

Příklad 3

Směs 4-{3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,62 g), hydrochloridu 2-morfolinoethylchloridu (0,95 g), uhličitanu draselného (3,6 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z isopropanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 55 %) , teploty tání 229 až 230 °C. NMR spektrum: 2,6 (m, 4H) , 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro C21^H22^C1FN4°3* ⁰’^25H2° nalezeno: 57,5 C; 4,9 H; 12,7 N;

vypočteno: 57,6 C; 5,1 H,-. 12,8 N.

Příklad 4

Směs 1-methylpiperazinu (43 ml), 6-(2-bromethoxy)-4(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-[2 -(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin (0,956 g, 58 %), teploty tání 88 až 92 °C.

NMR spektrum: 2,15 (s, 3H), 2,3 (široký m, 4H), 2,5 (široký m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s,

♦ 0	•
	• · • •	• • · ·	··
	•	• •	··

• «« • · ♦ · » · · · » * ♦·· · • · · »· 0

1H) .

Elementární analýza pro ^C22^H25^C1FN5°2’^75H2° nalezeno: 57,3 C; 5,6 H; 15,1 N;

vypočteno: 57,5 C; 5,8 H; 15,2 N.

6-(2-Bromethoxy)-4-(3¹-chlor-4’-fluoranilino)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně :

Směs 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (10 g) , 1,2-dibromethanu (27 ml), uhličitanu draselného (20 g) a DMF (1 litr) se míchá a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(2-bromethoxy)-4-(3¹ chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxychinazolin (10,26 g, 77 %), teploty tání 232 °C (rozklad).

NMR spektrum: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),

8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro C-^H-^BrClFN-jC^ nalezeno: 48,0 C; 3,3 H; 9,8 N; vypočteno: 47,9 C; 3,3 H; 9,8 N.

Příklad 5

Směs di-(2-methoxyethyl)aminu (1,66 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se přidá druhá část (0,53 ml) di-(2-methoxyethyl)aminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší (Na2SO^) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v isopropanolu, přidá se

•· · · ♦ ·····« • · · « ·»·· •··· · · · ·· ·«· · · · · · · • ··· ··«· · voda a směs se míchá 1 hodinu. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3^,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyjchinazolin (0,95 g, 53 %), teploty tání 73 až .74 °C.

NMR spektrum: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H) , 9,5 (S, 1H) . Elementární analýza pro C₂₂H₂gClFN₄O₄.0,7H₂O nalezeno: 56,2 C; 6,2 H; 11,3 N;

vypočteno: 56,2 C; 6,0 H; 11,4 N.

Příklad 6

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (3 g) , hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu (1,5 g), uhličitanu draselného (7,5 g) a DMF (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vlije' se do vody. Sraženina se izoluje a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře s diethyletherem a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolinu (1,7 g, 46 %), teploty tání 133 až 135 °C. NMR spektrum: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H),

8,5 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).

j Elementární analýza pro C₁₉H_2QC1FN₄O₂ nalezeno: 58,2 C; 5,2 H; 14,3 N; vypočteno: 58,4 C; 5,1 H; 14,3 N.

Příklad 7

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2-diethylaminoethylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (38 ml) se ♦· ····

- 35 míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu (75 ml). Sraženina se izoluje, rekrystaluje se ze směsi isopropanolu a vody v poměru 2:1a suší se. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin (0,98 g, 50 %), teploty tání 154 až 156 °C.

NMR spektrum: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro c₂₁h₂₄cifn₄0₂nalezeno: 60,0 C; 5,7 H; 13,2 N; vypočteno: 60,2 C; 5,8 H; 13,4 N.

Příklad 8

Směs 4-(2',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,36 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se a rozetře ve směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-(2',4¹-difluoranilino) -6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,56 g, 32 %) , teploty tání 131 až 134 °C.

