CZ288489B6 - Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised - Google Patents

Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288489B6
CZ288489B6 CZ19973396A CZ339697A CZ288489B6 CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6 CZ 19973396 A CZ19973396 A CZ 19973396A CZ 339697 A CZ339697 A CZ 339697A CZ 288489 B6 CZ288489 B6 CZ 288489B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
chloro
formula
pharmaceutically acceptable
fluoroanilino
Prior art date
Application number
CZ19973396A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ339697A3 (cs
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10773597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ288489(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of CZ339697A3 publication Critical patent/CZ339697A3/cs
Publication of CZ288489B6 publication Critical patent/CZ288489B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antiproliferační účinnost, jako je účinnost proti rakovině a jsou proto použitelné při metodách léčení lidí a živočichů. Vynález se také týká způsobu přípravy těchto chinazolinových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich použití pro přípravu léků vhodných pro tvorbu antiproliferačního účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných režimů pro léčení buněčné proliferace, jako je psoriáza a rakovina používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Tyto sloučeniny jsou toxické pro buňky obecně, ale jejich toxický účinek na rychle se množící buňky, jako jsou rakovinné buňky může být blahodárný. Alternativní přístupy k antiproliferačním činidlům, které působí jinými mechanizmy než je inhibice DNA syntézy, vykazují zvýšenou selektivitu působení.
V nedávných letech bylo nalezeno, že buňky se mohou stát rakovinnými na základě transformace části jejich DNA na onkogen, to je gen, který aktivací vede ke tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Některé takové onkogeny produkují peptidy, které jsou receptory pro růstové faktory. Růstový faktor receptorového komplexu pak následně vede ke zvýšení proliferace. Je například známo, že některé onkogeny zakódují enzym tyrosin kinázy a že určité receptory růstového faktoru jsou enzymy tyrosin kinázy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57,443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, kapitola 13.)
Receptorové tyrosin kinázy jsou důležité při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčné replikace. Jsou to velké enzymy, které napínají buněčnou membránu a vykazují extracelulámí vazebnou působnost pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor (EGF) a intercelulámí část, která působí jako kináza na fosforylované tyrosinové aminokyseliny v proteinech a tak uvolňuje buněčnou proliferaci. Jsou známé různé třídy receptorových tyrosin kináz (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60,43-73), založené na rodinách růstových faktorů, které se vážou k různým receptorovým tyrosin kinázám. Klasifikace zahrnuje receptorové tyrosin kinázy
I. třídy zahrnující rodinu EGF receptorových tyrosin kináz, jako jsou EGF.TGFa.NEU.erbB.Nmrk.HER a let23 receptory, receptorové tyrosin kinázy II. třídy, zahrnující inzulínovou rodinu receptorových tyrosin kináz, jako je inzulín, IGFI a inzulínu příbuzný receptor (IRR) a receptorové tyrosin kinázy III. třídy zahrnující rodinu receptorových tyrosin kináz růstového faktoru odvozeného od destiček (PDGF), jako je PDGFa, PDGFp a receptory kolonie stimulující faktor 1 (CSF1). Je známo, že kinázy I. třídy jako například rodina EGF receptorových tyrosin kináz je často přítomná v běžných lidských nádorech, jako jsou nádory prsu (Sainsbury a kol., Brit.
J. Cancer, 1988, 58, 48, Oncogene Res., 1988, 3, 21 a Kliln a kol., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nádory velkých buněk plic, včetně adenokarcinomázy (Cemy a kol. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi a kol. Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; a Rusch a kol., Cancer Research, 1993, 53, 2379) a nádory plochých buněk plic (Hendler a kol., Cancer Cells, 1989, 7, 347), nádory močového měchýře (Neal a kol., Lancet, 1985, 366), nádory jícnu (Mukaida a kol., Cancer, 1991, 68, 142), nádory zažívacího traktu, jako tlustého střeva, konečníku nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), nádory prostaty (Visakorpi a kol., Histochem. J., 1992, 24, 481), leukemie (Konaka a kol., Cell, 1984, 37, 1035) a vaječníků, průdušek nebo pankreatu (Evropský patent č. 0 400 586). Jak jsou testovány další lidské rakovinné tkáně na přítomnost rodiny EGF receptorových tyrosin kináz, dá se očekávat jejich rozšíření na další typ rakovin, jako je rakovina štítné žlázy a dělohy. Je také známo že účinek tyrosin kináz typu EGF je zřídka detektovatelný u maligních buněk (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo nalezeno (W. J. Gullick, Brit.
-1 CZ 288489 B6
Med. Bull., 1991, 47, 87), že EGF receptory, které vykazují účinek tyrosin kinázy jsou zvýšeny u mnoha rakovinných nádorů, jako jsou nádory mozku, plicních plochých buněk, močového měchýře, žaludku, prsu, hlavy a krku, jícnu, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.
Bylo tedy zjištěno, že inhibitor receptových tyrosin kináz by mohl být cenným jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinných buněk (Yaish a kol., 1988, 242, 933). Podporou pro tento názor je nález, že erbstatin, inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu transplantovaného na athymické holé myši, který exprimuje EGF receptorovou tyrosin kinázu, ale který nemá žádný jiný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují EGF receptorovou tyrosin kinázu (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Různé deriváty styrenu také vykazují inhibiční vlastnosti na tyrosin kinázu (Evropská patentová přihláška č. 0 211 363, 0 304 493 a 0 322 738) a používají se jako protinádorové prostředky. In vivo inhibiční účinek dvou derivátů styrenu, které jsou inhibitory EGF receptorové tyrosin kinázy byl prokázán při inhibici růstu karcinomu lidských plochých buněk naočkovaných na holé myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Různé známé inhibitory tyrosin kinázy jsou uvedeny T. R. Burkem jr. (Drugs of the Future, 1992, 17,119).
Z Evropských patentových přihlášek č. 0 520 722 a 0 566 226 a 0 635 498 je známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají anilinový substituent ve 4 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 602 851 je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které nesou heteroarylaminový substituent ve 4 poloze také vykazují inhibiční účinnost vůči receptorové tyrosin kináze.
Z patentové přihlášky WO 92/20642 je známo, že určité arylové a heteroarylové sloučeniny inhibují EGF a/nebo PDGF receptorové tyrosin kinázy. Jsou zde popsány určité chinazolinové deriváty, nejsou však zmíněny 4-anilinochinazolinové deriváty.
In vitro antiproliferační účinek 4-anilinochinazolinového derivátu byl popsán Fry-em a kol., Science, 1994, 265, 1093. Zde se uvádí, že sloučenina 4-(3-bromaniIino)-6,7-dimethoxychinazolin je silný inhibitor EGF receptorové tyrosin kinázy.
In vivo inhibiční účinek 4,5-diaminonaftalimidového derivátu, který je inhibitorem EGF rodiny receptorových tyrosin kináz byl demonstrován proti růstu lidského epidermoidního karcinomu A-431 nebo lidského vaječníkového karcinomu SKOV-3 u BALB/c holé myši (Buchdunger a kol. Proč. Nat. Acad. Sci. 1994, 91,2334).
Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 507 je dále známo, že určité tricyklické sloučeniny, které obsahují 5 nebo 6členný kruh kondenzovaný k benzenovému kruhu chinazolinu vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám. Z Evropské patentové přihlášky č. 0 635 498 je dále známo je dále známo, že určité chinazolinové deriváty, které mají aminoskupinu v 6 poloze a halogenovou skupinu v 7 poloze vykazují inhibiční účinnost vůči receptorovým tyrosin kinázám.
Proto bylo stanoveno, že I. třída inhibitorů receptorových tyrosin kináz bude užitečná při léčbě různých lidských rakovin.
EGF receptorové tyrosin kinázy jsou také implikovány u nemalignich proliferačních chorob, jako je psoriáza (Elder a kol., Science, 1989, 243, 811). Je proto očekáváno, že inhibitoiy receptorové tyrosin kinázy EGF typu budou užitečné při léčbě nemalignich nemocí nadměrné buněčné proliferace, jako je psoriáza (kde se má za to, že TGFa je nejdůležitější růstový faktor), benigní prostatické hypertropie (BPH), aterosklerózy a restenózy.
V žádném z těchto dokumentů se neuvádí chinazolinové deriváty, které mají ve 4 poloze anilinový substituent a které mají dále alkoxylový substituent v 7 poloze a dialkylaminoalkoxylový substituent v 6 poloze. Zjistili jsme, že tyto sloučeniny vykazují silné in vivo antiproliferační
-2CZ 288489 B6 vlastnosti o kterých se má za to, že vznikají zjejich inhibičního účinku vůči receptorovým tyrosinkinázám I. třídy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(0, ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor—4-fluor,
R3 je methoxyskupina a
R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-yI)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)aminojethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupma, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
Z uvedeného je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více substituentů obsahujících asymetrický atom uhlíku a že vynález zahrnuje jakoukoliv opticky aktivní nebo racemickou formu, která se vyznačuje antiproliferační účinností. Syntéza opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známými v oboru, například z opticky aktivních výchozích materiálů nebo štěpením racemické formy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituovány v polohách 2, 5 a 8.
Dále je zřejmé, že některé chinazolinové deriváty obecného vzorce I mohou existovat v solvatované formě stejně jako v nesolvatované formě, jako například v hydratované formě. Rozumí se opět, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují antiproliferační účinek.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu je například adiční sůl chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bazický, například adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny například s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 4-toluensulfonová.
