RO117849B1 - Derivati de chinazolina, procedeu de preparare a acestora, compozitie farmaceutica si metoda de producere a unui efect antiproliferativ - Google Patents

Derivati de chinazolina, procedeu de preparare a acestora, compozitie farmaceutica si metoda de producere a unui efect antiproliferativ Download PDF

Info

Publication number
RO117849B1
RO117849B1 RO97-01978A RO9701978A RO117849B1 RO 117849 B1 RO117849 B1 RO 117849B1 RO 9701978 A RO9701978 A RO 9701978A RO 117849 B1 RO117849 B1 RO 117849B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
quinazoline
chloro
pharmaceutically acceptable
alkoxy
methoxy
Prior art date
Application number
RO97-01978A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Hopkinson Gibson
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10773597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO117849(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of RO117849B1 publication Critical patent/RO117849B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Inventia descrie noi derivati de chinazolina, un procedeu de preparare a acestora, o compozitie farmaceutica care ii contine si o metoda de producere a unui efect antiproliferativ la un animal cu sange cald.

Description

Invenția se referă la derivați de chinazolină, la un procedeu de preparare a lor, la o compoziție farmaceutică care îi conține, cât și la o metodă de producere a unui efect antiproliferativ, cu aplicabilitate în terapia anticanceroasă la animale cu sânge cald, cum este omul.
Se cunoaște că, multe dintre regimurile de tratament folosite în mod curent pentru bolile cu proliferare celulară, cum este psoriazisul și cancerul utilizează compuși care inhibă sinteza ADN. Asemenea compuși sunt toxici pentru celule în general, dar efectul lor toxic asupra celulelor care se divid rapid, cum sunt celulele tumorale, poate fi benefic. Căile alternative de acces la agenții antiproliferativi care acționează prin alte mecanisme decât inhibarea sintezei ADN au capacitatea de a prezenta selectivitate crescută de acțiune.
în ultimii ani s-a constatat că o celulă poate deveni canceroasă în virtutea transformărilor uneia dintre porțiunile din catena sa de ADN într-o oncogenă, de exemplu, o genă care prin acțiunea sa conduce la formarea celulelor tumorale maligne (Bradshaw, Mutagenesis, 1986,1, 91). Anumite asemenea gene provoacă o creștere a producției peptidelor care sunt receptori pentru factorii de creștere. Complexul receptor al factorului de creștere conduce ulterior la o creștere a proliferării celulelor. Se cunoaște, de exemplu, faptul că mai multe oncogene codifică enzimele de tipul tirozinkinazelor și că anumiți receptori ai factorului de creștere sunt, de asemenea, enzime de tipul tirozinkinazelor (Yarden și colab. Ann.Rev.Biochem., 1988, 57, 443: Larsen și colab. Ann.Reports in Med.Chem 1989, Cap. 13).
Receptorii tirozinkinazici sunt importanți în transmiterea semnalelor biochimice care inițiază replicarea celulelor. Ele sunt enzime mari din membrana celulei, dar care penetrează prin membrana celulară și posedă un domeniu de legare extracelulară pentru factorii de creștere, cum ar fi, factorul de creștere epidermal (EGF) și o porțiune intracelulară care funcționează ca o kinază pentru a fosforila aminoacizii tirozinici din proteine și prin urmare influențează proliferarea celulelor. Sunt cunoscute diferite clase de receptori tirozinkinazici (Wilks, Advances in Cancer Research., 1993, 60, 43 - 73) bazate pe familiile factorilor de creștere care se leagă la diferiți receptori tirozinkinazici. Clasificarea include Clasa I de receptori tirozinkinazici, care cuprind familia EGF a receptorilor tirozinkinazici precum receptorii EGF. TGFa.NEU. erbB. Xmrk.HER și Iet23, Clasa II de receptori tirozinkinazici, cuprinzând familia insulinei a receptorilor tirozinkinazici, precum insulina, IGFI și receptorii receptorului înrudit cu insulina (insulin-related receptor, IRR) și Clasa III de receptori tirozinkinazici, cuprinzând familia factorului de creștere derivat de la trombocite (planteletderived growth factor - PDGF) al receptorilor tirozinkinazici, precum receptorii PDGFa, PDGFp și ai factorului 1 care stimulează colonia (colony-stimulating factor 1, CSF1). Este cunoscut faptul că kinazele din Clasa I, precum familia EGF a receptorilor tirozinkinazici sunt prezente frecvent în cancerele umane comune cum este cancerul de sân (Sainsbury și colab., Brit.J.Cancer, 1988, 58, 458; Guerin și colab., Oncogene Res., 1988, 3, 21 și Klijn și colab. Breast Cancer Res.Treat., 1994, 29, 73), cancere ale celulelor non-small din plămân (NSCLCs) incluzând adenocarcinoamele (Cerny și colab. Brit.J.Cancer, 1986, 54, 265; Reubi și colab. Intz.J.Cancer, 1990,45, 269; Rusch și colab., Cancer Research, 1993, 53, 2379) și cancerul celulelor scuamoase de plămân (Hendler și colab. Cancer Cells, 1989, 7, 347), cancerul de vezică (Neal și colab., Lancet, 1985, 366), cancerul esofagian (Mukaida și colab. Cancer, 1991, 68, 142), cancerul gastrointestinal, precum cancerul de colon, de rect sau de stomac (Bolen și colab. Oncogene Res. 1987, 1, 149), cancerul de prostată (Visakorpi șicolab., Histochem.J., 1992, 24,481), leucemia (Konaka șicolab.Cell, 1984, 37, 1035) și cancerul ovarian, bronșic sau de pancreas (Brevet european nr.0400586). După cum sunt testate mai departe țesuturile tumorale umane pentru familia receptorilor tirozinkinazici EGF, este de așteptat să se stabilească răspândirea lor largă și în cazul cancerului
RO 117849 Β1 de tiroidă și al celui uterin. Este, de asemenea, cunoscut faptul că activitatea tirozinkinazei 50 de tip EGF este detectată rar în celulele normale, în timp ce este frecvent detectată în celulele maligne. (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). S-a arătat mai recent de către W.J.Gullick în Brit.Med.Bull., 1991, 47, 87 că receptorii care posedă activitate tirozinkinazică sunt supraexprimați în multe cancere umane, cum ar fi: tumorile creierului, plămânului, celulelor scuamoase, vezicii, sânului, capului și gâtului, esofagului, tumorile generale și ale tiroidei. 55
Ca urmare s-a recunoscut că un inhibitor al receptorilor tirozinkinazici ar trebui să fie potrivit ca inhibitor de creștere a celulelor canceroase la mamifere. (Yaish și colab., Science, 1988, 242, 933). Fundamentul acestui punct de vedere este furnizat de demonstrarea că erbstatinul, un inhibitor al receptorului tirozinkinazic EGF, în cazul șoarecilor nuzi, fără timus, atenuează în mod specific creșterea unui carcinom mamar uman transplantat care exprimă 60 receptorul EGF tirozinkinazic, dar care nu are efect asupra creșterii altui carcinom care nu exprimă receptorul EGF tirozinkinazic (Toi ș/ colab., Eur.J.Cancer Clin.Oncol.,, 1990, 26, 722). S-a stabilit că, diferiți derivați de stiren posedă proprietăți inhibitoare ale tirozinkinazei (Cererile de brevet european nr. 0211363, 0304493 și 0322738) și că sunt folositori ca agenți antitumorali. Efectul inhibitor in vivo a doi asemenea derivați de stiren care sunt inhi- 65 bitori ai receptorului tirozinkinazic EGF a demonstrat acțiune împotriva creșterii carcinomului celulelor scuamoase inoculate șoarecilor nuzi. (Yoneda și colab., Cancer Research 1991, 51, 4430). Diferiți inhibitori cunoscuți ai tirozinkinazei sunt descriși într-o lucrare mai recentă de către T.R.Burke Jr. (Druqs of the Future, 1992, 17, 119).
Este cunoscut din cererile de brevet european nr. 0520720, 0566226 și 0635498 70 faptul că anumiți derivați de chinazolină care dețin un substituent anilină în poziția 4 posedă activitate inhibitoare pentru receptorii tirozinkinazici. în plus, se cunoaște din cererea de brevet european nr.0602851 că, anumiți derivați de chinazolină care dețin un substituent heteroarilamino în poziția 4 posedă, de asemenea, activitate inhibitoare a receptorului tirozinkinazic. 75
Se cunoaște, de asemenea, din publicarea cererii de brevet internațional WO 92/20642 că anumiți compuși arii și heteroaril inhibă receptorul de tirozinkinază EGF și/sau PDGF. Există aici descrierea anumitor derivați de chinazolină, dar nu se face nici o mențiune despre 4-anilinochinazoline.
Efectul anti-proliferant al derivaților de 4-anilinochinazolină a fost descris de Fry și 80 colab., Science, 1994, 265, 1093. S-a stabilit că, compusul 4-(3'-bromanilino)-6,7dimetoxichinazolină a fost un inhibitor puternic al receptorului tirozinkinazic EGF.
Efectul inhibitor in vivo al derivatului 4,5-dianilinoftalimidei care este un inhibitor al familiei EGF a receptorilor tirozinkinazici s-a dovedit împotriva creșterii BALB/c la șoareci nuzi a unui carcinom epidermoid uman A-431 sau a unui carcinom ovarian uman SKOV-3 85 (Buchdunger ș/ colab., Proc. Nat.Acad.Sci., 1994 91, 2334).
în plus, se cunoaște din cererea de brevet europeană nr.0635507 că anumiți compuși triciclici care conțin nuclee cu 5 sau 6 membri condensate la nucleul benzenic al chinazolinei posedă activitate inhibitoare a receptorilor tirozinkinazici. Se cunoaște,de asemenea, din cererea de brevet european nr.0635498 că anumiți derivați de chinazolină care 90 poartă o grupare amino în poziția 6 și o grupare halogen în poziția 7 posedă activitate inhibitoare pentru receptorul tizozinkinazic.
în concordanță cu aceasta s-a indicat că inhibitorii receptorului tirozinkinazic din Clasa I se va dovedi că sunt folositori în tratamentul unor forme de cancere umane.
Receptorii tirozinkinazici de tip EGF sunt implicați, de asemenea, în tulburările prolife- 95 rante nemaligne precum psoriazisul (Elder și colab., Science, 1989, 243, 811). De aceea, este de așteptat ca inhibitorii receptorilor tirozinkinazici de tip EGF să fie utili în tratarea
RO 117849 Β1 bolilor nemaligne cu proliferare celulară excesivă, precum psoriazis (unde TGFa este considerată a fi cel mai important factor de creștere), hipertrofie de prostată benignă (BPH), ateroscleroză și restenoză. în aceste documente nu sunt descriși derivați chinazolinici care să aibă în poziția 4 un substituent anilinic și care să aibă în poziția 7 un substituent alcoxi, iar în poziția 6 un substituent dialchilaminoalcoxi. în prezent s-a descoperit că astfel de compuși posedă proprietăți antiproliferative puternice in vivo care se crede că apar datorită activității lor inhibitoare față de receptorii tirozinkinazici din Clasa I.
Derivații de chinazolină, conform invenției, au formula corespunzătoare structurii generale I:
(R2)n
HN X J·
R3
în care: n este 2 și fiecare R2 este în mod independent halogen R3 este alcoxi(CM) și R1 este di-(alchil(CM)]aminoalcoxi(C2Jl), pirolidin-1-il-alcoxi(C2_4), piperidin-alcoxi(C2J, morfolinalcoxi(C2^), piperazin-1-il-alcoxi(C2^), 4-alchil(C1Jpiperazin-1-il-alcoxi(C2J)), imidazol-1-ilalcoxi(C2^), sau di-[alcoxi(CM)]alchil(C2-C2)amino-alcoxi(C2^) și în care oricare dintre substituenții R1 menționați mai sus cuprinzând o grupare CH2 (metilenică) care nu este legată la un atom de N sau O, are în mod opțional, la această grupare CH2 un substituent hidroxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
De asemenea, invenția prevede un procedeu de preparare a derivaților de chinazolină menționați.
» I
Procedeul, conform invenției, cuprinde:
- reacția unei chinazoline cu formula corespunzătoare structurii generale II:
(II) în care: Z este o grupare care poate fi înlocuită, cu o anilină, având formula corespunzătoare structurii generale III:
(III)
RO 117849 Β1 urmată de prelucrarea derivatului de chinazolină obținut în funcție de substituentul dorit pentru R\ astfel:
- alchilarea derivatului de chinazolină menționat, având R1 o grupare hidroxi, pentru producerea de derivați de chinazolină definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare 150 alcoxi(C24)-amino substituită;
- reacția derivatului de chinazolină obținut menționat, având R1 o grupare hidroxi- alcoxi (C24), sau un derivat reactiv al acestuia, cu o amină convenabilă, pentru producerea derivaților de chinazolină, definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare alcoxi(C2.4)aminosubstituită; 155
- reacția derivatului de chinazolină obținut menționat, având R1 o grupare 2,3epoxipropoxi sau 3,4-epoxibutoxi, cu o amină convenabilă, pentru producerea derivaților de chinazolină, definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare hidroxi-amino-alcoxi(C24); și, când se dorește o sare acceptabilă farmaceutic a derivaților de chinazolină, ea poate fi obținută prin reacția compusului menționat cu un acid adecvat folosind o procedură 160 convențională.
Invenția prevede și o compoziție farmaceutică care cuprinde drept componentă activă unul dintre derivații de chinazolină din revendicarea 1, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un diluant sau un purtător acceptabil farmaceutic.
Se prevede, în plus, o metodă de producere a unui efect antiproliferant la un animal 165 cu sânge cald care necesită un astfel de tratament, care, conform invenției constă în administrarea la animalul menționat a unei cantități eficiente terapeutic de 0,1-200 mg/kg greutate corporală dintr-un derivat de chinazolină definit în revendicarea 1, sau dintr-o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, într-o doză unitară zilnică.
Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje: 170
- lărgirea gamei de derivați de chinazolină cu acțiune antitumorală și antiparazitară;
- furnizarea unor compuși activi pentru fabricarea de medicamente necesare terapiei în cancerul de: creier, plămân, sân, cap, gât, esofag, organe genitale, tiroidă.
