PL189182B1 - Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny - Google Patents
Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny oraz zastosowanie pochodnej chinazolinyInfo
- Publication number
- PL189182B1 PL189182B1 PL96323066A PL32306696A PL189182B1 PL 189182 B1 PL189182 B1 PL 189182B1 PL 96323066 A PL96323066 A PL 96323066A PL 32306696 A PL32306696 A PL 32306696A PL 189182 B1 PL189182 B1 PL 189182B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- formula
- mixture
- pharmaceutically acceptable
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 72
- -1 2-dimethylaminoethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 3-dimethylaminopropoxy, 3-diethylaminopropoxy, 2- (pyrrolidin-1-yl) ethoxy, 3- (pyrrolidin-1-yl) propoxy Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- BQTOLZHBHCEHJX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BQTOLZHBHCEHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STNFCUFBMSVMBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 STNFCUFBMSVMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGPAXWVNLWKLEF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGPAXWVNLWKLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- JJKSOLDGGFGXJF-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[3-(diethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JJKSOLDGGFGXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BLFAAYGECSULMU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BLFAAYGECSULMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 56
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract description 16
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 130
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 14
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 13
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 13
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 13
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- JLVTVCRXFMLUIF-UHFFFAOYSA-N O-Desmorpholinopropyl Gefitinib Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 JLVTVCRXFMLUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZORGPPUWMSETM-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 CZORGPPUWMSETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 4
- ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazole Chemical compound ClCCCN1C=CN=C1 ALIORLVEFABXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 3
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine Chemical compound ClCCCN1CCOCC1 PIAZYBLGBSMNLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFOPWDOJVKKSOP-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromopropoxy)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCBr)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 VFOPWDOJVKKSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC(C)=O)=C2 SOLQIFINSOHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000586 2-(4-morpholinyl)ethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPDYNSGBOYVXBT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1F BPDYNSGBOYVXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHLFWNKEWLHBP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound NC1=CC=C(CCCC(O)=O)C=C1 RBHLFWNKEWLHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOBGVRFQJWPUFX-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethoxy)-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCBr)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KOBGVRFQJWPUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKZIRNNFVQCDSA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-7-methoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(O)C(OC)=CC2=N1 OKZIRNNFVQCDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- JUBFKEWLPTXFBA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1F JUBFKEWLPTXFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIMOJCHBRNQII-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1F QRIMOJCHBRNQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCLNZCBZYOKZJY-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)-6-[3-(dimethylamino)propoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 SCLNZCBZYOKZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSIXUJCRGYBQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[2-(diethylamino)ethoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OOSIXUJCRGYBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZAKDDWPQKWRTD-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(oxiran-2-ylmethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCC3OC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WZAKDDWPQKWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=N1 VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYIUUXIRMLRQU-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl) acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(Cl)=C2C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=N1 DSYIUUXIRMLRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N (4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxyprop Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KEOPTZKJOKJEIM-VDNREOAASA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRYDDUXWFSPQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazole Chemical compound ClCCN1C=CN=C1 WQRYDDUXWFSPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCN1CCCC1 UUPCYQIIQHSPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COMSCFFBTPULJA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxy-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound C=12C=C(OCC(O)CN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 COMSCFFBTPULJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHIXCBPQALYKPF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCC)=NC=C21 CHIXCBPQALYKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].ClCCC[NH+]1CCOCC1 PQECODMSWJOUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIJTGCHHJIBCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-quinazolin-2-yloxypropyl)morpholine Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1OCCCN1CCOCC1 OMIJTGCHHJIBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOGDVXKFPKAIQ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[bis(2-methoxyethyl)amino]ethoxy]-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCN(CCOC)CCOC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WFOGDVXKFPKAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDDYWNTKTYLCD-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(diethylamino)propoxy]-n-(3,4-difluorophenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCCCN(CC)CC)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 JXDDYWNTKTYLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyquinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 CHRMMMLUWHPZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 101100127890 Caenorhabditis elegans let-23 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 101710137199 Class II receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101100118545 Holotrichia diomphalia EGF-like gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N PD-153035 Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Br)=C1 LSPANGZZENHZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101150057744 PDGFA gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N Stephanol Natural products CC(O)C1(O)CCC2(O)C3(O)CC=C4CC(O)CCC4(C)C3C(O)C(O)C12C JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100429091 Xiphophorus maculatus xmrk gene Proteins 0.000 description 1
- XTDALRRLNKMRLD-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-difluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 XTDALRRLNKMRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFWFFFXYPQXHG-UHFFFAOYSA-N [4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 RBFWFFFXYPQXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010060350 arginyl-arginyl-leucyl-isoleucyl-glutamyl-aspartyl-alanyl-glutamyl-tyrosyl-alanyl-alanyl-arginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- XXBDUYQPZRPNMB-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-(2-imidazol-1-ylethoxy)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3C=NC=C3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XXBDUYQPZRPNMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBVZLUIKUXDQLU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 CBVZLUIKUXDQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHAYARNLYSPHOJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OHAYARNLYSPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWRHTSERXIBRC-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCN3CCN(C)CC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 UEWRHTSERXIBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym: (R2 )n oznacza grupe 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro; R oznacza grupe metoksy; a R 1 oznacza grupe 2-dimetyloamino- -etoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetylo- -aminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1 -ylo)etoksy, 3 -(pirolidyn-1 -ylo)- -propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydy- -nopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfo- -linopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-1 -ylo)- -etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imida- -zol-1 -ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)- -aminojetoksy lub 3-morfolino-2-hydroksy- -propoksy; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny, oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny. Wspomniane pochodne chinazoliny wykazują aktywność przeciwproliferacyjną, taką jak działanie przeciwrakowe, i są przydatne w leczeniu organizmu człowieka lub zwierzęcia.
W wielu aktualnie stosowanych schematach leczenia chorób związanych z proliferacją komórek, takich jak łuszczyca i rak, stosuje się związki, które hamują syntezę DNA. Związki takie są zazwyczaj toksyczne w stosunku do komórek, ale ich efekt toksyczny może być korzystny wobec komórek ulegających szybkiemu podziałowi, takich jak komórki nowotworowe. Alternatywne podejścia do środków przeciwproliferacyjne, które działają za pomocą mechanizmów innych niż hamowanie syntezy DNA, wykazują zwiększoną selektywność działania.
W ostatnich latach odkryto, że komórka może przeistoczyć się w komórkę rakową w wyniku transformacji części DNA w onkogenie, tj. w genie, który po aktywowaniu powoduje powstanie komórek nowotworu złośliwego (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Niektóre z takich onkogenów powodują tworzenie peptydów, które są receptorami czynników wzrostowych. Kompleks receptora czynnika wzrostowego prowadzi następnie do wzrostu proliferacji komórek. Wiadomo, na przykład, że niektóre onkogeny kodują enzymy będące kinazami tyrozynowymi, a pewne receptory czynników wzrostowych są również kinazami tyrozynowymi (Yarden i in., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen i in., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, rozdział 13).
Kinazy tyrozynowe, które są receptorami, pełnią ważną rolę w przekazywaniu sygnałów biochemicznych, które inicjują replikację komórek. Są one dużymi enzymami, które przenikają błonę komórkową i posiadają zewnątrzkomórkową domenę wiążącą czynniki wzrostowe, takie jak naskórkowy czynnik wzrostowy (EGF) i część wewnątrzkomórkową, która działa jak kinaza, fosforylując tyrozynę w białkach i tym samym wpływając na proliferację komórek. Wyróżnia się różne klasy receptorów kinaz tyrozynowych (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73) w oparciu o rodziny czynników wzrostowych, które wiążą się z różnymi receptorami będącymi kinazami tyrozynowymi. Klasyfikacja obejmuje Klasę I receptorów kinaz tyrozynowych, złożoną z rodziny receptorów EGF kinaz tyrozynowych, takich jak receptory EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER i let23, Klasę II receptorów kinaz tyrozynowych. obejmującą rodzinę insulinową receptorów kinaz tyrozynowych, takich jak insulina, IGFI i receptor substancji pokrewnych insulinie (IRR) oraz Klasę III receptorów kinaz tyrozynowych, obejmującą rodzinę receptorów kinaz tyrozynowych płytkowo-pochodnego czynnika wzrostowego (PDgF), takich jak PDGFa, PDGFp i receptory czynnika I pobudzającego tworzenie kolonii (CSF1). Wiadomo, że Klasa I kinaz, takich jak kinazy tyrozynowe - receptory należące do rodziny EGF, występuje często w rakach u człowieka, takich jak rak sutka (Sainsbury i in., Brit. J. Cancer. 1988, 58, 458; Guerin i in., Oncogene Res., 1988, 3, 21 i Klijn i in., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLCs), łącznie z gruczolakorakiem (Cemy i in. Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi i in., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; i Rush i in., Cancer Research, 1993, 53, 2379) i łuskowatokomórkowy rak płuc
189 182 (Hendler i in., Cancer Cells, 1980, 7, 347), rak pęcherza (Neal i in., Lancet, 1985, 366), rak przełyku (Mukaida i in., Cancer, 1991, 68, 142), rak przewodu pokarmowego, taki jak rak okrężnicy, odbytu i żołądka (Bolen i in., Oncogene Res., 1987, 1_, 149), rak gruczołu krokowego (Yisakorpi i in., Histochem. J., 1992, 24, 481), białaczka (Konaka i in., Celi, 1984, 37, 1035), rak jajnika, oskrzeli i trzustki (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0400586). Badając dalej różne ludzkie komórki nowotworowe w kierunku występowania receptorów rodziny EGF, oczekuje się, że zostanie określone dalsze ich szerokie występowanie w następnych rakach, takich jak rak tarczycy i macicy. Wiadomo również, że aktywność kinazy tyrozynowej typu EGF jest rzadko wykrywana w normalnych komórkach, podczas gdy w komórkach złośliwych o wiele częściej (Hunter, Celi, 1987, 50, 823). Wykazano ostatnio (W. J. Gullick, Brit. Med. Buli., 1991, 47, 87), że receptory EGF, które wykazują aktywność kinazy tyrozynowej. ulegają nadekspresji w wielu rakach ludzkich, takich jak rak mózgu, łuskowatokomórkowy rak płuc, rak pęcherza, sutka, głowy i szyi, przełyku, dróg rodnych i tarczycy.
Zgodnie z powyższym stwierdzono, że inhibitor kinaz tyrozynowych uważać należy za wybiórczy inhibitor wzrostu ssaczych komórek rakowych (Yaisch i in., Science, 1988, 242, 933). Na poparcie tego poglądu wykazano, że erbstatyna, inhibitor receptora EGF kinazy tyrozynowej wyraźnie osłabia wzrost ludzkiego raka sutka przeszczepionego bezgrasiczym myszom nagim, w którym w wyniku ekspresji powstaje receptor EGF - kinaza tyrozynowa, ale bez wpływu na wzrost innych raków, w których nie zachodzi ekspresja do receptora EGF kinazy tyrozynowej (Toi i in. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Stwierdzono, że własności hamujące kinazę tyrozynową mają również różne pochodne styrenu (europejskie zgłoszenia patentowe Nr 0211363, 0304493 i 0322738) i mogą być stosowane jako środki przeciwnowotworowe. Działanie hamujące in vivo takich pochodnych styrenu, które są inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora EGF wykazano w stosunku do łuskowatokomórkowego raka płuc wszczepionego myszom nagim (Yoneda i in., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Różne znane inhibitory kinazy tyrozynowej ujawniono w ostatnich publikacjach. T.R. Burkę Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Z europejskich zgłoszeń patentowych Nr 0520722, 0566226 i 0635498 znane są pewne pochodne chinazoliny, które zawierają w położeniu 4 podstawnik anilinowy i wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej. Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0602851 wiadomo ponadto, że pewne pochodne chinazoliny, które w położeniu 4 zawierają podstawnik heteroaryloaminowy również wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego WO 92/20642 wiadomo także, że niektóre związki arylowe i heteroarylowe hamują receptor EGF lub PDGF będący kinazą tyrozynową. Ujawniono tam pewne pochodne chinazoliny, ale nie wspomniano o pochodnych 4-anilinochinazoliny.
Aktywność przeciwproliferacyjną in vitro pochodnych 4-anilinochinazoliny ujawnili Fry i in. w Science, 1994, 265, 1093. Stwierdzono tam, że 4-(3'-bromoanilino)-6,7-dimetoksychinazolina jest bardzo silnym inhibitorem receptora EGF - kinazy tyrozynowej.
Działanie hamujące in vivo pochodnej 4,5-dianilino-ftalimidu, która jest inhibitorem receptora rodziny EGF będącego kinazą tyrozynową, wykazano w stosunku do wzrostu ludzkiego raka naskórka A-431 lub ludzkiego raka jajnika SKOV-3 u myszy nagich BALB/c (Buchdunger i in. Proc. Nat. Acad. Sci. 1994, 91·, 2334).
Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0635507 wiadomo ponadto, że pewne związki tricykliczne, które zawierają 5- lub 6-członowy pierścień skondensowany z pierścieniem benzenowym chinazoliny, wykazują aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej. Z europejskiego zgłoszenia patentowego Nr 0635498 wiadomo także, że pewne pochodne chinazoliny, które zawierają grupę aminową w położeniu 6 i grupę chlorowcową w położeniu 7, mają aktywność hamującą wobec receptora kinazy tyrozynowej.
Zgodnie z powyższym, wykazano, że inhibitory receptorów Klasy I stanowiących kinazy tyrozynowe, będą użyteczne w leczeniu różnych raków u człowieka.
Receptory typu EGF będące kinazami tyrozynowymi są również związane z niezłośliwymi zaburzeniami proliferacyjnymi, takimi jak łuszczyca (Elder i in., Science, 1989, 243. 811). Należy więc oczekiwać, że inhibitory receptora typu EGF będące kinazami tyrozyno189 182 wymi będą użyteczne w leczeniu niezłośliwych chorób związanych z nadmierną proliferacją komórek, takich jak łuszczyca (gdzie za najważniejszy czynnik wzrostowy uważany jest TGFa, łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH), miażdżyca tętnic i restenoza.
W publikacjach tych nie ujawniono pochodnych chinazoliny, które zawierają podstawnik anilinowy w położeniu 4, jak również podstawnik alkoksylowy w położeniu 7 i dialkiloaminoalkoksylowy w położeniu 6. Stwierdziliśmy, że związki takie wykazują silne własności przeciwproliferacyjne in vivo, które, jak sądzimy, wynikają z ich aktywności hamującej wobec receptora Klasy I będącego kinazą tyrozynową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:
(R2)n oznaczą grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3' -chloro-4'-fluoro;
R3 oznacza grupę metoksy; a
R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloamino-etoksy, 3-dimetyloamino-propoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imidazol-1-ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Należy również rozumieć, że niektóre związki o wzorze 1 mogą występować w postaci optycznie czynnej lub w postaciach racemicznych, gdy jeden lub więcej podstawników zawiera asymetryczny atom węgla. Syntezę postaci optycznie czynnych prowadzi się sposobami standardowymi w chemii organicznej, które są dobrze znane w technice, przykładowo na drodze syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub przez rozdzielenie postaci racemicznej.
Chinazoliny o wzorze 1 są niepodstawione w położeniach 2, 5 i 8.
Należy również rozumieć, że niektóre pochodne chinazoliny o wzorze 1 mogą występować w postaciach solwatowanych, jak również niesolwatowanych, takich jak na przykład hydraty.
Farmaceutycznie dopuszczalną solą pochodnej chinazoliny według wynalazku jest, na przykład, sól addycyjna pochodnej chinazoliny według wynalazku, gdy jest ona wystarczająco zasadowa, z kwasem, przykładowo mono- lub di- sól addycyjna z kwasem, przykładowo kwasem nieorganicznym lub organicznym, na przykład, z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, trifluorooctowym, cytrynowym, maleinowym, winowym, fumarowym, metanosulfonowym lub 4-toluenosulfonowym.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:
(R2)n oznacza grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3' -chloro-4'-fluoro;
R3 oznacza grupę metoksy; a
R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloamino-etoksy, 3-dimetyloamino-propoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)-amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym korzystnym związkiem według wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym (R2)n oznacza grupę 2',4'-difluoro. 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;
R3 oznacza grupę metoksy; a
R1 oznacza grupę 3-dimetyloaminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 3-morfolinopropoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)ehinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolino-etoksy)ehinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
189 182
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[2-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)etoksy]chinazolina;
lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro^'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{2-[di-(2-etoksyetylo)amino]etoksy}chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dietyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następującą pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-tluoroanilino)-6-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-7-etoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-l-ilo-etoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-iluoroanilino)-6-(3-dietyloamino-propoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-pirolidyn-l-ylopropoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dimetyloamino-propoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
189 182
6-(3-dietyloaminopropoksy)-4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksychinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-piperydyno-propoksy)chinazolina; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-piperydynoetoksy)chmazolma; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Następnym konkretnym korzystnym związkiem według wynalazku jest następująca pochodna chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4’-fluoroamlino)-6-(3-imidazol-l-ilo-propoksy)-7-metoksychinazolma; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
W następnym aspekcie wynalazku stwierdzono, że niektóre ze związków według wynalazku mają nie tylko silne własności przeciwproliferacyjne in vivo, dzięki którym zmniejszyć można szybkość wzrostu tkanek nowotworowych, ale także właściwość, dzięki której są zdolne do powstrzymania wzrostu tkanki nowotworowej, a przy wyższych dawkach są zdolne do zmniejszenia objętości pierwotnego nowotworu.
Zgodnie z tym aspektem wynalazku dostarczono pochodnej chinazoliny o wzorze 1:
4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazolmę; lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.
Dostarczono również chlorowodorku pochodnej chinazoliny o wzorze 1: 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-7-metoksy-6-(3-morfolino-propoksy)chinazoliny. Dostarczono również dichlorowodorku pochodnej chinazoliny o wzorze 1: 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3 -morfolino-propoksy)chinazoliny. Pochodną chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, można wytworzyć dowolnym ze znanych sposobów, które stosuje się do wytwarzania spokrewnionych chemicznie związków. Odpowiednie takie procesy obejmują na przykład sposoby opisane w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0520722, 0566226, 0602851, 0635498 i 0635507. Te sposoby, stosowane do wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, są zilustrowane w następujących reprezentatywnych przykładach, w których, jeśli nie stwierdzono inaczej, (R2)n R3, i R r mają dowolne ze znaczeń podanych uprzednio dla pochodnych chinazoliny o wzorze 1. Konieczne materiały wyjściowe można otrzymać stosując procedury standardowe w chemii organicznej. Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w załączonych przykładach. Alternatywnie, potrzebne materiały wyjściowe wytworzyć można sposobami analogicznymi do opisanych, które są oczywiste dla specjalisty w dziedzinie chemii organicznej.
(a) Chinazolinę o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę chloro, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze 3, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady.
Odpowiednią zasadą jest, na przykład, organiczna amina, taka jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, odpowiednią zasadą jest, przykładowo, amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkoholu lub estru, takiego jak metanol, etanol, izopropanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, aromatycznego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub w dipolamym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub sulfotlenek di-metylu. Dogodnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie, przykładowo, 10 do 150°C, a korzystnie w zakresie 20 do 80°C.
189 182
W procesie tym pochodną chinazoliny o wzorze 1 można otrzymać w postaci wolnej zasady lub alternatywnie, w postaci soli z kwasem o wzorze H-Z, w którym Z ma określone wyżej znaczenie. Gdy pożądane jest wytworzenie z soli wolnej zasady, sól tę można potraktować odpowiednią zasadą, jak opisana powyżej, stosując konwencjonalne sposoby.
(b) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopropoksy, 3-dietyloaminopropoksy. 2-(pirolidyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-piperydynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolino-propoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy lub 3-(imidazol-1-ilo)-propoksy, alkiluje się pochodną chinazoliny o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, jak opisano uprzednio.
Odpowiednim środkiem alkilującym jest, na przykład, dowolny znany w technice środek do alkilowania grupy hydroksylowej do amino-podstawionej grupy etoksy lub propoksy, na przykład amino-podstawiony halogenek etylu lub propylu, na przykład amino-podstawiony chlorek, bromek lub jodek etylu lub propylu, w obecności opisanej uprzednio odpowiedniej zasady, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, jak opisany wyżej, i w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, a korzystnie w temperaturze 80 lub bliskiej 80°C.
(c) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy lub 2-[di-(2-metoksyetylo)amino]etoksy, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2-bromoetoksy lub 3-bromopropoksy, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą, korzystnie w obecności opisanej uprzednio odpowiedniej zasady.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak wyżej opisany, w temperaturze w zakresie, na przykład, 10 do 150°C, a korzystnie w temperaturze 50 lub bliskiej 50°C.
(d) W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 3-morfolino-2-hydroksypropoksy, związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 2,3-epoksypropoksy, poddaje się reakcji z morfoliną.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak opisany uprzednio, w temperaturze w zakresie, na przykład 10 do 150°C, a korzystnie w 70 lub bliskiej 70°C.
Gdy konieczne jest wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli pochodnej chinazoliny o wzorze 1, przykładowo mono- lub di- soli addycyjnej z kwasem, sól tę można wytworzyć przez reakcję pochodnej chinazoliny o wzorze 1 z odpowiednim kwasem.
Jak stwierdzono uprzednio, pochodne chinazoliny opisane w niniejszym wynalazku, mają działanie przeciwproliferacyjne, która wynika z aktywności hamującej tych związków wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej. Własności te można ocenić, przykładowo, stosując jedną lub więcej z opisanych poniżej procedur:
(a) Badanie in vitro, określające zdolność badanego związku do hamowania receptora EGF kinazy tyrozynowej. Receptor kinazy tyrozynowej uzyskano w częściowo oczyszczonej postaci z komórek A-431 (pochodzących z ludzkiego raka sromu), stosując opisane poniżej procedury, podobne do opisanych przez Carpentera i in. w J. Biol. Chem., 1979, 254,4884, Cohena i in. w J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 i przez Brauna i in. J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Komórki A-431 hodowano do zlewności, stosując pożywkę Eagle'a zmodyfikowaną przez Dulbecco (DMEM), zawierającą 5% płodowej surowicy cielęcej (FCS). Otrzymane komórki homogenizowano buforem hipotonicznym boran/EDTA przy pH 10,1. Homogenat odwirowano przy 400 g przez 10 minut w temperaturze 0-4°C. Supernatant odwirowano przy 25000 g przez 30 minut w temperaturze 0-4°C. Osad zawieszono z 30 mM buforze Hepes przy pH 7,4 zawierającym 5% gliceryny, 4 mM benzamidyny i 1% Triton Χ-100, mieszano przez 1 godzinę przy 0-4°C i odwirowano ponownie przy 100000 g przez 1 godzinę w temperaturze 0-4°C. Supernatant, zawierający zsolubilizowany receptor - kinazę tyrozynową przechowywano w ciekłym azocie.
W celu badania, 40 pl wytworzonego w ten sposób roztworu enzymu dodano do mieszaniny 400 pl 150 pM buforu Hepes o pH 7,4, 500 pM ortowanadanu sodu, 0,1% Triton Χ-100, 10% gliceryny, 200 pl wody, 80 pl 25 mM DTT i 80 pl mieszaniny 12,5 mM chlorku
189 182 manganu, 125 mM chlorku magnezu i wody destylowanej. Tak otrzymano roztwór enzymu do badania.
Każdy z badanych związków rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO) i otrzymano 50 mM roztworu, który rozcieńczono 40 mM buforem Hepes zawierającym 0,1% Triton Χ-100, 10% gliceryny i 10o% DMSO, uzyskując 500 pM roztworu. Zmieszano równe objętości tego roztworu i roztworu naskórkowego czynnika wzrostowego (EGF; 20 pg/ml).
[Y32P]ATP (300 Ci/mM, 250 pCi) rozcieńczono do objętości 2 ml dodatkiem roztworu ATP (100 pM) w wodzie destylowanej. Dodano równą objętość 4 mg/ml roztworu peptydu Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly w mieszaninie 40 mM buforu Hepes, pH 7,4, 0,1%) Triton Χ-100 i 10% gliceryny.
Do roztworu enzymu do badania (10 pl) dodano mieszaninę roztworów badanego związku i EGF (5 pl) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 0-4°C przez 30 minut. Dodano mieszaniny ATP/peptyd (10 pl) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 25°C przez 10 minut. Reakcję fosforylowania zakończono dodatkiem 5% kwasu trichlorooctowego (40 pl) i albuminy surowicy bydlęcej (BSA; 11 mg/ml, 5 μΐ). Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C na 30 minut, a następnie odwirowano. Porcję (40 pl) supematantu umieszczono na pasku fosfocelulozowej bibuły filtracyjnej Whatman p 81. Pasek przemyto w 75 mM kwasie fosforowym (4 x 10 ml) i osuszono. Zmierzono radioaktywność obecną na filtrze stosując ciekły licznik scyntylacyjny (Sekwencja A). Sekwencję reakcji powtórzono w nieobecności EGF (Sekwencja B) i ponownie w nieobecności badanego związku (Sekwencja C).
Zahamowanie receptora kinazy tyrozynowej obliczono w następujący sposób:
% zachamowania = ———— x 100
C-B
Następnie wyznaczono wielkość zahamowania w zakresie stężeń badanego związku i otrzymano wartość IC50.
(b) Badanie in vitro określające zdolność badanego związku do zahamowania wywołanego EGF wzrostu linii komórkowej KB ludzkiego raka nosogardzieli.
Komórki KB wysiano do studzienek przy gęstości 1 x 104 -1,5 x 104 komórek na studzienkę i hodowano przez 24 godziny w DMEM uzupełnionej 5% FCS (oczyszczonej na węglu drzewnym). Wzrost komórek określano po inkubacji przez 3 dni na podstawie tempa zmiany zabarwienia barwnika tetrazoliowego MTT na błękitny kolor. Następnie oznaczano wzrost komórek w obecności EGF (10 ng/ml) lub w obecności EGF (10 ng/ml) i badanego związku w różnych stężeniach, po czym obliczono wartości IC50.
