CZ288489B6 - Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised - Google Patents

Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288489B6
CZ288489B6 CZ19973396A CZ339697A CZ288489B6 CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6 CZ 19973396 A CZ19973396 A CZ 19973396A CZ 339697 A CZ339697 A CZ 339697A CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
chloro
formula
pharmaceutically acceptable
fluoroanilino
Prior art date
Application number
CZ19973396A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ339697A3 (cs
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10773597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288489(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CZ339697A3 publication Critical patent/CZ339697A3/cs
Publication of CZ288489B6 publication Critical patent/CZ288489B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antiproliferační účinnost, jako je účinnost proti rakovině a jsou proto použitelné při metodách léčení lidí a živočichů. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léků vhodných pro tvorbu antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných režimů pro léčení buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící buňky, jako jsou rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k antiproliferačním činidlům, které působí jinými mechanizmy než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou selektivitu působení.
V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptorového komplexu pak následně vede ke zvýšení proliferace. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzym tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou enzymy tyrosin kinázy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57,443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13.)
Receptorové tyrosin kinázy jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulámí vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intercelulámí část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak uvolňuje buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorových tyrosin kináz (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60,43-73), založené na rodinách růstových faktorů, které se vážou k různým receptorovým tyrosin kinázám. Klasifikace zahrnuje receptorové tyrosin kinázy
I. třídy zahrnující rodinu EGF receptorových tyrosin kináz, jako jsou EGF.TGFa.NEU.erbB.Nmrk.HER a let23 receptory, receptorové tyrosin kinázy II. třídy, zahrnující inzulínovou rodinu receptorových tyrosin kináz, jako je inzulín, IGFI a inzulínu příbuzný receptor (IRR) a receptorové tyrosin kinázy III. třídy zahrnující rodinu receptorových tyrosin kináz růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako je PDGFa, PDGFp a receptory kolonie stimulující faktor 1 (CSF1). Je známo, že kinázy I. třídy jako například rodina EGF receptorových tyrosin kináz je často přítomná v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury a kol., Brit.
J. Cancer, 1988, 58, 48, Oncogene Res., 1988, 3, 21 a Kliln a kol., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nádory velkých buněk plic, včetně adenokarcinomázy (Cemy a kol. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi a kol. Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; a Rusch a kol., Cancer Research, 1993, 53, 2379) a nádory plochých buněk plic (Hendler a kol., Cancer Cells, 1989, 7, 347), nádory močového měchýře (Neal a kol., Lancet, 1985, 366), nádory jícnu (Mukaida a kol., Cancer, 1991, 68, 142), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), nádory prostaty (Visakorpi a kol., Histochem. J., 1992, 24, 481), leukemie (Konaka a kol., Cell, 1984, 37, 1035) a vaječníků, průdušek nebo pankreatu (Evropský patent č. 0 400 586). Jak jsou testovány další lidské rakovinné tkáně na přítomnost rodiny EGF receptorových tyrosin kináz, dá se očekávat jejich rozšíření na další typ rakovin, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy. Je také známo že účinek tyrosin kináz typu EGF je zřídka detektovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo nalezeno (W. J. Gullick, Brit.
-1 CZ 288489 B6
Med. Bull., 1991, 47, 87), že EGF receptory, které vykazují účinek tyrosin kinázy jsou zvýšeny u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.
Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptových tyrosin kináz by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a kol., 1988, 242, 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu transplantovaného na athymické holé myši, který exprimuje EGF receptorovou tyrosin kinázu, ale který nemá žádný jiný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují EGF receptorovou tyrosin kinázu (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (Evropská patentová přihláška č. 0 211 363, 0 304 493 a 0 322 738) a používají se jako protinádorové prostředky. In vivo inhibiční účinek dvou derivátů styrenu, které jsou inhibitory EGF receptorové tyrosin kinázy byl prokázán při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk naočkovaných na holé myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Různé známé inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. (Drugs of the Future, 1992, 17,119).
Z Evropských patentových přihlášek č. 0 520 722 a 0 566 226 a 0 635 498 je známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají anilinový substituent ve 4 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 602 851 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které nesou heteroarylaminový substituent ve 4 poloze také vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze.
Z patentové přihlášky WO 92/20642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují EGF a/nebo PDGF receptorové tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-anilinochinazolinové deriváty.
In vitro antiproliferační účinek 4-anilinochinazolinového derivátu byl popsán Fry-em a kol., Science, 1994, 265, 1093. Zde se uvádí, že sloučenina 4-(3-bromaniIino)-6,7-dimethoxychinazolin je silný inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy.
In vivo inhibiční účinek 4,5-diaminonaftalimidového derivátu, který je inhibitorem EGF rodiny receptorových tyrosin kináz byl demonstrován proti růstu lidského epidermoidního karcinomu A-431 nebo lidského vaječníkového karcinomu SKOV-3 u BALB/c holé myši (Buchdunger a kol. Proč. Nat. Acad. Sci. 1994, 91,2334).
Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 507 je dále známo, že určité tricyklické sloučeniny, které obsahují 5 nebo 6členný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu chinazolinu vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 498 je dále známo je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají aminoskupinu v 6 poloze a halogenovou skupinu v 7 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám.
Proto bylo stanoveno, že I. třída inhibitorů receptorových tyrosin kináz bude užitečná při léčbě různých lidských rakovin.
EGF receptorové tyrosin kinázy jsou také implikovány u nemalignich proliferačních chorob, jako je psoriáza (Elder a kol., Science, 1989, 243, 811). Je proto očekáváno, že inhibitoiy receptorové tyrosin kinázy EGF typu budou užitečné při léčbě nemalignich nemocí nadměrné buněčné proliferace, jako je psoriáza (kde se má za to, že TGFa je nejdůležitější růstový faktor), benigní prostatické hypertropie (BPH), aterosklerózy a restenózy.
V žádném z těchto dokumentů se neuvádí chinazolinové deriváty, které mají ve 4 poloze anilinový substituent a které mají dále alkoxylový substituent v 7 poloze a dialkylaminoalkoxylový substituent v 6 poloze. Zjistili jsme, že tyto sloučeniny vykazují silné in vivo antiproliferační
-2CZ 288489 B6 vlastnosti o kterých se má za to, že vznikají zjejich inhibičního účinku vůči receptorovým tyrosinkinázám I. třídy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(0, ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor—4-fluor,
R3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-yI)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)aminojethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupma, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
Z uvedeného je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více substituentů obsahujících asymetrický atom uhlíku a že vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která se vyznačuje antiproliferační účinností. Syntéza opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známými v oboru, například z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemické formy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v polohách 2, 5 a 8.
Dále je zřejmé, že některé chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují antiproliferační účinek.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu je například adiční sůl chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bazický, například adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová.
-3CZ 288489 B6
Výhodnou sloučeninou je chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'~fluor;
R3 je metoxyskupina a
R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-[2(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(2,,4'-fluoranilino)-6-(3-<limethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
-4CZ 288489 B6
4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol- l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin nebo j eho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
6-(3-diethylaminopropoxy)-4-(3,4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoraniIino}-7-methoxy-6-(3-piperidinoproposy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
-5CZ 288489 B6
V dalším aspektu tohoto vynálezu bylo nalezeno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají nejen silnou in vivo antiproliferační účinnost, čímž je zpomalena rychlost růstu rakovinných tkání, ale také vlastnosti, které umožňují zastavit růst rakovinných tkání a ve vyšších dávkách jsou schopné způsobit smrštění původního rakovinného objemu.
