CZ288489B6 - Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised - Google Patents

Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288489B6
CZ288489B6 CZ19973396A CZ339697A CZ288489B6 CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6 CZ 19973396 A CZ19973396 A CZ 19973396A CZ 339697 A CZ339697 A CZ 339697A CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
chloro
formula
pharmaceutically acceptable
fluoroanilino
Prior art date
Application number
CZ19973396A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ339697A3 (cs
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10773597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288489(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CZ339697A3 publication Critical patent/CZ339697A3/cs
Publication of CZ288489B6 publication Critical patent/CZ288489B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antiproliferační účinnost, jako je účinnost proti rakovině a jsou proto použitelné při metodách léčení lidí a živočichů. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léků vhodných pro tvorbu antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných režimů pro léčení buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící buňky, jako jsou rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k antiproliferačním činidlům, které působí jinými mechanizmy než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou selektivitu působení.
V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptorového komplexu pak následně vede ke zvýšení proliferace. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzym tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou enzymy tyrosin kinázy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57,443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13.)
Receptorové tyrosin kinázy jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulámí vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intercelulámí část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak uvolňuje buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorových tyrosin kináz (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60,43-73), založené na rodinách růstových faktorů, které se vážou k různým receptorovým tyrosin kinázám. Klasifikace zahrnuje receptorové tyrosin kinázy
I. třídy zahrnující rodinu EGF receptorových tyrosin kináz, jako jsou EGF.TGFa.NEU.erbB.Nmrk.HER a let23 receptory, receptorové tyrosin kinázy II. třídy, zahrnující inzulínovou rodinu receptorových tyrosin kináz, jako je inzulín, IGFI a inzulínu příbuzný receptor (IRR) a receptorové tyrosin kinázy III. třídy zahrnující rodinu receptorových tyrosin kináz růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako je PDGFa, PDGFp a receptory kolonie stimulující faktor 1 (CSF1). Je známo, že kinázy I. třídy jako například rodina EGF receptorových tyrosin kináz je často přítomná v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury a kol., Brit.
J. Cancer, 1988, 58, 48, Oncogene Res., 1988, 3, 21 a Kliln a kol., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nádory velkých buněk plic, včetně adenokarcinomázy (Cemy a kol. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi a kol. Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; a Rusch a kol., Cancer Research, 1993, 53, 2379) a nádory plochých buněk plic (Hendler a kol., Cancer Cells, 1989, 7, 347), nádory močového měchýře (Neal a kol., Lancet, 1985, 366), nádory jícnu (Mukaida a kol., Cancer, 1991, 68, 142), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), nádory prostaty (Visakorpi a kol., Histochem. J., 1992, 24, 481), leukemie (Konaka a kol., Cell, 1984, 37, 1035) a vaječníků, průdušek nebo pankreatu (Evropský patent č. 0 400 586). Jak jsou testovány další lidské rakovinné tkáně na přítomnost rodiny EGF receptorových tyrosin kináz, dá se očekávat jejich rozšíření na další typ rakovin, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy. Je také známo že účinek tyrosin kináz typu EGF je zřídka detektovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo nalezeno (W. J. Gullick, Brit.
-1 CZ 288489 B6
Med. Bull., 1991, 47, 87), že EGF receptory, které vykazují účinek tyrosin kinázy jsou zvýšeny u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.
Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptových tyrosin kináz by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a kol., 1988, 242, 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu transplantovaného na athymické holé myši, který exprimuje EGF receptorovou tyrosin kinázu, ale který nemá žádný jiný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují EGF receptorovou tyrosin kinázu (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (Evropská patentová přihláška č. 0 211 363, 0 304 493 a 0 322 738) a používají se jako protinádorové prostředky. In vivo inhibiční účinek dvou derivátů styrenu, které jsou inhibitory EGF receptorové tyrosin kinázy byl prokázán při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk naočkovaných na holé myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Různé známé inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. (Drugs of the Future, 1992, 17,119).
Z Evropských patentových přihlášek č. 0 520 722 a 0 566 226 a 0 635 498 je známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají anilinový substituent ve 4 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 602 851 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které nesou heteroarylaminový substituent ve 4 poloze také vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze.
Z patentové přihlášky WO 92/20642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují EGF a/nebo PDGF receptorové tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-anilinochinazolinové deriváty.
In vitro antiproliferační účinek 4-anilinochinazolinového derivátu byl popsán Fry-em a kol., Science, 1994, 265, 1093. Zde se uvádí, že sloučenina 4-(3-bromaniIino)-6,7-dimethoxychinazolin je silný inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy.
In vivo inhibiční účinek 4,5-diaminonaftalimidového derivátu, který je inhibitorem EGF rodiny receptorových tyrosin kináz byl demonstrován proti růstu lidského epidermoidního karcinomu A-431 nebo lidského vaječníkového karcinomu SKOV-3 u BALB/c holé myši (Buchdunger a kol. Proč. Nat. Acad. Sci. 1994, 91,2334).
Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 507 je dále známo, že určité tricyklické sloučeniny, které obsahují 5 nebo 6členný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu chinazolinu vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 498 je dále známo je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají aminoskupinu v 6 poloze a halogenovou skupinu v 7 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám.
Proto bylo stanoveno, že I. třída inhibitorů receptorových tyrosin kináz bude užitečná při léčbě různých lidských rakovin.
EGF receptorové tyrosin kinázy jsou také implikovány u nemalignich proliferačních chorob, jako je psoriáza (Elder a kol., Science, 1989, 243, 811). Je proto očekáváno, že inhibitoiy receptorové tyrosin kinázy EGF typu budou užitečné při léčbě nemalignich nemocí nadměrné buněčné proliferace, jako je psoriáza (kde se má za to, že TGFa je nejdůležitější růstový faktor), benigní prostatické hypertropie (BPH), aterosklerózy a restenózy.
V žádném z těchto dokumentů se neuvádí chinazolinové deriváty, které mají ve 4 poloze anilinový substituent a které mají dále alkoxylový substituent v 7 poloze a dialkylaminoalkoxylový substituent v 6 poloze. Zjistili jsme, že tyto sloučeniny vykazují silné in vivo antiproliferační
-2CZ 288489 B6 vlastnosti o kterých se má za to, že vznikají zjejich inhibičního účinku vůči receptorovým tyrosinkinázám I. třídy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(0, ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor—4-fluor,
R3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-yI)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)aminojethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupma, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
Z uvedeného je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více substituentů obsahujících asymetrický atom uhlíku a že vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která se vyznačuje antiproliferační účinností. Syntéza opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známými v oboru, například z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemické formy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v polohách 2, 5 a 8.
Dále je zřejmé, že některé chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují antiproliferační účinek.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu je například adiční sůl chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bazický, například adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová.
-3CZ 288489 B6
Výhodnou sloučeninou je chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'~fluor;
R3 je metoxyskupina a
R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-[2(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(2,,4'-fluoranilino)-6-(3-<limethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
-4CZ 288489 B6
4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol- l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin nebo j eho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
6-(3-diethylaminopropoxy)-4-(3,4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoraniIino}-7-methoxy-6-(3-piperidinoproposy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
-5CZ 288489 B6
V dalším aspektu tohoto vynálezu bylo nalezeno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají nejen silnou in vivo antiproliferační účinnost, čímž je zpomalena rychlost růstu rakovinných tkání, ale také vlastnosti, které umožňují zastavit růst rakovinných tkání a ve vyšších dávkách jsou schopné způsobit smrštění původního rakovinného objemu.