Conform unui aspect suplimentar al prezentei invenții se furnizează un derivat de chinazolină cu formula I, în care: 175 n este 2 și fiecare R2 este în mod independent halogen;
R3 este alcoxi(C14) și
R1 este di-[alchil(CM)]aminoalcoxi(C24), pirolidin-1 -il-alcoxi (C24), piperidinalcoxi(C2.4), morfolinalcoxi(C24), piperazin-1 -il-alcoxi(C24), 4-alchil(C14) piperazin-1-il-alcoxi(C24), imidazol-1-il-alcoxi(C24), sau di-[alcoxi(C14)-alchil(C24)J amino- 180 alcoxi(C24) și în care oricare dintre substituenții R1 menționați mai sus cuprinzând o grupare CH2 (metilenică) care nu este legată la un atom de N sau O, are în mod opțional, la această grupare CH2 un substituent hidroxi;sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
în această descriere termenul “alchil” include grupări alchil, atât cu catenă lineară, cât și ramificată, dar referințe la grupări alchil individuale, precum propil sunt caracteristice 185 numai formei cu catenă lineară.De exemplu, când R1 este o grupare di-[alchil(C14)]aminoalcoxi(C24), valorile adecvate pentru acest radical generic includ 2-dimetilaminoetoxi, 3dimetilaminopropoxi, 2-dimetilaminopropoxi și 1-dimetilamino-prop-2-iloxi. O convenție analogă se aplică și celorlalți termeni generici.
Trebuie să se înțeleagă că în cadrul prezentei invenții, cel puțin în ceea ce privește 190 anumiți compuși cu formula I care pot să existe sub forme racemice sau optic active, în funcție de unul sau mai mulți substituenți conținând un atom de carbon asimetric, invenția cuprinde orice astfel de formă racemică sau optic activă care posedă activitate antiproliferativă. Sinteza formelor optic active se poate realiza prin metode standard ale chimiei organice cunoscute în domeniu, de exemplu, prin sinteza din materii prime optic active sau prin 195 rezoluția formelor racemice.
RO 117849 Β1
Chinazolinele cu formula I nu sunt substituite în pozițiile 2, 5 și 8.
Trebuie să se înțeleagă, de asemenea, că anumiți derivați chinazolinici cu formula I pot exista sub formă de solvați și tot atât de bine sub formă de nesolvați, precum sunt de exemplu, formele de hidrați. Trebuie să se înțeleagă că invenția cuprinde toate formele de acest fel de solvați care posedă activitate antiproliferativă.
Valorile adecvate pentru radicalii generici la care s-a făcut referire mai sus le includ pe acelea date mai jos.
O valoare adecvată pentru R2 când el este halogen este, de exemplu, fluor, clor, brom sau iod; și când el este o grupare alchil(CM) este, de exemplu, metil, etil propil, izopropil sau butii.
O valoare adecvată pentru R3 când el este o grupare alcoxi(C1 J este, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi sau butoxi.
Valorile adecvate pentru fiecare substituent R1 care poate fi prezent pe nucleul chinazolinei includ, de exemplu:
Pentru di[alchil(ClJt)]amino-alcoxi(CM) 2-Dimetilaminoetoxi 2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi, 2- Dietilaminoetoxi, 2-dipropilaminoetoxi, 3- Dimetilaminopropoxi, 3dietilaminopropoxi, 2-Dimetilaminopropoxi, 2dietilaminopropoxi, 1-Dimetilaminoprop-2-iloxi, 1 -Dietilaminoprop-2-iloxi, 1- Dimetilamino-2-metilprop-2-iloxi, 2- Dimetilamino-2-metilpropoxi, 4- Dimetilaminobutoxi, 4dietilaminobutoxi, 3- Dimetilaminobutoxi, 3dietilaminobutoxi, 2-Dimetilaminobutoxi, 2dietilaminobutoxi, 1-Dimetilaminobut-2-iloxi și 1-Dietilaminobut-2-iloxi;
Pentru pirolidin-1 -il-alcoxi(C2J 2- (Pirolidin-il)etoxi, 3- (Pirolidin-1-il)propoxi și 4- Pirolidin-1-il)butoxi;
Pentru piperidin-alcoxi(C2Jl) 2-Piperidinetoxi, 3-piperidinpropoxi și 4piperidinbutoxi;
Pentru morfolino-alcoxi(C2^) 2-Morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi și 4-morfolinobutoxi;
Pentru piperazin-1 -il-alcoxi(C2.4) 2-(Piperazin-1 -il)etoxi,3-(piperazin-1 -îl) propoxi și 4-(piperazin-1-il)butoxi;
RO 117849 Β1
Pentru 4-alchil(C1_4) piperazin-1-il-alcoxi (C2J 2- (4-Metilpiperazin-1 -il)etoxi, 3- (4-Metilpiperazin-1 -il)propoxi și 4- (4-Metilpiperazin-1-il)butoxi;
Pentru imidazol-1-il-alcoxi(C2_4) 2-(lmidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1il)propoxi și 4-(imidazol-1-il)butoxi;
Pentru diȚalcoxKC^-alchiKC^laminoalcoxi(CM) 2- [Di-(2-metoxietil)amino]etoxi, 3- [Di-(2-metoxietil)amino]propoxi, 2- [Di-(3-metoxipropil)amino]etoxi și 3- [Di-(3-metoxipropil)amino]propoxi;
Pentru tiamorfolino- alcoxi(C2M) 2- Tiamorfolinoetoxi, 3- Tiamorfolinopropoxi și 4- Tiamorfolinobutoxi;
Pentru 1 -oxotiamorfolino-alcoxi(C2^) 2- (1 -Oxotiamorfolino)etoxi, 3- (1-Oxotiamorfolino)propoxi și 4- (1 -Oxotiamorfolino)butoxi;
Pentru 1,1-dioxotiamorfolino-alcoxi (C2-4) 2- (1,1 -dioxotiamorfolino)etoxi, 3- (1,1-dioxotiamorfolino)propoxi și 4- (1,1-dioxomorfolino)butoxi.
245
250
255
260
Substituentii adecvați formați atunci când oricare dintre substituentii R1 cuprinzând o grupare CH2 care nu este atașată la un atom de N sau O poartă la gruparea CH2 menționată un substituent hidroxi includ, de exemplu, grupări di-[alchil(CM)] aminoalcoxi(CM) substituite, de exemplu, grupări hidroxi-di-[alchil(ClJt)amino-alcoxi(C2J(), cum ar fi, 3dimetilamino-2-hidroxipropoxi.
O sare adecvată, acceptabilă farmaceutic a derivatului de chinazolină, conform invenției este, de exemplu, o sare de adiție acidă a derivatului de chinazolină al invenției, care este suficient de bazică, de exemplu, o sare de adiție a unui mono- sau diacid, de exemplu, un acid anorganic sau organic, de exemplu, acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic, trifluoracetic, citric, maleic, tartric, fumărie, metansulfonic sau 4-toluensulfonic.
în particular, compușii noi ai invenției includ, de exemplu, derivați de chinazolină cu formula I sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora în care:
(a) n este 2 și fiecare R2 este în mod independent halogen și R3 și R1 au oricare din semnificațiile definite mai sus sau în secțiunea referitoare la compuși noi particulari ai invenției;
(b) n este 2 și fiecare R2 este în mod independent fluor, clor sau brom; și R3 și R1 au oricare din semnificațiile definite mai sus sau în secțiunea referitore la compuși noi particulari ai invenției;
(c) R3 este metoxi sau etoxi; și n, R2 și R1 au oricare din semnificațiile definite mai sus în secțiunea referitoare la compuși noi particulari ai invenției;
(d) R1 este 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirolidin-1-il)etoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 3-(piperazin-1il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(imidazol-1il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi, 3-[di-(2-metoxietil) amino]propoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 3(pirolidin-1 -il)-2-hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroxipropoxi, 3-morfolino-2-
265
270
275
280
285
RO 117849 Β1 hiroxipropoxi, 3-(piperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi sau 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2hidroxipropoxi; și n, R2 și R3 au oricare din semnificațiile definite mai sus sau în secțiunea referitoare la compușii noi particulari ai invenției;
(e) R1 este 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-(pirolidin-1 -il)propoxi, 3piperidinpropoxi, 3-morfotinopropoxi, 3-(piperazin-1-il)propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1il)propoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 3-[di-(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-dimetilamino2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 3-(pirolidin-1 -il)-2-hidroxipropoxi, 3piperidin-2-hidroxipropoxi, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-(piperazin-1 -il)-2-hidroxipropoxi sau 3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropoxi; și n, R2 și R3 au oricare din semnificațiile definite mai sus sau în secțiunea referitoare la compușii noi particulari ai invenției;
(f) R1 este 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 3morfolinopropoxi sau 3-morfolino-2-htdroxipropoxi; și n, R2 și R3 au oricare din semnificațiile definite mai sus sau în această secțiune legat de compușii noi particulari ai invenției;
(g) R1 este 3-morfolinopropoxi și n, R2 și R3 au oricare din semnificațiile definite mai sus
- sau în această secțiune legat de compușii noi particulari ai invenției.
Un compus preferat al invenției este un derivat de chinazolină cu formula I, în care:
(R2)n este 3'-fluor-4'-clor sau 3'-clor-4'-fluor;
R3 este metoxi; și
R1 este 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirolidin-1-il)-etoxi,3-(pirolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di(2-metoxietil)amino]etoxi sau 3-morfolino-2-hidroxipropoxi sau o sare de adiție mono- sau di-acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
în plus, un compus preferat al prezentei invenții este un derivat de chinazolină cu formula I, în care:
(R2)„ este 3'-clor, 3'-brom, 3'-metil, 2',4'-difluor, 2',4'-diclor, 3',4'-difluor, 3',4'-diclor, 3'-fluor-4-’-clor sau 3'-clor-4'-fluor:
R3 este metoxi și
R1 este 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirolidin-1-il)-etoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(imidazol-1-îl)etoxi, 2-[di(2-metoxietil)amino]etoxi sau 3morfolino-2-hidroxipropoxi sau o sare de adiție de acid a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Un alt compus al invenției este un derivat de chinazolină cu formula I, în care:
(R2)„ este 3'-clor, 3*-brom, 3'-metil, 2',4'-difluor, 2',4'-diclor, 3',4'-difluor, 3',4'-diclor, 3'-fluor-4-’-clor sau 3'-clor-4'-fluor:
R3 este metoxi și
R1 este 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 3morfolinopropoxi sau 3-morfolino-2-hidroxipropoxi;
sau o sare de adiție acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un alt compus preferat al invenției este un derivat de chinazolină cu formula I, în care:
(R2)„ este 3',4'-difluor, 3',4'-diclor, 3'-fluor-4'-clor, sau 3'-clor-4'-fluor:
R3 este metoxi și
R1 este 3-morfolinopropoxi sau o sare de adiție acceptabilă farmaceutic a acestuia.
RO 117849 Β1
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(2-pirolidinil-1-il-etoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)chinazolină;
sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]chinazolină; sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6{2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi]chinazolină sau sărurile de adiție de acid acceptabile farmaceutic ale acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție a unui acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(2-dietilaminoetoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(2',4,-difluoranilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(2',4'-difluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(2-imidazol-1-iletoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4,-fluoranilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-pirolidin-1-il-propoxi)chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
340
345
350
355
360
365
370
375
380
385
RO 117849 Β1
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3',4'-difluoranilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3',4'-difluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3',4'-difluoranilino)-7-metoxichinazolină sau ojsare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-piperidinpropoxi) chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(2-piperidinetoxi)chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Un compus al invenției, preferat în mod special, este următorul derivat de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-6-(3-imidazol-1-ilpropoxi)-7-metoxichinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
într-un aspect suplimentar al invenției s-a găsit că anumiți compuși ai invenției posedă nu numai proprietăți legate de activitatea puternic antiproliferativă in vivo, prin care este micșorată viteza de creștere a tumorii țesutului, ci și de proprietatea de a fi capabil să oprească creșterea țesutului tumoral și la doze mai mari, proprietatea de a fi capabil să provoace retragerea, în sensul micșorării, a volumului inițial al tumorii.
Conform acestui aspect al invenției este furnizat derivatul de chinazolină cu formula I: 4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină sau o sare de adiție de acid acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Este prevăzută,de asemenea, și sarea clorhidrat a derivatului de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină.
Este prevăzută, de asemenea, și sarea diclorhidrat a derivatului de chinazolină cu formula I:
4-(3'-clor-4'-fluoranilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină.
Un derivat de chinazolină cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pot fi preparați prin orice procedeu cunoscut pentru a fi aplicat la prepararea compușilor înrudiți chimic. Procedeele adecvate le includ pe cele ilustrate, de exemplu, în cererile de brevet european nr.0520722, 0566226,0602851, 0635498 și 0635507. Astfel de procedee, când sunt utilizate pentru a prepara un âerivat chinazolinic cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt furnizate ca realizări suplimentare ale invenției și sunt ilustrate prin următoarele exemple reprezentative în care, fără alte precizări stabilite,
RO 117849 Β1 n, R2, R3 și R1 au oricare dintre semnificațiile de mai sus pentru un derivat chinazolinic cu formula I. în mod alternativ, materiile prime necesare pot fi obținute prin procedurile standard din chimia organică. Prepararea de astfel de materii prime este descrisă în exemplele care însoțesc descrierea, fără a fi limitative. Materiile prime alternative necesare sunt obținute prin procedee analoge celor ilustrate și care sunt cunoscute unui specialist în domeniul chimiei 440 organice:
(a) Reacția, de preferință, în prezența unei baze adecvate, a unei chinazoline cu formula II:
z 445
I I R1
V II R3 450
(ll)
455 în care: Z este o grupare scindabilă, cu o anilină cu formula III:
460
O grupare scindabilă adecvată Z este, de exemplu, un halogen, un alcoxi, ariloxi sau o grupare sulfoniloxi, de exemplu, o grupare clor, brom, metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi sau toluen-4-sulfoniloxi.
O bază adecvată este, de exemplu, o bază aminică organică, precum, de exemplu, 465 piridină, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamină, morfolina, N-metilmorfolina sau diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă sau, de exemplu, un carbonat sau un hidroxid al unui metal alcalin sau alcalinopământos, de exemplu, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, carbonat de calciu, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu. O bază adecvată, în mod alternativ, este, de exemplu o amidă a unui metal alcalin sau alcalinopământos, ca de exemplu, 470 amida de sodiu sau bis(trimetilsilil) amida de sodiu.
Reacția se conduce, de preferință, în prezența unui solvent sau diluant inert adecvat, ca, de exemplu, un alcanol sau un ester, precum metanol, etanol, izopropanol sau acetat de etil, un solvent halogenat precum clorură de metilen, cloroform sau tetraclorură de carbon, un eter, precum tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan, un solvent aromatic precum toluen sau un 475 solvent aproticdipolar precum, N,N-dimetilformamidă, Ν,Ν-dimetilacetamidă, N-metilpirolidin-
2-onă sau dimetilsulfoxid. Reacția este condusă, în mod convenabil, la o temperatură cuprinsă în domeniul, de exemplu, de la 10 la 150°C, de preferință, în domeniul.de la 20 la 80°C.