-3CZ 288489 B6
Výhodnou sloučeninou je chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'~fluor;
R3 je metoxyskupina a
R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-[2(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-{2-[di-(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(2,,4'-fluoranilino)-6-(3-<limethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
-4CZ 288489 B6
4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol- l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin nebo j eho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-l-ylpropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
6-(3-diethylaminopropoxy)-4-(3,4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoraniIino}-7-methoxy-6-(3-piperidinoproposy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
Další specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je následující chinazolinový derivát obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky použitelná adiční sůl s kyselinou.
-5CZ 288489 B6
V dalším aspektu tohoto vynálezu bylo nalezeno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají nejen silnou in vivo antiproliferační účinnost, čímž je zpomalena rychlost růstu rakovinných tkání, ale také vlastnosti, které umožňují zastavit růst rakovinných tkání a ve vyšších dávkách jsou schopné způsobit smrštění původního rakovinného objemu.
Podle tohoto aspektu se vynález týká chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu nebo jeho farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinou.
Vynález se také týká hydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Vynález se také týká dihydrochloridové soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I:
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelná sůl se může připravit jakýmkoliv známým způsobem, který je použitelný pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Vhodné postupy jsou například uvedeny v Evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 498 a 0 635 507. Tyto postupy, pokud se použijí k přípravě chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelné soli jsou dalším rysem vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady ve kterých, pokud není uvedeno jinak, n, R2, R3 a R1 mají význam uvedený shora pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích materiálů je popsána v připojených neomezujících příkladech.
(a) Reakce, obvykle v přítomnosti vhodné báze, chinazolinu obecného vzorce II
R1
R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina, s anilinem obecného vzorce ΠΙ
(III).
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například halogen, alkoxyskupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen—4-sulfonyloxyskupina.
Vhodnou bází je například organický amin, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo-[5.4.0J
-6CZ 288489 B6 undek-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativní vhodnou bází je například amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amin sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu nebo esteru, jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, etheru, jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla, jako je toluen nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 10 až 150 °C, s výhodou v rozmezí 20 až 80 °C.
Chinazolinové deriváty obecného vzorce I lze připravit tímto postupem ve formě volné báze nebo je lze alternativně připravit ve formě soli s kyselinou vzorce H-Z, kde Z má shora uvedený význam. Je-li třeba získat volnou bázi ze soli, pak se tato sůl nechá reagovat s vhodnou bází, jak jsou uvedeny shora, a to obvyklým způsobem.
(b) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se alkylace chinazolinu obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definována shora.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé pro alkylaci hydroxyskupiny na aminosubstituovanou ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu, například aminosubstituovaný ethylnebo propylhalogenid, například aminosubstituovaný ethyl- nebo propylchlorid, -bromid nebo -jodid, v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 140 °C, obvykle při nebo blízko 80 °C.
(c) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina se reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina s vhodným aminem provádí v přítomnosti vhodné báze, jak je definována shora.
Vhodný reaktivní derivát sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina je například halogen- nebo sulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát, jako je brom- nebo methansulfonyloxy(ethoxy- nebo propoxy)derivát.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 50 °C.
(d) Při přípravě těch sloučenin obecného vzorce I, kde R1 znamená 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupinu, reaguje sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3-epoxypropoxyskupina s morfolinem.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, obvykle při nebo blízko 70 °C.
Je-li třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, například sůl tohoto chinazolinového derivátu s kyselinou, postupuje se tak, že se například nechá reagovat tato sloučenina s vhodnou kyselinou za použití běžných postupů.
Jak už bylo uvedeno shora, vykazují chinazolinové deriváty podle předloženého vynálezu antiproliferační účinek, o kterém se předpokládá, že je důsledkem inhibičního účinku na recepto-7CZ 288489 B6 rovou tyrosin kinázu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny například použitím jednoho nebo více postupů, které jsou stanoveny dále.
(a) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzymový EGF receptorové tyrosin kinázy. Receptorová tyrosin kináza byla získána v částečně přečištěné formě z A - 431 buněk (odvozených z lidského vulválního karcinomu) postupem popsaným v pracech: Carpenter aj., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen aj., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 a Braun aj., J. Biol. Chem., 1984,259,2051.
A - 431 buňky byly ponechány růst ve shlucích použitím Dulbecco-em modifikovaným Eagle-ho média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané buňky byly homogenizovány v hypotonickém borát/EDTA pufru při pH 10,1. Homogenát byl centrifugován při 400 g 10 minut při 0 až 4 °C. Supematant byl centrifugován při 25 000 g 30 minut při 0 až 4 °C. Získané peletky se suspendují v 30 mM Hepes pufru při pH 7,4, obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X- 100, míchají se 1 hodinu při 0 až 4 °C. Supematant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin kinázu se skladuje v kapalném dusíku.
Pro účely testu se 40 μΐ takto získaného roztoku enzymu přidá ke směsi 400 μΐ směsi sestávající zl50mM Hepes pufru pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1% Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 85 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Získá se tak roztok enzymu vhodný pro test.
Každá testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) tak, že se připraví 50 mM roztok, který se zředí 40 mM Hepes pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 pg(ml) se potom smíchají.
[gama-32P]ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Přidá se stejný objem roztoku obsahujícího 4 mg/ml peptidu Arg-Arg-LeuIle-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi z 40 mM Hepes pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X - 100 a 10 % glycerolu.
Roztok testované sloučeniny/EGF směsi (5 μΐ) se přidá k testovanému enzymovému roztoku (10 μΐ) a směs se inkubuje 30 minut při 0 až 4 °C. Přidá se ATP/peptidová směs (10 μΐ) a směs se inkubuje 10 minut při 25 °C. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5 % trichloroctové kyseliny (40 μΐ) a albuminu dobytčího séra (BSA, 1 mg/ml, 5 μΐ). Směs se nechá stát 30 minut při 4 °C a potom se centrifuguje. Alikvotní podíl (40 μΐ) supematantu se umístí na proužek fosfocelulózového papíru Whatman p 81. Proužek se promyje v 75 mM kyselině fosforečné (4*10 ml) a vysaje se do sucha.
Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se měří za použití kapalného scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se opakuje bez přítomnosti EGF (sekvence B) a znovu bez přítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorové tyrosin kinázy se vypočítá z následující rovnice:
100 - (A-B) % inhibice =---------------------* 100.
C-B
Rozsah inhibice se potom stanoví v určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny tak, aby se získaly hodnoty IC50.
(b) In vitro test, který stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinných buněk linie KB.
-8CZ 288489 B6
KB buňky se naočkují do zásobníčků v hustotě 1 χ 104 až 1,4 χ 104 buněk na zásobníček a ponechají se růst 24 hodin v DMEM doplněném 5 % FCS (stripovaným na uhlí). Růst buněk se stanoví po 3denní inkubaci podle rozsahu metabolismu MTT tetrazoliového barviva poskytujícího modré zbarvení. Růst buněk se potom stanoví v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) a testované sloučeniny v testovaném rozsahu koncentrací. Potom se vypočítá hodnota IC50.
In vivo test ve skupině athymických holých myší (kmen ONU:Alpk), který stanovuje schopnost testované sloučeniny (obvykle aplikované orálně jako suspenze v 0,5% polysorbátu) inhibovat růst xenoimplantátů lidských vulválních epidermoidních rakovinných buněk řady A-431.
A-431 buňky byly udržovány v kultuře DMEM doplněné 5% FCS a 2 mM glutaminem. Čerstvě kultivované buňky byly získány trypsinizací a injektovány subkutánně (10 milionů buněk/0,1 ml/myš) do obou boků holé myši. Když bylo k dispozici dostatečné množství rakovinného materiálu (přibližně po 9 až 14 dnech) fragmenty rakovinné tkáně byly transplantovány do boků holé myši (testovací den 0). Obvykle po 7 dnech po transplantaci (testovací den 7) byly vybrány skupiny po 7 až 10 myších s nádory podobné velikost a počala se dávkovat testovaná sloučenina. Dávkování testované sloučeniny pokračovalo jedenkrát denně celkem 13 dnů (testovací dny 7 až 19 včetně). V některých studiích dávkování testované sloučeniny pokračovalo za testovací den 19, například do testovacího dne 26. V každém případě následující testovací den byla zvířata usmrcena a konečný objem nádoru byl vypočítán z jeho délky a šířky. Výsledky byly počítány jako procento inhibice objemu nádoru ve vztahu k neléčenému kontrolnímu vzorku.
I když farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I se odlišují podle změn struktury, jak se očekávalo, obecně vykazují sloučeniny obecného vzorce I účinek, který je doložen za použití následujících koncentrací nebo dávek v jednom nebo více z výše uvedených testů (a), (b), a(c):
test (a): IC50 v rozmezí například 0,01 až 1 μΜ, test (b): IC50 v rozmezí například 0,05 až 1 μΜ, test (c): 20 až 90% inhibice objemu nádoru při denní dávce v rozmezí například 12,5 až 200 mg/kg.
Jako například, sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost při přibližně následujících koncentracích nebo dávkách v testech (a) a (b).
Příklad Test (a) Test(b)
ICso(pM) IC50(pM)
1 0,02 0,1
2 0,09 0,7
3 0,01 0,4
4 0,01 0,1
5 0,06 0,2
6 0,01 0,1
7 0,09 0,3
8 0,48 0,9
9 0,01 0,1
12 0,06 0,16
13 0,07 0,12
14 0,67 0,3
15 0,07 0,64
17 0,05 0,15
-9CZ 288489 B6
Příklad Test (a) Test (b)
IC50(pM) ICsoÍpM)
18 0,27 0,39
19 0,52 0,45
20 0,67 0,55
21 0,08 0,12
22 0,1 0,19
23 0,08 0,16
Dále, všechny sloučeniny popsané v následujících příkladech vykazují účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 menší nebo rovnou 200 mg/kg/den. Zejména sloučenina popisovaná v příkladu 1 dále vykazuje účinnost v testu (c) s hodnotou ED50 přibližně 12,5 mg/kg.