Podle tohoto aspektu se vynález týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká hydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Vynález se také týká dihydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl se může připravit jakýmkoliv známým způsobem, který je použitelný pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné postupy jsou například uvedeny v Evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 498 a 0 635 507. Tyto postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné soli jsou dalším rysem vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady ve kterých, pokud není uvedeno jinak, n, R2, R3 a R1 mají význam uvedený shora pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích materiálů je popsána v připojených neomezujících příkladech.
(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II
R1
R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce ΠΙ
(III).
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen—4-sulfonyloxyskupina.
Vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo-[5.4.0J
-6CZ 288489 B6 undek-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amin sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo je lze alternativně připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má shora uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou uvedeny shora, a to obvyklým způsobem.
(b) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se alkylace chinazolinu obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definována shora.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro alkylaci hydroxyskupiny na aminosubstituovanou ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, například aminosubstituovaný ethylnebo propylhalogenid, například aminosubstituovaný ethyl- nebo propylchlorid, -bromid nebo -jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při nebo blízko 80 °C.
(c) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina s vhodným aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina je například halogen- nebo sulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát, jako je brom- nebo methansulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 50 °C.
(d) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupinu, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3-epoxypropoxyskupina s morfolinem.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 70 °C.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.
Jak už bylo uvedeno shora, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu antiproliferační účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na recepto-7CZ 288489 B6 rovou tyrosin kinázu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou stanoveny dále.
(a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový EGF receptorové tyrosin kinázy. Receptorová tyrosin kináza byla získána v částečně přečištěné formě z A - 431 buněk (odvozených z lidského vulválního karcinomu) postupem popsaným v pracech: Carpenter aj., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen aj., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun aj., J. Biol. Chem., 1984,259,2051.
A - 431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím Dulbecco-em modifikovaným Eagle-ho média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut při 0 až 4 °C. Supematant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X- 100, míchají se 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supematant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin kinázu se skladuje v kapalném dusíku.
Pro účely testu se 40 μΐ takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi sestávající zl50mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1% Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu vhodný pro test.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 pg(ml) se potom smíchají.
[gama-32P]ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-LeuIle-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X - 100 a 10 % glycerolu.
Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μΐ) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μΐ) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μΐ) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μΐ) a albuminu dobytčího séra (BSA, 1 mg/ml, 5 μΐ). Směs se nechá stát 30 minut při 4 °C a potom se centrifuguje. Alikvotní podíl (40 μΐ) supematantu se umístí na proužek fosfocelulózového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4*10 ml) a vysaje se do sucha.
Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorové tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:
100 - (A-B) % inhibice =---------------------* 100.
C-B
Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty IC50.
(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB.
-8CZ 288489 B6
KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 χ 104 až 1,4 χ 104 buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazoliového barviva poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném rozsahu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC50.
In vivo test ve skupině athymických holých myší (kmen ONU:Alpk), který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5% polysorbátu) inhibovat růst xenoimplantátů lidských vulválních epidermoidních rakovinných buněk řady A-431.
A-431 buňky byly udržovány v kultuře DMEM doplněné 5% FCS a 2 mM glutaminem. Čerstvě kultivované buňky byly získány trypsinizací a injektovány subkutánně (10 milionů buněk/0,1 ml/myš) do obou boků holé myši. Když bylo k dispozici dostatečné množství rakovinného materiálu (přibližně po 9 až 14 dnech) fragmenty rakovinné tkáně byly transplantovány do boků holé myši (testovací den 0). Obvykle po 7 dnech po transplantaci (testovací den 7) byly vybrány skupiny po 7 až 10 myších s nádory podobné velikost a počala se dávkovat testovaná sloučenina. Dávkování testované sloučeniny pokračovalo jedenkrát denně celkem 13 dnů (testovací dny 7 až 19 včetně). V některých studiích dávkování testované sloučeniny pokračovalo za testovací den 19, například do testovacího dne 26. V každém případě následující testovací den byla zvířata usmrcena a konečný objem nádoru byl vypočítán z jeho délky a šířky. Výsledky byly počítány jako procento inhibice objemu nádoru ve vztahu k neléčenému kontrolnímu vzorku.
I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b), a(c):
test (a): IC50 v rozmezí například 0,01 až 1 μΜ, test (b): IC50 v rozmezí například 0,05 až 1 μΜ, test (c): 20 až 90% inhibice objemu nádoru při denní dávce v rozmezí například 12,5 až 200 mg/kg.
Jako například, sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost při přibližně následujících koncentracích nebo dávkách v testech (a) a (b).
Příklad Test (a) Test(b)
ICso(pM) IC50(pM)
1 0,02 0,1
2 0,09 0,7
3 0,01 0,4
4 0,01 0,1
5 0,06 0,2
6 0,01 0,1
7 0,09 0,3
8 0,48 0,9
9 0,01 0,1
12 0,06 0,16
13 0,07 0,12
14 0,67 0,3
15 0,07 0,64
17 0,05 0,15
-9CZ 288489 B6
Příklad Test (a) Test (b)
IC50(pM) ICsoÍpM)
18 0,27 0,39
19 0,52 0,45
20 0,67 0,55
21 0,08 0,12
22 0,1 0,19
23 0,08 0,16
Dále, všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 menší nebo rovnou 200 mg/kg/den. Zejména sloučenina popisovaná v příkladu 1 dále vykazuje účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 přibližně 12,5 mg/kg.
Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální injekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.
Chinalozinový derivát může být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 10 000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 200 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg/kg. V případě chinazolinového derivátu Příkladu 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli činí průměrná denní dávka 1 až 20 mg/kg, výhodně 1 až 5 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař ošetřující toho kterého pacienta.
Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, jako jsou protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Z tohoto důvodu je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů způsobených buď samostatně nebo částečně receptorovými tyrosin kinázami I. třídy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na receptorovou tyrosin kinázu u teplokrevných živočichů, u kteiých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení proliferace maligních buněk, který se vyznačuje tím, že se inhibují receptorové tyrosin kinázy I. třídy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání antiproliferačního účinku, který je zprostředkován samostatně nebo alespoň zčásti inhibici receptorové tyrosin kinázy I.třídy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení psoriázy a/nebo rakoviny vyvoláním antiproliferačního účinku, zvláště při léčení nádorů citlivých na receptorovou tyrosin kinázu, jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.
-10CZ 288489 B6
Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě léčiv s antiproliferativním účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky nutné pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého nádoru je nutně proměnlivá a závislá na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 200 mg/kg, výhodněji 1 až 100 mg/kg, ještě výhodněji 1 až 10 mg/kg.