Derivatul de chinazolină cu formula I poate fi obținut din acest procedeu sub forma 480 de bază liberă sau, în mod alternativ, poate fi obținut sub forma unei sări cu un acid de formula H-Z, în care, Z are semnificația de mai sus. Când se dorește să se obțină baza liberă din sare, sarea poate fi tratată cu o bază adecvată, așa cum s-a definit mai sus, utilizând o procedură convențională.
RO 117849 Β1 (b) Pentru producerea acelor compuși cu formula I, în care, R1 este o grupare amino substituită alcoxi(C2^) are loc alchilarea convenabilă în prezența unei baze adecvate, așa cum s-a definit mai înainte, a unui derivat chirjazolinic cu formula I, în care R1 este o grupare hidroxi.
Un agent de alchilare adecvat este, de exemplu, orice agent cunoscut în domeniu pentru alchilarea unei grupări hidroxi la un alcoxi amino substituit, de exemplu, o halogenură de alchilamino substituită, de exemplu, o clorură, o bromură sau o iodură de alchil (C2-C4) amino substituită, în prezența unei baze adecvate, așa cum s-a definit mai înainte, într-un solvent sau diluant inert adecvat, așa cum s-a definit mai sus și la o temperatură, de exemplu, în domeniul, de la 10 la 140°C, în mod convenabil, la sau aproape de 80°C.
(c) Pentru producerea acelor compuși cu formula I, în care, R1 este o grupare alcoxi(C2.4)amino substituită, reacția, convenabil în prezența unei baze adecvate, așa cum s-a definit mai sus, a unui compus cu formula I, în care, R1 este o grupare alcoxi (C2^)hidroxi sau un derivat reactiv al acestuia, cu o amină potrivită.
Un derivat reactiv adecvat al unui compus cu formula I, în care, R1 este o grupare hidroxialcoxi(C2J, de exemplu, o grupare halogeno - sau sulfoniloxi-(alcoxi(C2.4), o grupare precum brom - sau metansulfoniloxi - alcoxi(CM).
Reacția se conduce, de preferință, într-un solvent sau diluant inert, așa cum s-a definit mai înainte și la o temperatură, de exemplu, în domeniul, de la 10 la 150°C, în mod convenabil, la sau aproape de 50°C.
(d) Pentru producerea acelor compuși cu formula I, în care, R1 este o grupare hidroxi aminoalcoxi(C2-C4), reacția unui compus cu formula I, în care, R’ este 2,3 - epoxipropoxi sau 3,4-epoxibutoxi cu o amină corespunzătoare.
Reacția este, de preferință, condusă în prezența unui solvent sau diluant inert adecvat, așa cum s-a definit mai sus și la o temperatură, de exemplu, în domeniul, de la 10 la 150°C, în mod convenabil la sau aproape de 70°C.
Când se dorește o sare acceptabilă farmaceutic a unui derivat chinazolinic cu formula I, de exemplu, o sare de adiție a unui mono- sau diacid la un derivat chinazolinic cu formula I, se poate obține, de exemplu, prin reacția compusului menționat cu un acid adecvat, utilizând o procedură convențională.
Așa cum s-a precizat mai sus, derivații de chinazolină definiți în prezenta invenție posedă activitate antiproliferativă care se crede că provine de la activitatea inhibitoare a compușilor asupra receptorilor tirozinkinazici din Clasa I. Aceste proprietăți pot fi testate, de exemplu, utilizând unul sau mai multe din procedeele descrise mai jos:
(a) Un test in vitro care determină capacitatea compusului de testat de a inhiba receptorul tirozinkinazic de enzimă EGF. Receptorul tirozinkinazic s-a obținut într-o formă parțial purificată din celule A-431 (provenite din carcinomul vulvar uman) prin procedee descrise mai jos care se referă la cele descrise de Carpenter și colab., J.Biol.Chem., 1979, 254,4884, Cohen și colab. J.Biol.Chem., 1982, 247,1523 și de Braun și colab. J.Biol.Chem., 1984, 259, 2051.
Celulele A-431 au fost crescute la confluență, utilizând mediul lui Dulbecco modificat de Eagle (DMEM) conținând 5% ser de vițel fetal (FCS). Celulele obținute s-au omogenizat într-un tampon hipotonic borat/EDTAJa pH=10,1. Omogenatul s-a centrifugat la 400 g, timp de 10 min, la 0-4°C. Supernatantul s-a centrifugat la 25000 g, timp de 30 min, la 0-4°C. Materialul precipitat s-a resuspendat în tampon Hepes 30 mM, la pH=7,4 conținând glicerol 5%, benzamidină 4 mM și Triton X-100 1%, s-a agitat, timp de o oră, la 0-4°C și s-a recentrifugat la 100000 g, timp de o oră, la 0-4°C. Supernatantul conținând receptorul tirozinkinazic solubilizat s-a păstrat în azot lichid.
RO 117849 Β1 în scopul testării s-au adăugat 40 μΙ de soluție enzimă astfel obținută la 400μΜ amestec de tampon Hepes 150 mM, la pH=7,4, o/to-vanadat de sodiu 500 μΜ, Triton X-100
0,1%, glicerol 10%, 200 μΙ apă, 80 μΙ de DTT 25 mM și 80 μΙ de amestec de clorură de 535 mangan 12,5 mM, 125 mM clorură de magneziu și apă distilată. în acest fel s-a obținut soluția de enzimă de testat.
Fiecare compus de testat s-a dizolvat în dimetilsulfoxid (DMSO) pentru a da o soluție 50 mM care s-a diluat cu tampon Hepes 40 mM conținând Triton X-100 0,1%, glicerol 10% și DMSO 10% pentru a da o soluție 500 μΜ. S-au amestecat volume egale din această 540 soluție cu o soluție de factor de creștere epidermal (EGF; 20 reg/ml).
S-a diluat [γ 32Ρ]ΑΤΡ(3000 Ci/mM, 250 μθΐ) la un volum de 2 ml prin adăugarea unei soluții de ATP (100 μΜ) în apă distilată. S-a adăugat un volum egal dintr-o soluție de 4 mg/ml de peptidă Arg-Arg-Leu-lle-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly într-un amestec de tampon Hepes 40 mM, la pH=7,4, Triton X-100 0,1% și glicerol 10%. 545
Amestecul sub formă de soluție compus de testat/EGF (5 μΙ) s-a adăugat la soluția enzimei de testat (10 μΙ) și amestecul s-a incubat, la 0-4°C, timp de 30 min. S-a adăugat amestecul ATP/peptidă (10 μΙ) și amestecul s-a incubat, la 25°C, timp de 10 min. Reacția de fosforilare s-a încheiat prin adăugarea de acid tricloracetic 5% (40 μΙ) și albumină serică bovină (BSA; 1 mg/ml, 5 μΙ). Amestecul s-a lăsat să stea, la 4°C, timp de 30 min și apoi, s-a 550 centrifugat. S-a plasat o parte alicotă (40 μΙ) de supernatant pe o peliculă de hârtie de fosfoceluloză Whatman p 81. Pelicula s-a spălat cu acid fosforic 75 mM(4 x 10 ml) și s-au realizat amprente la sec prin blotting. Radioactivitatea prezentă pe hârtia de filtru s-a măsurat utilizând un numărător de scintilație în lichid (Secvența A). Secvența de reacții s-a repetat în absența EGF (Secvența B) și din nou în absența compusului de testat 555 (Secvența C).
Inhibiția receptorului tirozinkinazic s-a calculat după cum urmează:
Inhibiție % = x 100
CB
560
Extinderea inhibiției s-a determinat apoi pe un domeniu al concentrațiilor compusului de testat pentru a da o valoare IC50.
(b) Un test in vitro care determină capacitatea compusului de testat de a inhiba creșterea stimulată de EGF a liniei celulare KB ce produce cancer nazo-faringeal la om.
Celulele KB s-au însămânțat în godeuri la o densitate de 1 x 104 -1,5 x 104 celule per 565 godeu și s-au crescut,timp de 24 h în DMEM suplimentat cu FCS 5% (fără cărbune). S-a determinat creșterea celulară după incubâfe, timp de 3 zile prin rata metabolismului colorantului tetrazoliu MTT pentru a da o culoare albăstruie. Creșterea celulară s-a determinat apoi în prezența EGF (10 ng/ml) sau în prezența EGF (10 ng/ml) și un compus de testat întrun domeniu de concentrații. S-a putut calcula apoi o valoare IC50. 570 (c) Un test in vivo pe un grup de șoareci nuzi fără timus (rasa ONU: Alpk) care determină capacitatea unui compus de testat (de regulă, administrat oral sub forma unei suspensii măcinată cu bile în polisorbat 0,5%) pentru a inhiba creșterea xenografturilor liniei celulare A-431 ce produce carcinomul epidermoid vulvar la om.
Celulele A-431 s-au menținut în cultură pe DMEM suplimentat cu FCS 5% și gluta- 575 mină 2 mM. Celulele proaspăt cultivate s-au recoltat prin tripsinizare și s-au injectat subcutanat 10 milioane celule/0,1 ml/șoarece) pe ambele părți laterale ale unui număr de șoareci nuzi donori. Când a fost disponibil suficient material tumoral (după aproximativ 9 la 14 zile), s-au transplantat fragmente de țesut tumoral pe părțile laterale ale șoarecilor nuzi receptori (ziua de testare 0). în general, în a șaptea zi de la transplant: ziua de testare 7) s-au 580 selectat 7 la 10 șoareci cu tumori de dimensiuni similare și s-a început dozarea compusului
RO 117849 Β1 de testat. S-a continuat dozarea zilnică a compusului de testat pentru un interval de timp total de 13 zile (ziua de testare 7 la 19 inclusiv). în anumite studii dozajul compusului de testat se continuă peste ziua de testare 19, de exemplu, până în ziua de testare 26. în fiecare caz, în ziua de testare următoare animalele au fost ucise și s-a calculat volumul final al tumorii din măsurătorile lungimii și adâncimii acesteia. Rezultatele s-au exprimat ca inhibiție procentuală a volumului tumorii față de animalele de control netratate.
Deși, proprietățile farmacologice ale compușilor cu formula I variază cu schimbarea structurii așa cum este de așteptat, în general, activitatea posedată de compușii cu formula I poate fi demonstrată la următoarele concentrații sau doze în unul sau mai multe dintre testele (a), (b) și (c).
Testul (a): IC50, de exemplu, în domeniul 0,01 -1 μΜ.
Testul (b): IC50, de exemplu, în domeniul 0,05 -1 μΜ.
Testul (c): 20 la 90% inhibiția volumului tumorii la o doză zilnică în domeniul, de exemplu, 12,5 la 200 mg/kg.
Astfel, compușii descriși în exemplele însoțitoare posedă activitate la aproximativ următoarele concentrații sau doze în testele (a) și (b).
Exemplul Testul (a) ΙΟ50(μΜ) Test (b) ΙΟ50(μΜ)
1 0,02 0,1
2 0,09 0,7
3 0,01 0,4
4 0,01 0,1
5 0,06 0,2
6 0,01 0,1
7 0,09 0,3
8 0,48 0,9
9 0,01 0,1
12 0,06 0,16
13 0,07 0,12
14 0,67 0,3
15 0,07 0,64
17 0,05 0,15
18 0,27 0,39
19 0,52 0,45
20 0,67 0,55
21 0,08 0,12
22 0,01 0,19
23 0,08 0,16
RO 117849 Β1 în plus, toți compușii descriși în exemplele care însoțesc descrierea posedă activități în cadrul testului c) cu valori ED50 mai mici decât sau egale cu 200 mg/kg/zi). în particular, compușii descriși în exemplul 1 redați în continuare posedă activitate în testul c) cu o valoare ED5o de aproximativ, 12,5 mg/kg.
Compozițiile farmaceutice ale invenției pot fi într-o formă adecvată pentru administrare orală, de exemplu, ca tablete sau capsule, pentru injectare parenterală (incluzând injectarea intravenoasă, subcutanată, intramusculară, intravasculară sau infuzia) ca soluții sterile, suspensii sau emulsii, pentru administrare tipică, drept unguente sau creme sau pentru administrare rectală ca supozitoare.
în general, compozițiile de mai sus pot să fie preparate într-o manieră convențională utilizând excipiente convenționale.
Derivații de chinazolină vor fi administrați în mod normal la un animal cu sânge cald la o doză unitară în domeniul 5 - 10000 mg/m2 de suprafață corp de animal, de exemplu, aproximativ 0,1 - 200 mg/kg și aceasta furnizează în mod normal o doză eficientă terapeutic. O formă de dozare unitară, precum o tabletă sau o capsulă vor conține în mod uzual, de exgmplu, 1 - 250 mg de ingredient activ. De preferință, este utilizată o doză zilnică, în domeniul 1-100 mg/kg. Pentru derivatul de chinazolină din exemplul 1, sau pentru o sare a sa acceptabilă farmaceutic se folosește o doză zilnică, de aproximativ, 1-20 mg/kg, de preferință, de 1-5 mg/kg. Totuși, doza zilnică va varia în mod necesar în funcție de gazda tratată sau de calea particulară de administrare și de gravitatea bolii ce trebuie tratată. Ținând cont de acestea, dozajul optim poate fi determinat de practicianul care execută tratamentul, special pentru orice pacient.
Conform cu un aspect suplimentar al prezentei invenții se asigură un derivat de chinazolină cu formula I așa cum s-a definit mai înainte pentru utilizare într-o metodă de tratament a unui organism uman sau animal prin terapie.
Noi am găsit că, compușii prezentei invenții posedă proprietăți antiproliferative cum ar fi, proprietăți anticancerigene care se crede că apar din activitatea lor inhibitorie asupra receptorilor tirozinkinazici din Clasa I. în consecință, compușii prezentei invenții se așteaptă să fie folositori în tratamentul bolilor sau stărilor mediate numai de sau parțial de receptorii tirozinkinazici din Clasa I, adică, compușii pot fi utilizați pentru a produce un efect inhibitor asupra receptorilor tirozinkinazici din Clasa I la un animal cu sânge cald care necesită un asemenea tratament. Astfel, compușii prezentei invenții furnizează o metodă pentru tratarea proliferării celulelor maligne caracterizată prin inhibiția receptorilor tirozinkinazici din Clasa I, adică compușii pot fi utilizați pentru a produce un efect antiproliferativ mediat numai de sau parțial de inhibiția receptorilor tirozinkinazici din Clasa I. în concordanță cu aceasta, compușii prezentei invenții se așteaptă să fie folositori în tratamentul psoriazisului și/sau cancerului prin asigurarea unui efect antiproliferativ, în special, în tratamentul cancerelor sensibile la receptorii tirozinkinazici din Clasa I, precum cancerele de sân, plămân, colon, rect, stomac, prostată, vezică, pancreas și ovarian.