NMR	spektrum: 1,85	- 2,05 (m, 2H)	, 2,	35 (s, 6H)	, 2,42 (t,
2H) ,	3,95 (s, 3H),	4,16 (t, 2H),	7,13	(m, 1H),	7,16 (S, 1H)
7,35	(m, 1H), 7,55	(m, 1H), 7,75	(s,	1H), 8,3 (	S, 1H), 9,5

(široký s, 1H).

Elementární analýza pro ^c20^H22^F2^N4^2·^0/3H2° nalezeno: 60,9 C; 5,7 H; 14,1 N;

vypočteno: 61,0 C; 5,7 H; 14,2 N.

4-(2',4’-Difluoranilino)- 6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:

Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu (5,4 g), 2,4-difluoranilinu (2,5 ml) a isopropanolu ·· ·*«* (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4(2',4¹-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (3,9 g, 53 %) , teploty tání 207 až 210 °C.

NMR Spektrum: 2,4 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) , 11,6 (široký s, 1H).

Směs části (3,7 g) takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (30% hmot./obj., 2 ml) a methanolu (140 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (1,3 g, 40 %).

NMR spektrum: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (široký s, 1H)..

Příklad 9

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)7-methoxychinazolinu (2 g) , morfolinu (0,5 ml) a isopropanolu (20 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-(3’-chlor-4¹-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,4 g, 57 %), teploty tání 206 až 207 °C.

NMR spektrum: 2,5 (širokým, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H) ,

4,1 (širokým, 3H), 5,0 (širokým, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). Elementární analýza pro C₂2^H24^C1FN4°4 nalezeno: 57,0 C; 5,2 H; 11,9 N; vypočteno: 57,1 H; 5,2 H; 12,1 N.

4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně :

Směs 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (5 g), 2,3-epoxypropylbromidu (1,6 ml), uhličitanu draselného (5 g) a DMSO (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění a který vykazuje následující charakteristická data: teplota tání 125 - 126 °C (rozklad) ·

NMR	spektrum:	2,8	(m,	1H), 2,9	(m,	1H), 3,5	(m,	1H), 4,0	(s,
3H) ,	4,1	(m,	1H) ,	4,5	(m, 1H),	7,2	(S, 1H),	7,4	(t, 1H),	7,8
(m,	1H) ,	7,85	(s,	1H) ,	8,1 (m,	1H) ,	, 8,5 (S,	1H) ,	9,5 (S,	1H)

Příklad 10

Směs morfolinu.. (13,75. ml) , 6-(3-brompropoxy)-4-(3’chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (2,94 g) a DMF (67 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se potom rozdělí, mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3 ¹-chlor-4-.fluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,78 g, 27 %) , NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),

8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

6-(3-Brompropoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-Ίmethoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:

Směs 4-(3¹-chlor-4¹-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g) , 1,3-dibrompropanu (6,36 ml), uhličitanu ·· ·· · · draselného (4 g) a DMF (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(3-brompropoxy)-4-(3‘chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin v kvantitativním výtěžku, který se použije bez dalšího čištění.

NMR spektrum: 2,4 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H)., 7,4 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,1 (m, 1H) , 8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).

Příklad 11

Směs morfolinu (0,17 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)- 7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (0,14 g, 35 %).

NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H) , 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H) , 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (S, 1H), 9,5 (S, 1H).

Příklad 12

Směs 4-(3’-chlor-4' -fluoranilino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,1 g) , hydrochloridu 3-diethylaminopropylchloridu (0,7 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu.

Takto získaný materiál se rozetře ve směsi methanolu a vody v poměru 5 -.1. Získaná pevná látka se suší. Tak se získá

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin (1,03 g, 70 %).

NMR spektrum: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),

8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H) .

Elementární analýza pro ^C22^H26^C1FN4⁰2-⁰'^7H2° nalezeno: 59,4 C; 6,2 H; 12,5 N;

vypočteno-. 59,4 C; 6,2 H; 12,6 N., . .. ..... ....

Příklad 13

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,28 g), hydrochloridu 3-pyrrolidin-l-yl)propylchloridu (Chem. Abs., 82, 57736:, 1,5 g) , uhličitanu draselného (2,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 8Ό ^DC po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se: (MgS0₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál (1,1 g) se rozetře v ethylacetátu a získá se 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin (0,094 g). Organický roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá druhá část (0,85 g) stejného produktu. Takto získaný materiál má následující charakteristická data:

teplota tání 159 až 161 °C.