Antiproliferační léčení, jak je definováno výše, se může aplikovat jako jediná terapie nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo více protinádorových látek, například cytotoxických nebo cytostatických protinádorových látek vybraných ze skupiny například mitotických inhibitorů, například vinblastin, vindesin a vinorelbin, inhibitorů rozkladu tubulinů jako je taxol, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů, například 5-fluoruracil, tegafiir, methotrexat, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin, mitomycin a bleomycin, enzymů, například asparagináza, inhibitorů topoizomerázy, například etoposid a camptothecin, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je tamoxifen nebo například antiandrogenů, jako je 4'kyan-3-(4fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid nebo například antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH, jako je goserelin, leuprorelin nebo buserelin a inhibitory syntézy hormonů, například inhibitory aromatázy, jak jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 296 749, například 2,2'-[5-(lH-l,2,4~triazol-l-ylmethyl)-l,3-fenylen]bis(2methylpropionitril) a například inhibitory 5a-reduktázy, jako je 17p-(N-terc.butyl-karbamoyl)4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
Takovéto spojení ošetření se může provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně. Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro spojené léčení rakoviny.
Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Očekává se, že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptorové tyrosin kinázy I. třídy jsou přítomné v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinový účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Dále se očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje účinnost proti jiným nemocem obsahujících nadměrnou buněčnou proliferaci, jako je psoriáza a benigní prostatická hypertrofie (BPH).
Dále se také očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu bude užitečný při léčbě dalších nemocí buněčného růstu, kde aberující buňky signalizující přes enzymy receptorové tyrosin kinázy nebo enzymy nereceptorové tyrosin kinázy, zahrnující až dosud nedefinované enzymy tyrosin kinázy jsou zahrnuty. Tyto nemoci zahrnují například záněty, angiogenézu, vaskulámí restenózu, imunologické choroby, pankreatitidu, nemoc ledvin a dozrávání blastocysty a implantaci.
-11CZ 288489 B6
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, přičemž pokud není uvedeno jinak jako sušicí činidlo pro organické roztoky se používá síran hořečnatý.
(ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP -18 (9303) silikagelu s reverzní fází dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotností spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita píků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, pokud není uvedeno jinak, konečné produkty obecného vzorce I se pro stanovení NMR hodnot rozpustily V CD3SOCD3, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografíí v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky:
DMF = N,N-dimethylformamid DMSO = dimethylsulfonid < DMA = N,N-dimethylacetamid THF = tetrahydrofuran.
(ix) elementární analýza jednotlivých sloučenin udává obsah příslušných prvků v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu (1 g), 3-morfolinopropylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,63 g), uhličitanu draselného (2,5 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,1 g) 3-morfolinopropyl-chloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,69 g, 50 %), teploty tání 119 až 120 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-12CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3 nalezeno: 58,7 C; 5,3 H; 12,2 N;
vypočteno: 59,1 C; 5,4 H; 12,5 N.
4-(3,-Chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Evropská patentová přihláška 0 566 226, Příklad 1, 26,5 g) se přidá po částech k míchanému roztoku kyseliny methansulfonové (175 ml). Potom se přidá L-methionin (22 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se na směsi (750 ml) ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného (40%) vodného roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).
Po opakování předchozí reakce se směs 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (14,18 g), anhydridu kyseliny octové (110 ml) a pyridinu (14 ml) míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom vlije do směsi (200 ml) ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin4-on (13 g, 75 %).
NMR spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 široký s, 1H).
Po opakování předchozího stupně se směs 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), thionylchloridu (215 ml) a DMF (4,3 ml) míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a thionylchlorid se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 6acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 3-chlor-4-fluoranilinu (9,33 g) a isopropanolu (420 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a methanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (14 g, 56 %).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Ke směsi takto získaného míchaného materiálu a methanolu (520 ml) se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amoného (30% hmot./obj., 7,25 ml). Směs se potom míchá při teplotě okolí 17 hodin a potom se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chIor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (10,62 g, 95 %).
teplota tání >270 °C (rozklad).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Příklad 2
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-€hinazolinu (1,14 g), hydrochloridu 2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-chloridu (0,607 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (28,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije
-13CZ 288489 B6 se do vody. Sraženina se izoluje, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinazolin (0,813 g 55 %), teplota tání 187 až 188 °C.
NMR spektrum: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22CIFN4O2 nalezeno: 60,1 C; 5,4 H; 13,4 N;
vypočteno: 60,5 C; 5,3 H; 13,4 N.
Příklad 3
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-7-methoxychinazolinu (1,62 g), hydrochloridu 2-morfolinoethylchloridu (0,95 g), uhličitanu draselného (3,6 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z isopropanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 55 %), teplota tání 229 až 230 °C.
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22C1FN4O3.0,25H2O nalezeno: 57,5 C; 4,9 H; 12,7 N;
vypočteno: 57,6 C; 5,1 H; 12,8 N.
Příklad 4
Směs 1-methylpiperazinu (43 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4:1. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy--6-[2-(4-methylpiperazinl-yl)ethoxy]chinazolin (0,956 g, 58 %), teplota tání 88 až 92 °C.
NMR spektrum: 2,15 (s, 3H), 2,3 (široký m, 4H), 2,5 (široký m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (i, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H25CIFN5O2 . 0,75H2O nalezeno: 57,3 C; 5,6 H; 15,1 N;
vypočteno: 57,5 C; 5,8 H; 15,2 N.
6-(2-Bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
-14CZ 288489 B6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (10 g), 1,2-dibromethanu (27 ml), uhličitanu draselného (20 g) a DMF (1 litr) se míchá a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu
2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino}7-methoxychinazolin (10,26 g, 77 %), teplota tání 232 °C (rozklad).
NMR spektrum: 3,9 (m, 2H), 4,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C]7Hi4BrClFN3O2 nalezeno: 48,0 C; 3,3 H; 9,8 N;
vypočteno: 47,9 C; 3,3 H; 9,8 N.
Příklad 5
Směs di-(2-methoxyethyl)aminu (1,66 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se přidá druhá část (0,53 ml) di-(2-methoxyethyl)aminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v isopropanolu, přidá se voda a směs se míchá 1 hodinu. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)7-methoxy-6-{2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin (0,95 g, 53 %), teplota tání 73 až 74 °C.
NMR spektrum: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C23H2gClFN4O4.0,7H2O nalezeno: 56,2 C; 6,2 Η; 11,3 N;
vypočteno: 56,2 C; 6,0 Η; 11,4 N.
Příklad 6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (3 g), hydrochloridu 2dimethylaminoethylchloridu (1,5 g), uhličitanu draselného (7,5 g) a DMF (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře s diethyletherem a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolinu (1,7 g, 46 %), teplota tání 133 až 135 °C.
NMR spektrum: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro Ci9H2oClFN402 nalezeno: 58,2 C; 5,2 H; 14,3 N;
vypočteno: 58,4 C; 5,1 H; 14,3 N.
-15CZ 288489 B6
Příklad 7
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2diethylaminoethylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (38 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu (75 ml). Sraženina se izoluje, rekrystaluje se za směsi isopropanolu a vody v poměru 2:1a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin (0,95 g, 50 %), teplota tání 154 až 156 °C.
NMR spektrum: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H24CIFN4O2 nalezeno: 60,0 C; 5,7 H; 13,2 N;
vypočteno: 60,2 C; 5,8 H; 13,4 N.
Příklad 8
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,36 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se rozetře ve směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-(2,,4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,56 g, 32 %), teplota tání 131 až 134 °C.
NMR spektrum: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2.0,3H2O nalezeno: 60,9 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,0 C; 5,7 H; 14,2 N.