(c) Badanie in vivo w grupie bezgrasiczych myszy nagich (szczep ONU:Alpk), określające zdolność badanego związku (zazwyczaj podawanego doustnie w postaci zmielonej na kuleczki zawiesiny w 0,5% polysorbate) do zahamowania wzrostu ksenogenicznego przeszczepu linii komórkowej A-431 ludzkiego naskórkowego raka sromu.
Komórki A-431 hodowano w DMEM uzupełnionej 5% FCS i 2 mM glutaminę. Świeżo hodowane komórki zebrano przez trypsynizację i wstrzyknięto podskórnie (10 milionów komórek/0,1 ml/mysz) w obydwa boki grupie myszy nagich - dawców. Gdy uzyskano dostateczną ilość materiału nowotworowego (po około 9 do 14 dniach), fragmenty tkanki nowotworu przeszczepiono w boki myszom nagim - biorcom (dzień badania 0). 7 dnia po przeszczepieniu (dzień badania 7) wybrano grupy 7 do 10 myszy z nowotworami o podobnej wielkości i rozpoczęto podawanie badanego związku. Podawanie jednej dawki dziennie prowadzono łącznie przez 13 dni (dni badania 7 do 19 włącznie). W niektórych przypadkach podawanie badanego związku prowadzono dłużej, wychodząc poza 19 dzień badania, na przykład do 26 dnia badania. W każdym przypadku następnego dnia po badaniu zwierzęta zabijano i obliczano końcową objętość nowotworu na podstawie pomiaru długości i szerokości nowotworu. Wyniki obliczono jako procent zahamowania objętości nowotworu w stosunku do nietraktowanej badanym związkiem grupy kontrolnej.
Aczkolwiek własności farmakologiczne związków o wzorze 1 przypuszczalnie zmieniają się wraz ze zmianami w ich budowie strukturalnej, aktywność związków o wzorze 1 można
189 182 wykazać przy następujących stężeniach lub dawkach, stosując jedno lub więcej z powyższych badań (a), (b) i (c):
Badanie (a): IC50 w zakresie, na przykład, 0,01-1 μΜ;
Badanie (b): IC50 w zakresie, na przykład, 0,05-1 μΜ;
Badanie (c): 20 do 90% zahamowania objętości nowotworu przy dawce dziennej w zakresie, na przykład, od 12,5 do 200 mg/kg.
Tak więc, opisane w załączonych przykładach związki wykazują aktywność w przybliżonych następujących stężeniach lub dawkach w badaniach (a) i (b).
Przykład | Badanie(a) IC50 (|iM) | Badanie (b) IC50 (μΜ) |
1 | 0,02 | 0,1 |
2 | 0,09 | 0,7 |
3 | 0,01 | 0,4 |
4 | 0,01 | 0,1 |
5 | 0,06 | 0,2 |
6 | 0,01 | 0,1 |
7 | 0,09 | 0,3 |
8 | 0,48 | 0,9 |
9 | 0,01 | 0,1 |
12 | 0,06 | 0,16 |
13 | 0,07 | 0,12 |
14 | 0,67 | 0,3 |
15 | 0,07 | 0,64 |
17 | 0,05 | 0,15 |
18 | 0,27 | 0,39 |
19 | 0,52 | 0,45 |
20 | 0,67 | 0,55 |
21 | 0,08 | 0,12 |
22 | 0,1 | 0,19 |
23 | 0,08 | 0,16 |
Ponadto wszystkie opisane w załączonych przykładach związki wykazują aktywność w badaniu (c) z wartościami ED50 mniejszymi lub równymi 200 mg/kg/dzień. Szczególnie związek opisany w przykładzie 1 wykazuje aktywność w badaniu (c) i wartość ED50 około 12,5 mg/kg.
Zgodnie z następnych aspektem wynalazku dostarczono kompozycji farmaceutycznej, która zawiera substancję aktywną w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym jako substancję aktywną zawiera pochodną chinazoliny 0 wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kompozycja może być w postaci nadającej się do podawania doustnego, na przykład w postaci tabletki lub kapsułki, do podawania pozajelitowego (łącznie z podawaniem dożylnym, podskórnym, domięśniowym, donaczyniowym lub przez infuzję) w postaci sterylnego roztworu, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego w postaci maści lub kremu lub do podawania doodbytniczego jako czopki.
Zasadniczo powyższe kompozycje można wytworzyć w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne substancje pomocnicze.
Pochodną chinazoliny podaje się normalne ciepłokrwistym zwierzętom w dawce jednostkowej w zakresie 5-1000 mg na metr kwadratowy ciała zwierzęcia, tj. około 0,1-200 mg/kg, co zapewnia normalną terapeutycznie skuteczną dawkę. Postać użytkowa, taka jak tabletka lub kapsułka, zazwyczaj zawierać będzie, na przykład 1-250 mg składnika czynnego. Korzystnie stosuje się dawkę dzienną w zakresie 1-100 mg/kg. W przypadku pochodnej chinazoliny z przykładu 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się dawkę dzienną około 1 do 20 mg/kg, korzystnie 1 do 5 mg/kg. Jednakże dawka dzienna będzie ulegać zmianom
189 182 w zależności od leczonego pacjenta, konkretnej drogi podawania i zaawansowania choroby, która ma być leczona. Tak więc, optymalna dawka może być określona przez lekarza, który leczy danego konkretnego pacjenta.
Stwierdziliśmy, że związki według wynalazku mają własności przeciwproliferacyjne, takie jak własności przeciwrakowe, które, jak sądzimy, wynikają z ich aktywności hamującej wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej. Tak więc. należy oczekiwać, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu chorób lub stanów chorobowych całkowicie lub w części związanych z receptorami Klasy I - kinazami tyrozynowymi, tj. związki te mogą być do wywoływania efektu hamującego wobec receptora Klasy I kinazy tyrozynowej u zwierząt ciepłokrwistych wymagających takiego leczenia. Tak więc związki według wynalazku mogą być stosowane w sposobach leczenia proliferacji złośliwych komórek, polegających na zahamowaniu receptorów Klasy I - kinaz tyrozynowych, tj. do wywoływania efektu przeciwproliferacyjnego związanego w całości lub w części z zahamowaniem receptorów Klasy I - kinaz tyrozynowych. Tak więc, należy oczekiwać, że związki według wynalazku, działając przeciwproliferacyjnie, będą skuteczne w leczeniu łuszczycy i/lub raka, zwłaszcza w leczeniu raków wrażliwych na receptor Klasy I - kinazę tyrozynową, takich jak rak sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.
Tak więc, zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono powyżej, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu łuszczycy i/lub raka. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono powyżej, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu raka sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.
Jak już stwierdzono, wielkość dawki wymaganej w leczeniu lub profilaktyce konkretnej choroby proliferacyjnej będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta, drogi podawania i zaawansowania leczonej choroby. Zaleca się dawkę jednostkową w zakresie, na przykład, 1-200 mg/kg, korzystnie 1-100 mg/kg, a bardziej korzystnie 1-10 mg/kg.
Określone powyżej leczenie przeciwproliferacyjne można prowadzić jako samodzielną terapię, lub może ono obejmować, w dodatku do pochodnej chinazoliny według wynalazku, jedną lub więcej substancji przeciwnowotworowych, na przykład cytotoksycznych lub cytostatycznych substancji przeciwnowotworowych, przykładowo wybranych spośród inhibitorów mitozy, takich jak na przykład winblastyna, windesyna i winorelbina, inhibitorów rozkładu tubuliny, takich jak taksol; środków alkilujących, na przykład cis-platyny, karboplatyny i cyklofosfamidu; antymetabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, tegafiiru, metotreksatu, arabinozydu cytozyny i hydroksymocznika; lub, na przykład, jednego z antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym Nr 239 362, takiego jak kwas N-{5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazo-lin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo}-L-glutaminowy; antybiotyków interkalujących, na przykład adriamycyny, mitomycyny i bleomycyny; enzymów, na przykład asparaginazy; inhibitorów topoizomerazy, na przykład etopozydu i kamptotecyny; modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, na przykład interferonu, przeciwhormonów, na przykład antyestrogenów, takich jak tamoksyfen, na przykład antyandrogenów, takich jak 4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionanilid, lub na przykład antagoniści LHRh lub agoniści LHRH, jak na przykład goserelina, leuprorelina lub buserelina i inhibitory syntezy hormonów, na przykład inhibitory aromatazy, takie jak ujawnione w europejskim zgłoszeniu patentowym Nr 0296749, na przykład 2,2'-[5-(lH-l.2.4-triazol-liilometylo)-l,3-fenyleno]bis(2-metylopropionitryl) i, na przykład, inhibitory 5a-reduktrazy, takie jak 17β-(N-lert-butytokaabamoiio)-4-aaa-5α-androst-l-en-3-on. Takie leczenie skojarzone można prowadzić przez jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie poszczególnych składników leczenia. Produkt farmaceutyczny może zawierać pochodną chinazoliny o wzorze 1, jak określona powyżej, i dodatkową substancję przeciwnowotworową, jak określona powyżej, do skojarzonego leczenia raka.
Jak stwierdzono powyżej, opisana w niniejszym wynalazku pochodna chinazoliny jest skutecznym środkiem przeciwrakowym, która to własność wynika z właściwości hamujących wobec receptora Klasy I będącego kinazą tyrozynową. Oczekuje się, że taka pochodna chinazoliny
189 182 wykazywać będzie szerokie spektrum własności przeciwrakowych, ponieważ będące kinazami tyrozynowymi receptory Klasy I są związane z wieloma powszechnie występującymi rakami ludzkimi, takimi jak białaczka, rak sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, trzustki i jajnika. Tak więc należy oczekiwać, że pochodna chinazoliny według wynalazku będzie wykazywać aktywność przeciwrakową przeciwko tym rakom. Oczekuje się ponadto, że pochodna chinazoliny według wynalazku wykaże działanie przeciwko szerokiemu zakresowi białaczek, limfoidalnym nowotworom złośliwym i guzom stałym, takim jak raki i mięsaki w tkankach takich jak wątroba, nerki, gruczoł krokowy i trzustka.
Oczekuje się ponadto, że pochodna chinazoliny według wynalazku wykaże działanie przeciwko innym chorobom związanym z nadmierną proliferacją komórek, takim jak łuszczyca i łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH).
Oczekuje się także, że pochodna chinazoliny według wynalazku będzie przydatna w leczeniu innych zaburzeń wzrostu komórkowego, które związane są z zakłóconym przekazywaniem sygnału komórki za pomocą enzymów będących receptorowymi kinazami tyrozynowymi lub enzymów będących niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi, łącznie z kinazami tyrozynowymi jeszcze nie zidentyfikowanymi. Zaburzenia takie obejmują, na przykład, zapalenia, angiogenezę, restenozę naczyniową, zaburzenia odporności, zapalenie trzustki, choroby nerek i dojrzewanie blastocytu oraz zaburzenia związane z wszczepami.
Wynalazek zilustrowano następującymi, nie ograniczającymi jego zakresu przykładami, w których, jeśli nie stwierdzono inaczej:
(i) odparowanie prowadzono w wyparce obrotowej pod próżnią, a procesy związane z końcową obróbką prowadzono po usunięciu resztkowych substancji stałych, takich jak środki osuszające, przez filtrowanie, a jeśli nie stwierdzono inaczej jako środek osuszający dla roztworów organicznych stosowano siarczan magnezu;
(ii) czynności prowadzono w temperaturze otoczenia, to jest w zakresie 18-25°C, i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (szybką chromatografię) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) prowadzono na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385) lub na krzemionce Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) z odwróconymi fazami, uzyskanej z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iv) -wydaaności podano jedynie przykładowo i nie są one wydajnościami maksymalnie osiągalnymi;
(v) temperatury topnienia wyznaczono stosując urządzenie do automatycznego pomiaru temperatury topnienia Mettler SP62, urządzenie z łaźnią olejową lub urządzenie z gorącą płytką Koffler;
(vi) struktury produktów końcowych o wzorze 1 potwierdzono za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (głównie protonowego) (NMR) i metodą widma mas; przesunięcia chemiczne magnetycznego rezonansu protonowego mierzono w skali delta, a wielokrotności pików oznaczono następująco: s. singlet; d. dublet; t. tryplet; m. multiplet; jeżeli nie stwierdzono inaczej, w celu oznaczenia wartości NMR końcowe produkty o wzorze 1 rozpuszczano w CD3SOCD3;
(vii) produktów przejściowych zasadniczo nie charakteryzowano całkowicie, a ich czystość oceniano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), w podczerwieni (IR) lub analizą NMR;
(viii) stosowano następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid;
DMSO sulfotlenek dimetylu;
THF tetrahydroiuran;
DMA N,N-dimetyloacetamid.