NMR spektrum-. 1,95 (m, 4H) , 3,3 (m, 6H) , 3,95 (s, 3H) , 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (S, 1H),

8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (široký s, 1H).

Elementární analýza pro C₂2^H24⁽“^^FN4^2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,1 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.

- 40 Příklad 14

Směs 4-(2¹,4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazólinu (2,5 g), hydrochloridu 3-morfolinopropylchloridu (1,6 g), uhličitanu draselného (6 g) a DMF (100 ml ) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ptom ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou,, suší se (MgSO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograí fií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,05 g, 30 %), teploty tání 151 až 153 °C.

NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,35 - 2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H),

3,94 (s, 3H) , 4,16 (t, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,33' (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H) .

Elementární analýza.pro ^22^24^2^4^3 nalezeno: 61,4 C';.5,5 H; 12,8 N;

vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.

Příklad 15

Směs 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,24 g), 2-(imidazol-l-yl)ethylchloridu (Evropská patentová přihláška č. 0 421 210, 2,51 g) , uhličitanu drasel·, ného (1,5 g) a DMF (31 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, suší a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se trituruje s methanolem. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4-fluoranilino) -6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7methoxychinazolin (0,55 g, 34 %), teploty tání 239 až 241 °C. NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H) , 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H) , 7,2 (S, 1H), 7,3 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,7 (S, 1H) , 7,75 •9 ·»·*

- 41 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro C₂qH₁₇C1FN₅O₂nalezeno; 57,5 C; 4,3 H; 16,7 N; vypočteno: 58,0 C; 4,1 H; 16,9 N.

Příklad 16

Směs imidazolu (0,128 g) , 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor4¹-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným.chladičem po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Na₂SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin (0,13 g, 33 %).

NMR	spektrum:	4,0 (S,	3H) ,	4,4 (t,	2H), 4,5 (t,	2H) ,	6,9 (s,
1H) ,	7,2.	(s,	1H)., 7,3	(s,	1H), 7,4	(t, 1H), 7,7	(s,	1H), 7,75
(m,	1H) ,	7,8	(S, 1H),	8,1	(m, 1H),	8,5 (S, 1H),	9,5	(S, 1H) .

Příklad 17

Směs 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)- 6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g), hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,99 g) , uhličitanu draselného (5 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se.izoluje a rekrystaluje se z toluenu. Vzniklá pevná látka se Čistí sloupcovou chromatografií za použití více a více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se zíká 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,97 g).

NMR spektrum: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m,

2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

- 42 ·· ····

Elementární analýza pro ^C20^H22^C1FN4°2 nalezeno: 59,1 C; 5,3 H; 13,6 N; vypočteno: 59,3 C; 5,5 H; 13,8 N.

Příklad 18

Směs 4-(3',4¹-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,8 g) , hydrochloridu 3-dimethylaminop.ropyl-. chloridu (0,94 g), uhličitanu draselného (4,5 g) a DMF (90 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,93 g).

NMR spektrum: 2,0	(m,	2H), 2,2	(s, 6H), 2,45 (m,	2H), 3,9 (s,
3H), 4,2 (t, 2H) , .	7,2	(S, 1H),	7,4 (m, 1H), 7,55	(m, 1H), 7,8
(s, 1H), 8,05 (m,	1H).,	• 8,5 (s,	1H), 9,55 (široký	s, 1H).

Elementární analýza pro ^2οΗ₂2^Ρ2^Ν4°2 nalezeno: 61,6 C; 5,7 H; 14,1 N;

vypočteno: 61,8 C; 5,7 H; 14,4 N.

4-(3¹,4¹-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinalozin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:

Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu [získán z 6-acetoxy-7-měthoxy-3,4-dihydrochinazolin4-onu (6 g) a thionylchloridu (87 ml)], 3,4-difluoranilinu (2,9 ml) a isopropanolu (170 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se ispropanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (7,5 g). NMR spektrum: 2,4 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 7,45 - 7,6 (m, 3H),

7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).