4-(2',4'-Difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu (5,4 g), 2,4-difluoranilinu (2,5 ml) a isopropanolu (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (3,9 g, 53 %), teplota tání 207 až 210 °C.
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Směs části (3,7 g) takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (30% hmot./obj., 2 ml) a methanolu (140 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)6-hydroxy-7-methoxychinazolin (1,3 g, 40 %).
NMR spektrum: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (široký s, 1H).
-16CZ 288489 B6
Příklad 9
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolinu (2 g), morfolinu (0,5 ml) a isopropanolu (20 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,4 g, 57%), teplota tání 206 až 207 °C.
NMR spektrum: 2,5 (široký m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (široký m, 3H), 5,0 (široký m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O4 nalezeno: 57,0 C; 5,2 Η; 11,9 N;
vypočteno: 57,1 H; 5,2 H; 12,1 N.
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (5 g), 2,3-epoxypropylbromidu (1,6 ml), uhličitanu draselného (5 g) a DMSO (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění a který vykazuje následující charakteristická data: teplota tání 125 až 126 °C (rozklad)
NMR spektrum: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H). 4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 10
Směs morfolinu (13,75 ml), 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (2,94 g) a DMF (67 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,78 g, 27 %).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
6- (3-Brompropoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolmu (2 g), 1,3-dibrompropanu (6,36 ml), uhličitanu draselného (4 g) a DMF (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-
7- methoxychinazolin v kvantitativním výtěžku, který se použije bez dalšího čištění.
-17CZ 288489 B6
NMR spektrum: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m,
2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 11
Směs morfolinu (0,17 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (0,14 g, 35 %).
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 12
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,1 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,7 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře ve směsi methanolu a vody v poměru 5:1. Získaná pevná látka se suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,03 g, 70 %).
NMR spektrum: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26CIFN4O2.0,7H2O nalezeno: 59,4 C; 6,2 H; 12,5 N;
vypočteno: 59,4 C; 6,2 H; 12,6 N.
Příklad 13
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychÍnazolinu (1,28 g), hydrochloridu 3pyrrolidin-l-pyrrolidin-l-yl-propylchloridu (Chem. Abs., 82, 57736:, 1,5 g), uhličitanu draselného (2,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál (1,1 g) se rozetře v ethylacetátu a získá se 4-(3,-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)chinazolin (0,094 g). Organický roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá druhá část (0,85 g) stejného produktu. Takto získaný materiál má následující charakteristická data:
teplota tání 159 až 161 °C.
NMR spektrum: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (široký s, 1H).
-18CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,1 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 14
Směs 4-(2',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2,5 g), hydrochloridu 3morfolinopropylchloridu (1,6 g), uhličitanu draselného (6 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(2',4,-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,05 g, 30 %), teplota tání 151 až 153 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, IH), 7,16 (s, IH), 7,33 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,78 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,4 (široký s, IH).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,4 C; 5,5 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 15
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,24 g), 2-(imidazol-lyl)ethylchloridu (Evropská patentová přihláška č. 0 421 210, 2,51 g), uhličitanu draselného (1,5 g) a DMF (31 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, suší a čistí se sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se trituruje s methanolem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)6-(2-imidazol-l-yletoxy)-7-methoxychinazolin (0,55 g, 34 %), teplota tání 239 až 241 °C.
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elementární analýza pro C20H17CIFN5O2 nalezeno: 57,5 C; 4,3 H; 16,7 N;
vypočteno: 58,0 C; 4,1 H; 16,9 N.
Příklad 16
Směs imidazolu (0,128 g), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4 fluoranilino)-6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin (0,13 g, 33 %).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-19CZ 288489 B6
Příklad 17
Směs 4-(3'-chlor-4’-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,99 g), uhličitanu draselného (5 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a rekrystaluje se z toluenu. Vzniklá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií za použití více a více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,97 g).
NMR spektrum: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22CIFN4O2 nalezeno: 59,1 C; 5,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 59,3 C; 5,5 H; 13,8 N.
Příklad 18
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoraniIino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,8 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropyl-chloridu (0,94 g), uhličitanu draselného (4,5 g) a DMF (90 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,93 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2 nalezeno: 61,6 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,8 C; 5,7 H; 14,4 N.
4-(3',4'-difluoranilino}-6-hydroxy-7-methoxychinalozin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin [získán z 6-acetoxy-7-methoxy3,4~dihydrochinazolin-4-onu (6 g) a thionylchloridu (87 ml], 3,4-difluoranilinu (2,9 ml) a isopropanolu (170 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3’,4,difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (7,5 g).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H) 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Směs takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného hydroxydu amonného (30% hmot./obj., 3,9 ml) a methanolu (280 ml) se míchá při okolní teplotě 20 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se methanolem. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazoiin (5,5 g).
-20CZ 288489 B6
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Příklad 19
Směs 4-(3',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), 3-morfolinopropylchloridu (0,72 g), uhličitanu draselného (2 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,3 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,84 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,1 C; 5,4 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 20
Směs 4-(3,,4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,81 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 6-(diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7methoxychinazolin (1,14 g).
NMR spektrum: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26F2N4O2 nalezeno: 63,4 C; 6,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 63,4 C; 6,3 H; 13,5 N.
Příklad 21
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3piperidinopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,94 g).
NMR spektrum: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
-21CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C23H26CIFN4O2 nalezeno: 61,8 C; 5,8 H; 12,6 N; vypočteno: 62,1 C; 5,9 H; 12,6 N.
Příklad 22
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2piperidinoethylchloridu (0,86 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (0,77 g).
NMR spektrum: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,0 N;
vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 23
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), 3-(imidazol-lyl)propylchloridu (0,67 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá a zahřívá (0,12 g) propylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 90 °C další hodinu. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin (0,66 g).
NMR spektrum: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C21H19CIFN5O2.0,2H2O nalezeno: 58,2 C; 4,6 H; 16,6 N;
vypočteno: 58,5 C; 4,5 H; 16,2 N.
3-(imidazol-l-yl)propylchlorid, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Roztok imidazolu (5,4 g) v DMF (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného [60% disperze v minerálním oleji, 3,3 g, který byl promyt petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C)] v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se přidá k roztoku 3-bromchlorpropanu (13 g) v DMF (70 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 3-(imidazol-l-yl)-propylchlorid (8,3 g).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
-22CZ 288489 B6
Příklad 24
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (65 ml) se při dá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (30,1 g) v diethyletheru (545 ml) a DMF (250 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 4-(3'-chlor—4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (32,1 g), teplota tání 251 až 255 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (široký s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3. 1HC1.0,08H20 nalezeno: 54,5 C; 5,3 Η; 11,7 N;
vypočteno: 54,5 C; 5,2 Η; 11,6 N.
Příklad 25
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (2,2 g) v DMF (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Tak se získá dihydrochlorid 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2HC1 nalezeno: 50,7 C; 5,0 H; 10,5 N; 13,1 Cl;
vypočteno: 50,8 C; 5,0 H; 10,8 N; 13,6 Cl.
