JPH11504033A

JPH11504033A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH11504033A
Application number: JP8532252A
Authority: JP
Inventors: ホプキンスンギブスンキース
Original assignee: ゼネカリミテッド
Priority date: 1995-04-27
Filing date: 1996-04-23
Publication date: 1999-04-06
Anticipated expiration: 2016-04-23
Also published as: KR19990007987A; AU699163B2; HUP9802839A3; FR09C0065I1; AU5343396A; NO2009028I2; FR09C0065I2; DK0823900T3; EP0823900B1; PL189182B1; IL118045A; PT823900E; DE69611361D1; CN1182421A; HU223313B1; CN1100046C; EP0823900A1; IL118045A0; EG24134A; SK145497A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉのキナゾリン誘導体[式中、ｎは１、２又は３であり、かつＲ²はそれぞれ無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ³は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；かつＲ¹はジ−[(１〜４Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜４Ｃ)アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、イミダゾール−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−[（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル]アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、チアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ又は１，１−ジオキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシであり、かつこの際、Ｎ又はＯ原子に接していないＣＨ₂（メチレン）基を有する前記のＲ¹置換基のいずれかが場合により、前記のＣＨ₂基の上に、ヒドロキシ置換基を有する]又はその薬剤学的に認容可能な塩、その製法、該化合物を含有する医薬品及び該化合物のレセプターチロシンキナーゼ抑制特性を、ガンのような増殖性疾患の治療に使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリン誘導体本発明は、抗ガン活性のような抗増殖活性を有し、従って、ヒト又は動物の体の治療法において有効なキナゾリン誘導体又はその製剤学的に認容可能な塩に関する。更に、本発明は前記キナゾリン誘導体の製法、該化合物を含有する医薬品及びヒトのような温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用される薬剤を製造する際のその使用に関する。乾癬及びガンのような細胞増殖性疾患のための従来の治療法の多くは、ＤＮＡ合成を抑制する化合物を使用している。このような化合物は、細胞に対して通常は有毒であるが、腫瘍細胞のような細胞の迅速な分割に対するその毒性効果は有益であり得る。ＤＮＡ合成の抑制以外の機構により作用する抗増殖剤に対する別のアプローチには、高められた作用選択性を示す可能性がある。近年、細胞は、そのＤＮＡの一部が発ガン遺伝子、即ち、活性化して悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子に変化することにより、ガン性になることが発見された（Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91）。このような発ガン遺伝子のいくつかは、成長因子のためのレセプターであるペプチドの生成を引き起こす。成長因子レセプターコンプレックスは続いて、細胞増殖を増加させる。例えば、発ガン遺伝子のいくつかは、チロシンキナーゼ酵素をコードしており、かつ特定の成長因子レセプターも、チロシンキナーゼ酵素であることが、公知である(Yarden et al.，Ann．Rev．Biochem.，1988，57，443; Larsen et al．Ann．Reports in Med．Chem．1989，Chpt.13)。レセプターチロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これらは、細胞膜にスパンし、かつ上皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子のための細胞外結合ドメイン及びタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして作用する細胞内部分を有する巨大酵素である。種々の各レセプターチロシンキナーゼに結びつく成長因子の系統群に基づき、様々なクラスのレセプターチロシンキナーゼが公知である(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43 73)。この分類は、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮＥＵ、ｅｒｂＢ、Ｘｍｒｋ、ＨＥＲ及びlet２３レセプターからなるクラスＩレセプターチロシンキナーゼ、レセプターチロシンキナーゼのインスリン系統群、例えば、インスリン、ＩＧＦＩ及びインスリン関連レセプター（ＩＲＲ）レセプターからなるクラスＩＩレセプターチロシンキナーゼ及びレセプターチロシンキナーゼの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）系統群、例えば、ＰＤＧＦα、ＰＤＧＦ β及びコロニー刺激因子１（ＣＤＦ１）からなるクラスＩＩＩレセプターチロシンキナーゼを含む。レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群のようなクラスＩキナーゼは往々にして、乳ガン(Sainsbury et al.，Brit.，J.Cancer，1988， 58，458; Guerin et al.，Oncogene res.，1988，3，21及びKlijn et al.，Brea st Cancer Res．Treat.，1994，29，73)、腺ガン(Cerny et al.，Brit．J．Canc er，1986，54，265; Reubi et al.，Int．J．Cancer，1990，45，269; and Rusc h et al.，Cancer Research，1993，53，2379)及び肺の扁平上皮ガンを含む非小型細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣｓ）、膀胱ガン(Neal et al.，Lancet，1985，366)、食道ガン(Mukaida et al.， Cancer，1991，68，142)、消化器ガン、例えば大腸、結腸、胃ガン(Bolen et al.，Oncogene Res.,1987，1，149)、前立腺ガン(Vis akorpi et al.，Histochem．J.，1992，24，481)、白血病(Konaka et al.，Cell ，1984，37，1035)及び卵巣、気管支又は膵臓ガン(European Patent Specificat ion No．0400586)のような一般的なヒトのガンに存在することが公知である。その他のヒト腫瘍組織を、レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群で試験すると、それらがその他のガン、例えば甲状腺及び子宮ガンに広く行き渡ると予期される。更に、ＥＧＦタイプチロシンキナーゼ活性はめったに、通常の細胞では検出されないが、悪性細胞ではより頻繁に検出されうることが公知である(Hunter，Cell，1987，50，823)。近年、チロシンキナーゼ活性を有するＥＧＦレセプターは、多くのヒトのガン、例えば脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳、頭部、頚部、食道、婦人科系(gynaecological)及び甲状腺腫瘍で広く発現することが示された(W.J.Gullick，Brit，Med，Bull.，1991，47， 87)。従って、レセプターチロシンキナーゼの抑制物質が、哺乳動物ガン細胞の成長の選択的抑制物質として価値があることが認められている(Yaish et al．Scienc e，1988，242，933)。この観点は、エルブスタチン(erbstatin)、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制物質が殊に、無胸腺ヌードマウスでのＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現する移植されたヒト乳ガンの成長を減ずるが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを発現しないその他のガンの成長には効果がないことの証明により援護される(Toi et al.，Eur．J．Cancer Clin．Oncol.，1990， 26，722.)。スチレンの種々の誘導体が、チロシンキナーゼ抑制特性を有し(ヨーロッパ特許出願第０２１１３６３号明細書、同第０３０４４９３号明細書及び同第０３２２７３８号明細書)、かつ抗腫瘍剤として有効であると述べられている。ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制物質である２種のこのようなスチレン誘導体のインビボ抑制効果が、ヌードマウスに接種されたヒト扁平上皮癌の成長に対して証明されている (Yoneda et al.，Cancer Research，1991，51，4430)。種々の公知のチロシンキナーゼ抑制物質が、最近の再調査でT R Burke Jr．(Drugs of the Future，1992 ，17，119)によって記載された。ヨーロッパ特許出願第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書及び同第０６３５４９８号明細書から、４−位にアニリノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体が、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することが公知である。更に、ヨーロッパ特許出願第０６０２８５１号明細書から、４−位にヘテロアリールアミノ置換基を有する特定のキナゾリン誘導体も、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することが公知である。更に、国際特許出願公表ＷＯ９２/２０６４２号明細書から、特定のアリール及びヘテロアリール化合物が、ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼを抑制することが公知である。特定のキナゾリン誘導体の記載がその中にはあるが、４−アニリノキナゾリン誘導体に関しては記載がない。４−アニリノキナゾリン誘導体のインビトロ抗増殖効果は、Fry et al(Scienc e，1994，265，1093)により記載されている。化合物４−（３′−ブロモアニリノ)−６，７−ジメトキシキナゾリンが、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのかなり有力な抑制物質であることが述べられている。レセプターチロシンキナーゼのＥＧＦ系統群の抑制物質である４，５−ジアニリノフタルイミド誘導体のインビボ抑制効果は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでのヒト類表皮ガンＡ−４３１又はヒト卵巣ガンＳＫＯＶ−３の成長に対して証明されている(Buchdunger et al.，Proc．Nat．Acad．Sci.，1994，91，2334)。更に、ヨーロッパ特許出願第０６３５５０７号明細書から、キナゾリンのベンゾ環に融合している５−又は６−員環からなる特定の三環式化合物は、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することが公知である。ヨーロッパ特許出願第０６３５４９８号明細書から、アミノ基を６−位に、かつハロゲノ基を７−位に有する特定のキナゾリン誘導体は、レセプターチロシンキナーゼ抑制活性を有することも公知である。したがって、クラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制物質は、種々のヒトのガン治療で有効と証明されるであろうと指摘されている。ＥＧＦタイプのレセプターチロシンキナーゼは、乾癬のような非悪性増殖性疾患にも関連している(Elder et al.，Science，1989，243，811)。従って、ＥＧＦタイプのレセプターチロシンキナーゼの抑制物質は、乾癬（ＴＧＦαが、最も重要な成長因子であると見なされている）、前立腺肥大（ＢＰＨ）、アテローム硬化症及び再狭窄のような過剰細胞増殖による非悪性疾患の治療で有効であろうと予期されている。これらの文献中には、４−位にアニリノ置換基を有し、更にアルコキシ置換基を７−位に、かつジアルキルアミノアルコキシ置換基を６−位に有するキナゾリン誘導体の記載は無い。そして、我々は、このような化合物はクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性に由来すると思われる、有力なインビボ抗増殖特性を有することを発見した。本発明で、式Ｉ： [式中、ｎは１、２又は３であり、かつＲ²はそれぞれ無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ³は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；かつＲ¹はジ−[(１〜４Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜４Ｃ)アルコキシ、ピロリジン −１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、イミダゾール−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、チアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ又は１，１−ジオキソチアモルホリノ− （２〜４Ｃ）アルコキシであり、かつこの際、Ｎ又はＯ原子に接していないＣＨ₂（メチレン）基を有する前記のＲ¹ 置換基のいずれかが場合により、前記のＣＨ₂基の上に、ヒドロキシ置換基を有する]のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩が提供される。