Další součástí předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jak jsou definovány výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, pro parenterální injekce (včetně intravenózní, podkožní, intramuskulámí, intravaskulámí nebo infuzní aplikace) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro topické podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků.
Tyto prostředky lze připravit běžnými způsoby za použití běžných nosičů.
Chinalozinový derivát může být podáván teplokrevným živočichům v jednotkové dávce v rozmezí 5 až 10 000 mg na čtvereční metr povrchu těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 200 mg/kg, což představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka prostředku ve formě tablety nebo kapsle obvykle obsahuje například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodná používaná denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg/kg. V případě chinazolinového derivátu Příkladu 1 nebo jeho farmaceuticky použitelné soli činí průměrná denní dávka 1 až 20 mg/kg, výhodně 1 až 5 mg/kg. Avšak denní dávku lze měnit v závislosti na ošetřovaném hostiteli, způsobu podávání a vážnosti onemocnění, které má být ošetřováno. Optimální dávku proto může stanovit přímo lékař ošetřující toho kterého pacienta.
Další součástí předloženého vynálezu je tedy chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, pro použití k léčení lidí a živočichů.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiproliferační vlastnosti, jako jsou protirakovinné vlastnosti, které jsou důsledkem jejich inhibičního účinku na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Z tohoto důvodu je možno očekávat, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení onemocnění nebo stavů způsobených buď samostatně nebo částečně receptorovými tyrosin kinázami I. třídy, to je že sloučeniny mohou být použity jako látky s inhibičním účinkem na receptorovou tyrosin kinázu u teplokrevných živočichů, u kteiých je takovéto léčení žádoucí. Tak sloučeniny podle vynálezu lze použít při způsobu léčení proliferace maligních buněk, který se vyznačuje tím, že se inhibují receptorové tyrosin kinázy I. třídy, to je, že se sloučeniny mohou použít pro vyvolání antiproliferačního účinku, který je zprostředkován samostatně nebo alespoň zčásti inhibici receptorové tyrosin kinázy I.třídy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použitelné při léčení psoriázy a/nebo rakoviny vyvoláním antiproliferačního účinku, zvláště při léčení nádorů citlivých na receptorovou tyrosin kinázu, jako jsou nádory prsů, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků.
-10CZ 288489 B6
Podle toho lze chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli použít při výrobě léčiv s antiproliferativním účinkem u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Jak bylo uvedeno výše, velikost dávky nutné pro terapeutické nebo profylaktické ošetření určitého nádoru je nutně proměnlivá a závislá na hostiteli, který je léčen, na způsobu aplikace a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Jednotková dávka se předpokládá v rozmezí například 1 až 200 mg/kg, výhodněji 1 až 100 mg/kg, ještě výhodněji 1 až 10 mg/kg.
Antiproliferační léčení, jak je definováno výše, se může aplikovat jako jediná terapie nebo se kromě chinazolinového derivátu podle vynálezu může navíc použít jedna nebo více protinádorových látek, například cytotoxických nebo cytostatických protinádorových látek vybraných ze skupiny například mitotických inhibitorů, například vinblastin, vindesin a vinorelbin, inhibitorů rozkladu tubulinů jako je taxol, alkylačních činidel, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid, antimetabolitů, například 5-fluoruracil, tegafiir, methotrexat, cytosin arabinosid a hydroxymočovina, nebo například jeden z výhodných antimetabolitů popsaných v evropské patentové přihlášce č. 239 362, jako je N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutamová kyselina, včetně antibiotik, například adriamycin, mitomycin a bleomycin, enzymů, například asparagináza, inhibitorů topoizomerázy, například etoposid a camptothecin, modifikátorů biologické reakce, například interferon, a antihormonů, například antiestrogenů, jako je tamoxifen nebo například antiandrogenů, jako je 4'kyan-3-(4fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid nebo například antagonisty LHRH nebo agonisty LHRH, jako je goserelin, leuprorelin nebo buserelin a inhibitory syntézy hormonů, například inhibitory aromatázy, jak jsou popsány v Evropské patentové přihlášce 0 296 749, například 2,2'-[5-(lH-l,2,4~triazol-l-ylmethyl)-l,3-fenylen]bis(2methylpropionitril) a například inhibitory 5a-reduktázy, jako je 17p-(N-terc.butyl-karbamoyl)4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
Takovéto spojení ošetření se může provádět dávkováním jednotlivých složek, které se podávají současně, postupně nebo odděleně. Podle toho lze tedy připravit farmaceutický přípravek, který obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, jak byl definován výše, a další protinádorovou látku, jak byly zde uvedeny, pro spojené léčení rakoviny.
Jak bylo uvedeno výše, chinazolinový derivát podle vynálezu je účinným protirakovinným činidlem, o kterém se předpokládá, že jeho účinek je způsoben inhibičními vlastnostmi na receptorové tyrosin kinázy I. třídy. Očekává se, že takovýto chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje široké rozmezí protirakovinných vlastností, neboť receptorové tyrosin kinázy I. třídy jsou přítomné v mnoha běžných lidských rakovinách, jako je leukemie a rakovina prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, prostaty, močového měchýře, pankreatu a vaječníků. Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu vykazují protirakovinový účinek proti těmto nádorům. Navíc se očekává, že chinazoliny podle vynálezu budou mít účinek proti řadě leukémií, lymfoidních zhoubných bujení a pevných nádorů, jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Dále se očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu vykazuje účinnost proti jiným nemocem obsahujících nadměrnou buněčnou proliferaci, jako je psoriáza a benigní prostatická hypertrofie (BPH).
Dále se také očekává, že chinazolinový derivát podle vynálezu bude užitečný při léčbě dalších nemocí buněčného růstu, kde aberující buňky signalizující přes enzymy receptorové tyrosin kinázy nebo enzymy nereceptorové tyrosin kinázy, zahrnující až dosud nedefinované enzymy tyrosin kinázy jsou zahrnuty. Tyto nemoci zahrnují například záněty, angiogenézu, vaskulámí restenózu, imunologické choroby, pankreatitidu, nemoc ledvin a dozrávání blastocysty a implantaci.
-11CZ 288489 B6
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jej naprosto neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na vakuové rotační odparce a zpracování se provádí po odstranění zbylých pevných látek, jako jsou sušicí činidla, filtrací, přičemž pokud není uvedeno jinak jako sušicí činidlo pro organické roztoky se používá síran hořečnatý.
(ii) pracovní postupy se provádějí při teplotě místnosti, to je v rozmezí 18 až 25 °C, a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) sloupcová chromatografie (rychlým postupem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek (9385) nebo Měrek Lichroprep RP -18 (9303) silikagelu s reverzní fází dostupných od firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou tedy nutně maximálně dosažitelnými, (v) teploty tání jsou nakorigovány a byly stanoveny za použití automatického bodotávku Mettler SP 62, olejové lázně nebo Kofflerova přístroje, (vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickou rezonancí (NMR) a hmotností spektrometrií, hodnoty chemického posunu protonové magnetické rezonance byly měřeny v delta stupnici a multiplicita píků je uváděna následujícím způsobem: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, pokud není uvedeno jinak, konečné produkty obecného vzorce I se pro stanovení NMR hodnot rozpustily V CD3SOCD3, (vii) meziprodukty nebyly obvykle plně charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografíí v tenké vrstvě (TLC), infračervenými spektry (IR) nebo NMR analýzou, (viii) jsou používány následující zkratky:
DMF = N,N-dimethylformamid DMSO = dimethylsulfonid < DMA = N,N-dimethylacetamid THF = tetrahydrofuran.
(ix) elementární analýza jednotlivých sloučenin udává obsah příslušných prvků v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-chinazolinu (1 g), 3-morfolinopropylchloridu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,63 g), uhličitanu draselného (2,5 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,1 g) 3-morfolinopropyl-chloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C dobu 1 hodiny. Směs se filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný zbytek se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,69 g, 50 %), teploty tání 119 až 120 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-12CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3 nalezeno: 58,7 C; 5,3 H; 12,2 N;
vypočteno: 59,1 C; 5,4 H; 12,5 N.
4-(3,-Chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
6,7-Dimethoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (Evropská patentová přihláška 0 566 226, Příklad 1, 26,5 g) se přidá po částech k míchanému roztoku kyseliny methansulfonové (175 ml). Potom se přidá L-methionin (22 g) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se na směsi (750 ml) ledu a vody. Směs se neutralizuje přidáním koncentrovaného (40%) vodného roztoku hydroxidu sodného. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).
Po opakování předchozí reakce se směs 6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin—4-onu (14,18 g), anhydridu kyseliny octové (110 ml) a pyridinu (14 ml) míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom vlije do směsi (200 ml) ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin4-on (13 g, 75 %).
NMR spektrum: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 široký s, 1H).
Po opakování předchozího stupně se směs 6-acetoxy-7-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), thionylchloridu (215 ml) a DMF (4,3 ml) míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a thionylchlorid se odpaří. Tak se získá hydrochlorid 6acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu, který se použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného materiálu, 3-chlor-4-fluoranilinu (9,33 g) a isopropanolu (420 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a methanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (14 g, 56 %).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Ke směsi takto získaného míchaného materiálu a methanolu (520 ml) se přidá koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amoného (30% hmot./obj., 7,25 ml). Směs se potom míchá při teplotě okolí 17 hodin a potom se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chIor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin (10,62 g, 95 %).
teplota tání >270 °C (rozklad).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Příklad 2
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxy-€hinazolinu (1,14 g), hydrochloridu 2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl-chloridu (0,607 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (28,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije
-13CZ 288489 B6 se do vody. Sraženina se izoluje, suší se a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-lylethoxy)chinazolin (0,813 g 55 %), teplota tání 187 až 188 °C.