Příklad 26
Roztok L-(2R,3R)-(+)-vinné kyseliny (1,03 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,53 g) v THF (100 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se THF a suší se. Tak se získá 4(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoÍinopropoxy)chinazolinu se 2 molekulami kyseliny L-vinné (2 g), teplota tání 136 až 140 °C (změna fáze při 111 °C).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2 mol. kyseliny vinné nalezeno: 48,8 C; 5,2 H; 7,6 N;
vypočteno: 48,4 C; 4,6 H; 7,5 N.
Příklad 27
Roztok kyseliny filmařové (0,8 g) ve směsi methylenchloridu a DMF se přidá k roztoku 4-(3chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi methy
-23CZ 288489 B6 lenchloridu (50 ml) a dostatečnému množství DMF k dokonalému rozpuštění. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se. Tak se získá sůl 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, se molekulami kyseliny filmařové, teplota tání 199 až 201 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7, (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C2JH24CIFN4O3. 1H2O . 2 mol. kyseliny fumarové nalezeno: 51,8 C; 4,7 H; 8,3 N;
vypočteno: 51,5 C; 5,2 H; 8,0 N.
Příklad 28
Roztok 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,4 g) v minimálním objemu THF se přidá k roztoku kyseliny citrónové (1,5 g) v THF (30 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozetře se s acetonem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin obsahující 1,8 ekvivalentů kyseliny citrónové (1,3 g), teplota tání 160 až 163 °C.
NMR spektrum: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
/
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3. 1,8 mol. kyseliny citrónové nalezeno: 50,0 C; 5,2 H; 7,2 N;
vypočteno: 49,7 C; 4,9 N; 7,1 N.
Příklad 29
Roztok 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (5 g) v THF (250 ml) se přidá k míchanému roztoku methansulfonové kyseliny (2,4 g) v THF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, rozmíchá se na kaši s acetonem a znovu se izoluje. Tak se získá sůl dimethansulfonové kyseliny 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (6,5 g), teplota tání 242 až 245 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3.1,13H2O . 2CH3SO3H nalezeno: 44,1 C; 5,2 H; 8,6 N;
vypočteno: 43,7 C; 5,2 H; 8,5 N.
Příklad 30
Roztok 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi DMA (10 ml) a methylenchloridu (50 ml) se přidá ke směsi koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje acetonem a suší se. Tak se získá 4-Ý3'-chlor-4'-fluoranilino)-7
-24CZ 288489 B6 methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami kyseliny sírové (2,7 g), teplota tání >250 °C.
NMR spektrum: 2,3 /m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2H2O . 2H2SO4 nalezeno: 39,0 C; 4,2 H; 8,2 N;
vypočteno: 38,9 C; 4,75 H; 8,3 N.
Příklad 31
Roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (1,12 g) v THF (20 ml) se přidá k roztoku 4(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,3 g) v THF (60 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se v THF a acetonu a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami toluensulfonové kyseliny (1,54 g), teplota tání 169 až 173 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (široký sd, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.1,5H2O . 2CH3C6H4SO4H nalezeno: 52,8 C; 4,9 H; 6,8 N;
vypočteno: 52,8 C; 5,3 H; 6,85 N.
Příklad 32
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I__________________________________________________mg/tableta sloučenina X100 laktóza Ph.Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelózy12,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II_________________________________________________mg/tableta sloučenina X50 laktóza Ph.Eur. 223,75 sodná sůl kroskarmelózy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon2,25 stearát hořečnatý3,0
-25CZ 288489 B6 (c) tableta III________________________________________________mg/tableta sloučenina X1,0 laktóza Ph.Eur.93,25 sodná sůl kroskarmelózy4,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)0,75 stearát hořečnatý1,0 (d) kapsle_________________________________________________mg/kapsle sloučenina X10 laktóza Ph.Eur.488,5 stearát hořečnatý1,5 (e) injekce I_______________________________________________(50 mg/ml)_________ sloučenina X
M roztok hydroxidu sodného
0,1 M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
5,0 % hmot./obj. 15,0 % hmot./obj.
4,5 % hmot./obj.
(f) injekce II_____________’____________________________________(10 mg/ml)_________ sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,1 M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 %
1,0 % hmot./obj.
3,6 % hmot./obj.
15,0 % hmot./obj.
(g) injekce III________________;____________________________(1 mg/ml, pufrováno na pH 6) sloučenina X 0,1 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmot./obj.
kyselina citrónová 0,3 8 % hmot./obj.
polyethylenglykol 400 3,5 % hmot./obj.
voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými způsoby, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I (I), ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor,
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-y)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
  2. 2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2)n je 3',4'-difluor, 3’,4— dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor;
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
  4. 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    4. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    -27CZ 288489 B6
  5. 5. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin
    5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4—(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pynOlidin-1 -yl-propoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    15 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sů! s kyselinou.
  8. 8. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-{3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    25
  9. 9. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolm nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoIinopropoxy)chinazolin
    35 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Hydrochlorid chinazolinového derivátu jak je nárokován v nároku 10.
  12. 12. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky 40 přijatelné adiční soli s kyselinou, podle kteréhokoliv z nároků lažll, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II
    R1
    R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina a R1 a R3 mají význam význam uvedený v nároku 1 s anilinem obecného vzorce III
    -28CZ 288489 B6 kde (R2)n má význam uvedený v nároku 1,
    5 (b) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se příslušně alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, (c) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ío ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina nebo její reaktivní derivát, s vhodným aminem, nebo (d) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je 3-morfolino-215 hydroxypropoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3- epoxypropoxyskupina, s morfolinem, načež se případně připraví farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I reakcí tohoto derivátu s vhodnou kyselinou obvyklými způsoby.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle libovolného z nároků 1 až 11, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
    25 14. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 11 pro přípravku léčiva vyvolávajícího antiproliferační účinek u teplokrevných živočichů.
CZ19973396A 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised CZ288489B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-04-27 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339697A3 CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
CZ288489B6 true CZ288489B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=10773597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973396A CZ288489B6 (en) 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5770599A (cs)
EP (1) EP0823900B1 (cs)
JP (1) JP3040486B2 (cs)
KR (1) KR100296656B1 (cs)
CN (1) CN1100046C (cs)
AR (1) AR003944A1 (cs)
AT (1) ATE198329T1 (cs)
AU (1) AU699163B2 (cs)
BG (1) BG62730B1 (cs)
BR (1) BRPI9608082B8 (cs)
CA (1) CA2215732C (cs)
CZ (1) CZ288489B6 (cs)
DE (2) DE122009000076I1 (cs)
DK (1) DK0823900T3 (cs)
EE (1) EE03482B1 (cs)
EG (1) EG24134A (cs)
ES (1) ES2153098T3 (cs)
FR (1) FR09C0065I2 (cs)
GB (1) GB9508538D0 (cs)
GR (1) GR3035211T3 (cs)
HR (1) HRP960204B1 (cs)
HU (1) HU223313B1 (cs)
IL (1) IL118045A (cs)
LU (1) LU91631I2 (cs)
MY (1) MY114425A (cs)
NL (1) NL300429I1 (cs)
NO (2) NO309472B1 (cs)
NZ (1) NZ305444A (cs)
PL (1) PL189182B1 (cs)
PT (1) PT823900E (cs)
RO (1) RO117849B1 (cs)
RU (1) RU2153495C2 (cs)
SI (1) SI0823900T1 (cs)
SK (1) SK282236B6 (cs)
TW (1) TW436486B (cs)
UA (1) UA52602C2 (cs)
WO (1) WO1996033980A1 (cs)
ZA (1) ZA963358B (cs)

Families Citing this family (737)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
SI0880508T1 (en) 1996-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1011648T4 (da) * 1997-08-15 2005-10-24 Cephalon Inc Kombination af tyrosinkinase-inhibitor og kemisk kastration til behandling af prostatacancer
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6864227B1 (en) * 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
US6887674B1 (en) * 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
ATE399541T1 (de) 1998-08-18 2008-07-15 Univ California Epidermale wachstumsfaktor rezeptor antagonisten zur behandlung stark vermehrter schleimsekretion in der lunge
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EP1950201A1 (en) 1998-09-29 2008-07-30 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
ES2242437T3 (es) * 1998-11-20 2005-11-01 Genentech, Inc. Utilizaciones de agonistas y antagonistas del receptor eph para el tratamiento de trastornos vasculares.