従って、更に本発明で、式中のｎが１、２又は３であり、かつＲ²がそれぞれ無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ³が（１〜４Ｃ）アルコキシであり；かつＲ¹がジ−[(１〜４Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜４Ｃ)アルコキシ、ピロリジン −１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、イミダゾル−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ又はジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシであり、かつその際、Ｎ又はＯ原子に結合していないＣＨ₂（メチレン）基を有する前記のＲ¹ 置換基のいずれかが場合により、前記のＣＨ₂基の上にヒドロキシ置換基を有する式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩がもたらされる。この明細書中で、用語「アルキル」には、直鎖及び分枝鎖のいずれのアルキル基も含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキル基に関しては、直鎖のもののみに関する。例えば、Ｒ¹がジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である場合には、この総称的な基の好適なものには、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ及び１−ジメチルアミノプロプ−２−イルオキシが含まれる。その他の総称的用語にも、同様の変換が当てはまる。本発明の範囲では勿論、式Ｉの化合物の特定のものが、不斉炭素原子を有する１つ以上の置換基により場合により光学活性又はラセミ形で存在し得るならば、本発明は、抗増殖活性を有するそのような光学活性又はラセミ形のいずれをも含む。場合による光学活性形の合成は、当業者によく知られている有機化学の通常の技術で、例えば光学活性な出発物質からの合成又はラセミ形の分割により実施することができる。式Ｉのキナゾリンは、２−位、５−位及び８−位では置換されていない。勿論、式Ｉのキナゾリン誘導体は、溶媒和化形でも、非溶媒和化形でも、例えば水和物で存在することもできる。勿論、本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和化形の全てを包含する。前記の総称的な基の好適なものには、下記のものが含まれる。Ｒ²の好適なものは、それがハロゲノの場合には、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、かつそれが（１〜４Ｃ）アルキルである場合には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルである。Ｒ³の好適なものは、それが（１〜４Ｃ）である場合には、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシである。キナゾリン環上に存在し得るＲ¹置換基の好適なものにはそれぞれ、例えば、ジ−［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−ジメチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジプロピルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、２−ジエチルアミノプロポキシ、１−ジメチルアミノプロピ−２−イルオキシ、１−ジエチルアミノプロピ−２−イルオキシ、１−ジメチルアミノ−２−メチルプロピ−２−イルオキシ、２−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ、４−ジメチルアミノブトキシ、４−ジエチルアミノブトキシ、３−ジメチルアミノブトキシ、３−ジエチルアミノブトキシ、２−ジメチルアミノブトキシ、２−ジエチルアミノブトキシ、１−ジメチルアミノブチ−２−イルオキシ及び１−ジエチルアミノブチ−２−イルオキシ；ピロリジン−１−イル−（２〜４Ｃ）−アルコキシでは、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ及び４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ；ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ及び４−ピペリジノブトキシ；モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ及び４−モルホリノブトキシ；ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ及び４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ；４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ；イミダゾル−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ及び４−（イミダゾル−１−イル）ブトキシ；ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）−アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、２−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］エトキシ及び３−［ジ−（３−メトキシプロピル）アミノ］プロポキシ；チアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−チアモルホリノエトキシ、３−チアモルホリノプロポキシ及び４−チアモルホリノブトキシ；１−オキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−（１−オキソチアモルホリノ）エトキシ、３−（１−オキソチアモルホリノ）プロポキシ及び４−（１−オキソチアモルホリノ）ブトキシ；１，１−ジオキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシでは：２−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）エトキシ、３−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）プロポキシ及び４−（１，１−ジオキソチアモルホリノ）ブトキシが含まれる。Ｒ¹置換基のいずれかが、Ｎ又はＯ原子に接していないＣＨ₂基を有する場合に生ずる好適な置換基には例えば、置換されたジ−[（１〜４Ｃ）アルキル]アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、例えばヒドロキシ−ジ−[（１〜４Ｃ）アルキル]アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。本発明のキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な好適な塩は例えば、十分に塩基性の本発明のキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸とのモノ −又はジ−酸付加塩である。本発明の特定の新規の化合物には例えば、式中の（ａ）ｎが１又は２であり、かつＲ²がそれぞれ無関係にフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル又はメチルであり；かつＲ³及びＲ¹が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｂ）ｎが１、２又は３であり、かつＲ²がそれぞれ無関係にフルオロ、クロロ又はブロモであり；かつＲ³及びＲ¹が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｃ）Ｒ³がメトキシ又はエトキシであり；かつｎ、Ｒ²及びＲ¹が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｄ）Ｒ¹が２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３ −ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、２−（イミダゾル−１ −イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２−［ジ−（２ −メトキシエチル）アミノ］エトキシ、３−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシであり；かつｎ、Ｒ²及びＲ³が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｅ）Ｒ¹は３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−ピペリジノプロポキシ、３− モルホリノプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（４− メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、３−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］プロポキシ、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ、３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、３−（ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ又は３−（４− メチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロポキシであり、かつｎ、Ｒ²及びＲ³が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｆ）Ｒ¹が３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ又は３ −モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシであり；かつｎ、Ｒ²及びＲ³が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する；（ｇ）Ｒ¹は３−モルホリノプロポキシであり；かつｎ、Ｒ²及びＲ³が前記で定義された意味を有するか、又は本発明の特定の新規の化合物に関するこの段落で定義された意味のいずれかを有する式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩が含まれる。本発明の有利な化合物は、式中の(Ｒ²)_nが３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾール−１−イル）プロポキシ、２ −[ジ−（２−メトキシエチル）アミノ]エトキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能なモノ−又はジ−酸付加塩である。本発明のもう１つの有利な化合物は、式中の(Ｒ²)_n が３′−クロロ、３′−ブロモ、３′−メチル、２′，４′−ジフルオロ、２′ ４′−ジクロロ、３′，４′−ジフルォロ、３′，４′−ジクロロ、３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、２−[ジ−（２−メトキシエチル）アミノ]エトキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの有利な化合物は、式中の(Ｒ²)_nが３′−クロロ、３′−ブロモ、３′−メチル、２′，４′−ジフルオロ、２′４′−ジクロロ、３′，４ ′−ジフルオロ、３′，４′−ジクロロ、３′−フルオロ−４′−クロロ又は３ ′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの有利な化合物は、式中の(Ｒ²)_nが３′，４′−ジフルオロ、３′，４′−ジクロロ、３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４ ′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が３−モルホリノプロポキシである式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明の特に有利な化合物は、次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４-（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２− ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は、次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２− モルホリノエトキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−[２− （４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ]キナゾリン又は薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛２− [ジ−（２−メトキシエチル）アミノ]エトキシ｝−キナゾリン；又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は式Ｉの次のキナゾリン誘導体である：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン又は薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ヒドロキシ−３ −モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４-（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−イミダゾル−１ −イルエトキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６ −（３−ジエチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− ピペリジノプロポキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２− ピペリジノプロポキシ）キナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。