Podle tohoto aspektu se vynález týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká hydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Vynález se také týká dihydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl se může připravit jakýmkoliv známým způsobem, který je použitelný pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné postupy jsou například uvedeny v Evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 498 a 0 635 507. Tyto postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné soli jsou dalším rysem vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady ve kterých, pokud není uvedeno jinak, n, R2, R3 a R1 mají význam uvedený shora pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích materiálů je popsána v připojených neomezujících příkladech.
(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II
R1
R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce ΠΙ
(III).
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen—4-sulfonyloxyskupina.
Vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo-[5.4.0J
-6CZ 288489 B6 undek-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amin sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo je lze alternativně připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má shora uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou uvedeny shora, a to obvyklým způsobem.
(b) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se alkylace chinazolinu obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definována shora.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro alkylaci hydroxyskupiny na aminosubstituovanou ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, například aminosubstituovaný ethylnebo propylhalogenid, například aminosubstituovaný ethyl- nebo propylchlorid, -bromid nebo -jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při nebo blízko 80 °C.
(c) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina s vhodným aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina je například halogen- nebo sulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát, jako je brom- nebo methansulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 50 °C.
(d) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupinu, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3-epoxypropoxyskupina s morfolinem.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 70 °C.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.
Jak už bylo uvedeno shora, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu antiproliferační účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na recepto-7CZ 288489 B6 rovou tyrosin kinázu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou stanoveny dále.
(a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový EGF receptorové tyrosin kinázy. Receptorová tyrosin kináza byla získána v částečně přečištěné formě z A - 431 buněk (odvozených z lidského vulválního karcinomu) postupem popsaným v pracech: Carpenter aj., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen aj., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun aj., J. Biol. Chem., 1984,259,2051.
A - 431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím Dulbecco-em modifikovaným Eagle-ho média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut při 0 až 4 °C. Supematant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X- 100, míchají se 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supematant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin kinázu se skladuje v kapalném dusíku.
Pro účely testu se 40 μΐ takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi sestávající zl50mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1% Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu vhodný pro test.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 pg(ml) se potom smíchají.
[gama-32P]ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-LeuIle-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X - 100 a 10 % glycerolu.
Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μΐ) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μΐ) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μΐ) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μΐ) a albuminu dobytčího séra (BSA, 1 mg/ml, 5 μΐ). Směs se nechá stát 30 minut při 4 °C a potom se centrifuguje. Alikvotní podíl (40 μΐ) supematantu se umístí na proužek fosfocelulózového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4*10 ml) a vysaje se do sucha.
Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorové tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:
100 - (A-B) % inhibice =---------------------* 100.
C-B
Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty IC50.
(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB.
-8CZ 288489 B6
KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 χ 104 až 1,4 χ 104 buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazoliového barviva poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném rozsahu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC50.
In vivo test ve skupině athymických holých myší (kmen ONU:Alpk), který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5% polysorbátu) inhibovat růst xenoimplantátů lidských vulválních epidermoidních rakovinných buněk řady A-431.
A-431 buňky byly udržovány v kultuře DMEM doplněné 5% FCS a 2 mM glutaminem. Čerstvě kultivované buňky byly získány trypsinizací a injektovány subkutánně (10 milionů buněk/0,1 ml/myš) do obou boků holé myši. Když bylo k dispozici dostatečné množství rakovinného materiálu (přibližně po 9 až 14 dnech) fragmenty rakovinné tkáně byly transplantovány do boků holé myši (testovací den 0). Obvykle po 7 dnech po transplantaci (testovací den 7) byly vybrány skupiny po 7 až 10 myších s nádory podobné velikost a počala se dávkovat testovaná sloučenina. Dávkování testované sloučeniny pokračovalo jedenkrát denně celkem 13 dnů (testovací dny 7 až 19 včetně). V některých studiích dávkování testované sloučeniny pokračovalo za testovací den 19, například do testovacího dne 26. V každém případě následující testovací den byla zvířata usmrcena a konečný objem nádoru byl vypočítán z jeho délky a šířky. Výsledky byly počítány jako procento inhibice objemu nádoru ve vztahu k neléčenému kontrolnímu vzorku.
I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b), a(c):
test (a): IC50 v rozmezí například 0,01 až 1 μΜ, test (b): IC50 v rozmezí například 0,05 až 1 μΜ, test (c): 20 až 90% inhibice objemu nádoru při denní dávce v rozmezí například 12,5 až 200 mg/kg.
Jako například, sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost při přibližně následujících koncentracích nebo dávkách v testech (a) a (b).
Příklad Test (a) Test(b)
ICso(pM) IC50(pM)
1 0,02 0,1
2 0,09 0,7
3 0,01 0,4
4 0,01 0,1
5 0,06 0,2
6 0,01 0,1
7 0,09 0,3
8 0,48 0,9
9 0,01 0,1
12 0,06 0,16
13 0,07 0,12
14 0,67 0,3
15 0,07 0,64
17 0,05 0,15
-9CZ 288489 B6
Příklad Test (a) Test (b)
IC50(pM) ICsoÍpM)
18 0,27 0,39
19 0,52 0,45
20 0,67 0,55
21 0,08 0,12
22 0,1 0,19
23 0,08 0,16
Dále, všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 menší nebo rovnou 200 mg/kg/den. Zejména sloučenina popisovaná v příkladu 1 dále vykazuje účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 přibližně 12,5 mg/kg.
Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální injekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.
Chinalozinový derivát může být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 10 000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 200 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg/kg. V případě chinazolinového derivátu Příkladu 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli činí průměrná denní dávka 1 až 20 mg/kg, výhodně 1 až 5 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař ošetřující toho kterého pacienta.
Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, jako jsou protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Z tohoto důvodu je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů způsobených buď samostatně nebo částečně receptorovými tyrosin kinázami I. třídy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na receptorovou tyrosin kinázu u teplokrevných živočichů, u kteiých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení proliferace maligních buněk, který se vyznačuje tím, že se inhibují receptorové tyrosin kinázy I. třídy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání antiproliferačního účinku, který je zprostředkován samostatně nebo alespoň zčásti inhibici receptorové tyrosin kinázy I.třídy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení psoriázy a/nebo rakoviny vyvoláním antiproliferačního účinku, zvláště při léčení nádorů citlivých na receptorovou tyrosin kinázu, jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.
-10CZ 288489 B6
Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě léčiv s antiproliferativním účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky nutné pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého nádoru je nutně proměnlivá a závislá na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 200 mg/kg, výhodněji 1 až 100 mg/kg, ještě výhodněji 1 až 10 mg/kg.