NMR spektrum: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22CIFN4O2 nalezeno: 60,1 C; 5,4 H; 13,4 N;
vypočteno: 60,5 C; 5,3 H; 13,4 N.
Příklad 3
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-7-methoxychinazolinu (1,62 g), hydrochloridu 2-morfolinoethylchloridu (0,95 g), uhličitanu draselného (3,6 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z isopropanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (1,2 g, 55 %), teplota tání 229 až 230 °C.
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H22C1FN4O3.0,25H2O nalezeno: 57,5 C; 4,9 H; 12,7 N;
vypočteno: 57,6 C; 5,1 H; 12,8 N.
Příklad 4
Směs 1-methylpiperazinu (43 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4:1. Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá se pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu okolí a sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy--6-[2-(4-methylpiperazinl-yl)ethoxy]chinazolin (0,956 g, 58 %), teplota tání 88 až 92 °C.
NMR spektrum: 2,15 (s, 3H), 2,3 (široký m, 4H), 2,5 (široký m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (i, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H25CIFN5O2 . 0,75H2O nalezeno: 57,3 C; 5,6 H; 15,1 N;
vypočteno: 57,5 C; 5,8 H; 15,2 N.
6-(2-Bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
-14CZ 288489 B6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (10 g), 1,2-dibromethanu (27 ml), uhličitanu draselného (20 g) a DMF (1 litr) se míchá a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu
2,5 hodiny. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino}7-methoxychinazolin (10,26 g, 77 %), teplota tání 232 °C (rozklad).
NMR spektrum: 3,9 (m, 2H), 4,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C]7Hi4BrClFN3O2 nalezeno: 48,0 C; 3,3 H; 9,8 N;
vypočteno: 47,9 C; 3,3 H; 9,8 N.
Příklad 5
Směs di-(2-methoxyethyl)aminu (1,66 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7methoxychinazolinu (1,6 g) a ethanolu (48 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Potom se přidá druhá část (0,53 ml) di-(2-methoxyethyl)aminu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem dalších 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 97 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozpustí v isopropanolu, přidá se voda a směs se míchá 1 hodinu. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)7-methoxy-6-{2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}chinazolin (0,95 g, 53 %), teplota tání 73 až 74 °C.
NMR spektrum: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C23H2gClFN4O4.0,7H2O nalezeno: 56,2 C; 6,2 Η; 11,3 N;
vypočteno: 56,2 C; 6,0 Η; 11,4 N.
Příklad 6
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (3 g), hydrochloridu 2dimethylaminoethylchloridu (1,5 g), uhličitanu draselného (7,5 g) a DMF (60 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře s diethyletherem a rekrystaluje se z vodného ethanolu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolinu (1,7 g, 46 %), teplota tání 133 až 135 °C.
NMR spektrum: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro Ci9H2oClFN402 nalezeno: 58,2 C; 5,2 H; 14,3 N;
vypočteno: 58,4 C; 5,1 H; 14,3 N.
-15CZ 288489 B6
Příklad 7
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2diethylaminoethylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (38 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu (75 ml). Sraženina se izoluje, rekrystaluje se za směsi isopropanolu a vody v poměru 2:1a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2-diethylaminoethoxy)-7-methoxychinazolin (0,95 g, 50 %), teplota tání 154 až 156 °C.
NMR spektrum: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C21H24CIFN4O2 nalezeno: 60,0 C; 5,7 H; 13,2 N;
vypočteno: 60,2 C; 5,8 H; 13,4 N.
Příklad 8
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,36 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se rozetře ve směsi hexanu a ethylacetátu. Tak se získá 4-(2,,4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,56 g, 32 %), teplota tání 131 až 134 °C.
NMR spektrum: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2.0,3H2O nalezeno: 60,9 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,0 C; 5,7 H; 14,2 N.
4-(2',4'-Difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolinu (5,4 g), 2,4-difluoranilinu (2,5 ml) a isopropanolu (100 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se acetonem a diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(2',4'-difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (3,9 g, 53 %), teplota tání 207 až 210 °C.
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Směs části (3,7 g) takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného (30% hmot./obj., 2 ml) a methanolu (140 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se diethyletherem. Tak se získá 4-(2',4'-difluoranilino)6-hydroxy-7-methoxychinazolin (1,3 g, 40 %).
NMR spektrum: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (široký s, 1H).
-16CZ 288489 B6
Příklad 9
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolinu (2 g), morfolinu (0,5 ml) a isopropanolu (20 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-6-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,4 g, 57%), teplota tání 206 až 207 °C.
NMR spektrum: 2,5 (široký m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (široký m, 3H), 5,0 (široký m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O4 nalezeno: 57,0 C; 5,2 Η; 11,9 N;
vypočteno: 57,1 H; 5,2 H; 12,1 N.
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6-(2,3-epoxypropoxy)-7-methoxychinazolin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (5 g), 2,3-epoxypropylbromidu (1,6 ml), uhličitanu draselného (5 g) a DMSO (50 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se potom vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění a který vykazuje následující charakteristická data: teplota tání 125 až 126 °C (rozklad)
NMR spektrum: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H). 4,1 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 10
Směs morfolinu (13,75 ml), 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (2,94 g) a DMF (67 ml) se míchá při teplotě okolí 30 minut. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,78 g, 27 %).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
6- (3-Brompropoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolmu (2 g), 1,3-dibrompropanu (6,36 ml), uhličitanu draselného (4 g) a DMF (200 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs se potom filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá 6-(3-brompropoxy)-4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-
7- methoxychinazolin v kvantitativním výtěžku, který se použije bez dalšího čištění.
-17CZ 288489 B6
NMR spektrum: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m,
2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 11
Směs morfolinu (0,17 ml), 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 27 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin (0,14 g, 35 %).
NMR spektrum: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Příklad 12
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,1 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,7 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rozetře ve směsi methanolu a vody v poměru 5:1. Získaná pevná látka se suší. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (1,03 g, 70 %).
NMR spektrum: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26CIFN4O2.0,7H2O nalezeno: 59,4 C; 6,2 H; 12,5 N;
vypočteno: 59,4 C; 6,2 H; 12,6 N.
Příklad 13
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychÍnazolinu (1,28 g), hydrochloridu 3pyrrolidin-l-pyrrolidin-l-yl-propylchloridu (Chem. Abs., 82, 57736:, 1,5 g), uhličitanu draselného (2,8 g) a DMF (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 20 : 3 jako eluentu. Takto získaný materiál (1,1 g) se rozetře v ethylacetátu a získá se 4-(3,-chlor-4,-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-lylpropoxy)chinazolin (0,094 g). Organický roztok se odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Tak se získá druhá část (0,85 g) stejného produktu. Takto získaný materiál má následující charakteristická data:
teplota tání 159 až 161 °C.
NMR spektrum: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (široký s, 1H).
-18CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,1 N; vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 14
Směs 4-(2',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2,5 g), hydrochloridu 3morfolinopropylchloridu (1,6 g), uhličitanu draselného (6 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se potom ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(2',4,-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (1,05 g, 30 %), teplota tání 151 až 153 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, IH), 7,16 (s, IH), 7,33 (m, IH), 7,54 (m, IH), 7,78 (s, IH), 8,1 (s, IH), 9,4 (široký s, IH).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,4 C; 5,5 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 15
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,24 g), 2-(imidazol-lyl)ethylchloridu (Evropská patentová přihláška č. 0 421 210, 2,51 g), uhličitanu draselného (1,5 g) a DMF (31 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin a potom se nechá stát při teplotě okolí 16 hodin. Směs se vlije do směsi ledu a vody. Sraženina se izoluje, suší a čistí se sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se trituruje s methanolem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)6-(2-imidazol-l-yletoxy)-7-methoxychinazolin (0,55 g, 34 %), teplota tání 239 až 241 °C.
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
Elementární analýza pro C20H17CIFN5O2 nalezeno: 57,5 C; 4,3 H; 16,7 N;
vypočteno: 58,0 C; 4,1 H; 16,9 N.
Příklad 16
Směs imidazolu (0,128 g), 6-(2-bromethoxy)-4-(3,-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxychinazolinu (0,4 g) a ethanolu (12 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 66 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, suší se (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4 fluoranilino)-6-(2-imidazol-l-ylethoxy)-7-methoxychinazolin (0,13 g, 33 %).
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,3 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,7 (s, IH), 7,75 (m, IH), 7,8 (s, IH), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH).
-19CZ 288489 B6
Příklad 17
Směs 4-(3'-chlor-4’-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (2 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropylchloridu (0,99 g), uhličitanu draselného (5 g) a DMF (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a vlije se do vody. Sraženina se izoluje a rekrystaluje se z toluenu. Vzniklá pevná látka se čistí sloupcovou chromatografií za použití více a více polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,97 g).
NMR spektrum: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22CIFN4O2 nalezeno: 59,1 C; 5,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 59,3 C; 5,5 H; 13,8 N.
Příklad 18
Směs 4-(3'-chlor-4,-fluoraniIino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,8 g), hydrochloridu 3dimethylaminopropyl-chloridu (0,94 g), uhličitanu draselného (4,5 g) a DMF (90 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá sraženina se izoluje a čistí se sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4: 1 jako eluentu. Takto získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin (0,93 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C20H22F2N4O2 nalezeno: 61,6 C; 5,7 H; 14,1 N;
vypočteno: 61,8 C; 5,7 H; 14,4 N.