189 182
Przykład 1
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hy(dOksy-7-metoksychinazoliny (1 g), chlorku 3-morfolinopropylu (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g), węglanu potasu (2,5 g) i DMF (50 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Dodano następną porcję (0,1 g) chlorku 3-morfolinopropylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu, 4:1. Otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. W ten sposób uzyskano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (0,69 g, 50%), temp. topn. 119-130°C;
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,7; H, 5,3; N, 12,2; C22H24C1FN4O3 wymaga C, 59,1; H, 5,4; N, 12,5%.
4-(3'-chloro-4'-ffuoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksy-chinazolinę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono w następujący sposób:
Do kwasu metanosulfonowego (175 ml) dodano porcjami 6,7-dimetoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0566226, przykład 1; 26,5 g). Dodano L-metioniny (22 g) i wytworzoną mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do mieszaniny (750 ml) lodu i wody. Mieszaninę zobojętniono dodatkiem stężonego (40%) wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Tak otrzymano 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (11,5 g).
Po powtórzeniu poprzedniej reakcji, mieszaninę 6-hydroksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (14,18 g), bezwodnika octowego (110 ml) i pirydyny (14 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę przelano do mieszaniny (200 ml) lodu i wody. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolm-4-on (13 g, 75%).
Widmo NMR: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (szeroki s, 1H).
Po powtórzeniu poprzednich etapów, mieszaninę 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (15 g), chlorku tionylu (215 ml) i DMF (4,3 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i chlorek tionylu odparowano. Otrzymano 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksychinazolinę w postaci chlorowodorku, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę tak otrzymanego materiału, 3-chloro-4-fluoroaniliny (9,33 g) i izopropanolu (420 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90 °C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, osad oddzielono, przemyto po kolei izopropanolem i metanolem, po czym wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3'-chloro-4'-fluoro-anilino)-7-metoksychinazoliny (14 g, 56%).
Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (szeroki s, 1H).
Do mieszaniny materiału wytworzonego w poprzednim etapie i metanolu (520 ml) dodano stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30% wag./obj., 7,25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 17 godzin, po czym ogrzewano do temperatury 100°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę oziębiono, a osad oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroąnilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (10,62 g. 95%), temp. topn. > 270°C (rozkład).
Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9, 65 (s, 1H).
Przykład 2
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroąnilino)-6-hydroksy-7-metoksychinązoliny (1,14 g), chlorowodorku chlorku 2-(pirolidyn-l-ylo)etylu (0,607 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (28,5 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu
189 182 i metanolu, 9:1. Tak wytworzony materiał rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro4'4hi(KoąnilnK))-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolinę (0,813 g, 55%), temp. topn. 187-188°C;
Widmo NMR: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 1,2 (s. 1H),
7.4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,1; H, 5,4; N, 13,4; C21H22CIFN4O2 wymaga C, 60,5; H, 5,3; N, 13,4%.
Przykład 3
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroaniiino)-6-hydroksy-7-metoksychinazαliny (1,62 g), chlorowodorku chlorku 2-morfolinoetylu (0,95 g), węglanu potasu (3,6 g) i DMF (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak wytworzony materiał rekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (1,2 g, 55%), temp. topn. 229-230°C.
Widmo NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H),
7.4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,4,9; N,12,1; C21H22CIFN4O3 wymaga C, 57,6; H, 5,1 ;N, 12,8%.
Przykład 4
Mieszaninę 1-metylopiperazyny (43 ml), 6-(2-brom(^n^ett^^:-^s^y’^‘^'^(3'-chloro-4'-l'luarOanilino)-7-metoksychinazoliny (1,6 g) i etanolu (48 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano materiał rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oziębiono do temperatury otoczenia, osad oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-ch(oro-4'-fluoroaniiino)-7-metoksy-6-[2((4-mety(opiperazyn-1-ylo)etoksy]chinazolinę (0,956 g, 58%), temp. topn. 88-92°C.
Widmo NMR: 2,15 (s, 3H), 2,3 (szeroki m, 4H), 2,5 (szeroki m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,5,6; N, 15,1; C22H25CIFN5O2 0,75H20 wymaga C, 57,5; H, 5,8; N, 15,2%.
Stosowaną jako materiał wyjściowy (r-P-bromoetoksyjU-^-chloroAMluoroanilino)©-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydr((ksγ-7-metoksychinazoliny (10 g), 1,2-dibromoetanu (27 ml), węglanu potasu (20 g) i DMF (1 litr) mieszano i ogrzewano do temperatury 85°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent octan etylu. Otrzymano 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fhioroanilino)-7-metoksychinazolinę (10,26 g, 77%), temp. topn. 232°C (rozkład).
Widmo NMR: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Analiza elementarna: Znaleziono C, 48,0; H, 3,3; N, 9,8; Ci7Hi4BrClFN^02 wymaga C, 47,9; H, 3,3; N, 9,8%.
Przykład 5
Mieszaninę di-(2-metoksyetylo)aminY (1,66 ml), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'fluoroanilino)-7-metoksYchinazo-liny (1,6 g) i etanolu (48 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Dodano drugą porcję (0,53 ml) di-(2metoksyetylo)aminy i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono (Na2S0>4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 97:3 chlorku metylenu i metanolu. Tak wytworzony materiał rozpuszczono w izopropanolu, dodano wody i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Osad
189 182 oddzielono i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{2-[di-(2-metoksyetylo)amino]-etoksy}chinazolinę (0,95 g, 53%), temp. topn. 73-74°C.
Widmo NMR: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 56,2; H, 6,2; N, 11,3; C23H28CIFN4O4 O7H2O wymaga C, 56,2; H, 6,0; N, 11,4%.
Przykład 6
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-6-hydroksy-7-metoksyehinazolmy (3 g), chlorowodorku chlorku 2-dimetyloaminoetylu (1,5 g), węglanu potasu (7,5 g) i DMF (60 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80 °C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osąd oddzielono i wysuszono. Tak otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. Uzyskany materiał roztarto z eterem dietylowy i rekrystalizowano z wodnego roztworu etanolu. Otrzymano 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetyloammoetoksy)-7-metoksychinazolinę (1,7 g, 46%), temp. topn. 133-135°C;
Widmo mas: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s. 1H), 7,3 (m, 2H),
7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,2; H, 5,2; N, 14,3; C19H20CIFN4O2 wymaga C, 58,4; H, 5,1; N, 14,3%.
Przykład 7
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,5 g), chlorowodorku chlorku 2-dietyloaminoetylu (0,82 g), węglanu potasu (3,5 g) i DMF (38 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do lodu (75 ml). Osad oddzielono, rekrystalizowano z mieszaniny 2:1 izopropanolu i wody i wysuszono. Otrzymano 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dietyloaminoetoksy)-7-metoksychinazolinę (0,98 g, 50%), temp. topn. 154-156°C;
Widmo mas: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,0; H, 5,7; N, 13,2; C21H24CIFN4O2 wymaga C, 60,2; H, 5,8; N, 13,4%.
Przykład 8
Mieszaninę 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-me-toksychinazoliny (1,36 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,82 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (50 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczna przemyto wodią wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość roztarto z mieszanina heksanu i octanu etylu. Otrzymano 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazoliny (0,56 g, 32%), temp. topn. 131-134°C;
Widmo NMR: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 60,9; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 0,3H/0 wymaga C, 61,0; H, 5,7; N, 14,2%.
Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:
Mieszaninę chlorowodorku 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksyehinazoliny (5,4 g), 2,4-difluoroaniliny (2,5 ml) i izopropanolu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto acetonem i eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(2',4'-chfluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (3,9 g, 53%), temp. topn. 207-210°C.
Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (szeroki s, 1H).
Mieszaninę części wytworzonego materiału (3,7 g), stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./obj., 2 ml) i metanolu (140 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono i przemyto eterem dietylowym. Otrzymano 4-(2',4'-diiluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (1,3 g, 40%).
189 182
Widmo NMR: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (szeroki s, 1H).
Przykład 9
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoksy-propoksy)-7-metoksychinazoliny (2 g), morfoliny (0,5 ml) i izopropanolu (20 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hydroksy-3-morfolinopropoksy)-7-metoksy-chinazolinę (1,4 g, 57%), temp. topn. 206-207°C;
Widmo NMR: 2,5 (szeroki m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (szeroki m, 3H), 5,0 (szeroki m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8.5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,0; H,5,2; N,11,9; C22H24CIFN4O4 wymaga C, 57,1; H, 5,2; N, 12,1%.
Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoksypro-poksy)-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-iluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinaz.oliny (5 g), bromku 2,3-epoksypropylu (1,6 ml), węglanu potasu (5 g) i DMSO (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przelano do mieszaniny lodu i wody. Osad oddzielono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano żądany materiał wyjściowy, który stosowano bez dalszego oczyszczania i scharakteryzowano następującymi danymi:
temp. topn. 125-126°C (rozkład);
Widmo NMR: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 4m. 1H), 4,5 (m,liH, 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (^£,, 1H).
Przykład 10
Mieszaninę morfoliny (13,75 ml), 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (2,94 g) i DMF (67 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (0,78 g, 27%)·,
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 tt, 2H), 7,2 (s, 11), 7,4 (L H), 7,8 (m, 2H), 8,l(m, 11), 8,5(s, 1 H), 9,5 (s, 1 1).
Stosowaną jako materiał wyjściowy 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2 g), 1,3dibromopropanu (6,36 ml), węglanu potasu (4 g) i DMF (200 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent octan etylu. Otrzymano 6-(3-bromopropoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę z wydajnością ilościową, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Widmo NMR: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (L H), 7,8 (m, 21) 8,1 (m, D), 8,5 ((s D^), 9,5 U U)
Przykład 11
Mieszaninę morfoliny (0,17 ml), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (0,4 g) i etanolu (12 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 27 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolinę (0,14 g, 35%);
Widmo NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H5, 4,3 (t, 2H,, 7,2 (s, 1H), 7,4 45( 1 H), 7,8 (m, 221), 8,1 (m, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,5 (s, 1 H).
189 182
Przykład 12
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,1 g), chlorowodorku chlorku 3-dietyloaminopropylu (0,7 g), węglanu potasu (3 g) i dMf (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 4:1. Tak otrzymany materiał roztarto z mieszaniną metanolu i wody, 5:1. Uzyskaną substancję stałą wysuszono. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-nuoroanilmo)-6-(3-dietyloamiriopropoksy)-7-metoksychinazolinę (1,03 g, 70%);
Widmo NMR: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Analiza elementarna: Znaleziono C, 59,4; H, 6,2; N, 12,5; C22H26C1FN4O2 0,7H20 wymaga C, 59,4; H, 6,2; N, 12,6%.
Przykład 13
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,28 g), chlorowodorku chlorku 3-(pirolidyn-1-ylo)propylu (Chem. Abs., 82, 57736; 1,5 g), węglanu potasu (2,8 g) i DMF (20 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 20:3. Tak uzyskany materiał (1,1 g) roztarto z octanem etylu i otrzymano 4-(3'-chloro-4'-ffuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-pirolidyn-1-ylopropoksy)chinazolinę (0,094 g). Rozpuszczalnik organiczny odparowano, a pozostałą substancję stałą rekrystalizowano z acetomtrylu. W ten sposób otrzymano drugi rzut (0,85 g) tego samego produktu. Materiał scharakteryzowano następującymi danymi: temp. topn. 159-161°C;
Widmo NMR: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,72 (s, 11H, 7,,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (szeroki s, IH);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,0; H, 5,7; N, 13,1; C22H24CIFN4O2 wymaga C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.
Przykład 14
Mieszaninę 4-(2',4'-difluoroanilio)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2,5 g), chlorowodorku chlorku 3-morfolinopropylu (1,6 g), węglanu potasu (6 g) i DMF (100 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 60°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. W ten sposób otrzymano 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę (1,05 g, 30%), temp. topn. 151-153°C;
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,4; H, 5,5; N, 12,8; C22H24F2N4O3 wymaga C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Przykład 15
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroamlmo)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,24 g), chlorku 2-(imidazol-l-ilo)etylu (europejskie zgłoszenie patentowe Nr 0421210; 2,51 g), węglanu potasu (1,5 g) i DMf (31 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90 °C przez 4 godziny, po czym utrzymywano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę przelano do mieszaniny wody i lodu. Osad oddzielono, wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak wytworzoną substancję stałą roztarto z metanolem. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilmo)-6-(2-imidazol-1-iloetoksy)-7-metoksychinazolinę (0,55 g, 34%); temp. topn. 239-241°C;
Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H),
7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
189 182
Analiza elementarna: Znaleziono C, 57,5; H,4,3; N, 16,7; C20H17C1FN5O2 wymaga C, 58,0; H, 4.1 ;N, 16,9%.
Przykład 16
Mieszaninę imidazolu (0,128 g), 6-(2-bromoetoksy)-4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (0,4 g) i etanolu (12 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 66 godzin. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto woda, wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-1-iloetylo)-7-metoksychinazolinę (0,13 g, 33%);
Widmo NMR: 4^,0 (^ss, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (tt· 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 C^is, 1H), 7,3 (s, 1H),
7.4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 s, , 1H).