Antiproliferační léčení, jak je definováno výše, se může aplikovat jako jediná terapie nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo více protinádorových látek, například cytotoxických nebo cytostatických protinádorových látek vybraných ze skupiny například mitotických inhibitorů, například vinblastin, vindesin a vinorelbin, inhibitorů rozkladu tubulinů jako je taxol, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů, například 5-fluoruracil, tegafiir, methotrexat, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin, mitomycin a bleomycin, enzymů, například asparagináza, inhibitorů topoizomerázy, například etoposid a camptothecin, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je tamoxifen nebo například antiandrogenů, jako je 4'kyan-3-(4fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid nebo například antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH, jako je goserelin, leuprorelin nebo buserelin a inhibitory syntézy hormonů, například inhibitory aromatázy, jak jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 296 749, například 2,2'-[5-(lH-l,2,4~triazol-l-ylmethyl)-l,3-fenylen]bis(2methylpropionitril) a například inhibitory 5a-reduktázy, jako je 17p-(N-terc.butyl-karbamoyl)4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
Takovéto spojení ošetření se může provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně. Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro spojené léčení rakoviny.
Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Očekává se, že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptorové tyrosin kinázy I. třídy jsou přítomné v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinový účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Dále se očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje účinnost proti jiným nemocem obsahujících nadměrnou buněčnou proliferaci, jako je psoriáza a benigní prostatická hypertrofie (BPH).
Dále se také očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu bude užitečný při léčbě dalších nemocí buněčného růstu, kde aberující buňky signalizující přes enzymy receptorové tyrosin kinázy nebo enzymy nereceptorové tyrosin kinázy, zahrnující až dosud nedefinované enzymy tyrosin kinázy jsou zahrnuty. Tyto nemoci zahrnují například záněty, angiogenézu, vaskulámí restenózu, imunologické choroby, pankreatitidu, nemoc ledvin a dozrávání blastocysty a implantaci.
-11CZ 288489 B6
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, přičemž pokud není uvedeno jinak jako sušicí činidlo pro organické roztoky se používá síran hořečnatý.
(ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP -18 (9303) silikagelu s reverzní fází dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotností spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita píků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, pokud není uvedeno jinak, konečné produkty obecného vzorce I se pro stanovení NMR hodnot rozpustily V CD3SOCD3, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografíí v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky:
DMF = N,N-dimethylformamid DMSO = dimethylsulfonid < DMA = N,N-dimethylacetamid THF = tetrahydrofuran.
(ix) elementární analýza jednotlivých sloučenin udává obsah příslušných prvků v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu (1 g), 3-morfolinopropylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,63 g), uhličitanu draselného (2,5 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,1 g) 3-morfolinopropyl-chloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,69 g, 50 %), teploty tání 119 až 120 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-12CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3 nalezeno: 58,7 C; 5,3 H; 12,2 N;
vypočteno: 59,1 C; 5,4 H; 12,5 N.
4-(3,-Chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Evropská patentová přihláška 0 566 226, Příklad 1, 26,5 g) se přidá po částech k míchanému roztoku kyseliny methansulfonové (175 ml). Potom se přidá L-methionin (22 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se na směsi (750 ml) ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného (40%) vodného roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).
Po opakování předchozí reakce se směs 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (14,18 g), anhydridu kyseliny octové (110 ml) a pyridinu (14 ml) míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom vlije do směsi (200 ml) ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin4-on (13 g, 75 %).
NMR spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 široký s, 1H).
Po opakování předchozího stupně se směs 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), thionylchloridu (215 ml) a DMF (4,3 ml) míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a thionylchlorid se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 6acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 3-chlor-4-fluoranilinu (9,33 g) a isopropanolu (420 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a methanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (14 g, 56 %).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Ke směsi takto získaného míchaného materiálu a methanolu (520 ml) se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amoného (30% hmot./obj., 7,25 ml). Směs se potom míchá při teplotě okolí 17 hodin a potom se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chIor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (10,62 g, 95 %).
teplota tání >270 °C (rozklad).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Příklad 2
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-€hinazolinu (1,14 g), hydrochloridu 2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-chloridu (0,607 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (28,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije
-13CZ 288489 B6 se do vody. Sraženina se izoluje, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinazolin (0,813 g 55 %), teplota tání 187 až 188 °C.
NMR spektrum: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22CIFN4O2 nalezeno: 60,1 C; 5,4 H; 13,4 N;
vypočteno: 60,5 C; 5,3 H; 13,4 N.
Příklad 3
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-7-methoxychinazolinu (1,62 g), hydrochloridu 2-morfolinoethylchloridu (0,95 g), uhličitanu draselného (3,6 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z isopropanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 55 %), teplota tání 229 až 230 °C.
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22C1FN4O3.0,25H2O nalezeno: 57,5 C; 4,9 H; 12,7 N;
vypočteno: 57,6 C; 5,1 H; 12,8 N.
Příklad 4
Směs 1-methylpiperazinu (43 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4:1. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy--6-[2-(4-methylpiperazinl-yl)ethoxy]chinazolin (0,956 g, 58 %), teplota tání 88 až 92 °C.
NMR spektrum: 2,15 (s, 3H), 2,3 (široký m, 4H), 2,5 (široký m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (i, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H25CIFN5O2 . 0,75H2O nalezeno: 57,3 C; 5,6 H; 15,1 N;
vypočteno: 57,5 C; 5,8 H; 15,2 N.
6-(2-Bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
-14CZ 288489 B6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (10 g), 1,2-dibromethanu (27 ml), uhličitanu draselného (20 g) a DMF (1 litr) se míchá a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu
2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino}7-methoxychinazolin (10,26 g, 77 %), teplota tání 232 °C (rozklad).
NMR spektrum: 3,9 (m, 2H), 4,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C]7Hi4BrClFN3O2 nalezeno: 48,0 C; 3,3 H; 9,8 N;
vypočteno: 47,9 C; 3,3 H; 9,8 N.
Příklad 5
Směs di-(2-methoxyethyl)aminu (1,66 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se přidá druhá část (0,53 ml) di-(2-methoxyethyl)aminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v isopropanolu, přidá se voda a směs se míchá 1 hodinu. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)7-methoxy-6-{2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin (0,95 g, 53 %), teplota tání 73 až 74 °C.
NMR spektrum: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C23H2gClFN4O4.0,7H2O nalezeno: 56,2 C; 6,2 Η; 11,3 N;
vypočteno: 56,2 C; 6,0 Η; 11,4 N.
Příklad 6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (3 g), hydrochloridu 2dimethylaminoethylchloridu (1,5 g), uhličitanu draselného (7,5 g) a DMF (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře s diethyletherem a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolinu (1,7 g, 46 %), teplota tání 133 až 135 °C.
NMR spektrum: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro Ci9H2oClFN402 nalezeno: 58,2 C; 5,2 H; 14,3 N;
vypočteno: 58,4 C; 5,1 H; 14,3 N.
-15CZ 288489 B6
Příklad 7
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2diethylaminoethylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (38 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu (75 ml). Sraženina se izoluje, rekrystaluje se za směsi isopropanolu a vody v poměru 2:1a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin (0,95 g, 50 %), teplota tání 154 až 156 °C.
NMR spektrum: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H24CIFN4O2 nalezeno: 60,0 C; 5,7 H; 13,2 N;
vypočteno: 60,2 C; 5,8 H; 13,4 N.
Příklad 8
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,36 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se rozetře ve směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-(2,,4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,56 g, 32 %), teplota tání 131 až 134 °C.