4-(3',4'-difluoranilino}-6-hydroxy-7-methoxychinalozin použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Směs hydrochloridu 6-acetoxy-4-chlor-7-methoxychinazolin [získán z 6-acetoxy-7-methoxy3,4~dihydrochinazolin-4-onu (6 g) a thionylchloridu (87 ml], 3,4-difluoranilinu (2,9 ml) a isopropanolu (170 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se isopropanolem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 6-acetoxy-4-(3’,4,difluoranilino)-7-methoxychinazolinu (7,5 g).
NMR spektrum: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H) 8,95 (s, 1H), 11,5 (široký s, 1H).
Směs takto získaného materiálu, koncentrovaného vodného hydroxydu amonného (30% hmot./obj., 3,9 ml) a methanolu (280 ml) se míchá při okolní teplotě 20 hodin. Sraženina se izoluje a promyje se methanolem. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazoiin (5,5 g).
-20CZ 288489 B6
NMR spektrum: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
Příklad 19
Směs 4-(3',4,-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), 3-morfolinopropylchloridu (0,72 g), uhličitanu draselného (2 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Potom se přidá další část (0,3 g) 3-morfolinopropylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (0,84 g).
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24F2N4O3 nalezeno: 61,1 C; 5,4 H; 12,8 N;
vypočteno: 61,4 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 20
Směs 4-(3,,4'-difluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3diethylaminopropylchloridu (0,81 g), uhličitanu draselného (3,5 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 jako eluentu. Tak se získá 6-(diethylaminopropoxy)-4-(3',4'-difluoranilino)-7methoxychinazolin (1,14 g).
NMR spektrum: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C22H26F2N4O2 nalezeno: 63,4 C; 6,3 H; 13,6 N;
vypočteno: 63,4 C; 6,3 H; 13,5 N.
Příklad 21
Směs 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,2 g), hydrochloridu 3piperidinopropylchloridu (0,82 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaná pevná látka se rozetře s diethyletherem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolin (0,94 g).
NMR spektrum: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
-21CZ 288489 B6
Elementární analýza pro C23H26CIFN4O2 nalezeno: 61,8 C; 5,8 H; 12,6 N; vypočteno: 62,1 C; 5,9 H; 12,6 N.
Příklad 22
Směs 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), hydrochloridu 2piperidinoethylchloridu (0,86 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Získaný materiál se rekrystaluje z toluenu. Tak se získá 4-(3'-chlor4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-piperidinoethoxy)chinazolin (0,77 g).
NMR spektrum: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O2 nalezeno: 61,0 C; 5,7 H; 13,0 N;
vypočteno: 61,3 C; 5,6 H; 13,0 N.
Příklad 23
Směs 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-hydroxy-7-methoxychinazolinu (1,5 g), 3-(imidazol-lyl)propylchloridu (0,67 g), uhličitanu draselného (3 g) a DMF (40 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny. Potom se přidá a zahřívá (0,12 g) propylchloridu a směs se zahřívá na teplotu 90 °C další hodinu. Směs se ochladí na teplotu okolí, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9: 1 jako eluentu. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-6-(3-imidazol-l-ylpropoxy)-7-methoxychinazolin (0,66 g).
NMR spektrum: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (široký s, 1H).
Elementární analýza pro C21H19CIFN5O2.0,2H2O nalezeno: 58,2 C; 4,6 H; 16,6 N;
vypočteno: 58,5 C; 4,5 H; 16,2 N.
3-(imidazol-l-yl)propylchlorid, použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Roztok imidazolu (5,4 g) v DMF (20 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi hydridu sodného [60% disperze v minerálním oleji, 3,3 g, který byl promyt petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C)] v DMF (10 ml). Vzniklý roztok se přidá k roztoku 3-bromchlorpropanu (13 g) v DMF (70 ml), který byl ochlazen v ledové lázni. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší (Na2SO4) a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1 jako eluentu. Tak se získá 3-(imidazol-l-yl)-propylchlorid (8,3 g).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
-22CZ 288489 B6
Příklad 24
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (65 ml) se při dá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (30,1 g) v diethyletheru (545 ml) a DMF (250 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se. Tak se získá hydrochlorid 4-(3'-chlor—4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu (32,1 g), teplota tání 251 až 255 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (široký s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3. 1HC1.0,08H20 nalezeno: 54,5 C; 5,3 Η; 11,7 N;
vypočteno: 54,5 C; 5,2 Η; 11,6 N.
Příklad 25
1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (15 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (2,2 g) v DMF (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 2 hodiny. Sraženina se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 80 °C. Tak se získá dihydrochlorid 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinu.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2HC1 nalezeno: 50,7 C; 5,0 H; 10,5 N; 13,1 Cl;
vypočteno: 50,8 C; 5,0 H; 10,8 N; 13,6 Cl.
Příklad 26
Roztok L-(2R,3R)-(+)-vinné kyseliny (1,03 g) v THF (50 ml) se přidá k roztoku 4-(3'-chlor-4'fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,53 g) v THF (100 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny. Směs se filtruje, promyje se THF a suší se. Tak se získá 4(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoÍinopropoxy)chinazolinu se 2 molekulami kyseliny L-vinné (2 g), teplota tání 136 až 140 °C (změna fáze při 111 °C).
NMR spektrum: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2 mol. kyseliny vinné nalezeno: 48,8 C; 5,2 H; 7,6 N;
vypočteno: 48,4 C; 4,6 H; 7,5 N.
Příklad 27
Roztok kyseliny filmařové (0,8 g) ve směsi methylenchloridu a DMF se přidá k roztoku 4-(3chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi methy
-23CZ 288489 B6 lenchloridu (50 ml) a dostatečnému množství DMF k dokonalému rozpuštění. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se. Tak se získá sůl 4-(3'-chlor-4,-fluoranilino}-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu, se molekulami kyseliny filmařové, teplota tání 199 až 201 °C.
NMR spektrum: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7, (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Elementární analýza pro C2JH24CIFN4O3. 1H2O . 2 mol. kyseliny fumarové nalezeno: 51,8 C; 4,7 H; 8,3 N;
vypočteno: 51,5 C; 5,2 H; 8,0 N.
Příklad 28
Roztok 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,4 g) v minimálním objemu THF se přidá k roztoku kyseliny citrónové (1,5 g) v THF (30 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje a rozetře se s acetonem. Tak se získá 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin obsahující 1,8 ekvivalentů kyseliny citrónové (1,3 g), teplota tání 160 až 163 °C.
NMR spektrum: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H).
/
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3. 1,8 mol. kyseliny citrónové nalezeno: 50,0 C; 5,2 H; 7,2 N;
vypočteno: 49,7 C; 4,9 N; 7,1 N.
Příklad 29
Roztok 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin (5 g) v THF (250 ml) se přidá k míchanému roztoku methansulfonové kyseliny (2,4 g) v THF (100 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje, rozmíchá se na kaši s acetonem a znovu se izoluje. Tak se získá sůl dimethansulfonové kyseliny 4-(3'-chlor-4fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (6,5 g), teplota tání 242 až 245 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24C1FN4O3.1,13H2O . 2CH3SO3H nalezeno: 44,1 C; 5,2 H; 8,6 N;
vypočteno: 43,7 C; 5,2 H; 8,5 N.
Příklad 30
Roztok 4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,5 g) ve směsi DMA (10 ml) a methylenchloridu (50 ml) se přidá ke směsi koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml) a methylenchloridu (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje acetonem a suší se. Tak se získá 4-Ý3'-chlor-4'-fluoranilino)-7
-24CZ 288489 B6 methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami kyseliny sírové (2,7 g), teplota tání >250 °C.
NMR spektrum: 2,3 /m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.2H2O . 2H2SO4 nalezeno: 39,0 C; 4,2 H; 8,2 N;
vypočteno: 38,9 C; 4,75 H; 8,3 N.
Příklad 31
Roztok monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové (1,12 g) v THF (20 ml) se přidá k roztoku 4(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolinu (1,3 g) v THF (60 ml). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se v THF a acetonu a suší se. Tak se získá 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3morfolinopropoxy)chinazolinová sůl se dvěma molekulami toluensulfonové kyseliny (1,54 g), teplota tání 169 až 173 °C.
NMR spektrum: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (široký sd, 1H).
Elementární analýza pro C22H24CIFN4O3.1,5H2O . 2CH3C6H4SO4H nalezeno: 52,8 C; 4,9 H; 6,8 N;
vypočteno: 52,8 C; 5,3 H; 6,85 N.
Příklad 32
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde označovány jako sloučenina X) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
(a) tableta I__________________________________________________mg/tableta sloučenina X100 laktóza Ph.Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelózy12,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)2,25 stearát hořečnatý3,0 (b) tableta II_________________________________________________mg/tableta sloučenina X50 laktóza Ph.Eur. 223,75 sodná sůl kroskarmelózy6,0 kukuřičný škrob15,0 polyvinylpyrrolidon2,25 stearát hořečnatý3,0
-25CZ 288489 B6 (c) tableta III________________________________________________mg/tableta sloučenina X1,0 laktóza Ph.Eur.93,25 sodná sůl kroskarmelózy4,0 pasta kukuřičného škrobu (5 % hmot./obj. pasta)0,75 stearát hořečnatý1,0 (d) kapsle_________________________________________________mg/kapsle sloučenina X10 laktóza Ph.Eur.488,5 stearát hořečnatý1,5 (e) injekce I_______________________________________________(50 mg/ml)_________ sloučenina X
M roztok hydroxidu sodného
0,1 M kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 %
5,0 % hmot./obj. 15,0 % hmot./obj.