本発明のもう１つの特に有利な化合物は次の式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−イミダゾル−１ −イルプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩である。更に本発明で、本発明の化合物のいくつかは、腫瘍組織の成長速度を低下させる、かなりのインビボ抗増殖活性特性を有するだけではなく、腫瘍組織の成長を止め、かつ高い用量で、元の腫瘍容量の縮小をもたらす特性を有することが判明した。本発明で、式Ｉのキナゾリン誘導体：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− モルホリノプロポキシ）キナゾリン又は薬剤学的に認容可能な酸付加塩がもたらされる。従って、式Ｉ：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− モルホリノプロポキシ）キナゾリンのキナゾリン誘導体の塩酸塩ももたらされる。従って、式Ｉ：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− モルホリノプロポキシ）キナゾリンのキナゾリン誘導体の二塩酸塩ももたらされる。式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩は、化学関連化合物の製造に適切であると公知のいくつかの方法で製造することができる。適当な方法には例えば、ヨーロッパ特許出願第０５２０７２２号明細書、同第０５６６２２６号明細書、同第０６０２８５１号明細書、同第０６３５４９８号明細書及び同第６３５５０７号明細書に記載された方法が含まれる。本発明のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を製造するために使用する場合に、このような方法は、本発明の別の形態として提供され、かつ次の代表例によって詳述され、その際、特に記載の無い限り、ｎ、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹は、式Ｉのキナゾリン誘導体に関して前記で定義された塩基のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の通常の方法で入手することができる。このような出発物質の製造を付随する非限定例に記載した。もしくは、必要な出発物質を、有機化学者の通常の知識の範囲にある前記の方法と同様の方法で入手することができる。（ａ）簡便には適当な塩基の存在下での式ＩＩ：［式中、Ｚは置換可能な基である］のキナゾリンと式ＩＩＩ：のアニリンとの反応。適当な置換可能な基Ｚは例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。好適な塩基は例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ −メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン又は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。もしくは好適な塩基は例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アミド、例えば、ナトリウムアミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。反応を、適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばアルカノール又はエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル、ハロゲン化溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン、芳香族溶剤、例えばトルエン、又は双極性非プロトン性溶剤、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドの存在下に実施するのが有利である。反応を、例えば１０〜１５０℃、有利に２０〜８０℃の範囲の温度で実施するのが簡便である。本発明のキナゾリン誘導体は、この方法で遊離塩基の形で得られるか、もしくは、式：Ｈ−Ｚ［ここで、Ｚは前記の意味を有する］の酸との塩の形で得られる。塩から遊離塩基の形を得ることを所望する場合には、塩を前記で定義されたような好適な塩基で、慣用の方法を用いて処理することができる。（ｂ）式中のＲ¹がアミノ置換された（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するための、簡便には前記で定義された好適な塩基の存在下での式中のＲ¹がヒドロキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化。好適なアルキル化剤は例えば、前記で定義された好適な塩基の存在下、前記で定義された好適な不活性溶剤又は希釈剤中、例えば１０〜１４０℃、簡便には８０℃又はその付近の温度でヒドロキシをアルキル化してアミノ置換されたアルコキシにするための技術で公知の試薬のいずれか、例えばアミノ置換されたアルキルハロゲン化物、例えばアミノ置換された（２〜４Ｃ）アルキル塩化物、臭化物又はヨウ化物である。（ｃ）式中のＲ¹がアミノ置換された（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するために、簡便には好適な前記で定義された塩基の存在下での式中のＲ¹がヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物又はその反応性誘導体と適当なアミンとの反応。式中のＲ¹がヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物の好適な反応性誘導体は例えば、ハロゲノ−又はスルホニルオキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基、例えばブロモ−又はメタンスルホニルオキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である。反応を、前記で定義された好適な不活性溶剤又は希釈剤の存在下、例えば１０ −１５０℃、簡便には５０℃又はその付近の温度で実施するのが有利である。（ｄ）式中のＲ¹がヒドロキシ−アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するために、式中のＲ¹が２，３−エポキシプロポキシ又は３，４−エポキシブトキシ基である式Ｉの化合物と適当なアミンとの反応。反応を、前記で定義された好適な不活性溶剤又は希釈剤の存在下、例えば１０〜１５０℃、簡便には７０℃又はその付近の温度で実施するのが有利である。式Ｉのキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な塩、例えば式Ｉのキナゾリン誘導体のモノ−又はジ−酸付加塩を必要とする場合には、それらは例えば、慣用の方法を用いて、前記の化合物と、例えば好適な酸との反応により得られる。前記のように、本発明で定義されたキナゾリン誘導体は、その化合物のクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性に由来すると思われる抗増殖活性を有する。これらの特性は、例えば下記の方法の１つ以上を用いて評価することができる：− （ａ）試験化合物の酵素ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ抑制能力を測定するインビトロアッセイ。レセプターチロシンキナーゼを、Ａ−４３１細胞（ヒト外陰(vulval)ガンに由来）から、Carpenter et al.（J．Biol．Chem.，1979， 254，4884，Cohen et al.，J．Biol．Chem.，1982，257，1523）により、かつBr aun et al.（J．Biol．Chem.，1984，259，2051）により記載された方法に関連する下記に記載の方法で、部分精製された形で得た。Ａ−４３１細胞を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）５％を含有するダルベッコ変成イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて密集成長させた。得られた細胞を低張ボレート／ＥＤＴＡ緩衝液中で、ｐＨ１０．１で均質化した。ホモジェネートを４００ｇ、０〜４℃で１０分遠心分離した。上澄液を２５０００ｇ、０〜４℃で３０分間遠心分離した。ペレット化された材料を、グリセロール５％、ベンズアミジン４ミリモル及びTriton−Ｘ−１００１％を有するＨｅｐｅｓ緩衝液３０ミリモル（ｐＨ７．４）中に懸濁し、０〜４℃で１時間撹拌し、かつ０〜４℃、１０００００ｇで１時間、再遠心分離した。可溶化レセプターチロシンキナーゼを含有する上澄液を、液化窒素中で貯蔵した。試験目的で、こうして得られた酵素溶液４０μｌを、Hepes緩衝液１５０ミリモル（ｐＨ７．４）、オルトバナジン酸ナトリウム５００マイクロモル、Triton X-100 ０．１％、グリセロール１０％、水２００μｌ、２５ミリモルＤＴＴ８０μｌの混合物４００μｌ及び塩化マンガン１２．５ミリモル、塩化マグネシウム１２５ミリモル及び蒸留水の混合物８０μｍの混合物に添加した。こうして、試験酵素溶液を得た。各試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶かして５０ミリモル溶液を得、これを、Triton X-100 ０．１％、グリセロール１０％及びＤＭＳＯ１０％を含有するHepes緩衝液４０ミリモルで希釈して、５００マイクロモル溶液を得た。当容量のこの溶液と上皮成長因子の溶液（ＥＧＦ；２０μｇ／ｍｌ）とを混合した。 [γ−32Ｐ]ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル、２５０μＣｉ）を、ＡＴＰ（１００マイクロモル）の溶液を蒸留水中に添加することにより２ｍｌの容量に希釈した。当容量のHepes緩衝液（ｐＨ７．４）４０ミリモル、Triton X-100 ０．１％及びグリセロール１０％の混合物中のペプチドArg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala- Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Glyの４ｍｇ／ｍｌ溶液を添加した。試験化合物／ＥＧＦ混合溶液（５μｌ）を試験酵素溶液（１０μｌ）に添加し、かつ混合物を０〜４℃で３０分間インキュベーションした。ＡＴＰ／ペプチド混合物（１０μｌ）を添加し、かつ混合物を２５℃で１０分間インキュベーションした。リン酸化反応を、５％トリクロロ酢酸（４０μｌ）及びウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；１ｍｇ／ｍｌ、５μｌ）を添加して終わらせた。この混合物を４℃で３０分放置し、次いで遠心分離した。上澄液のアリコート（４０μｌ）をWhatman p81ホスホセルロース紙の細片上においた。この細片をリン酸７５ミリモル（４×１０ｍｌ）で洗浄し、吸い取り乾燥させた。濾紙中での放射能を、液体シンチレーションカウンターを使用して測定した（シークエンスＡ）。反応シークエンスを、ＥＧＦの不在下に（シークエンスＢ）、更に試験化合物の不在下に（シークエンスＣ）繰り返した。レセプターチロシンキナーゼ抑制を、次のように算出した：次いで抑制程度を、試験化合物の諸々の濃度範囲で測定して、ＩＣ₅₀値を求めた。（ｂ）ヒト鼻咽頭ガン細胞系ＫＢのＥＧＦ−刺激成長を抑制する試験化合物の能力を測定するインビトロアッセイＫＢ細胞を、１ウェル当たり１×１０⁴〜１．５×１０⁴細胞の密度でウェルにシードし、ＦＣＳ（木炭によりストリッピング済み）５％を補足されたＤＭＥＭ中で２４時間成長させた。３日間のインキュベーションの後に、細胞成長を青味がかった色を施すためのＭＴＴテトラゾリウム染料の代謝の程度により測定した。次いで細胞成長を、ＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下に、又はＥＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）及び諸々の濃度範囲の試験化合物の存在下に測定した。そうして、ＩＣ₅₀値を算出することができた。（ｃ）ヒト外陰類表皮ガン細胞系Ａ−４３１の異種移植の成長を抑制する試験化合物（通常、０．５％ポリソルペート中のボールミル懸濁液として経口投与）の能力を測定する無胸腺ヌードマウス（ＯＮＵ種：Ａｌｐｋ）群でのインビボアッセイＡ−４３１細胞を、培養中でＦＣＳ５％及びグルタミン２ミリモルを補足されたＤＭＥＭ中に保持した。新たに培養された細胞をトリプシン処理により取得し、かつ皮下で、数匹のドナーヌードマウスの両脇腹に注射した（細胞１０００万個／０．１ｍｌ／ネズミ）。充分な腫瘍材料が入手可能になったら（ほぼ９〜１４日後）、腫瘍組織の断片を、レシピエントヌードマウスの脇腹に移植した（試験日０）。通常、移植後７日目に（試験日７）、同様の大きさの腫瘍を有する７〜１０匹の群を選択し、かつ試験化合物の投与を開始した。試験化合物の一日一度の投与を、全部で１３日間継続した（試験日７〜１９が含まれる）。いくつかの研究で、試験化合物の投与を試験日１９を越えて、例えば試験日２６まで継続した。それぞれの場合に、次の試験日に動物を殺し、最終的な腫瘍容量を、腫瘍の長さ及び幅を測定することにより算出した。結果を、未処理対照に対する腫瘍容量の抑制パーセンテージとして算出した。式Ｉの化合物の薬剤学的特性は予期される構造変化に伴い変動するが通常、式Ｉの化合物が有する活性は、次の濃度で活性を表されるか、又は試験（ａ）〜（ｃ）で投与する試験（ａ）：− 例えば０．０１〜１μＭの範囲のＩＣ₅₀；試験（ｂ）：− 例えば０．０５〜１μＭの範囲のＩＣ₅₀；試験（ｃ）：− 例えば１２．５〜２００ｍｇ／ｋｇの一日量で、腫瘍容量の２０〜９０％抑制。従って例では、次の例で記載の化合物は、ほぼ次の濃度で活性を有するか、又は試験（ａ）及び（ｂ）で配量される。加えて、次の例に記載の化合物の全てが試験Ｃで、２００ｍｇ／ｋｇ／日未満か、又はそれに等しいＥＤ₅₀の活性を有する。