NMR spektrum: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2.0,3H2O nalezeno: 60,9 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,0 C; 5,7 H; 14,2 N.
4-(2',4'-Difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu (5,4 g), 2,4-difluoranilinu (2,5 ml) a isopropanolu (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (3,9 g, 53 %), teplota tání 207 až 210 °C.
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Směs části (3,7 g) takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (30% hmot./obj., 2 ml) a methanolu (140 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)6-hydroxy-7-methoxychinazolin (1,3 g, 40 %).
NMR spektrum: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (široký s, 1H).
-16CZ 288489 B6
Příklad 9
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolinu (2 g), morfolinu (0,5 ml) a isopropanolu (20 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,4 g, 57%), teplota tání 206 až 207 °C.
NMR spektrum: 2,5 (široký m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (široký m, 3H), 5,0 (široký m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O4 nalezeno: 57,0 C; 5,2 Η; 11,9 N;
vypočteno: 57,1 H; 5,2 H; 12,1 N.
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (5 g), 2,3-epoxypropylbromidu (1,6 ml), uhličitanu draselného (5 g) a DMSO (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění a který vykazuje následující charakteristická data: teplota tání 125 až 126 °C (rozklad)
NMR spektrum: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H). 4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 10
Směs morfolinu (13,75 ml), 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (2,94 g) a DMF (67 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,78 g, 27 %).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
6- (3-Brompropoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolmu (2 g), 1,3-dibrompropanu (6,36 ml), uhličitanu draselného (4 g) a DMF (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-
7- methoxychinazolin v kvantitativním výtěžku, který se použije bez dalšího čištění.
-17CZ 288489 B6
NMR spektrum: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m,
2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 11
Směs morfolinu (0,17 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (0,14 g, 35 %).
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 12
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,1 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,7 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře ve směsi methanolu a vody v poměru 5:1. Získaná pevná látka se suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,03 g, 70 %).
NMR spektrum: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26CIFN4O2.0,7H2O nalezeno: 59,4 C; 6,2 H; 12,5 N;
vypočteno: 59,4 C; 6,2 H; 12,6 N.
Příklad 13
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychÍnazolinu (1,28 g), hydrochloridu 3pyrrolidin-l-pyrrolidin-l-yl-propylchloridu (Chem. Abs., 82, 57736:, 1,5 g), uhličitanu draselného (2,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál (1,1 g) se rozetře v ethylacetátu a získá se 4-(3,-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)chinazolin (0,094 g). Organický roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá druhá část (0,85 g) stejného produktu. Takto získaný materiál má následující charakteristická data:
teplota tání 159 až 161 °C.
NMR spektrum: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (široký s, 1H).
-18CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,1 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 14
Směs 4-(2',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2,5 g), hydrochloridu 3morfolinopropylchloridu (1,6 g), uhličitanu draselného (6 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(2',4,-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,05 g, 30 %), teplota tání 151 až 153 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, IH), 7,16 (s, IH), 7,33 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,78 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,4 (široký s, IH).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,4 C; 5,5 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 15
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,24 g), 2-(imidazol-lyl)ethylchloridu (Evropská patentová přihláška č. 0 421 210, 2,51 g), uhličitanu draselného (1,5 g) a DMF (31 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, suší a čistí se sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se trituruje s methanolem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)6-(2-imidazol-l-yletoxy)-7-methoxychinazolin (0,55 g, 34 %), teplota tání 239 až 241 °C.
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elementární analýza pro C20H17CIFN5O2 nalezeno: 57,5 C; 4,3 H; 16,7 N;
vypočteno: 58,0 C; 4,1 H; 16,9 N.
Příklad 16
Směs imidazolu (0,128 g), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4 fluoranilino)-6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin (0,13 g, 33 %).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-19CZ 288489 B6
Příklad 17
Směs 4-(3'-chlor-4’-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,99 g), uhličitanu draselného (5 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a rekrystaluje se z toluenu. Vzniklá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií za použití více a více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,97 g).
NMR spektrum: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22CIFN4O2 nalezeno: 59,1 C; 5,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 59,3 C; 5,5 H; 13,8 N.
Příklad 18
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoraniIino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,8 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropyl-chloridu (0,94 g), uhličitanu draselného (4,5 g) a DMF (90 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,93 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2 nalezeno: 61,6 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,8 C; 5,7 H; 14,4 N.
4-(3',4'-difluoranilino}-6-hydroxy-7-methoxychinalozin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin [získán z 6-acetoxy-7-methoxy3,4~dihydrochinazolin-4-onu (6 g) a thionylchloridu (87 ml], 3,4-difluoranilinu (2,9 ml) a isopropanolu (170 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3’,4,difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (7,5 g).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H) 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Směs takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného hydroxydu amonného (30% hmot./obj., 3,9 ml) a methanolu (280 ml) se míchá při okolní teplotě 20 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se methanolem. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazoiin (5,5 g).
-20CZ 288489 B6
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Příklad 19
Směs 4-(3',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), 3-morfolinopropylchloridu (0,72 g), uhličitanu draselného (2 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,3 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,84 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,1 C; 5,4 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 20
Směs 4-(3,,4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,81 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 6-(diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7methoxychinazolin (1,14 g).
NMR spektrum: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26F2N4O2 nalezeno: 63,4 C; 6,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 63,4 C; 6,3 H; 13,5 N.
Příklad 21
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3piperidinopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,94 g).
NMR spektrum: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
-21CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C23H26CIFN4O2 nalezeno: 61,8 C; 5,8 H; 12,6 N; vypočteno: 62,1 C; 5,9 H; 12,6 N.
Příklad 22
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2piperidinoethylchloridu (0,86 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (0,77 g).
NMR spektrum: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,0 N;
vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 23
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), 3-(imidazol-lyl)propylchloridu (0,67 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá a zahřívá (0,12 g) propylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 90 °C další hodinu. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin (0,66 g).
NMR spektrum: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C21H19CIFN5O2.0,2H2O nalezeno: 58,2 C; 4,6 H; 16,6 N;
vypočteno: 58,5 C; 4,5 H; 16,2 N.
3-(imidazol-l-yl)propylchlorid, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Roztok imidazolu (5,4 g) v DMF (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného [60% disperze v minerálním oleji, 3,3 g, který byl promyt petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C)] v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se přidá k roztoku 3-bromchlorpropanu (13 g) v DMF (70 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 3-(imidazol-l-yl)-propylchlorid (8,3 g).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
-22CZ 288489 B6
Příklad 24
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (65 ml) se při dá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (30,1 g) v diethyletheru (545 ml) a DMF (250 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 4-(3'-chlor—4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (32,1 g), teplota tání 251 až 255 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (široký s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3. 1HC1.0,08H20 nalezeno: 54,5 C; 5,3 Η; 11,7 N;
vypočteno: 54,5 C; 5,2 Η; 11,6 N.
Příklad 25
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (2,2 g) v DMF (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Tak se získá dihydrochlorid 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2HC1 nalezeno: 50,7 C; 5,0 H; 10,5 N; 13,1 Cl;
vypočteno: 50,8 C; 5,0 H; 10,8 N; 13,6 Cl.