4,5 % hmot./obj.
(f) injekce II_____________’____________________________________(10 mg/ml)_________ sloučenina X fosforečnan sodný BP
0,1 M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 100 %
1,0 % hmot./obj.
3,6 % hmot./obj.
15,0 % hmot./obj.
(g) injekce III________________;____________________________(1 mg/ml, pufrováno na pH 6) sloučenina X 0,1 % hmot./obj.
fosforečnan sodný BP 2,26 % hmot./obj.
kyselina citrónová 0,3 8 % hmot./obj.
polyethylenglykol 400 3,5 % hmot./obj.
voda pro injekce do 100 %
Poznámka
Výše uvedené přípravky lze připravit obvyklými způsoby, které jsou z farmaceutické praxe dobře známy. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetát-ftalátu celulózy.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I (I), ve kterém (R2)n je 3',4'-difluor, 3',4'-dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor,
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 2-dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3-dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxyskupina, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxyskupina, 2-(imidazol-l-yl)ethoxyskupina, 3-(imidazol-l-y)propoxyskupina, 2-[di(2-methoxyethyl)amino]ethoxyskupina nebo 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s 1 nebo 2 molekulami kyseliny.
  2. 2. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde (R2)n je 3',4'-difluor, 3’,4— dichlor, 3'-fluor-4'-chlor nebo 3'-chlor-4'-fluor;
    R3 je methoxyskupina a
    R1 je 3-morfolinopropoxyskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
  4. 4-(3'-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    4. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(2-morfolinoethoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    -27CZ 288489 B6
  5. 5. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-diethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin
    5 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  6. 6. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4—(3 '-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-pynOlidin-1 -yl-propoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  7. 7. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    15 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimethylaminopropoxy)-7-methoxychinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sů! s kyselinou.
  8. 8. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-{3',4'-difluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfolinopropoxy)chinazolin nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
    25
  9. 9. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-piperidinopropoxy)chinazolm nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  10. 10. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kterým je:
    4-(3,-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morfoIinopropoxy)chinazolin
    35 nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Hydrochlorid chinazolinového derivátu jak je nárokován v nároku 10.
  12. 12. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky 40 přijatelné adiční soli s kyselinou, podle kteréhokoliv z nároků lažll, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci chinazolinu obecného vzorce II
    R1
    R3 ai), kde Z je odštěpitelná skupina a R1 a R3 mají význam význam uvedený v nároku 1 s anilinem obecného vzorce III
    -28CZ 288489 B6 kde (R2)n má význam uvedený v nároku 1,
    5 (b) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se příslušně alkyluje chinazolinový derivát obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, (c) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je aminosubstituovaná ío ethoxyskupina nebo propoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je hydroxyethoxyskupina nebo hydroxypropoxyskupina nebo její reaktivní derivát, s vhodným aminem, nebo (d) pro přípravu chinazolinových derivátů obecného vzorce I, kde R1 je 3-morfolino-215 hydroxypropoxyskupina, se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 2,3- epoxypropoxyskupina, s morfolinem, načež se případně připraví farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I reakcí tohoto derivátu s vhodnou kyselinou obvyklými způsoby.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle libovolného z nároků 1 až 11, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
    25 14. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle libovolného z nároků 1 až 11 pro přípravku léčiva vyvolávajícího antiproliferační účinek u teplokrevných živočichů.
CZ19973396A 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised CZ288489B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-04-27 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ339697A3 CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
CZ288489B6 true CZ288489B6 (en) 2001-06-13

Family

ID=10773597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973396A CZ288489B6 (en) 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5770599A (cs)
EP (1) EP0823900B1 (cs)
JP (1) JP3040486B2 (cs)
KR (1) KR100296656B1 (cs)
CN (1) CN1100046C (cs)
AR (1) AR003944A1 (cs)
AT (1) ATE198329T1 (cs)
AU (1) AU699163B2 (cs)
BG (1) BG62730B1 (cs)
BR (1) BRPI9608082B8 (cs)
CA (1) CA2215732C (cs)
CZ (1) CZ288489B6 (cs)
DE (2) DE69611361T2 (cs)
DK (1) DK0823900T3 (cs)
EE (1) EE03482B1 (cs)
EG (1) EG24134A (cs)
ES (1) ES2153098T3 (cs)
FR (1) FR09C0065I2 (cs)
GB (1) GB9508538D0 (cs)
GR (1) GR3035211T3 (cs)
HR (1) HRP960204B1 (cs)
HU (1) HU223313B1 (cs)
IL (1) IL118045A (cs)
LU (1) LU91631I2 (cs)
MY (1) MY114425A (cs)
NL (1) NL300429I1 (cs)
NO (2) NO309472B1 (cs)
NZ (1) NZ305444A (cs)
PL (1) PL189182B1 (cs)
PT (1) PT823900E (cs)
RO (1) RO117849B1 (cs)
RU (1) RU2153495C2 (cs)
SI (1) SI0823900T1 (cs)
SK (1) SK282236B6 (cs)
TW (1) TW436486B (cs)
UA (1) UA52602C2 (cs)
WO (1) WO1996033980A1 (cs)
ZA (1) ZA963358B (cs)

Families Citing this family (739)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
PT880508E (pt) 1996-02-13 2003-07-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5985877A (en) * 1997-08-15 1999-11-16 Cephalon, Inc. Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer
US6294532B1 (en) 1997-08-22 2001-09-25 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6864227B1 (en) 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
US6887674B1 (en) * 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
BR9912672A (pt) 1998-08-18 2002-06-11 Univ California Prevenção de produção de muco no trato respiratório por administração de antagonistas de egf-r
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SI2253620T1 (sl) 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
PT1135153E (pt) * 1998-11-20 2005-09-30 Genentech Inc Utilizacoes para antagonistas e agonistas de receptores eph para tratar desordens vasculares
JP3751201B2 (ja) 1999-02-27 2006-03-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1200734C (zh) * 1999-05-14 2005-05-11 伊姆克罗尼系统公司 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
HK1049664B (en) * 1999-11-05 2006-11-10 Genzyme Corporation Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
BR0109828A (pt) 2000-04-07 2002-12-17 Astrazeneca Ab Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
WO2002030926A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002032872A1 (fr) 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK2762140T3 (en) 2001-02-19 2017-07-10 Novartis Ag Treatment of solid brain tumors with a rapamycin derivative
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
RU2323215C2 (ru) * 2001-12-24 2008-04-27 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
US20050163835A1 (en) * 2002-02-26 2005-07-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
BRPI0308023B1 (pt) * 2002-02-26 2021-07-27 Astrazeneca Ab Forma cristalina de composto, composto e composição farmacêutica
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
RU2345989C2 (ru) * 2002-03-28 2009-02-10 Астразенека Аб Производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE60311788T2 (de) * 2002-04-16 2007-11-22 Astrazeneca Ab Kombinationstherapie zur behandlung von krebs
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DK1505959T3 (da) 2002-05-16 2009-02-23 Novartis Ag Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
BR0312534A (pt) 2002-07-15 2007-03-13 Genentech Inc método de identificação de um tumor, método para a identificação de células de tumor, método para prever a resposta de um indivìduo diagnosticado com um tumor de her2-positivo, método para a identificação de um individuo responsivo ao tratamento com anticorpo anti-her2 e métodos de tratamento de um paciente e artigo de manufatura
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2042517B1 (en) 2002-09-27 2012-11-14 Xencor, Inc. Optimized FC variants and methods for their generation
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
JP4593464B2 (ja) * 2002-11-04 2010-12-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP4611745B2 (ja) 2002-11-20 2011-01-12 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＥｒｂＢ２及びＥＧＦＲ阻害剤としてのシアノグアニジン及びシアノアミジン
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
HRP20050696B1 (en) 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1606305A4 (en) * 2003-03-12 2009-06-24 Vasgene Therapeutics Inc NUCLEIC ACID COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF ANGIOGENESIS AND TUMOR GROWTH
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
CA2527680A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Markers for responsiveness to an erbb receptor tyrosine kinase inhibitor
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EP1648998B1 (en) 2003-07-18 2014-10-01 Amgen Inc. Specific binding agents to hepatocyte growth factor
CA2533345A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
KR101028952B1 (ko) * 2003-08-14 2011-04-12 어레이 바이오파마 인크. 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
AU2004272348B2 (en) * 2003-09-16 2008-09-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
SI1667992T1 (sl) * 2003-09-19 2007-06-30 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005030757A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT2213661E (pt) 2003-09-26 2011-12-15 Exelixis Inc Moduladores de c-met e métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DK1725249T3 (en) 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2305887T3 (es) 2003-12-18 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.
WO2005062041A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Astrazeneca Ab Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
CN1914182B (zh) 2004-02-03 2011-09-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
KR20070034465A (ko) 2004-03-12 2007-03-28 바스진 테라퓨틱스, 인크. 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물
CN101072797B (zh) * 2004-03-12 2012-05-09 瓦斯基因治疗公司 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体
CA2560305C (en) * 2004-03-19 2016-07-05 Imclone Systems Incorporated Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
WO2005097137A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Advanced quinazoline based protein kinase inhibitors
SI1733056T1 (sl) 2004-03-31 2013-10-30 The General Hospital Corporation Postopek določanja odzivnosti rakaste tvorbe na zdravljenje, kjer je tarča receptor epidermalnega rastnega faktorja
US20080242658A1 (en) 2004-04-07 2008-10-02 Mark G Palermo Inhibitors of Iap
WO2005107747A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Bioresponse, Llc Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
WO2005107758A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
KR101200133B1 (ko) 2004-06-01 2012-11-13 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
EP2301963A1 (en) 2004-09-23 2011-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
DE602005026328D1 (de) 2004-12-30 2011-03-24 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
BRPI0518104B8 (pt) 2005-01-21 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado e uso de anticorpo her2
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
MX2007009317A (es) 2005-02-03 2008-01-30 Gen Hospital Corp Metodo para tratar cancer resistente a gefitinib.