Przykład 17
Mieszaninę 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,99 g), węglanu potasu (5 g) i DMF (100 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Osad oddzielono i rekrystalizowano z toluenu. Wytworzoną stałą substancję oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent wzrastająco polarną mieszaninę chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dimetyloamino-propoksy)-7-metok(ychinazolinę (0,97 g);
Widmo NMR: 1,95 (m, 2H) , 2,2 & 6H) , 2,45 (t, 2H) , 3^5 ss, 3ED, 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 77,4 (t, ll·^), 7,8(m, 2H), 8,12 (m,l HH 8 ,^(s, 1 HH 9,5 (s, 1 HH;
Analiza elementarna: Znaleziono C, 59,1; H, 5,3; N, 13,6; C20H22CIFN4O2 wymaga C, 59,3; H, 5^ N, 13,8%.
Przykład 18
Mieszaninę 4-(3’,4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,8 g), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (0,94 g), węglanu potasu (4,5 g) i DMF (90 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przelano do wody. Wytworzony osad oddzielono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 4:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetyloaminopropoksy)-7-metoksychinazolinę (0,93 g);
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H),
7.4 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,54 (szeroki s, 1H); Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,6; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 wymaga C, 61,8; H, 5,7; N, 14,4%.
Stosowaną jako materiał wyjściowy 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-mttoksychinazolinę wytworzono w następujący sposób:
Mieszaninę chlorowodorku 6-acetoksy-4-chloro-7-metoksy-chinazoliny [wytworzonego z 6-acetoksy-7-metoksy-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (6 g) i chlorku tionylu (87 ml)], 3,4-difluoroaniliny (2,9 ml) i izopropanolu (170 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Osad oddzielono, przemyto izopropanolem i wysuszono. W ten sposób otrzymano chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (7,5 g);
Widmo NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (szeroki s, 1H).
Mieszaninę wytworzonego materiału, stężonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./obj., 3,9 ml) i metanolu (280 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Osad oddzielono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę g).
Widmo NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9, 6 (s, 1H).
Przykład 19
Mieszaninę 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,2 g), chlorku 3-morfolinopropylu (0,72 g), węglanu potasu (2 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do
189 182 temperatury 80°C przez 2 godziny. Dodano następną porcję (0,3 g) chlorku 3-morfolino-propylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 80°C jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 octanu etylu i metanolu. Otrzymano 4-(3',4'-difiuoroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksyjchinazolinę (0,84 g).
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,1; H, 5,4; N, 12,8; C22H24F2N4O2 wymaga C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Przykład 20
Mieszaninę 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (1,2 g), chlorowodorku chlorku 3-dietyloaminopropylu (0,81 g ), węglanu potasu (3,5 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano 6-(3-diety4oaminopropoksy')-4-(3',4'-diΠuoroanihno))7-metoksy'chmazolinę (1,14 g);
Widmo NMR: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 63,4; H, 6,3; N, 13,6; C22H26F2N4O? wymaga C, 63,4; H, 6,3; N, 13,5%.
Przykład 21
Mieszaninę T-^-chloro-T-fluoroanilmojró-hydroksy^-metoksychinazolmy (1,2 g), chlorowodorku chlorku 3-piperydynopropylu (0,82 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym. Uzyskano w ten sposób 4)(3'-chloro-4'-fluoroanilinoj^-metoksyró/j-piperydynopropoksyjchinazolmę (0,94 g);
Widmo NMR: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,8; H, 5,8; N, 12,6; C23H26CIFN4O2 wymaga C, 62,1; H, 5,9; N. 12,6%.
Przykład 22
Mieszaninę 4)(3'-chk)rO)4'-fluoroanilino)-6-hydroksy)7-metoksychinazoliny (1,5 g), chlorowodorku chlorku 2-piperydynoetylu (0,86 g), węglanu potasu (3 g) i DMF (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. Tak otrzymany materiał rekrystalizowano z toluenu. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino^-metoksyró-^-piperydynoetoksyj-chinazolinę (0,11 g);
Widmo NMR: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 61,0; H, 5,7; N, 13,0; C22H24CIFN4O2 wymaga C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.
Przykład 23
Mieszaninę 4-(3'-^(^hi:^c^i^o-4'-^f^i^c^i^c^aniln^o)-i^-^łi)^^]^ok^sy.-77-^etoksychinazoliny (1,5 g), chlorku 3-(imidazol-1-ilo)propylu (0,67 g), węglanu potasu (3 g) i dMf (40 ml) mieszano i ogrzewano do temperatury 90°C przez 1 godzinę. Dodano drugą porcję (0,12 g) chlorku propylu i mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono do temperatury otoczenia, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorku metylenu i metanolu, 9:1. W ten sposób otrzymano 4-(3'-chloro-4'-fluoroamiino)-6-(3-imidazol-1-ilopropoksy)-7-metoksychinazolinę (0,66 g).
189 182
Widmo NMR: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 58,2; H, 4,6; N, 16,6; C21H1ÓCIFN5O2 0,2 H2O wymaga C, 58,5; H, 4,5; N, 16,2%.
Stosowany jako materiał wyjściowy chlorek 3-(imidazol-1-ilo)propylu wytworzono w następujący sposób:
Do mieszaniny wodorku sodu [60% dyspersja w oleju mineralnym, 3,3 g, którą przemyto eterem naftowym (temperaturą wrzenia: 40-60°C)] w DMF (10 ml) wkroplono roztwór imidazolu (5,4 g) w DMF (20 ml). Wytworzony roztwór dodano do roztworu 3-bromochloropropanu (13 g) w DMF (70 ml), uprzednio oziębionego w łaźni lodowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Wytworzony roztwór przesączono, a przesącz ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny wysuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 9:1 chlorku metylenu i metanolu. W ten sposób otrzymano chlorek 3-(imidazol-1-ilo)propylu (8,3 g);
Widmo NMR: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Przykład 24
Do roztworu 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (30,1 g) w eterze dietylowym (545 ml) i dMf (250 ml) dodano IM roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (65 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Osąd oddzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Otrzymano chlorowodorek 4-(3'-chlor^c^^41-^l^^i^c^r^c^a^r^i^^i^r^o)^7^^n^(tt<^lisy--6-(^-n^(^]^^c^^:^r^c^p^]^c^p^c^l^:^3))(^łi^r^az^c^liny (32,1 g), temp. topn. 251-255°C;
Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (szeroki s, 4H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H),
7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 54,5; H, 5,3; N, 11,7; C22H24CIFN4O3 1HC1 0,08 H2O wymaga C, 54,5; H, 5,2; N, 11,6%.
Przykład 25
Do roztworu 4-(3'-ehloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)ehinazoliny (2,2 g) w DMF (20 ml) dodano IM roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C. Otrzymano w ten sposób di -chlorowodorek 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (2,3 g);
Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (ζ 2H), Ί,4 (s, 1H^,^,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H) , 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 50,7; H, 5,0; N, 10,5; Cl, 13,1; C22H24C1FN4O3 2HC1 wymaga C, 50,8; H, 5,0; N, 10,8; Cl, 13,6%.
Przykład 26
Do roztworu 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolmopropoksy)ehinazoliny (1,53 g) w THF (100 ml) dodano roztwór kwasu L-(2R,3R)-(+)-winowego (1,03 g) w THF (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono, przemyto THF i wysuszono. W ten sposób otrzymano sól kwasu di-L-winowego 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (2 g), temp. topn. 136-140°C (zmianą fazy przy 111°C);
Widmo NMR: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t. 4H), 3,-95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H) , 4,3 (s, 4H), 1,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 48,8; H, 5,2; N, 7,6; C22H24CIFN4O3 2 kwas winowy wymaga C, 48,8; H, 4,6; N, 7,5%.
Przykład 27
Do roztworu 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazoliny (1,5 g) w mieszaninie chlorku metylenu (50 ml) i wystarczającej do całkowitego rozpuszczenia ilości DMF dodano roztwór kwasu fumarowego (0,8 g) w mieszaninie chlorku metylenu i DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Osad oddzielono, przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono. Otrzymano sól kwasu difumarowego
189 182
4-(3Lchloro-4'-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-moriblinopropoksy)chinazoliny (2,12 g), temp. topn. 192-201°C;
Widmo NMR: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 51,8; H, 4,7; N, 8,3; C22H24C1FN4O3 1 H2O 2 kwas fumarowy wymaga C, 51,5; H, 5,2; N, 8,0%.
Przykład 28
Do roztworu kwasu cytrynowego (1,5 g) w THF (30 ml) dodano roztwór 4-(3'-chlorO-4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chmazoliny (1,4 g) w minimalnej objętości THF. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osąd oddzielono i roztarto z acetonem. Otrzymano 4-(3’-chloro-4'-ikioroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolinę zawierającą 1,8 równoważnika kwasu cytrynowego (1,3 g), temp. topn. 160-163°C;
Widmo NMR: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 50,0; H, 5,2; N, 7,2; C22H24C1FN4O2 1,8 kwas cytrynowy wymaga C, 49,7; H, 4,9; N, 7,1%o.
Przykład 29
Do roztworu kwasu metanosulfonowego (2,4 g) w THF (100 ml) dodano podczas mieszania roztwór 4-(3'-chloro-4'-fliior()anilm())-7-metoksy-6-(3-moriblm()propoksy)chinazoliny (5 g) w THF (250 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Osad oddzielono, zawieszono w acetonie i ponownie oddzielono. W ten sposób otrzymano sól kwasu di-metanosulfonowego 4-(3'-chloro-4'-flu^oroanilino)-77-metoksy-6-(3-morfolinbpropoksy)chinazolmy (6,5 g), temp. topn.242-245°C;
Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 44,1; H, 5,2; N, 8,6; C22H24C1FN4O2 1,13 H2O 2CH3SO3H wymaga C, 43,7; H, 5,2; N, 8,5%.
Przykład 30
Do mieszaniny stężonego kwasu siarkowego (1,5 ml) i chlorku metylenu (20 ml) dodano roztwór 4-(3'-chk(ro-4'-flu((roanili.no)-7-metdksy-6-('3-morfblinoprdpoksy)chinaz.oliny (1,5 g) w mieszaninie DMA (10 ml) i chlorku metylenu (50 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Osad oddzielono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób sól kwasu di-siarkowego 4-(3'-chlbro-4'-flubrbamlino)-7-metoksy-6--3-morfo(mopropoksy)chinazolmy (2,7 g), temp. topn. > 250°C;
Widmo NMR: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 39,0; H, 4,2; N, 8,2; C22H24CIFN4O3 2 H2O 2H2SO4 wymaga C, 38,9; H, 4,75; N, 8,3%.
Przykład 31
Do roztworu 4-(3 '-chlbro-4'-fluoroanilmo)-7-metoksy-6-(3 -morfolmbprbpbksy)chinazoliny (1,3 g) w THF (60 ml) dodano roztwór monohydratu kwasu 4-tcbuen.osulfonowego (1,12 g) w THF (20 ml). Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Osad oddzielono, przemyto po kolei THF i acetonem i wysuszono. Otrzymano w ten sposób sól kwasu diM-toluenosulfonowego 4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)^7m^etoksy^-^-morfolinopropoksyjchinazoliny (1,54 g), temp. topn. 169-173°C;
Widmo NMR: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s. 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,0 (szeroki s, 1H);
Analiza elementarna: Znaleziono C, 52,8; H, 4,9; N, 6,8; C22H24CIFN4O3 1,5H2O 2CH3C6H4SO3H wymaga C, 52,8; H, 5,3; N, 6,85%.
Przykład 32
W następuj ących przykładach zilustrowano reprezentatywne postaci użytkowe kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól (tutaj związek X), do stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:
189 182 (a) Tabletka I
Związek X
Laktoza Ph.Eur.
Kroskarmeloza sodowa
Skrobia kukurydziana w postaci pasty (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu (b) Tabletka II
Związek X
Laktoza Ph.Eur.
Kroskarmeloza sodowa
Skrobia kukurydziana
Poliwinylopirolidon
Stearynian magnezu (c) Tabletka III
Związek X
Laktoza Ph.Eur.
kroskarmeloza sodowa
Skrobia kukurydziana w postaci pasty (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu (d) Kapsułka
Związek X
Laktoza Ph.Eur.
Stearynian magnezu (e) Preparat do wstrzyknięć
Związek X
1M roztwór wodorotlenku sodu
0,1M kwas solny (dla regulacji pH do wartości 7,6) Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% (i) Preparat do iniekcji II
Związek X
Fosforan sodu BP
IM roztwór wodorotlenku sodu
Woda do iniekcji III (g) Preparat do iniekcji III
Związek X
Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% mg/tabletkę
100
182.75 12,0 2.25 3.0 mg/tabletkę
223.75 6.0 15.0
2.25 3.0 mg/tabletkę
1.0
93.25 4.0 0,75 1.0 mg/kapsułkę
488,5
1,5 (50 mg/ml) 5,0% wag./obj. 15,0% wag./obj.
4,5% wag./obj.
(100 mg/ml) 1,0% wag./obj. 3,6% wag./obj. 15,0% wag./obj.
(1 mg/ml, buforowane do pH6)
0,1% wag./obj. 2,26% wag./obj. 3,5% wag./obj. 3,5% wag./obj.