Příklad 26
Roztok L-(2R,3R)-(+)-vinné kyseliny (1,03 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,53 g) v THF (100 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se THF a suší se. Tak se získá 4(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoÍinopropoxy)chinazolinu se 2 molekulami kyseliny L-vinné (2 g), teplota tání 136 až 140 °C (změna fáze při 111 °C).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2 mol. kyseliny vinné nalezeno: 48,8 C; 5,2 H; 7,6 N;
vypočteno: 48,4 C; 4,6 H; 7,5 N.
Příklad 27
Roztok kyseliny filmařové (0,8 g) ve směsi methylenchloridu a DMF se přidá k roztoku 4-(3chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi methy
-23CZ 288489 B6 lenchloridu (50 ml) a dostatečnému množství DMF k dokonalému rozpuštění. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se. Tak se získá sůl 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, se molekulami kyseliny filmařové, teplota tání 199 až 201 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7, (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C2JH24CIFN4O3. 1H2O . 2 mol. kyseliny fumarové nalezeno: 51,8 C; 4,7 H; 8,3 N;
vypočteno: 51,5 C; 5,2 H; 8,0 N.
Příklad 28
Roztok 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,4 g) v minimálním objemu THF se přidá k roztoku kyseliny citrónové (1,5 g) v THF (30 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozetře se s acetonem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin obsahující 1,8 ekvivalentů kyseliny citrónové (1,3 g), teplota tání 160 až 163 °C.
NMR spektrum: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
/
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3. 1,8 mol. kyseliny citrónové nalezeno: 50,0 C; 5,2 H; 7,2 N;
vypočteno: 49,7 C; 4,9 N; 7,1 N.
Příklad 29
Roztok 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (5 g) v THF (250 ml) se přidá k míchanému roztoku methansulfonové kyseliny (2,4 g) v THF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, rozmíchá se na kaši s acetonem a znovu se izoluje. Tak se získá sůl dimethansulfonové kyseliny 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (6,5 g), teplota tání 242 až 245 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3.1,13H2O . 2CH3SO3H nalezeno: 44,1 C; 5,2 H; 8,6 N;
vypočteno: 43,7 C; 5,2 H; 8,5 N.
Příklad 30
Roztok 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi DMA (10 ml) a methylenchloridu (50 ml) se přidá ke směsi koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje acetonem a suší se. Tak se získá 4-Ý3'-chlor-4'-fluoranilino)-7
-24CZ 288489 B6 methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami kyseliny sírové (2,7 g), teplota tání >250 °C.
NMR spektrum: 2,3 /m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2H2O . 2H2SO4 nalezeno: 39,0 C; 4,2 H; 8,2 N;
vypočteno: 38,9 C; 4,75 H; 8,3 N.
Příklad 31
Roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (1,12 g) v THF (20 ml) se přidá k roztoku 4(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,3 g) v THF (60 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se v THF a acetonu a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami toluensulfonové kyseliny (1,54 g), teplota tání 169 až 173 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (široký sd, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.1,5H2O . 2CH3C6H4SO4H nalezeno: 52,8 C; 4,9 H; 6,8 N;
vypočteno: 52,8 C; 5,3 H; 6,85 N.
Příklad 32
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I__________________________________________________mg/tableta sloučenina X100 laktóza Ph.Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelózy12,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II_________________________________________________mg/tableta sloučenina X50 laktóza Ph.Eur. 223,75 sodná sůl kroskarmelózy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon2,25 stearát hořečnatý3,0
-25CZ 288489 B6 (c) tableta III________________________________________________mg/tableta sloučenina X1,0 laktóza Ph.Eur.93,25 sodná sůl kroskarmelózy4,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)0,75 stearát hořečnatý1,0 (d) kapsle_________________________________________________mg/kapsle sloučenina X10 laktóza Ph.Eur.488,5 stearát hořečnatý1,5 (e) injekce I_______________________________________________(50 mg/ml)_________ sloučenina X
M roztok hydroxidu sodného
0,1 M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
5,0 % hmot./obj. 15,0 % hmot./obj.
4,5 % hmot./obj.
(f) injekce II_____________’____________________________________(10 mg/ml)_________ sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,1 M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 %
1,0 % hmot./obj.
3,6 % hmot./obj.
15,0 % hmot./obj.
(g) injekce III________________;____________________________(1 mg/ml, pufrováno na pH 6) sloučenina X 0,1 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmot./obj.
kyselina citrónová 0,3 8 % hmot./obj.
polyethylenglykol 400 3,5 % hmot./obj.
voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými způsoby, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I (I), ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor,
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-y)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
  2. 2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2)n je 3',4'-difluor, 3’,4— dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor;
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
  4. 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    4. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    -27CZ 288489 B6
  5. 5. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin
    5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4—(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pynOlidin-1 -yl-propoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    15 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sů! s kyselinou.
  8. 8. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-{3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    25
  9. 9. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolm nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoIinopropoxy)chinazolin
    35 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Hydrochlorid chinazolinového derivátu jak je nárokován v nároku 10.
  12. 12. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky 40 přijatelné adiční soli s kyselinou, podle kteréhokoliv z nároků lažll, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II
    R1
    R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina a R1 a R3 mají význam význam uvedený v nároku 1 s anilinem obecného vzorce III
    -28CZ 288489 B6 kde (R2)n má význam uvedený v nároku 1,
    5 (b) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se příslušně alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, (c) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ío ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina nebo její reaktivní derivát, s vhodným aminem, nebo (d) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je 3-morfolino-215 hydroxypropoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3- epoxypropoxyskupina, s morfolinem, načež se případně připraví farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I reakcí tohoto derivátu s vhodnou kyselinou obvyklými způsoby.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle libovolného z nároků 1 až 11, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
    25 14. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 11 pro přípravku léčiva vyvolávajícího antiproliferační účinek u teplokrevných živočichů.