殊に、次の例１に記載の化合物は、試験Ｃでほぼ１２．５ｍｇ／ｋｇのＥＤ₅₀値の活性を有する。従って本発明により、薬剤学的に認容可能な希釈剤又は担持剤と共に式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を含有する医薬品がもたらされる。その医薬品は、経口投与に適当な形で、例えば錠剤又はカプセルとして、腸管外注射に適当な形（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）で、無菌液、懸濁液又はエマルジョンとして、局所投与に好適な形で、軟膏又はクリームとして、又は直腸投与に適当な形で、座薬として存在して良い。通常、前記の医薬品は、慣用の付形剤を用いて慣用の方法で製造することができる。キナゾリン誘導体を通常、温血動物に、動物の体面積１平方メートル当たり５〜１０００ｍｇの単位用量で、即ちほぼ０．１〜２００ｍｇ／ｋｇで投与すると、これは通常、治療学的有効用量をもたらす。錠剤又はカプセルのような単位用量形は通常、例えば活性成分１〜２５０ｍｇを含有する。１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を使用するのが有利である。例１のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩では、約１〜２０ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜５ｍｇ／ｋｇの一日量を使用する。しかしながら、１日量は、被治療体、投与の特定ルート及び治療される疾患の重度に応じて変動させる必要がある。従って、最適な用量は、各特定患者を治療する臨床医により決定されるべきである。従って本発明により、治療によるヒト又は動物の体の療法で使用するための前記で定義された式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩がもたらされる。さて、我々は、本発明の化合物は、そのクラスＩレセプターチロシンキナーゼ抑制活性から生ずると思われる抗ガン特性のような抗増殖特性を有することを発見した。従って、本発明の化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼにより単独に、又は部分的に仲介される疾患又は病状の治療で有効であると期待される。即ち、該化合物は、そのような治療を必要とする温血動物に、クラスＩチロシンキナーゼ抑制効果を生じさせるために使用可能である。従って、本発明の化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼの抑制により特徴付けれられる、悪性細胞の増殖を治療する方法を提供する。即ち、該化合物は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼの抑制により単独で、又は部分的に仲介される抗増殖効果を生じさせるために使用可能である。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果をもたらすことによる乾癬及び／又はガンの治療で、殊にクラスＩレセプターチロシンキナーゼ感受性ガン、例えば、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン及び卵巣ガンの治療で有効であると期待される。従って本発明により、ヒトのような温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用される製剤の製造で、前記で定義された式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を使用することがもたらされる。従って本発明により、ヒトのような温血動物に、有効量の前記で定義されたキナゾリン誘導体を投与することよりなる、抗増殖効果を、そのような処置を必要とする前記のような動物に生じさせるための方法がもたらされる。前記のように、特定の増殖性疾患の治療的又は予防的処置に必要な用量サイズは、被治療体、投与経路及び治療される疾患の重度に応じて変動させる必要がある。例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ、有利に１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より有利に１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が考えられる。前記で定義された抗増殖治療は単独治療として適用可能であるか、もしくは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、１種以上のその他の抗腫瘍物質、例えば細胞毒性又は細胞増殖抑制性抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(vinorelbine)；チューブリン分解抑制物質、例えばタキソール；アルキル化剤、例えば、シス−白金、カルボ白金及びシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、テガフール、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素又は例えば、ヨーロッパ特許出願第２３９３６２号明細書中に記載されている有利な代謝拮抗物質のいずれか、例えばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ −グルタミン酸；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ抑制物質、例えばエトポサイド(etoposide)及びカンプトテシン；生体応答調節剤、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン又は、例えば抗アンドロゲン、例えば４′シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル −３′−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド又は例えば、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、例えばゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)又はブセレリン(buserelin)及びホルモン合成抑制剤、例えばアロマターゼ抑制剤、例えばヨーロッパ特許出願０２９６７４９号明細書中に記載のもの、例えば２，２′−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリ−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロピオニトリル）及び例えば５ａ−レダクターゼの抑制剤、例えば１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロステ−１−エン−３−オンから選択されるものを含有することができる。このような連合(conjoint)治療は、治療用の個々の化合物の同時、連続又は個別投与により達成することができる。従って本発明により、前記で定義された式Ｉのキナゾリン誘導体及びガンの連合治療のために前記で定義された付加的な抗ガン物質を含有する医薬品がもたらされる。前記のように、本発明で定義されたキナゾリン誘導体は、その特性がクラスＩレセプターチロシンキナ−ゼ抑制特性から生ずると思われる効果的な抗ガン剤である。このような本発明のキナゾリン誘導体は、クラスＩレセプターチロシンキナーゼが、多くの一般的なヒトのガン、例えば白血病、乳ガン、肺ガン、大腸ガン、直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン及び卵巣ガンのようなガンに関係しているので、広い範囲の抗ガン特性を有すると期待される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、これらのガンに対して抗ガン活性を有すると期待される。加えて、本発明のキナゾリン誘導体は、白血病、悪性リンパ腫及び充実性腫瘍、例えば組織内、例えば肝臓、腎臓、前立腺及び膵臓内のガン及び肉腫に対して活性を有すると期待される。更に、本発明のキナゾリン誘導体は、過剰細胞増殖を伴うその他の疾患、例えば乾癬及び前立腺肥大（ＢＰＨ）に対する活性を有すると期待される。更に、本発明のキナゾリン誘導体は、未だ同定されていないレセプターチロシンキナーゼ酵素を含むレセプターチロシンキナーゼ酵素又は非レセプターチロシンキナーゼ酵素でシグナルする異常細胞が関係する細胞成長の付加的障害の治療で有効であると期待される。このような障害には例えば、肉芽腫、血管形成、血管再狭窄、免疫障害、膵炎、腎疾患及び芽細胞成熟及び刺入が含まれる。本発明を、次の非限定性の例で詳述するが、その際、特に記載のない限り：（ｉ）蒸発を、回転蒸発器で真空下に実施し、かつ後処理工程を、乾燥剤のような残留固体の濾過による除去の後に実施し、特に記載のない限り、硫酸マグネシウムを、有機溶液の乾燥剤として使用した；（ｉｉ）操作を、１８〜２５℃の範囲の室温で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施した；（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）をE.Merck(Darmstadt，Germany)から得られるM erck Kieselgel silica(Art．9385)又はMerck Lichroprep RP-18(Art．9303)逆相シリカ上で行った；（ｉｖ）収率を記載のためにのみ求め、それは必ずしも達成可能な最高値ではない；（ｖ）融点を、Mettler SP62自動融点装置、油浴装置又はKofflerホットプレート装置を用いて測定した；（ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造を、核（通常プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術で確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値を、デルタスケールで測定し、かつピーク多重度を次のように示した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；特に記載のない限り、本発明の最終生成物を、ＮＭＲ値を測定するためにＣＤ₃ＳＯＣＤ₃中に溶かした；（ｖｉｉ）中間体を通常は充分に同定せず、かつその純度を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、赤外線（ＩＲ）又はＮＭＲ分析で評価した；（ｖＩＩＩ）次の略記を使用した：ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯジメチルスルホキシド。ＴＨＦテトラヒドロフランＤＭＡＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド例１４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリド（J.Amer.Chem.Soc. ，1945，67，736；０．６２ｇ）炭酸カリウム（２．５ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に２時間加熱した。３−モルホリノプロピルクロリド（０．１ｇ）を更に添加し、かつ混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をトルエンから再結晶させた。こうして、４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．６９ｇ、５０％）、融点１１９〜１２０℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５８．７；Ｈ、５．３；Ｎ、１２．２；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃はＣ、５９．１；Ｈ、５．４；Ｎ、１２．５％を要する。出発物質として使用された４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）− ６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（ヨーロッパ特許出願第０５６６２２６号明細書の例１；２６．５ｇ）を撹拌されているメタンスルホン酸（１７５ｍｌ）に少量ずつ添加した。Ｌ−メチオニン（２２ｇ）を添加し、かつ生じた混合物を撹拌し、かつ還流に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ氷と水との混合物（７５０ｍｌ）上に注いだ。混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液（４０％）を加えて中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１１．５ｇ）が得られた。前記の反応を繰り返した後に、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１４．１８ｇ）、無水酢酸（１１０ｍｌ）及びピリジン（１４ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ１００℃に２時間加熱した。混合物を氷と水との混合物（２００ｍｌ）上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１３ｇ、７５％）が得られた：ＮＭＲスペクトル：２．３（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、１２．２（broad、ｓ、１Ｈ）。前記の工程を繰り返した後に、６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１５ｇ）、塩化チオニル（２１５ｍｌ）及びＤＭＦ（４．３ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ塩化チオニルを蒸発させた。こうして、６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン塩酸塩が得られ、これを更に精製することなく使用した。こうして得られた物質、３−クロロ−４−フルオロアニリン（９．３３ｇ）及びイソプロパノール（４２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ沈殿物を単離し、かつ順次イソプロパノール及びメタノールで洗浄し、次いで乾燥させた。