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
US20060188509A1 (en) 2005-02-23 2006-08-24 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
UY29398A1 (es) 2005-02-26 2006-10-02 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinas, sussales farmacéuticamente aceptables, composiciones que los contienen, procedimientos de preparación y aplicacións.
WO2006090930A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
AU2006235487B2 (en) * 2005-04-12 2011-12-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
AU2006236423B2 (en) 2005-04-19 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
CN101222850B (zh) 2005-05-13 2012-10-03 诺瓦提斯公司 治疗对药物有抗性的癌症的方法
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080047529A (ko) 2005-06-17 2008-05-29 임클론 시스템즈 인코포레이티드 전이성 골암 치료를 위한 수용체 길항제
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
ZA200800907B (en) * 2005-07-18 2010-04-28 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
KR100990590B1 (ko) * 2005-09-01 2010-10-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
CA2623387A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of ephrinb2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2629245C (en) 2005-11-21 2016-07-12 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
AU2007240548A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
AU2007240496A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of CDC7
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
ES2556173T3 (es) * 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
EP2038654A4 (en) * 2006-06-12 2010-08-11 Bipar Sciences Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES WITH PARP INHIBITORS
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
EA014779B1 (ru) 2006-07-13 2011-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолина в качестве mtki
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CA2658557C (en) 2006-08-14 2015-12-01 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
JP2010502731A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤による脂肪酸合成の阻害、及びその治療方法
JP2010502730A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療法
AU2007296745B2 (en) * 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
JP2010503407A (ja) 2006-09-12 2010-02-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 癌の診断及び治療のための方法及び組成物
JP2010503717A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｅｇｆｒ変異を有する腫瘍を治療するための方法
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
WO2008049901A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Use of a mt kinase inhibitor for treating or preventing brain cancer
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP2010513276A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター（ＡＩＳＴＭ）およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
AU2008205252B2 (en) 2007-01-09 2013-02-21 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
MX2009008584A (es) 2007-02-15 2009-08-18 Novartis Ag Combinacion de lbh589 con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
JP2010524909A (ja) 2007-04-16 2010-07-22 シプラ・リミテッド ゲフィチニブの製造方法
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
JP5749009B2 (ja) * 2007-08-13 2015-07-15 バスジーン セラピューティクス, インコーポレイテッドVasgenetherapeutics, Inc. ＥｐｈＢ４に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤
EP3330292A1 (en) 2007-08-21 2018-06-06 Amgen, Inc Human c-fms antigen binding proteins
EP2190287B1 (en) 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP2211854A4 (en) * 2007-10-19 2011-01-12 Bipar Sciences Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER USING BENZOPYRONE-TYPE PARP INHIBITORS
CA2703720A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Improved antitumoral treatments
EP2213673B1 (en) 2007-10-23 2013-06-05 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
KR20100087185A (ko) * 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
NZ586123A (en) * 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with topoisomerase inhibitors
CN101917982B (zh) * 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
AR069393A1 (es) 2007-11-21 2010-01-20 Imclone Systems Inc Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y metodos para el tratamiento del mismo
RU2010128107A (ru) * 2007-12-07 2012-01-20 Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
AP2886A (en) 2008-01-18 2014-05-31 Natco Pharma Ltd 6.7-Dialkoxy quinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders
JP2011510079A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ゲフィチニブ誘導体
BRPI0906576A2 (pt) * 2008-01-29 2015-07-07 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica, kit, uso de um composto, e, agente terapêutico para câncer
EP2252315A1 (en) * 2008-01-30 2010-11-24 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
ME01461B (me) 2008-02-07 2014-04-20 Boehringer Ingelheim Int Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju.
RU2496500C2 (ru) * 2008-03-05 2013-10-27 Новартис Аг Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr
MX2010009782A (es) * 2008-03-07 2010-09-30 Pharma Mar Sa Tratamientos antitumorales mejorados.
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
AU2009246398A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
ES2958968T3 (es) 2008-06-17 2024-02-16 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
SG10202102855RA (en) 2008-08-04 2021-05-28 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
AU2009322625A1 (en) * 2008-12-01 2011-07-21 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells
US8486930B2 (en) 2008-12-18 2013-07-16 Novartis Ag Salts
CN102256942B (zh) 2008-12-18 2013-07-24 诺瓦提斯公司 1-(4-{1-[(e)-4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸的多晶型物
HRP20131106T1 (hr) 2008-12-18 2013-12-20 Novartis Ag Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
PL2387563T5 (pl) 2009-01-16 2023-03-13 Exelixis, Inc. Sól jabłczanowa N-(4-{[6,7-bis(metyloksy)chinolin-4-ylo]oksy}fenylo-N′-(4-fluorofenylo)cykloproano-1,1-dikarboksyamidu oraz jej krystaliczne postaci do leczenia raka
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012518598A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 Ｍｓｄ株式会社 ピリミドピリミドインダゾール誘導体
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
MA33198B1 (fr) 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
HUE061640T2 (hu) 2009-04-06 2023-07-28 Wyeth Llc Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
BRPI1015568B8 (pt) 2009-06-26 2021-05-25 Novartis Ag derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-dissubstituídos como inibidores de cyp 17, seus usos, e composição farmacêutica
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
KR101721280B1 (ko) 2009-08-17 2017-03-29 인텔리카인, 엘엘씨 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
AU2010294209A1 (en) 2009-09-10 2012-03-29 Irm Llc Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
NZ599565A (en) 2009-11-04 2013-05-31 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CN104208716A (zh) 2009-11-23 2014-12-17 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
EP2504339A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Novartis AG Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
BR112012012983A2 (pt) 2009-12-04 2020-09-15 Genentech Inc método para sintetizar um anticorpo multiespecífico, método para sintetizar um painel de anticorpos multiespecíficos, método para sintetizar um análogo de anticorpo, método para sintetizar um painel de análogos de anticorpo e composições
US8614239B2 (en) 2009-12-08 2013-12-24 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
KR20130000384A (ko) 2010-02-18 2013-01-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 뉴레귤린 길항제 및 암의 치료에서의 그의 용도
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
KR20130001272A (ko) 2010-03-17 2013-01-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
ES2641916T3 (es) 2010-08-31 2017-11-14 Genentech, Inc. Biomarcadores y métodos de tratamiento
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
JP2014501725A (ja) 2010-11-24 2014-01-23 グラクソ グループ リミテッド Ｈｇｆを標的とする多特異的抗原結合タンパク質
CA2822565A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
PL2670753T3 (pl) 2011-01-31 2017-05-31 Novartis Ag Nowe pochodne heterocykliczne
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
US9321759B2 (en) 2011-03-17 2016-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP2014517004A (ja) 2011-06-09 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 複素環スルホンアミド誘導体
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
MX2013015001A (es) 2011-06-27 2014-03-31 Novartis Ag Formas solidas y sales de derivados de tetrahidro-pirido-pirimidin a.
TW201306866A (zh) 2011-06-30 2013-02-16 Genentech Inc 抗－ｃ－ｍｅｔ抗體調配物
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
JP5944994B2 (ja) 2011-08-12 2016-07-05 オメロス コーポレーション 抗ｆｚｄ１０モノクローナル抗体およびそれらの使用方法
CA2843499A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
EP3795145A3 (en) 2011-08-17 2021-06-09 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
KR20140082710A (ko) 2011-09-20 2014-07-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 화합물, 조성물 및 사용 방법
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013056069A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CA2853256C (en) 2011-10-28 2019-05-14 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
AR092289A1 (es) 2011-11-14 2015-04-15 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados de aminoquinazolina y sus sales y metodos de uso
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
MX2014006529A (es) 2011-11-30 2014-11-25 Genentech Inc Mutaciones de erbb3 en cancer.
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
IN2014CN04174A (cs) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
JP2015503517A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
AU2013214254B2 (en) 2012-01-31 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
BR112014022228A2 (pt) 2012-03-08 2017-07-11 Halozyme Inc anticorpos anti-epidérmicos de receptor de fator de crescimento condicionalmente ativo e métodos de uso dos mesmos
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
SG11201406079TA (en) 2012-03-27 2014-10-30 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
MX360892B (es) 2012-05-16 2018-11-20 Novartis Ag Régimen de dosificación para un inhibidor de cinasa pi-3.
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
US20150329524A1 (en) 2013-01-10 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014120995A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Wellstat Therapeutics Corporation Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
US9394368B2 (en) 2013-02-20 2016-07-19 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-EGFRvIII chimeric antigen receptor
MX2015010791A (es) 2013-02-22 2015-11-26 Hoffmann La Roche Metodos para tratar el cancer y prevenir la resistencia a farmacos.
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
PL2964638T3 (pl) 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
HK1213180A1 (zh) 2013-03-06 2016-06-30 豪夫迈‧罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
CA2904760A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
RU2015139054A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и профилактики лекарственной резистентности рака
AU2014239903A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
TW201536291A (zh) * 2013-08-02 2015-10-01 Cephalon Inc 單獨使用ＡＸＬ／ｃＭＥＴ抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015035062A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
HK1226081A1 (zh) 2013-09-12 2017-09-22 Halozyme, Inc. 修饰的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
NZ714555A (en) 2013-09-17 2020-03-27 Obi Pharma Inc Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
RU2683793C2 (ru) 2013-09-22 2019-04-02 Калитор Сайенсез, ЛЛС Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
WO2015058132A2 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
MX378409B (es) 2013-12-06 2025-03-10 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor selectivo alfa-isomorfo de fosfatidilinositol 3-quinasa.