Směs takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného hydroxydu amonného (30% hmot./obj., 3,9 ml) a methanolu (280 ml) se míchá při okolní teplotě 20 hodin. Sraženina se

- 43 · • ♦ ♦ · * · · • ···· · * · ·»·♦ ♦ ·

··	H ·»··
•	♦	• ♦ ·
•		• · ·
*	•	* ··· ·
•	•	•
··	·· ·

izoluje a promyje se methanolem. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolin (5,5 g).

NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H) , 9,45 (S, 1H) , 9,6 (s, 1H).

Příklad 19

Směs 4’- (’3', 4' -díflúdřánílino) -6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g) , 3-morfolinopropylchloridu (0,72 g) , uhličitanu draselného (2 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,3 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a. methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3’,4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,84 g).

NMR spektrum:· 2,0- (m,· 2H) ,. 3,.6 (t, 4H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H) , 7,2 (Ξ, 1H), 7,4 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).

Elementární analýza pro ^22^24^2^4θ3 nalezeno: 61,1 C; 5,4 H; 12,8 N; vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.

Příklad 20

Směs 4-(3’,4¹-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3-diethylaminopropylchloridu (0,81 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 6(diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin (1,14 g) .

NMR spektrum;	0,8	(t,	6H) ,	1,8	(m, 2H), 3,78 (s, 3H),	4,0 (t,
2H), 7,1 (s,	1H) ,	7,3	(m,	1H) ,	7,45 (m, 1H), 7,65 (s,	1H) ,
7,9 (m, 1H) ,	8,34	(s,	1H) ,	9,4	(široký s, 1H).

Elementární analýza pro ^22^Η26^2^Ν4θ2 nalezeno.· 63,4 C; 6,3 H; 13,6 N; vypočteno: 63,4 C; 6,3 H; 13,5 N.

t

Příklad 21

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g) , hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu (0,82 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu oklí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,94 g) NMR spektrum:: 1., 4 - 1,7 (m, 6H) , 2,0 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 - 8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).

Elementární analýza pro ^C23^H26^C1FN4°2 nalezeno: 61,8 C; 5,8 H; 12,6 N; vypočteno: 62,1 C; 5,9 H; 12,6 N.

Příklad 22

Směs 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2-piperidinoethylchloridu (0,86 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 ·. 1 jako .eluentu. Získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin

- 45 (0,77 g).

NMR	spektrum:	1,3	- 1,6 (m,	6H)	, 2,8 (t,	2H) ,	3,	95 (s,	3H) ,
4,25	(t,	2H) ,	7,2	(s, 1H),	7,45	(t, 1H) ,	7,8	(m,	2H) ,	8,12
(m,	1H) ,	8,48	(s,	1H), 9,5	(s,	1H) .

Elementární analýza pro C₂₂ ^H2₄C1FN₄O₂nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,0 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.

Příklad 23

Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g) , 3-(imidazol-l-yDpropylchloridu (0,67 g) , uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá druhá část (0,12 g) propylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 90 °C další hodinu. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak.se získá- 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol1-yl-propoxy)-7-methoxychinazolin (0,66 g).

NMR spektrum: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (S, 1H), 7,4 (d, 2H) , 7,6 (t, 1H) , 7,8 (s, 1H),

7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (široký s, 1H). Elementární analýza pro C₂₁H₁₉C1FN₅O₂.0,2H₂O nalezeno: 58,2 C; 4,6 H; 16,6 N; vypočteno: 58,5 C; 4,5 H; 16,2 N.

3-(imidazol-l-yl)propylchlorid, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:

Roztok imidazolu (5,4 g) v DMF (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného [60% disperze v minerálním oleji, 3,3 g, který byl promyt petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C)] v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se přidá k roztoku 3-bromchlorpropanu (13 g) v DMF (70 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku ··« hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (Na2SO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 3-(imidazol-l-yl)-propylchlorid (8,3 g).