こうして、６−アセトキシ−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン塩酸塩（１４ｇ、５６％）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．４（ｓ、３Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．５（broad ｓ、１Ｈ）。濃水酸化アンモニウム水溶液（３０重量％／容量、７．２５ｍｌ）を、こうして得られた物質及びメタノール（５２０ｍｌ）の撹拌混合物に添加した。混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで、１００℃に１．５時間加熱した。混合物を冷却し、かつ沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３′−クロロ− ４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１０．６２ｇ、９５％）、融点＞２７０ｍｌ（分解）が得られた；ＮＭＲスペクトル４．０（ｓ、３Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。例２４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．１４ｇ）、２−（ピロリジン−１−イル）エチルクロリドヒドロクロリド（０．６０７ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（２８．５ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ水中に注いだ。沈殿物を単離し、乾燥させ、かつ残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質をエタノールから再結晶させた。こうして、４− （３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６-（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリン（０．８１３ｇ、５５％）、融点１８７〜１８８℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：１．７（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６０．１；Ｈ、５．４；Ｎ、１３．４；Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、６０．５；Ｈ、５．３；Ｎ、１３．４％を要する。例３４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．６２ｇ）、２−モルホリノエチルクロリドヒドロクロリド（０．９５ｇ）、炭酸カリウム（３．６ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ水中に注いだ。沈殿物を単離し、乾燥させ、かつ塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をイソプロパノールから再結晶させた。こうして、４−（３′ −クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（１．２ｇ、５５％）、融点２２９〜２３０℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）：元素分析：実測値Ｃ、５７．５；Ｈ、４．９；Ｎ１２．７；Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₄Ｏ₃０．２５Ｈ₂ＯはＣ、５７．６；Ｈ、５．１；Ｎ１２．８％を必要とする。例４１−メチルピペラジン（４３ｍｌ）、６−（２−ブロモエトキシ）−４−（３ ′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１．６ｇ）及びエタノール（４８ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に２０時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレン及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質を塩化メチレン及びメタノールの混合物中に溶かし、かつ飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を撹拌し、かつ還流に加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］キナゾリン（０．９５６ｇ、５８％）、融点８８〜９２℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３（broad ｍ、４Ｈ）、２．５（broad ｍ、４Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）：元素分析：実測値Ｃ、５７．３；Ｈ、５．６；Ｎ１５．１；Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＣｌＦＮ₅Ｏ₂０．７５Ｈ₂ＯはＣ、５７．５；Ｈ、５．８；Ｎ１５．２％を必要とする。出発物質として使用された６−（２−ブロモエトキシ）−４−（３′−クロロ −４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１０ｇ）１，２−ジブロモエタン（２７ｍｌ）、炭酸カリウム（２０ｇ）及びＤＭＦ（１１）の混合物を撹拌し、かつ８５℃に２．５時間加熱した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物を、酢酸エチルを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、６−（２ −ブロモエトキシ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１０．２６ｇ、７７％、融点２３２℃（分解）が得られた：ＮＭＲスペクトル：３．９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、４８．０；Ｈ、３．３；Ｎ、９．８；Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＢｒＣｌＦＮ₃Ｏ₂はＣ、４７．９；Ｈ、３．３；Ｎ９．８％を必要とする。例５ジ−（２−メトキシエチル）アミン（１．６６ｍｌ）、６−（２−ブロモエトキシ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１．６ｇ）及びエタノール（４８ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に１８時間加熱した。ジ−（２−メトキシエチル）アミンの第２量（０．５３ｍｌ）を添加し、かつ混合物を更に還流に１８時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸水溶液との間に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９７：３混合物を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質を、イソプロパノール中に溶かし、水を添加し、かつ混合物を１時間撹拌した。沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３′ −クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛２−［ジ−（２− メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝キナゾリン（０．９５ｇ、５３％）、融点７３〜７４℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．６（ｔ、４Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｔ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５６．２；Ｈ、６．２；Ｎ、１１．３；Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＣｌＦＮ₄Ｏ₄０．７Ｈ₂ＯはＣ、５６．２；Ｈ、６．０；Ｎ、１１．４％を要する。例６４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（３ｇ）、２−ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド（１．５ｇ）、炭酸カリウム（７．５ｇ）及びＤＭＦ（６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ水中に注いだ。沈殿物を単離し、かつ乾燥させた。こうして得られた物質を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテル下に砕き、かつ水性エタノールから再結晶させた。こうして、４-（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（１．７ｇ、４６％）、融点１３３〜１３５℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（broa d ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５８．２；Ｈ、５．２；Ｎ、１４．３；Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、５８．Ｈ、５．１；Ｎ、１４．３％を要する。例７４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．５ｇ）、２−ジエチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）及びＤＭＦ（３８ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ氷（７５ｍｌ）上に注いだ。沈殿物を単離し、イソプロパノール及び水の２：１混合物から再結晶させ、乾燥させた。こうして、４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．９８ｇ、５０％）、融点１５４〜１５６℃が得られた：ＮＭＲスペクトル：１．０（ｔ、６Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）：元素分析：実測値Ｃ、６０．０；Ｈ、５．７；Ｎ、１３．２；Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、６０．２；Ｈ、５．８；Ｎ、１３．４％を要する。例８４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．３６ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物をヘキサン及び酢酸エチルの混合物の下で砕いた。こうして、４− （２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ） −７−メトキシキナゾリン（０．５６ｇ、３２％）、融点１３１〜１３４℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：１．８５〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、９．５（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６０．９；Ｈ、５．７；Ｎ、１４．１；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂０．３Ｈ₂Ｏは、Ｃ、６１．０；Ｈ、５．７；Ｎ１４．２％を要する。出発物質として使用された４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（５．４ｇ）、２，４−ジフルオロアニリン（２．５ｍｌ）及びイソプロパノール（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に２時間加熱した。沈殿物を単離し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−アセトキシ−４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（３．９ｇ、５３％）、融点２０７〜２１０℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．４（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１１．６（broad ｓ、１Ｈ）。こうして得られた物質の一部（３．７ｇ）、濃水酸化アンモニウム水溶液（３０重量％／容量、２ｍｌ）及びメタノール（１４０ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。沈殿物を単離し、かつジエチルエーテルで洗浄した。こうして、４−（２′，４′−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．３ｇ、４０％）が得られた。ＮＭＲスペクトル：３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、９．３（ｓ、１Ｈ）、９．６５（broad ｓ、１Ｈ）。例９４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２，３−エポキシプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（２ｇ）、モルホリン（０．５ｍｌ）及びイソプロパノール（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質を酢酸エチルから再結晶させた。こうして、４−（３ ′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（１．４ｇ、５７％）、融点２０６〜２０７℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．５（broad ｍ、６Ｈ）、３．６（ｔ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．１（broad ｍ、３Ｈ）、５．０（broad ｍ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５７．０；Ｈ、５．２；Ｎ、１１．