CZ19973396A 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised CZ288489B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-04-27 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339697A3 CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
CZ288489B6 true CZ288489B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=10773597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973396A CZ288489B6 (en) 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5770599A (cs)
EP (1) EP0823900B1 (cs)
JP (1) JP3040486B2 (cs)
KR (1) KR100296656B1 (cs)
CN (1) CN1100046C (cs)
AR (1) AR003944A1 (cs)
AT (1) ATE198329T1 (cs)
AU (1) AU699163B2 (cs)
BG (1) BG62730B1 (cs)
BR (1) BRPI9608082B8 (cs)
CA (1) CA2215732C (cs)
CZ (1) CZ288489B6 (cs)
DE (2) DE122009000076I1 (cs)
DK (1) DK0823900T3 (cs)
EE (1) EE03482B1 (cs)
EG (1) EG24134A (cs)
ES (1) ES2153098T3 (cs)
FR (1) FR09C0065I2 (cs)
GB (1) GB9508538D0 (cs)
GR (1) GR3035211T3 (cs)
HR (1) HRP960204B1 (cs)
HU (1) HU223313B1 (cs)
IL (1) IL118045A (cs)
LU (1) LU91631I2 (cs)
MY (1) MY114425A (cs)
NL (1) NL300429I1 (cs)
NO (2) NO309472B1 (cs)
NZ (1) NZ305444A (cs)
PL (1) PL189182B1 (cs)
PT (1) PT823900E (cs)
RO (1) RO117849B1 (cs)
RU (1) RU2153495C2 (cs)
SI (1) SI0823900T1 (cs)
SK (1) SK282236B6 (cs)
TW (1) TW436486B (cs)
UA (1) UA52602C2 (cs)
WO (1) WO1996033980A1 (cs)
ZA (1) ZA963358B (cs)

Families Citing this family (737)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SI0880508T1 (en) 1996-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR100612161B1 (ko) † 1997-08-15 2006-08-14 세파론, 인코포레이티드 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6864227B1 (en) 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
US6887674B1 (en) * 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
EA004316B1 (ru) 1998-08-18 2004-02-26 Дзе Реджентс Ов Дзе Юниверсити Ов Калифорния Способ лечения гиперсекреции слизи
US6313129B1 (en) 1998-08-21 2001-11-06 Hughes Institute Therapeutic compounds
EP2896612A1 (en) 1998-09-29 2015-07-22 Wyeth Holdings LLC Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ATE293989T1 (de) * 1998-11-20 2005-05-15 Genentech Inc Verwendung von eph-rezeptor-antagonisten und agonisten zur behandlung von vaskulären krankheiten
PL351619A1 (en) 1999-02-27 2003-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HK1047236A1 (zh) * 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
BR0015203A (pt) 1999-11-05 2002-07-16 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina, processo para a preparação de um derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
AU2001295002B2 (en) * 2000-08-09 2007-05-31 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
WO2002030926A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2018-03-05 Novartis Ag 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
DK1392313T3 (da) 2001-05-16 2007-06-25 Novartis Ag Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
PT1463506E (pt) * 2001-12-24 2009-12-10 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina substituídos como inibidores de aurora cinases
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2003066602A1 (fr) 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline
WO2003072139A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
IL163689A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2345989C2 (ru) * 2002-03-28 2009-02-10 Астразенека Аб Производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
MXPA04010166A (es) * 2002-04-16 2005-02-03 Astrazeneca Ab Politerapia para el tratamiento de cancer.
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
DK1585966T3 (da) 2002-07-15 2012-02-20 Hoffmann La Roche Behandling af cancer med anti-ErbB2-antistoffet rhuMab 2C4
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
SI1562955T1 (sl) * 2002-11-04 2008-06-30 Astrazeneca Ab Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze
JP4611745B2 (ja) 2002-11-20 2011-01-12 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＥｒｂＢ２及びＥＧＦＲ阻害剤としてのシアノグアニジン及びシアノアミジン
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
WO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
AU2004220525B2 (en) * 2003-03-12 2011-03-31 Vasgene Therapeutics, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
EP2348110B1 (en) 2003-05-30 2013-03-27 OncoTherapy Science, Inc. Process for screening a drug response in cancer patients
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BRPI0411250A (pt) 2003-06-09 2006-08-29 Samuel Waksal método de inibição de receptor tirosina cinase com um antagonista extracelular e um antagonista intracellular
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1648998B1 (en) 2003-07-18 2014-10-01 Amgen Inc. Specific binding agents to hepatocyte growth factor
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005012290A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
MXPA06001767A (es) * 2003-08-14 2006-05-12 Array Biopharma Inc Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
DE602004013806D1 (en) 2003-09-16 2008-06-26 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2651730T3 (es) 2003-09-26 2018-01-29 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
AU2004316290C1 (en) 2003-11-06 2012-02-02 Seagen Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7799772B2 (en) 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
US20050221501A1 (en) * 2003-12-24 2005-10-06 Arnot Kate I Dissolution method
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
AU2005224081B2 (en) * 2004-03-12 2011-06-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
ATE492564T1 (de) 2004-03-12 2011-01-15 Vasgene Therapeutics Inc Ephb4-bindende antikörper zur inhibierung von angiogenese und tumorwachstum
EP2332990A1 (en) * 2004-03-19 2011-06-15 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
WO2005097137A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
CA2556227C (en) 2004-03-31 2013-03-19 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
WO2005097791A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
BRPI0510717B8 (pt) * 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JP5219513B2 (ja) * 2004-09-23 2013-06-26 バスジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
NI200700147A (es) * 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
CA2593084C (en) 2004-12-30 2014-03-18 Bioresponse, Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
CA2592177A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
BRPI0606480A (pt) 2005-01-21 2008-03-11 Astex Therapeutics Ltd compostos farmacêuticos
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN113952459B (zh) 2005-02-03 2025-02-11 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
PL1850874T3 (pl) 2005-02-23 2014-03-31 Genentech Inc Wydłużanie czasu do progresji choroby lub przeżycia u chorych na raka jajnika stosujących pertuzumab
ATE521603T1 (de) 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
US20090047278A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Combinational Use of Sulfonamide Compound
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
KR20080002939A (ko) * 2005-04-12 2008-01-04 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제
AU2006236423B2 (en) 2005-04-19 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
AU2006247803B2 (en) 2005-05-13 2011-12-22 Novartis Ag Methods for treating drug resistant cancer
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
DK2100614T3 (da) 2005-06-17 2013-10-28 Imclone Llc Antistof mod PDGFR-alfa til anvendelse ved behandlingen af tumorer
AU2006268227A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc Optimized anti-Ep-CAM antibodies
CN102335163A (zh) * 2005-07-18 2012-02-01 彼帕科学公司 癌症的治疗
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
ATE520979T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US20070218061A1 (en) * 2005-09-23 2007-09-20 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of ephrinb2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
KR20140012218A (ko) 2005-11-21 2014-01-29 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
BRPI0709749A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
RU2447891C2 (ru) 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JP2010504079A (ja) * 2006-06-12 2010-02-12 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤を用いる疾病の治療方法
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CA2654583C (en) * 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
ME01786B (me) 2006-08-14 2014-09-20 Xencor Inc Optimizovana antitela usmerena na cd19
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US7994222B2 (en) * 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
JP2010502730A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療法
US7977347B2 (en) * 2006-09-11 2011-07-12 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
PL2068880T3 (pl) 2006-09-18 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Sposób leczenia raka z mutacjami EGFR
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
MX2009004437A (es) * 2006-10-27 2009-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv El uso de un inhibidor de cinasa de multiples objetivos para el tratamiento o la prevencion del cancer cerebral.
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
RU2009126633A (ru) * 2006-12-13 2011-01-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) Монофосфатные соединения, способ их получения, аэрозольный препарат (варианты) и способ профилактики и/или лечения бронхостеноза посредством указанных соединений
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
WO2008100985A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
CN101680897B (zh) 2007-03-02 2013-11-13 健泰科生物技术公司 基于低her3表达预测对her二聚化抑制剂的响应
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
KR20100017101A (ko) 2007-04-16 2010-02-16 시플라 리미티드 게피티닙의 제조방법
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
PL2171090T3 (pl) 2007-06-08 2013-09-30 Genentech Inc Markery ekspresji genów odporności guza na leczenie hamujące HER2
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
CA2693715C (en) 2007-07-27 2015-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
CA2696164C (en) * 2007-08-13 2018-06-12 Vasgene Therapeutics, Inc. Cancer treatment using humanized antibodies that bind to ephb4
SI2188313T1 (en) 2007-08-21 2018-04-30 Amgen, Inc. HUMAN C-FMS ANTIGEN TRANSFER PROTEIN
ES2526718T3 (es) 2007-09-10 2015-01-14 Curis, Inc. Inhibidores de EGFR basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN101903025A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 彼帕科学公司 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物
EP2207561A2 (en) * 2007-10-19 2010-07-21 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
AU2008315048A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
JP2011502141A (ja) * 2007-10-29 2011-01-20 ナトコ ファーマ リミテッド 抗癌剤としての４‐（テトラゾール‐５‐イル）‐キナゾリン誘導体
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
NZ586125A (en) * 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
WO2009064444A2 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
CL2008003449A1 (es) 2007-11-21 2010-02-19 Imclone Llc Anticuerpo o fragmentos del mismo contra el receptor de proteína estimulante de macrófagos/ron; composición farmacéutica que lo comprende; uso para inhibir angiogénesis, crecimiento tumoral, proliferación, migración e invasión de células tumorales, activación de ron o fosforilación de mapk y/o akt; y uso para tratar cáncer.