NMR Spektrum: 2,2 (m, 2H) , 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H) , 7,18. .(.S, 1H)_, 7,6 (s, ,1H)..,

Příklad 24

1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (65 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (30,1 g) v diethyletheru (545 ml) a DMF (250 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 4-(3 *-chlor-4'-fluoranilino)-7-met-. hoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (32,1 g), teploty tání 251 až 255 °C.'

NMR spektrum·; 2,3 (m, 2H) , 3,2 - 3,4 (m, 6H) , 3,9 (široký s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (S, 1H).

Elementární analýza pro ^c ₂2^h24^C'^ífn4⁰3 ·⁰ > ^08H2° nalezeno: 54,5 C; 5,3 H; 11,7 N;

vypočteno: 54,5 C; 5,2 H; 11,6 N.

Příklad 25

1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6- (3morfolinopropoxy)chinazolinu (2,2 g) v DMF (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Tak se získá dihydrochlorid 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.

• « • •	4 • 9 · ···· 9	t · • · · t · · • » ·	• V • · • · • *·♦	r « v v • • 9
•	•	♦ · ·		•
	4		··	•

NMR spektrum:

4,35 (t, 2H), (m, 1H) , 8,6

2H) ,

1Η) ,

8,9

7H) ,

8,15

Elementární analýza pro C^I^ClFN^-j. 2HC1 nalezeno: 50,7 C; 5,0 H; 10,5 N; 13,1 Cl; vypočteno: 50,8 C; 5,0 H; 10,8 N; 13,6 Cl.

Příklad 26

Roztok L-(2R,3R)-(+)-vinné kyseliny (1,03 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,53 g) v THF (100 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se THF a suší se. Tak se získá sul 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu se 2 molekulami kyseliny L-vinné (2 g), teploty tání 136 až 140 °C (změna fáze při 111 °C).

NMR spektrum:; 2..,2. (m,. 2H).,.2,5 - 2,6 (m, 6H) , 3,6 (t, 4H) ,

3,95 (s, 3H), 4,2. (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

Elementární analýza pro ¢22^24^^-^4^3-^{2 m}°i · kyseliny vinné nalezeno: 48,8 C; 5,2 H; 7,6 N;

vypočteno: 48,4 C; 4,6 H; 7,5 N.

Příklad 27 *> Roztok kyseliny fumarové (0,8 g) ve směsi methylenchloridu a DMF se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi methylenchloridu (50 ml) a dostatečnému množství DMF k dokonalému rozpuštění. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se. Tak se získá sůl 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino) -7-methoxy-6- (3-morfolinopropoxy) chinazolinu, se 2 molekulami kyseliny fumarové, teploty tání 199 až 201 °C.

NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H),

3,95 (S, 3H) , 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 8,2 (τη, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 9,5 (s, 1H) . Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.1H₂O.2 mol. kyseliny fumarové nalezeno: 51,8 C; 4,7 H; 8,3 N; vypočteno: 51,5 C; 5,2 H; 8,0 N.

Příklad 28

Roztok 4-(3¹-chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (1,4 g) v minimálním objemu THF se přidá k roztoku kyseliny citrónové (1,5 g) v THF (30 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozetře se s acetonem. Tak se získá 4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin obsahující 1,8 ekvivalentů kyseliny citrónové (1,3 g), teploty tání 160 až 163 °C.

NMR spektrum: 2,1 (m, 2H) , 2,6 - 2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H) ,

3,95 (S, 3H) , 4,2 (t„ 2H)., 7,2 (s, 1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s,.lH), 9,6 (s, 1H).

Elementární analýza pro C^I^CIFN^O·}. 1,8 mol. kyseliny citrónové nalezeno: 50,0 C; 5,2 H; 7,2 N; vypočteno: 49,7 C; 4,9 N; 7,1 N.