HUP0301132A3 (en) 1999-02-27 2004-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases, process for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1200734C (zh) * 1999-05-14 2005-05-11 伊姆克罗尼系统公司 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
DE60039206D1 (de) 1999-11-05 2008-07-24 Astrazeneca Ab Neue Quinazolin-Derivate
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
DE60121931T2 (de) 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
EP1311291A4 (en) * 2000-08-09 2007-07-25 Imclone Systems Inc TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
JP2004511480A (ja) * 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
RU2264389C3 (ru) 2000-10-20 2018-06-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3351246B8 (en) 2001-02-19 2019-09-18 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for the treatment of a solid tumor associated with deregulated angiogenesis
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
US7402585B2 (en) * 2001-12-24 2008-07-22 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
JP4836404B2 (ja) * 2002-02-26 2011-12-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌化合物ｚｄ１８３９の新規結晶形
CN1326569C (zh) * 2002-02-26 2007-07-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 含有水溶性纤维素衍生物的iressa药物制剂
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2345989C2 (ru) * 2002-03-28 2009-02-10 Астразенека Аб Производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
MXPA04010166A (es) * 2002-04-16 2005-02-03 Astrazeneca Ab Politerapia para el tratamiento de cancer.
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
BR0312534A (pt) 2002-07-15 2007-03-13 Genentech Inc método de identificação de um tumor, método para a identificação de células de tumor, método para prever a resposta de um indivìduo diagnosticado com um tumor de her2-positivo, método para a identificação de um individuo responsivo ao tratamento com anticorpo anti-her2 e métodos de tratamento de um paciente e artigo de manufatura
WO2004006846A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
CN101987871A (zh) 2002-09-27 2011-03-23 赞科股份有限公司 优化的Fc变体及其产生方法
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
JP4611745B2 (ja) 2002-11-20 2011-01-12 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＥｒｂＢ２及びＥＧＦＲ阻害剤としてのシアノグアニジン及びシアノアミジン
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
ATE508747T1 (de) 2003-03-10 2011-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd C-kit kinase-hemmer
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
US7862816B2 (en) * 2003-03-12 2011-01-04 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
ES2467160T3 (es) 2003-05-19 2014-06-12 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
CA2527680A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Markers for responsiveness to an erbb receptor tyrosine kinase inhibitor
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1638600A4 (en) 2003-06-09 2008-06-11 Samuel Waksal PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DK1648998T3 (en) 2003-07-18 2015-01-05 Amgen Inc Specific binding agents for hepatocyte growth factor
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
KR20060054388A (ko) * 2003-07-29 2006-05-22 아스트라제네카 아베 티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체
KR100953246B1 (ko) * 2003-08-14 2010-04-16 어레이 바이오파마 인크. 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
ES2466818T3 (es) 2003-09-26 2014-06-11 Exelixis, Inc. Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP3858387A1 (en) 2003-11-06 2021-08-04 Seagen Inc. Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
AU2003290345A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Astrazeneca Ab Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
DK1730196T3 (da) 2004-03-12 2011-03-28 Vasgene Therapeutics Inc EphB4-bindende antistoffer til inhibering af antiogenese og tumorvækst
JP4960859B2 (ja) * 2004-03-12 2012-06-27 バスジーン セラピューティクス，インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍成長を阻害するためのポリペプチド化合物
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
WO2005097134A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
CN101501211A (zh) 2004-03-31 2009-08-05 综合医院公司 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
AU2005239878B9 (en) * 2004-05-06 2010-01-07 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
BRPI0510717B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
RU2404810C9 (ru) 2004-06-01 2015-06-20 Дженентек, Инк. Конъюгаты антитело-лекарственное средство и способы
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0510674A (pt) 2004-07-15 2007-12-26 Xencor Inc variantes fc otimizadas
CN101001629B (zh) 2004-09-17 2010-05-05 卫材R&D管理有限公司 药物组合物
EP1799713B1 (en) 2004-09-23 2014-11-05 VasGene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
KR20150083139A (ko) 2005-01-21 2015-07-16 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN113952338A (zh) 2005-02-03 2022-01-21 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
DK1850874T3 (da) 2005-02-23 2013-11-11 Genentech Inc Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
CA2599210A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ME01222B (me) 2005-02-28 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
MX2007012778A (es) * 2005-04-12 2008-01-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas.
EA200702253A1 (ru) 2005-04-19 2008-04-28 Смитклайн Бичем Фармацевтическая композиция
WO2006119674A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
CN101222850B (zh) 2005-05-13 2012-10-03 诺瓦提斯公司 治疗对药物有抗性的癌症的方法
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PL2100618T3 (pl) 2005-06-17 2014-07-31 Imclone Llc Przeciwciało anty-PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu przerzutowego raka kości
US7557190B2 (en) 2005-07-08 2009-07-07 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
BRPI0613783A2 (pt) * 2005-07-18 2011-02-01 Bipar Sciences Inc tratamento de cáncer
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
EP1917528B1 (en) 2005-08-24 2011-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20070218061A1 (en) * 2005-09-23 2007-09-20 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of ephrinb2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections
RU2451524C2 (ru) 2005-11-04 2012-05-27 Вайет Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
WO2007052850A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
KR20140020367A (ko) 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
CN102671196B (zh) 2006-04-05 2014-12-03 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
JP2009534400A (ja) 2006-04-19 2009-09-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト インダゾール化合物およびｃｄｃ７の阻害方法
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
AU2007354301A1 (en) * 2006-06-12 2008-12-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with PARP inhibitors
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
JP2009542778A (ja) 2006-07-13 2009-12-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｍｔｋｉキナゾリン誘導体
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP2059536B1 (en) 2006-08-14 2014-01-08 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
EP2059498A4 (en) * 2006-09-05 2011-01-12 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF CANCER
CN102379884A (zh) * 2006-09-05 2012-03-21 彼帕科学公司 Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法
WO2008033748A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
AU2007310842A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Use of a MT kinase inhibitor for treating or preventing brain cancer
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
BRPI0720032A2 (pt) * 2006-12-13 2013-12-17 Gilead Sciences Inc Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
NZ578824A (en) 2007-03-02 2012-03-30 Genentech Inc Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
EP2155656A2 (en) 2007-04-16 2010-02-24 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
EP3392273A1 (en) 2007-05-30 2018-10-24 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
SI2171090T1 (sl) 2007-06-08 2013-07-31 Genentech, Inc. Markerji genskega izraĹľanja tumorske odpornosti na HER2 inhibitorsko zdravljenje
ES2435454T3 (es) * 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
WO2009016132A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
JP5749009B2 (ja) * 2007-08-13 2015-07-15 バスジーン セラピューティクス, インコーポレイテッドVasgenetherapeutics, Inc. ＥｐｈＢ４に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤
NZ583282A (en) 2007-08-21 2012-09-28 Amgen Inc Human c-fms antigen binding proteins
EP2190287B1 (en) 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
EP2211854A4 (en) * 2007-10-19 2011-01-12 Bipar Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER USING BENZOPYRONE-TYPE PARP INHIBITORS
EP2213673B1 (en) 2007-10-23 2013-06-05 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
MX2010004625A (es) * 2007-10-29 2010-05-20 Natco Pharma Ltd Nuevos derivados de 4(tetrazol-5-il)-quinazolina como agentes anticancerosos.