９；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₄はＣ、５７．１；Ｈ、５．２；Ｎ、１２．１％を要する。出発物質として使用された４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）− ６−（２，３−エポキシプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（５ｇ）、２，３−エポキシプロピルブロミド（１．６ｍｌ）、炭酸カリウム（５ｇ）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷及び水の混合物上に注いだ。沈殿物を単離し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、必要な出発物質が得られ、これを更に精製する事なく使用し、かつ次の同定データを得た：融点１２５〜１２６℃（分解）；ＮＭＲスペクトル：２．８（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。例１０モルホリン（１３．７５ｍｌ）、６−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３′ −クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（２．９４ｇ）及びＤＭＦ（６７ｍｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をトルエンから再結晶させた。こうして、４ −（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．７８ｇ、２７％）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。出発物質として使用された６−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２ｇ）、１，３−ジブロモプロパン（６．３６ｍｌ）、炭酸カリウム（４ｇ）及びＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、６−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンを等収率で得、これを、更に精製する事なく使用した：ＮＭＲスペクトル：２．４（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）４．３（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。例１１モルホリン（０．１７ｍｌ）、６−（２−ブロモエトキシ）−４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（０．４ｇ）及びエタノール（１２ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に２７時間加熱した。混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（０．１４ｇ、３５％）が得られた：ＮＭＲスペクトル：２．６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。例１２４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．１ｇ）、３−ジエチルアミノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．７ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレン及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をメタノール及び水の５：１混合物の下で砕いた。こうして得られた固体を乾燥させた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６− （３−ジエチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（１．０３ｇ）７０％が得られた；ＮＭＲスペクトル：０．９５（ｔ、６Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、６Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：実測値Ｃ、５９．４；Ｈ、６．２；Ｎ、１２．５；Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ₂０．７Ｈ₂ＯはＣ、５９．４；Ｈ、６．２；Ｎ、１２．６％を要する。例１３４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２８ｇ）、３−（ピロリジン−１−イル）プロピルクロリドヒドロクロリド（Chem．Abs.，82，57736; １．５ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）かつ、蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの２０：３混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質（１．１ｇ）を酢酸エチルの下で砕くと、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（０．０９４ｇ）が得られた。有機溶液を蒸発させ、かつ残留固体をアセトニトリルから再結晶させた。こうして、同じ精製物の第２取得物（０．８５ｇ）が得られた。この物質から、次の同定データが得られた：融点１５９〜１６１℃：ＮＭＲスペクトル：１．９５（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、６Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．８（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．０；Ｈ、５．７；Ｎ、１３．１；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、６１．３；Ｈ、５．６；Ｎ、１３．０％を要する。例１４４−（２’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２．５ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリドヒドロクロリド（１．６ｇ）、炭酸カリウム（６ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（２’，４’−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３− モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．０５ｇ、３０％）、融点１５１−１５３℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．６７（ｍ、６Ｈ）３．５８（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、９．４（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．４；Ｈ、５．５；Ｎ、１２．８；Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃はＣ、６１．４；Ｈ、５．６；Ｎ、１３．０％を要する。例１５４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２４ｇ）、２−（イミダゾル−１−イル）エチルクロリド（ヨーロッパ特許出願第０４２１２１０号明細書；２．５１ｇ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）及びＤＭＦ（３１ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に４時間加熱し、かつ室温で１６時間貯蔵した。混合物を氷と水の混合物中に注いだ。沈殿物を単離し、乾燥させ、塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた固体をメタノールの下で砕いた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−（２−イミダゾル−１−イルエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．５５ｇ、３４％）、融点２３９〜２４１℃が得られた：ＮＭＲスペクトル：４．０（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５７．５；Ｈ、４．３；Ｎ、１６．７；Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅Ｏ₂はＣ、５８．０；Ｈ、４．１；Ｎ、１６．９％を要する。例１６イミダゾール（０．１２８ｇ）、６−（２−ブロモエトキシ)−４−（３’− クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（０．４ｇ）及びエタノール（１２ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に６６時間加熱した。この混合物を蒸発させ、かつ残留物を酢酸エチル及び水の間に分配させた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−（２−イミダゾール− １−イルエトキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．１３ｇ、３３％）が得られた；ＮＭＲスペクトル：４．０（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｔ、２Ｈ）、４．５（ｔ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。例１７４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（２ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．９９ｇ）、炭酸カリウム（５ｇ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ水中に注いだ。沈殿物を単離し、かつトルエンから再結晶させた。生じた固体を塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性になる混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７− メトキシキナゾリン（０．９７ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ，５９．１；Ｈ、５．３；Ｎ、１３．６；Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₄ＯはＣ、５９．３；Ｈ、５．５；Ｎ、１３．８を要する。例１８４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．８ｇ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．９４ｇ）、炭酸カリウム（４．５ｇ）及びＤＭＦ（９０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ水中に注いだ。生じた沈殿物を単離し、かつ塩化メチレン及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をトルエンから再結晶させた。こうして、４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．９３ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５５（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．６；Ｈ、５．７；Ｎ、１４．１；Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂はＣ、６１．８；Ｈ、５．７；Ｎ、１４．４％を必要とする。出発物質として使用された４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンを次のように得た：６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリンヒドロクロリド［６− アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（６ｇ）及び塩化チオニル（８７ｍｌ）から得た］、３，４−ジフルオロアニリン（２．９ｍｌ）及びイソプロパノール（１７０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流に４時間加熱した。沈殿物を単離し、イソプロパノールで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、６−アセトキシ−４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリンヒドロクロリド（７．５ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．４（ｓ、３Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、７．４５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、１１．５（broad ｓ、１Ｈ）。こうして得られた物質、濃水酸化アンモニウム水溶液（３０重量％／容量、３．９ｍｌ）及びメタノールの混合物を室温で２０時間撹拌した。沈殿物を単離し、かつメタノールで洗浄した。こうして、４−（３’−４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（５．５ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：４．０（ｓ、３Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｑ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）。例１９４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−モルホリノプロピルクロリド（０．