Příklad 29

Roztok 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (5 g) v THF (250 ml) se přidá k , míchanému roztoku methansulfonové kyseliny (2,4 g) v THF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, rozmíchá se na kaši s acetonem a znovu se izoluje. Tak se získá súl dimethansulfonové kyseliny 4-(3 ' chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (6,5 g), teploty tání 242 až 245 °C.

NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0 - 3,8 (m, 10 H),

- 49 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).

Elementární analýza pro ^C22^H24C^1FN4⁰3.1,13H₂0.2CH₃SO-jH nalezeno: 44,1 C; 5,2 H; 8,6 N;

vypočteno: 43,7 C; 5,2 H; 8,5 N.

Příklad 30

Roztok 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi DMA (10 ml) a methylenchloridu (50 ml) se přidá ke směsi koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje acetonem a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami kyseliny sírové (2,7 g) , teploty tání >250 °C.

NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,0 - 3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).

Elementární analýza pro C^I^CIF^C^ · ^2H2° · 2H₂SO₄nalezeno: 39,0 C; 4,2 H; 8,2 N;

vypočteno: 38,9 C; 4,75 H; 8,3 N.

Příklad 31

Roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (1,12 g) v THF (20 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,3 g) v THF (60 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se v THF a acetonu a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami toluensulfonové kyseliny (1,54 g), teploty tání 169 až 173 °C. NMR spektrum: 2,3 (m, 8H), 3,0 - 3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H) ,

- 50 4,3 (t, 2H) , 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H) , 7,95 (τη, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,9 (S, 1H) , 11,0 (široký sd, 1H).

Elementární analýza pro ^C22^H24^C1FN4°3 ·^5H2°'^2CIÍ3^C6^H4^SO3^Hnalezeno: 52,8 C; 4,9 H; 6,8 N;

vypočteno: 52,8 C; 5,3 H; 6,85 N,

Příklad 32

Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:

(a) tableta I mq/tableta

(b)	sloučenina X laktóza Ph.Eur. sodná sůl kroskarmelózy pasta kukuřičného škrobu . (5 % hmot./obj. pasta) stearát hořečnatý tableta II	100 182,75 12,0 2,25 3,0 mo/tableta
	sloučenina X	50
	laktóza Ph.Eur.	223,75
	sodná sůl kroskarmelózy	6,0
	kukuřičný škrob	15,0
	polyvinylpyrrolidon	2,25
	stearát hořečnatý	3,0
(c)	tableta III	mcf/tableta
	sloučenina X	1,0
	laktóza Ph.Eur.	93,25

- 51 -	«· · · ·· • » * ·· · · » « ♦ · ♦ · • · · · · ♦ · · · • v ♦ · · ···· · ·♦· ··
sodná sůl kroskarmelózy	4,0
pasta kukuřičného škrobu
(5 % hmot./obj. pasta)	0,75
stearát horečnatý	1,0

(d) kapsle__________________________mg/kapsle

sloučenina X	10
laktóza Ph.Eur.	488,5
stearát hořečnatý	1,5

(e) injekce I__________________________(5 0 mg/ml

sloučenina X 1 M roztok hydroxidu sodného 0,1 M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol· 400 voda, pro' injekce' do 100 % injekce II	5,0 % hmot./obj. 15,0 % hmot./obj. 4,5 % hmot./obj (10 mq/ml)
sloučenina X	1,0 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP	3,6 % hmot./obj.
0,1 M roztok hydroxidu sodného	15,0 % hmot./obj.
voda pro injekce do 100 %
injekce III	(1 mq/ml. nufrováno
	na oH 6)
sloučenina X	0,1 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP	2,26 % hmot./obj.
kyselina citrónová	0,38 % hmot./obj.
polyethylenglykol 400	3,5 % hmot./obj.

voda pro injekce do 100 %

Poznámka

Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými způsoby, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.