Uwaga
Powyższe preparaty wytworzyć można konwencjonalnymi metodami, dobrze znanymi w dziedzinie farmacji. Tabletki (a)-(c) można pokryć powłoką rozpuszczającą się w jelitach konwencjonalnymi sposobami, na przykład stosując powłokę z octanu fialanu celulozy.
189 182
189 182
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1, w którym:(R2)n oznacza grupę 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;R2 oznacza grupę metoksy; aR1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopro poksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(piroli-dyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2-pipery dynoetoksy, 3-piperydynopropoksy, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolino-propoksy, 2-(4-metylopipe razyn-1-ylo)etoksy, 2-(imidazol-1-ilo)etoksy, 3-(imidazol-1-ilo)propoksy, 2-[di-(2-metoksy -etylo)amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze 1, w którym:(R2)n oznacza grupę 2',4-difluoro, 3',4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;R3 oznacza grupę metoksy; aR1 oznacza grupę 2-dimetyloaminoetoksy, 2-dietyloaminoetoksy, 3-dimetyloaminopro poksy, 3-dietyloaminopropoksy, 2-(piroli-dyn-1-ylo)etoksy, 3-(pirolidyn-1-ylo)propoksy, 2 morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-etoksy, 2-(imidazol-1 -ilo)etoksy, 2-[di-(2-metoksyetylo)-amino]etoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 3. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1, o wzorze 1, w którym:(R2)n oznacza grupę 2', 4-difluoro, 3', 4'-difluoro lub 3'-chloro-4'-fluoro;R3 oznacza grupę metoksy; aR1 oznacza grupę 3-dimetyloaminopropoksy. 3-dietyloamino-propoksy, 3-(pirolidyn-1 -ylo)propoksy, 3-morfolinopropoksy lub 3-morfolino-2-hydroksypropoksy;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 4. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-pirolidyn-1-yloetoksy)chinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 5. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(2-morfolinoetoksy)chinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 6. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-6-(3-dietylo-aminopropoksy)-7-metoksychinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 7. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3 -pirolidyn-1 -ylopropoksy)chinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 8. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-6-(3-dimetylo-aminopropoksy)-7-metoksychinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 9. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3',4' -difluoroamlino)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazohna;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 10. Pochodna chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro-4' -fluoroanilino)-7-metoksy-6-(3-piperydynopropoksy)chinazohna;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 11. Pochodną chinazoliny według zastrz. 1 o wzorze 1, którą stanowi 4-(3'-chloro -4'-nuoroanilino)-7-metoksy-6-(3-morfolmopropoksy)chinazolina;lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.189 182
- 12. Chlorowodorek pochodnej chinazoliny o wzorze 1, jak zastrzeżona w zastrz. 11.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodna chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono w zastrz. 1.
- 14. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu łuszczycy i/lub raka.
- 15. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu raka sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Quinazoline derivatives |
PCT/GB1996/000961 WO1996033980A1 (en) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Quinazoline derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323066A1 PL323066A1 (en) | 1998-03-02 |
PL189182B1 true PL189182B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=10773597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96323066A PL189182B1 (pl) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770599A (pl) |
EP (1) | EP0823900B1 (pl) |
JP (1) | JP3040486B2 (pl) |
KR (1) | KR100296656B1 (pl) |
CN (1) | CN1100046C (pl) |
AR (1) | AR003944A1 (pl) |
AT (1) | ATE198329T1 (pl) |
AU (1) | AU699163B2 (pl) |
BG (1) | BG62730B1 (pl) |
BR (1) | BRPI9608082B8 (pl) |
CA (1) | CA2215732C (pl) |
CZ (1) | CZ288489B6 (pl) |
DE (2) | DE69611361T2 (pl) |
DK (1) | DK0823900T3 (pl) |
EE (1) | EE03482B1 (pl) |
EG (1) | EG24134A (pl) |
ES (1) | ES2153098T3 (pl) |
FR (1) | FR09C0065I2 (pl) |
GB (1) | GB9508538D0 (pl) |
GR (1) | GR3035211T3 (pl) |
HK (1) | HK1005371A1 (pl) |
HR (1) | HRP960204B1 (pl) |
HU (1) | HU223313B1 (pl) |
IL (1) | IL118045A (pl) |
LU (1) | LU91631I2 (pl) |
MY (1) | MY114425A (pl) |
NL (1) | NL300429I1 (pl) |
NO (2) | NO309472B1 (pl) |
NZ (1) | NZ305444A (pl) |
PL (1) | PL189182B1 (pl) |
PT (1) | PT823900E (pl) |
RO (1) | RO117849B1 (pl) |
RU (1) | RU2153495C2 (pl) |
SI (1) | SI0823900T1 (pl) |
SK (1) | SK282236B6 (pl) |
TW (1) | TW436486B (pl) |
UA (1) | UA52602C2 (pl) |
WO (1) | WO1996033980A1 (pl) |
ZA (1) | ZA963358B (pl) |
Families Citing this family (708)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (pl) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
PL190489B1 (pl) | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
NZ502646A (en) * | 1997-08-15 | 2002-04-26 | Cephalon Inc | A synergistic combination of tyrosine kinase inhibitors and chemical castration agents |
US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US6864227B1 (en) | 1998-04-13 | 2005-03-08 | California Institute Of Technology | Artery-and vein-specific proteins and uses therefor |
US6887674B1 (en) * | 1998-04-13 | 2005-05-03 | California Institute Of Technology | Artery- and vein-specific proteins and uses therefor |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
PT1119349E (pt) | 1998-08-18 | 2008-10-14 | Univ California | Antagonistas de receptor de factor de crescimento epidérmico para tratamento de hipersecreção de muco nos pulmões |
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
AU5682799A (en) | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
JP4537582B2 (ja) | 1998-09-29 | 2010-09-01 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換3−シアノキノリン |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
AU766077C (en) * | 1998-11-20 | 2004-10-07 | Genentech Inc. | Uses for Eph receptor antagonists and agonists to treat vascular disorders |
EE200100449A (et) | 1999-02-27 | 2002-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-aminokinasoliini ja kinoliini derivaadid inhibeeriva toimega türosiinkinaaside vahendatud signaali ülekandele |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EE200100603A (et) * | 1999-05-14 | 2003-02-17 | Imclone Systems Incorporated | Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega |
UA71976C2 (en) | 1999-06-21 | 2005-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
AU779695B2 (en) | 2000-04-07 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
JP2004511480A (ja) * | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
DE10206505A1 (de) * | 2002-02-16 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP2762140B1 (en) | 2001-02-19 | 2017-03-22 | Novartis AG | Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
CZ299756B6 (cs) | 2001-05-16 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Kombinace s obsahem N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k lécení proliferativních onemocnení |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
AU2003207291A1 (en) | 2002-02-06 | 2003-09-02 | Ube Industries, Ltd. | Process for producing 4-aminoquinazoline compound |
GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
EP1480679B1 (en) * | 2002-02-26 | 2007-05-23 | Astrazeneca AB | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
ES2342660T3 (es) * | 2002-02-26 | 2010-07-12 | Astrazeneca Ab | Nuevas formas cristalinas del compuesto anticancerigeno zd1839. |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
US20050215530A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-09-29 | Ryan Anderson J | Combination therapy for the treatment of cancer |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
DK1505959T3 (da) | 2002-05-16 | 2009-02-23 | Novartis Ag | Anvendelse af EDG-receptorbindingsmidler ved cancer |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
CA2490758C (en) | 2002-07-15 | 2014-09-23 | Genentech, Inc. | Dosage form of recombinant humanized monoclonal antibody 2c4 |
GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
ES2562177T3 (es) | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
EP1567506A4 (en) | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
ATE374766T1 (de) | 2003-01-14 | 2007-10-15 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
US7381410B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
US7862816B2 (en) * | 2003-03-12 | 2011-01-04 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
CA2524048C (en) | 2003-05-19 | 2013-06-25 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
JO2785B1 (en) * | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
MXPA05012939A (es) | 2003-05-30 | 2006-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Procedimiento. |
DE10326186A1 (de) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
RU2431500C2 (ru) | 2003-06-09 | 2011-10-20 | Самуэль ВАКСАЛ | Способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ с помощью внеклеточного антагониста и внутриклеточного антагониста |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
NZ544797A (en) | 2003-07-18 | 2011-04-29 | Amgen Fremont Inc | Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
UY28441A1 (es) * | 2003-07-29 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0320793D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
ATE395346T1 (de) | 2003-09-16 | 2008-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren |
AU2004272345A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
SI1667992T1 (sl) * | 2003-09-19 | 2007-06-30 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP2007506716A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
EP2609919A3 (en) * | 2003-09-26 | 2014-02-26 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
DK2489364T3 (en) | 2003-11-06 | 2015-03-02 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds conjugated to antibodies |
EP1683785B1 (en) | 2003-11-11 | 2013-10-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for producing the same |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EA013904B1 (ru) | 2003-12-18 | 2010-08-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Пиридо- и пиримидопиримидиновые производные в качестве антипролиферативных агентов |
AU2003290345A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant |
WO2005070909A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of gefitinib |
CN1914182B (zh) | 2004-02-03 | 2011-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
EP1730196B1 (en) * | 2004-03-12 | 2010-12-22 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ephb4 for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
KR20120123619A (ko) | 2004-03-12 | 2012-11-08 | 바스진 테라퓨틱스, 인크. | 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물 |
PL1735348T3 (pl) | 2004-03-19 | 2012-11-30 | Imclone Llc | Ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu |
WO2005097134A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Quinazoline based protein kinase inhibitors |
KR101289774B1 (ko) | 2004-03-31 | 2013-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법 |
NZ549925A (en) | 2004-04-07 | 2010-08-27 | Novartis Ag | Inhibitors of IAP |
AU2005239878B9 (en) * | 2004-05-06 | 2010-01-07 | Warner-Lambert Company Llc | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
BRPI0510717B8 (pt) | 2004-05-06 | 2021-05-25 | Bioresponse Llc | uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr) |
AU2005249490B2 (en) | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
EP2940043A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-11-04 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
ES2322175T3 (es) | 2004-09-17 | 2009-06-17 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida. |
CA2581423A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US7652009B2 (en) | 2004-11-30 | 2010-01-26 | Amgem Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
CA2593084C (en) | 2004-12-30 | 2014-03-18 | Bioresponse, Llc | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
CA2594474C (en) | 2005-01-21 | 2016-03-29 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2006210572B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-08-04 | The General Hospital Corporation | Method for treating gefitinib resistant cancer |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
SI1850874T1 (sl) | 2005-02-23 | 2014-01-31 | Genentech, Inc. | Podaljšanje časa za napredovanje bolezni ali za preživetje pri pacientkah z rakom na jajčnikih ob uporabi pertuzumaba |
WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
JP5054544B2 (ja) | 2005-02-26 | 2012-10-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
AU2006217692A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel combinational use of sulfonamide compound |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
EP1871345B1 (en) * | 2005-04-12 | 2012-08-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate erlotinib formulations |
BRPI0609962B1 (pt) | 2005-04-19 | 2022-01-18 | Novartis Ag | Composição farmacêutica oral |
WO2006119676A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d'une maladie tumorale |
CN101175732B (zh) * | 2005-05-12 | 2010-06-16 | 黄文林 | 一种喹唑啉衍生物的制备方法及用作制备治疗肿瘤疾病药物的应用 |
CN101175733A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-07 | 黄文林 | 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 |
KR101319122B1 (ko) | 2005-05-13 | 2013-10-23 | 노파르티스 아게 | 약물 저항성 암을 치료하는 방법 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20080047529A (ko) | 2005-06-17 | 2008-05-29 | 임클론 시스템즈 인코포레이티드 | 전이성 골암 치료를 위한 수용체 길항제 |
CN101242822B (zh) * | 2005-07-18 | 2011-08-24 | 彼帕科学公司 | 治疗卵巢癌的药物 |
WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
EP1917528B1 (en) | 2005-08-24 | 2011-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
CN1300118C (zh) * | 2005-08-25 | 2007-02-14 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
WO2007026864A1 (ja) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法 |
DE602006018331D1 (de) | 2005-09-20 | 2010-12-30 | Astrazeneca Ab | 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs |
AU2006294873A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Use of EphrinB2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections |
CN103110948A (zh) | 2005-11-04 | 2013-05-22 | 惠氏公司 | mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 |
US20090053236A1 (en) * | 2005-11-07 | 2009-02-26 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR |
EP1948179A1 (en) | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
US9006224B2 (en) | 2005-11-21 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
EP1964837A4 (en) * | 2005-11-22 | 2010-12-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Antitumor agent against multiple myeloma |
US7977346B2 (en) * | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
RU2452492C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-06-10 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
EP2004163B1 (en) | 2006-04-05 | 2014-09-17 | Novartis Pharma AG | Combination of everolimus and vinorelbine |
TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
CA2648809A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
WO2007136103A1 (ja) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
CA2655257A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-12-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
ES2569428T3 (es) * | 2006-07-13 | 2016-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina como MTKI |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
AU2007285976B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-08-18 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target CD19 |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
JP2010502730A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療法 |
CN101534836B (zh) * | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
WO2008033748A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
ES2530438T3 (es) | 2006-09-12 | 2015-03-02 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de KIT o KDR como marcador genético |
PT2068880E (pt) | 2006-09-18 | 2012-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr |
WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
US8916552B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-12-23 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
WO2008057253A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Bioresponse, L.L.C. | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
WO2008049901A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of a mt kinase inhibitor for treating or preventing brain cancer |
CL2007003158A1 (es) | 2006-11-02 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion. |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
AU2007334541A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Gilead Sciences, Inc. | Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (AISTM's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
WO2008095847A1 (de) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
EP2120900A2 (en) | 2007-02-15 | 2009-11-25 | Novartis AG | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
JP2010519204A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのc−Met阻害薬としての使用 |
AU2008223069B2 (en) | 2007-03-02 | 2012-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression |
WO2008121346A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling |
CA2683694A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of gefitinib |
LT2176298T (lt) | 2007-05-30 | 2018-04-10 | Xencor, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti cd32b ekspresuojančių ląstelių slopinimui |
EP2171090B1 (en) | 2007-06-08 | 2013-04-03 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
JP5385268B2 (ja) * | 2007-06-21 | 2014-01-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン |
AU2008281849B2 (en) | 2007-07-27 | 2013-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolopyrimidines |
JP5749009B2 (ja) * | 2007-08-13 | 2015-07-15 | バスジーン セラピューティクス,インコーポレイテッドVasgenetherapeutics,Inc. | EphB4に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤 |
SI2188313T1 (en) | 2007-08-21 | 2018-04-30 | Amgen, Inc. | HUMAN C-FMS ANTIGEN TRANSFER PROTEIN |
WO2009035718A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
WO2009051815A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Bipar Sciences, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type parp inhibitors |
EP2207561A2 (en) * | 2007-10-19 | 2010-07-21 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
CA2703489A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
JP2011502141A (ja) * | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ナトコ ファーマ リミテッド | 抗癌剤としての4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体 |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
US20090123419A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-14 | Bipar Sciences | Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
WO2009064738A2 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
CA2710122A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
ES2593321T3 (es) | 2008-01-18 | 2016-12-07 | Natco Pharma Limited | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
WO2009094216A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of gefitinib |
MX2010008187A (es) * | 2008-01-29 | 2010-08-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano. |
EP2252315A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-11-24 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
EP2245026B1 (de) | 2008-02-07 | 2012-08-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
BRPI0908049A2 (pt) * | 2008-03-05 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Uso de derivados de pririmidina para o tratamento de doenças dependentes de egfr ou de doenças que possuem resistência adquirida a agentes que são direcionados aos membros da família de egfr |
WO2009109649A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
CN102036953B (zh) | 2008-03-24 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂 |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
JP5739802B2 (ja) | 2008-05-13 | 2015-06-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | 4−(3−クロロ−2−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−{[1−(n−メチルカルバモイルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリンのフマル酸塩 |
DK2288727T3 (da) | 2008-05-14 | 2013-10-21 | Genomic Health Inc | Prædiktorer for patientrespons på behandling med EGF-receptorinhibitorer |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
CA2725598C (en) | 2008-06-17 | 2013-10-08 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
DE102008031040A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling | Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation |
WO2010017163A1 (en) | 2008-08-04 | 2010-02-11 | Wyeth | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
CN101367793B (zh) * | 2008-09-26 | 2013-09-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 |
US20110223241A1 (en) | 2008-10-16 | 2011-09-15 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination methods and compositions |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
WO2010065444A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Drug composition cytotoxic for pancreatic cancer cells |
AU2009335924B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-11-08 | Novartis Ag | Hemifumarate salt of 1- [4- [1- ( 4 -cyclohexyl-3 -trifluoromethyl-benzyloxyimino ) -ethyl] -2 -ethyl-benzyl] -a zetidine-3-carboxylic acid |
JP2012512885A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | 新規な塩 |
EP2379498B1 (en) | 2008-12-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(e)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid |
TW202241853A (zh) | 2009-01-16 | 2022-11-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2010098367A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2403339B1 (en) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
MY152068A (en) | 2009-03-20 | 2014-08-15 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
KR20140036332A (ko) | 2009-04-06 | 2014-03-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 네라티닙을 이용한 유방암의 치료법 |
US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
ES2475945T3 (es) | 2009-06-26 | 2014-07-11 | Novartis Ag | Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
HUE044629T2 (hu) | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
IN2012DN01961A (pl) | 2009-08-17 | 2015-08-21 | Intellikine Llc | |
CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
JP2013503129A (ja) | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ノバルティス アーゲー | テトラ−置換ヘテロアリール化合物ならびにmdm2および/またはmdm4モジュレーターとしてのそれらの使用 |
CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
WO2011053779A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
CN102596951B (zh) | 2009-11-04 | 2015-04-15 | 诺华股份有限公司 | 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物 |
AR078986A1 (es) | 2009-11-12 | 2011-12-14 | Genentech Inc | Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas |
WO2011058164A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
AU2010321533A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-05-31 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
EP2504339A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | Novartis AG | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
RU2016105962A (ru) | 2009-12-04 | 2018-11-23 | Дженентек, Инк. | Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы |
US8614239B2 (en) | 2009-12-08 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
TW201129565A (en) | 2010-01-12 | 2011-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
CN102146060B (zh) * | 2010-02-09 | 2013-07-03 | 陕西师范大学 | 制备吉非替尼及其中间体的方法 |
CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
JP2013521487A (ja) | 2010-03-04 | 2013-06-10 | カルペン,オッリ | Egfr阻害剤を用いる処置のための患者を選択する方法 |
MX2012010265A (es) | 2010-03-17 | 2012-10-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
CN102971340A (zh) | 2010-03-29 | 2013-03-13 | 酵活有限公司 | 具有增强的或抑制的效应子功能的抗体 |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
MX2012011887A (es) | 2010-04-16 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt. |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
DK2612151T3 (en) | 2010-08-31 | 2017-10-02 | Genentech Inc | BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT |
BR112013006016A2 (pt) | 2010-09-15 | 2016-06-07 | Hoffmann La Roche | compostos de azabenzotiazol, composições e métodos de uso |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9309322B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
BR112013011520A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | pirazolo piridinas e pirazolo piridinas e seu uso como inibidores de tyk2 |
US20130236467A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-09-12 | Jeremy Griggs | Multispecific antigen binding proteins targeting hgf |
CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
PL2670753T3 (pl) | 2011-01-31 | 2017-05-31 | Novartis Ag | Nowe pochodne heterocykliczne |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR102061743B1 (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-03 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
CN103648500B (zh) | 2011-03-17 | 2016-05-04 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 双功能酶制钳型分子的方法和用途 |
US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
WO2012129344A1 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
US8962650B2 (en) | 2011-04-18 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
CA2834224A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Novartis Ag | 17.alpha.-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
JP2014517004A (ja) | 2011-06-09 | 2014-07-17 | ノバルティス アーゲー | 複素環スルホンアミド誘導体 |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
SG195067A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-30 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
TW201306866A (zh) | 2011-06-30 | 2013-02-16 | Genentech Inc | 抗-c-met抗體調配物 |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
RU2014105624A (ru) | 2011-08-12 | 2015-09-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция |
EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
CN103890007A (zh) | 2011-08-17 | 2014-06-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 神经调节蛋白抗体及其用途 |
BR112014004762A2 (pt) | 2011-08-31 | 2018-06-19 | Genentech Inc | métodos de determinação da sensibilidade de crescimento de célula tumoral á inibição por um inibidor de quinase de egfr, de identificação de um paciente com câncer que provavelmente irá se beneficiar do tratamento com um inibidor de efgr, de tratamento de um câncer em um paciente, de seleção de uma terapia para um paciente com câncer e de determinação de superexpressão de gene erbb2 em uma célula |
MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
WO2013041539A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
CN103012290B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-05-13 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度吉非替尼的制备方法 |
MX2014003698A (es) | 2011-09-30 | 2014-07-28 | Genentech Inc | Marcadores de diagnostico. |
WO2013056069A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
MX340452B (es) | 2011-10-28 | 2016-07-08 | Novartis Ag | Novedosos derivados de purina y su uso en el tratamiento de enfermedades. |
TWI577671B (zh) | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
CN103102342B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN103102345B (zh) * | 2011-11-14 | 2015-06-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN104080787B (zh) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | 诺华股份有限公司 | 吡唑并吡咯烷化合物 |
SG11201402510TA (en) | 2011-11-30 | 2014-06-27 | Genentech Inc | Erbb3 mutations in cancer |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103130729B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-07-15 | 齐鲁制药有限公司 | 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
CN103172576B (zh) * | 2011-12-21 | 2015-08-05 | 沈阳药科大学 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
SG11201402237WA (en) | 2011-12-22 | 2014-09-26 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
US20140350014A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
KR20140104047A (ko) | 2011-12-23 | 2014-08-27 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
WO2013096049A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20140357666A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US20140357633A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
BR112014019034A8 (pt) | 2012-01-31 | 2017-07-11 | Smithkline Beecham Cork Ltd | Método para tratamento de câncer |
MX2014010750A (es) | 2012-03-08 | 2015-02-05 | Halozyme Inc | Anticuerpos receptores del factor de crecimiento anti-epidermico condicionalmente activos y metodos de uso de los mismos. |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
JP2015514710A (ja) | 2012-03-27 | 2015-05-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Her3阻害剤に関する診断及び治療 |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2013173283A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
KR101457453B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2014-11-04 | 주식회사 종근당 | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 |
US9789193B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-10-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
CN105377288B (zh) | 2012-11-05 | 2019-11-15 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途 |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
CN103073509A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-05-01 | 广东先强药业有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
ES2651331T3 (es) | 2013-01-10 | 2018-01-25 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Inhibidores de la sintasa de ácidos grasos |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
JP6463276B2 (ja) | 2013-02-01 | 2019-01-30 | ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション | 抗炎症、抗真菌、抗寄生生物及び抗癌活性を有するアミン化合物 |
PL2958943T3 (pl) | 2013-02-20 | 2020-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
AU2014223548A1 (en) | 2013-02-26 | 2015-10-15 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
HUE034568T2 (en) * | 2013-03-06 | 2018-02-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline inhibitors for inhibiting the activation of mutant forms of epidermal growth factor receptors |
KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
CN105980386B (zh) | 2013-03-13 | 2021-08-13 | 基因泰克公司 | 吡唑并化合物及其用途 |
US20140271634A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
CN105308033B (zh) | 2013-03-14 | 2018-08-24 | 特雷罗药物股份有限公司 | Jak2和alk2抑制剂及其使用方法 |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
CN105339001A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-17 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法 |
WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
KR20150001936A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 제일약품주식회사 | 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
JP2016527274A (ja) * | 2013-08-02 | 2016-09-08 | イグナイタ インコーポレイテッド | AXL/cMET阻害剤を単独または他の薬剤と組み合わせて用いて各種がんを治療する方法 |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9505767B2 (en) | 2013-09-05 | 2016-11-29 | Genentech, Inc. | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors |
WO2015035410A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutic, Inc. | Cancer therapy |
CA2922562A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
AU2014391422A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-12-17 | Obi Pharma, Inc. | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
TW201605857A (zh) | 2013-10-03 | 2016-02-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | Cdk8之醫療性抑制劑及其用途 |
CN105744954B (zh) | 2013-10-18 | 2021-03-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途 |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
CA2930359C (en) | 2013-12-06 | 2022-03-01 | Novartis Ag | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
EP3083687A2 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015128837A1 (en) | 2014-02-26 | 2015-09-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
WO2015148531A1 (en) | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Genentech, Inc. | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
CA2943979A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
AU2015241038A1 (en) | 2014-03-31 | 2016-10-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists |
PL3126394T3 (pl) | 2014-03-31 | 2020-05-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Przeciwciała anty-OX40 i sposoby stosowania |
CA2944401A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015170345A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
RU2577518C2 (ru) * | 2014-06-02 | 2016-03-20 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
AU2014389984A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-24 | Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. | Process of preparing a quinazoline derivative |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
BR112017002827B1 (pt) | 2014-08-28 | 2023-04-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo |
WO2016036873A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
TWI567063B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-01-21 | 國立交通大學 | 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途 |
WO2016044694A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
CN107912040B (zh) | 2014-10-10 | 2021-04-06 | 基因泰克公司 | 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物 |
EP3206717B1 (en) | 2014-10-17 | 2020-11-25 | Novartis AG | Combination of ceritinib with an egfr inhibitor |
SG11201703521UA (en) | 2014-11-03 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
US20160152720A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
JP6639497B2 (ja) | 2014-11-10 | 2020-02-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 |
SG11201703605QA (en) | 2014-11-17 | 2017-06-29 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
JP6771464B2 (ja) | 2014-11-27 | 2020-10-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbpおよび/またはep300インヒビターとしての、4,5,6,7−テトラヒドロ−1h−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−アミン化合物 |
PL3228650T3 (pl) | 2014-12-04 | 2022-06-27 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Nowa pochodna PEG |
US20180000827A1 (en) | 2014-12-19 | 2018-01-04 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefitinib |
WO2016106340A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
JP6900314B2 (ja) | 2014-12-24 | 2021-07-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法 |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CN107405332A (zh) | 2015-01-06 | 2017-11-28 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
AU2016205311B2 (en) | 2015-01-08 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
WO2016112251A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors |
WO2016112284A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
KR101635724B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2016-07-05 | 일동제약주식회사 | 게피티닙의 개선된 제조방법 |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
WO2016123391A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
JP6636031B2 (ja) | 2015-01-30 | 2020-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
MX2017010474A (es) | 2015-02-25 | 2017-11-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Metodo para suprimir el amargor de un derivado de quinoleina. |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
CN107406430B (zh) * | 2015-03-20 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 |
AU2016246695A1 (en) | 2015-04-07 | 2017-10-26 | Genentech, Inc. | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
PL3303632T5 (pl) | 2015-05-29 | 2023-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapeutyczne i diagnostyczne sposoby stosowane w nowotworze |
CN107810011A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 |
CN107750164A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法 |
SG11201710198YA (en) | 2015-06-16 | 2018-01-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Anticancer agent |
JP6896650B2 (ja) | 2015-06-17 | 2021-06-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法 |
CA3002551A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders |
CN111643479B (zh) | 2015-07-01 | 2023-10-27 | 加州理工学院 | 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统 |
WO2017025871A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
CN108026110B (zh) | 2015-08-26 | 2022-02-08 | 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) | 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物 |
AR105910A1 (es) | 2015-09-04 | 2017-11-22 | Obi Pharma Inc | Matrices de glicano y método de uso |
US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
GB201516905D0 (en) | 2015-09-24 | 2015-11-11 | Stratified Medical Ltd | Treatment of Neurodegenerative diseases |
CN113956358A (zh) | 2015-09-25 | 2022-01-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
CN105250228B (zh) * | 2015-10-12 | 2017-10-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法 |
WO2017077445A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
KR20180083936A (ko) | 2015-12-01 | 2018-07-23 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 조합 치료 및 그의 용도 및 방법 |
AU2016369528B2 (en) | 2015-12-16 | 2021-04-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer |
EP3397618B1 (en) | 2015-12-30 | 2020-11-18 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
CN105503748A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种吉非替尼的制备方法 |
PL3400246T3 (pl) | 2016-01-08 | 2021-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3 |
JP6821693B2 (ja) | 2016-02-29 | 2021-01-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんのための治療方法及び診断方法 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
KR20180121786A (ko) | 2016-03-29 | 2018-11-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 항체, 제약 조성물 및 방법 |
WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
CA3019921A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
JP2019518426A (ja) | 2016-04-15 | 2019-07-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの診断及び治療方法 |
MX2018012493A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para controlar y tratar el cáncer. |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
TWI697333B (zh) | 2016-04-22 | 2020-07-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 經由Globo系列抗原之免疫活化或免疫調節之癌症免疫療法 |
EP3454863A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
KR101796684B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2017-11-10 | 건국대학교 산학협력단 | 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법 |
CN109476641B (zh) | 2016-05-24 | 2022-07-05 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途 |
EP3464286B1 (en) | 2016-05-24 | 2021-08-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer |
CN106045980B (zh) * | 2016-06-03 | 2017-11-03 | 江苏开放大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
FI3468997T3 (fi) | 2016-06-08 | 2023-10-31 | Xencor Inc | Igg4:ään liittyvien sairauksien hoito anti-cd19-vasta-aineilla, jotka ristisitoutuvat cd32b:een |
EP3469099A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
KR20190067765A (ko) | 2016-07-27 | 2019-06-17 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 |
KR102528998B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-05-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 인간 항체, 제약 조성물 및 방법 |
EP3494140A1 (en) | 2016-08-04 | 2019-06-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd | Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
JP2019536471A (ja) | 2016-09-27 | 2019-12-19 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドCERO Therapeutics, Inc. | キメラエンガルフメント受容体分子 |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
WO2018094414A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
RS62456B1 (sr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Derivati benzizotiazola, izotiazolo[3,4-b]piridina, hinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina i pirido[2,3-d]pirimidina kao kras g12c inhibitori za tretman raka pluća, pankreasa ili debelog creva |
WO2018160841A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US9980967B1 (en) | 2017-03-16 | 2018-05-29 | National Chiao Tung University | Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma |
AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
JP2020527351A (ja) | 2017-07-21 | 2020-09-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療法及び診断法 |
CN111295394B (zh) | 2017-08-11 | 2024-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd8抗体及其用途 |
CA3073073A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3075046A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
JP7286658B2 (ja) | 2017-09-26 | 2023-06-05 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法 |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US11369608B2 (en) | 2017-10-27 | 2022-06-28 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression |
CN109721552B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
MX2020004567A (es) | 2017-11-06 | 2020-08-13 | Genentech Inc | Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer. |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US11708335B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-07-25 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US11673897B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-06-13 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
IL300824A (en) | 2018-01-26 | 2023-04-01 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
MA51672A (fr) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis Inc | Composés destinés au traitement des troubles kinases-dépendants |
WO2019165434A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CN112218886A (zh) | 2018-03-28 | 2021-01-12 | 森罗治疗公司 | 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途 |
WO2019191340A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
CA3096984A1 (en) * | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
MA52496A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
CN108395410A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-14 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
WO2019217691A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
CA3100200A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
JP7360396B2 (ja) | 2018-06-01 | 2023-10-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤及び同一物の使用方法 |
JP7357644B2 (ja) | 2018-06-11 | 2023-10-06 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんを処置するためのkras g12c阻害剤 |
WO2020050890A2 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019241327A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | California Institute Of Technology | Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
WO2020023628A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
EP3860608A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-08-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
CA3116324A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
US20220081438A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-03-17 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
CA3123042A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
TWI844602B (zh) | 2018-12-20 | 2024-06-11 | 美商安進公司 | Kif18a抑制劑 |
CN113195000A (zh) | 2018-12-21 | 2021-07-30 | 第一三共株式会社 | 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 |
AU2020214412A1 (en) | 2019-02-01 | 2021-08-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer |
CN113396230A (zh) | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 癌症的诊断和治疗方法 |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
CA3131268A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
TW202108616A (zh) | 2019-05-03 | 2021-03-01 | 美商建南德克公司 | 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
MA56397A (fr) | 2019-06-26 | 2022-05-04 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Protéines de liaison à l'il1rap |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
TW202124439A (zh) | 2019-09-04 | 2021-07-01 | 美商建南德克公司 | Cd8結合劑及其用途 |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
WO2021046289A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and ipilimumab |
EP4034532A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-03 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
WO2021067875A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
JP2023511472A (ja) | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
WO2021092171A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
KR20220101138A (ko) | 2019-11-13 | 2022-07-19 | 제넨테크, 인크. | 치료적 화합물 및 사용 방법 |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
TW202136276A (zh) | 2019-12-20 | 2021-10-01 | 美商艾瑞斯卡公司 | 三環吡啶酮及嘧啶酮 |
IL294484A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines Inc | Dosage for shp2 inhibitor and methods for treating cancer |
CN114980883A (zh) | 2020-01-20 | 2022-08-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
EP4096646A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody |
BR112022014562A2 (pt) | 2020-01-28 | 2022-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Tratamentos de combinação, usos e métodos dos mesmos |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
US20230158152A1 (en) * | 2020-03-17 | 2023-05-25 | Medshine Discovery Inc. | Proteolysis regulator and method for using same |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
CN113801068A (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的有机酸盐 |
KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
KR20230024368A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료 |
BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
CN115997123A (zh) | 2020-06-30 | 2023-04-21 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法 |
WO2022002874A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036146A1 (en) | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
IL300930A (en) | 2020-08-27 | 2023-04-01 | Enosi Therapeutics Corp | Methods and compositions for the treatment of autoimmune diseases and cancer |
US11999964B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
CA3187757A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-24 | Ethan AHLER | Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations |
TW202227460A (zh) | 2020-09-15 | 2022-07-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
KR20230094198A (ko) | 2020-09-23 | 2023-06-27 | 에라스카, 아이엔씨. | 3환식 피리돈 및 피리미돈 |
KR20230082632A (ko) | 2020-10-05 | 2023-06-08 | 제넨테크, 인크. | 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Sos1阻害剤およびその使用 |
CN112321814B (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-23 | 广州初曲科技有限公司 | 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途 |
JP2024506339A (ja) | 2021-02-12 | 2024-02-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二環式テトラヒドロアゼピン誘導体 |
CA3211063A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
MX2023009910A (es) | 2021-02-26 | 2023-11-09 | Kelonia Therapeutics Inc | Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos. |
TW202309053A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CR20230570A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-22 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CN113527266A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-10-22 | 上海健康医学院 | 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用 |
CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2022-05-10 | 山东金吉利新材料有限公司 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
AU2022315530A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-01-18 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN113845485B (zh) * | 2021-10-22 | 2023-03-14 | 湖南中医药大学 | 氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202413433A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024173842A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitors |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) * | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
ATE110071T1 (de) * | 1988-01-23 | 1994-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
DK0572437T3 (da) * | 1991-02-20 | 1995-07-03 | Pfizer | 2,4-diaminoquinazolinderivater til forøgelse af antitumorvirkning |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
AU658646B2 (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
US5661147A (en) * | 1993-09-03 | 1997-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
US5409000A (en) * | 1993-09-14 | 1995-04-25 | Cardiac Pathways Corporation | Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
CA2183655C (en) * | 1994-02-23 | 2001-03-06 | Lee D. Arnold | 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
DE59500788D1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-20 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (pl) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1996029331A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
DE19510019A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Thomae Gmbh Dr K | Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
PT817775E (pt) * | 1995-03-30 | 2002-01-30 | Pfizer | Derivados de quinazolina |
WO1996031510A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
ATE182148T1 (de) * | 1995-05-12 | 1999-07-15 | Neurogen Corp | Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden |
MX9709867A (es) * | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos. |
CA2222545A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
PT836605E (pt) * | 1995-07-06 | 2002-07-31 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas e processos para a sua preparacao |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
GB9520822D0 (en) * | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
-
1995
- 1995-04-27 GB GBGB9508538.7A patent/GB9508538D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104049A patent/TW436486B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EG EG35896A patent/EG24134A/xx active
- 1996-04-23 CZ CZ19973396A patent/CZ288489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 HU HU9802839A patent/HU223313B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 UA UA97115677A patent/UA52602C2/uk unknown
- 1996-04-23 DK DK96910134T patent/DK0823900T3/da active
- 1996-04-23 CN CN96193526A patent/CN1100046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 DE DE69611361T patent/DE69611361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 KR KR1019970707511A patent/KR100296656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 BR BRPI9608082A patent/BRPI9608082B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 AT AT96910134T patent/ATE198329T1/de active
- 1996-04-23 PL PL96323066A patent/PL189182B1/pl unknown
- 1996-04-23 SI SI9630183T patent/SI0823900T1/xx unknown
- 1996-04-23 CA CA002215732A patent/CA2215732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 SK SK1454-97A patent/SK282236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EP EP96910134A patent/EP0823900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 WO PCT/GB1996/000961 patent/WO1996033980A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 RO RO97-01978A patent/RO117849B1/ro unknown
- 1996-04-23 DE DE122009000076C patent/DE122009000076I1/de active Pending
- 1996-04-23 ES ES96910134T patent/ES2153098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 NZ NZ305444A patent/NZ305444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EE EE9700252A patent/EE03482B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 AU AU53433/96A patent/AU699163B2/en not_active Expired
- 1996-04-23 RU RU97119521/04A patent/RU2153495C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 JP JP8532252A patent/JP3040486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 PT PT96910134T patent/PT823900E/pt unknown
- 1996-04-24 AR ARP960102305A patent/AR003944A1/es unknown
- 1996-04-25 MY MYPI96001577A patent/MY114425A/en unknown
- 1996-04-25 HR HR960204A patent/HRP960204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-26 US US08/638,331 patent/US5770599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 IL IL11804596A patent/IL118045A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-26 ZA ZA963358A patent/ZA963358B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-24 NO NO974940A patent/NO309472B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102052A patent/BG62730B1/bg unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104504A patent/HK1005371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400025T patent/GR3035211T3/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 FR FR09C0065C patent/FR09C0065I2/fr active Active
- 2009-12-16 NO NO2009028C patent/NO2009028I1/no unknown
- 2009-12-17 NL NL300429C patent/NL300429I1/nl unknown
- 2009-12-17 LU LU91631C patent/LU91631I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL189182B1 (pl) | Pochodne chinazoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną chinazoliny oraz zastosowanie pochodnej chinazoliny | |
US5932574A (en) | Quinazoline derivatives | |
US5942514A (en) | Quinazoline derivatives | |
US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
US5952333A (en) | Quinazoline derivative | |
US5866572A (en) | Quinazoline derivatives | |
US5814630A (en) | Quinazoline compounds | |
JP4012245B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
EP0892799A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
MXPA97008177A (en) | Quinazol derivatives |