７２ｇ）、炭酸カリウム（２ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に２時間加熱した。３−モルホリノプロピルクロリドの更なる量（０．３ｇ）を添加し、かつ混合物を８０℃に更に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、かつ濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（３ ’，４’−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（０．８４ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｔ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．１；Ｈ、５．４；Ｎ、１２．８；Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃は、Ｃ、６１．４；Ｈ、５．６；Ｎ、１３．０％を要する。例２０４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−ジエチルアミノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．８１ｇ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの４：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−４−（３’，４’−ジフルオロアニリノ）−７−メトキシキナゾリン（１．１４ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：０．８（ｔ、６Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、９．４（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６３．４；Ｈ、６．３；Ｎ、１３．６；Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂はＣ、６３．４；Ｈ、６．３；Ｎ、１３．５％を要する。例２１４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．２ｇ）、３−ピペリジノプロピルクロリドヒドロクロリド（０．８２ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた固体をジエチルエーテルの下で砕いた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリン（０．９４ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：１．４〜１．７（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８〜８．０（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．８；Ｈ、５．８；Ｎ、１２．６；Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、６２．１；Ｈ、５．９；Ｎ、１２．６％を要する。例２２４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．５ｇ）、２−ピペリジノエチルクロリドヒドロクロリド（０．８６ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、かつ濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られた物質をトルエンから再結晶させた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（２−ピペリジノエトキシ）キナゾリン（０．７７ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：１．３〜１．６（ｍ、６Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、６１．０；Ｈ、５．７；Ｎ、１３．０：Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₂はＣ、６１．３；Ｈ、５．６；Ｎ、１３．０％を要する。例２３４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン（１．５ｇ）、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルクロリド（０．６７ｇ）、炭酸カリウム（３ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ９０℃に１時間加熱した。塩化プロピルの第２量（０．１２ｇ）を添加し、かつその混合物を９０℃に更に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４ −（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−６−（３−イミダゾル−１−イルプロポキシ）−７−メトキシキナゾリン（０．６６ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．５（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．７（broad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５８．２；Ｈ、４．６；Ｎ、１６．６；Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＦＮ₅Ｏ₂０．２Ｈ₂ＯはＣ、５８．５；Ｈ、４．５；Ｎ、１６．２％を要する。出発物質として使用された３−（イミダゾル−１−イル）プロピルクロリドを次のように得た：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のイミダゾール（５．４ｇ）の溶液を水素化ナトリウム［鉱油中６０％分散液；これを、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で洗浄］の撹拌混合物に滴加した。生じた溶液を、氷浴中で冷却されていたＤＭＦ（７０ｍｌ）中の３−ブロモクロロプロパン（１３ｇ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。生じた混合物を濾過し、かつ濾液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ蒸発させた。残留物を塩化メチレン及びメタノールの９：１混合物を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、３−（イミダゾル−１−イル）プロピルクロリド（８．３ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）。例２４ジエチルエーテル（６５ｍｌ）中の塩化水素の１Ｍ溶液を、ジエチルエーテル（５４５ｍｌ）及びＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（３０．１ｇ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン塩酸塩（３２．１ｇ、融点２５１〜２５５℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、６Ｈ）、３．９（broad ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５４．５；Ｈ、５．３；Ｎ、１１．７；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃１ＨＣｌ０．０８Ｈ₂ＯはＣ、５４．５；Ｈ、５．２；Ｎ、１１．６％を要する。例２５ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の塩化水素の１Ｍ溶液を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２．２ｇ）の溶液に添加し、かつその混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ真空下に８０℃で乾燥させた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンニ塩酸塩（２．３ｇ）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．６（ｍ、６Ｈ）、４．０（ｍ、７Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．６（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５０．７；Ｈ、５．０；Ｎ、１０．５；Ｃｌ、１３．１；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃２ＨＣｌはＣ、５０．８；Ｈ、５．０；Ｎ、１０．８；Ｃｌ、１３．６％を要する。例２６ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬ−（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−酒石酸（１．０３ｇ）の溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．５３ｇ）の溶液に添加し、かつこの混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３’− クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンジ−Ｌ−酒石酸塩（２ｇ）、融点１３６〜１４０℃（１１１℃で相変化）が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．２（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｔ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、４．３（ｓ、４Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、４８．８；Ｈ、５．２；Ｎ７．６；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃２酒石酸はＣ、４８．４；Ｈ４．６；Ｎ、７．５％を要する。例２７塩化メチレン及びＤＭＦの混合物中のフマル酸（０．８ｇ）の溶液を、塩化メチレン（５０ｍｌ）及び溶解させるために十分なＤＭＦの混合物中の４−（３’ −クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（１．５ｇ）の溶液に添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を単離し、塩化メチレンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７ −メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリンジフマル酸塩（２．１２ｇ）、融点１９９〜２０１℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．０（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ、６Ｈ）、３．６（ｔ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、６．６（ｓ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５１．８；Ｈ、４．７；Ｎ、８．３；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃１Ｈ₂Ｏ２フマル酸はＣ、５１．５；Ｈ、５．２；Ｎ、８．０％を必要とする。例２８最低容量のＴＨＦ中の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７− メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（１．４ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のクエン酸（１．５ｇ）の溶液に添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を単離し、かつアセトン下に砕いた。こうして、クエン酸の等価物１．８を含有する４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（１．３ｇ）、融点１６０〜１６３℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．１（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．８（ｍ、８Ｈ）、３．６５（ｔ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５０．０；Ｈ、５．２；Ｎ、７．２；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃１．８クエン酸はＣ、４９．７；Ｈ、４．９；Ｎ、７．１％を要する。例２９ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）− ７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン（５ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のメタンスルホン酸（２．４ｇ）の撹拌溶液に添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を単離し、アセトン中でスラリー化し、かつ再単離した。こうして、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリンジメタンスルホン酸塩（６．５ｇ）、融点２４２〜２４５℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ、１０Ｈ）、４．１（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、１１．