Așa cum s-a stabilit mai sus, dimensiunea dozei necesară pentru tratamentul terapeutic sau profilactic al unei boli proliferative speciale va varia în mod necesar în funcție de gazda tratată, de calea de administrare și de gravitatea bolii ce trebuie tratată. Se propune o doză unitară în domeniul, de exemplu, 1-200 mg/kg, preferabil, 1-100 mg/kg, mai preferabil, 1-10 mg/kg.
Tratamentul antiproliferativ definit mai sus poate fi aplicat ca terapie unică sau poate implica în plus față de derivatul de chinazolină, conform invenției, una sau mai multe alte substanțe antitumorale, de exemplu, substanțe citotoxice sau citostatice antitumorale, de exemplu, cele selectate dintre inhibitori mitotici cum sunt vinblastin, vindesin și vinorelbin;
inhibitori ai dezasamblării tubulinei, precum taxol; agenți de alchilare, de exemplu, c/s-platin,
625
630
635
640
645
650
655
660
665
670
RO 117849 Β1 carboplatin și ciclofosfamidă, antimetaboliți, de exemplu, 5-fluorouracil, tegafur, metotrexat, citozină, arabinozidă și hidroxiuree sau, de exemplu, unul dintre antimetaboliții preferați descriși în cererea de brevet european nr.239362, precum acidul N-[5-[N-(3,4-dihidro-2metil-4-oxochinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil]-L-glutamic; antibiotice de intercalare, de exemplu, adriamicină, mitomicină și bleomicină; enzime, de exemplu, asparaginaza; inhibitori ai topoizomerazei, de exemplu, etopozidă și camptotecină, modificatori de răspuns biologic, de exemplu, interferon; antihormoni, de exemplu, antiestrogeni precum tamoxifen, de exemplu, antiandrogeni cum este 4'-3-(4-fluorfenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluormetil)propionanilida sau, de exemplu, antagoniști LHRH sau agoniști LHRH precum goserelin, leuprorelin sau buserelin și inhibitori ai sintezei de hormoni, de exemplu, inhibitori ai aromatazei, precum cei descriși în cererea de brevet european nr.0296749, de exemplu, 2,2'-[5-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-! ,3-fenilen]bis(2-metilpropionitril) și, de exemplu, inhibitori ai 5-a-reductazei, precum 17-/3-(N-ferf-butilcarbamoil)-4-aza-5-a-androst-1-en-3-onă. Asemenea tratament conjugat poate fi realizat printr-o cale de dozare simultană, secvențială sau separată a componenților individuali pentru tratament. Conform cu acest aspect al invenției se prevede un produs farmaceutic cuprinzând un derivat chinazolinic cu formula I așa cum s-a definit mai sus și o substanță antitumorală suplimentară, așa cum s-a definit mai înainte pentru tratamentul conjugat al cancerului.
Așa cum s-a stabilit mai sus, derivatul de chinazolină definit în prezenta invenție este un agent anticancerigen eficient, a cărui proprietate se crede că provine din proprietățile inhibitoare asupra receptorului tirozinkinazic din Clasa I. Un astfel de derivat de chinazolină, conform invenției, este de așteptat să posede un larg domeniu al proprietăților anticancerigene, întrucât receptorii tirozinkinazici din Clasa I, sunt implicați în multe cancere comune umane cum sunt leucemia și cancerul de sân, plămân, colon, rect, stomac, prostată, vezică și ovarian. Este de așteptat ca un derivat de chinazolină, conform invenției, să posede o activitate anticancerigenă față de aceste tipuri de cancer. Se așteaptă în plus ca un derivat de chinazolină, conform prezentei invenții, să posede activitate împotriva mai multor tipuri de leucemie, tumori limfoide maligne și tumori solide, precum sunt carcinoamele și sarcoamele țesuturilor, cum ar fi, cele ale ficatului, rinichiului, prostatei și pancreasului.
în plus, este de așteptat ca un derivat de chinazolină, conform invenției, să posede activitate împotriva altor boli care implică proliferare celulară excesivă, cum sunt psoriazis și hipertrofia prostată benignă (BPH).
Este, de asemenea, de așteptat ca un derivat de chinazolină, conform invenției, să fie folositor în tratamentul bolilor suplimentare de creștere celulară în care sunt implicate semnalizările celulei aberante pe calea unor enzime receptori tirozinkinazici sau a unor enzime non-receptori tirozinkinazici, incluzând enzime tirozinkinazice neidentificate încă. Astfel de boli includ, de exemplu, inflamarea, angiogeneza, restenoza vasculară, bolile imunologice, pancreatite, boli de rinichi și maturarea blastocitară și implantul.
Invenția va fi acum ilustrată prin următoarele exemple nelimitative în care, fără alte precizări s-a stabilit că:
(i) evaporarea se conduce pe un evaporator rotativ în vid și procedurile de prelucrare se efectuează după îndepărtarea solidelor reziduale precum agenții de uscare prin filtrare, de exemplu, se utilizează sulfat de magneziu (atunci când nu sunt alte precizări) ca agent de uscare pentru soluții organice;
(ii) operațiile se conduc la temperatura ambiantă, adică în domeniul 18 - 25°C și în atmosferă de gaz inert, cum ar fi argonul;
(iii) cromatografia pe coloană (prin procedura rapidă) și cromatografia de lichid la presiune medie (MPLC) s-a realizat pe silice tip Merck Kieselgel (Art.9385) sau silice cu fază inversă tip Merk Lichroprep RP-18 (Art.9303) obținute de la E.Merck Darmstadt, Germany;
RO 117849 Β1
720 (iv) randamentele sunt date numai pentru ilustrare și nu necesită maximum de atenție;
(v) punctele de topire sunt determinate utilizând un aparat automat pentru puncte de topire tip Mettler SP62 pe o baie de ulei sau un aparat cu plită fierbinte Koffler;
(vi) structurile produselor finale cu formula I au fost confirmate prin tehnici de rezonanță magnetică nucleară (RMN), în general, de protoni și tehnici spectrale de masă, valorile picurilor chimice de rezonanță magnetică de protoni sunt măsurate pe scala delta și multiplicitățile picurilor sunt redate după cum urmează: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplei; atunci când nu sunt alte precizări, compușii final cu formula I sunt dizolvați în CD3SOCD3, pentru determinarea valorilor RMN;
(vii) intermediarii nu au fost, în general, caracterizați în întregime și puritatea s-a apreciat prin cromatografie în strat subțire (TLC), spectre în infraroșu (IR) sau analize RMN;
(viii) s-au utilizat următoarele prescurtări:
DMF N,N-dimetilformamidă
DMSO dimetilsulfoxid
THF tetrahidrofuran
DMA N,N-dimetilacetamidă.
Exemplul 1. Un amestec de 1 g de4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, cu 0,62 g de clorură de 3-morfolinopropil (J.Amer.Chem.Soc., 1945, 67, 736), 2,5 g de carbonat de potasiu și 50 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de 2h. Se adaugă o porție suplimentară de 0,1 g de clorură de 3-morfolinopropil și amestecul se încălzește la 80°C, timp de o oră. Amestecul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană folosind 4:1 amestec de acetat de etil și metanol drept eluant. Materialul astfel obținut se recristalizează din toluen. Se obțin astfel 0,69 g (50%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină; p.t.=119-120°C. Spectru RMN: 2,0(m, 2H), 2,45(m, 6H), 3,6(m, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru C22H24CIFN4O3 (%):
-găsit: C=58,7; H=5,3; N=12,2;
-calculat: C=59,1; H=5,4; N=12,5.
Produsul 4-(3'-clor-4'-fluoroanilină)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină utilizat ca materie primă se obține după cum urmează:
26,5 g de 6,7 - dimetoxi - 3,4-dihidrochinazolin-4-onă (cerere de brevet european nr.0566226, exemplul 1 din aceasta) se adaugă în porțiuni la 175 ml de acid metansulfonic aflat sub agitare. Se adaugă 22 g de L-metionină și amestecul rezultat se agită și se încălzește la reflux, timp de 5 h. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă și se toarnă în 750 ml amestec de apă și gheață. Amestecul se neutralizează prin adăugarea unei soluții concentrate (40%) de hidroxid de sodiu apos. Se izolează precipitatul, se spală cu apă și se usucă. Se obțin astfel 11,5 g de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidrochinazolin-4-onă.
După repetarea reacției anterioare, un amestec de 14,18 g de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4dihidrochinazolin-4-onă, 110 ml anhidridă acetică și 14 ml de piridină se agită și se încălzesc la 100°C, timp de două ore. Amestecul se toarnă în 200 ml de amestec de apă cu gheață. Precipitatul se izolează, se spală cu apă și se usucă. Astfel, se obțin 13 g (75%) de 6acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidrochinazolin-4-onă.
Spectru RMN: 2,3(s, 3H), 3,8(s, 3H), 7,3(s, 1H), 7,8(s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2(s lărgit, 1H).
După repetarea etapelor anterioare, un amestec de 15 g de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4dihidrochinazolin-4-onă, 215 ml clorură de tionil și 4,3 ml de DMF se agită și se încălzește
725
730
735
740
745
750
755
760
765
RO 117849 Β1 la 90°C, timp de 4 h. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă și clorură de tionil se evaporă. Astfel se obține sarea clorhidrat a 6-acetoxi-4-clor-7-metoxi chinazolină care se utilizează fără purificare suplimentară.
Un amestec al acestor materiale, 9,33 g de 3-clor-4-fluoroanilină și 420 ml de izopropanol se agită și se încălzește la 90°C, timp de 5 h. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă și precipitatul se izolează, se spală pe rând, cu izopropanol și metanol și apoi se usucă. Se obțin astfel 14 g (56%) de sare clorhidrat de 6-acetoxi-4-(3'-clor-4'-fluoroanilino)-7metoxichinazolină.
Spectru RMN: 2,4(s, 3H), 4,0(s, 3H), 7,5(t, 1H), 7,6(s, 1H), 7,75(m, 1H), 8,05(m, 1H), 8,8(s, 1H), 8,95(s, 1H), 11,5(s lărgit, 1H).
Un volum de 7,25 ml dintr-o soluție concentrată de hidroxid de amoniu apos (30% gr./vol.) se adaugă la un amestec aflat sub agitare din materialul astfel obținut și 520 ml metanol. Amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de 17 h și apoi,se încălzește la 100°C, timp de 1,5 h. Amestecul se răcește și precipitatul se izolează și se usucă. Se obțin astfel 10,62 g (95%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină; p.t.>270°C (descompunere).
Spectru RMN: 4,0(s, 3H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(s, 1H), 7,85(m, 1H), 8,2(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,45(s, 1H), 9,65(s, 1H).
Exemplul 2.0 cantitate de 1,14 g de amestec de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilină)-6-hidroxi7-metoxichinazolină, 0,607 g de clorhidrat de clorură de 2-(pirolidin-1-il)etil, 3,0 g de carbonat de potasiu și 28,5 ml de DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de 5 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în apă. Precipitatul se izolează, se usucă și se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând 9:1 amestec de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul obținut astfel se recristalizează din etanol. Se obțin astfel 0,813 g (55%), de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilină-7-metoxi-6-(2-pirolidin-1-iletoxi)chinazolină; p.t.=187-188°C.
Spectru RMN: 1,7(m, 4H), 2,6(m, 4H), 2,9(t, 2H), 3,9(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru C21H22CIFN4O2 (%):
-găsit: C=60,1; H=5,4; N=13,4;
-calculat: C=60,5; H=5,3; N=13,4.
Exemplul 3. Un amestec de 1,62 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,95 g de clorhidrat de clorură de 2-morfolinoetil, 3,6 g de carbonat de potasiu și 40 ml de DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de 1,5 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în apă. Precipitatul se izolează, se usucă și se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul astfel obținut se recristalizează din izopropanol. Se obțin astfel 1,2 g (55%, de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)chinazolină; p.t.=229-230°C. Spectru RMN: 2,6(m, 4H), 2,85(t, 2H), 3,6(m, 4H), 3,9(s, 3H), 4,3(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru C21H22CIFN4O3.0,25 H2O (%):
-găsit: C=57,5; H=4,9; N=12,7;
-calculat: C=57,6; H=5,1; N=12,8.
Exemplul 4. Un amestec de 43 ml de 1-metilpiperazină, 1,6 g de 6-(2-brometoxi)-4(3’-clor-4'-fluoroanilină)-7-metoxichinazolină și 48 ml de etanol se agită și se încălzește la reflux, timp de 20 h. Amestecul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană folosind un amestec 4:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul astfel obținut se dizolvă într-un amestec de clorură de metil și metanol și se adaugă o soluție
RO 117849 Β1 saturată apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul se agită și se încălzește la reflux. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și precipitatul se izolează și se usucă. Se obțin astfel 0,956 g (58%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxi-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxijchinazolină; p.t.=88-92eC.
Spectru RMN: 2,15(s, 3H), 2,3(m lărgit, 4H), 2,5(m lărgit, 4H), 2,8(t, 2H), 3,9(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru C22H26CIFN5O2 x 0,75 H2O (%):
-găsit: C=57,3; H=5,6; N=15,1;
-calculat: C=57,5; H=5,8; N=15,2.
Produsul 6-(2-brometoxi)-4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxichinazolină utilizat ca materie primă se obține după cum urmează:
Un amestec de 10 g de 4-(3,-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 27 ml de 1,2-dibrometan, 20 g carbonat de potasiu și 1 I de DMF se agită și se încălzește la 85°C, timp de 2,5 h. Amestecul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând acetat de etil ca eluant. Se obțin 10,26 g (77%), 6-(2brometoxi)-4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxichinazolină; p.t.= 232°C (descompunere). Spectru RMN: 3,9(m, 2H), 3,95(s, 3H), 4,5(m, 2H), 7,2(s, 1H); 7,4(t, 1H), 7,75(m, 1H), 7,85(s, 1H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C17H14BrCIFN3O2 (%):
-găsit: C=48,0; H=3,3; N=9,8;
- calculat: C=47,9; H=3,3; N=9,8.
Exemplul 5. Un amestec de 1,66 ml de di-(2-metoxietil)amină, 1,6 g de 6-(2brometoxi)-4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxichinazolină și 48 ml etanol se agită și se încălzește la reflux, timp de 18 h. Se adaugă o a doua porție de 0,53 ml de di-(2-metoxietil)amină și amestecul se încălzește la reflux, timp de 18 h. Amestecul se evaporă și reziduul se repartizează, între acetat de etil și o soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă (Na2SO4) și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 97:3 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul astfel obținut se dizolvă în izopropanol, se adaugă apă și amestecul se agită,timp de o oră. Precipitatul se izolează și se usucă. Se obțin astfel 0,95 g (53%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)7-metoxi-6-{2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi}chinazolină; p.t.=73-74°C.