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
KR20100102607A (ko) * 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법
NZ586125A (en) * 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
CL2008003449A1 (es) 2007-11-21 2010-02-19 Imclone Llc Anticuerpo o fragmentos del mismo contra el receptor de proteína estimulante de macrófagos/ron; composición farmacéutica que lo comprende; uso para inhibir angiogénesis, crecimiento tumoral, proliferación, migración e invasión de células tumorales, activación de ron o fosforilación de mapk y/o akt; y uso para tratar cáncer.
CN101888777A (zh) * 2007-12-07 2010-11-17 彼帕科学公司 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
KR101640161B1 (ko) 2008-01-18 2016-07-15 낫코 파마 리미티드 암과 관련된 질환의 치료에 유용한 6,7-디알콕시 퀴나졸린 유도체
JP2011510079A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ゲフィチニブ誘導体
EP2248804A4 (en) * 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009095480A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
PL2259800T3 (pl) * 2008-03-05 2014-09-30 Novartis Ag Zastosowanie 5-(2,6-dimorfolin-4-ylopirymidyn-4-ylo)-4-trifluorometylopirydyn-2-yloaminy do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca wykazującego nabytą oporność wobec modulatorów receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)
CA2717117A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
PL2268612T3 (pl) 2008-03-24 2015-02-27 Novartis Ag Arylosulfonamidowe inhibitory metaloproteinaz macierzy
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
EA019183B1 (ru) 2008-05-13 2014-01-30 Астразенека Аб Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина
ES2430590T3 (es) 2008-05-14 2013-11-21 Genomic Health, Inc. Predictores de la respuesta de pacientes al tratamiento con inhibidores del receptor del EGF
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
PL2310011T3 (pl) 2008-06-17 2013-12-31 Wyeth Llc Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
MX2011001318A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina.
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
CA2745265A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 James Turkson Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
HUE034819T2 (en) 2008-12-18 2018-02-28 Novartis Ag 1- (4- {1 - [(E) -4-Cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl} -2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid hemifumarate salt for treatment of diseases mediated by lymphocytes
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
WO2010080455A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
KR20170052702A (ko) 2009-01-16 2017-05-12 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
US8288396B2 (en) 2009-02-25 2012-10-16 Msdkk Pyrimidopyrimidoindazole derivative
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
ES2941894T3 (es) 2009-04-06 2023-05-26 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib contra el cáncer de mama
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2010149755A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
KR20120103587A (ko) 2009-11-12 2012-09-19 제넨테크, 인크. 수상돌기 소극 밀도를 증진시키는 방법
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
KR20120123299A (ko) 2009-12-04 2012-11-08 제넨테크, 인크. 다중특이적 항체, 항체 유사체, 조성물 및 방법
KR20120102750A (ko) 2009-12-08 2012-09-18 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
MY160556A (en) 2010-02-18 2017-03-15 Genentech Inc Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
EP2547338A2 (en) 2010-03-17 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
CA2794708C (en) 2010-03-29 2021-11-16 Zymeworks Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
RU2012148699A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2637692A4 (en) 2010-11-12 2014-09-10 Scott & White Healthcare ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
EA201390611A1 (ru) 2010-11-24 2014-01-30 Глаксо Груп Лимитед Мультиспецифические антигенсвязывающие белки, направленные на hgf
KR20130130030A (ko) 2010-12-21 2013-11-29 노파르티스 아게 Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
CN103476777B (zh) 2011-01-31 2015-05-27 诺瓦提斯公司 新杂环衍生物
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012125913A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2688887B1 (en) 2011-03-23 2015-05-13 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
CN103781493A (zh) 2011-06-30 2014-05-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗c-met抗体配制剂
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
JP6297490B2 (ja) 2011-08-31 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 診断マーカー
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
CA2845409A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Yingjie Lai Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
CA2849120A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CN104039790B (zh) 2011-10-28 2016-04-13 诺华股份有限公司 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
TWI577671B (zh) * 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
BR112014012979A2 (pt) 2011-11-30 2020-10-20 Genentech, Inc. mutações erbb3 em câncer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
HUE036953T2 (hu) 2011-12-22 2018-08-28 Novartis Ag 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-származékok és rokon vegyületek, mint foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) inhibitorok például reumatoid arthritis kezelésére
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
JP2015506955A (ja) 2012-01-31 2015-03-05 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド がんを治療する方法
JP6181089B2 (ja) 2012-03-08 2017-08-16 ハロザイム インコーポレイテッド 条件依存活性抗上皮細胞増殖因子受容体抗体およびその使用方法
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN104220457A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 涉及her3抑制剂的诊断和治疗
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104349779A (zh) 2012-05-16 2015-02-11 诺华股份有限公司 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案
WO2013175417A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
EP2890696A1 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Amgen, Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
ES2651331T3 (es) 2013-01-10 2018-01-25 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Inhibidores de la sintasa de ácidos grasos
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
BR112015018282B1 (pt) 2013-02-01 2021-08-24 Wellstat Therapeutics Corporation Compostos de amina, composição compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
MY186126A (en) 2013-03-06 2021-06-24 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
KR20210149232A (ko) 2013-03-14 2021-12-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
CA2912219C (en) 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
EP3027623A4 (en) * 2013-08-02 2017-03-01 Ignyta, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CN105611933B (zh) 2013-09-05 2019-01-25 基因泰克公司 抗增生性化合物
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US20150071923A1 (en) 2013-09-12 2015-03-12 Ge Wei Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CA2924286C (en) 2013-09-17 2022-06-21 Obi Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3076969B1 (en) 2013-12-06 2021-09-01 Novartis AG Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
KR20160099092A (ko) 2013-12-17 2016-08-19 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
AU2014364601A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
LT3126394T (lt) 2014-03-31 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
CA2914990A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-10 Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. Process of preparing a quinazoline derivative
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
WO2016059600A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Novartis Ag Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
KR20170074246A (ko) 2014-11-03 2017-06-29 제넨테크, 인크. Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CA2967368A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3224258B1 (en) 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
US10111955B2 (en) 2014-12-04 2018-10-30 Delta-Fly Pharma, Inc. PEG derivative
EP3233064A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising gefifinib
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
MY188938A (en) 2014-12-24 2022-01-13 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
ES2775614T3 (es) * 2015-03-20 2020-07-27 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4335931A3 (en) 2015-05-29 2024-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
KR102705821B1 (ko) 2015-06-16 2024-09-12 가부시키가이샤 프리즘 바이오랩 항암제
CN116327953A (zh) 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
EP3310760B8 (en) 2015-06-22 2022-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in s1p1 receptor-associated disorders
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
SG11201801083UA (en) 2015-08-20 2018-03-28 Eisai R&D Man Co Ltd Tumor therapeutic agent
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
HK1256912A1 (zh) 2015-09-04 2019-10-04 台湾浩鼎生技股份有限公司 聚糖阵列以及使用方法
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
JP2018532750A (ja) 2015-11-02 2018-11-08 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
JP2019505476A (ja) 2015-12-01 2019-02-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ処置およびその方法