０（ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、４４．１；Ｈ、５．２；Ｎ、８．６；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃１．１３Ｈ₂Ｏ２ＣＨ₃ＳＯ₃ＨはＣ、４３．７；Ｈ、５．２；Ｎ、８．５％を要する。例３０ＤＭＡ（１０ｍｌ）及び塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物中の４−（３’− クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．５ｇ）の溶液を、濃硫酸（１．５ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を単離し、アセトンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３′ −クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン二硫酸塩（２．７ｇ）、融点＞２５０℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ、１０Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）；元素分折：実測値Ｃ、３９．０；Ｈ、４．２；Ｎ、８．２；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃２Ｈ₂ＯはＣ、３８．９；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．３％を要する。例３１ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−トルエンスルホン酸一水和物（１．１２ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ） −７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（１．３ｇ）の溶液に添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を単離し、順次ＴＨＦ及びアセトンで洗浄し、かつ乾燥させた。こうして、４−（３′−クロロ −４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン二４−トルエンスルホン酸塩（１．５４ｇ）、融点１６９〜１７３ ℃が得られた；ＮＭＲスペクトル：２．３（ｍ、８Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ、１０Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、４．３（ｔ、２Ｈ）、７．１（ｄ、４Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、４Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、１１．０（br oad ｓ、１Ｈ）；元素分析：実測値Ｃ、５２．８；Ｈ、４．９；Ｎ、６．８；Ｃ₂₂Ｈ₂₄ＣｌＦＮ₄Ｏ₃１．５Ｈ₂Ｏ２ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃ＨはＣ、５２．８；Ｈ、５．３；Ｎ、６．８５％を要する。例３２次のものは、ヒトでの治療的又は予防的使用のための、式Ｉの化合物又はその薬剤学的に認容可能な塩（後記では、化合物Ｘ）を含有する代表的な薬剤学的投与形を示している：（ａ）錠剤Ｉｍｇ／錠剤化合物Ｘ１００ラクトースPh.Eur １８２．７５クロスカルメロース(Croscarmellose)ナトリウム１２．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｂ）錠剤ＩＩｍｇ／錠剤化合物Ｘ５０ラクトースPh.Eur ２２３．７５クロスカルメロースナトリウム６．０トウモロコシデンプン１５．０ポリビニルピロリドン２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｃ）錠剤ＩＩＩｍｇ／錠剤化合物Ｘ１．０ラクトースPh.Eur ９３．２５クロスカルメロースナトリウム４．０トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）０．７５ステアリン酸マグネシウム１．０（ｄ）カプセルｍｇ／カプセル化合物Ｘ１０ラクトースPh.Eur ４８８．５ステアリン酸マグネシウム１．５（ｅ）注射Ｉ（５０ｍｇ／ｍｌ）化合物Ｘ５．０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液１モル１５．０％ｗ／ｖ塩酸０．１モル（ｐＨを７．６に調節）ポリエチレングリコール４００４．５％ｗ／ｖ１００％までの注射用水（ｆ）注射ＩＩ（１０ｍｇ／ｍｌ）化合物Ｘ１．０％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ３．６％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液０．１モル１５．０％ｖ／ｖ１００％までの注射用水（ｇ）注射ＩＩＩ（１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝）化合物Ｘ０．１％ｗ／ｖリン酸ナトリウムＢＰ２．２６％ｗ／ｖクエン酸０．３８％ｗ／ｖポリエチレングリコール４００３．５％ｗ／ｖ１００％までの注射用水備考前記の処方物を、薬剤技術で充分に公知の慣用方法で得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）を、慣用の方法で腸管内被覆して、例えば、酢酸フタル酸セルロースの被覆をもたらすことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、ｎは１、２又は３であり、かつＲ²はそれぞれ無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ³は（１〜４Ｃ）アルコキシであり；かつＲ¹はジ−[(１〜４Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜４Ｃ)アルコキシ、ピロリジン −１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、イミダゾール−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、チアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ又は１，１−ジオキソチアモルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシであり、かつこの際、Ｎ又はＯ原子に接していないＣＨ₂（メチレン）基を有する前記のＲ¹置換基のいずれかが場合により、前記のＣＨ₂基の上に、ヒドロキシ置換基を有する］のキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩。２．式中のｎが１、２又は３であり、かつＲ²がそれぞれ無関係に、ハロゲノ、トリフルオロメチル又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ³が（１〜４Ｃ）アルコキシであり；かつＲ¹がジ−[(１〜４Ｃ)アルキル]アミノ−(２〜４Ｃ)アルコキシ、ピロリジン −１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、４−（１〜４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ、イミダゾル−１−イル−（２〜４Ｃ）アルコキシ又はジ−［（１〜４Ｃ）アルコキシ−（２〜４Ｃ）アルキル］アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシであり、かつその際、Ｎ又はＯ原子に結合していないＣＨ₂（メチレン）基を有する前記のＲ¹ 置換基のいずれかが場合により、前記のＣＨ₂基の上にヒドロキシ置換基を有する、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩。３．式中の(Ｒ²)_nが３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′ −フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−１−イル）プロポキシ、２− ［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能なモノ−酸付加塩又はジ−酸付加塩。４．式中の(Ｒ²)_nが３′−クロロ、３′−ブロモ、３′−メチル、２′，４ ′−ジフルオロ、２′４−ジクロロ、３′，４′−ジフルオロ、３′，４ジクロロ、３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、２−（ピロリジン−１ −イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾル−１−イル）エトキシ、２−［ジ−（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。５．式中の(Ｒ²)_nが３′−クロロ、３′−ブロモ、３′−メチル、２′，４ ′−ジフルオロ、２′４−ジクロロ、３′，４′−ジフルオロ、３′，４′−ジクロロ、３′−フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が３−ジメチルアミノプロポキシ、３−ジエチルアミノプロポキシ、３− （ピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−モルホリノプロポキシ又は３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。６．式中の(Ｒ²)_nが３′，４′−ジフルオロ、３′，４′−ジクロロ、３′ −フルオロ−４′−クロロ又は３′−クロロ−４′−フルオロであり；Ｒ³がメトキシであり；かつＲ¹が３−モルホリノプロポキシである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。７．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６− （２−ピロリジン−１−イルエトキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。８．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６− （２−モルホリノエトキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。９．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１０．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６ −（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１１．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−７−メトキシキナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１２．４−（３′，４′−ジフルオロアニリノ）− ７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１３．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６ −（３−ピペリジノプロポキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１４．４−（３′−クロロ−４′−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６ −（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンである、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な酸付加塩。１５．請求項１４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体の塩酸塩。１６．請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩の製法において、その製法が、（ａ）式ＩＩ： [式中、Ｚは置換可能な基である]のキナゾリンと式ＩＩＩ：のアニリンとの反応；（ｂ）式中のＲ¹がアミノ置換された（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するための、式中のＲ¹がヒドロキシ基である式Ｉのキナゾリン誘導体のアルキル化；（ｃ）式中のＲ¹がアミノ置換された（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するための、式中のＲ¹がヒドロキシ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物又はその反応性誘導体と適当なアミンとの反応；又は（ｄ）式中のＲ¹がヒドロキシ−アミノ−（２〜４Ｃ）アルコキシ基である式Ｉの化合物を製造するため、式中のＲ¹が２，３−エポキシプロポキシ又は３，４−エポキシブトキシ基である式Ｉの化合物と適当なアミンとの反応からなり、式Ｉのキナゾリン誘導体の薬剤学的に認容可能な塩を必要とする場合には、それを、慣用の方法を用いて前記の化合物と好適な酸とを反応させることにより得る、請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩の製法。１７．薬剤学的に認容可能な希釈剤又は担持剤と共に、請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又は又はその薬剤学的に認容可能な塩を含有する、医薬品。１８．温血動物に抗増殖効果を生じさせるために使用する製剤の製造で、請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を使用すること。１９．抗増殖効果を、そのような処置を必要とする温血動物に生じさせるための方法において、前記の動物に、有効量の請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体又はその薬剤学的に認容可能な塩を投与することよりなる、抗増殖効果を、そのような処置を必要とする温血動物に生じさせるための方法。