Spectru RMN: 2,6(t, 4H), 3,05(3, 2H), 3,25(s, 6H), 3,45(t, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C23H28CIFN4O4 x 0,75 H2O (%):
-găsit: C=56,2; H=6,2; N=11,3;
-calculat: C=56,2; H=6,0; N=11,4.
Exemplul 6. Un amestec de 3 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 1,5 g clorhidrat de clorură de 2-dimetilaminoetil, 7,5 g de carbonat de potasiu și 60 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de 5 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în apă. Precipitatul se izolează și se usucă. Materialul astfel obținut se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul astfel obținut se triturează cu dietileter și se recristalizează din etanol apos. Se obțin astfel 1,7 g (46%), de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-6-(2dimetilaminoetoxi)-7-metoxichinazolină; p.t.=133-135°C.
Spectru RMN: 2,3(s, 6H), 2,75(t, 2H), 4,0(s, 3H)m 4,25(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,3(m, 2H), 7,4(t,
1H), 8,1(m, 2H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, lărgit, 1H).
Analiza elementară pentru: C19H20CIFN4O2 (%):
-găsit: C=58,2; H=5,2; N=14,3;
-calculat: C=58,4; H=5,1; N=14,3.
820
825
830
835
840
845
850
855
860
RO 117849 Β1
Exemplul 7. Un amestec de 1,5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,82 g clorhidrat de clorură de 2-dietilaminoetil, 3,5 g de carbonat de potasiu și 38 ml DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de două ore. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în 75 ml gheață. Precipitatul se izolează, se recristalizează dintr-un amestec 2:1 izopropanol și apă și se usucă. Se obțin astfel 0,98g (50%) de 4-(3'clor-4'-fluoroanilin)-6-(2-dietilaminoetoxi)-7-metoxichinazolină; p.t.=154-156°C.
Spectru RMN: 1,0(t, 6H), 2,6(m, 4H), 2,9(t, 2H), 3,9(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C21H24CIFN4O2 (%):
-găsit: C=60,0; H=5,7; N=13,2;
-calculat: C=60,2; H=5,8; N=13,4.
Exemplul 8. Un amestec de 1,36 g de 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,82 g clorhidrat de clorură de 3-dimetilaminopropil, 3 g de carbonat de potasiu și 50 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de 4 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se repartizează, între acetat de etil și apă. Faza organică se spală cu apă, se usucă pe MgSO4 și se evaporă. Reziduul se triturează sub un amestec de hexan și acetat de etîî. Se obțin astfel 0,56 g (32%) de 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7metoxichinazolină; p.t.=131 -134°C.
Spectru RMN: 1,85-2,05(m, 2H), 2,35(s, 6H), 2,42(t, 2H), 3,95(s, 3H), 4,16(t, 2H), 7,13(m, 1H), 7,16(s, 1H), 7,35(m, 1H), 7,55(m, 1H), 7,75(s, 1H), 8,3(s, 1H), 9,5(s lărgit, 1H). Analiza elementară pentru: C20H22F2N4O2x 0,3 H2O (%):
-găsit: C=60,9; H=5,7; N=14,1;
-calculat: C=61,0; H=5,7; N=14,2.
Produsul 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină utilizat ca materie primă se obține după cum urmează:
Un amestec de 5,4 g de clorhidrat de 6-acetoxi-4-clor-7-metoxichinazolină, 2,5 ml de
2,4-difluoranilină și 100 ml izopropanol se agită și se încălzește la reflux, timp de două ore. Precipitatul se izolează, se spală cu acetonă și eter dietilic și se usucă. Se obțin astfel 3,9 g(53%) clorhidrat de 6-acetoxi-4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxichinazolină; p.t.=207-210°C. Spectru RMN: 2,4(s, 3H), 4,05(s, 3H), 7,25(m, 1H), 7,48(m, 1H), 7,55(s, 1H), 7,63(m, 1H), 8,7(s, 1H), 8,85(s, 1H), 11,6(s lărgit, 1H).
Un amestec constituit dintr-o porție de 3,7 g de produs astfel obținut, 2 ml de soluție concentrată apoasă de hidroxid de amoniu (30% gr./vol.) și 140 ml etanol se agită la temperatura ambiantă, timp de două ore. Precipitatul se izolează și se spală cu eter dietilic. Se obțin astfel 1,3 g(40%) de 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină.
Spectru RMN: 3,97(s, 3H), 7,1(m, 1H), 7,2(s, 1H), 7,54(m, 1H), 7,67(s, 1H), 8,3(s, 1H), 9,3(s, 1H), 9,65(s lărgit 1H).
Exemplul 9. Un amestec de 2 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7metoxichinazolină, 0,5 ml morfolină și 20 ml izopropanol se agită și se încălzește la reflux, timp de o oră. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Materialul astfel obținut se recristalizează din acetat de etil. Se obțin astfel 1,4 g (57%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-metoxichinazolină; p.t.=206-207’C;
Spectru RMN: 2,5(m lărgit, 6H), 3,6(t, 4H), 3,9(s, 3H), 4,1(m lărgit, 3H), 5,0(m lărgit, 1H)), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O4 (%):
-găsit: C=57,0; H=5,2; N=11,9;
-calculat: C=57,1; H=5,2; N=12,1.
RO 117849 Β1
Produsul 4-(3'-clor-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7-metoxichinazolină utilizat ca materie primă se obține după cum urmează:
Un amestec de 5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 1,6 ml de bromură de 2,3-epoxipropil, 5 g de carbonat de potasiu și 50 ml de DMSO se agită, la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Amestecul se toarnă într-un amestec de gheață cu apă. Precipitatul se izolează, se spală cu apă și se usucă. Se obține astfel produsul utilizat ca materie primă care se utilizează fără purificare suplimentară și care are următoarele caracteristici; p.t.=125-126°C (descompunere).
Spectru RMN: 2,8(m, 1H), 2,9(m, 1H), 3,5(m, 1H), 4,0(s, 3H), 4,1(m, 1H), 4,5(m, 1H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 1H), 7,85(s, 1H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Exemplul 10. Un amestec de 13,75 ml morfolină, 2,94 g de 6-(3-brompropoxi)-4-(3'clor-4'-fluoroanilino)-7-metoxichinazolină și 67 ml DMF se agită, la temperatura ambiantă, timp de 30 min. Amestecul se repartizează, între acetat de etil și apă. Faza organică se spală cu soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu și cu saramură, se usucă pe sulfat de sodiu și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 0,78 g (27%) 4-(3'clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină.
Spectru RMN: 2,0(m, 2H), 2,45(m, 6H), 3,6(m, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Produsul6-(3-brompropoxi)-4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxichinazolinăutilizatdrept materie primă se prepară după cum urmează:
Un amestec de 2 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 6,36 ml 1,3-dibrompropan, 4 g carbonat de potasiu și 200 ml DMF se agită, la temperatura ambiantă, timp de o oră. Amestecul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând acetat de etil drept eluent. Se obține astfel 6-(3brompropoxi)-4-(3'clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxichinazolină cu randament cantitativ care se utilizează fără purificare suplimentară.
Spectru RMN: 2,4(m, 2H), 3,7(t, 2H), 3,95(s, 3H), 4,3(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s 1H).
Exemplul 11. Un amestec de 0,17 ml de morfolină, 0,4 g de 6-(2-brometoxi)-4-(3'clor-4'-fluoroanilin-7-metoxichinazolină și 12 ml etanol se agită și se încălzesc la reflux, timp de 27 h. Amestecul se evaporă și reziduul se repartizează, între acetat de etil și apă. Faza organică se spală cu apă și saramură, se usucă pe Na2SO4 și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Se obțin astfel 0,14 g (35%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-7-metoxi-6-(2morfolinoetoxi)chinazolină.
Spectru RMN: 2,6(m, 4H), 2,85((t, 2H), 3,6(m, 4H), 3,9(s, 3H), 4,3(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Exemplul 12. Un amestec de 1,1 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,7 g de clorhidrat de clorură de 3-dietilaminopropil, 3 g de carbonat de potasiu și 30 ml de DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de 3 h. Amestecul se răcește,la temperatura ambiantă și se filtrează. Filtratul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 4:1 clorură de metilen și metanol drept eluant. Materialul astfel obținut se triturează cu amestec 5:1 metanol și apă. Solidul astfel obținut se usucă. Se obțin astfel 1,03 g (70%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-(3-dietilaminopropoxi)7-metoxichinazolină.
Spectru RMN: 0,95(t, 6H), 1,9(m, 2H), 2,5(m, 6H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t,
1H), 7,8(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
915
920
925
930
935
940
945
950
955
960
RO 117849 Β1
Analiza elementară pentru: C22H26CIFN4O2 x 0,7 H2O (%):
-găsit: C=59,4; H=6,2; N=12,5;
-calculat: C=59,4; H=6,2; N=12,6.
Exemplul 13. Un amestec de 1,28 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 1,5 g de clorhidrat de clorură de 3-(pirolidin-1-il)propil (Chem.Abstract, 82, 57736), 2,8 g carbonat de potasiu și 20 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de 5 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se repartizează între acetat de etil și apă, se usucă pe MgSO4 și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 20:3 clorură de metilen și metanol drept eluant. Materialul astfel obținut (1,1 g) se triturează cu acetat de etil pentru a da 0,094 g de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)7-metoxi-6-(3-pirolidin-1-ilpropoxi)chinazolină. Soluția organică se evaporă și reziduul solid se recristalizează din acetonitril. Se obține astfel o cantitate suplimentară de 0,85 g din același produs. Materialul are următoarele caracteristici: p.t.=159-161°C.
Spectru RMN: 1,95(m, 4H), 3,3(m, 6H), 3,95(s, 3H), 4,3(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,9(m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,8(s lărgit, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O2 (%):
-găsit: C=61,0; H=5,7; N=13,1;
-calculat: C=61,3; H=5,6; N=13,0.
Exemplul 14. Un amestec de 2,5 g de 4-(2',4'-difluoroanilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 1,6 g de clorhidrat de clorură de 3-morfolinopropil 6 g de carbonat de potasiu și 100 ml DMF se agită și se încălzește la 60°C, timp de o oră. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se repartizează între acetat de etil și apă. Faza organică se spală cu apă și cu saramură, se usucă pe MgSO4 și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 9:1 clorură de metilen și metanol ca eluant. Se obțin astfel 1,5 g(30%) de 4-(2',4'-difluoroanilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină; p.t =151-153’0.
Spectru RMN: 2,0(m, 2H), 2,35-2,67(m, 6H), 3,58(t, 2H), 3,94(s, 3H), 4,16(t, 2H), 7,13(m, 1H), 7,16(s, 1H), 7,33(m, 1H), 7,54(m, 1H), 7,78(s, 1H), 8,1(s, 1H), 9,4(s lărgit, 1H). Analiza elementară pentru: C22H2F2N4O3 (%):
-găsit: C=61,4; H=5,5; N=12,18;
-calculat: C=61,4; H=5,6; N=13,0.
Exemplul 15. Un amestec de 1,24 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 2,51 g de clorură de 2-(imidazol-1-il)etil (cererea de brevet european nr.0421210), 1,5 g de carbonat de potasiu și 31 ml de DMF se agită și se încălzește la 90Ό, timp de 4 h și apoi, se depozitează la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Amestecul se toarnă într-un amestec de apă și gheață. Precipitatul se izolează, se usucă și se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 9:1 clorură de metilen și metanol drept eluant. Solidul astfel obținut se triturează sub metanol. Se obțin astfel 0,55 g(34%) de 4-(3'clor-4'-fluoranilin)-6-(2-imidazol-1 -iletoxi)-7-metoxichinazolină; p.t.=239-241 ’C.
Spectru RMN: 4,0(s, 3H), 4,4(t, 2H), 4,5(t, 2H), 6,9(s, 1H), 7,2(s, 1H), 7,3(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,7(s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,8(s, 1H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H);
Analiza elementară pentru: C20H17CIFN5O2 (%):
-găsit: 0=57,5; H=4,3; N=16,7;
-calculat: C=58; H=4,1; N=16,9.
Exemplul 16. Un amestec de 0,128 g de imidazol, 0,4 g de 6-(2-brometoxi)-4-(3'clor-4'-fluoranilin)-7-metoxichinazolină și 12 ml etanol se agită și se încălzește la reflux, timp de 66 h. Amestecul se evaporă și reziduul se repartizează între acetat de etil și apă. Faza organică se spală cu apă, se usucă pe Na2SO4 și se evaporă. Reziduul se purifică prin
RO 117849 Β1 cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 0,13 g (33%) de 4-(3'-clor-4'-fluoroanilin)-6-(2-imidazol-1-iletoxi)-7metoxichinazolină.
Spectru RMN: 4,0(s, 3H), 4,4(t, 2H), 4,5(t, 2H), 6,9(s, 1H), 7,2(s, 1H), 7,3(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,7(s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,8(s, 1H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Exemplul 17. Un amestec de 2 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,99 g de clorhidrat de clorură de 3-(dimetilaminopropil), 5 g de carbonat de potasiu și 100 ml DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de două ore. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în apă. Precipitatul se izolează și se recristalizează din toluen. Solidul care rezultă se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând amestecuri cu polaritate crescută de clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 0,97 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină. Spectru RMN: 1,95(m, 2H), 2,2(s, 6H), 2,45(t, 2H), 3,95(s, 3H), 4,18(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,42(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,12(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C20H22CIFN4O2 (%):
-găsit: C=59,1; H=5,3; N=13,6;
-calculat: C=59,3; H=5,5,1; N=13,8.
Exemplul 18. Un amestec de 1,8 g de 4-(3',4,-difluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,94 g de clorhidrat de clorură de 3-dimetilaminopropil, 4,5 g de carbonat de potasiu și 90 ml de DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de o oră. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se toarnă în apă. Precipitatul rezultat se izolează și se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 4:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 0,93 g de 4-(3',4,-difluoranilin)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxichinazolină.
Spectru RMN: 2,0(m, 2H), 2,2(s, 6H), 2,45(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(m, 1H), 7,55(m, 1H), 7,8(s, 1H), 8,05(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,55(s lărgit, 1H).
Analiza elementară pentru C2oH22F2N402 (%):
-găsit: C=61,6; H=5,7; N=14,1;
-calculat: 0=61,8; H=5,7; N=14,4.
Produsul 4-(3',4'-difluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, utilizat ca materie primă se obține după cum urmează:
Un amestec de 6 g de clorhidrat de 6-acetoxi-4-clor-7-metoxichinazolină (obținută din
6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidrochinazolin-4-onă și 87 ml clorură de tionil), 2,9 ml de 3,4difluoranilină și 170 ml izopropanol se agită și se încălzește la reflux, timp de 4 h. Precipitatul se izolează, se spală cu izopropanol și se usucă. Se obțin astfel 7,5 g de 6-acetoxi-4-(3',4'difluoranilino)-7-metoxichinazolină clorhidrat.