Claims

1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R je alkoxyskuprna s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 az 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se- 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-ylalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, di-(alkoxyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém alkoxylu, thiamorfblinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 1-oxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo 1,1-dioxothiamorfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentů R¹ obsahující CH₂ skupinu (methylenovou skupinu), která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH₂ skupině hydroxylový substituent nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém n je 1, 2 nebo 3 a každé R je nezávisle atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R je alkoxyskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R¹ je di-(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů a se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, pyrrolidin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperidinalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, morfolinoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, piperazin-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, 4-alkylpiperazin-l-yl-alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, imidazol-l-yl-alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu nebo di-(alko-. xyalkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkoxylu, se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylu a se 2 až 4 atomy uhlíku ve druhém, alkoxylu, a kde kterýkoliv se shora uvedených substituentů R¹ obsahující CH₂ skupinu (methylenovou skupinu) , která není vázána k atomu dusíku nebo kyslíku nese případně na uvedené CH₂ skupině hydroxylový substituent nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

3. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R²)_n je 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluoroskupina, je methoxyskupina a

R¹ je 2-dimethylaminoethoxyskupina,

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethylaminopropoxyskupina,

2 -(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina,

3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina,

3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,

3-morfolinopropoxyskupina,

2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, ·» ··!*

2- (imidazol-l-yl)ethoxyskupina,

3- (imidazol-l-yl)propoxyskupina,

2- [di(2-methoxyethy1)amino]ethoxyskupina nebo

3- morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.

4. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 kde (R²)_n je 3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, 24¹-difluor, 2',4'-dichlor, 3¹,4’-difluor, 3¹,4'-dichlor,

3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor,

R³ je methoxyskupina a

R¹ je 2-dimethylaminoethoxyskupina,

2- diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3- diethy1aminopropoxyskupina,

2- (pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina,

3- (pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina,

2-morfolinoethoxyskupina’, 3-morfolinopropoxyskupina,

2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina,

2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina,

2- [di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo

3- morf olino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

5. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R₂^n

3'-chlor, 3-'brom, 3'-methyl, 2',4¹-difluor, 2',4¹-dichlor,

34¹-difluor, 3¹,4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo

3'-chlor-4'-fluor,

R je methoxyskupina a

R¹ je 3-dimethylaminopropoxyskupina,

3-diethylaminopropoxyskupina,

3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

56 ·· ····

6. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R²)_n je

3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3¹-fluor-4¹-chlor nebo

3'-chlor-4¹-fluor;

R² je methoxyskupina a

R je 3-morfolinopropoxyskupma nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

7. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je·.

4-(3¹-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

8. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho' farmaceuticky, použitelná adiční sůl s kyselinou.

9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:

4-(3¹-chlor-4¹-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sul s kyselinou.

10. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:

4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou. ¹¹

11. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:

4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7methoxychinazolin

·· « • ·· · * • ·· · · • * · • • · • · · • • »·♦ · * « 0 · · 9 9 ·♦· · 9 ♦ ·« ·· ·· ·

nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

12. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, ) kterým je:

j 4- (3 ¹,4 '-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin i

nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční‘sul s kyselinou,

13. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:

4-(3'-chlor-4¹-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

14. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je.·

4- (3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.

i

15. Hydrochlorid chinazolinového derivátu obecného vzorce I jak je nárokován v nároku 14.

*

16. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II

II kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce III

III (b) sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je aminosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, se alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R¹ je j hydroxyskupina, (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je ami-

1 nosubstituovaná alkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo její reaktivní derivát s vhodným aminem, nebo (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ je hydroxyaminoalkoxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ je 2,3-epoxypropoxy nebo 3,4-epoxybutoxyskupina s vhodným aminem, načež se případně připraví farmaceuticky přijatelná súl chinazolinového derivátu obecného vzorce I obvyklými způsoby.

*,

17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I ^Ť‘ nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou nárokovány v nárocích 1 až 15, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

18. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 15 pro přípravu léčiva vyvolávajícího antiproliferační účinek u teplokrevných živočichů.

- 59 ·· ····

19. Způsob vyvolání antiproliferačního účinku u teplokrevných * živočichů v případě potřeby, vyznačující se

I | t í m, že se uvedenému živočichovi podá účinné množství i chinazolinového derivátu nebo jeho farmaceuticky použitelné ¹ soli, jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 15.