US20150190506A1 (en) 2013-12-17 2015-07-09 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3680254A1 (en) 2013-12-17 2020-07-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US20160361309A1 (en) 2014-02-26 2016-12-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3327006B1 (en) 2014-03-28 2020-05-20 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
BR112016022658A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-17 Genentech Inc anticorpos anti-ox40 e métodos de uso
BR112016022499A2 (pt) 2014-04-03 2017-08-15 Invictus Oncology Pvt Ltd Produtos terapêuticos combinatórios supramoleculares
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
WO2015188318A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. Process for preparing quinazoline derivative
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
PL3524595T3 (pl) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pochodna chinoliny o wysokiej czystości i sposób jej wytwarzania
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016044694A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3228650B1 (en) 2014-12-04 2022-03-09 Delta-Fly Pharma, Inc. Novel peg derivative
US20180000827A1 (en) 2014-12-19 2018-01-04 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising gefitinib
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
HK1247955A1 (zh) 2015-01-08 2018-10-05 小利兰.斯坦福大学托管委员会 提供骨、骨髓及软骨的诱导的因子和细胞
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
EP3242875B1 (en) 2015-01-09 2022-02-23 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107406430B (zh) * 2015-03-20 2019-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
PT3294770T (pt) 2015-05-12 2020-12-04 Hoffmann La Roche Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro
HK1248773A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 豪夫迈‧罗氏有限公司 用於癌症的治疗和诊断方法
JP2018518483A (ja) 2015-06-08 2018-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｏｘ４０抗体及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを使用して癌を治療する方法
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
CN116327953A (zh) 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
EP3795609B1 (en) 2015-07-01 2024-04-03 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
AR105910A1 (es) 2015-09-04 2017-11-22 Obi Pharma Inc Matrices de glicano y método de uso
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
NZ758624A (en) 2015-09-25 2025-06-27 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
HK1252411A1 (zh) 2015-11-02 2019-05-24 Novartis Ag 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案
JP2019505476A (ja) 2015-12-01 2019-02-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組合せ処置およびその方法
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
WO2017114735A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
CN108368179B (zh) 2016-01-08 2022-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗cea/抗cd3双特异性抗体治疗cea阳性癌症的方法
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
BR112018070097A2 (pt) 2016-03-29 2019-02-12 Obi Pharma, Inc. anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
JP2019518426A (ja) 2016-04-15 2019-07-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び治療方法
JP7503887B2 (ja) 2016-04-15 2024-06-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんを監視及び治療するための方法
CN109379889A (zh) 2016-04-22 2019-02-22 台湾浩鼎生技股份有限公司 通过经由globo系列抗原的免疫激活或免疫调节的癌症免疫疗法
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
MA45122A (fr) 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
DK3468997T5 (da) 2016-06-08 2024-09-09 Xencor Inc Behandling af IgG4-relaterede sygdomme med anti-CD9-antistoffer med tværbinding til CD32B
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
TWI752988B (zh) 2016-07-27 2022-01-21 台灣浩鼎生技股份有限公司 免疫性/治療性聚醣組合物及其用途
WO2018023121A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
WO2018081648A2 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Genentech, Inc. Anti-mic antibidies and methods of use
KR20190077103A (ko) 2016-11-21 2019-07-02 오비아이 파머 인코퍼레이티드 접합된 생물학적 분자, 제약 조성물 및 방법
US10532042B2 (en) 2016-12-22 2020-01-14 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR102539920B1 (ko) 2017-02-08 2023-06-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양-치료용 약제학적 조성물
JP7256127B2 (ja) 2017-03-01 2023-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
MX2019012187A (es) 2017-04-13 2019-11-25 Hoffmann La Roche Un inmunoconjugado de interleuquina-2, un agonista de cd40 y opcionalmente un antagonista de union al eje pd-1 para uso en metodos para tratar cancer.
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11674962B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
TWI827550B (zh) 2017-09-08 2024-01-01 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11708423B2 (en) 2017-09-26 2023-07-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
JP2021500409A (ja) 2017-10-24 2021-01-07 オンコペップ， インコーポレイテッド 乳がんを処置するためのペプチドワクチンおよびペムブロリズマブ
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3710001B1 (en) 2017-10-27 2025-06-18 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
AU2018359967A1 (en) 2017-11-06 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
SG11202006441SA (en) 2018-01-15 2020-08-28 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3743070B1 (en) 2018-01-26 2025-07-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2019148036A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
WO2019195753A1 (en) * 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Bruker Spatial Biology, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
WO2019232403A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Cornell University Combination therapy for pi3k-associated disease or disorder
CA3098885A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
US20190381188A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles For Crossing The Blood Brain Barrier And Methods Of Treatment Using The Same
CN112585166A (zh) 2018-06-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、铂剂和拓扑异构酶ii抑制剂治疗肺癌的方法
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
JP7535500B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-16 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
EP3867405A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 The University of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
WO2020081767A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
US12180207B2 (en) 2018-12-19 2024-12-31 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898592B1 (en) 2018-12-20 2024-10-09 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132649A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CA3123042A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
AU2020214412A1 (en) 2019-02-01 2021-08-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
CA3143211A1 (en) 2019-06-26 2020-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Il1rap binding proteins
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021062245A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
CN114555116A (zh) 2019-09-27 2022-05-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3155922A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Huang Huang Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
CN120463705A (zh) 2019-11-14 2025-08-12 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
CN114867494B9 (zh) 2019-12-13 2024-01-12 基因泰克公司 抗ly6g6d抗体及使用方法
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
EP4093394A1 (en) 2020-01-20 2022-11-30 Astrazeneca AB Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2021154761A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185291A1 (zh) * 2020-03-17 2021-09-23 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
JP2023520515A (ja) 2020-04-03 2023-05-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんに対する治療方法及び診断方法
CN115768890A (zh) 2020-04-15 2023-03-07 加州理工学院 通过分子和物理启动对t细胞免疫疗法的热控制
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN118221596A (zh) * 2020-06-15 2024-06-21 山东新时代药业有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
WO2022002874A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
CN116847887A (zh) 2020-08-27 2023-10-03 伊诺西治疗公司 治疗自身免疫性疾病和癌症的方法和组合物
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
KR20230094198A (ko) 2020-09-23 2023-06-27 에라스카, 아이엔씨. 3환식 피리돈 및 피리미돈
JP2023544407A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
MX2023009379A (es) 2021-02-12 2023-10-10 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer.
EP4294804A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN118852330A (zh) 2021-05-05 2024-10-29 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
JP2024528697A (ja) 2021-07-20 2024-07-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
JP2024543912A (ja) 2021-11-24 2024-11-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 二環式治療用化合物及びがんの処置における使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
EP4499102A1 (en) 2022-03-31 2025-02-05 Astrazeneca AB Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
EP4504780A1 (en) 2022-04-01 2025-02-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
IL317476A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
TW202417040A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 涉及用於治療癌症的上皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑之組合
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
EP4568959A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
AR130167A1 (es) 2022-08-11 2024-11-13 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidroazepina
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
CN121038801A (zh) 2022-10-24 2025-11-28 Ags治疗简易股份公司 来自微藻的细胞外囊泡、它们在鼻内施用时的生物分布及其用途
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
ATE110071T1 (de) * 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
DE9290018U1 (de) * 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer Inc., New York, N.Y. 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ288955B6 (cs) * 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ATE159257T1 (de) * 1994-05-03 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP3103799B1 (en) * 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
PT819129E (pt) * 1995-04-03 2001-01-31 Novartis Ag Derivados pirazole e processos para a sua preparacao
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
WO1996035689A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
DK0831829T3 (da) * 1995-06-07 2003-12-15 Pfizer Heterocykliske, ringkondenserede pyrimidinderivater
PL188959B1 (pl) * 1995-07-06 2005-05-31 Novartis Ag Pirolopirymidyny i sposoby ich wytwarzania
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO974940D0 (no) 1997-10-24
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
HU223313B1 (hu) 2004-05-28
SI0823900T1 (cs) 2001-06-30
AU5343396A (en) 1996-11-18
EE03482B1 (et) 2001-08-15
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
RO117849B1 (ro) 2002-08-30
EE9700252A (et) 1998-04-15
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
ZA963358B (en) 1996-10-28
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
US5770599A (en) 1998-06-23
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
NZ305444A (en) 1999-03-29
IL118045A (en) 2001-10-31
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
AR003944A1 (es) 1998-09-30
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
FR09C0065I1 (cs) 2010-01-22
CA2215732C (en) 2002-04-09
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
NO309472B1 (no) 2001-02-05
CN1182421A (zh) 1998-05-20
PT823900E (pt) 2001-04-30
CN1100046C (zh) 2003-01-29
BG102052A (en) 1998-08-31
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
TW436486B (en) 2001-05-28
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
NO974940L (no) 1997-10-24
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
AU699163B2 (en) 1998-11-26
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
PL323066A1 (en) 1998-03-02
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
EG24134A (en) 2008-08-06
CA2215732A1 (en) 1996-10-31
MY114425A (en) 2002-10-31
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
IL118045A0 (en) 1996-08-04
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07
SK145497A3 (en) 1998-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288489B6 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation, in which they are comprised
US5932574A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
US5942514A (en) Quinazoline derivatives
EP0892799A1 (en) Quinazoline derivatives
CZ265193A3 (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020423

MK4A Patent expired

Effective date: 20160423

MK4A Patent expired

Effective date: 20190302