Spectru RMN: 2,4(s, 3H), 4,0(s, 3H), 7,45-7,6(m, 3H), 7,95(m, 1H), 8,8(s, 1H), 8,95(s, 1H), 11,5(s lărgit, 1H).
Un amestec din acest material astfel obținut, 3,9 ml de soluție apoasă concentrată de hidroxid de amoniu (30% gr./vol.) și 280 ml metanol se agită, la temperatura ambiantă,timp de 20 h. Precipitatul se izolează și se spală cu metanol. Se obțin astfel 5,5 g de 4-(3,,4'-difluoranilin)-6-hidroxi-7-metoxichinazolină.
Spectru RMN: 4,0(s, 3H), 7,2(s, 1H), 7,4(q, 1H), 7,65(m, 1H), 7,8(s, 1H), 8,1(m, 1H), 8,45(s,
1H), 9,45(s, 1H), 9,6(s, 1H).
Exemplul 19. Un amestec de 1,2 g de 4-(3',4'-difluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,72 g de clorură de 3-morfolinopropil, 2 g de carbonat de potasiu și 30 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de două ore. Se adaugă o porție suplimentară de
0,3 g de clorură de 3-morfolinopropil și amestecul se încălzește, la 80°C timp de două ore.
1010
1015
1020
1025
1030
1035
1040
1045
1050
1055
RO 117849 Β1
Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă, se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 4:1 de acetat de etil și metanol ca eluant. Se obțin astfel 0,84 g de 4-(3',4'-difluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină;
Spectru RMN: 2,0(m, 2H), 3,6(t, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(m, 1H), 7,57(m, 1H), 7,82(s, 1H), 8,05(m, 1H), 8,48(s, 1H), 9,55(s, 1H).
Analiza elementară pentru C22H24F2N4O2 (%):
-găsit: C=61,1; H=5,4; N=12,8;
-calculat: C=61,4; H=5,6; N=13,0.
Exemplul 20. Un amestec de 1,2 g de 4-(3',4'-difluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,81 g de clorhidrat de clorură de 3-dietilaminopropil, 3,5 g de carbonat de potasiu și 30 ml DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de două ore. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 4:1 de clorură de metilen și metanol ca eluant. Se obțin astfel 1,14 g de 6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3,,4'-difluoranilin-7-metoxichinazolină. Spectru RMN: 0,8(t, 6H), 1,8(m, 2H), 3,78(s, 3H), 4,0(t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3(m, 1H), 7,45(m, 1H), 7,65(s, 1H), 7,9(m, 1H), 8,34(s, 1H), 9,4(s lărgit, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H26F2N4O2 (%):
-găsit: C=63,4; H=6,3; N=13,6;
-calculat: C=63,4; H=6,3; N=13,5.
Exemplul 21. Un amestec de 1,2 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,82 g de clorhidrat de clorură de 3-piperidinopropil, 3 g de carbonat de potasiu și 30 ml de DMF se agită și se încălzește la 80°C, timp de două ore. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Solidul astfel obținut se triturează sub eter dietilic. Se obțin astfel 0,94 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-
7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)chinazolină.
Spectru RMN: 1,4-1,7(m, 6H) 2,0(m, 2H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,88,0(m, 2H), 8,1(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,55(s, 1H);
Analiza elementară pentru: C23H26CIFN4O2 (%):
-găsit: C=61,8; H=5,8; N=12,6;
-calculat: 0=62,1; H=5,9; N=12,6.
Exemplul 22. Un amestec de 1,5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,86 g de clorhidrat de clorură de 2-piperidinoetil, 3 g de carbonat de potasiu și 40 ml de DMF se agită și, se încălzește la 90°C,timp de o oră. Amestecul se răcește la temperatura ambiantă, și se filtrează. Filtratul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 9:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Materialul astfel obținut se recristalizează din toluen. Se obțin astfel 0,77 g de 4-(3'clor-4,-fluoranilin)-7-metoxi-6-(2-piperidinoetoxi)chinazolină.
Spectru RMN: 1,3-1,6(m, 6H) 2,8(t, 2H), 3,95(s, 3H), 4,25(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,45(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,12(m, 1H), 8,48(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O2 (%):
-găsit: C=61,0; H=5,7; N=13,0;
-calculat: C=61,3; H=5,6; N=13,0.
Exemplul 23. Un amestec de 1,5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin-6-hidroxi-7-metoxichinazolină, 0,67 g de clorură de 3-(imidazol-1 -il)propil, 3 g de carbonat de potasiu și 40 ml de DMF se agită și se încălzește la 90°C, timp de o oră. O a doua cantitate de 0,12 g de clorură de propil se adaugă și amestecul, se încălzește la 90°C, pentru încă o oră. Amestecul
RO 117849 Β1 se răcește la temperatura ambiantă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec de 9:1 clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 0,66 g de 4-(3'-clor-4,-fluoranilin)-6-(3-imidazol-1-ilpropoxi)-7-metoxichinazolină.
Spectru RMN: 2,5(m, 2H), 4,12(s, 3H), 4,25(t, 2H), 4,35(t, 2H), 7,08(s, 1H), 7,4(d, 2H); 7,6(t, 1H), 7,8(s, 1H), 7,95(m, 2H), 8,25(m, 1H); 8,65(s, 1H), 9,7(s lărgit, 1H).
Analiza elementară pentru: C21H19CIFN5O2 x 0,2 H2O (%):
-găsit: C=58,2; H=4,6; N=16,6;
-calculat: C=58,5; H=4,5; N=16,2.
Clorură de 3-(imidazol-1-il)propil utilizată ca materie primă se obține după cum urmează:
Se adaugă în picătură o soluție de 5,4 g de imidazol în 20 ml DMF la un amestec aflat sub agitare de 3,3 g de hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral; care se spală cu eter de petrol cu punct de fierbere 40-60°C) în 10 ml de DMF. Soluția rezultată se adaugă la o soluție de 13 g de 3-bromclorpropan în 70 ml de DMF care a fost răcită într-o baie de gheață. Amestecul se agită la 0°C, timp de o oră. Amestecul se toarnă într-o soluție saturată apoasă de bicarbonat de sodiu. Amestecul rezultat se filtrează și filtratul se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se usucă pe Na2SO4 și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană utilizând un amestec 9:1 de clorură de metilen și metanol drept eluant. Se obțin astfel 8,3 g de clorură de 3-(imidazol-1-il)propil.
Spectru RMN: 2,2(m, 2H); 3,55(t, 2H), 4,1(t, 2H), 6,9(s, 1H), 7,18(s, 1H), 7,6(s, 1H).
Exemplul 24. 65 ml de soluție 1M de acid clorhidric gazos în dietileter se adaugă la o soluție de 30,1 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină în 545 ml de eter dietilic și 250 ml DMF. Amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de o oră. Precipitatul se izolează, se spală cu eter dietilic și se usucă. Se obțin astfel 32,1 g de sare clorhidrat de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină; p.t.=251-255°C.
Spectru RMN: 2,3(m, 2H); 3,2-3,4(m, 6H), 3,9(s lărgit, 4H), 3,95(s, 3H), 4,35(t, 2H), 7,22(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,9(m, 1H), 8,12(s, 1H), 8,2(m, 1H), 8,55(s, 1H), 10,0(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 1 HCI 0,08 H2O (%):
-găsit: C=54,5; N=5,3; N=11,7;
-calculat: C=54,5; H=5,2; N=1,6.
Exemplul 25.15 ml de soluție 1M de acid clorhidric gazos în dietileter se adaugă la o soluție de 2,2 g de 4-(3'-clor-4,-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină în 20 ml DMF și amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de două ore. Precipitatul se izolează, se spală cu eter dietilic și, se usucă în vid la 80°C. Se obțin astfel 2,3 g de sare diclorhidrat de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină.
Spectru RMN: 2,3(m, 2H); 3,2-3,6(m, 6H), 4,0(m, 7H), 4,35(t, 2H), 7,4(s, 1H), 7,55(t, 1H), 7,8(m, 1H), 8,15(m, 1H), 8,6(s, 1H), 8,9(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 2 HCI (%):
-găsit: C=50,7; H=5,0; N=10,5; Cl=13,1;
-calculat: C=50,8; H=5,0; N=10,8%, Cl=13,6.
Exemplul 26. O soluție de 1,03 g de acid L-(2R, 3R)-(+)-tartric în 50 ml THF se adaugă la o soluție de 1,53 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină în 100 ml THF și amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de două ore. Amestecul se filtrează, se spală cu THF și se usucă. Se obțin astfel 2 g de sare diacidă a acidului L-tartric de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină; p.t.=136-140°C (schimbare de fază la 111°C).
1110
1115
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
RO 117849 Β1
Spectru RMN: 2,2(m, 2H); 2,5-2,6(m, 6H), 3,6(t, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 4,3(s, 4H), 7,2(s, 1H), 7,45(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,15(m, 1H), 8,5(s, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 2 acid tartric (%):
-găsit: C=48,8; H=5,2; N=7,6;
- calculat: C=48,4; H=4,6; N=7,5.
Exemplul 27. O soluție de 0,8 g de acid fumărie într-un amestec de clorură de metilen și DMF se adaugă la o soluție de 1,5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)chinazolină într-un amestec de 50 ml de clorură de metilen și suficient DMF pentru a completa dizolvarea. Amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de două ore. Precipitatul se izolează, se spală cu clorură de metilen și se usucă. Se obțin astfel 2,12 g de sare diacidă de acid fumărie a 4-(3'-clor-4'-fluoranilină)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolinei; p.t.=199-201°C.
Spectru RMN: 2,0(m, 2H); 2,5-2,7(m, 6H), 3,6(t, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 6,6(s, 2H), 7,2(s, 1H), 7,42(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,2(m, 1H), 8,48(m, 1H), 9,5(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 1H2O x 2 acid fumărie (%):
** - găsit: C=51,8; H=4,7; N=8,3;
-calculat: C=51,5; H=5,2; N=8,0.
Exemplul 28. O soluție de 1,4 g de 4-(3'-clor-4’-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină într-un volum minim de THF se adaugă la o soluție de 1,5 g de acid citric în 30 ml de THF. Amestecul rezultat se agită, la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Precipitatul se izolează și se triturează sub acetonă. Se obțin astfel 1,3 g de 4-(3'-clor-4‘fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină conținând 1,8 echivalenți de acid citric; p.t.=160-163°C.
Spectru RMN: 2,1 (m, 2H); 2,6-2,8-(m, 8H), 3,65(t, 4H), 3,95(s, 3H), 4,2(t, 2H), 7,2(s, 1H), 7,4(t, 1H), 7,8(m, 2H), 8,2(m, 1H), 8,48(s, 1H), 9,6(s, 1H).
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 1,8 acid citric (%):
-găsit: C=50,0; H=5,2; N=7,2;
-calculat: C=49,7; H=4,9; N=7,1.
Exemplul 29. O soluție de 5 g de 4-(3,-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină în 250 ml de THF se adaugă la o soluție aflată spre agitare de 2,4 g de acid metansulfonic în 100 ml THF. Amestecul rezultat se agită, la temperatura ambiantă, timp de o oră. Precipitatul se izolează, se dispersează în acetonă și se izolează din nou. Se obțin astfel 6,5 g sare diacidă de acid metansulfonic a 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)chinazolină; p.t.=242-245°C.
Spectru RMN: 2,3(m, 2H); 2,45(s, 6H), 3,0-3,8(m, 10H), 4,1(s, 3H); 4,35(t, 2H), 7,4(s, 1H), 7,55(t, 1H), 7,75(m, 1H), 8,0(m, 1H), 8,15(s, 1H), 8,9(s, 1H), 9,6(s, 1H), 11,0(s, 1H). Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3 x 1,13H2O x 2CH3SO3H:
-găsit: C=44,1; H=5,2; N=8,6;
-calculat: C=43,7; H=5,2; N=8,5.
Exemplul 30. O soluție de 1,5 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină într-un amestec de 10 ml DMA și 50 ml clorură de metilen se adaugă la un amestec de 1,5 ml de acid sulfuric concentrat și 20 ml clorură de metilen. Amestecul rezultat se agită, la temperatura ambiantă, timp de 16 h. Precipitatul se izolează, se spală cu acetonă și se usucă. Se obțin astfel 2,7 g de sare diacidă de acid sulfuric a 4-(3'-clor-4'fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)chinazolină; p.t. > 250°C.
Spectru RMN: 2,3(m, 2H); 3,0-3,8(m, 10H), 4,02(s, 3H); 4,35(t, 2H), 7,38(s, 1H), 7,53(t, 1H),
7,77(m, 1H), 8,05(m, 1H), 8,15(s, 1H), 8,92(s, 1H).
RO 117849 Β1
Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3x 2 H2O x 2 H2SO4 (%):
- găsit: C=39,0; H=4,2; N=8,2;
- calculat: C=38,9; H=4,75; N=8,3.
Exemplul 31.0 soluție de 1,12 g de monohidrat al acidului 4-toluensulfonic în 20 ml THF se adaugă la o soluție de 1,3 g de 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) chinazolină în 60 ml THF. Amestecul rezultat se agită, la temperatura ambiantă, timp de 4 h. Precipitatul se izolează, se spală pe rând cu THF și acetonă și se usucă. Se obțin astfel 1,54 g sare diacidă de acid 4-toluensulfonic a 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6(3-morfolinopropoxi)chinazolinei; p.t.=169-173°C.
Spectru RMN: 2,3(m, 8H); 3,0-3,8(m, 10H), 4,0(s, 3H); 4,3(t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34(s, 1H), 7,5(d, 4H), 7,54(t, 1H), 7,7(m, 1H), 7,95(m, 1H), 8,1(s, 1H), 8,9(s, 1H), 11,0(s lărgit, 1H). Analiza elementară pentru: C22H24CIFN4O3x 1,5 H2O x 2CH3C6H4SO3H (%):
-găsit: C=52,8; H=4,9; N=6,8;
- calculat: 0=52,8; H=5,3; N=6,85.