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
JP6871255B2 (ja) 2015-12-30 2021-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
KR20180121786A (ko) 2016-03-29 2018-11-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 항체, 제약 조성물 및 방법
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
ES2850428T3 (es) 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
TWI697333B (zh) 2016-04-22 2020-07-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 經由Globo系列抗原之免疫活化或免疫調節之癌症免疫療法
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
CN115028617A (zh) 2016-05-24 2022-09-09 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
WO2017205538A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
JP7148504B2 (ja) 2016-06-08 2022-10-05 ゼンコー，インコーポレイティド ＣＤ３２Ｂに交差結合した抗ＣＤ１９抗体を用いたＩｇＧ４関連疾患の治療
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
CN110062767B (zh) 2016-07-29 2023-07-11 台湾浩鼎生技股份有限公司 人抗体、药物组合物和方法
EP3494140A1 (en) 2016-08-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US20200055917A1 (en) 2016-09-27 2020-02-20 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
TWI767959B (zh) 2016-11-21 2022-06-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 共軛生物分子、醫藥組成物及方法
CN116606261A (zh) 2016-12-22 2023-08-18 美国安进公司 Kras g12c抑制剂及其使用方法
BR112019014127A2 (pt) 2017-02-08 2020-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composição farmacêutica para tratamento de tumores
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
BR112019021411A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-05 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou retardar a progressão do câncer e para melhorar a função, usos de um imunoconjugado, de um agonista, de um antagonista, composições, kit e invenção
WO2018212202A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
KR102713874B1 (ko) 2017-08-11 2024-10-10 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111373055B (zh) 2017-09-08 2024-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US11708423B2 (en) 2017-09-26 2023-07-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3710001B1 (en) 2017-10-27 2025-06-18 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US12174193B2 (en) 2018-01-15 2024-12-24 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN117820226A (zh) 2018-01-26 2024-04-05 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
BR112020015199A2 (pt) 2018-01-26 2021-05-04 Exelixis, Inc. compostos para o tratamento de distúrbios dependentes de quinase
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP7444781B2 (ja) 2018-03-28 2024-03-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 細胞免疫療法組成物およびその使用
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3773591A4 (en) * 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
EP3801069A4 (en) 2018-06-01 2022-03-16 Cornell University MULTIPLE THERAPY FOR DISEASE OR DISORDER ASSOCIATED WITH PI3K
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
AU2019305637A1 (en) 2018-07-18 2021-03-11 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP7535500B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-16 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
EP3853611A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CA3111809A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN120398830A (zh) 2018-12-20 2025-08-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
AU2019407426A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020160365A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
AU2020227319A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing T-cell function and predicting response to therapy
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
UA129871C2 (uk) 2019-05-21 2025-08-27 Емджен Інк. Тверді форми
US20230295313A1 (en) 2019-06-26 2023-09-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046289A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab
AU2020351782A1 (en) 2019-09-26 2022-04-21 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US20230024096A1 (en) 2019-10-29 2023-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Bifunctional compounds for the treatment of cancer
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220389103A1 (en) 2019-11-06 2022-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4058453A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CN114980883A (zh) 2020-01-20 2022-08-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
BR112022014562A2 (pt) 2020-01-28 2022-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Tratamentos de combinação, usos e métodos dos mesmos
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
JP2023517393A (ja) * 2020-03-17 2023-04-25 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド タンパク質分解調整剤およびその使用方法
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021211776A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 California Institute Of Technology Thermal control of t-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN113801068B (zh) * 2020-06-15 2024-10-11 山东新时代药业有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
CN116847887A (zh) 2020-08-27 2023-10-03 伊诺西治疗公司 治疗自身免疫性疾病和癌症的方法和组合物
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
MX2023009379A (es) 2021-02-12 2023-10-10 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer.
EP4294804A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
CA3212006A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
JP2024520457A (ja) 2021-05-25 2024-05-24 エラスカ・インコーポレイテッド 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
JP2024528697A (ja) 2021-07-20 2024-07-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
EP4436969A2 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Bicyclic therapeutic compounds and methods of use in the treatment of cancer
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
JP2025510910A (ja) 2022-03-31 2025-04-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の処置のための、ａｋｔ阻害剤との組み合わせにおける上皮成長因子受容体（ｅｇｆｒ）チロシンキナーゼ阻害剤
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL316738A (en) 2022-05-11 2024-12-01 Genentech Inc Dosage for treatment with anti-FCRH5/anti-CD3 bispecific antibodies
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023317584A1 (en) 2022-08-02 2025-02-13 Luca Science Inc. Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
HUT64755A (en) * 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
EP0584222B1 (en) * 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
RU2137762C1 (ru) * 1994-02-23 1999-09-20 Пфайзер Инк. 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996030347A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
ES2150113T3 (es) * 1995-04-03 2000-11-16 Novartis Ag Derivados de pirazol y procedimientos para la preparacion de los mismos.
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
WO1996035689A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
JPH11507052A (ja) * 1995-06-07 1999-06-22 スージェン・インコーポレーテッド キナゾリンおよび医薬組成物
EP0831829B1 (en) * 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
SI9620103A (sl) * 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
IL118045A (en) 2001-10-31
FR09C0065I1 (cs) 2010-01-22
EG24134A (en) 2008-08-06
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
SK145497A3 (en) 1998-02-04
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
AR003944A1 (es) 1998-09-30
CA2215732C (en) 2002-04-09
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
NO309472B1 (no) 2001-02-05
IL118045A0 (en) 1996-08-04
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
HU223313B1 (hu) 2004-05-28
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
ZA963358B (en) 1996-10-28
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
PL323066A1 (en) 1998-03-02
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
TW436486B (en) 2001-05-28
CN1182421A (zh) 1998-05-20
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
CA2215732A1 (en) 1996-10-31
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07
CN1100046C (zh) 2003-01-29
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
EE03482B1 (et) 2001-08-15
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
NO974940L (no) 1997-10-24
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
BG102052A (en) 1998-08-31
US5770599A (en) 1998-06-23
RO117849B1 (ro) 2002-08-30
NZ305444A (en) 1999-03-29
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
AU5343396A (en) 1996-11-18
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
MY114425A (en) 2002-10-31
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
AU699163B2 (en) 1998-11-26
SI0823900T1 (cs) 2001-06-30
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
NO974940D0 (no) 1997-10-24
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
EE9700252A (et) 1998-04-15
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
PT823900E (pt) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288489B6 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised
US5932574A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
US5942514A (en) Quinazoline derivatives
EP0892799A1 (en) Quinazoline derivatives
CZ265193A3 (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020423

MK4A Patent expired

Effective date: 20160423

MK4A Patent expired

Effective date: 20190302