CN101888777A (zh) * 2007-12-07 2010-11-17 彼帕科学公司 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症
US8940771B2 (en) 2007-12-20 2015-01-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0822012A2 (pt) * 2008-01-18 2015-07-21 Natco Pharma Ltd Derivados de quinazolina de 6,7-dialcóxi úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com câncer
US7855204B2 (en) * 2008-01-22 2010-12-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
KR101506062B1 (ko) * 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2713459A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
AU2009221164B2 (en) * 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
AU2009221120A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2615183B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
MX365008B (es) 2008-06-17 2019-05-20 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasticas que contienen hki-272 y vinorelbina.
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
EP2326329B1 (en) 2008-08-04 2017-01-11 Wyeth LLC Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
WO2010065444A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
KR20160064245A (ko) 2008-12-18 2016-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
JP2012512884A (ja) 2008-12-18 2012-06-07 ノバルティス アーゲー １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相
MX2011006622A (es) 2008-12-18 2011-07-12 Novartis Ag Sales novedosas.
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
AU2010218781A1 (en) 2009-02-25 2011-07-28 Msd K.K. Pyrimidopyrimidoindazole derivative
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010101734A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
SG174378A1 (en) 2009-03-20 2011-10-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
PT3000467T (pt) 2009-04-06 2023-03-30 Wyeth Llc Regime de tratamento utilizando neratinib para o cancro de mama
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
JO2892B1 (en) 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
CN102574785A (zh) 2009-08-26 2012-07-11 诺瓦提斯公司 四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途
IN2012DN02139A (cs) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
ES2487628T3 (es) 2009-11-04 2014-08-22 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
MX2012005987A (es) 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
CN102648188A (zh) 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
JP2013521487A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 カルペン，オッリ Ｅｇｆｒ阻害剤を用いる処置のための患者を選択する方法
JP2013522267A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
BR112012024489A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Zymeworks Inc anticorpos com função efetora suprimida ou aumentada
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
RU2560683C2 (ru) 2010-06-25 2015-08-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
RU2013114360A (ru) 2010-08-31 2014-10-10 Дженентек, Инк. Биомаркеры и способы лечения
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
BR112013011520A2 (pt) 2010-11-19 2019-09-24 Hoffmann La Roche pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2
BR112013013003A2 (pt) 2010-11-24 2016-08-09 Glaxo Group Ltd proteína de ligação de antígeno, e, composição farmacêutica
JP2014500308A (ja) 2010-12-21 2014-01-09 ノバルティス アーゲー Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
PE20140293A1 (es) 2011-01-31 2014-03-19 Novartis Ag Novedosos derivados heterociclicos
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
AU2012225693A1 (en) 2011-03-04 2013-09-19 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
CN103648500B (zh) 2011-03-17 2016-05-04 宾夕法尼亚大学理事会 双功能酶制钳型分子的方法和用途
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
KR101606250B1 (ko) 2011-03-23 2016-03-24 암젠 인크 Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
IN2014DN00123A (cs) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
BR112013030472A2 (pt) 2011-06-30 2019-09-24 Genentech Inc formulação farmacêutica, artigo de fabricação e método
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
EP2758043A4 (en) 2011-08-17 2016-02-24 Dennis M Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC UTILITY OF SUBOPTIMALLY APPLIED CHEMICAL COMPOUNDS INCLUDING SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIBROMODULCITOL
AU2012301889B2 (en) 2011-08-31 2016-04-21 Genentech, Inc. Diagnostic markers
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
KR20140082710A (ko) 2011-09-20 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
RU2014110228A (ru) 2011-09-30 2015-11-10 Дженентек, Инк. Диагностические маркеры
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
PT2771342T (pt) 2011-10-28 2016-08-17 Novartis Ag Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença
AR092289A1 (es) 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
ES2661864T3 (es) 2011-12-22 2018-04-04 Novartis Ag Derivados de 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina y compuestos relacionados como inhibidores de fosfoinositida-3 quinasa (PI3K) para el tratamiento de por ejemplo artritis reumatoide
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
CA2863287A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Smithkline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
MX2014010750A (es) 2012-03-08 2015-02-05 Halozyme Inc Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos.
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
KR20140148388A (ko) 2012-03-27 2014-12-31 제넨테크, 인크. Her3 억제제와 관련된 진단 및 치료
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
EP3919069A1 (en) 2012-11-05 2021-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
WO2014108858A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
US10030015B2 (en) 2013-02-01 2018-07-24 Wellstat Therapeutics Corporation Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic, and anticancer activity
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
HK1211235A1 (en) 2013-02-22 2016-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Methods of treating cancer and preventing drug resistance
WO2014134202A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
ME03041B (me) 2013-03-06 2018-10-20 Astrazeneca Ab Inhibitori hinazolina aktivirajućih mutantnih oblika receptora epidermalnog faktora rasta
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
MX2015011898A (es) 2013-03-13 2016-05-05 Genentech Inc Compuestos de pirazolo y usos de los mismos.
US10202356B2 (en) 2013-03-14 2019-02-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
CN105307683A (zh) 2013-03-14 2016-02-03 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
RU2015138576A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Комбинации соединения ингибитора мек с соединением ингибитором her3/egfr и способы применения
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015017607A2 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 Cephalon, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015035062A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
SG11201601770YA (en) 2013-09-12 2016-04-28 Halozyme Inc Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CA2924286C (en) 2013-09-17 2022-06-21 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
MX2016003457A (es) 2013-09-22 2017-05-25 Calitor Sciences Llc Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso.
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
AU2014358773A1 (en) 2013-12-06 2016-06-02 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
DK3083686T4 (da) 2013-12-17 2023-05-30 Hoffmann La Roche Fremgangsmåder til behandling af cancere ved anvendelse af PD-1-aksebindende antagonister og taxaner
BR112016013963A2 (pt) 2013-12-17 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
AU2015235880B2 (en) 2014-03-28 2018-11-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
EP3154951A4 (en) * 2014-06-10 2017-12-06 Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing quinazoline derivative
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
KR102512940B1 (ko) 2014-08-28 2023-03-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
WO2016059600A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Novartis Ag Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2910659T3 (es) 2014-12-04 2022-05-13 Delta Fly Pharma Inc Nuevo derivado de PEG
US20180000827A1 (en) 2014-12-19 2018-01-04 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising gefitinib
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
MX394474B (es) 2014-12-24 2025-03-24 Genentech Inc Métodos de pronóstico para cáncer de vejiga sin invasión muscular y antagonistas para usarse en el tratamiento de lo mismo.
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US10231973B2 (en) * 2015-03-20 2019-03-19 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salts of quinazoline derivative and method for preparing the same
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
KR20250021621A (ko) 2015-05-12 2025-02-13 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
WO2016205320A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
WO2017003668A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
CN108026110B (zh) 2015-08-26 2022-02-08 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物
HK1256912A1 (zh) 2015-09-04 2019-10-04 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
CN113956358A (zh) 2015-09-25 2022-01-21 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2017093942A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
PL3389662T3 (pl) 2015-12-16 2022-04-04 Genentech, Inc. Sposób wytwarzania trójpierścieniowych związków inhibitorów pi3k oraz sposoby ich zastosowania do leczenia raka
US10259805B2 (en) 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
KR20180097615A (ko) 2016-01-08 2018-08-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd-1 축 결합 길항물질 및 항-cea/항-cd3 이중특이성 항체를 사용하는 cea-양성 암의 치료 방법
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
WO2017185089A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Obi Pharma, Inc. Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
JP2019527037A (ja) 2016-06-08 2019-09-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
PT3468997T (pt) 2016-06-08 2023-12-07 Debra Zack Tratamento de doenças relacionadas com igg4 com anticorpos anti-cd19 com ligação cruzada a cd32b
BR112019001656A2 (pt) 2016-07-27 2019-05-28 Obi Pharma Inc composição, composição farmacêutica, vacina, método para induzir anticorpos em um indivíduo, método para tratar câncer em um paciente necessitando do mesmo e método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
ES2912269T3 (es) 2016-09-27 2022-05-25 Cero Therapeutics Inc Moléculas de receptor de engullimiento quimérico
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
JP7579056B2 (ja) 2016-10-06 2024-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
US11000601B2 (en) 2016-11-21 2021-05-11 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
AU2018219637B2 (en) 2017-02-08 2023-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
MX2019013014A (es) 2017-05-16 2020-08-06 Eisai R&D Man Co Ltd Tratamiento de carcinoma hepatocelular.
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
US11859252B2 (en) 2017-09-08 2024-01-02 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN111386284B (zh) 2017-09-26 2024-08-30 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体分子和使用方法
CA3079422A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
EP3740756A4 (en) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd AGENTS AND METHODS FOR PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CR20230287A (es) 2018-01-26 2023-07-26 Exelixis Inc COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEPENDIENTES DE CINASAS (Divisional 2020-358)
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
JP7307733B2 (ja) 2018-01-26 2023-07-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
JP7549533B2 (ja) 2018-03-28 2024-09-11 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラ貪食受容体のための発現ベクター、遺伝子改変宿主細胞およびそれらの使用
AU2019247498A1 (en) 2018-04-05 2020-11-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
CN112771177A (zh) 2018-05-21 2021-05-07 纳米线科技公司 分子基因标签及其使用方法
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN113194752A (zh) 2018-06-01 2021-07-30 康奈尔大学 Pi3k相关疾病或病症的组合疗法
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241327A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
MA52968A (fr) 2018-06-23 2021-04-28 Hoffmann La Roche Méthodes de traitement du cancer du poumon à l'aide d'un antagoniste de liaison à l'axe pd-1, d'un agent de platine et d'un inhibiteur de la topoisomérase ii
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
US20200171146A1 (en) 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
WO2020061349A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター
WO2020077409A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN113226473B (zh) 2018-12-20 2025-05-13 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
KR20210107069A (ko) 2018-12-21 2021-08-31 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-약물 컨쥬게이트와 키나아제 저해제의 조합
WO2020160365A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3931565A4 (en) 2019-02-27 2023-04-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
WO2020261097A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022547483A (ja) 2019-09-04 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｄ８結合性作用剤およびその使用
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
JP7634003B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008535A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
US20230056604A1 (en) 2020-01-20 2023-02-23 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021154761A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
US20230158152A1 (en) * 2020-03-17 2023-05-25 Medshine Discovery Inc. Proteolysis regulator and method for using same
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021211776A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 California Institute Of Technology Thermal control of t-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
CN118221595A (zh) * 2020-06-15 2024-06-21 山东新时代药业有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
EP4204094A1 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
EP4217071A1 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022076462A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
JP2024506339A (ja) 2021-02-12 2024-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体
WO2022178205A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
US20240218390A1 (en) 2021-02-26 2024-07-04 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PH12023552962A1 (en) 2021-05-05 2024-03-11 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors for the treatment of cancer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
JP2025512824A (ja) 2022-04-01 2025-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
KR20250008898A (ko) 2022-05-11 2025-01-16 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
PE20250876A1 (es) 2022-08-11 2025-03-28 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de tetrahidrotiazepina
JP2025526727A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
EP4608424A1 (en) 2022-10-24 2025-09-03 AGS Therapeutics SAS Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
ATE110071T1 (de) * 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
AU655798B2 (en) * 1991-02-20 1995-01-12 Pfizer Inc. 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0668280A1 (en) * 1993-09-03 1995-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
HUT76291A (en) * 1994-02-23 1997-07-28 Pfizer 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
WO1996030347A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
EP0819129B1 (en) * 1995-04-03 2000-08-02 Novartis AG Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
EP0770080B1 (en) * 1995-05-12 1999-07-14 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
PT831829E (pt) * 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
AU5984296A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
EA001428B1 (ru) * 1995-07-06 2001-02-26 Новартис Аг Пирролопиримидины и фармацевтические композиции, включающие эти соединения
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
RO117849B1 (ro) 2002-08-30
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
MY114425A (en) 2002-10-31
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
SI0823900T1 (cs) 2001-06-30
BG102052A (en) 1998-08-31
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
CA2215732A1 (en) 1996-10-31
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
AR003944A1 (es) 1998-09-30
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
EG24134A (en) 2008-08-06
NO974940L (no) 1997-10-24
AU5343396A (en) 1996-11-18
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
NO309472B1 (no) 2001-02-05
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
SK145497A3 (en) 1998-02-04
ZA963358B (en) 1996-10-28
EE03482B1 (et) 2001-08-15
US5770599A (en) 1998-06-23
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
CN1182421A (zh) 1998-05-20
IL118045A (en) 2001-10-31
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
EE9700252A (et) 1998-04-15
HU223313B1 (hu) 2004-05-28
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
PT823900E (pt) 2001-04-30
CN1100046C (zh) 2003-01-29
TW436486B (en) 2001-05-28
AU699163B2 (en) 1998-11-26
NO974940D0 (no) 1997-10-24
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
NZ305444A (en) 1999-03-29
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
PL323066A1 (en) 1998-03-02
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
IL118045A0 (en) 1996-08-04
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
FR09C0065I1 (cs) 2010-01-22
CA2215732C (en) 2002-04-09
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288489B6 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised
US5932574A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
US5942514A (en) Quinazoline derivatives
EP0892799A1 (en) Quinazoline derivatives
CZ265193A3 (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020423

MK4A Patent expired

Effective date: 20160423

MK4A Patent expired

Effective date: 20190302