Exemplul 32. Următoarele exemple ilustrează formele reprezentative de dozaj farmaceutic conținând compusul cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia (reprezentat aici prin compusul X), pentru utilizare terapeutică sau profilactică la oameni:
(a)
1205
1210
1215
Tabletă 1 mg/tabletă
Compus X 100
Lactoză Ph.Eur. 182,75
Croscarmeloză de sodiu 12,0
Pastă de amidon din porumb (pastă 5% g/v) 2,25
Stearat de magneziu 3,0
1220
1225 (b)
Tabletă II mg/tabletă
Compus X 50
Lactoză Ph.Eur. 223,75
Croscarmeloză de sodiu 6,0
Amidon din porumb 15,0
Polivinilpirolidonă 2,25
Stearat de magneziu 3,0
1230
1235 (c)
Tabletă III mg/tabletă
Compus X 1,0
Lactoză Ph.Eur. 93,25
Croscarmeloză de sodiu 4,0
Pastă de amidon din porumb (pastă 5% gr./vol.) 0,75
Stearat de magneziu 1,0
1240
RO 117849 Β1
1245 (d)
Capsulă mg/capsulă
Compus X 10
Lactoză Ph.Eur. 488,5
Stearat de magneziu 1,5
1250
1255 (e)
Injecție I 50 mg/ml
Compus X 5% gr./voi.
Soluție de hidroxid de sodiu 1M Acid clorhidric 0,1 M (pentru corectarea pH-ului la 7,6) 15% gr./vol.
Polietilenglicol 400 Apă pentru injecție până la 100% 4,5% gr./vol.
1260
1265 (f)
Injecție II (10mg/ml)
Compus X 1,0% gr./vol.
Fosfat de sodiu BP 3,6% gr./vol.
Soluție de hidroxid de sodiu 0,1M 15% vol./vol.
Apă pentru injecție până la 100%
1270 (g)
Injecție III (1 mg/ml, tamponată la pH=6)
Compus X 0,1% gr./vol.
Fosfat de sodiu BP 2,26% gr./vol.
Acid citric 0,38% gr./vol.
Polietilenglicol 400 3,5% gr./vol.
Apă pentru injecție până la 100%
Notă: Formulările de mai sus pot fi obținute prin proceduri convenționale binecunoscute în domeniul farmaceutic. Tabletele (a)-(c) pot fi acoperite enteric prin mijloace convenționale, de exemplu, pentru a asigura o peliculă de ftalat acetat de celuloză.

Claims (19)

  1. Revendicări
    1280
    1. Derivați de chinazolină, caracterizați prin aceea că au formula corespunzătoare structurii generale I:
    1285
    1290 în care: n este 2 și fiecare R2 este în mod independent halogen R3 este alcoxi(ClJt) și R1 este di-4alchil(CM)]aminoalcoxi(C2Jt), pirolidin-1-il-alcoxi(C24), piperidin-alcoxi(C24), morfolinalcoxi(C24), piperazin-1-il-alcoxi(C2.4),4-alchil(C14)piperazin-1-il-alcoxi(C24), imidazol-1-ilalcoxi(C2_4), sau di-[alcoxi(C14)]amino-alcoxi (C2.4) și în care oricare dintre substituenții R1 menționați mai sus cuprinzând o grupare CH2 (metilenică) care nu este legată la un atom de N sau O, are în mod opțional, la această grupare CH2 un substituent hidroxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  2. 2. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, n este 2 și fiecare R2 este în mod independent halogen;
    R3 este alcoxi(ClJt) și
    R1 este di-[alchil(C14)]amino-alcoxi(C2^), pirolidin-1-il-alcoxi(C24), piperidin-alcoxi(C24), morfolin-alcoxi(C24), piperazin-1-il-alcoxi(C2^), 4-alchil(CM)piperazin-1-il-alcoxi(C2^), imidazol-1il-alcoxi(C24), sau di-[alcoxi(C1.4)-alchil(C2_4)] amino-alcoxi(C2.4) și în care oricare dintre substituenții R1 menționați mai sus cuprinzând o grupare CH2 (metilenică) care nu este legată la un atom de N sau O, are în mod opțional, la această grupare CH2 un substituent hidroxi; sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
  3. 3. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, (R2)n este 3'-fluor-4'-clor sau 3'-clor-4'-fluor;
    R3 este metoxi; și
    R1 este 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirolidin-1 -il)etoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinetoxi, 3-piperidinpropoxi, 2morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi sau 3-morfolin-2-hidroxipropoxi; sau o sare de adiție mono- sau diacidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  4. 4. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, (R2)„ este 2',4'-difluor, 2',4'-diclor, 3',4'-difluor, 3',4'-diclor, 3'-fluor-4'-clor sau 3'-clor-4'-fluor;
    R3 este metoxi; și
    R1 este 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirolidin-1-il)etoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 2-morfolinetoxi, 3-morfolinpropoxi, 2-(4metilpiperazin-1-il)etoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi sau 3-morfolin2-hidroxipropoxi; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  5. 5. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, (R2)n este 2’,4'-difluor, 2',4'-diclor, 3',4'-difluor, 3',4'-diclor, 3'-fluor-4'-clor sau 3'-clor-4'-fluor;
    R3 este metoxi; și
    1295
    1300
    1305
    1310
    1315
    1320
    1325
    RO 117849 Β1
    1330
    1335
    1340
    1345
    1350
    1355
    1360
    1365
    R1 este 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-(pirolidin-1-il)propoxi, 3morfolinpropoxi, sau 3-morfolin-2-hidroxipropoxi; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  6. 6. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, (R2)„ este 3',4’-difluor, 3',4'-diclor, 3’-fluor-4'-clor sau 3'-clor-4'-fluor;
    R3 este metoxi; și
    R1 este 3-morfolinpropoxi; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  7. 7. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de 4-(3'-clor-4,-fluoranilin)~7-metoxi-6-(2-pirolidin-1 -il)-etoxi)chinazolină;
    sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  8. 8. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de 4,-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(2-morfolinetoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  9. 9. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3,-clor-4'fluoranilin)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  10. 10. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3'-clor-4,-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-pirolidin-1-il-propoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  11. 11. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxi chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  12. 12. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3',4'-difluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinpropoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  13. 13. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-piperidinpropoxi) chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  14. 14. Derivați de chinazolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este: 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinpropoxi)chinazolină; sau o sare de adiție acidă a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  15. 15. Derivați de chinazolină, conform revendicării 14, caracterizați prin aceea că este sarea clorhidrat a 4-(3'-clor-4'-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3-morfolinpropoxi)chinazolinei.
  16. 16. Derivați de chinazolină, sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, reprezintă component activ al unui medicament pentru producerea unui efect antiproliferativ la un animal cu sânge cald.
  17. 17. Procedeu pentru prepararea derivaților de chinazolină sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestora, definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde:
    - reacția unei chinazoline cu formula corespunzătoare structurii generale II:
    (II)
    1370
    RO 117849 Β1 în care: Z este o grupare care poate fi înlocuită, cu o anilină având formula corespunzătoare structurii generale III:
    1375
    1380 urmată de prelucrarea derivatului de chinazolină obținut în funcție de substituentul dorit pentru R1, astfel
    - alchilarea derivatului de chinazolină menționat, având R1 o grupare hidroxi, pentru producerea de derivați de chinazolină,definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare alcoxi(C2^)-aminosubstituită;
    - reacția derivatului de chinazolină obținut menționat, având R1 o grupare hidroxialcoxi (C24), sau un derivat reactiv al acestuia, cu o amină convenabilă, pentru producerea derivaților de chinazolină, definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare alcoxi(C2-4)aminosubstituită;
    - reacția derivatului de chinazolină obținut menționat, având R1 o grupare 2,3-epoxipropoxi sau 3,4-epoxibutoxi, cu o amină convenabilă, pentru producerea derivaților de chinazolină, definiți în revendicarea 1, în care, R1 este o grupare hidroxi-amino-alcoxi(C2^); și când se cere o sare, acceptabilă farmaceutic, a derivaților de chinazolină, ea poate fi obținută prin reacția compusului menționat cu un acid adecvat folosind o procedură convențională.
  18. 18. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, ea cuprinde drept componentă activă unul dintre derivații de chinazolină în revendicarea 1, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, în asociere cu un diluant sau un purtător acceptabil farmaceutic.
  19. 19. Metodă pentru producerea unui efect antiproliferativ la un animal cu sânge cald care necesită un astfel de tratament, caracterizată prin aceea că, ea constă în administrarea la animalul menționat a unei cantități eficiente terapeutic de 0,1-200 mg/kg greutate corporală dintr-un derivat de chinazolină, definit în revendicarea 1, sau dintr-o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, într-o doză unitară zilnică.
RO97-01978A 1995-04-27 1996-04-23 Derivati de chinazolina, procedeu de preparare a acestora, compozitie farmaceutica si metoda de producere a unui efect antiproliferativ RO117849B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-04-27 Quinazoline derivatives
PCT/GB1996/000961 WO1996033980A1 (en) 1995-04-27 1996-04-23 Quinazoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117849B1 true RO117849B1 (ro) 2002-08-30

Family

ID=10773597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO97-01978A RO117849B1 (ro) 1995-04-27 1996-04-23 Derivati de chinazolina, procedeu de preparare a acestora, compozitie farmaceutica si metoda de producere a unui efect antiproliferativ

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5770599A (ro)
EP (1) EP0823900B1 (ro)
JP (1) JP3040486B2 (ro)
KR (1) KR100296656B1 (ro)
CN (1) CN1100046C (ro)
AR (1) AR003944A1 (ro)
AT (1) ATE198329T1 (ro)
AU (1) AU699163B2 (ro)
BG (1) BG62730B1 (ro)
BR (1) BRPI9608082B8 (ro)
CA (1) CA2215732C (ro)
CZ (1) CZ288489B6 (ro)
DE (2) DE122009000076I1 (ro)
DK (1) DK0823900T3 (ro)
EE (1) EE03482B1 (ro)
EG (1) EG24134A (ro)
ES (1) ES2153098T3 (ro)
FR (1) FR09C0065I2 (ro)
GB (1) GB9508538D0 (ro)
GR (1) GR3035211T3 (ro)
HR (1) HRP960204B1 (ro)
HU (1) HU223313B1 (ro)
IL (1) IL118045A (ro)
LU (1) LU91631I2 (ro)
MY (1) MY114425A (ro)
NL (1) NL300429I1 (ro)
NO (2) NO309472B1 (ro)
NZ (1) NZ305444A (ro)
PL (1) PL189182B1 (ro)
PT (1) PT823900E (ro)
RO (1) RO117849B1 (ro)
RU (1) RU2153495C2 (ro)
SI (1) SI0823900T1 (ro)
SK (1) SK282236B6 (ro)
TW (1) TW436486B (ro)
UA (1) UA52602C2 (ro)
WO (1) WO1996033980A1 (ro)
ZA (1) ZA963358B (ro)

Families Citing this family (750)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (ro) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999008668A2 (en) † 1997-08-15 1999-02-25 Cephalon, Inc. Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6887674B1 (en) 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
US6864227B1 (en) 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
CZ2001584A3 (cs) 1998-08-18 2002-06-12 The Regents Of The University Of California Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
EP1105378B1 (en) * 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
BRPI9914164B8 (pt) 1998-09-29 2021-05-25 American Cyanamid Co compostos de 3-ciano quinolina
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
WO2000030673A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Genentech, Inc. Uses for eph receptor antagonists and agonists to treat vascular disorders
KR20020068261A (ko) 1999-02-27 2002-08-27 베링거 잉겔하임 파르마 카게 티로신 키나제에 의해 매개되는 신호 변환에 대한 억제효과를 갖는 4-아미노-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
HK1047236A1 (zh) * 1999-05-14 2003-02-14 Imclone Llc 用表皮生长因子受体拮抗剂治疗难治的人肿瘤
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
PL203782B1 (pl) 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
JP2004527456A (ja) * 2000-08-09 2004-09-09 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｅｇｆ受容体拮抗剤による過増殖性の疾患の治療
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
WO2002030926A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3342411B1 (en) 2001-02-19 2019-08-21 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for treating pancreas cancer
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
ES2333702T3 (es) * 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
MY135609A (en) * 2002-02-26 2008-05-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
EP1480650B1 (en) * 2002-02-26 2010-04-28 AstraZeneca AB Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
RU2345989C2 (ru) * 2002-03-28 2009-02-10 Астразенека Аб Производные 4-анилино-хиназолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферативного действия и способ лечения рака у теплокровного животного
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN100352441C (zh) * 2002-04-16 2007-12-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用于治疗肿瘤的zd6126和zd1839的联合药物
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
NZ560662A (en) 2002-05-16 2009-09-25 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
EP2263691B1 (en) 2002-07-15 2012-08-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment of cancer with the recombinant humanized monoclonal anti-erbb2 antibody 2C4 (rhuMAb 2C4)
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004029207A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Xencor Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
NZ539408A (en) * 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
EP1567506A4 (en) 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
KR101078098B1 (ko) 2003-01-14 2011-10-28 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
JP2006521111A (ja) * 2003-03-12 2006-09-21 バスジーン セラピューティクス， インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物及びその応用
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
WO2005000833A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
MXPA05012939A (es) 2003-05-30 2006-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Procedimiento.
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1972712A (zh) 2003-06-09 2007-05-30 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
JP2007500177A (ja) * 2003-07-29 2007-01-11 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
KR101028952B1 (ko) * 2003-08-14 2011-04-12 어레이 바이오파마 인크. 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
MXPA06002964A (es) * 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
AU2004272345A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE353888T1 (de) * 2003-09-19 2007-03-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US8318752B2 (en) * 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
CN107213469A (zh) 2003-11-06 2017-09-29 西雅图基因公司 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
US20050221501A1 (en) * 2003-12-24 2005-10-06 Arnot Kate I Dissolution method
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
DE602005010824D1 (de) 2004-02-03 2008-12-18 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US7977463B2 (en) * 2004-03-12 2011-07-12 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
CN102718867A (zh) 2004-03-12 2012-10-10 瓦斯基因治疗公司 结合ephb4、抑制血管发生和肿瘤生长的抗体
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
PT1733056E (pt) 2004-03-31 2013-08-29 Gen Hospital Corp Método para determinar a responsividade do cancro a tratamentos visando o receptor do factor de crescimento epidérmico
WO2005097134A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
CA2565721C (en) * 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
NZ550796A (en) * 2004-05-06 2010-07-30 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
CN103172731A (zh) 2004-07-15 2013-06-26 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
US20060204512A1 (en) * 2004-09-23 2006-09-14 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
DE602005026328D1 (de) 2004-12-30 2011-03-24 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
UA94899C2 (ru) 2005-01-21 2011-06-25 Дженентек, Инк. Фиксированное дозирование антител к her
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
ZA200706804B (en) 2005-02-03 2008-10-29 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib resistant cancer
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
DK1850874T3 (da) 2005-02-23 2013-11-11 Genentech Inc Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
ATE521603T1 (de) 2005-02-26 2011-09-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
US20090047278A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Combinational Use of Sulfonamide Compound
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
BRPI0607537A2 (pt) * 2005-04-12 2009-09-15 Elan Pharma Int Ltd formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado
CA2606207C (en) 2005-04-19 2014-11-18 Smithkline Beecham (Cork) Limited Pharmaceutical composition
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
WO2006119676A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang The preparation process of quinazoline derivatives and application for the manufacture for the treatment of tumor disease
CN101175732B (zh) * 2005-05-12 2010-06-16 黄文林 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用
CN101222850B (zh) 2005-05-13 2012-10-03 诺瓦提斯公司 治疗对药物有抗性的癌症的方法
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
PT2100618E (pt) 2005-06-17 2014-04-07 Philadelphia Health & Educatio Um anticorpo anti-pdgfr-alfa para o tratamento de cancro ósseo metastático
US7557190B2 (en) 2005-07-08 2009-07-07 Xencor, Inc. Optimized proteins that target Ep-CAM
NZ565654A (en) * 2005-07-18 2010-10-29 Bipar Sciences Inc Use of iodonitrobenzamide compounds for the treatment of ovarian cancer
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
JP2009505658A (ja) 2005-08-24 2009-02-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4－(3－氯－4－氟苯基胺基)－7－甲氧基－6－(3－吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2623387A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of ephrinb2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
JPWO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
EP2010521A1 (en) 2006-04-19 2009-01-07 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
CA2655257A1 (en) * 2006-06-12 2008-12-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
EP2044084B1 (en) * 2006-07-13 2016-02-17 Janssen Pharmaceutica NV Mtki quinazoline derivatives
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP5825756B2 (ja) 2006-08-14 2015-12-02 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ１９を標的とする最適化抗体
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
CA2662337A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
WO2008030883A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
WO2008033782A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
DK2068880T3 (da) 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
AU2007310842A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Use of a MT kinase inhibitor for treating or preventing brain cancer
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US20100098641A1 (en) * 2006-12-13 2010-04-22 William Baker Monophosphates as Mutual Prodrugs of Anti-Inflammatory Signal Transduction Modulators (AISTM's) and Beta-Agonists for the Treatment of Pulmonary Inflammation and Bronchoconstriction
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EA200901041A1 (ru) 2007-02-06 2010-02-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
BRPI0808418A2 (pt) 2007-03-02 2014-07-22 Genentech, Inc Predição de resposta a um inibidor de her
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
EP2155656A2 (en) 2007-04-16 2010-02-24 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
DK2176298T3 (en) 2007-05-30 2018-02-12 Xencor Inc Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells
ES2583377T3 (es) 2007-06-08 2016-09-20 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
US8318731B2 (en) 2007-07-27 2012-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
US8975377B2 (en) * 2007-08-13 2015-03-10 Vasgene Therapeutics, Inc Cancer treatment using humanized antibodies that bind to EphB4
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
ES2526718T3 (es) 2007-09-10 2015-01-14 Curis, Inc. Inhibidores de EGFR basados en sales de tartrato o complejos de quinazolina que contienen un resto que se une al cinc
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP2011500723A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療
CN101903025A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 彼帕科学公司 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物
JPWO2009054332A1 (ja) 2007-10-23 2011-03-03 萬有製薬株式会社 ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体
KR20100087185A (ko) * 2007-10-29 2010-08-03 낫코 파마 리미티드 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
CA2705417A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
JP2011503111A (ja) * 2007-11-12 2011-01-27 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる乳がんの治療
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
UY31478A1 (es) 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
AU2008333786A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and PARP inhibitors
BRPI0820722A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Novartis Ag Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases
KR101762306B1 (ko) * 2008-01-18 2017-07-27 낫코 파마 리미티드 암과 관련된 질환의 치료에 유용한 6,7-디알콕시 퀴나졸린 유도체
US7855204B2 (en) 2008-01-22 2010-12-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
MX2010008187A (es) * 2008-01-29 2010-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
AU2009209541A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
JP5336516B2 (ja) 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
EP2259800B1 (en) * 2008-03-05 2014-05-07 Novartis AG Use of 5-(2,6-di-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine for the treatment of non small cell lung carcinoma with acquired resistance to epidermal growth factor receptor (EGFR) modulators.
JP2011513370A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改善された抗腫瘍治療法
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
BRPI0912170A2 (pt) 2008-05-13 2015-10-13 Astrazeneca Ab composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente
EP2288727B1 (en) 2008-05-14 2013-07-10 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CA2725598C (en) 2008-06-17 2013-10-08 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
MX2011001318A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Wyeth Llc Combinaciones antineoplasicas de 4-anilino-3-cianoquinolinas y capecitabina.
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
US20110223241A1 (en) 2008-10-16 2011-09-15 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combination methods and compositions
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
EP2370082A4 (en) * 2008-12-01 2012-05-30 Univ Central Florida Res Found FOR BELLY CANCER CELLS CYTOTOXIC DRUG COMPOSITION
KR20160064245A (ko) 2008-12-18 2016-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
ES2478842T3 (es) 2008-12-18 2014-07-23 Novartis Ag Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico
MX2011006610A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico.
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012518598A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 Ｍｓｄ株式会社 ピリミドピリミドインダゾール誘導体
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8481503B2 (en) 2009-03-06 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an AKT inhibitor and other anticancer agents
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
NZ594665A (en) 2009-03-20 2013-08-30 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
EP2416774B1 (en) 2009-04-06 2015-11-04 Wyeth LLC Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
WO2010120386A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
UY32730A (es) 2009-06-26 2011-01-31 Novartis Ag Inhibidores de cyp17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
HUE044629T2 (hu) 2009-07-06 2019-11-28 Boehringer Ingelheim Int Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (ro) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011029915A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
CN102612374A (zh) 2009-11-12 2012-07-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 提升树突棘密度的方法
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
MX2012006406A (es) 2009-12-04 2012-07-25 Genentech Inc Anticuerpos multiespecificos, analogos de anticuerpo, composiciones y metodos.
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
WO2011107664A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
MX341925B (es) 2010-03-29 2016-09-07 Zymeworks Inc Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada.
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2637692A4 (en) 2010-11-12 2014-09-10 Scott & White Healthcare ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8
CA2817785A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Toby Blench Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
JP2014501725A (ja) 2010-11-24 2014-01-23 グラクソ グループ リミテッド Ｈｇｆを標的とする多特異的抗原結合タンパク質
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
AU2012225693A1 (en) 2011-03-04 2013-09-19 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EP2683740B1 (en) 2011-03-10 2018-07-04 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
EP2685980B1 (en) 2011-03-17 2017-12-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
BR112013030472A2 (pt) 2011-06-30 2019-09-24 Genentech Inc formulação farmacêutica, artigo de fabricação e método
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
MX2014002949A (es) 2011-09-20 2014-04-30 Hoffmann La Roche Compuesto de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
IN2014CN04174A (ro) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
KR20140117644A (ko) 2012-01-31 2014-10-07 스미스클라인 비이참 (코르크) 리미티드 암을 치료하는 방법
CN104379602B (zh) 2012-03-08 2017-05-03 哈洛齐梅公司 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013143057A1 (zh) 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及用途
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
US20150329524A1 (en) 2013-01-10 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
DK2950649T3 (da) 2013-02-01 2020-05-04 Wellstat Therapeutics Corp Aminforbindelser med antiinflammations-, antisvampe-, antiparasit- og anticanceraktivitet
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
EP2958592A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
DK2964638T3 (en) 2013-03-06 2017-10-30 Astrazeneca Ab QUINAZOLIN INHIBITORS TO ACTIVATE MUTANEOUS FORMS OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
EP2970307B1 (en) 2013-03-13 2020-03-11 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
HK1220916A1 (zh) 2013-03-14 2017-05-19 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US10028956B2 (en) * 2013-08-02 2018-07-24 Ignyta, Inc. Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US9505767B2 (en) 2013-09-05 2016-11-29 Genentech, Inc. Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
SG11201601770YA (en) 2013-09-12 2016-04-28 Halozyme Inc Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
SG11201510740YA (en) 2013-09-17 2016-01-28 Obi Pharma Inc Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
NZ760065A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
HRP20192285T1 (hr) 2014-03-31 2020-03-06 F. Hoffmann - La Roche Ag Anti-ox40 protutijela i postupci uporabe
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
JP6276894B2 (ja) * 2014-06-10 2018-02-07 サイノファーム （チャンシュー） ファーマシューティカルズ リミテッド キナゾリン誘導体作製方法
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
US20170252335A1 (en) 2014-10-17 2017-09-07 Novartis Ag Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor
AU2015343337A1 (en) 2014-11-03 2017-06-15 Genentech, Inc. Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
AU2015355965B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-04 Delta-Fly Pharma, Inc. Novel PEG derivative
EP3233064A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising gefifinib
MX2017006864A (es) 2014-12-23 2017-08-28 Genentech Inc Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia.
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
CN107531692B (zh) 2015-01-29 2020-12-25 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
RU2720810C2 (ru) * 2015-03-20 2020-05-13 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Соли производного хиназолина и способ их получения
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
EP3294770B2 (en) 2015-05-12 2024-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20250151554A (ko) 2015-05-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
EP3303399A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
IL256080B2 (en) 2015-06-17 2025-06-01 Genentech Inc Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
JP6914860B2 (ja) 2015-07-01 2021-08-04 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー カチオン性粘液酸ポリマー系デリバリーシステム
US20180230431A1 (en) 2015-08-07 2018-08-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Therapy
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
KR20250021613A (ko) 2015-09-25 2025-02-13 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
DK3389662T3 (da) 2015-12-16 2022-02-28 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer
EP3397618B1 (en) 2015-12-30 2020-11-18 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
TWI780045B (zh) 2016-03-29 2022-10-11 台灣浩鼎生技股份有限公司 抗體、醫藥組合物及方法
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CA3019921A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
AU2017252128B2 (en) 2016-04-22 2024-06-06 Obi Pharma, Inc. Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via Globo series antigens
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
CA3026880A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells in igg4-related diseases
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
JP7121724B2 (ja) 2016-07-29 2022-08-18 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド ヒト抗体、医薬組成物及び方法
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
IL265759B2 (en) 2016-10-06 2025-10-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
PL3589754T3 (pl) 2017-03-01 2023-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
JP2020516638A (ja) 2017-04-13 2020-06-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3727387A4 (en) 2017-12-18 2021-12-15 Sterngreene, Inc. PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL AS TYROSINE KINASE INHIBITORS
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
EP3740756A4 (en) 2018-01-15 2021-10-27 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd MEANS AND METHOD OF PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
IL302626B2 (en) 2018-01-26 2025-12-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MY210421A (en) 2018-01-26 2025-09-22 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
AU2019243154A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
US12324807B2 (en) 2018-06-01 2025-06-10 Cornell University Combination therapy for PI3K-associated disease or disorder
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
TWI853822B (zh) 2018-06-27 2024-09-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CN112955747A (zh) 2018-09-19 2021-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 膀胱癌的治疗和诊断方法
MX2021003213A (es) 2018-09-21 2021-05-12 Genentech Inc Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo.
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2020160375A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments for cancer comprising belantamab mafodotin and an anti ox40 antibody and uses and methods thereof
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
TWI879768B (zh) 2019-05-03 2025-04-11 美商建南德克公司 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
MA56397A (fr) 2019-06-26 2022-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Protéines de liaison à l'il1rap
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
US12371428B2 (en) 2019-09-26 2025-07-29 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
TW202126690A (zh) 2019-09-27 2021-07-16 美商建南德克公司 用抗ｔｉｇｉｔ和抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體給藥治療
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2023511472A (ja) 2019-10-29 2023-03-20 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療のための二官能性化合物
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20221511A1 (es) 2019-12-13 2022-10-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CA3166980A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2023511595A (ja) 2020-01-27 2023-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US20230067202A1 (en) 2020-01-28 2023-03-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination Treatments and Uses and Methods Thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc. Proteolysis regulator and method for using same
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
JP2023523450A (ja) 2020-04-28 2023-06-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物
CN118221596A (zh) * 2020-06-15 2024-06-21 山东新时代药业有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
IL298946A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Genentech Inc Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022047243A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Life Sciences Corp. Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
EP4294804A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
JP2024528697A (ja) 2021-07-20 2024-07-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2024541508A (ja) 2021-11-24 2024-11-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
CN119278041A (zh) 2022-03-31 2025-01-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的与akt抑制剂组合的表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶抑制剂
KR20240169042A (ko) 2022-04-01 2024-12-02 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
AU2022458320A1 (en) 2022-05-11 2024-11-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
MA71241A (fr) 2022-06-27 2025-04-30 Astrazeneca Ab Combinaisons impliquant des inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique pour traiter le cancer
EP4554978A1 (en) 2022-07-13 2025-05-21 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL318252A (en) 2022-07-19 2025-03-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
CN119677732A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢氮杂䓬衍生物
CR20250043A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
JP2025538859A (ja) 2022-10-21 2025-12-02 公益財団法人川崎市産業振興財団 非吸着性またはスーパーステルス小胞
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
TW202434206A (zh) 2023-02-17 2024-09-01 美商伊瑞斯卡公司 Ｋｒａｓ抑制劑
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ro) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69522717T2 (de) * 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
AU711592B2 (en) * 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
CA2194756A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
CA2223081C (en) * 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
ATE212993T1 (de) * 1995-07-06 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos

Also Published As

Publication number Publication date
HU223313B1 (hu) 2004-05-28
EE9700252A (et) 1998-04-15
PL323066A1 (en) 1998-03-02
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
CN1182421A (zh) 1998-05-20
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
NO974940L (no) 1997-10-24
NZ305444A (en) 1999-03-29
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
EE03482B1 (et) 2001-08-15
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
AU699163B2 (en) 1998-11-26
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
MY114425A (en) 2002-10-31
CZ288489B6 (en) 2001-06-13
SK145497A3 (en) 1998-02-04
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
FR09C0065I1 (ro) 2010-01-22
CN1100046C (zh) 2003-01-29
SI0823900T1 (ro) 2001-06-30
PT823900E (pt) 2001-04-30
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
EG24134A (en) 2008-08-06
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
CA2215732C (en) 2002-04-09
NO974940D0 (no) 1997-10-24
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
IL118045A0 (en) 1996-08-04
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
BG102052A (en) 1998-08-31
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
AU5343396A (en) 1996-11-18
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
NO309472B1 (no) 2001-02-05
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
TW436486B (en) 2001-05-28
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
AR003944A1 (es) 1998-09-30
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
IL118045A (en) 2001-10-31
ZA963358B (en) 1996-10-28
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
US5770599A (en) 1998-06-23
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
CA2215732A1 (en) 1996-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117849B1 (ro) Derivati de chinazolina, procedeu de preparare a acestora, compozitie farmaceutica si metoda de producere a unui efect antiproliferativ
US5932574A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
US5942514A (en) Quinazoline derivatives
US5952333A (en) Quinazoline derivative
US5814630A (en) Quinazoline compounds
US5770603A (en) Quinazoline derivatives
US5866572A (en) Quinazoline derivatives
MXPA97008177A (en) Quinazol derivatives
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives