TW202126651A - 吡啶酮化合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明概言之係關於適合作為蛋白激酶調節劑之化合物及醫藥組合物，以及其用於治療至少部分由蛋白激酶介導之病症的方法。
Description
本文中提供適合作為蛋白激酶調節劑之化合物及醫藥組合物，以及其用於治療至少部分由蛋白激酶介導之病症的方法。
人類Axl屬於受體酪胺酸激酶之TAM亞家族，該TAM亞家族包括Mer。TAM激酶之特徵在於由兩個免疫球蛋白樣結構域及兩個III型纖維連接蛋白結構域組成之細胞外配位體結合域。Axl過度表現於眾多腫瘤細胞類型中，並且係最初自患有慢性骨髓性白血病之患者選殖。當過度表現時，Axl展現轉型潛能。據信Axl信號傳導經由活化增殖性及抗細胞凋亡性信號傳導途徑而引起腫瘤生長。Axl與諸多癌症相關，包括但不限於肺癌、骨髓性白血病、子宮癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌及乳癌。對於患有所指示癌症之患者，Axl之過度表現引起不良預後。
如同Axl，Mer之活化傳達引起腫瘤生長及活化之下游信號傳導途徑。Mer結合配位體，諸如可溶性蛋白Gas-6。Gas-6結合至Mer誘導Mer在其細胞內結構域上自磷酸化，從而引起下游信號活化。Mer在癌細胞中過度表現最有可能藉由產生可溶性Mer細胞外結構域蛋白作為誘餌受體而導致轉移增加。腫瘤細胞分泌可溶形式之細胞外Mer受體，由此降低可溶性Gas-6配位體活化內皮細胞上之Mer的能力，從而導致癌症進展。
c-Met為異二聚受體酪胺酸激酶(RTK)之亞家族之原型成員，該等異二聚受體酪胺酸激酶包括Met、Ron及Sea。c-Met之表現存在於多種細胞類型中，包括上皮細胞、內皮細胞及間充質細胞，其中受體之活化誘導細胞遷移、侵襲、增殖以及與侵襲性細胞生長相關之其他生物學活性。經由c-Met受體活化進行之信號轉導負責腫瘤細胞之許多特徵。
KDR為結合血管內皮生長因子(VEGF)之酪胺酸激酶受體。VEGF與KDR受體結合導致血管生成。在引起腫瘤血管生成且允許癌細胞快速生長之多種癌症中發現高水準之VEGF。
因此，需要調節Axl、Mer、c-Met及/或KDR激酶之新化合物來治療癌症。
本文中提供抑制c-Met、Axl、Mer及/或KDR之化合物。在某些實施例中，該等化合物具有式(I''')：
(I''')，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供選自表1、表2或表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
本文中亦提供包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中調節蛋白激酶之活體內活性的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物或如本文中所描述之醫藥組合物。
一些實施例提供治療個體之疾病、病症或症候群的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物或者如本文中所描述之醫藥組合物，其中該疾病、病症或症候群至少部分藉由調節蛋白激酶之活體內活性來介導。
一些實施例提供治療個體之疾病、病症或症候群的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物或者如本文中所描述之醫藥組合物與治療劑或療法的組合。
本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組以及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本發明進一步提供用於治療至少部分藉由c-Met、Axl、Mer及/或KDR活性介導之疾病、病症或疾患之方法中的化合物或組合物。此外，本發明提供該等化合物或其組合物在製造用於治療至少部分由c-Met、Axl、Mer及/或KDR介導之疾病、病症或疾患的藥物中的用途。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據美國法典第35章第119條(e)主張2019年9月26日提出申請之美國臨時申請案第62/906,647號及2020年7月17日提出申請之美國臨時申請案第63/053,530號之權益，該兩個美國臨時申請案各自以引用之方式整體併入本文中。定義
如本說明書中所使用，以下字組、片語及符號一般意欲具有如以下所闡述之含義，但在使用其之上下文另有指示的情況下除外。
未處於兩個字母或符號之間的短連接線(「-」)用於指示取代基之附接點。舉例而言，-C(O)NH2
係經由碳原子附接。在化學基團前端或末端之短連接線係為了便利起見；化學基團可描繪為有或無一或多個短連接線而不會喪失其通常含義。結構中穿過或垂直越過線末端繪製之波形線或虛線指示基團之規定附接點。除非化學或結構上有要求，否則書寫或命名化學基團之順序不指示或隱含任何方向性或立體化學。
前綴「Cu-v
」指示之後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6
烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括所指示之量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括所指示之量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示之量±1%。提及術語「約X」亦包括對「X」之描述。除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個指示物。因而，例如，提及「該化合物」包括複數種該化合物，且提及「該分析法」包括提及一或多種分析法及熟習此項技術者已知的其等效物。
「烷基」係指不具支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20
烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-12
烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8
烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6
烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4
烷基)。烷基之實例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑定具有特定數目之碳的烷基殘基時，可涵蓋具有該數目之碳的所有位置異構物；因而，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2
)3
CH3
)、第二丁基(亦即，-CH(CH3
)CH2
CH3
)、異丁基(亦即，-CH2
CH(CH3
)2
)及第三丁基(亦即，-C(CH3
)3
)；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2
)2
CH3
)及異丙基(亦即，-CH(CH3
)2
)。
可使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團分別亦可稱為「伸烷基」或「亞烷基」、「伸芳基」或「亞芳基」。此外，除非另外明確指示，否則在基團組合在本文中被稱為一個部分之情況下，例如芳基烷基或芳烷基，最後提及之基團含有該部分附接至分子其餘部分之原子。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20
烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8
烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6
烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4
烯基)之烷基。烯基之實例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20
炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8
炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6
炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4
炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O)2
-」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O)2
-烷基。
「醯基」係指基團-C(O)Ry
，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。醯基之實例包括例如甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」基團，其係指基團-C(O)NRy
Rz
；及「N-醯胺基」基團，其係指基團-NRy
C(O)Rz
，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義；或者Ry
與Rz
一起形成環烷基或雜環烷基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「胺基」係指基團-NRy
Rz
，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「甲脒基」係指-C(NRy
)(NRz 2
)，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「芳基」係指具有單一環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基團，包括稠合系統。如本文中所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20
芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12
芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10
芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不涵蓋或以任何方式與以下定義之雜芳基重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基。若一或多個芳基與雜環烷基稠合，則所得環系統為雜環烷基。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。
「胺甲醯基」係指-C(O)NRy
Rz
。「O-胺甲醯基」係指-O-C(O)NRy
Rz
，且「N-胺甲醯基」係指-NRy
C(O)ORz
，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)Rx
及-C(O)ORx
，其中Rx
為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「環烷基」係指具有單一環或多個環之飽和或部分不飽和環狀烷基，包括稠合、橋接及螺環系統。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp3
碳原子之碳環稠合環系統(亦即，至少一個非芳族環)。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20
環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12
環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10
環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8
環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6
環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似物。在一些實施例中，「環烷基」之一或多個環碳可視情況由羰基置換。此種環烷基之實例包括環己酮-4-基及其類似物。此外，術語環烷基意欲涵蓋具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共同鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似基團之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。此外，當同一碳原子上有兩個位置供取代時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。
「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。
「胍基」係指-NRy
C(=NRz
)(NRy
Rz
)，其中各Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「肼基」係指-NHNH2
。
「亞胺基」係指基團-C(NRy
)Rz
，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「醯亞胺基」係指基團-C(O)NRy
C(O)Rz
，其中Ry
及Rz
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表第VIIA族之原子，諸如氟基、氯基、溴基或碘基。
「鹵烷基」係指如以上所定義之不具支鏈或具支鏈烷基，其中一或多(例如1至6或1至3)個氫原子由鹵素置換。舉例而言，當殘基經多於一個鹵素取代時，可藉由使用對應於所附接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵基烷基及三鹵基烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，其可為但未必為相同鹵素。鹵烷基之實例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「鹵烷氧基」係指如以上所定義之烷氧基，其中一或多(例如1至6或1至3)個氫原子由鹵素置換。
「羥基烷基」係指如以上所定義之烷基，其中一或多(例如1至6或1至3)個氫原子由羥基置換。
「雜烷基」係指烷基，其中一或多個碳原子(以及任何締合之氫原子)各自獨立地經相同或不同的雜原子基團置換，條件為與分子其餘部分之附接點為經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之不具支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同的雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NRy
-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2
-及其類似基團，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。雜烷基之實例包括例如醚(例如-CH2
OCH3
、-CH(CH3
)OCH3
、-CH2
CH2
OCH3
、-CH2
CH2
OCH2
CH2
OCH3
等)、硫醚(例如-CH2
SCH3
、-CH(CH3
)SCH3
、-CH2
CH2
SCH3
、-CH2
CH2
SCH2
CH2
SCH3
等)、碸(例如-CH2
S(O)2
CH3
、-CH(CH3
)S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
S(O)2
CH3
、-CH2
CH2
S(O)2
CH2
CH2
OCH3
等)及胺(例如-CH2
NRy
CH3
、-CH(CH3
)NRy
CH3
、-CH2
CH2
NRy
CH3
、-CH2
CH2
NRy
CH2
CH2
NRy
CH3
等，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義)。如本文中所使用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「雜芳基」係指具有單一環、多個環或多個稠合環與一或多個獨立地選自氮、氧、硼、磷及硫之環雜原子的芳族基團。如本文中所使用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C1-20
雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12
雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C3-8
雜芳基)及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該(等)環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5員至10員環系統、5員至7員環系統或5員至6員環系統，各環系統獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該(等)環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。在一些實施例中，雜芳基具有5至14個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至14或5至10個環原子，包括碳原子及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5至6個環原子及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。雜芳基之實例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl) (苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧負離子基吡啶基、1-氧負離子基嘧啶基、1-氧負離子基吡嗪基、1-氧負離子基嗒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N皆可為N-氧化物。
在某些情況下，稠合雜芳基係指與另一雜芳基環稠合之雜芳基環。稠合雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中該雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單一或多個稠合環且含有至少一個雜原子之任何芳族環皆被視為雜芳基，不考慮與分子其餘部分之附接(亦即，經由稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋或與如以上所定義之芳基重疊。
「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。
「雜環烷基」或「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自硼、磷、氮、氧及硫之環雜原子的飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「雜環烷基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環烷基)、橋接雜環烷基、稠合雜環烷基及螺雜環烷基。雜環烷基可為單一環或多個環，其中該多個環可為稠合、橋接或螺環的。雜環烷基之一或多個環碳原子及環雜原子可視情況氧化以形成側氧基或硫離子基或其他氧化鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2
、N
-氧化物等)，或氮原子可四級銨化。雜環烷基可經由環碳原子或環雜原子附接。含有至少一個雜原子之任何非芳族環皆被視為雜環烷基，不考慮附接(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。如本文中所使用，雜環烷基具有2至20個環碳原子(亦即，C2-20
雜環烷基)、2至12個環碳原子(亦即，C2-12
雜環烷基)、2至10個環碳原子(亦即，C2-10
雜環烷基)、2至8個環碳原子(亦即，C2-8
雜環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12
雜環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8
雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6
雜環烷基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，該(等)環雜原子係獨立地選自氮、硫或氧。雜環烷基之實例包括例如氮雜環丁基、氮雜環庚三烯基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并哌喃基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧雜環戊基、二氫哌喃基、羥基哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、氧雜環丙基、氧雜環丁基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。當同一碳原子上有兩個位置供取代時，術語「雜環烷基」亦包括「螺雜環烷基」。螺-雜環烷基環之實例包括例如雙環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。
此外，術語雜環烷基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環與一或多個芳基或雜芳基環稠合，不考慮與分子其餘部分之附接(亦即，含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何環原子(包括稠合芳族環之環原子)附接)。稠合雜環烷基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環烷基可經由稠合系統之任一環結合。
「雜環烷基烷基」係指基團「雜環烷基-烷基-」。
「肟」係指基團-CRy
(=NOH)，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
「磺醯基」係指基團-S(O)2
Ry
，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)Ry
，其中Ry
為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。亞磺醯基之實例為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。
「磺醯胺基」係指基團-SO2
NRy
Rz
及-NRy
SO2
Rz
，其中Ry
及Rz
各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜烷基或雜芳基，該等基團各自可視情況經取代，如本文中所定義。
術語「可選」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況以及其不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任一或多(例如1至5或1至3)個氫原子皆可能或可能未由除氫以外之部分置換。
本文中所使用之術語「經取代」意謂以上基團中之任一者(亦即，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基及/或雜烷基)，其中至少一(例如1至5或1至3)個氫原子置換為與非氫原子之鍵，諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、-NHNH2
、=NNH2
、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫代氰酸根基、-S(O)OH、-S(O)2
OH、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry
)3
，其中各Ry
獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基。
在某些實施例中，「經取代」包括以上烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基中之任一者，其中一或多(例如1至5或1至3)個氫原子獨立地置換為氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-NRq
Rh
、-NRq
C(=O)Rh
、-NRq
C(=O)NRq
Rh
、-NRq
C(=O)ORh
、-NRq
S(=O)1-2
Rh
、-C(=O)Rq
、-C(=O)ORq
、-OC(=O)ORq
、-OC(=O)Rq
、-C(=O)NRq
Rh
、-OC(=O)NRq
Rh
、-ORq
、-SRq
、-S(=O)Rq
、-S(=O)2
Rq
、-OS(=O)1-2
Rq
、-S(=O)1-2
ORq
、-NRq
S(=O)1-2
NRq
Rh
、=NSO2
Rq
、=NORq
、-S(=O)1-2
NRq
Rh
、-SF5
、-SCF3
或-OCF3
。在某些實施例中，「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多(例如1至5或1至3)個氫原子置換為-C(=O)Rq
、-C(=O)ORq
、-C(=O)NRq
Rh
、-CH2
SO2
Rq
或-CH2
SO2
NRq
Rh
。在上文中，Rq
與Rh
相同或不同且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。在某些實施例中，「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多(例如1至5或1至3)個氫原子置換為與胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、烷硫基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環烷基、N-雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵，或Rq
及Rh
及Ri
中之二者與其所附接之原子一起形成視情況經側氧基、鹵基或視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代之烷基取代之雜環烷基環。
本文中不意欲包括藉由定義無限附加其他取代基之取代基(例如，經取代之芳基具有經取代之烷基，該經取代之烷基本身由經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等)而得到的聚合物或類似不確定結構。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中連續取代之最大數目為三。舉例而言，對具有兩個其他經取代之芳基之經取代芳基之連續取代僅限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代型式(例如經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此種不允許之取代型式對熟習此項技術者為眾所周知的。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。
在某些實施例中，如本文中所使用，片語「一或多」係指一至五。在某些實施例中，如本文中所使用，片語「一或多」係指一至三。
本文中所提供之任何化合物或結構皆意欲表示化合物之未標記形式以及經同位素標記之形式(同位素類似物)。化合物之此等形式亦可稱為且包括「同位素富集之類似物」。經同位素標記之化合物具有本文中所描繪之結構，但一或多個原子置換為具有所選原子質量或質量數之原子。可併入所揭示之化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。各種經同位素標記之本發明化合物，例如併入諸如3
H、13
C及14
C之放射性同位素的彼等本發明化合物。此種經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析或患者之放射性治療。
術語「經同位素富集之類似物」包括本文中所描述之化合物的「氘化類似物」，其中一或多個氫置換為氘，諸如碳原子上之氫。該等化合物展現增加之抗代謝性且因而當投與哺乳動物，尤其人類時可用於增加任何化合物之半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由此項技術中眾所周知的手段合成，例如藉由採用一或多個氫已置換為氘之起始材料。
本發明之經氘標記或取代之治療化合物可具有與分佈、代謝及排泄(ADME)有關之改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(諸如氘)取代可由於更高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，增加活體內半衰期、降低劑量需求及/或改良治療指數(參見例如A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。經18
F、3
H、11
C標記之化合物可用於PET或SPECT或其他成像研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行以下所描述之方案或實例及製備中所揭示之程序，藉由以容易獲得之經同位素標記之試劑替代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，氘在上下文中被視為本文中所描述之化合物中之取代基。
本文中所提供之化合物之一或多個組成原子可經呈天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文中所提供之化合物中之一或多個氫原子可置換或取代為氘(例如，C1-6
烷基之一或多個氫原子可置換為氘原子，諸如-CH3
置換為-CD3
)。在一些實施例中，該化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可置換或取代為氘原子。用於將同位素包括至有機化合物中之合成方法在此項技術中為已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, NY., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
此種較重同位素(特定言之，氘)之濃度可由同位素富集因數定義。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子皆意在表示該原子之任何穩定同位素。除非另外闡述，否則當某一位置明確表示為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物中具有氫。因此，在本發明之化合物中，任何明確指定為氘(D)之原子皆意在表示氘。此外，在一些實施例中，提供相應氘化類似物。
在許多情況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而能夠形成酸及/或鹼式鹽。
亦提供本文中所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、經同位素富集之類似物、氘化類似物、異構物(諸如立體異構物)、異構物混合物(諸如立體異構物混合物)及前藥。
「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適合獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
指定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留指定化合物之生物學有效性及性質且不會在生物學或其他方面不合需要之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文中所描述之化合物呈酸加成鹽形式獲得，則可藉由使該酸式鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解在適合之有機溶劑中並且用酸處理該溶液來製備加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者應將認識到可使用多種合成方法來製備醫藥學上可接受之無毒加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無毒無機酸及有機酸製備。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。適合之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第l7版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁；Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19；及Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)。
術語「互變異構物」意謂藉由以下現象產生之化合物：分子中一個原子之質子轉移至該分子中之另一原子。互變異構物亦係指平衡存在且容易自一種異構形式轉化為另一形式的兩種或更多種結構異構物之一。非限制性實例包括烯醇-酮、亞胺-烯胺、醯胺-亞胺酸互變異構物、含有-N＝C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑，以及經羥基取代之6員雜芳基(例如，經羥基取代之吡啶、嘧啶、吡嗪或嗒嗪)之互變異構形式，諸如4-羥基吡啶及吡啶-4(1H)-酮及其類似物。本文中所描述之化合物可具有一或多種互變異構物，且因此包括各種異構物。熟習此項技術者應承認其他互變異構環原子排列為可能的。此等化合物之所有該等異構形式皆明確包括在本發明中。
一些化合物呈互變異構物形式存在。互變異構物彼此平衡。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不考慮顯示何種互變異構物且不考慮互變異構物間之平衡性質，普通熟習此項技術者應理解該等化合物包含醯胺互變異構物及亞胺酸互變異構物二者。因而，含有醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣，含有亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心，且因而可能產生鏡像異構物、非鏡像異構物及就絕對立體化學而言可定義為(R
)-或(S
)-或者就胺基酸而言定義為(D)-或(L)-之其他立體異構物形式。本發明意在包括所有該等可能之異構物以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R
)-及(S
)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用例如層析及分級結晶之習知技術來拆分。用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括由適合之光學純前體進行對掌性合成或使用例如對掌性高效液相層析法(HPLC)拆分外消旋物(或者鹽或衍生物之外消旋物)。當本文中所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外說明，否則意欲該等化合物包括E及Z幾何異構物。
「立體異構物」係指由相同鍵所鍵結之相同原子組成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括「鏡像異構物」，其係指分子為彼此之不可疊加鏡像的兩種立體異構物。
「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但並非彼此之鏡像的立體異構物。
使用「粗鍵」樣式(粗線或平行線)圖解表示如本文中所描繪之化合物之相對中心，且使用楔形鍵(粗線或平行線)描繪絕對立體化學。
「前藥」意謂當將此種前藥投與哺乳動物個體時，在活體內釋放根據本文中所描述之結構之活性母體藥物的任何化合物。藉由修飾本文中所描述之化合物中所存在之官能基，使得可在活體內裂解修飾物以釋放母體化合物來製備本文中所描述之化合物之前藥。可藉由修飾化合物中所存在之官能基，使得修飾物在常規操縱中或在活體內裂解為母體化合物來製備前藥。前藥包括本文中所描述之化合物，其中本文中所描述之化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵結至可在活體內裂解以分別再生成游離羥基、胺基或硫氫基之任何基團。前藥之實例包括但不限於本文中所描述之化合物中羥基官能基之酯(例如乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)及其類似物。前藥之製備、選擇及使用論述於以下文獻中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, the A.C.S. Symposium Series第14卷; 「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，該等文獻各自以引用之方式整體併入本文中。
術語「離去基」係指在化學反應中被置換為穩定物質同時其帶走成鍵電子之原子或原子團。離去基之非限制性實例包括鹵基、甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基及其類似基團。
術語「醯胺偶合條件」係指在鹼存在下使用偶合試劑使胺與羧酸偶合以形成醯胺之反應條件。偶合試劑之非限制性實例包括1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)與單水合羥基苯并三唑(HOBt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'
-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑及其類似物。鹼之非限制性實例包括N-甲基嗎啉、吡啶、嗎啉、咪唑及其類似物。
術語「保護基」係指掩蔽或改變官能基之性質或化合物整體之性質的化合物部分。保護基之化學子結構廣泛變化。保護基之一種功能為充當合成母體原料藥之中間物。保護/去保護之化學保護基及策略在此項技術中為眾所周知的。參見「Protective Groups in Organic Chemistry」, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基通常用於掩蔽某些官能基之反應性，以幫助提高所要化學反應之效率，例如以有序及計劃方式產生及斷裂化學鍵。保護化合物之官能基改變受保護之官能基之反應性以及其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)及其他可藉由常用分析工具量測之性質。經化學保護之中間物自身可為具有生物學活性的或無活性的。
羥基之保護基(亦即，「羥基保護基」)之非限制性實例包括甲氧基甲基醚、四氫哌喃基醚、第三丁基醚、烯丙醚、苯甲醚、第三丁基二苯基矽基醚、乙酸酯、三甲基乙酸酯、苯甲酸酯、苯亞甲基縮醛、縮丙酮、矽基醚及其類似物。縮寫及 縮寫字 之清單
化合物
| 縮寫 | 含義 |
| ACN | 乙腈 |
| Amphos2 PdCl2 | 雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) |
| anhyd. | 無水 |
| aq. | 水溶液 |
| δ | 化學位移(ppm) |
| DCC | 二環己基碳化二亞胺 |
| DCE | 二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIEA | 二異丙基乙胺 |
| DMAP | 二甲基胺基吡啶 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| eq.或equiv. | 當量 |
| Et | 乙基 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| HATU | 六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物 |
| HPLC | 高效液相層析 |
| LC-MS | 液相層析-質譜 |
| 麥氏酸(Meldrum's acid) | 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 |
| MeOH | 甲醇 |
| MS | 質譜 |
| m/z | 質荷比 |
| NBS | N-溴琥珀醯亞胺 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| NMR | 核磁共振光譜法 |
| Ph | 苯基 |
| Pd(PPh3 )4 或tetrakis | 肆(三苯基膦)鈀(0) |
| Prep | 製備型 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TLC | 薄層層析 |
| XPhos Pd G2 | 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) |
本文中提供式(I''')之化合物：(I''')，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物，其中：
X1
為N或CR11
；
X2
為N、CR3
或CH；
X3
為N或CH；
X4
為N或CR2
；
X5
為N、CR3
或CH；
X6
為N或CR10
；
Z1
為N、CH或C；
Z2
為N、NR40
、-C(=O)-或CR45
；
Z3
為N、NR41
、CR42
、-C(=O)-、-C(=S)-；
Z4
為N、NR43
、CR44
、-C(=O)-或鍵；
Z5
為N、COR46
、-C(=O)-或CR18
；
為單鍵或雙鍵；
Z1
、Z2
、Z3
、Z4
及Z5
中之一或兩者係獨立地選自N、NR40
、NR41
及NR43
；
Z2
、Z3
、Z4
及Z5
中不超過兩者為-C(=O)-；
當環A為
時，則X1
為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點；
R1
及R2
及R10
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
-及S(O)2
NRa
Ra
，其中R1
、R2
及R10
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
各R3
係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6
烷基)、-SO2
(C1-6
烷基)、-SO2
NH(C1-6
烷基)、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基，其中R3
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代；
R40
、R41
及R43
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、N=C(NRa
Ra
)2
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
及S(O)2
NRa
Ra
，其中R40
、R41
及R43
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
R45
、R42
及R44
各自獨立地為H、鹵基、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-14
環烷基、C1-6
烷氧基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-S-C1-6
烷基、-COOH、-COC1-4
烷基、-COOC1-4
烷基、-CONH2
、-CONHC1-4
烷基、-NHC(O)OC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
各R7
係獨立地選自鹵基、OH、COORa
、CONRa
Ra
、CN、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、CONRa
Ra
、NRa
CORa
、NRa
CONRa
Ra
、SO2
Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-；其中R7
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R46
為H、C1-6
烷基或羥基保護基；
R9
為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；
R11
係選自H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中R11
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R18
為H、鹵基、CN、C1-6
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4
烷基)2
或-S-C1-6
烷基；
或R40
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R43
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R44
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或當Z4
為鍵時，R40
及R42
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R41
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R42
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或R41
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R43
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R44
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7
環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Ra
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd
取代基取代；
或任兩個Ra
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、OH、NH2
、NO2
、NHORc
、ORc
、SRc
、C(O)Rc
、C(O)NRc
Rc
、C(O)ORc
、C(O)NRc
S(O)2
Rc
、OC(O)Rc
、OC(O)NRc
Rc
、C(=NOH)Rc
、C(=NOH)NRc
、C(=NCN)NRc
Rc
、NRc
C(=NCN)NRc
Rc
、C(=NRc
)NRc
Rc
、NRc
C(=NRc
)NRc
Rc
、NHRc
、NRc
Rc
、NRc
C(O)Rc
、NRc
C(=NRc
)Rc
、NRc
C(O)ORc
、NRc
C(O)NRc
Rc
、NRc
S(O)Rc
、NRc
S(O)2
Rc
、NRc
S(O)2
NRc
Rc
、S(O)Rc
、S(O)NRc
Rc
、S(O)2
Rc
、S(O)2
NRc
C(O)Rc
、Si(Rc
)3
、P(O)Rc
Rc
、P(O)(ORc
)(ORc
)、B(OH)2
、B(ORc
)2
及S(O)2
NRc
Rc
；其中Rb
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd
取代基取代；
各Rc
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Rc
之該C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf
取代基取代；
或任兩個Rc
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rd
係獨立地選自由以下組成之群：C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中Rd
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Re
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、C6
-C10
芳基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基，其中Re
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C6
-C10
芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基各自視情況經1、2或3個Rf
取代基取代；
或任兩個Re
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rf
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基，其中Rf
之該C1
-C6
烷基、苯基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2
、C1
-C4
烷基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
鹵烷基、C1
-C4
鹵烷氧基、苯基、C3
-C10
環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基；
各Rg
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1
-C4
烷基、-OC(O)C1
-C4
烷基、NH2
、NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基；
式(I''')中之該環氮原子視情況經氧化；
該下標m為0、1、2或3；且
該下標n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，提供一種式(I''')化合物，條件為該化合物不為
，其中Ra
為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基。
在一些實施例中，提供一種式(I''')化合物，條件為當X1
為CH，X2
為CF，X3
為CH，X4
為CR2
，X5
為CH，m為0，R9
為H，R10
為H，n為1，R1
為OCH3
或CN，R2
為OCH3
，R7
為氟基且處於環A之對位，並且Z3
為CR42
時，則R42
不能為CN、-CH2
NH2
、-CH2
NHCH3
、-CH2
OCH3
或OH。
在一些實施例中，提供一種式(I''')化合物，條件為當X1
為CH，X3
為CH，X4
為CR2
，R1
為OCH3
，R2
為OCH3
，R9
為H，n為1，R7
為氟基且處於環A之對位，X2
及X5
之一為N，或X2
及X5
各自為N時，則R43
不為環丙基或異丙基。
在一些實施例中，提供一種式(I''')化合物，條件為該化合物不為：
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丙基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丁基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-(胺基甲基)-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-((甲基胺基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺；
2-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺；或
2-環丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺。
本文中提供一種式(I')化合物：
(I')，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或立體異構物混合物，其中：
X1
為N或CR11
；
X2
為N、CR3
或CH；
X3
為N或CH；
X4
為N或CR2
；
X5
為N、CR3
或CH；
Z1
為N、CH或C；
Z2
為N、NR40
、-C(=O)-或CR45
；
Z3
為N、NR41
、CR42
、-C(=O)-、-C(=S)-；
Z4
為N、NR43
、CR44
、-C(=O)-或鍵；
Z5
為COR46
、-C(=O)-或CR18
；為單鍵或雙鍵；
Z1
、Z2
、Z3
及Z4
中之一或兩者係獨立地選自N、NR40
、NR41
及NR43
；
Z2
、Z3
、Z4
及Z5
中不超過兩者為-C(=O)-；
當環A為時，則X1
為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點；
R1
及R2
及R10
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
-及S(O)2
NRa
Ra
，其中R1
及R2
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
各R3
係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6
烷基)、-SO2
(C1-6
烷基)、-SO2
NH(C1-6
烷基)、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基，其中R3
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代；
R40
、R41
及R43
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、N=C(NRa
Ra
)2
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
及S(O)2
NRa
Ra
，其中R40
、R41
及R43
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
R45
、R42
及R44
各自獨立地為H、鹵基、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、C2-6
烯基、C1-6
烷氧基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-S-C1-6
烷基、-COOH、-COC1-4
烷基、-COOC1-4
烷基、-CONH2
、-CONHC1-4
烷基、-NHC(O)OC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
各R7
係獨立地選自鹵基、OH、COORa
、CONRa
Ra
、CN、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、CONRa
Ra
、NRa
CORa
、NRa
CONRa
Ra
、SO2
Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-；其中R7
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R46
為H、C1-6
烷基或羥基保護基；
R9
為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；
R11
係選自H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中R11
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R18
為H、鹵基、CN、C1-6
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4
烷基)2
或-S-C1-6
烷基；
或R40
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R43
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R44
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或當Z4
為鍵時，R40
及R42
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R41
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R42
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或R41
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R43
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R44
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7
環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Ra
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd
取代基取代；
或任兩個Ra
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、OH、NH2
、NO2
、NHORc
、ORc
、SRc
、C(O)Rc
、C(O)NRc
Rc
、C(O)ORc
、C(O)NRc
S(O)2
Rc
、OC(O)Rc
、OC(O)NRc
Rc
、C(=NOH)Rc
、C(=NOH)NRc
、C(=NCN)NRc
Rc
、NRc
C(=NCN)NRc
Rc
、C(=NRc
)NRc
Rc
、NRc
C(=NRc
)NRc
Rc
、NHRc
、NRc
Rc
、NRc
C(O)Rc
、NRc
C(=NRc
)Rc
、NRc
C(O)ORc
、NRc
C(O)NRc
Rc
、NRc
S(O)Rc
、NRc
S(O)2
Rc
、NRc
S(O)2
NRc
Rc
、S(O)Rc
、S(O)NRc
Rc
、S(O)2
Rc
、S(O)2
NRc
C(O)Rc
、Si(Rc
)3
、P(O)Rc
Rc
、P(O)(ORc
)(ORc
)、B(OH)2
、B(ORc
)2
及S(O)2
NRc
Rc
；其中Rb
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd
取代基取代；
各Rc
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Rc
之該C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf
取代基取代；
或任兩個Rc
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rd
係獨立地選自由以下組成之群：C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中Rd
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Re
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、C6
-C10
芳基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基，其中Re
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C6
-C10
芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基各自視情況經1、2或3個Rf
取代基取代；
或任兩個Re
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rf
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基，其中Rf
之該C1
-C6
烷基、苯基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2
、C1
-C4
烷基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
鹵烷基、C1
-C4
鹵烷氧基、苯基、C3
-C10
環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基；
各Rg
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1
-C4
烷基、-OC(O)C1
-C4
烷基、NH2
、NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基；
式(I')中之該環氮原子視情況經氧化；
該下標m為0、1、2或3；且
該下標n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，條件為該化合物不為，其中Ra
為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，條件為當X1
為CH，X2
為CF，X3
為CH，X4
為CR2
，X5
為CH，m為0，R9
為H，R10
為H，n為1，R1
為OCH3
或CN，R2
為OCH3
，R7
為氟基且處於環A之對位，並且Z3
為CR42
時，則R42
不能為CN、-CH2
NH2
、-CH2
NHCH3
、-CH2
OCH3
或OH。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，條件為當X1
為CH，X3
為CH，X4
為CR2
，R1
為OCH3
，R2
為OCH3
，R9
為H，n為1，R7
為氟基且處於環A之對位，X2
及X5
之一為N，或X2
及X5
各自為N時，則R43
不為環丙基或異丙基。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，條件為該化合物不為：
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丙基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丁基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-(胺基甲基)-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-((甲基胺基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-2-異丙基-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺；
2-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺；或
2-環丙基-N-(2-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-6-(4-氟苯基)-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺。
本文中提供一種式(I)化合物：
(I)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
X1
為N或CR11
；
X2
為N、CR3
或CH；
X3
為N或CH；
Z1
為N、CH或C；
Z2
為N、NR40
、-C(=O)-或CR45
；
Z3
為N、NR41
、CR42
、-C(=O)-、-C(=S)-；
Z4
為N、NR43
、CR44
、-C(=O)-或鍵；
Z5
為COR46
、-C(=O)-或CR18
；為單鍵或雙鍵；
Z1
、Z2
、Z3
及Z4
中之一或兩者係獨立地選自N、NR40
、NR41
及NR43
；
Z2
、Z3
、Z4
及Z5
中不超過兩者為-C(=O)-；
當環A為時，則X1
為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點；
R1
及R2
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
-及S(O)2
NRa
Ra
，其中R1
及R2
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
各R3
係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6
烷基)、-SO2
(C1-6
烷基)、-SO2
NH(C1-6
烷基)、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基，其中R3
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
及C3
-C6
環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代；
R40
、R41
及R43
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、N=C(NRa
Ra
)2
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
及S(O)2
NRa
Ra
，其中R40
、R41
及R43
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
R45
、R42
及R44
各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-COC1-4
烷基、-COOC1-4
烷基、-CONC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
各R7
係獨立地選自鹵基、OH、COORa
、CONRa
Ra
、CN、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、CONRa
Ra
、NRa
CORa
、NRa
CONRa
Ra
、SO2
Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-；其中R7
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、苯基-C1
-C2
伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R46
為H、C1-6
烷基或羥基保護基；
R9
為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；
R11
係選自H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中R11
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
R18
為H、鹵基、CN或C1-6
烷基；
或R40
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R43
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R44
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或當Z4
為鍵時，R40
及R42
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R41
及R45
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或當Z4
為鍵時，R42
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
或R41
及R44
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R43
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R44
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7
環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代，且其中該稠合C3-7
環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換；
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Ra
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd
取代基取代；
或任兩個Ra
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、OH、NH2
、NO2
、NHORc
、ORc
、SRc
、C(O)Rc
、C(O)NRc
Rc
、C(O)ORc
、C(O)NRc
S(O)2
Rc
、OC(O)Rc
、OC(O)NRc
Rc
、C(=NOH)Rc
、C(=NOH)NRc
、C(=NCN)NRc
Rc
、NRc
C(=NCN)NRc
Rc
、C(=NRc
)NRc
Rc
、NRc
C(=NRc
)NRc
Rc
、NHRc
、NRc
Rc
、NRc
C(O)Rc
、NRc
C(=NRc
)Rc
、NRc
C(O)ORc
、NRc
C(O)NRc
Rc
、NRc
S(O)Rc
、NRc
S(O)2
Rc
、NRc
S(O)2
NRc
Rc
、S(O)Rc
、S(O)NRc
Rc
、S(O)2
Rc
、S(O)2
NRc
C(O)Rc
、Si(Rc
)3
、P(O)Rc
Rc
、P(O)(ORc
)(ORc
)、B(OH)2
、B(ORc
)2
及S(O)2
NRc
Rc
；其中Rb
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd
取代基取代；
各Rc
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-；其中Rc
之該C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C6
-C10
芳基、C3
-C10
環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf
取代基取代；
或任兩個Rc
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rd
係獨立地選自由以下組成之群：C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、CN、NH2
、NHORe
、ORe
、SRe
、C(O)Re
、C(O)NRe
Re
、C(O)ORe
、OC(O)Re
、OC(O)NRe
Re
、NHRe
、NRe
Re
、NRe
C(O)Re
、NRe
C(O)NRe
Re
、NRe
C(O)ORe
、C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NRe
)NRe
Re
、NRe
C(=NOH)NRe
Re
、NRe
C(=NCN)NRe
Re
、S(O)Re
、S(O)NRe
Re
、S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
Re
、NRe
S(O)2
NRe
Re
及S(O)2
NRe
Re
；其中Rd
之該C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C6
-C10
芳基、5員至10員雜芳基、C3
-C10
環烷基、4員至10員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、C3
-C10
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Re
係獨立地選自由以下組成之群：H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C3
-C6
環烷基-C1
-C4
伸烷基-、C6
-C10
芳基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基，其中Re
之該C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、C6
-C10
芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6
-C10
芳基-C1
-C4
伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1
-C4
伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1
-C4
伸烷基-、C2
-C4
烯基及C2
-C4
炔基各自視情況經1、2或3個Rf
取代基取代；
或任兩個Re
取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf
取代基取代；
各Rf
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2
、-NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基，其中Rf
之該C1
-C6
烷基、苯基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2
、C1
-C4
烷基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
鹵烷基、C1
-C4
鹵烷氧基、苯基、C3
-C10
環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基；
各Rg
係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1
-C4
烷基、NH2
、NH(C1
-C6
烷基)、-N(C1
-C6
烷基)2
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
烷硫基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3
-C6
環烷基；
式(I)中之該環氮原子視情況經氧化；
該下標m為0、1、2或3；且
該下標n為0、1、2、3、4或5；
條件為該化合物不為，其中Ra
為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，條件為當X1
為CH，X2
為CF，X3
為CH，m為0，R9
為H，n為1，R1
為OCH3
或CN，R2
為OCH3
，R7
為氟且處於環A之對位，並且Z3
為CR42
時，則R42
不能為CN、-CH2
NH2
、-CH2
NHCH3
、-CH2
OCH3
或OH。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，條件為當X1
為CH，X3
為CH，R1
為OCH3
，R2
為OCH3
，R9
為H，n為1，R7
為氟且處於環A之對位，並且X2
為N時，則R43
不為環丙基或異丙基。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，條件為該化合物不為：
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丙基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-1-環丁基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6-氰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-(胺基甲基)-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-6-((甲基胺基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
5-溴-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-6-羥基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-5-異丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲醯胺；
N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫嗒嗪-3-甲醯胺；或
2-環丙基-N-(6-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-側氧基-2,5-二氫嗒嗪-4-甲醯胺。
本文中亦提供一種式(I'')化合物：
(I'')，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
在一些實施例中，當環A為
時，則X1
為N。
在一些實施例中，環A為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯之羰基之附接點；
Y為O或S；
Z1
為N或CH；
Z2
為N或CR45
；
Z3
為N或CR42
；
當Y為O且Z1
為N時，則X1
為N；
替代地，當為時，則X1
為N；
R4
、R15
、R16
及R20
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、N=C(NRa
Ra
)2
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
及S(O)2
NRa
Ra
，其中R4
、R15
、R16
及R20
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
R5
、R12
、R14
、R19
、R22
、R25
、R27
、R28
及R45
各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-COOC1-4
烷基、-CONC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
R6
、R13
、R17
、R23
、R24
、R26
、R29
及R42
各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-COOC1-4
烷基、-CONC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
或R4
及R5
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R4
及R6
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R14
及R15
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R16
及R17
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R19
及R20
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R22
及R23
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R23
及R24
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7
環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R27
及R28
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R29
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R29
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
R8
及R32
各自獨立地為H、C1-6
烷基或羥基保護基；
R12
為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；
R13
為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；且
該下標p為0、1或2。
在一些實施例中，環A為、、、、、、、、或，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯之羰基之附接點；
Y為O或S；
Z1
為N或CH；
Z2
為N或CR45
；
Z3
為N或CR42
；
當Y為O且Z1
為N時，則X1
為N；
替代地，當為時，則X1
為N；
R4
、R15
、R16
及R20
係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、CN、NO2
、ORa
、SRa
、NHORa
、C(O)Ra
、C(O)NRa
Ra
、C(O)ORa
、C(O)NRa
S(O)2
Ra
、OC(O)Ra
、OC(O)NRa
Ra
、NHRa
、NRa
Ra
、NRa
C(O)Ra
、N=C(NRa
Ra
)2
、NRa
C(=NRa
)Ra
、NRa
C(O)ORa
、NRa
C(O)NRa
Ra
、C(=NRa
)Ra
、C(=NOH)Ra
、C(=NOH)NRa
、C(=NCN)NRa
Ra
、NRa
C(=NCN)NRa
Ra
、C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
C(=NRa
)NRa
Ra
、NRa
S(O)Ra
、NRa
S(O)2
Ra
、NRa
S(O)2
NRa
Ra
、S(O)Ra
、S(O)NRa
Ra
、S(O)2
Ra
、S(O)2
NRa
C(O)Ra
、P(O)Ra
Ra
、P(O)(ORa
)(ORa
)、B(OH)2
、B(ORa
)2
及S(O)2
NRa
Ra
，其中R4
、R15
、R16
及R20
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C6-10
芳基、C3-14
環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10
芳基-C1-4
伸烷基-、C3-14
環烷基-C1-4
伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代；
R5
、R12
、R14
、R19
、R22
、R25
、R27
、R28
及R45
各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-COOC1-4
烷基、-CONC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
R6
、R13
、R17
、R23
、R24
、R26
、R29
及R42
各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基、CN、C1-4
鹵烷基、C1-4
鹵烷氧基、OH、-COOC1-4
烷基、-CONC1-4
烷基、NH2
、-NHC1-4
烷基或-N(C1-4
烷基)2
；
或R4
及R5
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R4
及R6
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R14
及R15
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R16
及R17
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R19
及R20
與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R22
及R23
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R23
及R24
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7
環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R27
及R28
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R29
及R45
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
或R42
及R29
與其所附接之原子一起形成稠合C3-7
環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7
環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代；
R8
及R32
各自獨立地為H、C1-6
烷基或羥基保護基；
R12
為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；
R13
為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基；且
該下標p為1或2。
一些實施例提供一種式(II)化合物：
(II)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
X1
為N或CR11
；
X2
為CR3
或CH，且R3
為鹵基；
X3
為N或CH；
X4
為N或CR2
；
m為0、1或2；
n為0、1、2或3；
且其餘變數如本文中所定義。
一些實施例提供一種式(Ia)化合物：
(Ia)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
在一些實施例中，R10
為H。
一些實施例提供一種式(Ib)化合物：
(Ib)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種具有式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(In)、式(Io)、式(Ip)、式(Iq)、式(Ir)、式(Is)或式(It)之化合物：
、
、
(Ic) (Id)
、
、
(Ie) (If)
、
、
(Ig) (Ih)
、
、
(Ij) (Ik)
、
、
(Im) (In)
、
、
(Io) (Ip)
、
、
(Iq) (Ir)
或
，
(Is) (It)
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中各下標q獨立地為0、1或2。
一些實施例提供一種具有式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(In)、式(Io)、式(Ip)、式(Iq)、式(Ir)、式(Is)、式(It)、式(Iu)、式(Iv)、式(Iw)、式(Ix)、式(Iy)、式(Iz)、式(Iaa)或式(Ibb)之化合物：、、
(Ic) (Id)、、
(Ie) (If)、、
(Ig) (Ih)、、
(Ij) (Ik)、、
(Im) (In)、、
(Io) (Ip)、、
(Iq) (Ir)或
(Is) (It)
、
(Iu) (Iv)
、
(Iw) (Ix)
(Iy) (Iz)
，
(Iaa) (Ibb)
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中各下標q獨立地為0、1或2。
一些實施例提供一種式(Ia-1)化合物：
(Ia-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種式(Ia-2)化合物：
(Ia-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種式(III-1)化合物：
(III-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種式(III-2)化合物：
(III-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種式(IV-1)化合物：
(IV-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種式(IV-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中R16
為H、C1-6
烷基或C1-6
鹵烷基；且R17
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種式(IV-2)化合物：
(IV-2)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
一些實施例提供一種具有式(III-3)之化合物：
(III-3)，
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中：
R1
為H、鹵基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R3
為H或鹵基；
R12
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R13
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；且
R7
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種具有式(Ia-3)之化合物：
(Ia-3)，
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中：
R1
為C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R3
為H或鹵基；
R4
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R5
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R6
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；且
R7
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種具有式(Ia-3)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中：
R1
為H、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R3
為H或鹵基；
R4
為H、C1-6
鹵烷基或者視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R5
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R6
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；且
R7
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種具有式(Ij-1)之化合物：
(Ij-1)，
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中：
R1
為C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R3
為H或鹵基；
R22
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；
R23
為H、C1-6
烷基或C1-6
烷基-C(O)-，其中R23
之該C1-6
烷基及C1-6
烷基-C(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R24
為H或視情況經C1-6
烷氧基或OH取代之C1-6
烷基；且
R7
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種式(V)化合物：
(V)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
R1
為H、鹵基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R16
為H、C1-6
烷基或C1-6
鹵烷基；且
R17
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種式(VI)化合物：
(VI)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
R1
為H、鹵基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R7
為H或C1-6
烷基。
R8
為H或C1-6
烷基；且
R17
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種式(VII)化合物：
(VII)，
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
R1
為H、鹵基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R42
及R43
與其所附接之原子一起形成具有0至1個選自O及N之額外環雜原子的5員至6員稠合雜環烷基；且
R45
為H或C1-6
烷基。
一些實施例提供一種式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，其中：
R1
為H、鹵基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基-C(O)-、NH2
C(O)-、C1-6
烷基-NHC(O)-，其中R1
之該C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6
烷氧基或OH取代；
R2
為C1-6
烷氧基；
R43
及R45
與其所附接之原子一起形成具有0至1個選自O及N之額外環雜原子的5員至6員稠合雜環烷基；且
R42
為H或C1-6
烷基。
在一些實施例中，R1
為H、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵基、NH2
、-NH(C1-6
烷基)、-N(C1-6
烷基)2
、C1-6
烷基NHC(O)-或C1-6
烷基SO2
NH-。
在一些實施例中，R2
為H、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、鹵基、OH、NH2
、-NH(C1-6
烷基)、-N(C1-6
烷基)2
、-C1-6
烷基NHC(O)-、CF3
、C1-6
烷基OC(O)-、吡啶基、C1-6
烷基SO2
NH-或1H-吡唑-4-基，其視情況經Rg
取代。
在一些實施例中，R3
為H或鹵基。
在一些實施例中，R7
為H、鹵基、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基。
在一些實施例中，R7
為H、CH3
、F、Cl或OCH3
。
在一些實施例中，R9
為H。
在一些實施例中，R43
、R4
、R15
、R16
、R20
、R23
、R27
及R29
係各自獨立地選自H、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、OH、NH2
、-NHC1-6
烷基、-N(C1-6
烷基)2
、C3-6
環烷基、C1-6
鹵烷基、C3-6
環烷基-C1-4
伸烷基-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、5員至6員雜芳基、(5員至6員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及N=C[N(C1-6
烷基)(C1-6
烷基)]2
，其中R43
、R4
、R15
、R16
、R20
、R23
、R27
及R29
之該C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、-NHC1-6
烷基、-N(C1-6
烷基)2
、C3-6
環烷基、C3-6
環烷基-C1-4
伸烷基-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-C1-4
伸烷基-、5員至6員雜芳基、(5員至6員雜芳基)-C1-4
伸烷基-及N=C[N(C1-6
烷基)(C1-6
烷基)]2
各自視情況經1或2個獨立選擇之Rb
或Rg
取代基取代。
在一些實施例中，R43
、R4
、R15
、R16
、R20
、R23
、R27
及R29
係各自獨立地選自H、甲基、異丙基、第三丁基、乙基、OH、甲氧基、NH2
、甲基胺基、二甲基胺基、-N=C(N(CH3
)2
)2
、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基、氧雜環丁-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、2,2,2-三氟乙基、氮雜環丁-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基、嗎啉基、2-嗎啉基乙基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-(二氟甲基)吡唑-4-基、2-羥基乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(苯并三唑-1-基氧基)乙基及2-羥基-1,1-二甲基-乙基，該等基團各自在適用時視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代。
在一些實施例中，R45
、R42
、R44
、R5
、R17
及R6
係各自獨立地選自H、OH、鹵基、CN、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C1-6
鹵烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基胺基，其中R45
、R42
、R44
、R5
、R17
及R6
之該C1-6
烷基、C2-6
烯基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷硫基、C1-6
烷基-C(O)-及C1-6
烷基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代。
在一些實施例中，R45
、R42
、R44
、R5
及R6
係各自獨立地選自H、CH3
、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、異丙基、CH3
C(O)-、OH、第三丁基、乙基、羥基甲基、異丙基硫基及甲氧基甲基。
在一些實施例中，R45
、R42
及R44
係各自獨立地選自H及視情況經1或2個獨立選擇之Rg
取代基取代之C1-6
烷基。
在一些實施例中，R40
、R41
及R43
係各自獨立地選自H、鹵基及視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb
取代基取代之C1-6
烷基。
在一些實施例中，R46
、R8
及R32
各自獨立地為H或C1-6
烷基。
在一些實施例中，R18
為H或鹵基。
在一些實施例中，X1
為N。
在一些實施例中，X2
為CH。在一些實施例中，X2
為CR3
。在一些實施例中，X2
為CR3
且R3
為鹵基。
在一些實施例中，X3
為CH。
在一些實施例中，X1
為N且X3
為CH。
在一些實施例中，X4
為CR2
。在一些實施例中，X4
為N。
在一些實施例中，X1
為N，X3
為CH，且X4
為CR2
。
在一些實施例中，X1
為CH，X3
為CH，且X4
為N。
在一些實施例中，X5
為CH。在一些實施例中，X5
為CR3
。
在一些實施例中，X2
為CR3
，X5
為CH，且R3
為鹵基。
在一些實施例中，下標m為0。在其他實施例中，m為1且R3
為F或H。在其他實施例中，m為1且R3
為F。
在一些實施例中，下標n為0。
在一些實施例中，下標n為1且R7
為F。在其他實施例中，n為2且R7
係獨立地選自CH3
、F、Cl及OCH3
。
在一些實施例中，下標p為1。
在一些實施例中，下標q為1。
一些實施例提供選自以下之化合物：
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
5-(3-氯-4-氟苯基)-1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-5-苯基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
5-(4-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺；
1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
1-第三丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺；
1-環丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲醯胺；
1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
6-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-5-羥基嘧啶-4-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺；及
N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-亞硫基-1H-嘧啶-5-甲醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
在一些實施例中，提供選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物：表 1
| 化合物編號 | 結構 | IUPAC 名稱 |
| 21 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 22 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 23 |  | 5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 24 |  | 5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 25 |  | 5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 26 |  | 1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 27 |  | 5-(3-氯-4-氟苯基)-1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 28 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 29 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-5-苯基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 30 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 31 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 32 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 33 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 34 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 35 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 36 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 37 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 38 |  | 5-(4-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 39 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 40 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 41 |  | 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 42 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 43 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 44 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 45 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 46 |  | 1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 47 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 48 |  | 1-第三丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 49 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 50 |  | 1-環丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 51 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 52 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 53 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 54 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 55 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 56 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 57 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 58 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 59 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 60 |  | 1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 61 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 62 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 63 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 64 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 65 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 66 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 67 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 68 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 69 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 70 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 71 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 72 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 73 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 74 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 75 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 76 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 77 |  | 6-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 78 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 79 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 80 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 81 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 82 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 83 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 84 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 85 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 86 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 87 |  | 5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 88 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 89 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 90 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 91 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 92 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 93 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 94 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 95 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 96 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-5-羥基嘧啶-4-甲醯胺 |
| 97 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 98 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 99 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 100 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 101 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 102 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺 |
| 103 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺 |
| 104 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-亞硫基-1H-嘧啶-5-甲醯胺 |
| 105 |  | N-[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 106 |  | N-[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 107 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 108 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 109 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 110 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 111 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 112 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 113 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 114 |  | 3-[3-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]胺甲醯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-1-基]氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯 |
| 115 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 116 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 117 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 118 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 119 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 120 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 121 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 122 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 123 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 124 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-吡啶-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 125 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-吡啶-3-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 126 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲氧基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 127 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲氧基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 128 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲氧基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 129 |  | N-[4-[(7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 130 |  | N-[4-[(7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 131 |  | N-[4-[(7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 132 |  | N-[4-[(7-溴-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 133 |  | N-[4-[(7-溴-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 134 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-羥基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 135 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 136 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(二甲基胺基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 137 |  | 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基胺基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 138 |  | 8-[2-氟-4-[[5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯 |
| 139 |  | 1-第三丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 140 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 141 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 142 |  | N-[4-[(6-溴-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 143 |  | N-[4-[(6-溴-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 144 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 145 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 146 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 147 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 148 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 149 |  | N-[4-[(7-溴-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 150 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[[7-(三氟甲基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 151 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[[7-(三氟甲基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 152 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[[7-(三氟甲基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 153 |  | N-[4-[(7-溴-6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 154 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 155 |  | 6-第三丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 156 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 157 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 158 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 159 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-咪唑-1-基乙基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 160 |  | N-[3-氟-4-[(7-氟-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 161 |  | N-[3-氟-4-[(7-氟-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 162 |  | N-[3-氟-4-[(7-氟-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 163 |  | 1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 164 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 165 |  | 1-第三丁基-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 166 |  | 1-第三丁基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 167 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 168 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 169 |  | 1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 170 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 171 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 172 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 173 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 174 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 175 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 176 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 177 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 178 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 179 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 180 |  | 2-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 181 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 182 |  | 2-乙基-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 183 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 184 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 185 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 186 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 187 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 188 |  | 2-乙基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 189 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 190 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 191 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 192 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 193 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 194 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 195 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 196 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 197 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-乙基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 198 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 199 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 200 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 201 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 202 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 203 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 204 |  | 2-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 205 |  | 2-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 206 |  | 2-乙基-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 207 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 208 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 209 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 210 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 211 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 212 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 213 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(乙氧基甲基)-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 214 |  | 2-(乙氧基甲基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 215 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 216 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 217 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 218 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 219 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 220 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 221 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 222 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 223 |  | 5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 224 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 225 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 226 |  | 1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 227 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 228 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 229 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 230 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 231 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 232 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 233 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 234 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 235 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 236 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 237 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 238 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 239 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 240 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 241 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 242 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 243 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 244 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 245 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 246 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 247 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 248 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 249A |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 249B |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺構型異構物1 |
| 249C | | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺構型異構物2 |
| 250 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 251 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 252 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 253 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 254 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 255 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 256 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 257 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 258 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 259 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 260 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 261 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 262 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 263 |  | 4-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 264 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 265 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 266 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 267 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 268 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 269 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 270 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 271 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 272 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 273 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 274 |  | 1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 275 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-苯基甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 276 |  | 1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 277 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-苯基甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 278 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-苯基甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 279 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 280 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 281 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 282 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 283 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 284 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 285 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 286 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 287 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 288 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 289 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 290 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 291 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 292 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 293 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 294 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 295 |  | N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 296 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 297 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 298 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 299 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 300 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 301 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 302 |  | N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 303 |  | N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 304 |  | N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 305 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 306 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,5,6-三甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 307 |  | 5-氯-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 308 |  | 5-氯-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 309 |  | 5-氯-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 310 |  | 5-氯-1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 311 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 312 |  | 5-溴-1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 313 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 314 |  | 5-溴-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 315 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,5,6-三甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 316 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,5,6-三甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 317 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,5,6-三甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 318 |  | 5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基吡啶-3,5-二甲醯胺 |
| 319 |  | 5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基吡啶-3,5-二甲醯胺 |
| 320 |  | 5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 321 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 322 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 323 |  | 5-乙醯基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 324 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 325 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 326 |  | 5-氟-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 327 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-乙烯基-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 328 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-乙烯基-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 329 |  | 5-乙烯基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 330 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-乙基-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 331 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-乙基-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 332 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 333 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-5-(4-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 334 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 335 |  | 5-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 336 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 337 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 338 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 339 |  | 3-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺 |
| 340 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 341 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 342 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 343 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 344 |  | N-[5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]胺甲醯基]-1-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯 |
| 345 |  | N-[3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 346 |  | N-[3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 347 |  | N-[3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 348 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 349 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 350 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 351 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 352 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 353 |  | N-[4-[[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 354 |  | N-[4-[[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 355 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 356 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 357 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 358 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 359 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 360 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-3,8-二側氧基-6,7-二氫-5H-異喹啉-4-甲醯胺 |
| 361 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 362 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-6-甲醯胺 |
| 363 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基-6,7,8,9-四氫喹嗪-3-甲醯胺 |
| 364 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 365 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 366 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 367 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-5-丙-1-烯-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 368 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基-5-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 369 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 370 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 371 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 372 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 373 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 374 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺鏡像異構物1 |
| 375 | | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3,5,6-四氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺鏡像異構物2 |
| 376 |  | N-[3-氟-4-[7-甲氧基-6-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]喹啉-4-基]氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 377 |  | N-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 378 |  | 4-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 379 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 380 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 381 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 382 |  | 4-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 383 |  | 4-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 384 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 385 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 386 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 387 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[[8-(甲基胺基)-1,7-萘啶-4-基]氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 388 |  | N-[3-氯-4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 389 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 390 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,3-二氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 391 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 392 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3,5-二氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 393 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 394 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 395 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 396 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 397 |  | 4-[4-[[1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲醯胺 |
| 398 |  | 4-[4-[[5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-1,7-萘啶-6-甲醯胺 |
| 399 |  | 1-環丙基-N-[6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-5-氟吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 400 |  | N-[6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-5-氟吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 401 |  | N-[6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-5-氟吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 402 |  | N-[6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-5-氟吡啶-3-基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 403 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-5-(4-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 404 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 405 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 406 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 407 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 408 |  | 4-[2-氟-4-[[6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺 |
| 409 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-7-側氧基-2,3-二氫-1H-吲嗪-8-甲醯胺 |
| 410 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-羥基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 411 |  | 6-氯-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 412 |  | 6-氯-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 413 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-6-丙-2-基氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 414 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-6-丙-2-基氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 415 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-6-丙-2-基氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 416 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-6-丙-2-基氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 417 |  | 5-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 418 |  | N-[4-[(7-乙基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 419 |  | N-[4-[(7-乙基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 420 |  | N-[4-[(7-乙基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 421 |  | N-[4-[(7-乙基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 422 |  | N-[4-[(7-乙烯基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 423 |  | N-[4-[(7-乙烯基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 424 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 425 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 426 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 427 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 428 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 429 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 430 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 431 |  | N-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 432 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 433 |  | 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 434 |  | 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 435 |  | 1-環丙基-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 436 |  | N-[3-氟-4-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 437 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[[6-(2-甲氧基乙氧基)-7-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 438 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 439 |  | 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 440 |  | 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 441 |  | 1-環丙基-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 442 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 443 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4,6-二羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 444 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4,6-二甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 445 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 446 |  | N-[3-氟-4-[(6-氟-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 447 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 448 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 449 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 450 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 451 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 452 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 453 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 454 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 455 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基-N-[4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 456 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 457 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 458 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 459 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 460 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 461 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 462 |  | 1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基-N-[4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺 |
| 463 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 464 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 465 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 466 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 467 |  | 1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基-N-[4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-5-甲醯胺 |
| 468 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 469 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 470 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 471 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 472 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 473 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 474 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 475 |  | 1-乙基-5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 476 |  | 4-乙氧基-5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 477 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 478 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-1-烯-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 479 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 480 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 481 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 482 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 483 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 484 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 485 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 486 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 487 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 488 |  | 4-氯-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 489 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 491 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-(4-氟苯基)-2-甲基-7-側氧基-[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶-6-甲醯胺 |
| 493 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 494 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 496 |  | N-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 497 |  | N-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 498 |  | N-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 499 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 500 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 501 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 502 |  | N-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 503 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 504 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-乙基-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 505 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 506 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 507 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基-N-[4-[(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 508 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 509 |  | 2-乙基-5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 510 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 511 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 512 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 513 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 514 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 515 |  | 5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 516 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 517 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 518 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-[4-氟-2-(羥基甲基)苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 519 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 520 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 521 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 522 |  | 2-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 523 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 524 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 525 |  | N-[3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 526 |  | 2-乙基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 527 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 528 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 529 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 530 |  | 2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 531 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 532 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 533 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 534 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 537 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 538 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 539 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-6-側氧基-2-丙-2-基硫基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 540 |  | 4-[4-[[5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基-N-甲基喹啉-6-甲醯胺 |
| 541 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 542 |  | N-[2,5-二氟-4-[(7-甲氧基-6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 543 |  | 1-(4-氟苯基)-2-甲基-N-[4-[[8-(甲基胺基)-1,7-萘啶-4-基]氧基]苯基]-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 544 |  | 乙酸[5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]胺甲醯基]-3-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-2-基]甲酯 |
| 551 |  | N-[3-氟-4-[(7-羥基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 552 |  | N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 553 |  | 5-[[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]胺甲醯基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-2-甲酸 |
| 554 |  | N-[3-氟-4-[(7-羥基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 555 |  | N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 556 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 557 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 558 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-乙基-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 559 |  | 1-乙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 560 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 561 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 562 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 563 |  | 5-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-2-N,1-二甲基-4-側氧基吡啶-2,5-二甲醯胺 |
| 564 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-9-(4-氟苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-甲醯胺 |
| 565 |  | 2-胺基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺 |
| 566 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 567 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-丙-2-基氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 568 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 569 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-5-(4-氟苯基)-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 570 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 571 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 572 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-4-乙氧基-5-(4-氟苯基)-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 573 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 574 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-丙-2-基氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 575 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 576 |  | 1-(氮雜環丁-3-基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 577 |  | 8-[2-氟-4-[[5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-1,5-萘啶-3-甲醯胺 |
| 578 |  | 8-[2-氟-4-[[5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲醯胺 |
| 579 |  | N-[4-[(6-胺基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 580 |  | N-[3-氟-4-[(6-羥基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 581 |  | N-[3-氟-4-[[6-(甲烷磺醯胺基)-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 582 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(甲基胺基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 583 |  | N-[4-[[6-(二甲基胺基)-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 584 |  | N-[3-氟-4-[[6-(甲烷磺醯胺基)-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 585 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 586 |  | 6-氰基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 587 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 588 |  | N-[4-[(6-乙基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 589 |  | N-[4-[(6-乙基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 590 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 591 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 592 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 593 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 594 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 595 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 596 |  | 5-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 597 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 598 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基-N-[4-[(7-丙-2-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 599 |  | N-[3-氟-4-[[7-(1-羥基丙-2-基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 600 |  | N-[4-[(7-胺基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 601 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 602 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-甲基硫基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 603 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-(甲基胺基)嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 604 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 605 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 606 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 607 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 608 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 609 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 610 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 611 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 612 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 613 |  | 5-(4-氟苯基)-6-甲基-N-[4-[(6-甲基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 614 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 615 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 616 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-[(6-甲基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 617 |  | N-[4-[[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-6-甲基-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 618 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 619 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 620 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-7-吡啶-3-基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 621 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 622 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 623 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 624 |  | 1-(2-氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 625 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 626 |  | 1-(二氟甲基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 627 |  | 5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 628 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(2-羥基乙基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 629 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 630 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 631 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 632 |  | 1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 633 |  | 1-(二氟甲基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 634 |  | N-[4-[(6-氰基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 635 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 636 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺 |
| 637 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 638 |  | N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 639 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 640 |  | 1-環丙基-N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 641 |  | N-[4-[(6-氯-1,7-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 642 |  | N-[3-氟-4-(1,7-萘啶-4-基氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 643 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基-N-[4-(1,7-萘啶-4-基氧基)苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 644 |  | 5-(4-氟苯基)-4-羥基-N-[4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 645 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 646 |  | N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-亞硫基-1H-嘧啶-5-甲醯胺 |
| 647 |  | 2-氯-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 648 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 649 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-2-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 650 |  | N-[3-氟-4-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氧基苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 651 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 652 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(羥基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 653 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-5-甲醯胺 |
| 654 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 655 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-2,3-二甲基-5-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 656 |  | 5-乙醯基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 657 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 658 |  | 6-環丙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 659 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 660 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-9-(4-氟苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-甲醯胺 |
| 661 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-9-(4-氟苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-甲醯胺 |
| 662 |  | 6-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺 |
| 663 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 664 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 665 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-氟-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 666 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 667 |  | 2-(乙氧基甲基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 668 |  | 1-(二氟甲基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 669 |  | 1-(二氟甲基)-5-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 670 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 671 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 672 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 673 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 674 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 675 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 676 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 677 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 678 |  | N-[4-[(6-乙氧基-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 679 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4,5-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 680 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,5-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 681 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 682 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 683 |  | N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 684 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-6-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 685 |  | 6-環丙基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 686 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 687 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 688 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 689 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 690 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基-5-(4-丙-2-基苯基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 691 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 692 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 693 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 694 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基-5-(4-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 695 |  | 5-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 696 |  | 5-(2,4-二甲氧基苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 697 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基-5-(4-甲基磺醯基苯基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 698 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 699 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 700 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 701 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 702 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 703 |  | N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 704 |  | 1-(4-氟苯基)-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 705 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基-5-(4-丙-2-基苯基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 706 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 707 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 708 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 709 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 710 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 711 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2,6-二甲基-5-(4-丙-2-基苯基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 712 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 713 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(2,4-二甲氧基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 714 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,7-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 715 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 716 |  | 4-乙氧基-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 717 |  | 4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 718 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 719 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 720 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 721 |  | 1-(二氟甲基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 722 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 723 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 724 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 725 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 726 |  | 4-[2,5-二氟-4-[[1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-N,6-二甲基喹啉-7-甲醯胺 |
| 727 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 728 |  | 6-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 729 |  | 1-(二氟甲基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 730 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 731 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 732 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 733 |  | 2-(4-氟苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5,6-二甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 734 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 735 |  | N-[4-[(6-氯-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 736 |  | N-[4-[(6-氯-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 737 |  | N-[4-[(6-氯-7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 738 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-5-甲醯胺 |
| 739 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 740 |  | 5-乙烯基-N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 741 |  | 5-乙烯基-1-(4-氟苯基)-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 742 |  | 5-乙烯基-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 743 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-5-氟-2-甲氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 744 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-5-氟-2-甲基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 745 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2-氟-5-甲氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 746 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2-氟-5-甲基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 747 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,6-二甲基-2-側氧基-1-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 748 |  | N-[3-氟-4-(1,5-萘啶-4-基氧基)苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 749 |  | N-[3-氟-4-[(6-甲基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 750 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟-2-甲基苯基)-2,3-二甲基-5-側氧基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 751 |  | N-[2,5-二氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 752 |  | 4-[2,5-二氟-4-[[5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-羰基]胺基]苯氧基]-N,6-二甲基喹啉-7-甲醯胺 |
| 753 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 754 |  | 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 755 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4,5,6-三甲基-2-側氧基-1-苯基吡啶-3-甲醯胺 |
| 756 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 757 |  | 5-乙醯基-1-(4-氟苯基)-N-[4-[[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 758 |  | 5-乙醯基-N-[3-氟-4-[[7-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 759 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-8-(4-氟苯基)-2-甲基-7-側氧基-2,3-二氫-[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶-6-甲醯胺 |
| 760 |  | N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,8-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 761 |  | 4-乙氧基-N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,8-萘啶-4-基]氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 762 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-甲氧基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 763 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-甲基苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 764 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲醯胺 |
| 765 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-6-(羥基甲基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 766 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-9-(4-氟-2-甲基苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-7-甲醯胺 |
| 767 |  | N-[3,5-二氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 768 |  | 5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基-N-[2,3,5-三氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 769 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 770 |  | N-[5-氯-2-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 771 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 772 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 773 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟-2-甲基苯基)-5-甲氧基-3-甲基嗒嗪-4-甲醯胺 |
| 774 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 775 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(4-氟苯基)-6-甲基-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 776 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺 |
| 777 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 778 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-2,5-二氟苯基]-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 779 |  | N-[2,5-二氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 780 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 781 |  | 2-(乙氧基甲基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 782 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 783 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(4-氟苯基)-6-甲基-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 784 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 785 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 786 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 787 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-5-(1-羥基乙基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 788 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 789 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 790 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 791 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 792 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 793 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 794 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 795 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 796 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 797 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 798 |  | 1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 799 |  | 1-(2-氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 800 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 801 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 802 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |
| 803 |  | N-[4-[(7-胺基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 804 |  | N-[4-[(7-胺基-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 805 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 806 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 807 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 808 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-7-(4-氟苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 809 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-7-(4-氟苯基)-8-側氧基-3,4-二氫-1H-吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-9-甲醯胺 |
| 810 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 811 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 812 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 813 |  | 1-(2-氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 814 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 815 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(2-氟乙基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 816 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-5-(3,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 817 |  | 1-(2,2-二氟乙基)-5-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 818 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 819 |  | N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 820 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 821 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 822 |  | 5-(3,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 823 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
| 824 |  | 5-(2,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1,2,6-三甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺 |
一些實施例提供表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物。
在一些實施例中，提供表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物：表 2
 |  |
 |  |
在一些實施例中，提供表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：表 3
治療方法及用途
| 化合物編號 | 結構 | IUPAC 名稱 |
| 490 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 492 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 535 |  | 5-溴-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-羥基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基吡啶-3-甲醯胺 |
| 536 |  | N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺 |
「治療(Treatment或treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之方法。有益或所要臨床結果可包括以下一或多項：a)抑制該疾病或疾患(例如，減輕由該疾病或疾患引起之一或多種症狀，及/或減輕該疾病或疾患之程度)；b)減緩或阻滯與該疾病或疾患相關之一或多種臨床症狀之發展(例如，穩定該疾病或病症、預防或延遲該疾病或疾患惡化或進展，及/或預防或延遲該疾病或疾患擴散(例如轉移))；及/或c)緩解該疾病，亦即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、使該疾病或疾患部分或完全緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活時間。
「預防(Prevention或preventing)」意謂使疾病或疾患之臨床症狀不發展之對疾病或疾患之任何治療。在一些實施例中，可將化合物投與處於該疾病或疾患之風險下或具有該疾病或疾患之家族史的個體(包括人類)。
「個體」係指已或將成為治療、觀察或實驗對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文中所描述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
術語本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物混合物、前藥或氘化類似物之「治療有效量」或「有效量」意謂當投與個體時足以實現治療從而提供治療益處，諸如改善症狀或減緩疾病進展的量。舉例而言，治療有效量可為足以減輕鐮狀細胞疾病之症狀的量。治療有效量可視個體及所治療之疾病或疾患、個體之體重及年齡、疾病或疾患之嚴重程度以及投與方式而變化，此可由普通熟習此項技術者容易地確定。
本文中所描述之方法可應用於活體內或離體之細胞群體。「活體內」意謂在活個體內，如在動物或人類內。在本文中，本文中所描述之方法可治療性地用於個體。「離體」意謂在活個體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及獲自個體之生物樣品，包括體液或組織樣品。該等樣品可藉由此項技術中眾所周知的方法獲得。例示性生物體液樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在本文中，本文中所描述之化合物及組合物可用於多種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，對於指定適應症、細胞類型、個體及其他參數，本文中所描述之化合物及組合物可離體用於確定本發明化合物之最佳投與方案及/或劑量。自此種用途收集之資訊可用於實驗目的或在臨床中用於建立活體內治療方案。本文中所描述之化合物及組合物可能適合之其他離體用途描述於下文中或將對熟習此項技術者顯而易見。可進一步表徵所選化合物以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。可使用熟習此項技術者通常已知的方法來檢查此種性質。
一些實施例提供一種在個體中調節蛋白激酶之活體內活性的方法，該方法包括：向該個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，或如本文中所描述之醫藥組合物。
一些實施例提供在個體中調節蛋白激酶之活體內活性的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物或如本文中所描述之醫藥組合物。
一些實施例提供一種在個體中治療疾病、病症或症候群之方法，該方法包括：向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，或如本文中所描述之醫藥組合物，其中該疾病、病症或症候群至少部分藉由調節蛋白激酶之活體內活性來介導。
一些實施例提供治療個體之疾病、病症或症候群的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物，或如本文中所描述之醫藥組合物，其中該疾病、病症或症候群至少部分藉由調節蛋白激酶之活體內活性來介導。
在一些實施例中，該蛋白激酶為AXL、KDR、Mer或Met。在一些實施例中，該疾病為癌症。
一些實施例提供治療個體之疾病、病症或症候群的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物或者如本文中所描述之醫藥組合物與治療劑或療法的組合。
一些實施例提供治療個體之疾病、病症或症候群的方法，該方法包括向有需要之個體投與治療有效量之如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物或者如本文中所描述之醫藥組合物與治療劑或療法的組合。
在一些實施例中，該治療劑為免疫治療劑或癌症疫苗。在一些實施例中，該免疫治療劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
本文中提供治療癌症之方法。
「癌症」包括諸多腫瘤類型，諸如諸多腫瘤類型，包括乳房、結腸、腎、肺、鱗狀細胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形細胞瘤及膠質母細胞瘤，以及其他細胞增殖性疾病狀態，包括但不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：腎臟(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病、腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、前列腺小細胞癌)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤(松果體瘤)、多型性神經膠質母細胞瘤、寡突神經膠質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤）、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、塞氏-萊氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、胎塊發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；及腎上腺：神經母細胞瘤；以及甲狀腺癌，包括甲狀腺髓樣癌。因而，如本文中所提供之術語「癌細胞」包括受以上鑑定之疾患中之任一種影響之細胞。
在一個實施例中，癌症係選自卵巢癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺髓樣癌、肝癌、胃腸癌、胰臟癌、骨癌、血液癌、皮膚癌、腎臟癌、乳癌、結腸癌及輸卵管癌。
在一些實施例中，癌症為透明細胞癌、透明細胞性腎細胞癌、非透明細胞癌、非透明細胞性腎細胞癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、陰莖鱗狀細胞癌、神經內分泌腫瘤、腎上腺皮質癌或莫克爾氏細胞癌(merkel cell carcinoma)。
在另一實施例中，該疾病或病症為卵巢癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為前列腺癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為肺癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為甲狀腺髓樣癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為肝癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為胃腸癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為胰臟癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為骨癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為血液癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為皮膚癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為腎臟癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為乳癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為結腸癌。在另一實施例中，該疾病或病症為輸卵管癌。在另一實施例中，該疾病或病症為肝癌，其中該肝癌為肝細胞癌、膽管型肝癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤或血管瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為胃腸癌，其中該胃腸癌為食道癌，其為鱗狀細胞癌、腺癌或平滑肌肉瘤；胃癌，其為癌瘤或淋巴瘤；胰臟癌症，其為導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤或VIP瘤；小腸癌，其為腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤；或大腸癌，其為腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤或平滑肌瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為胰臟癌，其中該胰臟癌為導管腺癌、胰島瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤或VIP瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為骨癌，其中該骨癌為骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨性外生骨疣、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤或骨樣骨瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為血液癌，其中該血液癌為骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤或骨髓發育不良症候群。
在另一實施例中，該疾病或病症為皮膚癌，其中該皮膚癌為惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌或卡波西氏肉瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為腎腫瘤或腎細胞癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為乳癌。
在另一實施例中，該疾病或病症為結腸癌腫瘤。
在另一實施例中，該疾病或病症為輸卵管癌。組合療法
如本文中所揭示之化合物可作為單一療法投與或與一或多種其他療法組合投與(「共同投與」)以用於治療疾病或病症，例如與過度增殖相關之疾病或病症，諸如癌症。可與本文中所揭示之化合物組合使用的療法包括：(i)手術；(ii)放射療法(例如γ放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接治療及全身放射性同位素)；(iii)內分泌療法；(iv)佐劑療法、免疫療法、CAR T細胞療法；及(v)其他化學治療劑。
術語「共同投與」係指同時投與或以任何方式分開順序投與如本文中所描述之化合物及一或多種其他活性醫藥成分，包括細胞毒性劑及放射治療。若投與並非同時進行，則在彼此緊密相鄰之時間內投與化合物。此外，化合物是否以相同劑型投與亦無關緊要，例如，一種化合物可局部投與，而另一化合物可經口投與。
通常，可共同投與對所治療之疾病或疾患具有活性的任何劑。此種癌症治療劑之實例可見於例如https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs及公開可獲得之來源，諸如Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita及S. Hellman (編), 第1 I版(2018), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。熟習此項技術者將能夠基於藥物之特定特徵及所涉及之疾病來辨別哪些劑組合將有用。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與如本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物及至少一種免疫療法。免疫療法(亦稱為生物反應調節劑療法、生物劑療法、生物療法、免疫療法或生物學療法)為使用免疫系統之一部分抵抗疾病的治療。免疫療法可輔助免疫系統識別癌細胞或增強對癌細胞之反應。免疫療法包括主動免疫療法及被動免疫療法。主動免疫療法刺激身體自有免疫系統，而被動免疫療法一般使用體外產生之免疫系統組分。
主動免疫療法之實例包括但不限於疫苗，包括癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體或同種異體)、樹突狀細胞疫苗、抗原疫苗、抗獨特型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)疫苗與介白素2 (IL-2)或淋巴介質活化殺傷(LAK)細胞療法。
被動免疫療法之實例包括但不限於單株抗體及含有毒素之靶向性療法。單株抗體包括裸抗體及結合單株抗體(亦稱為標籤、標記或負載抗體)。裸單株抗體未連接有藥物或放射性材料，而結合單株抗體連接至例如化學療法藥物(化學標記)、放射性粒子(放射性標記)或毒素(免疫毒素)。此等裸單株抗體藥物之實例包括但不限於利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan)，即用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之針對CD20抗原之抗體；曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin)，即用於治療例如晚期乳癌之針對HER2蛋白之抗體；阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)，即用於治療例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)之針對CD52抗原之抗體；西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux)，即例如與伊立替康(irinotecan)組合用於治療例如晚期結腸直腸癌及頭頸癌之針對EGFR蛋白之抗體；及貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin)，即對抗VEGF蛋白且例如與化學療法組合用於治療例如轉移性結直腸癌之抗血管生成療法。結合單株抗體之實例包括但不限於經放射性標記之抗體替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin)，其直接遞送放射性至癌性B淋巴細胞且用於治療例如B細胞非霍奇金氏淋巴瘤；經放射性標記之抗體托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar)，其用於治療某些類型之非霍奇金氏淋巴瘤；及免疫毒素吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg)，其含有卡奇黴素(calicheamicin)且用於治療例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22為用於治療例如毛細胞白血病之結合單株抗體、用於治療例如白血病、淋巴瘤及腦腫瘤之免疫毒素，以及經放射性標記之抗體，諸如例如針對結腸直腸癌及卵巢癌之OncoScint及例如針對前列腺癌之ProstaScint。
可使用之治療抗體的其他實例包括但不限於HERCEPTIN® (曲妥珠單抗(trastuzumab)) (Genentech，Calif.)，其為用於治療轉移性乳癌患者之人類化抗HER2單株抗體；REOPRO® (阿昔單抗(abciximab)) (Centocor)，其為血小板上用於防止血塊形成之抗糖蛋白Ilb/IIIa受體；ZENAPAX™ (達利珠單抗(daclizumab)) (Roche Pharmaceuticals，Switzerland)，其為用於預防急性腎同種異體移植排斥反應之免疫抑制性人類化抗CD25單株抗體；PANOREX™，其為鼠類抗l7-IA細胞表面抗原IgG2a抗體(Glaxo Wellcome/Centocor)；BEC2，其為鼠類抗獨特型(GD3抗原決定基) IgG抗體(ImClone System)；IMC-C225，其為嵌合抗EGFR IgG抗體(ImClone System)；VITAXIN™，其為人類化抗αVβ3整合素抗體(Applied Molecular Evolution/ Medlmmune)；Campath 1H/LDP-03，其為人類化抗CD52 IgGl抗體(Leukosite)；Smart M195，其為人類化抗CD33 IgG抗體(Protein Design Lab/Kanebo)；RITETXAN™，其為嵌合抗CD20 IgGl抗體(IDEC Pharm/Genentech，Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDE™，其為人類化抗CD22 IgG抗體(Immunomedics)；LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics)；Lymphoscan (經Tc-99m標記；放射成像；Immunomedics)；Nuvion (針對CD3；Protein Design Labs)；CM3為人類化抗ICAM3抗體(ICOS Pharm)；IDEC-l 14為靈長類化抗CD80抗體(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALIN™為經放射性標記之鼠類抗CD20抗體(IDEC/Schering AG)；IDEC-131為人類化抗CD40L抗體(IDEC/Eisai)；IDEC-151為靈長類化抗CD4抗體(IDEC)；IDEC-152為靈長類化抗CD23抗體(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3為人類化抗CD3 IgG抗體(Protein Design Lab)；5G1.1為人類化抗補體因子5 (C5)抗體(Alexion Pharm)；D2E7為人類化抗TNF-α抗體(CAT/BASF)；CDP870為人類化抗TNF-α Fab片段(Celltech)；IDEC-l 51為靈長類化抗CD4 IgGl抗體(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4為人類抗CD4 IgG抗體(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20鏈黴親和素(+生物素-釔90；NeoRx)；CDP571為人類化抗TNF-α IgG4抗體(Celltech)；LDP-02為人類化抗α4β7抗體(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A為人類化抗CD4 IgG抗體(Ortho Biotech)；ANTOVA (盧利珠單抗(ruplizumab))為人類化抗CD40L IgG抗體(Biogen)；ANTEGREN™為人類化抗VLA-4 IgG抗體(Elan)；及CAT-152為人類抗TGF-β2
抗體(Cambridge Ab Tech)。
可與如本文中所揭示之化合物組合使用之免疫療法包括佐劑免疫療法。實例包括細胞介素，諸如顆粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、顆粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-l-α、介白素(包括IL-l、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ)；氫氧化鋁(明礬)；卡介苗(Bacille Calmette-Guerin，BCG)；鑰孔蟲戚血藍素(KLH)；不完全弗氏佐劑(Incomplete Freund's adjuvant，IF A)；QS-21；DETOX；左旋咪唑；及二硝基苯基(DNP)及其組合，諸如介白素(例如IL-2)與其他細胞介素(諸如IFN-α)之組合。
在各個實施例中，免疫療法或免疫治療劑可包括以下一或多種：過繼性細胞轉移、血管生成抑制劑、卡介苗療法、生物化學療法、癌症疫苗、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法、細胞介素療法、基因療法、免疫檢查點調節劑、免疫結合物、放射性結合物、腫瘤溶解病毒療法或靶向性藥物療法。免疫療法或免疫治療劑之功能或至少一者在本文中統稱為「免疫治療劑」。
在本文中所描述之各個實施例中，例示性免疫治療劑為選自共刺激分子之促效劑或活化劑的免疫細胞(例如T細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞及其類似物)調節劑，其中該調節劑為單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知的免疫細胞銜接型多價抗體/融合蛋白質/構築體)。在一些實施例中，免疫治療劑可為調節共刺激分子、結合至免疫細胞或癌細胞表面上之抗原的抗體。在此等不同實施例中之每一個中，抗體調節劑可為單株抗體、多株抗體、雙特異性抗體、三特異性或多特異性形式抗體、融合蛋白質或其片段，例如雙功能抗體、單鏈(sc)雙功能抗體(scFv)2、微抗體、微體、Bamase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗體構築體、三功能抗體構築體、三聚體抗體構築體、三功能抗體構築體、Collabody抗體構築體、(scFv-TNFa)3或F(ab)3/DNL抗體構築體。
在各前述態樣之某些實施例以及本文中其他部分描述之其他態樣及實施例中，免疫治療劑為調節免疫反應之劑，例如檢查點抑制劑或檢查點促效劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增強抗腫瘤免疫反應之劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增加細胞介導之免疫力的劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增加T細胞活性之劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增加溶細胞性T細胞(CTL)活性之劑。在一些實施例中，免疫治療劑為此項技術中已知的尤其靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM (例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFβ、0X40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS及/或BTNL2之抗體調節劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增加自然殺傷(NK)細胞活性之劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制對免疫反應之阻遏的劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制阻遏細胞或阻遏細胞活性之劑。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制Treg活性之劑或療法。在一些實施例中，免疫治療劑為抑制抑制性免疫檢查點受體之活性的劑。
在一些實施例中，免疫治療劑包括選自共刺激分子之促效劑或活化劑的T細胞調節劑。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自GITR、OX40、ICOS、SLAM (例如SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-l、LFA-1 (CD1 la/CDl8)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。在其他實施例中，效應細胞組合包括雙特異性T細胞銜接子(例如，結合至CD3及腫瘤抗原(例如尤其EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2)之雙特異性抗體分子)。
在一些實施例中，免疫治療劑為PD-1活性調節劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、0X40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDOl活性調節劑、SIRP-α活性調節劑、TIGIT活性調節劑、VSIG8活性調節劑、BTLA活性調節劑、SIGLEC7活性調節劑、SIGLEC9活性調節劑、ICOS活性調節劑、B7H3活性調節劑、B7H4活性調節劑、FAS活性調節劑、BTNL2活性調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質、腫瘤壞死因子(TNF)家族成員或免疫刺激寡核苷酸。在一些實施例中，免疫治療劑為免疫檢查點調節劑(例如免疫檢查點抑制劑，例如PD-1活性抑制劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4調節劑或CD40促效劑(例如抗CD40抗體分子)、(xi) OX40促效劑(例如抗OX40抗體分子)或(xii) CD27促效劑(例如抗CD27抗體分子)。在一個實施例中，免疫調節劑為PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如CEACAM-l、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4及/或TGFβ之抑制劑。在一個實施例中，免疫檢查點分子抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM (例如CEACAM-l、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4或其任何組合。
抑制性分子之抑制可在DNA、RNA或蛋白質層級上進行。在諸多實施例中，抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)可用於抑制抑制性分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為多肽，例如可溶性配位體(例如PD-l-Ig或CTLA-4 Ig)或其抗體或抗原結合片段，例如單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知的結合至抑制分子之免疫細胞銜接型多價抗體/融合蛋白/構築體；例如，結合至PD-1、PD-Ll、PD-L2、CEACAM (例如CEACAM-l、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD 160、2B4、TGFβ或其組合之抗體或其片段(本文中亦稱為「抗體分子」)。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與如本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種細胞毒性劑。如本文中所使用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或防止細胞功能及/或造成細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如At211
、I131
、I125
、Y90
、Re186
、Re188
、Sm153
、Bi212
、P32
、Pb212
及Lu放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核溶解酶；及毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。
例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑；鉑配位錯合物；烷基化劑；抗生素劑；拓撲異構酶II抑制劑；抗代謝劑；拓撲異構酶I抑制劑；激素及激素類似物；信號轉導途徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑；LDH-A抑制劑；脂肪酸生物合成抑制劑；細胞週期信號傳導抑制劑；HDAC抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®，Millennium Pharm.)、二硫龍(disulfiram)、沒食子酸表兒茶素、鹽孢菌醯胺A、卡非佐米(carfilzomib)、l7-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®，AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SETTENT®，Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC®，Novartis)、非那舒特(finasunate) (VATALANIB®，Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN®，Sanofi)、5-FET (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(rapamycin) (Sirolimus，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®；環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三甲基蜜胺；番荔枝內酯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素；卡利斯他汀(cally statin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺類固醇(包括普賴松(prednisone)及普賴蘇穠(prednisolone))；乙酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括菲那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、莫西司他(mocetinostat)、多拉司他汀(dolastatin)；阿地介白素、滑石倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氧甲氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素ωI (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. 1994 33: 183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素髮色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素、胺茴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星(doxorubicin))、嗎啉基多柔比星、氰基嗎啉基多柔比星、2-吡咯啉基多柔比星及去氧多柔比星)、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)；絲裂黴素(mitomycins)，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、喋醯喋呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯尿嘧啶(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidainine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®聚糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，Ore.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes)，尤其T-2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如TAXOL (太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (無Cremophor)、白蛋白工程化太平洋紫杉醇奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)及TAXOTERE® (多烯紫杉醇(docetaxel)、多西他塞(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；以及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括(i)用於調控或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®；檸檬酸他莫西芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制可調控腎上腺中之雌激素產生的酶芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (乙酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素藥物，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷馬林(premarin)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (l,3-二噁烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制牽涉異常細胞增殖之信號傳導途徑中之基因表現的反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核糖酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®；PROLEUKIN®、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LEIRTOTECAN®；ABARELIX®；及(ix)以及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括如以上所描述之抗體，包括阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITETX®，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITETXAN®，Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth)。與本發明之化合物組合作為劑之其他具有治療潛力之人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿特珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、貝伐珠單抗莫登素(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗莫登素(cantuzumab mertansine)、西地珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西福妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧佐米星、伊妥珠單抗奧佐米星、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、尼洛珠單抗(nolovizumab)、奴馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培福妥珠單抗(pecfusituzumab)、培妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、雷利珠單抗(ralivizumab)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、瑞西珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、松妥珠單抗(sontuzumab)、他卡珠單抗替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托西珠單抗(toralizumab)、托拉珠單抗(toralizumab)、圖妥珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏馬珠單抗(umavizumab)、烏托珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素l2 (ABT-8744695，Wyeth Research及Abbott Laboratories)，其為經基因修飾以識別介白素12 p40蛋白之重組排他性人類序列全長IgGl
λ抗體。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括EGFR抑制劑；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如木布里托尼(mubritonib) (TAK165，Takeda)；CP-724.714 (Axon Medchem BV，ErbB2受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可得自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制過度表現HER2與EGFR二者之細胞；經口HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)；PKI-166 (可得自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可得自ISIS Pharmaceuticals之反義劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向性TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可得自Glaxo SmithKline)；多靶向性酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (SLTTENT®，可得自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調控激酶1抑制劑Cl-1040 (可得自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑素(tyrphostine)；反義分子(例如結合至HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹喏啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑素(美國專利第5,804,396號)；affmitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；PKI166 (Novartis)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus)，RAPAMUNE®)；或如任何以下專利公開案中所描述：ET.S.專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)；及WO 1996/33980 (Zeneca)。酪胺酸激酶抑制劑亦包括埃羅替尼(Tarceva®)、吉非替尼(Iressa®)、達沙替尼(Sprycel®)、尼羅替尼(Tasigna®)、克唑替尼(crizotinib) (Xalkori®)、魯索替尼(ruxolitinib) (Jakafi®)、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®)、凡德他尼(Vandetanib) (Caprelsa®)、帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®)、阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、阿目法替尼(amuvatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、布里法尼(brivanib)、卡奈替尼(canertinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克萊拉尼(crenolanib)、達拉非尼(dabrafenib)、達克替尼(dacomitinib)、達努舍替(danusertib)、多韋替尼(dovitinib)、福瑞替尼(foretinib)、加奈替尼(ganetespib)、依魯替尼(ibrutinib)、依尼帕尼(iniparib)、倫法替尼(lenvatinib)、利尼法尼(linifanib)、林斯替尼(linsitinib)、馬斯替尼(masitinib)、莫美替尼(momelotinib)、莫特沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧普羅佐米(oprozomib)、奧拉帕尼(olaparib)、皮替西布(pictilisib)、帕納替尼(ponatinib)、奎紮替尼(quizartinib)、瑞戈菲尼(regorafenib)、瑞格舍替(rigosertib)、盧卡帕尼(rucaparib)、沙拉替尼(saracatinib)、沙利吉布(saridegib)、坦度替尼(tandutinib)、他索替尼(tasocitinib)、特拉替尼(telatinib)、替凡替尼(tivantinib)、替沃贊尼(tivozanib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、維利帕尼(veliparib)、維莫德吉(vismodegib)、沃拉舍替(volasertib)、考比替尼(cobimetinib) (Cotellic®)及其他。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶(metoprine)、環孢黴素、兩性黴素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、BCG live、貝伐單抗(bevacuzimab)、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱、克羅拉濱(clofarabine)、達貝泊汀α (darbepoetin alfa)、地尼介白素、右雷佐生、依伯汀α (epoetin alfa)、埃羅替尼、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、若莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、喹納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維A酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽及唑來膦酸及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、乙酸氫化可體松、乙酸可體松、新戊酸替可體松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟考龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸酯、氫化可體松-17-戊酸酯、雙丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、雙丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松(clobetasone)-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟考龍(fluocortolone caproate)、新戊酸氟考龍及乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D異構形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環孢靈(ciclosporin) (環孢黴素A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯奎、來氟米特(leflunomide)、米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade)、阿達木單抗(adalimumab) (l-Iumira)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret)；T細胞共刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia)；介白素6 (IL-6)阻斷劑，諸如托西珠單抗(tocilizumab) (ACTEMERA®)；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如來金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，諸如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE途徑阻斷劑，諸如抗M1初級抗體；分泌同源三聚LTa3及膜結合異源三聚體LTal/l32阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；各種研究劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-I8-OCH3或法尼基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆素(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒食子酸表兒茶素、茶黃素、黃烷醇(flavanols)、原花青素(procyanidins)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯基喜樹鹼、東莨菪素及9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟(UFTORAL®)；貝沙羅汀(bexarotene) (TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate) (例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(zoledronate) (ZOMETA®)、阿倫膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託考昔(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifamib) (R11577)；奧拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafamib) (SCH 6636，SARASAR™)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩者或更多者之組合，諸如環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及普賴蘇穠組合療法之縮寫CHOP，以及奧沙利鉑(ELOXATIN™)與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案的縮寫FOLFOX。[000354]化學治療劑亦包括聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑：奧拉帕尼(Lynparza®)、魯卡帕尼(rucaprib) (Rubraca®)、尼拉帕尼(Zejula®)、他唑帕尼(talzoparib) (Talzenna®)。
在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可與本文中所揭示之激酶抑制劑中之任一者一起用於組合療法中以治療諸如癌症之疾病。例示性激酶抑制劑包括伊馬替尼(imatinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼、拉帕替尼、尼羅替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕唑帕尼、克唑替尼、維羅非尼、凡德他尼、魯索替尼、阿西替尼、博舒替尼、瑞戈菲尼、托法替尼、卡博替尼、帕納替尼、曲美替尼、達拉非尼、阿法替尼、依魯替尼、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉昔布(idelalisib)、尼達尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、倫法替尼、考比替尼、阿貝西尼(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿來替尼(alectinib)、比尼替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、恩考非尼(encorafenib)、厄達替尼(erdafitinib)、依維莫司(everolimus)、福他替尼(fostamatinib)、吉爾特(gilter)、拉羅替尼(larotrectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、奈他地爾(netarsudil)、奧希替尼(osimertinib)、吡昔替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、坦西莫斯(temsirolimus)、XL-092、XL-147、XL-765、XL-499及XL-880。在一些實施例中，如本文中所描述之化合物可與HSP90抑制劑(例如XL888)、肝臟X受體(LXR)調節劑、類視色素相關孤兒受體γ (RORy)調節劑、CK1抑制劑、CKl-a抑制劑、Wnt途徑抑制劑(例如SST-215)或鹽皮質激素受體抑制劑(例如埃沙西林酮(esaxerenone)或XL-550)組合用於治療本文中所揭示之疾病，諸如癌症。
在一些實施例中，為了治療癌症，如本文中所揭示之化合物可與PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑組合使用，該等抑制劑例如抗PD-1單株抗體、抗PD-1雙特異性抗體或抗PD-L1單株抗體、抗PD-L1雙特異性抗體，例如尼沃魯單抗(Opdivo)、派姆單抗(pembrolizumab) (Keytruda，MK-3475)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、AB122、AMP-224、AMP-514、PDR001、度伐魯單抗(durvalumab)、皮地珠單抗(pidilizumab) (Imfinzi®，CT-011)、CK-301、BMS 936559及MPDL3280A；CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體，例如伊匹單抗(Yervoy)及曲美木單抗(tremelimumab)；及磷脂醯絲胺酸抑制劑，例如巴維昔單抗(bavituximab) (PGN401)；細胞介素抗體(IL-10、TGF-b及其類似物)；其他抗癌劑，諸如塞米普利單抗(cemiplimab)。在一些實施例中，該抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗或派姆單抗。
在一些實施例中，如本文中所描述之化合物可與疫苗接種方案組合用於治療癌症。在一些實施例中，如本文中所描述之化合物可與疫苗組合用於刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可能尤其適用之病原體的實例包括目前無針對其之有效疫苗的病原體或習知疫苗對其不完全有效的病原體。此等病原體包括但不限於HIV、肝炎病毒(A型、B型及C型)、流感病毒、疱疹病毒、梨形鞭毛蟲屬、瘧疾、利什曼蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可與PARP抑制劑，例如奧拉帕尼(Lynparza®)、魯卡帕尼(Rubraca®)、尼拉帕尼(Zejula®)、他唑帕尼(Talzenna®)組合用於治療癌症。
在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可與埃沙西林酮(XL-550)或XL-888組合用於治療癌症。
在一些實施例中，如本文中所揭示之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、1NS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβ/R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYR、FRK、JAK、ABL、ALK、CDK7、CDK12、KRAS及B-Raf。醫藥組合物及投與模式
本文中所提供之化合物通常呈醫藥組合物形式投與。因而，本文中亦提供包含一或多種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物及選自載劑、佐劑及賦形劑之一或多種醫藥學上可接受之媒劑的醫藥組合物。適合之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此種組合物係以醫藥領域中眾所周知的方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。
醫藥組合物可呈單劑量或多劑量形式投與。醫藥組合物可藉由多種方法投與，包括例如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部或作為吸入劑投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。本文中所描述之醫藥組合物可併入其中以便藉由注射投與之形式包括例如水性或油性懸浮液或乳液，含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液，以及類似醫藥媒劑。
經口投與可為投與本文中所描述之化合物之另一途徑。投與可經由例如膠囊或腸衣錠來進行。在製造包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物之醫藥組合物時，活性成分通常藉由賦形劑加以稀釋及/或囊封在可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因而，該等組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
可調配包括至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物的組合物，以便在藉由採用此項技術中已知的程序投與個體之後快速、持續或延遲釋放活性成分。用於經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括含有聚合物包覆貯器或藥物-聚合物基質調配物之滲透幫浦系統及溶解系統。控制釋放系統之實例提供於美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中。用於本文中所揭示之方法中的另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此種經皮貼片可用於以受控制之量連續或不連續輸注本文中所描述之化合物。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構築及使用在此項技術中為熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。可構築此種貼片以連續、脈衝式或在需要時遞送醫藥劑。
為了製備固體組合物，諸如錠劑，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物或立體異構物混合物之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，活性成分可能均勻分散於整個組合物中，使得該組合物可容易地再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文中所描述之化合物之錠劑或丸劑可經塗覆或以其他方式混配以獲得具有延長作用之優勢或保護胃免受酸性條件影響的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之囊封形式。該兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於在胃中抵抗崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此種腸衣層或包衣層，此種材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
用於吸入或吹入之組合物可包括處於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組合物可含有如本文中所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組合物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。在其他實施例中，可藉由使用惰性氣體使處於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物霧化。霧化溶液可直接由霧化裝置吸入，或霧化裝置可附接至面罩幕或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。投藥
本申請案之化合物用於任何特定個體之具體劑量水準將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄率、藥物組合以及進行療法之個體中特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重所用之本文中所描述之化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1與150 mg/kg之間的劑量可能為適當的。在一些實施例中，約0.1及100 mg/kg可能為適當的。在其他實施例中，介於0.5與60 mg/kg之間的劑量可能為適當的。當在體型迥異之個體之間調整劑量時(諸如當在兒童及成人中使用該藥物時或當將非人類個體(諸如狗)中之有效劑量轉化為適用於人類個體之劑量時發生)，根據個體之體重進行正規化尤其有用。化合物之合成
可使用本文中所揭示之方法及鑒於本文中之揭示內容將顯而易知之其常規改良方案及此項技術中眾所周知的方法來製備該等化合物。除本文中之教示以外可使用習知及熟知合成方法。本文中所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可利用，則可自例如Sigma Aldrich或其他化學品供應商處商購試劑。
本文中所描述之化合物之典型實施例可使用以下所描述之一般反應方案合成。鑒於本文中之描述，將顯而易見可藉由用具有相似結構之其他材料替代起始材料來改變一般方案，以得到相應不同的產物。以下合成描述提供可如何改變起始材料以提供相應產物之許多實例。鑒於定義取代基之所要產物，一般可藉由檢查來確定必需起始材料。起始材料通常獲自商業來源或使用已公開之方法合成。為了合成作為本發明中所描述之實施例的化合物，檢查欲合成之化合物之結構將提供各取代基之鑑定。鑒於本文中之實例，最終產物之鑑定一般將藉由簡單檢查過程使必需起始材料之鑑定顯而易知。一般而言，本文中所描述之化合物通常在室溫及壓力下穩定且可分離。
如本文中所揭示之化合物之製備可涉及對不同的化學基團進行保護及去保護。對保護及去保護之需要以及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質描述於例如以下文獻中：Kocienski,Protecting Groups
, (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry
, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
, 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」,J. Chem. Educ
., 1997,74
(11), 1297；及Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis
, 第4版, (Wiley, 2006)。
以下方案提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，該等方案中所示之製備可使用一般有機化學知識加以修改或最佳化以製備各種本發明化合物。
如本文中所揭示之式(I)、式(I')、式(I''')或任何子式之化合物及某些中間物可例如使用如方案1A至方案5C中所說明之製程來製備。以下方案中所採用之變數如本說明書通篇所定義。方案 1A. 
如方案1A中所示，式(I'
)化合物可藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法由羧酸A
及苯胺B-a
來合成。方案 1B. 
如方案1B中所示，式(I'"
)化合物可藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法由羧酸A
及苯胺B-b
來合成。方案 1C. 
如方案1C中所示，式(I
)化合物可藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法由羧酸A
及苯胺B
來合成。
在一些實施例中，提供一種製備式(I')化合物之製程，該製程包括在適合提供式(I')化合物之條件下使式A化合物與式B-a化合物接觸。
在一些實施例中，提供一種製備式(I'")化合物之製程，該製程包括在適合提供式(I''')化合物之條件下使式A化合物與式B-b化合物接觸。
在一些實施例中，提供一種製備式(I)化合物之製程，該製程包括在適合提供式(I)化合物之條件下使式A化合物與式B化合物接觸。方案 2A. 
如方案2A中所示，式(I'
)化合物可由兩步製程製造，起始物為溴基羧酸D
(其中Q為離去基(包括Cl、Br、I、三氟甲磺酸根及其類似基團))及苯胺B-a
，該等起始物藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法使其偶合在一起，以形成式E-a
化合物。在第二步驟中，可藉由使用熟習此項技術者已知的偶合化學反應與式F
之硼化合物偶合而將式E-a
之化合物轉化為式(I'
)之化合物。實現此類型偶合之典型程序包括在水與水混溶性溶劑(諸如二噁烷)之混合物中，在無機鹼(諸如磷酸三鉀)存在下，使用含鈀複合物作為觸酶。方案 2B. 
如方案2B中所示，式(I'''
)化合物可由兩步製程製造，起始物為溴基羧酸D
(其中Q為離去基(包括Cl、Br、I、三氟甲磺酸根及其類似基團))及苯胺B-b
，藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法使其偶合在一起，以形成式E-b
化合物。在第二步驟中，可藉由使用熟習此項技術者已知的偶合化學反應與式F
之硼化合物偶合而將式E-b
之化合物轉化為式(I'''
)之化合物。實現此類型偶合之典型程序包括在水與水混溶性溶劑(諸如二噁烷)之混合物中，在無機鹼(諸如磷酸三鉀)存在下，使用含鈀複合物作為觸酶。方案 2C. 
如方案2C中所示，式(I
)化合物可由兩步製程製造，起始物為溴基羧酸D
(其中Q為離去基(包括Cl、Br、I、三氟甲磺酸根及其類似基團))及苯胺B
，藉由使用此項技術中熟知的適合此轉化之偶合劑(諸如HATU)在鹼(諸如DIEA)存在下在有機溶劑(諸如DMF)中在室溫或高溫下形成醯胺鍵之標準方法使其偶合在一起，以形成式E
化合物。在第二步驟中，可藉由使用熟習此項技術者已知的偶合化學反應與式F
之硼化合物偶合而將式E
之化合物轉化為式(I
)之化合物。實現此類型偶合之典型程序包括在水與水混溶性溶劑(諸如二噁烷)之混合物中，在無機鹼(諸如磷酸三鉀)存在下，使用含鈀複合物作為觸酶。
在一些實施例中，提供一種製備式(I')化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式E-a化合物之條件下，使式D化合物與式B-a化合物接觸；及
在適合提供式(I')化合物之條件下，使式E-a化合物與式F化合物接觸。
在一些實施例中，提供一種製備式(I''')化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式E-b化合物之條件下，使式D化合物與式B-b化合物接觸；及
在適合提供式(I''')化合物之條件下，使式E-b化合物與式F化合物接觸。
在一些實施例中，提供一種製備式(I)化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式E化合物之條件下，使式D化合物與式B化合物接觸；及
在適合提供式(I)化合物之條件下，使式E化合物與式F化合物接觸。方案 3. 
如方案3中所示，可藉由在適當溶劑中通常在室溫下用NBS進行處理而由羧酸F-3
製備式D-3
之化合物(Q＝Br)。方案 4A. 
如方案4A中所示，可藉由在鹼(諸如碳酸銫)存在下在適當有機溶劑中，通常在室溫下，使式G-a
之化合物與式H-a
之化合物反應來製備式J-a
之化合物。式B-a
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J-a
之化合物製造。方案 4B. 
如方案4B中所示，可藉由在鹼(諸如碳酸銫)存在下在適當有機溶劑中，通常在室溫下，使式G-b
之化合物與式H-a
之化合物反應來製備式J-b
之化合物。式B-b
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J-b
之化合物製造。方案 4C. 
如方案4C中所示，可藉由在鹼(諸如碳酸銫)存在下在適當有機溶劑中，通常在室溫下，使式G
之化合物與式H
之化合物反應來製備式J
之化合物。式B
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J
之化合物製造。
在一些實施例中，提供一種製備式B-a化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J-a化合物之條件下，使式G-a化合物與式H-a化合物接觸；及
在適合提供式B-a化合物之條件下還原式J-a化合物。
在一些實施例中，提供一種製備式B-b化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J-b化合物之條件下，使式G-b化合物與式H-a化合物接觸；及
在適合提供式B-b化合物之條件下還原式J-b化合物。
在一些實施例中，提供一種製備式B化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J化合物之條件下，使式G化合物與式H化合物接觸；及
在適合提供式B化合物之條件下還原式J化合物。方案 5A. 
如方案5A中所示，亦可藉由在適當溶劑(諸如2,6-二甲基吡啶)中在催化量之二甲基胺基吡啶存在下在高溫下使式K-a
之化合物與式L-a
之化合物反應來合成式J-a
之化合物。式B-a
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J-a
之化合物製備。方案 5b. 
如方案5B中所示，亦可藉由在適當溶劑(諸如2,6-二甲基吡啶)中在催化量之二甲基胺基吡啶存在下在高溫下使式K-b
之化合物與式L-a
之化合物反應來合成式J-b
之化合物。式B-b
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J-b
之化合物製備。方案 5C. 
如方案5C中所示，亦可藉由在適當溶劑(諸如2,6-二甲基吡啶)中在催化量之二甲基胺基吡啶存在下在高溫下使式K
之化合物與式L
之化合物反應來合成式J
之化合物。式B
之化合物可藉由通常在水與醇(諸如甲醇或乙醇)之溶劑混合物中在高溫下用氯化銨與鐵之混合物還原硝基而由式J
之化合物製備。
在一些實施例中，提供一種製備式B-a化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J-a化合物之條件下，使式K-a化合物與式L-a化合物接觸；及
在適合提供式B-a化合物之條件下還原式J-a化合物。
在一些實施例中，提供一種製備式B-b化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J-b化合物之條件下，使式K-b化合物與式L-a化合物接觸；及
在適合提供式B-b化合物之條件下還原式J-b化合物。
在一些實施例中，提供一種製備式B化合物之製程，該製程包括：
在適合提供式J化合物之條件下，使式K化合物與式L化合物接觸；及
在適合提供式B化合物之條件下還原式J化合物。實例
包括以下實例以說明本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明時運行良好之技術，且因而可被視為構成其實踐之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，可在所揭示之特定實施例中進行許多改變，且在不背離本發明之精神及範疇的情況下仍獲得相似或類似的結果。合成實例
以下實例係出於進一步說明之目的提供，而不意欲限制所主張之發明的範疇。中間物合成 – 一 般程序 一般程序 A ： 4- 吡啶酮羧酸 (PA1) 
步驟 1 ：
向化合物1
(65 mmol，1當量)、麥氏酸(9.4 g，65 mmol，1當量)及DMAP (15.8 g，130 mmol，2當量)於DCM中之攪拌溶液(200 mL，3 mL/mmol之1
)中逐份添加DCC (13.4 g，65 mmol，1當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，經由矽藻土過濾反應混合物。用1 N HCl水溶液(2×)、水及飽和NaCl水溶液洗滌濾液。使所得有機溶液經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，以獲得醯基麥氏酸衍生物。隨後將此材料溶解於無水EtOH中(250 mL，3.8 mL/mmol之1
)，並使所得溶液回流隔夜。在真空下濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，用0-15% EtOAc/己烷溶析，得到化合物2
。
步驟 2 ：
在室溫下將N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(DMF-DMA) (2-10當量)添加至化合物2
(1當量)於甲苯中之溶液(2-3 mL/mmol之基質(2
))中。在90-100℃下將混合物攪拌隔夜。在減壓下移除揮發性物質並添加EtOH (使用2-4 mL/mmol之2
)，繼而添加胺R4
-NH2
(1-3當量)。在60℃下攪拌混合物直至重排完成，如藉由LC-MS及/或TLC所監測(若干小時)。在減壓下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用0-100% EtOAc/己烷溶析，得到化合物3
。
步驟 3 ：
將化合物3
(1當量)與NaOH (2 M，1-20當量)混合在THF或MeOH中(5-20 mL/mmol之3
)並在室溫下攪拌直至完全水解，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。用水稀釋混合物(5-20 mL/mmol之3
)並用諸如EtOAc或DCM之有機溶劑(2×)洗滌。用6 M HCl水溶液將水相酸化至pH 2。若酸化產生沈澱物，則過濾所得懸浮液，並且用水洗滌材料並乾燥，得到化合物PA1
。若酸化未產生可過濾沈澱物，則用諸如EtOAc或DCM之有機溶劑(3×)萃取水溶液。使所合併之萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到粗化合物PA1
，其一般未經進一步純化便用於後續反應中。一般程序 A 之實例： 5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-3) 
步驟 1 ： 4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基丁酸乙酯 (A2-3) ：
向化合物A1-3
(10 g，65 mmol，1當量)、麥氏酸(9.4 g，65 mmol，1當量)及DMAP (15.8 g，130 mmol，2當量)於DCM中之攪拌溶液(200 mL)中逐份添加DCC (13.4 g，65 mmol，1當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，經由矽藻土過濾反應混合物且用1 N HCl水溶液(2×)洗滌濾液，用水洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到醯基麥氏酸衍生物。將此固體溶解於無水EtOH (250 mL)中並且使所得溶液回流隔夜。濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析(0-15% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物A2-3
。MS C12
H13
FO3
：m/z
225 (MH+)。
步驟 2 ： 5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (A3-3) ：
在室溫下將DMF-DMA (1.0 mL，13 mmol，5.8當量)添加至化合物A2-3
(500 mg，2.23 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中，並且在100℃下將混合物攪拌隔夜。在減壓下將反應混合物濃縮至乾燥並添加EtOH (8 mL)，繼而添加異丙胺(0.5 mL，6.1 mmol，2.7當量)。在60℃下將混合物攪拌8小時，在減壓下濃縮，並藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物A3-3
。MS C17
H18
FNO3
：m/z
304 (MH+)。
步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-3) ：
在室溫下將化合物A3-3
(480 mg，1.58 mmol，1當量)及2 N NaOH (5 mL)於MeOH (15 mL)中之混合物攪拌1小時，且隨後濃縮以移除大部分MeOH。用水(15 mL)稀釋所得殘餘物且用EtOAc洗滌。用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2且用EtOAc (3×)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物PA1-3
，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
遵循用於合成4-吡啶酮羧酸PA1
之一般程序 A
製造以下中間物：
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-1) ：
MS C12
H8
FNO3
：m/z
234 (MH+)。
1- 環丙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-2) ：
MS C15
H12
FNO3
：m/z
274 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-3) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-4) ：
MS C13
H10
FNO3
：m/z
248 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-5) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
1- 環戊基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-6) ：
MS C17
H16
FNO3
：m/z
302 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-7) ：
MS C15
H12
FNO4
：m/z
290 (MH+)。
1-( 第三丁基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-8) ：
MS C16
H16
FNO3
：m/z
290 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-9) ：
MS C14
H9
F4
NO3
：m/z
316 (MH+)。
1- 環丁基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-10) ：
MS C16
H14
FNO3
：m/z
288 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-11) ：
MS C16
H12
FN3
O3
：m/z
314 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-12) ：
MS C16
H12
FN3
O3
：m/z
314 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-13) ：
MS C15
H10
FN3
O3
：m/z
300 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(1H- 吡唑 -3- 基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-14) ：
MS C15
H10
FN3
O3
：m/z
300 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-15) ：
MS C16
H11
F4
NO3
：m/z
342 (MH+)。
1-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-16) ：
MS C16
H10
F3
N3
O3
：m/z
350 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-17) ：
MS C14
H12
FNO4
：m/z
278 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -4H-[1,2'- 聯吡啶 ]-3- 甲酸 (PA1-18) ：
MS C17
H11
FN2
O3
：m/z
311 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -4H-[1,3'- 聯吡啶 ]-3- 甲酸 (PA1-19) ：
MS C17
H11
FN2
O3
：m/z
311 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 甲氧基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-20) ：
MS C13
H10
FNO4
：m/z
264 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 羥基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-21) ：
MS C12
H8
FNO4
：m/z
250 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-( 甲基胺基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-22) ：
MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
263 (MH+)。
1-( 二甲基胺基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-23) ：
MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。
1-(( 雙 ( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-24) ：
MS C17
H19
FN4
O3
：m/z
347(MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-25) ：
MS C16
H15
FN2
O3
：m/z
303 (MH+)。
1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-26) ：
MS C20
H21
FN2
O5
：m/z
389 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-27) ：
MS C16
H14
FNO4
：m/z
304 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA1-28) ：
MS C16
H16
FNO4
：m/z
306(MH+)。一般程序 B ： 5- 溴 -4- 吡啶酮羧酸 (PA2) 
步驟 1 ：
向化合物4
(100 mmol)於甲苯(35 mL)中之溶液中添加DMF-DMA (14 mL，105 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌3小時，隨後濃縮。在90℃下將此材料(50 mmol)、胺R4
-NH2
(61 mmol)及第三丁醇鈉(5.6 g，58 mmol)於EtOH (30 mL)中之混合物攪拌24小時，冷卻至室溫，濃縮並且用水及DCM處理。分離諸相，且用6 N HCl水溶液將水層酸化至pH 2，並用DCM萃取。用水、飽和NaCl水溶液洗滌所合併之DCM萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物5
。
步驟 2 ：
向粗化合物5
(31.3 mmol)於DCE (100 mL)中之溶液中逐份添加固體NBS (9.0 g，50.6 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜，用DCM稀釋，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物PA2
，一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 B 之實例： 5 - 溴 -1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-2) 
步驟 1 ： 1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (B5-2) ：
向化合物B4-2
(15 g，119 mmol，1當量)於甲苯(40 mL)中之懸浮液中添加DMF-DMA (15.2 g，127 mmol，1.1當量)。在15℃下將所得混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且與甲苯(50 mL)一起共同蒸發3次並與DCM (50 mL)一起共同蒸發2次，得到烯胺中間物(E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-6-甲基-2H-哌喃-2,4(3H)-二酮。使此烯胺中間物(11 g，60.7 mmol，1當量)懸浮於EtOH (50 mL)中，並添加i-PrNH2
(7.9 mL，92 mmol，1.5當量)，繼而添加t-BuONa (8.6 g，90 mmol，1.5當量)。在90℃下將所得懸浮液攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水(150 mL)稀釋所得殘餘物且用4 N HCl水溶液酸化至pH 2-3，並用DCM (2×50 mL)萃取。在減壓下濃縮所合併之有機萃取物，得到化合物B5-2
，不進行進一步純化便用於後續反應中。
步驟 2 ： 5- 溴 -1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-2)
。使用一般程序 B
之密切相關型式，由化合物B5-2
合成化合物PA2-2
，如以下一般程序 B1
中所概述。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 15.31 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)；MS C10
H12
BrNO3
：m/z
275.8 (MH+)。一般程序 B1 ： 4- 吡啶酮羧酸或酯之溴化 (PA2a) 
步驟 1 ：
在適當有機溶劑(諸如但不限於DCE、NMP或ACN)中使用NBS對市售吡啶酮羧酸或酯或藉由內部所描述之方法產生之任何吡啶酮羧酸或酯(5B
)進行溴化。向粗5B
(1當量)於溶劑中之溶液(1.1-3.2 mL/mmol之5B
)中逐份添加固體NBS (1-1.6當量)。在室溫下攪拌所得混合物(30分鐘至隔夜)。在反應完成(如藉由LC-MS及/或TLC所監測)後，通常藉由以下方法之一或非常相似之變化形式對反應混合物進行處理。方法1：用DCM稀釋反應混合物，用水洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗溴化產物PA2a
。方法2：向反應混合物中添加水，並且在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘。過濾所得沈澱物，用水洗滌並允許空氣乾燥，得到粗溴化產物PA2a
。不考慮處理方法，粗PA2a
一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 B1 之實例： 5- 溴 -6-( 第三丁基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (PA2a-3) 
5- 溴 -6-( 第三丁基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (PA2a-3) ：
向市售6-(第三丁基)-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(1 g，4.48 mmol，1當量)於NMP (5 mL)中之溶液中一次性添加NBS (797 mg，4.48 mmol，1當量)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用水淬滅反應物且繼續再攪拌15分鐘。過濾所得固體，用水洗滌並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物PA2a-3
。MS C12
H16
BrNO3
：m/z
: 302 (MH+)。
遵循一般程序 B
或一般程序 B1
製造以下中間物，以用於合成5-溴-4-吡啶酮羧酸PA2
或PA2a
：
5- 溴 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-1) ：
MS C7
H6
BrNO3
：m/z
232/234 (MH+)。
5- 溴 -1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-2) ：
MS C10
H12
BrNO3
：m/z
274/276 (MH+)。
5- 溴 -1- 環戊基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-3) ：
MS C12
H14
BrNO3
：m/z
300/302 (MH+)。
5- 溴 -1- 乙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-4) ：
MS C9
H10
BrNO3
：m/z
260/262 (MH+)。
5- 溴 -1-( 第三丁基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-5) ：
MS C12
H16
BrNO3
：m/z
302 (MH+)。
5- 溴 -6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-6) ：
MS C11
H10
BrN3
O3
：m/z
312/314 (MH+)。
5- 溴 -1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-7) ：
MS C8
H8
BrNO：m/z
246/248 (MH+)。
5- 溴 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-8) ：
MS C9
H7
BrF3
NO3
：m/z
314.1/316.1 (MH+)。
5- 溴 -1- 環丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA2-9) ：
MS C10
H10
BrNO3
：m/z
272.2/274.2 (MH+)。一般程序 C ： 4- 吡啶酮羧酸 (PA3) 
將化合物PA2
(12.8 mmol)、硼酸6
(14.3 mmol)、K2
CO3
(4.0 g，29.0 mmol)、Pd(PPh3
)4
(1.2 g，1.0 mmol)於水(20 mL)及二噁烷(40 mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘，隨後在90℃下攪拌，直至反應完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。經由矽藻土過濾反應混合物並在真空下濃縮濾液以移除二噁烷。用NaOH水溶液(20 mL，2.0 M)稀釋所得殘餘物並用EtOAc (2×)洗滌。隨後用6 M HCl水溶液將水相酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到化合物PA3
，通常不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 C 之實例： 5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-2) 
5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-2) ：
使用一般程序 C
之密切相關型式合成化合物PA3-2
，如以下一般程序 C1
中所概述。MS C16
H16
FNO3
：m/z
289.9 (MH+)。一般程序 C1 ：與 5- 溴 -4- 吡啶酮羧酸或酯之鈴木反應 (Suzuki reaction) 
向化合物PA-Br
(其可包括PA2
類型化合物或PA2
) (1當量)及經適當取代之苯基硼酸或酯(1.1-2.5當量)於適當溶劑混合物(諸如但不限於2:1二噁烷:水或4:1 ACN:水)中之溶液(1.8-4.7 mL/mmol之PA-Br
)中添加適當鹼(2-3當量)及鈀觸酶(0.03-0.08當量)。適當鹼包括但不限於K2
CO3
、K3
PO4
或KH2
PO4
。適當鈀源包括但不限於Pd(PPh3
)4
、Pd(dppf)Cl2
、Pd(dppf)Cl2
·CH2
Cl2
、Pd2
(dba)3
或Amphos2
PdCl2
。用氮氣對所得混合物進行脫氣，隨後在80-100℃下攪拌直至反應完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。藉由以下方法之一或非常相似之變化形式處理所得反應混合物。方法1：經由矽藻土過濾反應混合物並在真空下濃縮濾液以移除二噁烷。用2 N NaOH水溶液稀釋所得殘餘物(使用1.6 mL/mmol之PA-Br
)且用EtOAc (2×)洗滌。隨後用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到粗PA-Ph
。方法2：用水稀釋反應混合物(使用1.8 mL/mmol之PA-Br
)，用EtOAc洗滌所得混合物並分離諸層。用1 N NaOH水溶液(2×)萃取有機層。用EtOAc (3×)洗滌所合併之水相。隨後用6 N HCl水溶液將所得水相酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱物並允許空氣乾燥，得到粗PA-Ph
。方法3：在PA-Br
為在反應過程中部分水解為羧酸以推動水解完成之羧酸酯(R'為Me或Et)時，向反應混合物中添加1 N NaOH (使用3.0 mL/mmol之PA-Br
)並在60℃下繼續再加熱30分鐘或直至水解完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋(使用3.0 mL/mmol之PA-Br
)並用EtOAc (3×)洗滌。使用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2。過濾所得固體並乾燥，得到粗PA-Ph
。不考慮處理方法，粗PA-Ph
一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 C1 之實例： 6-( 第三丁基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-3) 
6-( 第三丁基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸
(PA5-3
)：向化合物PA2a-3
(200 mg，0.66 mmol，1當量)於2:1二噁烷:水(3.0 mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(184 mg，1.32 mmol，2當量)、K2
CO3
(274 mg，1.98 mmol，3當量)及Pd(PPh3
)4
(23 mg，0.02 mmol，0.03當量)。用氮氣將所得混合物吹掃三次並加熱至90℃隔夜。酯得以部分水解。向反應混合物中添加1 N NaOH水溶液(2 mL)且在60℃下繼續再加熱30分鐘以推動酯水解完畢。將反應混合物冷卻至室溫，用水(2 mL)稀釋並且用EtOAc (3×)洗滌。用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2。過濾所形成之固體並允許在開放空氣中乾燥，得到PA5-3
。MS C16
H16
FNO3
：m/z
: 290 (MH+)。
遵循一般程序 C
或一般程序 C1
製造以下中間物：
5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-1) ：
MS C13
H10
FNO3
：m/z
247.9 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-2) ：
MS C16
H16
FNO3
：m/z
290 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-4) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
1-( 第三丁基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-5) ：
MS C17
H18
FNO3
：m/z
304 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-6) ：
MS C17
H14
FN3
O3
：m/z
328 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-7) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
1- 甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-8) ：
MS C13
H11
NO3
：m/z
230 (MH+)。
5-(4- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-9) ：
MS C14
H13
NO4
：m/z
260 (MH+)。
5-(3- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-10) ：
MS C13
H10
FNO3
：m/z
248 (MH+)。
5-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-11) ：
MS C13
H10
ClNO3
：m/z
264 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-12) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA3-13)
。
1- 甲基 -4- 側氧基 -5-( 鄰甲苯基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-1) ：
MS C14
H13
NO3
計算值：m/z
244 (MH+)
6-( 第三丁基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-3) ：
MS C16
H16
FNO3
：m/z
290 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-1) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-6) ：
MS C15
H11
F4
NO3
：m/z
330.3 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-7) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
5-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼酸 (PA7-20) ：
在此特定情況下，所使用之觸酶(Pd2
(dba)3
)之量增至0.46當量且在100℃下加熱反應物隔夜。在處理之後，藉由製備型HPLC純化粗產物。MS C15
H14
FNO3
：m/z
276.3 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼酸 (PA7-22) ：
MS C13
H9
F2
NO3
：m/z
266.2 (MH+)。
1- 環丙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-32) ：
MS C17
H16
FNO3
：m/z
302.3 (MH+)。
1- 環丙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-35) ：
MS C16
H14
FNO3
：m/z
288.3 (MH+)。一般程序 C2 ：用以形成經 2,6- 二取代之 4- 羥基吡啶 (PA5-a) 之 4- 羥基 -2H- 哌喃 -2- 酮方法 
步驟 1 ：
向化合物4
(1當量)於甲苯中之溶液(1.2 mL/mmol之4)中添加酸C1
(1當量)、DCC (1當量)及DMAP (1當量)。將所得混合物加熱至50℃。過濾所得固體粗產物，隨後藉由急驟矽膠管柱層析加以純化，得到化合物C2
。
步驟 2 ：
向化合物C2
(1當量)於水中之溶液(1.0-3.2 mL/mmol之C2
)中添加30-40%氫氧化銨水溶液(0.9-1.0 mL/mmol之C2
)。將所得混合物加熱至回流後隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中部分移除溶劑。將所得反應混合物冷卻至0℃並使用6 N HCl水溶液酸化至pH 2。過濾所得固體並在開放空氣中乾燥，得到化合物C3
。
步驟 3 ：
關於4-吡啶酮羧酸或酯之溴化，參見以上一般程序 B1
。
步驟 4 ：
關於與5-溴-4-吡啶酮羧酸或酯之鈴木反應，參見以上一般程序 C1
。一般程序 C2 之實例 A ： 5-(4- 氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-11) 
步驟 1 ： 4- 羥基 -3-(2- 甲氧基乙醯基 )-6- 甲基 -2H- 哌喃 -2- 酮 (C2-A)
：向化合物B4-2
(10 g，79 mmol，1當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加2-甲氧基乙酸(7.1 g，79 mmol，1當量)、DCC (16.3 g，79 mmol，1當量)及DMAP (9.6 g，79 mmol，1當量)。將所得混合物加熱至50℃。過濾所得固體，隨後藉由急驟矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物C2-A
。MS C9
H10
O5
：m/z
199 (MH+)。
步驟 2 ： 2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (C3-A) ：
向化合物C2-A
(12.5 g，63 mmol，1當量)於水(200 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(40%水溶液，60 mL)。將所得混合物加熱至回流後隔夜。在允許反應混合物冷卻至室溫之後，在真空下部分移除溶劑。將所得混合物冷卻至0℃並使用6 N HCl水溶液酸化至pH 2。過濾所得固體並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物C3-A
。MS C9
H11
NO4
：m/z
198 (MH+)。
步驟 3 ： 5- 溴 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (C4-A) ：
化合物C4-A
係使用一般程序 B1
由化合物C3-A
合成。MS C9
H10
BrNO4
：m/z
276 (MH+)。
步驟 4 ： 5-(4- 氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-11) ：
化合物PA5-11
係使用一般程序 C1
由化合物C4-A
合成。MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。一般程序 C2 之實例 B ： 5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-2) 
步驟 1 ： 2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (C3-B) ：
向市售化合物C2-B
(10 g，59.88 mmol)於水(60 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(60 mL，30%水溶液)。將所得混合物加熱至回流後隔夜。部分濃縮混合物，隨後用6 M HCl水溶液酸化至pH 2。過濾所得沈澱物並允許在開放空氣中乾燥，得到呈白色固體狀之化合物C3-B
(2.5 g，25%產率)。MS C8
H9
NO3
：m/z
168 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (C4-B) ：
化合物C4-B
係使用一般程序 B1
由化合物C3-B
合成。MS C8
H8
BrNO3
：m/z
246 (MH+)。
步驟 3 ： 5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-2) ：
化合物PA7-2
係使用與一般程序 C1
類似之程序由化合物C4-B
合成。特定言之，向化合物C4-B
(1 g，4.1 mmol)於二噁烷/水中(10 mL/5 mL)之溶液中添加(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(10.2 mmol，2.5當量)、Pd(Amphos)Cl2
(0.24 mmol，0.06當量)及K3
PO4
(12.2 mmol，3當量)。將所得混合物加熱至90℃後隔夜。分離所得諸相。用EtOAc稀釋有機相且用1 N NaOH水溶液(2×)萃取。將所合併之水層(來自粗反應混合物之原始水相及水性萃取物)合併，並用EtOAc (3×)洗滌，隨後使用6 M HCl水溶液酸化至pH 2。過濾所得沈澱物並允許在開放空氣中乾燥，得到呈白色固體狀之化合物PA7-2
(642 mg，57%產率)。MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
遵循4-羥基-2H-哌喃-2-酮方法之一般程序 C2
製造以下中間物以形成經2,6-二取代之4-羥基吡啶：PA5-a 、 
5-(4- 氟苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-2) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-4) ：
MS C14
H11
F2
NO3
：m/z
280 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-5) ：
MS C16
H16
FNO4
：m/z
306 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-6) ：
MS C15
H13
F2
NO4
：m/z
310 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-7) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-8) ：
MS C16
H16
FNO3
：m/z
290 (MH+)。
2-( 乙氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-9) ：
MS C16
H16
FNO4
：m/z
306 (MH+)。
2-( 乙氧基甲基 )-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-10) ：
MS C17
H18
FNO4
：m/z
320 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA5-11) ：
MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-2) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
5-(4- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基菸鹼酸 (PA7-21)
：MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。一般程序 D ： 4- 吡啶酮羧酸 (PA4) 
向吡啶酸7
(8.1 mmol)於DMF (10 mL)/水(10 mL)中之溶液中添加烷基鹵化物(R4
-X) (2當量)及碳酸銫(3當量)。將所得混合物加熱至60℃後隔夜。允許反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。在真空下濃縮濾液。將粗殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中並添加1 N NaOH (5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空中移除MeOH，且用EtOAc (3×)洗滌所得水溶液混合物。用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2-3。過濾所得材料並允許空氣乾燥，得到化合物PA4
，一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 D 之實例： 5- 溴 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA4-1) 
5- 溴 -1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA4-1)
：向化合物D-1
(4.8 g，22 mmol，1當量)於2:1 DMF:水(30 mL)中之溶液中添加Cs2
CO3
(21.4 g，65.6 mmol，3當量)及MeI (9.3 g，65.6 mmol，3當量)。將所得混合物加熱至70℃後維持10分鐘。允許反應混合物冷卻至室溫，用水(10 ml)稀釋並且用EtOAc (3×)洗滌。使用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 3-4。過濾所得固體並允許在開放空氣中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之化合物PA4-1
(4.1 g，82%產率)。MS C7
H6
BrNO3
：m/z
232/234 (MH+)。一般程序 E ： 4- 吡啶酮羧酸 (PA5) 
步驟 1 ：
遵循與一般程序 B
或一般程序 B1
之步驟2類似之程序，使用含NBS (1當量)之有機溶劑(諸如NMP或ACN) (0.5 M)使吡啶酮羧酸8
(32.7 mmol)溴化30分鐘。在反應完畢(如藉由以LC-MS監測所測定)後，向反應混合物中添加水並且在室溫下將所得混合物攪拌15分鐘。過濾所得沈澱物，用水洗滌並允許空氣乾燥，得到化合物9
，一般不進行進一步純化便用於後續反應中。亦可對化合物8
之酯進行相同程序。
步驟 2 ：
遵循與一般程序 C
或一般程序 C1
類似之程序，將自步驟 1
回收之化合物9
溶解於二噁烷與水之混合物(40/20 mL，1:1 vv)中。向所得化合物9
溶液中添加硼酸6
(1.5-2.5當量)，繼而添加K2
CO3
或KH3
PO4
(3當量)及鈀源，諸如tetrakis或Amphos2
PdCl2
(0.06當量)。用氮氣將反應混合物吹掃3次，隨後加熱至90℃後維持1小時。在反應完畢(如藉由LC-MS所監測)後，允許反應混合物冷卻至室溫，繼而用水(60 mL)稀釋。用EtOAc洗滌所得混合物並分離諸層。用1 N NaOH (2×)萃取有機層。用EtOAc (3×)洗滌所合併之水相。隨後用6 N HCl水溶液將所得水相酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱物並允許空氣乾燥，得到化合物PA5
，一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 F ： 4- 吡啶酮羧酸 (PA6) 
步驟 1 ：
注意：此程序中之化合物10
可為根據前述一般程序合成之任何PA1
、PA2
或PA5
，其中R4
為氫。向化合物10
(2.18 mmol)於無水MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl (2 mL，4 M二噁烷溶液)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，且所得粗化合物11
不進行進一步純化便用於下一步驟。
步驟 2
：向含化合物11
(0.38 mmol)之DMF (2 mL)中添加烷基鹵化物R1a
-X (1.2當量)及Cs2
CO3
(3當量)。將所得混合物加熱至60℃後隔夜。允許反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液。將所得粗殘餘物溶解於MeOH (1 mL)中並添加1 N NaOH水溶液(1 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空下移除MeOH且用EtOAc (3×)洗滌剩餘水溶液混合物。用6 N HCl水溶液將所得水相酸化至pH 2-3。過濾所得沈澱物並空氣乾燥，得到粗化合物PA6
，一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 F1 ： 4- 羥基吡啶之 N- 烷基化 (PA6-a) 
向羥基吡啶(HP
)甲酸(R'=H)或酯(通常R'=Me或Et) (1當量)於適當溶劑(1.4-5.3 mL/mmol之HP
) (諸如但不限於DMF、DMF與水之2:1混合物或ACN)中之溶液中添加烷基鹵化物(R4
-X) (1.2-3當量)及適當鹼(諸如但不限於Cs2
CO3
或K2
CO3
) (3當量)。將所得混合物加熱至60-70℃，直至反應完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。冷卻至室溫之後，使用以下方法之一處理反應混合物，視HP
為羧酸、酯或是烷基化反應過程中由羧酸形成之作為副產物之酯而定。方法1 (HP
=羧酸)：用水稀釋已冷卻之反應混合物且用EtOAc (3×)洗滌。用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 3-4。過濾所得固體並乾燥，得到化合物PA6-a
。方法2 (HP
=Me或Et酯或者烷基化反應過程中形成之副產物酯)：用水稀釋已冷卻之反應混合物且用EtOAc (3×)萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於MeOH中(使用0.6-5.2 mL/mmol之HP
)，向其中添加1 N NaOH水溶液(使用0.6-5.2 mL/mmol之HP
)。在室溫下攪拌所得混合物足夠久以確保酯完全水解為相應羧酸，如藉由LC-MS及/或TLC所監測。在真空中移除MeOH，且用EtOAc (3×)洗滌所得水溶液混合物。用6 N HCl水溶液將水相酸化至pH 2-7。過濾所得材料，並允許所得固體空氣乾燥，得到粗化合物PA6-a
。不考慮方法，粗PA6-a
一般未進行進一步純化便用於後續反應中。可藉由內部描述之任何方法來產生HP
之羧酸。HP
之酯可在先前描述之羧酸之過程中產生，諸如一般程序 C
中之中間物C3
，或可藉由標準酯化技術由該等酸產生。舉例而言，為了形成HP
之羧酸之甲酯，可將酸溶解於無水MeOH中，向其中添加4 M HCl之二噁烷溶液。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜之後，藉由在真空下濃縮反應混合物來回收相應粗甲酯。一般程序 F1 之實例： 5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 嗎啉基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-1) 
5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 嗎啉基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-1) ：
向化合物HP-1
(100 mg，0.38 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加Cs2
CO3
(375 mg，1.15 mmol，3當量)及4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(86 mg，0.46 mmol，1.2當量)。將所得混合物加熱至60℃後維持15分鐘。允許反應混合物冷卻至室溫，用水(3 mL)稀釋並且用EtOAc (3×)萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH (2 mL)中並添加1 N NaOH (2 mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2小時。部分移除溶劑，且用EtOAc (3×)洗滌所得水溶液混合物。用6 N HCl水溶液將水層酸化至pH中性。過濾所得沈澱物並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物PA6-1
(66 mg，50%產率)，不進行進一步純化便用於後續步驟。MS C18
H19
FN2
O4
：m/z
: 347 (MH+)。
遵循一般程序 F
或一般程序 F1
來製造以下中間物以用於合成4-吡啶酮羧酸PA6
或PA6-a
：
5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 嗎啉基乙基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-1) ：
MS C18
H19
FN2
O4
：m/z
: 347 (MH+)。
1-(2-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-2) ：
MS C17
H14
FN3
O3
：m/z
328 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-3) ：
MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-4) ：
MS C16
H16
FNO4
：m/z
306.1 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1,2,6- 三甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA6-5
)：MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。
已使用實例 5-61
中詳述之合成方法製造以下額外中間物：
一般程序 G ： 4-((1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1) 
步驟 1 ：
在105℃下將化合物12
(32 mmol，1當量)及化合物13
(5.92 g，32 mmol，1當量)於甲苯(50 mL，1.5-1.6 mL/mmol之12
)中之混合物攪拌1.5小時並冷卻至室溫。添加己烷(50 mL，使用1.5-1.6 mL/mmol之12
)並過濾懸浮液。將此材料與Ph2
O混合(50 mL，使用1.5-1.6 mL/mmol之12
)並且在220-230℃下將所得混合物攪拌1小時，冷卻至室溫並傾入Et2
O中(100 mL，使用3.0-3.2 mL/mmol之12
)。過濾所得懸浮液，用Et2
O洗滌並乾燥，得到化合物14
。可由在110℃下將含麥氏酸(1當量)之原甲酸三甲酯(10當量)加熱1至2小時而容易地產生化合物13
。
步驟 2 ：
在室溫下將化合物14
(4.8 mmol，1當量)、化合物15
(6.8 mmol，1.4當量)及Cs2
CO3
(6.6 g，20 mmol，4.2當量)於乙腈(20 mL，4.2 mL/mmol之14
)中之混合物攪拌隔夜。添加EtOAc (80 mL，使用16-17 mL/mmol之14
)並過濾所得混合物。蒸發濾液，並藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到化合物16
。
步驟 3 ：
使化合物16
(1.8 mmol，1當量)、NH4
Cl (500 mg，9.3 mmol，5.2當量)及Fe (260 mg，4.6 mmol，2.6當量)於MeOH/水(20/5 mL)中之混合物 (11 mL MeOH/mmol16
及2.8 mL水/mmol16
)回流1小時，隨後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾所得混合物並濃縮濾液以移除MeOH。向殘餘物中添加飽和NaHCO3
水溶液(6 mL，使用3.3 mL/mmol之16
)，並且用EtOAc萃取所得水溶液混合物。使有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並蒸發，得到化合物NA1
。一般程序 G 之實例： 4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-1) 
步驟 1 ： 6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (G3-1) ：
在110℃下將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.7 g，18.7 mmol，1當量)於三甲氧基甲烷(19.6 g，185 mmol，20.3 mL，10當量)中之混合物攪拌1.5小時，以形成化合物13
之黃色溶液。向以上溶液中添加化合物G1-1
(2.8 g，18.5 mmol，1當量)，並且在110℃下將混合物攪拌0.5小時。過濾所得棕色懸浮液且用石油醚(2×30 mL)洗滌固體並在真空下乾燥，得到中間物5-[(E)-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)亞胺基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮。在230℃下將含一部分此化合物(2.2 g，7.1 mmol)之Ph2
O (25 mL)攪拌0.5小時。向反應混合物中添加甲基第三丁基醚(MTBE) (100 mL)並且將混合物攪拌5分鐘，隨後過濾。用MTBE (2×30 mL)洗滌所得固體並在真空下乾燥，由中間物5-[(E)-(5,6-二甲氧基-3-吡啶基)亞胺基甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)得到化合物G3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.62 (br s, 1H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.28-6.08 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-2,3- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 (G5-1) ：
向化合物G3-1
(2.1 g，10.2 mmol，1當量)及1,2-二氟-4-硝基-苯(1.6 g，10.2 mmol，1.13 mL，1當量)於ACN (50 mL)中之混合物中添加Cs2
CO3
(6.6 g，20.4 mmol，2當量)，並且在室溫下將所得混合物攪拌15小時。過濾反應混合物，且用ACN (2×30 mL)洗滌任何固體，並且在減壓下濃縮所得濾液。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚:EtOAc)純化殘餘物，得到化合物G5-1。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.70 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
步驟 3 ： 4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-1) ：
向化合物G5-1
(1.4 g，3.9 mmol，1當量)於EtOH (20 mL)及水(5 mL)中之混合物中添加Fe (1.1 g，19 mmol，5當量)及NH4
Cl (2.1 g，39 mmol，10當量)，並且在80℃下將所得混合物攪拌15小時。過濾反應混合物，且用MeOH (2×30 mL)洗滌濾餅，並且在減壓下濃縮濾液。用水(2×50 mL)洗滌所得固體並且在真空下乾燥，得到化合物NA1-1
，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C16
H14
FN3
O3
：m/z
: 315.9 (MH+)。
遵循一般程序 G
製造以下中間物以用於合成4-((1,5-萘啶-4-基)氧基)苯胺NA1
：
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-1) ：
MS C16
H14
FN3
O3
：m/z
316 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-2) ：
MS C16
H15
N3
O3
：m/z
298 (MH+)。
3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-3) ：
MS C15
H12
FN3
O2
：m/z
286 (MH+)。
4-((7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-4) ：
MS C15
H11
BrFN3
O2
：m/z
364/366 (MH+)。
4-((7- 溴 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-5) ：
MS C14
H9
BrFN3
O：m/z
334/336 (MH+)。
4-((7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-6) ：
MS C15
H13
N3
O2
：m/z
268 (MH+)。
3- 氟 -4-((7- 氟 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-7) ：
MS C14
H9
F2
N3
O：m/z
274 (MH+)。
8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-1,5- 萘啶 -3- 甲酸甲酯 (NA1-8) ：
MS C16
H12
FN3
O3
：m/z
314 (MH+)。
4-((6- 溴 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-9) ：
MS C15
H11
BrFN3
O2
：m/z
364/366 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-10) ：
MS C15
H12
FN3
O2
：m/z
286.0 (MH+)。
4-((7- 溴 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-11) ：
MS C14
H10
BrN3
O：m/z
316/318 (MH+)。
4-((7-( 三氟甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-12) ：
MS C15
H10
F3
N3
O：m/z
306 (MH+)。
3- 氟 -4-((7-( 三氟甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-13) ：
MS C15
H9
F4
N3
O：m/z
324 (MH+)。
4-((7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-14) ：
MS C15
H12
BrN3
O：m/z
330/332 (MH+)。
4-((7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-15) ：
MS C15
H11
BrFN3
O：m/z
348/350 (MH+)。
4-((6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-17) ：
MS C15
H13
N3
O2
：m/z
268 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-20) ：
MS C15
H11
F2
N3
O：m/z
288 (MH+)。
4-((1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-21) ：
MS C14
H10
FN3
O：m/z
256 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-26) ：
MS C16
H14
FN3
O2
：m/z
300 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-33) ：
MS C15
H12
FN3
O：m/z
270 (MH+)。
4-((6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-34) ：
MS C15
H13
N3
O：m/z
252 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3,5- 二氟苯胺 (NA1-44) ：
MS C16
H13
F2
N3
O3
：m/z
333.9 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,5- 二氟苯胺 (NA1-45) ：
MS C16
H13
F2
N3
O3
：m/z
334.0 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-2,3- 二氟苯胺 (NA1-46) ：
MS C16
H13
F2
N3
O3
：m/z
333.9 (MH+)。
3- 氯 -4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-47) ：
MS C16
H14
ClN3
O3
：m/z
331.9 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯胺 (NA1-48) ：
MS C16
H14
FN3
O3
：m/z
316.0 (MH+)。
已使用實例 61-71
中詳述之合成方法製造以下額外中間物：
一般程序 H ： 4-( 喹啉 -4- 基氧基 ) 苯胺 (QA1) 
步驟 1 ：
向化合物17
(44.7 mmol，1當量)及化合物H2
(62.5 mmol，1.4當量)於2,6-二甲基吡啶(50 mL)中之混合物中添加DMAP (1.10 g，9.0 mmol，0.2當量)。在140℃下將混合物攪拌36小時。將反應物冷卻至室溫，添加MeOH (32 g)，繼之以K2
CO3
水溶液(4 g，於水(62 g)中)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時。過濾所得混合物並且用水(200 mL)洗滌，得到化合物18
。
亦可如下進行步驟1：在140℃下對化合物17
(1當量)及化合物H2
(1.2-1.4當量)於適當溶劑(諸如但不限於2,6-二甲基吡啶或二苯醚) (1.1-2.2 mL/mmol之17
)中之混合物進行攪拌，通常36-66小時。亦可視情況添加DMAP (0.2當量)作為觸酶。在反應完成(如藉由LC-MS及/或TLC所監測)後，允許反應混合物冷卻至室溫且通常藉由以下方法之一或相似變化形式加以處理。方法1：添加MeOH (使用0.9 mL/mmol之17
)，繼之以6.5% K2
CO3
水溶液(使用1.4 mL/mmol之17
)。在0℃下將所得混合物攪拌2小時。過濾所得混合物並且用水洗滌(使用4.5 mL/mmol之17
)，得到化合物18
。方法2：用MTBE稀釋混合物並過濾(使用2.2 mL/mmol之17
)。用MTBE洗滌所得固體(使用0.4 mL / mmol之17
)並且在真空下乾燥，得到化合物18
。不考慮處理方法，粗化合物18
一般不進行進一步純化便用於後續反應中。
步驟 2 ：
向化合物18
(6.1 mmol，1當量)於EtOH (40 mL)及水(8 mL)中之混合物中添加Fe (1.71 g，30.6 mmol，5.0當量)及NH4
Cl (2.62 g，49.0 mmol，8.0當量)。在85℃下將混合物攪拌3小時。過濾反應物，且經無水Na2
SO4
乾燥濾液並濃縮，得到粗產物。向此粗產物中添加EtOAc (150 mL)及DCM (150 mL)。過濾所得混合物，並且濃縮濾液，得到化合物QA1
。
亦可如下進行步驟2：向化合物18
(1當量)於EtOH (4.5-6.5 mL/mmol之18
)及水(1.1-1.3 mL/mmol之18
)中之混合物中添加Fe (5.0當量)及NH4
Cl (8-10當量)。在85℃下將混合物攪拌3-4小時。在反應完成(如藉由LC-MS及/或TLC所監測)後，允許反應混合物冷卻至室溫且通常藉由以下方法之一或相似變化形式加以處理。方法1：過濾反應物，且經無水Na2
SO4
乾燥濾液並濃縮，得到粗產物。向此粗產物中添加EtOAc (使用25 mL/mmol之18
)及DCM (使用25 mL/mmol之18
)。過濾所得混合物，並且濃縮濾液，得到化合物QA1
。方法2：經由矽藻土過濾混合物，在真空下濃縮濾液並且將殘餘物溶解於EtOAc中(使用11.2 mL/mmol之18
)。用飽和NaHCO3
水溶液洗滌有機層(使用6.7 mL/mmol之18
)，用水洗滌(使用6.7 mL/mmol之18
)，用飽和NaCl水溶液洗滌(使用6.7 mL/mmol之18
)，經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到化合物QA1
。不考慮處理方法，粗化合物QA1
一般不進行進一步純化便用於後續反應中。一般程序 H 之實例： 4-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (QA1-1) 
步驟 1 ： 4-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-6,7- 二甲氧基喹啉 (H3-1) ：
加熱化合物H1-1
(10 g，45 mmol，1當量)及2-氟-4-硝基-苯酚(8.4 g，54 mmol，1.2當量)於Ph2
O (100 mL)中之懸浮液並且在140℃下攪拌66小時。冷卻至室溫之後，用MTBE (100 mL)稀釋混合物並過濾。用MTBE (20 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到化合物H3-1
，不進行進一步純化便用於後續步驟中。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.89 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 4.04 (d, 6H)；MS C17
H13
FN2
O5
：m/z
344.9 (MH+)。
步驟 2 ： 4-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (QA1-1) ：
將Fe (12.5 g，223 mmol，5當量)添加至化合物H3-1
(16.2 g，45 mmol，1當量)及NH4
Cl (23.9 g，447 mmol，10當量)於EtOH (200 mL)及水(50 mL)中之混合物中。加熱混合物並在85℃下攪拌3.5小時。冷卻至室溫之後，經由矽藻土墊過濾混合物。在真空下濃縮濾液，並且將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中。用NaHCO3
水溶液(300 mL)洗滌有機層，用水(300 mL)洗滌，用飽和NaCl水溶液(300 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到化合物QA1-1
，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C17
H15
FN2
O3
：m/z
315.0 (MH+)。
遵循一般程序 H
製造以下中間物以用於合成4-(喹啉-4-基氧基)苯胺QA1
：
4-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (QA1-1) ：
MS C17
H15
FN2
O3
：m/z
315 (MH+)。
4-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-2) ：
MS C17
H16
N2
O3
：m/z
297.2 (MH+)。
3- 氟 -4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-3) ：
MS C16
H13
FN2
O2
：m/z
285 (MH+)。
4-((7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-4) ：
MS C16
H14
N2
O2
：m/z
267 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-7) ：
MS C16
H13
FN2
O2
，m/z
285 (MH+)。
已使用實例 72-80
中詳述之合成方法製造以下額外中間物：
一般程序 I ： 4- 羥基苯基甲醯胺 (I3) 
化合物I1
可為本文中所描述之雜環酸中之任一者(亦即，PA-Br
、PA-Ph
、PA1
、PA2
、PA3
、PA4
、PA5
、PA6
、PA7
、HA1
、HA2
、HA3
、HA4
及其類似物)。化合物I2
之羥基可視情況用苯甲基加以保護，隨後在偶合反應之後藉由標準氫化技術移除。向化合物I2
(1當量)及化合物I1
(1.1當量)於DMF中之混合物(2.2 mL/mmol之I2
)中添加HATU (1.1當量)及DIEA (3當量)。在25℃下將所得溶液攪拌12-15小時。用EtOAc稀釋反應混合物(使用54 mL/mmol之I2
)，且用水:飽和NaCl水溶液之1:1混合物洗滌(使用4×108 mL/mmol之I2
)。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，得到化合物I3
。一般程序 I 之實例： 1-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-1) 
1-(4- 氟苯基 )-N-(4- 羥基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-1) ：
向4-胺基苯酚(100 mg，0.92 mmol，0.14 mL，1當量)及化合物HA1-1
(249 mg，1.0 mmol，1.1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加HATU (383 mg，1.0 mmol，1.1當量)及DIEA (355 mg，2.8 mmol，0.48 mL，3當量)。在25℃下將所得溶液攪拌15小時。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物且用水:飽和NaCl水溶液之1:1混合物(4×100 mL)洗滌。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH)純化所得殘餘物，得到化合物I3-1
。MS C19
H15
FN2
O3
：m/z
339.1 (MH+)。
使用一般程序 I
製造以下化合物以形成式I3
化合物：
N-(3- 氟 -4- 羥基苯基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-2) ：
將4-胺基苯酚替換為4-胺基-2-氟苯酚。MS C19
H14
F2
N2
O3
：m/z
357 (MH+)。
N-(3- 氟 -4- 羥基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-3) ：
將化合物HA1-1
替換為PA1-3
。將4-胺基苯酚替換為4-胺基-2-氟苯酚。
N-(3- 氟 -4- 羥基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-4) ：
將化合物HA1-1
替換為PA1-11
。將4-胺基苯酚替換為4-胺基-2-氟苯酚。
N-(3- 氟 -4- 羥基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼醯胺 (I3-5) ：
將化合物HA1-1
替換為PA3-1
。將4-胺基苯酚替換為4-胺基-2-氟苯酚。MS C19
H14
F2
N2
O3
：m/z
357 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-(4- 羥基苯基 )-6- 甲基菸鹼醯胺 (I3-6) ：
將化合物HA1-1
替換為PA3-1
。MS C19
H15
FN2
O3
：m/z
339 (MH+)。
1- 環丙基 -N-(3- 氟 -4- 羥基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (I3-7) ：
將化合物HA1-1
替換為PA7-35
。將4-胺基苯酚替換為4-(苯甲氧基)-3-氟苯胺，以初步形成N-(4-(苯甲氧基)-3-氟苯基)-1-環丙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-甲醯胺，隨後經歷標準氫化技術，得到化合物I3-7
。MS C22
H18
F2
N2
O3
：m/z
397 (MH+)。一般程序 J ：與 I3 之 SNAr 反應 (J2) 
向化合物J1
(1當量)及化合物I3
(0.9-1.1當量)於適當溶劑(諸如但不限於DMF或THF)中之溶液(2.7-5.0 mL/mmol之J1
)中添加Cs2
CO3
(2-6當量)。將反應混合物加熱至60-80℃，直至反應完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所測定。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取(使用3×135 mL/mmol之J1
)。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機層(使用270 mL/mmol之J1
)，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。替代地，可用EtOAc稀釋反應混合物並過濾。隨後用水(2×)洗滌濾液，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。在該反應之修改方案中，在100℃下加熱化合物J1
(1當量)、化合物I3
(1當量)、DIEA (4.8當量)及DMSO之混合物(16 mL/mmol之J1
)，直至反應完畢，如藉由LC-MS及/或TLC所測定。用水稀釋反應混合物(使用167 mL/mmol之J1
)，進行音波處理，過濾並且用水洗滌所得固體。不考慮所使用之反應或處理，藉由製備型HPLC純化所得殘餘物/固體，得到化合物J2
。實例 1 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (21) 
步驟 1 ： 5- 溴 -N-(4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (19)
。向化合物NA1-1
(360 mg，1.14 mmol)、化合物PA2-2
(360 mg，1.31 mmol)及HATU (1.15 g，3.03 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加DIEA (1.0 mL，5.7 mmol)，且在室溫下攪拌反應物，直至反應完畢，如藉由LC-MS或TLC所監測。添加飽和NaHCO3
水溶液(10 mL)及水(10 mL)並過濾所得懸浮液。用水洗滌所得材料並乾燥，得到粗化合物19
，不進行進一步純化便用於下一步驟中。MS C26
H24
BrFN4
O5
：m/z
571/573 (MH+)。
步驟 2 ： N-(4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (21) ：
將化合物19
(57 mg，0.10 mmol)、化合物20
(70 mg，0.50 mmol)、K3
PO4
(64 mg，0.30 mmol)、XPhos Pd G2 (20 mg，0.1 mmol)、水(0.5 mL)及二噁烷(3.0 mL)之混合物用氮氣脫氣3分鐘，隨後在90℃下攪拌5小時。用EtOAc (2×)萃取混合物並濃縮所合併之萃取物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用EtOAc溶析，且藉由製備型HPLC進一步純化，得到化合物21
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.05 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 5H), 6.76 (d, 1H), 4.72 (q, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (d, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587 (MH+)。
遵循類似於實例1中用於由化合物NA1-1
及PA2-2
分兩步合成化合物21
之方法的方法製造以下化合物。在指示HCl鹽之情況下，一般藉由首先將化合物溶解於20% MeOH/DCM中，使其通過Agilent PL-HCO3離子交換管柱並且在減壓下濃縮而將目標化合物轉化為HCl鹽(替代地，將化合物溶解於DCM中，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨後濃縮)。其次，添加HCl (4 M二噁烷溶液，0.5 mL；或1 M水溶液，1 mL)且在減壓下移除揮發性溶劑，並且在高真空下乾燥所得殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之所要最終產物。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (22) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.44 - 7.10 (m, 8H), 6.42 (d, 1H), 4.72 (p, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (d, 6H)；MS C33
H29
F2
N3
O5
：m/z
586 (MH+)。
5-(3,4- 二氯苯基 )-N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (23) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物20
替換為(3,4-二氯苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.06 (s, 1H), 8.78 - 8.57 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.96 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (d, 6H)；MS C33
H28
Cl2
FN3
O5
：m/z
636 (MH+)。
5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (24) ：
將化合物20
替換為(3-氯-4-氟苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.96 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.07 (m, 5H), 6.77 (d, 1H), 4.72 (p, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (d, 6H)；MS C32
H27
ClF2
N4
O5
：m/z
621 (MH+)。
5-(3,4- 二氯苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (25) ：
將化合物20
替換為(3,4-二氯苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (d, 6H)；MS C32
H27
Cl2
FN4
O5
：m/z
637 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (26) ：
將化合物PA2-2
替換為化合物PA2-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.01 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (dd, 5H), 6.77 (t, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.86 (d, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 5H), 1.74 (d, 6H)。MS C34
H30
F2
N4
O5
：m/z
613 (MH+)。
5-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 環戊基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (27) ：
將化合物PA2-2
替換為化合物PA2-3
。將化合物20
替換為(3-氯-4-氟苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.11 (m, 5H), 6.76 (d, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 6H)；MS C34
H29
ClF2
N4
O5
：m/z
647 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (28) ：
將化合物PA2-2
替換為化合物PA2-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.09 (s, 1H), 12.54 (s, 1H), 8.51 - 8.36 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.28 - 7.07 (m, 5H), 6.75 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (29) ：
將化合物20
替換為苯基硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 6H), 7.25 (ddd, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.63 (dd, 6H)；MS C32
H29
FN4
O5
：m/z
569.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(3- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (30) ：
將化合物20
替換為(3-氟苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.71 - 6.43 (m, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (d, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 甲氧基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (31) ：
將化合物20
替換為(4-甲氧基苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (d, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 6H)；MS C33
H31
FN4
O6
：m/z
599.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (32) ：
將化合物20
替換為(4-氟-2-甲基苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 3H), 4.92 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.63 (d, 6H)；MS C33
H30
F2
N4
O5
：m/z
601.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (33) ：
可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為苯基硼酸來製造化合物33
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物33
，其中將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-8
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.75 (dd, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.36 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)；MS C29
H23
FN4
O5
：m/z
527.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (34) ：
可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為(3-氟苯基)硼酸來製造化合物34
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物34
，其中將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-9
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)；MS C30
H25
FN4
O6
：m/z
557.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(3- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (35) ：
可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為(4-甲氧基苯基)硼酸來製造化合物35
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物35
，其中將化合物PA1-2
替換為化合物 PA3-10
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (36) ：
將化合物QA1-1
替換為化合物NA1-1
。將化合物PA2-2
替換為化合物PA2-7
。將化合物20
替換為苯基硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.10 (dd,1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (ddt, 5H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)；MS C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(3- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (37) ：
將化合物QA1-1
替換為化合物NA1-1
。將化合物PA2-2
替換為化合物PA2-7
。將化合物20
替換為(3-氟苯基)硼酸。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 3H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
5-(4- 氯苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (38) ：
可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為(4-氯苯基)硼酸來製造化合物38
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物38
，其中將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-11
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.77 - 8.70 (m, 2H), 8.14 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.24 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)；MS C29
H22
ClFN4
O5
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (39) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為苯基硼酸來製造化合物39
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物39
，其中將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-8
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)；MS C29
H24
N4
O5
：m/z
509.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (40) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。可藉由將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
並且將化合物20
替換為苯基硼酸來製造化合物40
。亦使用實例2中所例示之方法來製造化合物40
，其中將化合物PA1-2替換為化合物PA3-8。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.04 - 8.96 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.37 (m, 5H), 7.27 (dd, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)；MS C28
H21
FN4
O4
：m/z
497.2(MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (268) ：
將化合物PA2-2
替換為化合物PA4-1
。將化合物20
替換為(4-氟-2,6-二甲基苯基)硼酸。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (501) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-1
。將化合物PA2-2
替換為化合物C4-A
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.41 (s, 1H), 11.48 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.50 (d, 3H), 2.24 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-[(6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (502) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-2
。將化合物PA2-2
替換為化合物C4-A
。MS C29
H21
ClF2
N4
O4
：m/z
563.0 (MH+)。實例 2 ： 1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (41) 
1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (41)
。使用類似於實例 1
之步驟 1
中用於使化合物NA1-1
與化合物PA2-2
偶合之標準HATU偶合程序使化合物NA1-1
與化合物PA1-2
偶合。反應完畢並且將反應混合物傾入飽和NaHCO3
水溶液中並過濾所得懸浮液之後，藉由矽膠管柱層析法或製備型HPLC純化所回收之材料，得到化合物41
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (dt, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 1.18 (s, 2H), 1.01 (d, 2H)；MS C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571 (MH+)。
遵循類似於實例2中用於以一個步驟由化合物NA1-1
及PA1-2
合成化合物41
之方法的方法製造以下化合物。在指示HCl鹽之情況下，一般藉由首先將化合物溶解於20% MeOH/DCM中，使其通過Agilent PL-HCO3離子交換管柱並且在減壓下濃縮而將目標化合物轉化為HCl鹽(替代地，將化合物溶解於DCM中，並且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，隨後濃縮)。其次，添加HCl (4 M二噁烷溶液，0.5 mL；或1 M水溶液，1 mL)且在減壓下移除揮發性溶劑，並且在高真空下乾燥所得殘餘物，得到呈鹽酸鹽形式之所要最終產物。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (42) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.10 (s, 1H), 12.61 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (dt, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.89 (d, 6H)；MS C28
H20
F2
N4
O5
：m/z
531 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (43) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.17 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 7.22 (t, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.58 (p, 1H), 3.88 (s, 6H), 1.45 (d, 6H)；MS C32
H27
F2
N3
O5
：m/z
572 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (44) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.11 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (dt, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 6H), 1.45 (d, 6H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (45) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.13 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH+)。
1- 環戊基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (46) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-6
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (dt, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.92 (d, 4H), 1.68 (s, 2H)；MS C33
H28
F2
N4
O5
：m/z
599 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (47) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-7
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.98 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (dt, 3H), 6.77 (d, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.90 (dt, 4H), 4.01 - 3.81 (m, 6H)；MS C31
H24
F2
N4
O6
：m/z
587 (MH+)。
1- 第三丁基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (48) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-8
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 13.09 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 1.76 (s, 9H)；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (49) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-9
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.52 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (q, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.11 (q, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.47 (q, 2H), 4.07 (d, 3H), 4.00 (s, 3H)；MS C30
H21
F5
N4
O5
：m/z
613 (MH+)。
1- 環丁基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (50) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-10
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.06 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.33 - 7.10 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.84 (p, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 4H), 1.88 - 1.55 (m, 2H)；MS C32
H26
F2
N4
O5
：m/z
585 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (51) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-11
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)；MS C32
H24
F2
N6
O5
：m/z
611 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (52) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-25
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.04 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.32 - 7.13 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.93 (tt, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.41 (m, 4H), 2.27 (s, 3H)。MS C32
H27
F2
N5
O5
：m/z
600 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (53) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-12
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.76 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.26 (dt, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)；MS C32
H24
F2
N6
O5
：m/z
611 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (54) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-27
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (q, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)；MS C32
H26
F2
N4
O6
：m/z
601.2 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(3- 甲基氧雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (55) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-27
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 2.74 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.98 (d, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)；MS C33
H27
F2
N3
O6
：m/z
600.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (56) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-28
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.89 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.87 (q, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.3 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (57) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-28
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.88 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.01 (t, 2H), 6.30 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 1.63 (s, 6H)；MS C33
H29
F2
N3
O6
：m/z
602.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (58) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 13.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.19 - 8.00 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (59) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-15
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.61 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (dt, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 2H)。MS C32
H23
F5
N4
O5
：m/z
639 (MH+)。
1-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (60) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-16
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.26 (dt, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (d, 3H)。MS C32
H22
F4
N6
O5
：m/z
647 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (61) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-14
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.21 (s, 1H), 12.78 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.55 - 8.44 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (dt, 3H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (d, 3H)。MS C31
H22
F2
N6
O5
：m/z
597 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (62) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-13
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.34 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。MS C31
H22
F2
N6
O5
：m/z
597 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (63) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (64) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.25 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 - 7.17 (m, 6H), 6.75 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (65) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 7.14 (d, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)；MS C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (66) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.00 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.25 (t, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (67) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (DMSO-d 6
) δ: 13.35 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (68) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.2 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 4.46 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (69) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (70) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (71) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3
。亦可藉由將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3a
，隨後使用標準方法(諸如在室溫下，在LiOH存在下於水與THF之混合物中攪拌)使乙醯基水解以得到羥基來獲得化合物71
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.20 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O6
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (72) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。MS C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (74) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-6
。MS C31
H23
F5
N4
O5
：m/z
627 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (75) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (79) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-11
。MS C29
H19
F5
N4
O5
：m/z
599 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (80) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-12
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.84 (s, 1H), 12.34 (d, 1H), 8.77 (t, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (td, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (81) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-13
。MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (82) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-14
。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (83) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.08 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 6H), 6.73 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (84) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (85) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
5- 乙醯基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (86) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.68 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 5H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；MS C31
H24
F2
N4
O6
：m/z
587.3 (MH+)。
5- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (87) ：
可藉由將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-4
來製造化合物87
。替代地，如實例85
中所詳述由化合物366
製備化合物87
。MS C30
H21
F2
N5
O5
：m/z
570.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (88) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.14 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (dt, 3H), 6.86 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (89) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (90) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (91) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3
。MS
C29
H24
FN5
O5
：m/z
542 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (92) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3
。MS C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (93) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546.1 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (94) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (95) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-2
。MS C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-5- 羥基嘧啶 -4- 甲醯胺 (96) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-1
。MS C27
H19
F2
N5
O5
：m/z
532.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (97) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (98) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-3
。MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2-( 甲基胺基 )-6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (99) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 - 7.35 (m, 5H), 7.29 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.85 (d, 3H)；MS C28
H22
F2
N6
O5
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-( 二甲基胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (100) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-5
。MS C29
H24
F2
N6
O5
：m/z
575.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (101) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (102) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-7
。MS C27
H19
F2
N5
O6
：m/z
548.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (103) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-7
。MS C26
H17
F2
N5
O5
：m/z
518.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 亞硫基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (104) ：
將化合物PA1-2
可替換為化合物HA4-8
。
N-[3- 氟 -4-(7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (105) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.98 (s, 1H), 8.69 - 8.56 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.03 (br. s, 1H), 2.24 (s, 3H)；MS C29
H21
F2
N3
O4
：m/z
514.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (106) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C32
H27
F2
N3
O4
：m/z
556.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-(7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (107) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.29 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (tdd, 3H), 7.28 (d, 4H), 7.01 (d, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)；MS C31
H25
F2
N3
O4
：m/z
542.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-(7- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (108) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H22
FN3
O4
：m/z
496.2 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (109)
：將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H23
F2
N3
O5
：m/z
544.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (110) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (111) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS C29
H23
FN4
O4
：m/z
511 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (112) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-4
。MS
C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (113) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
3-[3-[[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ] 胺甲醯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -1- 基 ] 氮雜環丁 -1- 甲酸第三丁酯 (114) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-26
。MS
C36
H33
F2
N5
O7
：m/z
686 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (115) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.28 - 7.06 (m, 6H), 6.81 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (d, 6H)；MS C32
H29
FN4
O5
：m/z
569 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (116) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-5
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (117) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-17
。MS
C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (118) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-1
。MS C28
H21
FN4
O5
：m/z
513 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (119) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.04 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 8.54 (t, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS C29
H23
FN4
O5
：m/z
527 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (120) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-1
。MS
C27
H18
F2
N4
O4
：m/z
501 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (121) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (122) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。MS C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (123) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 吡啶 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (124) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-18
。MS C33
H23
F2
N5
O5
：m/z
608 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 吡啶 -3- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (125)
：將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-19
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.91 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.32 (dt, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (dt, 3H), 6.86 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；MS C33
H23
F2
N5
O5
：m/z
608 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲氧基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (126)
：將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-20
。MS
C29
H22
F2
N4
O6
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲氧基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (127) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-20
。MS
C29
H23
FN4
O6
：m/z
543 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲氧基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (128) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-20
。MS C28
H20
F2
N4
O5
：m/z
531 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (129) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-1
。MS
C27
H17
BrF2
N4
O4
：m/z
579/581 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (130) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H19
BrF2
N4
O4
：m/z
593/595 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (131) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。MS C30
H23
BrF2
N4
O4
：m/z
621/623 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (132) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H25
BrF2
N4
O4
：m/z
635/637 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (133) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-5
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS C27
H17
BrF2
N4
O3
：m/z
563/565 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 羥基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (134) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-21
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.41 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (dt, 3H), 6.85 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O6
：m/z
547 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-( 甲基胺基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (135) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-22
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.10 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (dt, 3H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.90 (d, 3H)；MS C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-( 二甲基胺基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (136) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-23
。MS C30
H25
F2
N5
O5
：m/z
574 (MH+)。
1-[ 雙 ( 二甲基胺基 ) 亞甲基胺基 ]-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (137) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-24
。MS
C33
H31
F2
N7
O5
：m/z
644 (MH+)。
8-[2- 氟 -4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-1,5- 萘啶 -3- 甲酸甲酯 (138) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-8
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H20
F2
N4
O5
：m/z
543 (MH+)。
1- 第三丁基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (139) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-5
。MS C33
H30
F2
N4
O5
：m/z
601 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (140) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-6
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.91 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 2.01 (s, 3H)；MS C33
H26
F2
N6
O5
：m/z
625 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (141) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-6
。MS
C33
H27
FN6
O5
：m/z
607 (MH+)。
N-[4-[(6- 溴 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (142) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-9
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS C28
H19
BrF2
N4
O4
：m/z
593/595 (MH+)。
N-[4-[(6- 溴 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (143) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-9
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H25
BrF2
N4
O4
：m/z
635/637 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (144) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (145) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。MS
C30
H25
FN4
O4
：m/z
525 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (146) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-1
。MS C27
H19
FN4
O4
：m/z
483 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (147) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (148) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H27
FN4
O4
：m/z
538.2 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (149) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-11
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS C27
H18
FN4
O3
：m/z
545 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[[7-( 三氟甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (150) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-12
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H18
F4
N4
O3
：m/z
535 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[[7-( 三氟甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (151) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-13
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H17
F5
N4
O3
：m/z
553 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[[7-( 三氟甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (152) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-13
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H23
F5
N4
O3
：m/z
595 (MH+)。
N-[4-[(7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (153) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-15
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS C31
H25
BrF2
N4
O3
：m/z
619 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (154) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
6- 第三丁基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (155) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-3
。MS
C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587.3 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (156) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 嗎啉 -4- 基乙基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (157) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-1
。MS
C34
H31
F2
N5
O6
：m/z
644.1 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (158) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.98 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)；MS C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 咪唑 -1- 基乙基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (159) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-2
。MS C33
H26
F2
N6
O5
：m/z
625.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 氟 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (160) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.00 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.24 (t, 2H), 6.92 (d, 1H), 2.27 (s, 3H)；MS C27
H17
F3
N4
O3
：m/z
503.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 氟 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (161) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-3
。MS C29
H21
F3
N4
O3
：m/z
531.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 氟 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (162) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS
C30
H23
F3
N4
O3
：m/z
545.2 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (163) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 6H), 6.81 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (t, 3H)；MS C30
H25
FN4
O4
：m/z
525.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (164) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543.2 (MH+)。
1- 第三丁基 -5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (165) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-5
。MS C32
H29
FN4
O4
：m/z
553.2 (MH+)。
1- 第三丁基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (166) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-5
。MS C32
H28
F2N4
O4
：m/z
571.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (167) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-5
。MS C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (168) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。MS C31
H27
FN4
O5
：m/z
555.2 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (169) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-5
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (170) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-5
。MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (171) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H24
FN3
O5
：m/z
526 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (172) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (173) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (174) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (175) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (176) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS C29
H23
FN4
O4
：m/z
511 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (177) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (178) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (179) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
2- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (180) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (181) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
2- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (182) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (183) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (184) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11.
MS C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (185) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (186) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (187) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS C30
H25
FN4
O4
：m/z
525 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (188) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS C30
H25
FN4
O4
：m/z
525 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (189) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11.
MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (190) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C31
H27
FN4
O6
：m/z
571 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (191) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (192) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS C32
H29
FN4
O6
：m/z
585 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (193) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (194) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.01 - 8.91 (m, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 4H), 5.0 (s, 2H), 4.20 (d, 3H), 3.58 (d, 3H), 2.38 (d, 3H), 2.20 (s, 3H)；MS C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (195) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (q, 2H), 7.11 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (196) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (197) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS
C31
H27
F2
N4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (198) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (199) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS C33
H30
F2
N4
O7
：m/z
633 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (200) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS
C33
H30
F2
N4
O6
：m/z
617 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (201) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS
C34
H32
F2
N4
O7
：m/z
647 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (202) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8.
MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (203) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8
。MS
C32
H29
FN4
O5
：m/z
569 (MH+)。
2- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (204) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (205) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.00 - 8.94 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (t, 3H)；MS C31
H27
FN4
O4
：m/z
539 (MH+)。
2- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (206) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (207) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (208) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C33
H30
F2
N4
O6
：m/z
617 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (209) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-4
。MS
C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (210) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.22 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.37 (dq, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.00 (d, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.13 (s, 3H)；MS C29
H21
F3
N4
O4
：m/z
547 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (211) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-6
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.24 (s, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.77 - 8.64 (m, 2H), 8.11 - 7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.37 (dq, 4H), 7.17 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (d, 3H), 3.50 (d, 3H), 2.22 (s, 3H)；MS C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (212) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-6
。MS C31
H25
F3
N4
O6
：m/z
607 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-( 乙氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (213) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-9
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.70 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.96 (d, 6H), 3.66 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.23 (t, 3H)；MS C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
2-( 乙氧基甲基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (214) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-9
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-( 乙氧基甲基 )-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (215) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-10.
MS C33
H30
F2
N4
O6
：m/z
617 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (216) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (217) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3a
，隨後使用標準方法(諸如在室溫下，在LiOH存在下於水與THF之混合物中攪拌)使乙醯基水解以得到羥基。MS C28
H20
F2
N4
O5
：m/z
531.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (218)
：將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3
。在此特定情況下，將HATU偶合方法替換為標準醯胺偶合技術，使用含T3
P及DIEA之DCM，在室溫下攪拌，繼而在45℃下加熱。MS C28
H21
FN4
O5
：m/z
513.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (219) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (220) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (221) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。MS
C30
H25
FN4
O6
：m/z
557.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (222) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (223) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。MS
C29
H23
FN4
O5
：m/z
527.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (224) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (225) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (226) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (227) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (228) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 3H)；MS C32
H28
F2
N4
O7
：m/z
619.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (229) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C29
H23
FN4
O5
：m/z
527.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (230) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (231) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3a
，隨後使用標準方法(諸如在室溫下，在LiOH存在下於水與THF之混合物中攪拌)使乙醯基水解以得到羥基。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.22 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (tt, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O5
：m/z
531 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (232) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 11.17 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.03 (d, 3H), 2.37 (d, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (233) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (234) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-3
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (235) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-12
。MS
C29
H23
FN4
O5
：m/z
527 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (236) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-12
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (237) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-12
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (238) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-13
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (239) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-13
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (240) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-14
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (241) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-11
。MS
C28
H17
F5
N4
O4
：m/z
569 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (242) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-12
。MS
C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (243) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-13
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (244) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-14
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.69 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (s, 4H), 1.29 (t, 3H)；MS C31
H27
FN4
O5
：m/z
555.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (245) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS
C27
H20
FN5
O4
：m/z
498 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (246) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.16 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), 8.95 - 8.63 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.22 (m, 6H), 6.78 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (247) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C29
H24
FN5
O5
：m/z
542 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (248) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C28
H22
FN5
O4
：m/z
512 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺外消旋物 (249A) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
自化合物249A
之對掌性SFC分離回收以下兩種構型異構物。未測定絕對立體化學：
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺構型異構物 1 (249B) ：
MS C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530.1 (MH+)。分析型對掌性SFC (Chiralcel OJ-3，100×4.6 mm，3 μm；移動相：A = CO2
，B = EtOH (0.05% DEA)，4 min內梯度5-40% B且在40%下保持2.5分鐘，流速= 2.8 mL/min)，滯留時間= 3.375分鐘。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺構型異構物 2 (249C) ：
MS C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530.1 (MH+)。分析型對掌性SFC (Chiralcel OJ-3，100×4.6 mm，3 μm；移動相：A = CO2
，B = EtOH (0.05% DEA)，4 min內梯度5-40% B且在40%下保持2.5分鐘，流速= 2.8 mL/min)，滯留時間= 4.303分鐘。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (250) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (251) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3
。MS
C28
H22
FN5
O4
：m/z
512 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (252) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-16
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C31
H27
F2
N5
O6
：m/z
604 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (253) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS
C28
H22
FN5
O5
：m/z
528 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (254) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.04 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (255) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-3
。MS
C27
H20
FN5
O4
：m/z
498 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (256) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.87 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (257) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (258) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C28
H22
FN5
O4
：m/z
512 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (259) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-6
。MS
C32
H24
F5
N3
O5
：m/z
626 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (260) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-6
。MS
C32
H25
F4
N3
O5
：m/z
608 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (261) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-6
。MS
C30
H21
F5
N4
O4
：m/z
597 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (262) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.38 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 3.98 - 3.95 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)；MS C28
H22
FN5
O5
：m/z
528.1 (MH+)。
4-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (263) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS
C27
H20
FN5
O4
：m/z
498.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (264) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.1 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (265) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.55 (br d, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.1 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (266) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS
C27
H20
FN5
O4
：m/z
498.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (267) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 7H), 7.41 (d, 1H), 7.11 (t, 2H), 4.15 (d, 6H), 2.41 (s, 3H)；MS C28
H22
FN5
O5
：m/z
528.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (269) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-26
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (270) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-26
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (271) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-28
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (272) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-28
。MS
C31
H27
FN4
O6
：m/z
571.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (273) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-28
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (274) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-28
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 6H), 6.75 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)；MS C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 苯基甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (275) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-39
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C34
H24
F2
N4
O4
：m/z
591.2 (MH+)。
1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (276) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-2
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 苯基甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (277) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-39
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C35
H26
F2
N4
O4
：m/z
605.2 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 苯基甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (278) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-39
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C34
H25
F2
N5
O4
：m/z
606.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (279) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (280) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (281) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (282) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-30
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (283) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-36
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (t, 3H)；MS C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (284) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-36
。MS
C32
H29
FN4
O6
：m/z
585.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (285) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-36
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (286) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (287) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.88 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.97 (d, 3H), 2.32 (d, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (288) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (289) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (290) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.99 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.31 (dd, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.95 (d, 3H), 2.38 (d, 3H), 1.98 (s, 3H)；MS C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (291) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-19
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.13 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.01 (s, 3H)；MS C27
H18
F2
N4
O4
：m/z
501.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (292) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-19
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.11 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H)；MS C27
H18
F2
N4
O4
：m/z
501.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (293) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-19
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.10 (s, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.45 (q, 3H), 7.33 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O5
：m/z
531.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (294) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(1,5- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (295) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-21
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.22 (s, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.39 (d, 3H), 1.99 (s, 3H)；MS C28
H20
F2
N4
O3
：m/z
499.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (296) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-15
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (297) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-33
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C29
H22
F2
N4
O3
：m/z
513.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (298) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-15
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.11 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (s, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (299) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C29
H23
FN4
O5
：m/z
527.2 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (300) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 (301) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-17
。MS
C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(1,5- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (302) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-21
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C27
H18
F2
N4
O3
：m/z
485.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(1,5- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (303) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-21
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C27
H18
F2
N4
O3
：m/z
485.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(1,5- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (304) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-21
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-19
。MS
C26
H16
F2
N4
O3
：m/z
471.2 (MH+)。
5- 溴 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (305) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-6
。MS
C30
H23
BrF2
N4
O5
：m/z
639.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (306) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-8
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。
5- 氯 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (307) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-7
。MS
C30
H24
ClFN4
O5
：m/z
575.2 (MH+)。
5- 氯 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (308) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-7
。MS
C30
H23
ClF2
N4
O5
：m/z
593.2 (MH+)。
5- 氯 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (309) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-7
。MS
C29
H21
ClF2
N4
O4
：m/z
563.2 (MH+)。
5- 氯 -1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (310) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-7
。MS
C29
H22
ClFN4
O4
：m/z
545.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (311) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-17
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (312) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-6
。MS
C29
H22
BrFN4
O4
：m/z
591 (MH+)。
5- 溴 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (313) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-6
。MS
C30
H24
BrFN4
O5
：m/z
621.2 (MH+)。
5- 溴 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (314) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-6
。MS
C29
H21
BrF2
N4
O4
：m/z
609.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (315) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-8
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (316) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-8
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.40 (td, 3H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (317) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-8
。MS
C30
H25
FN4
O4
：m/z
525 (MH+)。
5-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基吡啶 -3,5- 二甲醯胺 (318) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-10
。MS
C31
H25
F2
N5
O6
：m/z
602.2 (MH+)。
5-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基吡啶 -3,5- 二甲醯胺 (319) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-10
。MS
C31
H26
FN5
O6
：m/z
584.2 (MH+)。
5- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (320) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-9
。MS
C31
H24
FN5
O5
：m/z
566.2 (MH+)。
5- 乙醯基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (321) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-11
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.77 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 6H), 6.78 (d, 1H), 3.97 (d, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)；MS C32
H26
F2
N4
O6
：m/z
601.2 (MH+)。
5- 乙醯基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (322) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-11
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.49 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)；MS C32
H27
FN4
O6
：m/z
583.2 (MH+)。
5- 乙醯基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (323) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-11
。MS
C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (324) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-14
。MS
C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (325) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-14
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.82 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.34 (d, 3H), 1.96 (d, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
5- 氟 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (326) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-14
。MS
C29
H21
F3
N4
O4
：m/z
547.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5- 乙烯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (327) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-12
。MS
C32
H26
F2
N4
O5
：m/z
585.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 乙烯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (328) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-12
。MS
C32
H27
FN4
O5
：m/z
567.2 (MH+)。
5- 乙烯基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (329) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-12
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.77 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (t, 3H), 7.34 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.63 (dd, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)；MS C31
H24
F2
N4
O4
：m/z
555.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5- 乙基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (330) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-13
。MS
C32
H28
F2
N4
O5：m/z
587.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 乙基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (331) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-13
。MS
C32
H29
FN4
O5
：m/z
569.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (332) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-17
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (333) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-38
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
571 [M-H]-。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (334) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-17
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.94 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.20 (td, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
5- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (335) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-13
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-2-( 甲氧基甲基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (336) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-4
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (337) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-18
。MS
C29
H21
F3
N4
O5
：m/z
563.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (338) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-18
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.1 (MH+)。
3-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (339) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-7
。MS
C26
H18
FN5
O5
：m/z
500 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (340) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (341) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS
C31
H27
FN4
O4
：m/z
539 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (342) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (343) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C28
H21
FN4
O4
：m/z
497 (MH+)。
N-[5-[[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ] 胺甲醯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (344) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-9
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 13.43 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 6H), 7.18 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.11 (d, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)；MS C32
H28
F2
N6
O7
：m/z
647 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (345) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C30
H23
F2
N3
O4
：m/z
528 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (346) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 11.96 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 7H), 6.55 - 6.49 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS C29
H21
F2
N3
O4
：m/z
514 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (347) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H21
F2
N3
O4
：m/z
514 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (348) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-18
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (349) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-18
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 嗎啉 -4- 基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (350) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-18
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 嗎啉 -4- 基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (351) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-41
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C33
H29
F2
N5
O5
：m/z
614 (MH+)。
N-[4-[[6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (352) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-41
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C33
H29
F2
N5
O5
：m/z
614 (MH+)。
N-[4-[[6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (353) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-50
。將化合物 PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C31
H27
F2
N5
O4
：m/z
572 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 嗎啉 -4- 基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (354) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-50
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 13.33 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (dtt, 6H), 6.78 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.57 (s, 5H), 2.06 (s, 3H)；MS C32
H29
F2
N5
O4
：m/z
586 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (355) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-41
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C34
H31
F2
N5
O5
：m/z
628 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (356) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (357) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-25
。MS
C29
H22
F2
N4
O6
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (358) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-26
。MS
C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575 (MH+)。
5- 乙醯基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (359) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-24
。MS
C30
H23
FN4
O6
：m/z
555.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-3,8- 二側氧基 -6,7- 二氫 -5H- 異喹啉 -4- 甲醯胺 (360) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-29
。MS
C32
H25
FN4
O6
：m/z
581.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (361) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-19
。MS
C28
H21
FN4
O5
：m/z
513.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-8-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -6- 甲醯胺 (362) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-27
。MS
C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫喹嗪 -3- 甲醯胺 (363) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-34
。MS
C32
H26
F2
N4
O5
：m/z
585.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (364) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-5
。MS
C31
H27
F2
N5
O5
：m/z
588.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (365) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-19
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
5- 溴 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (366) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-20
。MS
C29
H21
BrF2
N4
O5
：m/z
625.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -5- 丙 -1- 烯 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (367) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-21
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.24 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 6H), 7.14 (d, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)；MS C32
H26
F2
N4
O5
：m/z
585.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -5- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (368) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-22
。MS
C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (369) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-37
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.91 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)；MS C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (370) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-23
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.3 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (371) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-27
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (372) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-28
。MS
C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺外消旋物 (373) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-41
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ = 8.65 (d, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 3H), 3.55 (br t, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.1 (MH+)。
自化合物373
之對掌性分離回收以下兩種化合物。未測定絕對立體化學：
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺鏡像異構物 1 (374) ：
MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。分析型對掌性SFC (Chiralcel OD-3，50×4.6 mm，3 μm；移動相：A = CO2
，B = EtOH (0.05% DEA)，等度40%，流速= 4.0 mL/min)，滯留時間=1.345分鐘。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3,5,6- 四氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺鏡像異構物 2 (375) ：
MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.1 (MH+)。分析型對掌性SFC (Chiralcel OD-3，50×4.6 mm，3 μm；移動相：A = CO2
，B = EtOH (0.05% DEA)，等度40%，流速= 4.0 mL/min)，滯留時間= 4.971 min。
N-[3- 氟 -4-[7- 甲氧基 -6-[2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (376) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-9
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C32
H26
FN4
O5
：m/z
585.1 (MH+)。
N-[4-[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 喹啉 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (377) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C32
H22
F3
N5
O3
：m/z
582.1 (MH+)。
4-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (378) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 11.65 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.16 (dd, 3H), 6.86 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)；MS C27
H20
FN5
O4
：m/z
498.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (379) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.29 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 4H), 7.53 (br d, 1H), 7.45 (br t, 2H), 7.37 (br t, 1H), 6.84 (br d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O5
：m/z
532.1 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (380) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。MS
C26
H17
F2
N5
O4
：m/z
502.0 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (381) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。MS
C26
H17
F2
N5
O4
：m/z
502.1 (MH+)。
4-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (382) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.20 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.28 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)；MS C26
H18
FN5
O4
：m/z
484.1 (MH+)。
4-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (383) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.16 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.44 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 3.93 (s, 3H)；MS C26
H18
FN5
O4
：m/z
484.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (384) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-3
。MS
C27
H20
FN5
O5
：m/z
514.1 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (385) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.18 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.61 (dd, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)；MS C27
H20
FN5
O4
：m/z
498.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (386) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-16
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.00 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.14 (s, 3H)。MS C27
H19
F2
N5
O5
：m/z
532.1 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[[8-( 甲基胺基 )-1,7- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (387) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.08 (s, 1H), 12.75 (d, 1H), 10.03 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 1H), 3.18 (d, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS C28
H22
FN5
O3
：m/z
496.0 (MH+)。
N-[3- 氯 -4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (388) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-47
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.25 (br s, 1H), 8.78 (br s, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.51 - 6.98 (m, 6H), 4.03 (br s, 6H), 3.66 - 3.63 (m, 3H), 2.21 (br s, 3H)；MS C30
H24
ClFN4
O5
：m/z
575.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (389) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-48
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2,3- 二氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (390) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-46
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-2,5- 二氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (391) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-45
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3,5- 二氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (392) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-44
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.91 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.20 (d, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)；MS C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (393) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-4
。MS
C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560.1 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (394) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-4
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.92 - 8.81 (m, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 1H), 8.13 (br d, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (br t, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 2.13 (br s, 6H)；MS C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530.3 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (395) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-22
。MS
C29
H21
F3
N4
O5
：m/z
563.0 (MH+)。
5-(2,4- 二氟苯基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (396) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-13
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.77 (br d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (br d, 3H), 6.79 (d, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 9H), 2.21 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.1 (MH+)。
4-[4-[[1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -6- 甲醯胺 (397) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C29
H22
FN5
O4
：m/z
524.1 (MH+)。
4-[4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -6- 甲醯胺 (398) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H22
FN5
O4
：m/z
524.1 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[6-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -5- 氟吡啶 -3- 基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (399) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-8
。MS C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571 (MH+)。
N-[6-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -5- 氟吡啶 -3- 基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (400) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-8
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-25
。MS
C32
H27
F2
N5
O5
：m/z
600 (MH+)。
N-[6-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -5- 氟吡啶 -3- 基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (401) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-8
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-11
。MS
C32
H24
F2
N6
O5
：m/z
611 (MH+)。
N-[6-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -5- 氟吡啶 -3- 基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基吡唑 -3- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (402) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-8
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA1-12
。MS
C32
H24
F2
N6
O5
：m/z
611 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (403) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-40
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺 (404) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺 (405) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C30
H22
F2
N4
O4
：m/z
541 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺 (406) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA2-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C31
H24
F2
N4
O5
：m/z
571 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺 (407) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C31
H25
FN4
O5
：m/z
553 (MH+)。
4-[2- 氟 -4-[[6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (408) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C33
H26
F2
N4
O5
：m/z
597 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 吲嗪 -8- 甲醯胺 (409) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-25
。MS
C32
H25
F2
N3
O5
：m/z
570 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 羥基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (410) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-51
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-4
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.2 (s, 1H), 11.3 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.76 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.29 (d, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.40 (t, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
6- 氯 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (411) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-29
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.8 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 5H), 6.76 (dd, 1H), 4.01 (s, 6H)；MS C28
H19
ClF2
N4
O4
：m/z
549 (MH+)。
6- 氯 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (412) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-29
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.7 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)；MS C29
H21
ClF2
N4
O5
：m/z
579 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -6- 丙 -2- 基氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (413) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-31
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -6- 丙 -2- 基氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (414) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-31
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C32
H29
FN4
O5
：m/z
569 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -6- 丙 -2- 基氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (415) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-30
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -6- 丙 -2- 基氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (416) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-30
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.22 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 5.29 (p, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.27 (dd, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587 (MH+)。
5-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (417) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-20
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (418) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-32
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H22
F2
N4
O3
：m/z
513 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (419) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-32
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C30
H24
F2
N4
O3
：m/z
527 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (420) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-38
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (421) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-38
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙烯基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (422) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-40
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H22
F2
N4
O4
：m/z
541 (MH+)。
N-[4-[(7- 乙烯基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (423) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-40
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C31
H24
F2
N4
O4
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(3- 嗎啉 -4- 基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (424) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-28
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C35
H33
F2
N5
O6
：m/z
658 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(3- 嗎啉 -4- 基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (425) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-28
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.18 (s, 1H), 12.64 (s, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.49 (t, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 6H), 2.07 (s, 6H), 1.87 (m, 2H)；MS C36
H35
F2
N5
O6
：m/z
672 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (426) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
MS C28
H19
F3
N4
O3
：m/z
517 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (427) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C29
H21
F3
N4
O3
：m/z
531 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (428) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C30
H23
F3
N4
O3
：m/z
545 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (429) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-7
。MS
C30
H23
F3
N4
O3
：m/z
545 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (430) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.21 (s, 1H), 12.83 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.25 - 7.07 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)；MS C28
H20
F3
N5
O3
：m/z
532 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 羥基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (431) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-43
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (432) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (433) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-35
。MS
C32
H26
F2
N4
O5
：m/z
585 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (434) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-35
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 4H)；MS C32
H27
FN4
O5
：m/z
567 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (435) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-35
。MS
C31
H24
F2
N4
O4
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (436) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-36
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (437) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-35
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲基 -6-(3- 嗎啉 -4- 基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (438) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-37
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C35
H33
F2
N5
O5
：m/z
642 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (439) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-32
。MS
C33
H28
F2
N4
O5
：m/z
599 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (440) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-32
。MS
C33
H29
FN4
O5
：m/z
581 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (441) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-32
。MS
C32
H26
F2
N4
O4
：m/z
569 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲氧基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (442) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-16
。MS
C30
H24
F2
N4
O6
：m/z
575 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4,6- 二羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (443) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-15
。MS
C29
H22
F2
N4
O6
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲氧基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (444) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-39
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (445) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C29
H21
F3
N4
O3
：m/z
531 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (446) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-20
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C30
H23
F3
N4
O4
：m/z
561 (MH+)。
N-[4-[(6- 乙氧基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (447) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-27
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-16
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (448) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-25
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C31
H25
FN4
O3
：m/z
521 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (449) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-23
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C32
H26
F2
N4
O4
：m/z
569 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (450) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C31
H24
F2
N4
O3
：m/z
539 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (451) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.4 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)；MS C31
H24
F2
N4
O3
：m/z
539 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (452) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-23
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H24
F2
N4
O4
：m/z
555 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (453) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-23
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C32
H26
F2
N4
O4
：m/z
569 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (454) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-25
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H23
FN4
O3
：m/z
507 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基 -N-[4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (455) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-25
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.4 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS C31
H25
FN4
O3
：m/z
521 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (456) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C30
H22
F2
N4
O3
：m/z
525 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (457) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C31
H24
F2
N4
O3
：m/z
539 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (458) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (459) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (460) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-1
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (461) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.6 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)；MS C32
H26
F2
N4
O3
：m/z
553 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -N-[4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (462) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-25
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS
C29
H22
FN5
O3
：m/z
508 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (463) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.2 (s, 1H), 12.9 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)；MS C30
H23
F2
N5
O3
：m/z
540 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (464) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS
C29
H21
F2
N5
O3
：m/z
526 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (465) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS
C29
H21
F2
N5
O3
：m/z
526 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (466) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C30
H23
F2
N5
O3
：m/z
540 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -N-[4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 嘧啶 -5- 甲醯胺 (467) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-25
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-6
。MS
C30
H24
FN5
O3
：m/z
522 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (468) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物 PA1-2
替換為化合物HA4-6
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.9 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；MS C29
H23
F2
N5
O4
：m/z
544 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (469) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (470) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS
C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (471) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (472) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (473) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-26
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-2
。MS
C29
H23
F2
N5
O4
：m/z
544 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (474) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-23
。MS
C31
H24
F2
N4
O3
：m/z
539 (MH+)。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (475) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-4A
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.7 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (t, 3H)；MS C31
H25
F2
N5
O3
：m/z
554 (MH+)。
4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (476) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-4B
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.7 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.47 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (t, 3H)；MS C31
H25
F2
N5
O3
：m/z
554 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (477) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3
。MS
C30
H23
F2
N5
O3
：m/z
540 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -1- 烯 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (478) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-24
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3B
。MS
C30
H23
F2
N5
O3
：m/z
540 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (479) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-23
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (480) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-23
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (481) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-33
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.50 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (482) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C33
H30
F2
N4
O7
：m/z
633.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (483) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-33
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (484) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (485) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-5
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (486) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-7
。MS
C32
H28
F2
N4
O6
：m/z
603.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (487) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-19
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C33
H30
F2
N4
O6
：m/z
617.2 (MH+)。
4- 氯 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (488) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-11
。MS
C28
H20
ClF2
N5
O4
：m/z
564.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (489) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-6B
。MS
C30
H25
F2
N5
O5
：m/z
574.1 (MH+)。
5- 溴 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (490) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-24
。MS
C23
H18
BrFN4
O5
：m/z
531.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-8-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -7- 側氧基 -[1,3] 噁唑并 [3,2-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 (491) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-31
。MS
C31
H22
F2
N4
O6
：m/z
585.1 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (492) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物E3-1
。MS
C25
H23
FN4
O6
：m/z
495.1 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (493) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-23
。MS
C29
H23
FN4
O4
：m/z
511.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (494) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。MS
C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。
N-[4-[(6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (496) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA1-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.06 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.56 - 7.22 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 2.02 (s, 3H)；MS C27
H17
ClF2
N4
O3
：m/z
519.0 (MH+)。
N-[4-[(6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (497) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS
C26
H16
ClF2
N5
O3
：m/z
520.0 (MH+)。
N-[4-[(6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (498) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS
C26
H16
ClF2
N5
O3
：m/z
520.0 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (499) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.0 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基吡嗪 -2- 甲醯胺 (500) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA3-1
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516.0 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (503) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-12
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -3- 甲醯胺 (504) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-18
。MS
C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-(1,5- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (505) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-21
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C29
H22
F2
N4
O3
：m/z
513 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (506) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-33
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C30
H24
F2
N4
O3
：m/z
527 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基 -N-[4-[(6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (507) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-34
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-2
。MS
C30
H25
FN4
O3
：m/z
509 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2,6- 三甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (508) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-5
。MS
C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (509) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-7
。MS
C30
H25
FN4
O4
：m/z
525 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (510) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2,6- 三甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (511) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-5
。MS
C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (512) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-6A
。MS
C30
H25
F2
N5
O5
：m/z
574 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (513) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-6A
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.04 - 8.96 (m, 2H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59 (dt, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 3H), 4.59 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);
MS C29
H23
F2
N5
O4
：m/z
544 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (514) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-6A
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.02 - 8.90 (m, 2H), 8.00 (dd, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.06 (m, 4H), 4.58 (d, 3H), 4.19 (d, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 6H)；MS C29
H24
FN5
O4
：m/z
526 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (515) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3B
。MS
C28
H22
FN5
O4
：m/z
512 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (516) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-5
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (517) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-6A
。MS
C30
H26
FN5
O5
：m/z
556 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-[4- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (518) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-21
。MS
C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (519) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-12
。MS
C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (520) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-12
。MS
C28
H22
FN5
O5
：m/z
528 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (521) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-12
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)；MS C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
2-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (522) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-12
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.08 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)；MS C27
H20
FN5
O4
：m/z
498 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1,2,6- 三甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (523) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA6-5
。MS
C31
H27
FN4
O5
：m/z
555 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (524) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-15
。MS
C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(6- 甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (525) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-7
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-11
。MS
C31
H25
F2
N3
O5
：m/z
558 (MH+)。
2- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (526) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-17
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-8
。MS
C31
H27
FN4
O4
：m/z
539 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (527) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-13
。MS
C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (528) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-13
。MS
C28
H22
FN5
O5
：m/z
528 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (529) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-13
。MS
C27
H19
F2
N5
O4
：m/z
516 (MH+)。
2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (530) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-6
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-13
。MS
C27
H20
FN5
O4
：m/z
498 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (531) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3B
。MS
C29
H23
F2
N5
O5
：m/z
560 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (532) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-14
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 11.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)；MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (533) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-14
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 11.85 (s, 1H), 8.60 - 8.52 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (d, 6H), 3.51 (s, 3H)；MS C29
H23
F2
N5
O6
：m/z
576 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (534) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3B
。MS
C29
H24
FN5
O5
：m/z
542 (MH+)。
5- 溴 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 )-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (535) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物C4-A
。MS
C25
H22
BrFN4
O6
：m/z
573 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基 -1H- 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (536) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-7
。MS
C22
H18
FN5
O5
：m/z
452 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3- 側氧基嗒嗪 -4- 甲醯胺 (537) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-14
。MS
C29
H24
FN5
O6
：m/z
558 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (538) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-10
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-3B
。MS
C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -2- 丙 -2- 基硫基嘧啶 -5- 甲醯胺 (539) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-2
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-10
。MS
C31
H27
FN4
O5
S：m/z
587 (MH+)。
4-[4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (540) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-5
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C31
H25
FN4
O5
：m/z
553 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (541) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-22
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C29
H22
F2
N4
O4
：m/z
529 (MH+)。
N-[2,5- 二氟 -4-[(7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (542) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-42
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.48 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 8.70 - 8.47 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS C29
H21
F3
N4
O4
：m/z
547 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -N-[4-[[8-( 甲基胺基 )-1,7- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (543) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA3-3
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA4-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.19 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 7.47 (td, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 2.99 (d, 3H), 2.23 (s, 3H)；MS C27
H21
FN6
O3
：m/z
497 (MH+)。
乙酸 [5-[[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ] 胺甲醯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-4- 羥基吡啶 -2- 基 ] 甲酯 (544) ：
將化合物PA1-2
替換為化合物PA7-3a
。MS
C31
H24
F2
N4
O7
：m/z
603.2 (MH+)。
2-(8-(2- 氟 -4-(5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼醯胺基 )- 苯氧基 )-3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 (545) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-49
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C32
H26
F2
N4
O6
：m/z
601.1 (MH+)。
N-(4-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲醯胺 (546) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物QA1-1
。將化合物PA1-2
替換為化合物HA2-1
。MS
C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545.1 (MH+)。
N-(4-((7- 溴 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-2,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (547) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-4
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA5-2
。MS
C29
H21
BrF2
N4
O4
：m/z
609 (MH+)。
N-(4-((7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (548) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-14
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-2
。MS
C31
H26
BrFN4
O3
：m/z
601 (MH+)。
N-(4-((7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼醯胺 (549) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-15
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H19
BrF2
N4
O3
：m/z
608 (MH+)。m/z
577 (MH+)。
N-(4-((7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基菸鹼醯胺 (550) ：
將化合物NA1-1
替換為化合物NA1-14
。將化合物PA1-2
替換為化合物PA3-1
。MS
C28
H20
BrFN4
O3
：m/z
608 (MH+)。m/z
559 (MH+)。
藉由進行合成修改以選擇實例 1
及2
下所列出之化合物來製造其他化合物。彼等化合物之合成詳述於實例81-104中。實例 3 ： N-[4-[(6- 氰基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (634) 
N-[4-[(6- 氰基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (634) ：
藉由一般程序 J
製造化合物634
。特定言之，向4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈(70 mg，0.37 mmol，1當量)及化合物I3-1
(137 mg，0.41 mmol，1.1當量)於DMF (1 mL)中之溶液中添加Cs2
CO3
(240 mg，0.74 mmol，2當量)。在60℃下將反應混合物加熱12小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌所合併之有機層，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30 mm*3 um；移動相：[水(10 mM NH4
HCO3
)-ACN]；B%：43%-73%，9 min)純化殘餘物，得到化合物634
。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 9.42 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.16 (s, 3H)；MS C28
H18
FN5
O3
：m/z
492.1 (MH+)。
使用一般程序 J
製造以下化合物以形成式J2
化合物：
N-[4-(6,7- 二甲氧基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (635) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(其可根據此項技術中已知的方法(參見例如WO 2019/148036 A1)合成)。將化合物I3-1
替換為化合物I3-2
。MS C28
H21
F2
N5
O5
：m/z
546 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (636) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(其可根據此項技術中已知的方法(參見例如WO 2019/148036 A1)合成)。將化合物I3-1
替換為化合物I3-3
。MS C30
H25
F2
N5
O5
：m/z
574.0 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (637) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6,7-二甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶(其可根據此項技術中已知的方法(參見例如WO 2019/148036 A1)合成)。將化合物I3-1
替換為化合物I3-4
。MS C31
H23
F2
N7
O5
：m/z
612.4 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ] 氧基苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (638) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(其可根據此項技術中已知的方法(參見例如WO 2019/148036 A1)合成)。將化合物I3-1
替換為化合物I3-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.1 (s, 1H), 8.59 (s,1H), 8.51 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；MS C30
H25
F2
N5
O6
：m/z
590 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (639) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-5
。MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515 (MH+)。
1- 環丙基 -N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (640) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-7
。MS C31
H24
F2
N4
O4
：m/z
555.0 (MH+)。
N-[4-[(6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (641) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4,6-二氯-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-5
。MS C27
H17
ClF2
N4
O3
：m/z
519.0 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-(1,7- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (642) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-5
。MS C27
H18
F2
N4
O3
：m/z
485 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-(1,7- 萘啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (643) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-6
。MS C27
H19
FN4
O3
：m/z
467.0 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -N-[4-[(6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (644) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6-甲氧基-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-6
。MS C28
H21
FN4
O4
：m/z
497 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (645) ：
將4-氯-1,7-萘啶-6-甲腈替換為4-氯-6-甲基-1,7-萘啶。將化合物I3-1
替換為化合物I3-5
。MS C28
H20
F2
N4
O3
：m/z
499 (MH+)。實例 4 ： N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 亞硫基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (646) 
步驟 1 ： 3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 硫酮基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (EX12-1) 。
使2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(3.2 mL，13.8 mmol)、1-(4-氟苯基)-硫脲(2.54 g，15 mmol)及HCl (36%水溶液，3.2 mL)於EtOH中之混合物回流6小時。將反應物冷卻至室溫並過濾。用EtOH洗滌所得固體並乾燥，得到化合物EX12-1
。MS C13
H11
FN2
O3
S：m/z
295 (MH+)。
步驟 2 ： N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 亞硫基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (646) 。
向化合物EX12-1
(50 mg，0.17 mmol)及化合物QA1-1
(50 mg，0.16 mmol)於THF中之混合物中添加Li[N(SiMe3
)2
] (2 M THF溶液，0.4 mL，0.8 mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜，用飽和NaHCO3
水溶液淬滅並且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物，且藉由矽膠層析純化殘餘物，得到化合物646
(83 mg，93%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.59 (b, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 8H), 6.48 (d, 1H), 3.96 (s, 6H)。MS C28
H20
F2
N4
O5
S：m/z
563 (MH+)。
藉由與實例4中之化合物646
相同的方法來製造以下化合物：
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 亞硫基 -1H- 嘧啶 -5- 甲醯胺 (104) ：
將化合物QA1-1
替換為化合物NA1-1
。MS C27
H19
F2
N5
O5
S：m/z
564 (MH+)。實例 5 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-3) 
步驟 1 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基菸鹼酸甲酯 (5-1) 。
在微波照射下將化合物PA3-1
(2.33 g，9.42 mmol，1當量)與POCl3
(6.7 mL)之混合物加熱至120℃後維持25分鐘。用DCM稀釋所得溶液且在-10℃下在15分鐘內添加至MeOH與K2
CO3
之混合物中。允許反應物升溫至室溫，隨後在真空中濃縮。使所得殘餘物分配在EtOAc (125 mL)與水(125 mL)之間。用水(125 mL)洗滌有機層，用飽和NaCl水溶液(125 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物5-1
(2.78 g，95%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.90 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；MS C14
H11
ClFNO2
：m/z
280 (MH+)。
步驟 2 ： 4- 氯 -3-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基羰基 )-2- 甲基吡啶 1- 氧化物 (5-2) 。
在5分鐘內將mCPBA (3.9 g，16.9 mmol，1.5當量)於DCM (26 mL)中之溶液添加至含化合物5-1
(3.3 g，11.8 mmol，1.0當量)之DCM (26 mL)。反應完畢之後，使反應混合物吸附至矽藻土上，並藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物5-2
(2.8 g，981%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.77 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)；MS C14
H11
ClFNO3
：m/z
296 (MH+)。
步驟 3 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-4- 氯 -5-(4- 氟苯基 ) 菸鹼酸甲酯 (5-3) 。
將化合物5-2
(2.8 g，9.5 mmol，1當量)與乙酸酐(13 g)之混合物在40℃下加熱5小時，在60℃下加熱1小時，在80℃下加熱1小時，隨後在40℃下再加熱12小時。使反應混合物吸附至矽藻土上，並藉由矽膠層析法(0至40% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物5-3
(1.8 g，90質量%，50%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.99 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)；MS C16
H13
ClFNO4
：m/z
338 (MH+)。
步驟 4 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 羥基甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-3) 。
將化合物5-3
(0.94 g，2.5 mmol，1當量)、KOAc (0.80 g，8.1 mmol，3.2當量)及乙酸(1.8 g，30 mmol，24當量)之混合物加熱至140℃後維持1小時，加熱至160℃後維持1小時並且加熱至180℃後維持30分鐘。將反應混合物轉移至分液漏斗，用1 M NaOH (pH約13)鹼化並且用EtOAc洗滌。將水相酸化至pH約2。將所形成之沈澱物及飽和NaCl水溶液添加至所得懸浮液中，且觀察到進一步沈澱。經由過濾分離沈澱物且用EtOAc (2×)萃取母液。濃縮所合併之萃取物並且將所得固體與經過濾之沈澱物合併，得到化合物PA7-3
(0.43 g，90質量%，59%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.73 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.39 (s, 2H)；MS C13
H10
FNO4
：m/z
264 (MH+)。實例 6 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基菸鹼酸 (PA7-3a) 
步驟 1 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 ) 菸鹼酸 (6-1) 。
向化合物5-2
(3 g，10.2 mmol，1當量)之溶液中添加乙酸酐(21.8 g，213 mmol，20 mL，21當量)。在120℃下將混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加NaHCO3
水溶液(200 mL)，直至達成pH 9-10。用DCM (3×200 mL)洗滌所得水溶液。用1 N HCl將水相酸化至pH=2且用DCM (3×200 mL)萃取。在減壓下濃縮水相及所合併之有機萃取物。藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=100/1至3/1)純化所得殘餘物，得到化合物6-1
(2 g，70%產率)。MS C13
H9
ClFNO3
：m/z
281.8 (MH+)。
步驟 2 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基菸鹼酸 (PA7-3a) 。
在120℃下，在氮氣氛圍下將化合物6-1
(2 g，7.1 mmol，1當量)於乙酸(100 mL)中之混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO2
，DCM:MeOH=100/1至50/1)純化所得殘餘物，得到化合物PA7-3a
(230 mg，10.6%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.61 (s, 1H), 7.44-7.22 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 2.03 (s, 3H)；MS C15
H12
FNO5
：m/z
305.9 (MH+)。實例 7 ： 5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-4) 
步驟 1 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基菸鹼酸甲酯 (7-1) 。
將化合物5-3
(1.4 g，4.15 mmol，1當量)、KOAc (2.8 g，28.6 mmol，6.9當量)及乙酸(5 mL)之混合物加熱至100℃後維持14小時。隨後冷卻內含物並且用水(100 mL)稀釋。過濾所得沈澱物，得到化合物7.1
(1.2 g，80質量%，69%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)；MS C16
H14
FNO5
：m/z
320 (MH+)。
步驟 2 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (7-2) 。
在環境溫度下，在密封小瓶中攪拌化合物7-1
(0.24 g，0.75 mmol，1當量)、Cs2
CO3
(0.33 g，1.0 mmol，1.3當量)、DMF (3.0 mL)及碘甲烷(0.12 mL，1.9 mL，2.5當量)之混合物。允許反應進行隔夜，隨後用飽和NaCl水溶液(50 mL)稀釋內含物，並且用EtOAc (2×20 mL)萃取。濃縮所合併之萃取物，且藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc，隨後0至5% MeOH/EtOAc梯度)純化殘餘物，得到化合物7-2
(0.16 g，64%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.30 (s, 1H), 7.18 (ddd, 2H), 7.10 (t, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；MS C17
H16
FNO5
：m/z
334.2 (MH+)。
步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-4) 。
使用一般程序 A
之步驟3中所使用之酯水解程序之改進方案，將化合物7-2
轉化為化合物PA7-4
。在此特定情況下，將反應混合物加熱至回流後維持2小時，隨後處理。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.35 (ddd, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.15 (s, 3H)；MS C14
H12
FNO4
：m/z
278 (MH+)。
藉由與實例 7
中之化合物PA7-4
相同的三步驟程序製造以下化合物：
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-28)
：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 16.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 5.79 (t, 1H), 4.44 (q, 2H), 4.35 (d, 2H), 1.46 (t, 3H)；MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。實例 8 ： 5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-30) 
步驟 1-3 ： 6-( 乙醯氧基甲基 )-4- 氯 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 ) 菸鹼酸甲酯 (8-3) 。
遵循與實例 5
之步驟1至3中由化合物PA3-1
製造化合物5-3
相同的程序，由化合物PA7-1
分三步製得化合物8-3
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.02 (s, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 6H)；MS C17
H15
ClFNO4
：m/z
352 (MH+)。
步驟 4-6 ： 5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-30) 。
遵循與實例 7
之步驟1至3中由化合物5-3
製造化合物PA7-4
相同的程序，由化合物8-3
分三步製得化合物PA7-30
。MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。
藉由與實例 8
中之化合物PA7-30
相同的六步驟程序製造以下化合物：
1- 乙基 -5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-36)
：MS C16
H16
FNO4
：m/z
306 (MH+)。實例 9 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-17) 
步驟 1 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 ) 菸鹼酸甲酯 (9-1) 。
在環境溫度下將化合物5-3
(0.60 g，1.8 mmol，1當量)、MeOH (5 mL)及K2
CO3
(0.40 g，2.9 mmol，1.6當量)之混合物攪拌24小時。隨後用EtOAc稀釋反應物，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物9-1
(0.20 g，038%產率)。MS C14
H11
ClFNO3
：m/z
296 (MH+)。
步驟 2 ： 6-( 溴甲基 )-4- 氯 -5-(4- 氟苯基 ) 菸鹼酸甲酯 (9-2) 。
向化合物9-1
(0.20 g，0.68 mmol，1當量)、DCM (3 mL)及CBr4
(0.65 g，2.0 mmol，3當量)之攪拌混合物中添加PPh3
(0.52 g，2.0 mmol，3當量)。1小時之後，藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc/己烷)純化粗反應物，得到化合物9-2
(54 mg，22%產率)。MS C14
H10
BrClFNO2
：m/z
360 (MH+)。
步驟 3 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 ) 菸鹼酸甲酯 (9-3) 。
在環境溫度下將化合物9-2
(54 mg，0.15 mmol，1當量)、MeOH (1 mL)及K2
CO3
(0.10 g，0.31 mmol，2.1當量)之混合物攪拌1小時。隨後濃縮反應物，用EtOAc稀釋並過濾，得到化合物9-3
，不進行進一步純化便用於後續步驟中。MS C15
H13
ClFNO3
：m/z
310 (MH+)。
步驟 4 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 ) 菸鹼酸 (9-4) 。
使用一般程序 A
步驟3中所使用之酯水解程序之改進方案，將化合物9-3
轉化為化合物9-4
。MS C14
H11
ClFNO3
：m/z
296 (MH+)。
步驟 5 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 甲氧基甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-17) 。
以與實例 5
之步驟4中由化合物5-3
製造化合物PA7-3
相同的方式，由化合物9-4
製造化合物PA7-17
。MS C14
H12
FNO4
：m/z
278 (MH+)。實例 10 ： 5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-26) 
5-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-26) 。
在140℃下，在微波照射下將化合物5-3
(0.50 g，1.5 mmol，1當量)及硫酸二甲酯(0.66 g，5.3 mmol，3.6 mmol)加熱5分鐘。向反應物中添加25% NaOH水溶液(4 mL)並且將小瓶內含物加熱至80℃。48小時之後，冷卻反應物，用1 M HCl酸化至pH約2並且用EtOAc (3×)萃取。濃縮所合併之有機萃取物，並且藉由製備型HPLC (C18，20%至40% ACN/H2
O (+FA))純化所得殘餘物，得到化合物PA7-26
(37 mg，9%產率)。MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH+)。實例 11 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-11) 
步驟 1 ： 5- 溴 -4- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸乙酯 (11-2)
。化合物11-2
係使用一般程序 B1
由化合物11-1
合成。MS C9
H7
BrF3
NO3
：m/z
314/316 (MH+)。
步驟 2 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸 (PA7-11)
。化合物PA7-11
之乙酯係使用一般程序 C1
由化合物11-2
合成。特定言之，在此情況下，將化合物11-2
(250 mg，0.80 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(270 mg，1.93 mmol)、Pd(PPh3
)4
(50 mg，0.043 mmol)及K2
CO3
(600 mg，4.34 mmol)於二噁烷(3 mL)及水(1.5 mL)中之混合物用氮氣脫氣2分鐘，繼而在90℃下攪拌隔夜，形成化合物PA7-11
之乙酯。冷卻至室溫之後，隨後藉由向反應混合物中添加NaOH (2 M，5 mL)使乙酯水解。在室溫下攪拌所得混合物，直至酯水解完畢。用EtOAc (2×)洗滌混合物且將水相酸化至pH 2-3並用EtOAc (2×)萃取。使所合併之EtOAc萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。使所得殘餘物懸浮於DCM/己烷混合物溶劑(7.5/7.5 mL)中，音波處理2分鐘，並過濾，得到化合物PA7-11
(244 mg，100%產率)。MS C13
H7
F4
NO3
：m/z
302.2 (MH+)。實例 12 ： 5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-12) 
步驟 1 ： 3-((3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 胺基 ) 丁 -2- 烯酸甲酯 (12-1) ：
用Dean-Stark分離器使3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(15.6 g，101 mmol)、3-側氧基丁酸甲酯(10.8 mL，101 mmol)及無水K2
CO3
(28.0 g，203 mmol)於甲苯(200 mL)中之混合物回流隔夜。冷卻反應混合物且用EtOAc (150 mL)稀釋，過濾並且在減壓下濃縮濾液，得到粗化合物12-1
(21 g)，不進行進一步純化便用於下一步驟中。
步驟 2 ： 2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4,5,6- 四氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (12-2) ：
向粗化合物12-1
(21 g，95 mmol)於200 mL甲苯中之溶液中添加氫化鈉(6.0 g，60%油分散液，150 mmol)，並且使所得黃色懸浮液回流隔夜。濃縮混合物以移除溶劑並且用水(100 mL)小心地處理殘餘物，用6 M HCl酸化至pH 2，隨後用Et2
O (3×)洗滌。用NaHCO3
使水相鹼化並且用EtOAc (5×)萃取。使所合併之EtOAc萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物12-2
(7.6 g，46%產率)，不進行進一步純化便使用。MS C8
H11
NO3
：m/z
170 (MH+)。
步驟 3 ： 2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (12-3) ：
在100℃下將化合物12-2
(3.6 g，21 mmol)及四乙酸鉛(20 g，58 mmol)於30 mL乙酸中之混合物攪拌隔夜，並且在減壓下濃縮以移除乙酸。藉由矽膠層析(5-15% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物12-3
(2.0 g，56%)。MS C8
H9
NO3
：m/z
168 (MH+)。
步驟 4 ： 5- 溴 -2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (12-4) ：
化合物12-4
係使用一般程序 B1
由化合物12-3
合成。MS C8
H8
BrNO3
：m/z
246/248 (MH+)。
步驟 5 ： 5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (12-5) ：
化合物12-5
係使用一般程序 C1
由化合物12-4
合成。MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
步驟 6 ： 5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-12)
。藉由一般程序 A
之步驟3中所使用之酯水解程序將化合物12-5
轉化為化合物PA7-12
。MS C13
H10
FNO3
：m/z
248 (MH+)。
使用實例 12
中用於合成化合物PA7-12
之相同程序製造以下化合物：
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -2- 甲基菸鹼酸 (PA7-23)
：C14
H12
FNO3
之MS：m/z
262.0 (MH+)。實例 13 ： 1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-14) 及 4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基菸鹼酸 (PA7-40) 
步驟 1 ：混合物 13-1A/13-1B
。向化合物12-4
(180 mg，0.73 mmol)及Cs2
CO3
(600 mg，1.84 mmol)於DMF (4 mL)中之懸浮液中添加EtI (0.5 mL，6.25 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後分配在DCM與水之間。用飽和NaCl水溶液洗滌DCM相並濃縮，得到混合物13-1A/13-1B
(248 mg)。MS甲基醚C10
H12
BrNO3
：m/z
274/276 (MH+)。
步驟 2 ： 1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-14) 及 4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基菸鹼酸 (PA7-40) ：
藉由實例 11
之步驟2中用於由化合物11-2
製造化合物PA7-11
之相同方法由化合物13-1A/13-1B
之混合物製造化合物PA7-14
與化合物PA7-40
之混合物。隨後藉由矽膠層析(5-15% MeOH/EtOAc)分離化合物PA7-14
與化合物PA7-40
之混合物，得到純化合物PA7-14
(由化合物12-4
分兩步產生，46%產率)及純化合物PA7-40
(由化合物12-4
分兩步產生，26%產率)。化合物PA7-14 ： 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.40 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.31 (td, 2H), 4.30 (q, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)；MS C15
H14
FNO3
：m/z
276.3 (MH+)。化合物PA7-40 ： 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.25 (s, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.30 (t, 2H), 3.80 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)；MS C15
H14
FNO3
：m/z
276.3 (MH+)。
使用實例13中用於製造化合物PA7-14
及/或化合物PA7-40
之相同方法製造以下化合物：
5-(4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-13) ：
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262.3 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,2- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-33)
：MS C15
H14
FNO3
：m/z
276.2 (MH+)。
4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基菸鹼酸 (PA7-38) ：
MS C15
H14
FNO3
：m/z
276.1 (MH+)。實例 14 ： 5-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲氧基 -2- 甲基菸鹼酸 (PA7-39) 
步驟 1 ： 4,6- 二甲氧基 -2- 甲基菸鹼酸甲酯 (14-2) 。
在70℃下攪拌化合物14-1
(3.6 g，15.4 mmol)與NaOMe (1.8 M，30 mL，54 mmol)之混合物，直至反應完畢，並濃縮以移除MeOH。向所得殘餘物中添加水並過濾所得懸浮液。用水洗滌固體且在真空下乾燥，得到化合物14-2
(3.3 g，100%產率)。MS C10
H13
NO4
：m/z
212 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -4,6- 二甲氧基 -2- 甲基菸鹼酸甲酯 (14-3)
：使用一般程序 B1
由化合物14-2
合成化合物14-3
。MS C10
H12
BrNO4
：m/z
290/292 (MH+)。
步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲氧基 -2- 甲基菸鹼酸 (PA7-39) ：
藉由實例 11
之步驟2中用於由化合物11-2
製造化合物PA7-11
之相同方法由化合物14-3
製造化合物PA7-39
。MS C15
H14
FNO4
：m/z
292 (MH)。實例 15 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-15) 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-16) 
5-(4- 氟苯基 )-6- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-15) 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-16) 。
在室溫下將化合物PA7-39
(550 mg，1.89 mmol)及BBr3
(2 mL，21.4 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物攪拌1小時，用水淬滅並在真空中濃縮以移除DCM。向所得殘餘物中添加2 M HCl (10 mL)及MeOH (10 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，隨後濃縮以移除MeOH。用EtOAc (3×)萃取所得殘餘物並在真空中濃縮所合併之萃取物。藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物PA7-15
(82 mg，15%產率)，MS C13
H10
FNO4
：m/z
264 (MH+)，及化合物PA7-16
(176 mg，33%產率)，MS C14
H12
FNO4
：m/z
278 (MH+)。實例 16 ： 6- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-18) 
步驟 1 ： 6- 乙基 -4- 羥基 -3- 丙醯基 -2H- 哌喃 -2- 酮 (16-1) 。
向3-側氧基戊酸甲酯(5 g，38.46 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中加入1 M LiOH (10當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在真空中移除MeOH且用EtOAc (3×)洗滌水層。使用6 N HCl將水層酸化至pH 2-3且用EtOAc (3×)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (50 mL)中並且向所得溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋粗反應混合物，用1 M HCl洗滌，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物16-1 (3.47 g，46%產率)。MS C10
H12
O4
：m/z
197 (MH+)。
步驟 2 ： 6- 乙基 -4- 羥基 -2H- 哌喃 -2- 酮 (16-2) ：
將濃H2
SO4
(5 mL)添加至化合物16-1 (3.47 g，17.7 mmol)，並加熱至130℃後持續30分鐘。允許反應混合物冷卻至室溫並傾至冰上。用3 N NaOH中和所得水溶液混合物，用EtOAc萃取，用飽和NaCl水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物16-2。MS C7
H8
O3
：m/z
141 (MH)
步驟 3 ： (Z)-3-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-6- 乙基 -2H- 哌喃 -2,4(3H)- 二酮 (16-3) ：
向含化合物16-2 (1.76 g，7.69 mmol)之二噁烷(20 mL)中添加DMF-DMA (2.9 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，隨後在真空中濃縮，得到粗化合物16-3，不進行進一步純化便用於下一步驟。MS
C10
H13
NO3
：m/z
196 (MH)
步驟 4 ： 6- 乙基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (16-4) ：
向含粗化合物16-3 (1.5 g，7.69 mmol)之水(11 mL)中添加氫氧化銨(6當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。隨後將反應混合物速冷至0℃並使用6 N HCl酸化至pH 4。用EtOAc (4×)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物16-4，不進行進一步純化便用於下一步驟。MS C8
H9
NO3
：m/z
168 (MH)
步驟 5 ： 6- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-18) ：
由化合物16-4
分兩步製得化合物PA7-18
。首先使用一般程序 B1
使化合物16-4
溴化。藉由一般程序 C1
將所得溴化物轉化為化合物PA7-18
。MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH)實例 17 ： 5- 溴 -4- 羥基 -2- 甲基菸鹼酸 (PA7-24) 
5- 溴 -4- 羥基 -2- 甲基菸鹼酸 (PA7-24) ：
可用與實例 12
中之相應甲酯化合物12-4
相同的方式製造5-溴-4-羥基-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯。向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之20 mL小瓶中添加5-溴-4-羥基-2-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(1.50 g，5.77 mmol，1.00當量)、MeOH (10 mL)及水(3 mL)。一次性添加LiOH水合物(800 mg，19.07 mmol，3.31當量)，並且將反應物加熱至65℃後維持3小時。隨後濃縮溶液以移除大部分MeOH，並且用6 M HCl將溶液酸化至pH=3。藉由真空過濾收集所得沈澱物，得到化合物PA7-24
(1.22 g，91%產率)。MS C7
H6
BrNO3
：m/z
232.0 (MH+)。實例 18 ： 6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -8- 甲酸 (PA7-25) 
步驟 1 ： 3-(2- 硫酮基吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (18-1) ：
向吡咯啶-2-硫酮(500 mg，4.95 mmol)於無水THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加催化量之NaH (60%油分散液，18 mg，0.95 mmol)，繼而逐滴添加丙烯酸乙酯(0.6 mL，d 0.94 g/mL，0.56 mmol)。在40℃下將混合物攪拌隔夜。在真空中蒸發反應混合物以移除溶劑。使所得殘餘物分配在EtOAc與NaHCO3
水溶液(1 M)之間。分離有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌並濃縮。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物18-1
(0.9 g，90%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.17 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.08 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)；MS C9
H15
NO2
S：m/z
202 (MH+)。
步驟 2 ： (E)-3-(2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基亞乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (18-2) ：
將溴乙酸乙酯(0.6 mL，d 1.51 g/ML，5.42 mmol)逐滴添加至化合物18-1
(0.9 g，4.48 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下將所得溶液攪拌隔夜。在真空中移除揮發性物質，並且在真空下充分乾燥殘餘物。隨後將此鹽再溶解於無水ACN (10 mL)中，向其中添加三苯基膦(1.42 g，5.42 mmol)及TEA (0.77 mL，5.5 mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌3天，並濃縮。使殘餘物分配在水與DCM之間。分離有機相，用飽和NaCl水溶液洗滌並在真空中蒸發。藉由矽膠層析(首先DCM以移除Ph3
P/Ph3
PS，隨後用0-40% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物18-2
(1.09 g，95%產率)。MS C13
H21
NO4
：m/z
256 (MH+)。
步驟 3 ： 7- 側氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫吲嗪 -8- 甲酸乙酯 (18-3) ：
使化合物18-2
(1.09 g，4.27 mmol)及NaOH (172 mg，4.3 mmol)於水(10 mL)中之混合物回流，直至水解完畢，繼而冷卻至室溫。將所得混合物酸化至pH 3且用EtOAc (3×)萃取。使所合併之萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。隨後將此粗酸與含K2
CO3
(1.2 g，8.7 mmol)及乙酸酐(0.5 mL，5.40 mmol)之ACN (20 mL)混合。在80℃下將混合物攪拌隔夜，冷卻至室溫，用水淬滅且用DCM (3×)萃取。使所合併之DCM萃取物經Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物18-3
(880 mg，98%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.30 (q, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.23 (q, 2H), 1.37 (t, 3H)；MS C11
H15
NO3
：m/z
210 (MH+)。
步驟 4 ： 7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -8- 甲酸乙酯 (18-4) ：
將化合物18-3
(790 mg，3.78 mmol)與含DDQ (990 mg，4.36 mmol)之二噁烷(8 mL)混合，並且在80℃下將反應混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫之後，使混合物分配在EtOAc與NaHCO3
水溶液之間。用EtOAc萃取水相兩次，且使所合併之有機相經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(0-10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物18-4
(560 mg，72%)。MS C11
H13
NO3
：m/z
208 (MH+)。
步驟 5 ： 7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -8- 甲酸 (18-5) 。
藉由一般程序 A
步驟3中所使用之酯水解程序之改進方案，將化合物18-4
轉化為化合物18-5
。在此情況下，在80℃下將反應物加熱隔夜，繼而在90℃下再加熱4小時，隨後進行通常處理。MS C9
H9
NO3
：m/z
180 (MH+)。
步驟 6 ： 6- 溴 -7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -8- 甲酸 (18-6) ：
使用一般程序 B1
由化合物18-5
合成化合物18-6
。MS C9
H8
BrNO3
：m/z
258/260 (MH+)。
步驟 7 ： 6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -8- 甲酸 (PA7-25) ：
使用一般程序 C1
由化合物18-6
合成化合物PA7-25
。MS C15
H12
FNO3
：m/z
274 (MH+)。實例 19 ： 6- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-29) 
步驟 1 ： 4- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (19-1) ：
在90℃下攪拌4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(3.2 g，1.75 mmol)、硫酸二甲酯(2.1 mL，2.22 mmol)、K2
CO3
(7.0 g，5.1 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物。在反應完畢(如藉由LC-MS所監測)後，將混合物冷卻至室溫並分配在EtOAc與水之間。分離諸相且用EtOAc進一步萃取水溶液。使所合併之有機相經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物19-1
，不進行進一步純化便使用。MS C10
H13
NO4
：m/z
212 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -4- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (19-2) ：
使用一般程序 B1
由化合物19-1
合成化合物19-2
。MS C10
H12
BrNO4
：m/z
290/292 (MH+)。
步驟 3 ： 5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (19-3) ：
使用一般程序 C1
由化合物19-2
合成化合物19-3
。MS C16
H16
FNO4
：m/z
306 (MH+)。
步驟 4 ： 6- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-29) ：
在80℃下將化合物19-3
(2.02 g，6.62 mmol)與POCl3
(10 mL)之混合物攪拌4小時，隨後蒸發至乾燥。向所得殘餘物中添加MeOH (5 mL)並且在90℃下將所得混合物攪拌1小時，隨後蒸發至乾燥。將所得殘餘物與含LiCl (3.0 g，70.8 mmol)之DMF (3 mL)混合，且在100℃下將所得混合物攪拌4小時，冷卻至室溫，用NaOH (1 M)淬滅至pH＞12，並且用EtOAc (2×)洗滌。用6 M HCl將水相酸化至pH 2且用EtOAc (2×)萃取。使所合併之萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物PA7-29
(620 mg，33%產率)，不進行進一步純化便使用。MS C13
H9
FNO3
：m/z
282 (MH+)。實例 20 ： 8-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -7- 側氧基 -7H- 噁唑并 [3,2-a] 吡啶 -6- 甲酸 (PA7-31) 
步驟 1 ： 1- 烯丙基 -4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (20-1) ：
向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之40 mL小瓶中添加3-側氧基戊二酸二甲酯(5.0 mL，35 mmol，1.1當量)及DMF-DMA (5.5 mL，41 mmol，1.3當量)。在100℃下，在開放空氣中將混合物用力攪拌1.5小時。將小瓶冷卻至室溫，並且一次性添加烯丙胺鹽酸鹽(3.0 g，32 mmol，1.0當量)，繼之以DIEA (10 mL，56.2 mmol，1.8當量)。隨後將所得溶液加熱至80℃後維持4小時，冷卻至室溫，濃縮並藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物20-1
(2.1 g，31%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 10.55 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.08 - 5.80 (m, 2H), 5.43 - 5.17 (m, 2H), 4.58 (dd, 2H), 3.93 (d, 3H)。MS C10
H11
NO4
：m/z
210.0 (MH+)。
步驟 2 ： 8- 溴 -2-( 溴甲基 )-7- 側氧基 -2,3- 二氫 -7H- 噁唑并 [3,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 (20-2) ：
向配備有磁性攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中添加含化合物20-1
(1.0 g，4.8 mmol)之乙酸(5.0 mL)。逐滴添加溴(1.0 mL，19 mmol，4.1當量)，並且將反應物加熱至60℃後維持4小時。允許反應物冷卻至室溫，並過濾所得懸浮液，得到化合物20-2
(780 mg，44%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.42 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 4.64 (dd, Hz, 1H), 4.28 (dd, 1H), 3.98 (qd, 2H), 3.72 (s, 3H)；MS C10
H9
Br2
NO4
：m/z
367.8 (MH+)。
步驟 3 ： 8- 溴 -2- 甲基 -7- 側氧基 -7H- 噁唑并 [3,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 (20-3) ：
向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之20 mL小瓶中添加含化合物20-2
(700 mg，1.91 mmol)之DMF (5 mL)。在室溫下一次性添加DBU (1 mL，6.70 mmol，3.51當量)，並且在室溫下將反應物攪拌3小時。隨後濃縮反應物，負載至矽膠上，並藉由矽膠層析(梯度0至100% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物20-3
(130 mg，23.8%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
步驟 4 ： 8-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -7- 側氧基 -7H- 噁唑并 [3,2-a] 吡啶 -6- 甲酸 (PA7-31) ：
使用一般程序 C1
由化合物20-3
合成化合物PA7-31
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.33 (t, 2H), 2.40 (s, 3H)。實例 21 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-19) 
步驟 1 ： 2- 乙氧基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (21-1) ：
向2,4-二羥基-6-甲基-吡啶-3-甲酸乙酯(1.2 g，6.1 mmol，1當量)及Ag2
CO3
(840 mg，3.05 mmol，0.5當量)於THF (10 mL)中之混合物中添加碘乙烷(7.50 mmol，0.6 mL，1.2當量)。在60℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物，且藉由急驟矽膠層析(0~10% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物21-1 (638 mg，46%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.47-4.31 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.46-1.36 (m, 6H)；MS C11
H15
NO4
：m/z
226 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 乙氧基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸基酯 (21-2) ：
使用一般程序 B1
由化合物21-1
合成化合物21-2
。MS C11
H14
BrNO4
：m/z
305.7 (MH+)。
步驟 3 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (21-3) ：
使用一般程序 C1
由化合物21-2
合成化合物21-3
。MS C17
H18
FNO4
：m/z
320.0 (MH+)。
步驟 4 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-19) ：
使用一般程序 A
步驟3中所使用之酯水解程序之改進方案，將化合物21-3
轉化為化合物PA7-19
。在此特定情況下，將反應混合物加熱至80℃，隨後處理。MS C15
H14
FNO4
：m/z
291.9 (MH+)。實例 22 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-37) 
步驟 1 ： 2- 乙氧基 -1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (22-1) ：
向化合物21-1 (154 mg，0.68 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Cs2
CO3
(267.32 mg，0.82 mmol，1.2當量)及MeI (1.03 g，7.3 mmol，0.45 mL，11當量)。在25℃下將混合物攪拌12小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由急驟矽膠層析(0~10% EtOAc/石油醚)加以純化，得到化合物22-1 (163 mg，99.6%產率)。MS C12
H17
NO4
：m/z
240.2 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 乙氧基 -1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (22-2) ：
使用一般程序 B1
由化合物22-1
合成化合物22-2
。MS C12
H16
BrNO4
：m/z
319.8 (MH+)。
步驟 3 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (22-3) ：
使用一般程序 C1
由化合物22-2
合成化合物22-3
。MS C18
H20
FNO4
：m/z
333.9 (MH+)。
步驟 4 ： 2- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (PA7-37) ：
使用一般程序 A
步驟3中所使用之酯水解程序之改進方案，將化合物21-3
轉化為化合物PA7-19
。在此特定情況下，將NaOH替換為KOH並且將反應混合物加熱至100℃，隨後處理。MS C16
H16
FNO4
：m/z
305.9 (MH+)。實例 23 ： 8-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -6- 甲酸 (PA7-27) 
步驟 1 ： 3-(2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸苯甲酯 (23-1) ：
在20℃下向2-吡咯啶-2-基乙酸甲酯(1.04 g，7.3 mmol，1當量)及丙-2-烯酸苯甲酯(1.77 g，11 mmol，1.5當量)於EtOH (15 mL)中之混合物中一次性添加TEA (3.67 g，36 mmol，5.1 mL，5當量)。在20℃下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物，隨後用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由急驟矽膠層析(0~10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物23-1
(1.2 g，54%產率)。MS C17
H23
NO4
：m/z
306.1 (MH+)。
步驟 2 ： 7- 側氧基八氫吲嗪 -6- 甲酸苯甲酯 (23-2) ：
在-78℃下，在氮氣氛圍下向化合物23-1
(1.2 g，4 mmol，1當量)於THF (15 mL)中之混合物中一次性緩慢添加LiHMDS (1 M, 7.9 mL，2當量)。在-78℃下將混合物攪拌2小時。向反應混合物中添加濃HCl (10 mL)及THF (1 mL)。濃縮混合物，隨後用水(60 mL)稀釋且藉由添加K2
CO3
將pH調節至8。用EtOAc (2×60 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物23-2
(600 mg，56%產率)。MS C16
H19
NO3
：m/z
274.1 (MH+)。
步驟 3 ： 8- 溴 -7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -6- 甲酸苯甲酯 (23-3) ：
在20℃下向化合物23-2
(600 mg，2.2 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之混合物中一次性添加Br2
(351 mg，2.2 mmol，0.11 mL，1當量)。在0-20℃下將混合物攪拌3小時。用DCM (50 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO3
水溶液洗滌，濃縮並藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物23-3
(170 mg，22%產率)。MS C16
H19
NO3
：m/z
348.0 (MH+)。
步驟 4 ： 8-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -6- 甲酸苯甲酯 (23-4) ：
使用一般程序 C1
由化合物23-3
合成化合物23-4
。MS C22
H18
FNO3
：m/z
364.1 (MH+)。
步驟 5 ： 8-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,7- 四氫吲嗪 -6- 甲酸 (PA7-27) ：
在20℃下，在氮氣氛圍下向化合物23-4
(75 mg，0.21 mmol，1當量)於MeOH (6 mL)及水(2 mL)中之混合物中一次性添加單水合LiOH (86.61 mg，2.06 mmol，10當量)。在20℃下將混合物攪拌12小時。藉由添加2 N HCl水溶液將所得混合物之pH調節至pH 4-5。隨後用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。濃縮所合併之EtOAc萃取物且藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物PA7-27
(56 mg，99%產率)。MS C15
H12
FNO3
：m/z
274.1 (MH+)。
藉由實例 23
中用於製造PA7-27
之相同技術製造以下化合物：
1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -6,7,8,9- 四氫 -2H- 喹嗪 -3- 甲酸 (PA7-34) ：
MS C16
H14
FNO3
：m/z
288.1 (MH+)。實例 24 ： 6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫吲嗪 -8- 甲酸 (PA7-41) 
步驟 1 ： 2-(4- 氟苯基 ) 丙烯酸甲酯 (24-1) ：
將甲醛(2.70 g，33 mmol，2.5 mL，2.8當量)、四丁基碘化銨(175 mg，0.47 mmol，0.04當量)及K2
CO3
(4.93 g，36 mmol，3當量)添加至2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(2 g，12 mmol，1當量)於甲苯(15 mL)中之溶液中。使混合物升溫並且在50℃下攪拌17小時。冷卻至室溫之後，用水(50 mL)稀釋混合物並且用甲苯(2×50 mL)萃取。使有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物24-1
(0.61 g，28%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 )-3-(2- 硫酮基吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸甲酯 (24-2) ：
將化合物24-1
(610 mg，3.4 mmol，1當量)及吡咯啶-2-硫酮(330 mg，3.3 mmol，0.96當量)溶解於無水THF (10 mL)中，繼而添加NaOH (20 mg，0. 500 mmol，0.15當量)。在25-30℃下將所得混合物攪拌90小時。用水(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。濃縮所合併之有機萃取物，並藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物24-2
(624 mg，66%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.35-7.27 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 2H), 4.56 (t, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 2H)。
步驟 3 ： (E)-2-(4- 氟苯基 )-3-(2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基亞乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸甲酯 (24-3) ：
將2-溴乙酸甲酯(405 mg，2.6 mmol，0.25 mL，1.2當量)添加至化合物24-2
(620 mg，2.20 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中，且在20-30℃下將混合物攪拌16小時。在真空下濃縮所得混合物，並且將殘餘物溶解於ACN (10 mL)中。添加PPh3
(636 mg，2.4 mmol，1.1當量)及TEA (268 mg，2.6 mmol，0.37 mL，1.2當量)。在20-30℃下將所得混合物再攪拌24小時。在真空下濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物24-3
(564 mg，73%產率)。MS C17
H20
FNO4
：m/z
321.9 (MH+)。
步驟 4 ： (E)-2-(4- 氟苯基 )-3-(2-(2- 甲氧基 -2- 側氧基亞乙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸 (24-4) ：
將NaOH (65 mg，1.6 mmol，1.0當量)添加至化合物24-3
(560 mg，1.6 mmol，1當量)於水(10 mL)中之混合物中。在100℃下加熱並攪拌混合物2小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物凍乾，得到化合物24-4
(530 mg，99.8%產率)。MS C16
H18
FNO4
：m/z
307.9 (MH+)。
步驟 5 ： 6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫吲嗪 -8- 甲酸甲酯 (24-5) ：
在氮氣氛圍下將氯甲酸甲酯(122 mg，1.3 mmol，0.1 mL，1.1當量)添加至化合物24-4
(400 mg，1.2 mmol，1當量)及四丁基碘化銨(44 mg，0.12 mmol，0.1當量)於THF (20 mL)中之懸浮液中。在20-30℃下將混合物攪拌22小時。在真空下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(0-10% EtOH/EtOAc)純化所得殘餘物，繼而藉由製備型HPLC (Venusil ASB Phenyl 150*30 mm*5 um；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：30%-60%，9分鐘)進一步純化，得到化合物24-5
(130 mg，87%產率)。MS C16
H16
FNO3
：m/z
289.9 (MH+)。
步驟 6 ： 6-(4- 氟苯基 )-7- 側氧基 -1,2,3,5,6,7- 六氫吲嗪 -8- 甲酸 (PA7-41) ：
將LiOH.H2
O (165 mg，3.9 mmol，10當量)添加至化合物24-5
(110 mg，0.38 mmol，1當量)於THF (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中。在60℃下將混合物攪拌18小時。冷卻至室溫之後，在真空下濃縮混合物以移除有機溶劑。用水(10 mL)稀釋殘餘水層且用EtOAc (2×20 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到粗化合物PA7-41
(100 mg，96%產率)。MS C15
H14
FNO3：m/z
275.9 (MH+)。實例 25 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-1) 
步驟 1 ： 3-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙酸甲酯 (25-1) ：
向4-氟苯胺(50 g，450 mmol，43 mL，1當量)及NaHCO3
(64 g，765 mmol，30 mL，1.7當量)於丙酮(250 mL)中之混合物中逐滴添加3-氯-3-側氧基-丙酸甲酯(92 g，675 mmol，72 mL，1.5當量)，且在20℃下將所得溶液攪拌12小時。向反應混合物中添加水(200 mL)並濃縮混合物以移除丙酮。再添加水(200 mL)並攪拌混合物以沈澱。過濾所得固體，用石油醚(2×50 mL)洗滌並乾燥，得到化合物25-1
(89 g，94%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.25 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.46 (s, 2H)；MS C10
H10
FNO3
：m/z
212.1 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-1) ：
向化合物25-1
(1.0 g，4.7 mmol，1當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加25% NaOMe/MeOH (2.35 g，11 mmol，2.3當量)，繼而添加(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(521 mg，5.2 mmol，0.5 mL，1.1當量)，並且在65℃下將所得反應混合物攪拌12小時。濃縮反應混合物以移除溶劑，並且用HCl水溶液(3 M)將pH調節至5。過濾所得懸浮液，並且將濾液濃縮至乾燥，得到化合物HA1-1
(550 mg，47%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.21 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 2.09 (s, 3H)；MS C13
H10
FNO3
：m/z
248 (MH+)。
使用實例 25
中所例示之相同合成技術製造以下化合物：
1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-2)
：將步驟2中之NaOMe替換為NaOEt。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 14.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)；MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。實例 26 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-19) 
步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (26-1) ：
在0℃下向2-側氧基哌喃-3-甲酸甲酯(400 mg，2.6 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中逐滴添加4-氟苯胺(317 mg，2.8 mmol，0.27 mL，1.1當量)，並且在此溫度下將所得混合物攪拌2小時，繼而在30℃下將反應混合物加熱12小時。過濾所得固體，且用DCM (30 mL)稀釋濾液。過濾所得沈澱物並且與先前過濾之固體組合。用DCM (2×5 mL)洗滌所得所合併之固體且在真空下乾燥，得到化合物26-1
(550 mg，68%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.97-8.27 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 6.97-7.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)；MS C13
H10
FNO3
：m/z
248.0 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-19) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物26-1
製造化合物HA1-19
。MS C12
H8
FNO3
：m/z
234 (MH+)。實例 27 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-20) 
5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-20) ：
在氮氣氛圍下向化合物HA1-1
(550 mg，2.2 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加NBS (475 mg，2.7 mmol，1.2當量)。在25℃下將混合物攪拌12小時。濃縮混合物以移除溶劑，並添加水(30 mL)且用DCM (2×20 mL)萃取所得混合物。濃縮所合併之有機萃取物，得到化合物HA1-20
(700 mg，96%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C13
H9
BrFNO3
：m/z
327.9 (MH+)。實例 28 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-3) 
步驟 1 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (28-1) ：
在0℃下向化合物HA1-20
(11.0 g，33.73 mmol，1當量)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加亞硫醯氯(20 g，169 mmol，12.2 mL，5當量)，並且在25℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物以移除溶劑，用水(50 mL)稀釋，且用DCM (3×50 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，並且在真空下濃縮。藉由急驟矽膠層析(0~30% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物28-1
(11.0 g，96%產率)。MS C14
H11
BrFNO3
：m/z
341.7 (MH+)。
步驟 2 ： 5-(1- 乙氧基乙烯基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (28-2) ：
向化合物28-1
(200 mg，0.59 mmol，1當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.84 g，2.33 mmol，0.78 mL，3.96當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加DPPF (32.6 mg，0.059 mmol，0.1當量)、Pd(dppf)Cl2
(43 mg，0.059 mmol，0.1當量)及CuI (11.2 mg，0.059 mmol，0.1當量)。在100℃下在氮氣氛圍下將反應混合物攪拌12小時。添加飽和KF水溶液(20 mL)並且在25℃下將混合物攪拌1小時，隨後添加NH3
.H2
O (5 mL)並且用EtOAc (3×30 mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2
SO4
乾燥並濃縮化合物28-2
(190 mg，98%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C18
H18
FNO4
：m/z
332.1 (MH+)。
步驟 3 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-3) ：
在25℃下將化合物28-2
(190 mg，0.57 mmol，1當量)於HCl水溶液(2 M，5 mL，17當量)中之混合物攪拌2小時。用DCM (3×20 mL)萃取所得混合物。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA1-3
(67 mg，40%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C15
H12
FNO4
：m/z
290.0 (MH+)。實例 29 ： 1-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-23) 
1-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-23) ：
在氮氣氛圍下向2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(1.48 g，5.9 mmol，1.6 mL，2當量)及化合物28-1
(1.0 g，2.94 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Na2
CO3
(623 mg，5.9 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2
(108 mg，0.15 mmol，0.05當量)。在120℃下將混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物以移除溶劑，用水(20 mL)稀釋，且用DCM (3×20 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，並且在真空下濃縮。藉由急驟矽膠層析(0~10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物HA1-23
(200 mg，26%產率)。MS C14
H12
FNO3
：m/z
261.9 (MH+)。實例 30 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-5) 
步驟 1 ： 4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (30-1) ：
將(Z)-4-胺基戊-3-烯-2-酮(5.0 g， 50 mmol，1當量)及2-氰基乙酸乙酯(5.8 g，51 mmol，1.02當量)添加至THF (56 mL)與TEA (2.0 g，20 mmol，0.4當量)之攪拌溶液中。加熱48小時之後，將反應物冷卻至環境溫度並允許靜置4天。過濾所得混合物，且用EtOAc洗滌固體，得到化合物30-1
(2.98 g，30%產率)。MS C10
H13
NO3
：m/z
= 196 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (30-2) ：
在氧氣氛圍(1大氣壓)下將化合物30-1
(9.0 g，46 mmol，1當量)、水合二乙醯氧基銅(10 g，50 mmol，1.1當量)、(4-氟苯基)硼酸(16 g，110 mmol，2.4當量)、1,2-二氯乙烷(15 mL)及吡啶(40 mL)加熱至45℃。隔夜反應之後，將內含物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋並經由短矽膠塞過濾。將粗產物濃縮至矽藻土上且藉由矽膠層析(220 g，0%至2% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物30-2
(4.2 g，31%產率)。MS C16
H16
FNO3
：m/z
= 290 (MH+)。
步驟 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-5) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物30-2
製造化合物HA1-5
。MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
使用實例 30
中用於製造化合物HA1-5
之相同方法製造以下化合物：
1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-15)
：MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。實例 31 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-6) 
步驟 1 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (31-1) ：
在室溫下向化合物30-2
(1.0 g，3.5 mmol，1當量)於ACN (12 mL)中之攪拌溶液中一次性添加NBS (1.0 g，5.6 mmol，1.6當量)。在室溫下若干小時之後，藉由添加飽和Na2
S2
O3
水溶液(20 mL)淬滅反應物。隨後用水(80 mL)稀釋混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由矽膠層析(0%至40% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物31-1
(1.11 g，87%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.42 - 7.33 (m, 4H), 4.25 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.29 - 1.14 (m, 3H)；MS C16
H15
BrFNO3
：m/z
370 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-6) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物31-1
製造化合物HA1-6
。MS C14
H11
BrFNO3
：m/z
340 (MH+)。實例 32 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 HA1-8) 
1-(4- 氟苯基 )-4,5,6- 三甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-8) ：
在惰性氛圍下將化合物HA1-6
(175 mg，0.51 mmol，1當量)、甲基三氟硼酸鉀(0.48 g，3.9 mmol，7.7當量)、Cs2
CO3
(0.33 g，1.0 mmol，2當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (110 mg，0.095 mmol，0.19當量)、DMF (0.50 mL)、水(0.30 mL)及THF (1.0 mL)之混合物加熱至80℃。隔夜反應之後，濃縮所得反應混合物，用EtOAc (10 mL)稀釋且用稀NaOH水溶液(pH約12)萃取(2×相等體積)。用濃HCl (pH 2)使所合併之鹼性萃取物水溶液酸化並且用EtOAc (3×相等體積)萃取。藉由製備型HPLC (10%至90% MeCN/水(+FA))純化所合併之有機萃取物，得到化合物HA1-8
(30 mg，22%產率)。MS C15
H14
FNO3
：m/z
276 (MH+)。實例 33 ： 5- 氯 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-7) 
5- 氯 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-7) ：
在5分鐘內向化合物HA1-5
(98 mg，0.38 mmol，1當量)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(100 mg，0.5 mmol，1.3當量)於ACN (1.0 mL)中之溶液。2小時之後，藉由添加相等體積之飽和Na2
S2
O3
水溶液淬滅反應物。將所得混合物攪拌5分鐘，此後添加水(20 mL)且用EtOAc (2×相等體積)萃取所得混合物並濃縮，得到化合物HA1-7
(78 mg，68%產率)。MS C14
H11
ClFNO3
：m/z
296 (MH+)。實例 34 ： 5- 氰基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-9) 及 5- 胺甲醯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-10) 
步驟 1 ： 5- 氰基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (34-1) ：
在微波反應器中將化合物31-1
(286 mg，0.777 mmol，1.0當量)、氰化銅(I) (186 mg，2.08 mmol，2.7當量)及DMF (1.0 mL)之混合物加熱至160℃後維持3小時。隨後用水稀釋所得混合物且用EtOAc (3×相等體積)萃取。濃縮所合併之有機萃取物且藉由矽膠層析(0%至100% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物34-1
(210 mg，86.0%產率)。MS C17
H15
FN2
O3
：m/z
315 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 氰基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-9) 及 5- 胺甲醯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-10) ：
使化合物34-1
經受標準酯水解條件，諸如實例 7
之步驟3中所使用者，得到化合物HA1-9
(MS C15
H11
FN2
O3
：m/z
287 (MH+)與化合物HA1-10
(MS C15
H13
FN2
O4
：m/z
305 (MH+)之90 mg混合物。HA1-9
與HA1-10
之混合物不進行分離或進一步純化便依原樣用於後續反應中。實例 35 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-11) 
步驟 1 ： 5-(1- 乙氧基乙烯基 )-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (35-1) ：
在45℃下，在氬氣惰性氛圍(1大氣壓)下攪拌氟化銫(290 mg，1.91 mmol，2.4當量)、碘化銅(I) (15 mg，0.079 mmol，0.10當量)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0) (45 mg，0.088 mmol，0.11當量)、化合物31-1
(290 mg，0.788 mmol，1.0當量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(425 mg，1.177 mmol，1.5當量)及DMF (2 mL)之混合物。隔夜反應之後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc (3×相等體積)萃取。濃縮所合併之有機萃取物且藉由矽膠層析(0%至50% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物35-1
(100 mg，35%產率)。MS C20
H22
FNO4
：m/z
360.2 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-11) ：
向化合物35-1
(100 mg，0.28 mmol，1.0當量)於MeOH (2.0 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl (50.0 mg，37質量%，0.51 mmol，1.8當量)之水(2.0 mL)。在環境溫度下攪拌若干小時之後，LC-MS指示化合物35-1
已耗盡，產生部分水解之中間物。隨後添加NaOH (260 mg，6.50 mmol，23當量)並且將反應物加熱至80℃後持續2小時。隨後用HCl使反應混合物酸化(pH約2)。用水(20 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc (3×相等體積)萃取。濃縮所合併之EtOAc萃取物且藉由製備型HPLC (10%至60% MeCN/水(FA))加以純化，得到化合物HA1-11
(48 mg，57%產率)。MS C16
H14
FNO4
：m/z
304 (MH+)。實例 36 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-12) 
步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (36-1) ：
在微波反應器中在120℃下將化合物31-1
(300 mg，0.81 mmol，1.0當量)、乙烯基三氟硼酸鉀(300 mg，2.2 mmol，2.8當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (90 mg，0.078 mmol，0.10當量)、K2
CO3
(250 mg，1.8 mmol，2.2當量)、1,4-二噁烷(4.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物加熱15分鐘。用水稀釋所得混合物且用相等體積之EtOAc萃取。濃縮有機萃取物且藉由矽膠層析(0%至50% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物36-1
(0.26 g，99%產率)。MS C18
H18
FNO3
：m/z
316 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-12) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物36-1
製造化合物HA1-12
。MS C16
H14
FNO3
：m/z
288 (MH+)。實例 37 ： 5- 乙基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-13) 
步驟 1 ： 5- 乙基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (37-1) ：
在氫氣氛圍(1大氣壓)下將化合物36-1
(114 mg，0.36 mmol，1.0當量)、鈀/碳(20 mg，10質量%)及MeOH (1.0 mL)之混合物攪拌隔夜。隨後經由矽藻土墊過濾反應物並濃縮。藉由製備型HPLC (10%至60% ACN/水(+FA))純化所得殘餘物，得到化合物37-1
(50 mg，40%產率)；MS C18
H20
FNO3
：m/z
318 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 乙基 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-13) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物37-1
製造化合物HA1-13
。MS C16
H16
FNO3
：m/z
290 (MH+)。實例 38 ： 5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-14) 
步驟 1 ： 5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (38-1) ：
向化合物30-2
(500 mg，1.7 mmol，1.2當量)於ACN (6 mL)中之攪拌溶液中添加Selectfluor (510 mg，1.4 mmol，1.0當量)。4小時之後，直接藉由矽膠層析(0%至60% EtOAc/己烷)純化粗反應混合物，得到化合物38-1
(160 mg，34%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.46 - 7.32 (m, 4H), 4.25 (q, 2H), 2.17 (d, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.25 (t, 3H)；MS C16
H15
F2
NO3
：m/z
308 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-14) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物38-1
製造化合物HA1-14
。MS C14
H11
F2
NO3
：m/z
280 (MH+)。實例 39 ： 1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-16) 
步驟 1 ： 4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (39-1) ：
將4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(1.2 g，8.9 mmol，1當量)、水(3.4 mL)及濃硫酸(1.9 mL)之混合物加熱至120℃後維持4小時。隨後冷卻反應物，用2 M NaOH (pH約10)鹼化且用EtOAc (2×相等體積)洗滌。用6 M HCl (pH約2)將水層酸化，用飽和NaCl水溶液稀釋且用EtOAc (3×相等體積)萃取。使所合併之EtOAc萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物39-1
(0.36 g，26%產率)。MS C7
H7
NO3
：m/z
154 (MH+)。
步驟 2 ： 4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (39-2) ：
在氮氣氛圍下向化合物39-1
(0.36 g，2.35 mmol，1當量)、DCM (8 mL)及DMF (0.10 mL)之混合物中添加草醯氯(0.55 mL，6.4 mmol，2.7當量)。在環境溫度下攪拌4小時之後，以逐滴方式向反應物中添加無水MeOH (1.0 mL)。添加MeOH之後一小時，濃縮內含物且藉由矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷，繼之以0至20% MeOH/EtOAc)加以純化，得到化合物39-2
(0.28 g，71%產率)。MS C8
H9
NO3
：m/z
168 (MH+)。
步驟 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (39-3) ：
以與實例 30
中由化合物30-1
製造化合物30-2
相同的方式由化合物39-2
製造化合物39-3
。MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。
步驟 4 ： 1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-16) ：
使用諸如實例 7
之步驟3中所使用者之標準酯水解條件由化合物39-3
製造化合物HA1-16
。MS C13
H10
FNO3
：m/z
248 (MH+)。
使用實例 39
中用於製造化合物HA1-16
之相同方法製造以下化合物：
1-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-17
MS C14
H12
FNO3
：m/z
262 (MH+)。實例 40 ： 5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-18) 
5- 氟 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-18) ：
藉由實例 38
之步驟1中用於將化合物30-2
轉化為化合物38-1
之相同方法由化合物HA1-1
製造化合物HA1-18
。MS C13
H9
F2
NO3
：m/z
266 (MH+)。實例 41 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-21) 及 1-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-22) 
步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (41-1) ：
在氮氣氛圍下向化合物28-1
(1.0 g，2.9 mmol，1當量)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(94.0 mg，2.9 mmol，1當量)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加Na2
CO3
(935 mg，8.8 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2
(215 mg，0.29 mmol，0.1當量)。在微波照射下在120℃下將混合物攪拌2小時。添加水(30 mL)且用DCM (3×30 mL)萃取反應混合物。用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌所合併之有機萃取物，在真空下濃縮，得到化合物41-1
(320 mg，36%產率)。MS C17
H16
FNO3
：m/z
301.9 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-21) ：
在50℃下將化合物41-1
(250 mg，0.83 mmol，1當量)及LiOH.H2
O (70 mg，1.7 mmol，2當量)於THF (5 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌3小時。用2 M HCl水溶液使反應混合物酸化至pH約6，用水(20 mL)稀釋且用DCM (3×20 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物H1-21
(200 mg，84%產率)。MS C16
H14
FNO3
：m/z
288.1 (MH+)。
1-(4- 氟苯基 )-5- 異丙基 -6- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-22) ：
在氮氣氛圍下向化合物HA1-21
(150 mg，0.52 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (10 mg，0.052 mmol，0.1當量)。在真空下將所得懸浮液脫氣且用氫氣吹掃若干次。隨後在25℃下在氫氣氛圍(15 psi)下將混合物攪拌12小時。過濾反應混合物，且在真空下濃縮濾液，得到粗化合物HA1-22
(100 mg，66%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C16
H16
FNO3
：m/z
289.9 (MH+)。實例 42 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-24) 
步驟 1 ： 5- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (42-2) ：
以與實例 30
中由化合物30-1
製造化合物30-2
相同的方式由化合物42-1
製造化合物42-2
。MS C13
H9
BrFNO3
：m/z
327.8 (MH+)。
步驟 2 ： 5-(1- 乙氧基乙烯基 )-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (42-3) ：
以與實例 28
中由化合物28-1
製造化合物28-2
相同的方式由化合物42-2
製造化合物42-3
。MS C17
H16
FNO4
：m/z
317.9 (MH+)。
步驟 3 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸甲酯 (42-4) ：
以與實例 28
中由化合物28-2
製造化合物HA1-3
相同的方式由化合物42-3
製造化合物42-4
。MS C15
H12
FNO4
：m/z
289.9 (MH+)。
步驟 4 ： 5- 乙醯基 -1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-24) ：
以與實例 41
中由化合物41-1
製造化合物HA1-21
相同的方式由化合物42-4
製造化合物HA1-24
。MS C14
H10
FNO4
：m/z
275.9 (MH+)。實例 43 ： 1-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-25) 
步驟 1 ： 6-( 溴甲基 )-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (43-1) ：
在50 mL圓底燒瓶中裝入NBS (441 mg，2.5 mmol，1.2當量)、AIBN (104 mg，0.6 mmol，0.3當量)、CHCl3
(5 mL)及CCl4
(15 mL)。向攪拌反應物中分批添加化合物HA1-1
(500 mg，2.0 mmol，1.0當量)，用橡膠隔片密封且用高瓦特燈照射隔夜。用DCM稀釋反應物且用水洗滌。用1 N Na2
CO3
水溶液萃取有機相。隨後用6 N HCl將水層酸化且用DCM萃取兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機萃取物，經Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物43-1
，不進行進一步純化便用於下一步。MS C13
H9
BrFNO3
：m/z
326 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-6-( 羥基甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-25) ：
在攜帶粗化合物43-1
(198 mg，0.5 mmol)之20 mL閃爍小瓶中裝入K2
CO3
(72.2 mg，0.52 mmol，1.1當量)及鐵氟龍攪拌棒。添加MeOH (5 mL)且在室溫下將反應物攪拌隔夜。隨後將反應物加熱至50℃並且再攪拌18小時。在真空下還原反應物且使所得殘餘物分配在DCM與水之間。分離諸相，且用1 N Na2
CO3
使水層進一步鹼化並且用DCM洗滌。隨後用6 N HCl小心地將水層酸化，且用DCM及15% iPrOH/EtOAc萃取。使有機層經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (10-90% MeCN/H2
O (0.1% FA))純化所得殘餘物，得到化合物HA1-25
(9.4 mg，7%產率，2個步驟)：MS C13
H10
FNO4
：m/z
264 (MH+)。實例 44 ： 1-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-26) 
1-(4- 氟苯基 )-6-( 甲氧基甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-26) ：
在真空下對10 mL圓底燒瓶進行熱乾燥，並且裝入鐵氟龍攪拌棒、甲醇鈉(80 mg，1.5 mmol，3當量)及MeOH (3 mL)。分批添加化合物43-1
(155 mg，0.5 mmol，1.0當量)且在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘，直至形成沈澱物。濾出固體並濃縮濾液，且溶解於水中並用EtOAc洗滌。將水層酸化至pH約4且用EtOAc萃取兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機層，經Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (15-75% MeCN/H2
O (0.1% FA))純化所得殘餘物，得到化合物HA1-26
(29 mg)。MS C14
H12
FNO4
：m/z
278 (MH+)。實例 45 ： 4- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-27) 及 1-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-28) 
步驟 1 ： (Z)-2- 氰基 -3- 乙氧基戊 -2- 烯酸乙酯 (45-1) ：
向2-氰基乙酸乙酯(5 g，44 mmol，4.7 mL，1當量)於AcOH (1.3 g，22 mmol，1.3 mL，0.5當量)中之溶液中添加1,1,1-三乙氧基丙烷(15.6 g，88 mmol，17.6 mL，2當量)。在130℃下將無色溶液攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到化合物45-1
(8.7 g，100%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C10
H15
NO3
：m/z
198.0 (MH+)。
步驟 2 ： (2Z,4E)-2- 氰基 -5-( 二甲基胺基 )-3- 乙氧基 -4- 甲基戊 -2,4- 二烯酸乙酯 (45-2) ：
在70℃下將化合物45-1
(8.72 g，44.2 mmol，1當量)於DMF-DMA (6.85 g，57.5 mmol，7.6 mL，1.3當量)中之溶液攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到化合物45-2
(11 g，99%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C13
H20
N2
O3
：m/z
253.0 (MH+)。
步驟 3 ： 4- 乙氧基 -5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (45-3) ：
在130℃下將化合物45-2
(11 g，44 mmol，1當量)於AcOH (50 mL)中之混合物攪拌16小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物並添加飽和NaHCO3
水溶液，直至pH=8。用EtOAc (2×80 mL)萃取所得水溶液混合物。濃縮所合併之有機萃取物，且藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=3:1至1:1至DCM:MeOH)純化所得殘餘物，繼而藉由矽膠層析(DCM:MeOH=1:0-20:1)進一步純化，得到化合物45-3
(2 g，41%純度)。MS C11
H15
NO4
：m/z
226.0 (MH+)。
步驟 4 ： 4- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸乙酯 (45-4) ：
以與實例 30
中由化合物30-1
製造化合物30-2
相同的方式由化合物45-3
製造化合物45-4
。MS C17
H18
FNO4
：m/z
320.1 (MH+)。
步驟 5 ： 4- 乙氧基 -1-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-27) 及 1-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 甲酸 (HA1-28) ：
向化合物45-4
(130 mg，0.41 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2
O (137 mg，3.3 mmol，8當量)。在20℃下將無色溶液攪拌15小時。在減壓下濃縮反應殘餘物以移除MeOH。用水(20 mL)稀釋所得殘餘物且用EtOAc (2×50 mL)洗滌。用1 N HCl將水層酸化至pH=2且用EtOAc (2×50 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA1-27
與HA1-28
之混合物(60 mg)，不進行進一步純化或分離便用於後續反應中。化合物HA1-27
：MS C15
H14
FNO4
：m/z
291.9 (MH+)。化合物HA1-28
：MS C14
H12
FNO4
：m/z
277.9 (MH+)。實例 46 ： 2-(4- 氟苯基 )-3,8- 二側氧基 -2,3,5,6,7,8- 六氫異喹啉 -4- 甲酸 (HA1-29) 
步驟 1 ： 3- 氯環己 -2- 烯 -1- 酮 (46-1) ：
在25℃下向環己-1,3-二酮(5 g，44.6 mmol，1當量)於ACN (100 mL)中之溶液中緩慢添加草醯二氯(8.49 g，66.9 mmol，5.9 mL，1.5當量)，且在25℃下將所得反應混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到化合物46-1
(5.6 g，96%產率)，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.23 (t, 1H), 2.69 (dt, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H)。
步驟 2 ： 2- 氰基 -2-(3- 側氧基環己 -1- 烯 -1- 基 ) 乙醯胺 (46-2) ：
在0℃下向2-氰基乙醯胺(3.61 g，42.9 mmol，1.0當量)於二乙二醇二甲醚(100 mL)中之溶液中緩慢添加60% NaH (2.06 g，51.5 mmol，1.2當量)，隨後緩慢添加化合物46-1
(5.6 g，42.9 mmol，1.0當量)。在25℃下將反應混合物攪拌15小時。用水(300 mL)稀釋反應物且用EtOAc (4×200 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(2×500 mL)洗滌所合併之有機萃取物並且經無水Na2
SO4
乾燥。將有機層濃縮至約50 mL，冷卻至室溫，隨後過濾。收集所得固體且在真空中乾燥，得到化合物46-2
(3.1 g，40%產率)。MS C9
H10
N2
O2
：m/z
178.8 (MH+)。
步驟 3 ： 3,8- 二側氧基 -2,3,5,6,7,8- 六氫異喹啉 -4- 甲腈 (46-3) ：
向化合物46-2
(2.5 g，14 mmol，1當量)於DMF (7 mL)中之溶液中緩慢添加DMF-DMA (2.01 g，17 mmol，2.24 mL，1.2當量)。在25℃下將反應混合物攪拌60小時。用2.5% NaOH水溶液(50 mL)稀釋反應混合物且用DCM (2×30 mL2)洗滌。藉由濃HCl將水層酸化至pH=1。過濾所得沈澱物，並且將所得固體與MeOH/水混合物(2/1，30 mL)一起濕磨，隨後過濾。收集固體且在真空中乾燥，得到化合物46-3
(960 mg，36%產率)。MS C10
H8
N2
O2
：m/z
188.9 (MH+)。
步驟 4 ： 2-(4- 氟苯基 )-3,8- 二側氧基 -2,3,5,6,7,8- 六氫異喹啉 -4- 甲腈 (46-4) ：
以與實例 30
中由化合物30-1
製造化合物30-2
相同的方式由化合物46-3
製造化合物46-4
。MS C16
H11
FN2
O2
：m/z
282.9 (MH+)。
步驟 5 ： 2-(4- 氟苯基 )-3,8- 二側氧基 -2,3,5,6,7,8- 六氫異喹啉 -4- 甲酸 (HA1-29) ：
向化合物46-4
(160 mg，0.57 mmol，1當量)於水(1 mL)中之溶液中緩慢添加H2
SO4
(1 mL)。在100℃下將反應混合物攪拌8小時。將反應混合物傾入冰水(50 mL)中，隨後用DCM (2×20 mL)萃取。用2 N NaOH水溶液(2×20 mL)萃取所合併之DCM萃取物。用濃HCl將所合併之水性萃取物酸化至pH=1，隨後用DCM (2×30 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA1-29
(65 mg，38%產率)。MS C16
H12
FNO4
：m/z
301.8 (MH+)。實例 47 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA1-2) 及 6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-7) 
步驟 1 ： 3-( 羥基甲基 )-6- 甲基嗒嗪 -4(1H)- 酮 (47-1) ：
向5-羥基-2-甲基-4H-哌喃-4-酮(2.5 g，19.8 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加肼(4 mL，60%水溶液)。將所得混合物加熱至回流後維持90分鐘。允許反應混合物冷卻至室溫。過濾所得沈澱物並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物47-1
(1.4 g，51%產率)。MS C6
H8
N2
O2
：m/z
141 (MH+)。
步驟 2 ： 6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-7) ：
在75℃下在20分鐘內向化合物47-1
(1.4 g，10 mmol)於水(56 mL)中之溶液中逐滴添加含KMnO4
(17.2 mmol，1.8當量)之水(84 mL)。允許混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。部分移除溶劑，且使用6 M HCl將所得混合物酸化至pH 2。將溶液速冷至0℃，同時刮擦燒瓶側壁以促進沈澱。過濾所得固體並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物HA2-7 (912 mg，59%產率)。MS C6
H6
N2
O3
：m/z
155 (MH+)。
步驟 3 ： 5- 溴 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (47-2) ：
使用一般程序 B1
由化合物HA2-7
合成化合物47-2
。MS C6
H5
BrN2
O3
：m/z
233 (MH+)。
步驟 4 ： 5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA1-2) ：
使用一般程序 C1
由化合物47-2
合成化合物HA1-2
。MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
249 (MH+)。
使用實例 47
中用於製造化合物HA2-1
之相同方法製造以下化合物：
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-2) ：
MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
263 (MH+)。實例 48 ： 5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-3) 及 5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-3B) 
5-(4- 氟苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-3) 及 5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-3B) ：
向化合物HA2-1
(3 g，12.1 mmol)於DMF (20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(36.3 mmol，3當量)及碘甲烷(36.3 mmol，3當量)。將所得混合物加熱至80℃後持續3小時。向此反應混合物中添加1 N NaOH水溶液且在80℃下繼續攪拌隔夜。允許反應混合物冷卻至室溫。添加水且用EtOAc (3×)洗滌所得混合物。使用6 M HCl水溶液將水相酸化至pH 2。過濾所得固體並允許在開放空氣中乾燥，得到化合物HA2-3
:化合物HA2-3B
之1:2混合物(1.85 g)。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
263 (MH+)。化合物HA2-3
與HA2-3B
之此混合物在不分離區域異構物之情況下便用於後續反應中。
使用與實例 48
中用於製造化合物HA2-3
與HA2-3B
之混合物的相同方法來製造以下化合物。所得區域異構物混合物可在此階段分離或呈混合物形式用於後續反應中。
1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-4A) ：
MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。
4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-4B) ：
MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277(MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-5) ：
MS C15
H15
FN2
O3
：m/z
291.0 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1,6- 二甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-6A) ：
MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-6B) ： 1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.31 - 7.12 (m, 3H), 4.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)；MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。實例 49 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-11) 
步驟 1 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸甲酯 (49-1) ：
向配備有磁性攪拌棒之5 mL微波小瓶中添加化合物HA2-1
(687 mg，2.8 mmol)及磷醯氯(3.5 mL，37 mmol，13.5當量)。用氮氣吹掃小瓶，密封並置於微波反應器中在120℃下持續30分鐘。在0℃下將所得深棕色溶液緩慢添加至MeOH (40 mL)中。允許所得溶液升溫至室溫並攪拌30分鐘。隨後在減壓下濃縮反應物且藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物49-1
(405 mg，52%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.30 - 7.20 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。MS C13
H10
ClFN2
O2
：m/z
281.0 (MH+)。
步驟 2 ： 4- 氯 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲酸 (HA2-11) ：
向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之20 mL小瓶中添加化合物49-1
(256 mg，0.912 mmol)於MeOH (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中。一次性添加LiOH·H2
O (60 mg，1.4 mmol，1.6當量)且允許反應在室溫下進行30分鐘。用6 M HCl水溶液將所得溶液調節至pH=3並濃縮至接近乾燥。用水(10 mL)稀釋所得混合物。過濾所得懸浮液，得到化合物HA2-11
(223 mg，92%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.25 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。MS C12
H8
ClFN2
O2
：m/z
267.0 (MH+)。實例 50 ： 2-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-15) 
步驟 1 ： 2-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸甲酯 (50-2) ：
向化合物50-1
(100 mg，0.55 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(0.66 mmol，1.2當量)及乙酸銅(II) (0.66 mmol，1.2當量)。使氧氣向所得混合物中鼓泡5分鐘，隨後在氧氣氛圍下將混合物加熱至90℃後持續30分鐘。允許反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。在減壓下移除溶劑且藉由急驟矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化所得粗殘餘物，得到化合物50-2
(50 mg，33%產率)。MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。
步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-15) ：
使用一般程序 A
之步驟3中所使用之酯水解程序將化合物50-2
轉化為化合物HA2-15
。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
263 (MH+)。
使用實例 50
中用於製造化合物HA2-15
之類似技術製造以下化合物：
2-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-12) ：
MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
249(MH+)。
2-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-16) ：
MS C11
H7
FN2
O3
：m/z
234.8 (MH+)。
2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-13) ：
MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
249 (MH+)。實例 51 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-14) 
步驟 1 ： 3- 甲氧基 -2- 側氧基丙醛 (51-1) ：
向二氧化硒(2.80 g，25.2 mmol)於二噁烷(14 mL)及AcOH/水(0.5 mL/0.5 mL (1:1 v/v))中之溶液中緩慢添加1-甲氧基丙-2-酮(1.86 g，21 mmol)。在100℃下將所得混合物攪拌隔夜。允許所得反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，得到化合物51-1
之溶液，不進行進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟 2 ： (E)-1-(2-(4- 氟苯基 ) 肼亞基 -3- 甲氧基丙 -2- 酮 (51-2) ：
向來自步驟1之化合物51-1
之粗溶液中添加水(30 mL)、AcOH (1.2 mL)及(4-氟苯基)肼(21 mmol，1當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。過濾所得固體，得到化合物51-2
(3.53 g，80%產率，2個步驟)。MS C10
H11
FN2
O2
：m/z
211 (MH+)。
步驟 3 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫嗒嗪 -4- 甲酸 (HA2-14) ：
向化合物51-2
(3.53 g，17 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加AcOH (0.5 mL)及麥氏酸(16.81 mmol，1當量)。將所得混合物加熱至100℃後隔夜。在減壓下移除溶劑，添加1 N NaOH水溶液(20 mL)並且用EtOAc (3×)洗滌所得混合物。用6 M HCl水溶液將水相酸化至pH 1-2且用EtOAc (3×)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之EtOAc萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA2-14
(1.2 g，26%產率)。MS C13
H11
FN2
O4
：m/z
279 (MH+)。實例 52 ： 4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-1) 
步驟 1 ： 2-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 (52-1) ：
在0℃下向4-氟苯胺(10 g，90 mmol，8.6 mL，1當量)及TEA (13.7 g，135 mmol，18.8 mL，1.5當量)於EtOAc (150 mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基-乙酸乙酯(14.7 g，108 mmol，12 mL，1.2當量)。在20℃下將所得白色懸浮液攪拌15小時。用水(100 mL)淬滅反應混合物並且用EtOAc (3×50 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(100 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥，並且在減壓下濃縮至30 mL。添加EtOAc (40 mL)及石油醚(120 mL)並且將所得混合物攪拌5分鐘。過濾所得固體，用石油醚(2×30 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到化合物52-1
(16.3 g，86%產率)。MS C10
H10
FNO3
：m/z
211.8 (MH+)。
步驟 2 ： N1
-(4- 氟苯基 )-N2
-(2- 羥基丙基 ) 草醯胺 (52-2) ：
在70℃下向化合物52-1
(11.3 g，53.5 mmol，1當量)於EtOH (100 mL)中之混合物中逐滴添加1-胺基丙-2-醇(4.42 g，58.9 mmol，4.6 mL，1.1當量)。在80℃下將混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物直至剩餘30 mL。添加石油醚(150 mL)並且將所得混合物攪拌1小時。過濾所得固體，用石油醚(2×30 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到化合物52-2
(12.2 g，95%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.26 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.27 (d, 3H)。
步驟 3 ： N1
-(4- 氟苯基 )-N2
-(2- 側氧基丙基 ) 草醯胺 (52-3) ：
向化合物52-2
(10.2 g，42.5 mmol，1當量)於ACN (100 mL)中之混合物中添加RuCl3
(132 mg，0.64 mmol，0.015當量)於水(10 mL)中之溶液，繼之以溴酸鈉(7.05 g，47 mmol，1.1當量)於水(20 mL)中之溶液。在20℃下將紫色混合物攪拌19小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除ACN。向所得殘餘物中添加水(200 mL)並且將混合物攪拌2小時。過濾固體並且用水(2×50 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到化合物52-3
(9 g，89%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C11
H11
FN2
O3
：m/z
238.9 (MH+)。
步驟 4 ： 1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -1,4- 二氫吡嗪 -2,3- 二酮 (52-4) ：
在55℃下將化合物52-3
(9 g，38 mmol，1當量)於濃H2
SO4
(10 mL)中之混合物攪拌1.5小時。將所得混合物冷卻至0℃並且緩慢添加水(150 mL)。過濾所得固體，用水(3×30 mL)洗滌並在真空下乾燥，得到化合物52-4
(7.3 g，88%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.13 (d, 4H), 6.11 (s, 1H), 1.65 (s, 3H)。
步驟 5 ： 3- 溴 -1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基吡嗪 -2(1H)- 酮 (52-5) ：
向化合物52-4
(7.3 g，33 mmol，1當量)於ACN (70 mL)中之混合物中添加POBr3
(10.4 g，36.5 mmol，1.1當量)於ACN (30 mL)中之溶液。在65℃下將混合物攪拌6小時。在0℃下將反應混合物緩慢添加至飽和NaHCO3
水溶液(200 mL)中。將混合物攪拌0.5小時，隨後用EtOAc (2×150 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc=30:1至1:1)純化所得殘餘物，得到化合物52-5
(6.3 g，62%產率)。MS C11
H8
BrFN2
O：m/z
282.8 (MH+)。
步驟 6 ： 4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸甲酯 (52-6) ：
向化合物52-5
(2.3 g，8.1 mmol，1當量)於MeOH (30 mL)中之混合物中添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(DPPP) (36.9 mg，0.09 mmol，0.011當量)及TEA (2.5 g，24 mmol，3.4 mL，3當量)，繼而添加Pd(OAc)2
(18.2 mg，0.08 mmol，0.01當量)。在70℃下，在CO (50 Psi)下將混合物攪拌60小時。在減壓下濃縮反應混合物。用水(150 mL)稀釋所得殘餘物，隨後用DCM (2×80 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=3:1至0:1)加以純化，得到化合物52-6
(1.55 g，58%產率)。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
262.9 (MH+)。
步驟 7 ： 4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-1) ：
使用一般程序 A
之步驟3中所使用之酯水解程序將化合物52-6
轉化為化合物HA3-1
。MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
248.9 (MH+)。
使用與實例 52
中用於製造化合物H3-1
之技術類似的技術製造以下化合物：
4-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-3) ：
MS C11
H7
FN2
O3
：m/z
234.9 (MH+)。
4-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-4) ：
MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
262.9 (MH+)。實例 53 ： 4-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-2) 
步驟 1 ： 6- 溴 -4-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸甲酯 (53-1) ：
向化合物52-6
(0.5 g，1.9 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NBS (339 mg，1.9 mmol，1當量)，並且在25℃下將混合物攪拌2.5小時。用水(80 mL)稀釋反應混合物並攪拌0.5小時。隨後用DCM (3×50 mL)萃取混合物。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，在減壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc=10:1至1:1)加以純化，得到化合物53-1
(580 mg，89%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
步驟 2 ： 4-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸甲酯 (53-2) ：
在氮氣氛圍下向化合物53-1
(280 mg，0.82 mmol，1當量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷於(3.5 M THF) (0.23 mL，1.6 mmol，2當量)及二噁烷(4 mL)中之混合物中添加K3
PO4
(348 mg，1.6 mmol，2當量)，繼之以Pd(dppf)Cl2
(60 mg，0.082 mmol，0.1當量)。在90℃下在氮氣氛圍下將混合物攪拌15小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×50 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，在減壓下濃縮並急驟矽膠層析(0~50% EtOAc梯度)加以純化，得到化合物53-2
(150 mg，56%產率)。MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
276.9 (MH+)。
步驟 3 ： 4-(4- 氟苯基 )-5,6- 二甲基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡嗪 -2- 甲酸 (HA3-2) ：
使用一般程序 A
之步驟3中所使用之酯水解程序將化合物53-2
轉化為化合物HA3-2
。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
262.9 (MH+)。實例 54 ： 6-(4- 氟苯基 )-5- 羥基嘧啶 -4- 甲酸 (HA4-1) 
步驟 1 ： 4- 氯 -6-(4- 氟苯基 )-5- 甲氧基嘧啶 (54-1) ：
使用一般程序 C1
由4,6-二氯-5-甲氧基嘧啶合成化合物54-1
。MS C11
H8
ClFN2
O：m/z
238.9 (MH+)。
步驟 2 ： 6-(4- 氟苯基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸甲酯 (54-2) ：
向化合物54-1 (635 mg，2.7 mmol，1當量)及MeOH (5.54 g，172 mmol，7 mL，65當量)於DMF (7 mL)中之混合物添加環戊基(二苯基)磷烷鐵(DPPF) (295 mg，0.53 mmol，0.2當量)、二乙醯氧基鈀(61 mg，0.27 mmol，0.1當量)及乙酸鈉(656 mg，8 mmol，3當量)。在真空下將混合物脫氣且用CO吹掃若干次。在75℃下，在CO (50 Psi)下將混合物攪拌13小時。用水(70 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並且濃縮。藉由急驟矽膠層析(0~10% EtOAc/石油醚梯度)純化所得殘餘物，得到化合物54-2 (660 mg，94%產率)。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
262.9 (MH+)。
步驟 3 ： 6-(4- 氟苯基 )-5- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸 (54-3) ：
以類似於實例49中由化合物49-1製造化合物HA2-11之方法的方式由化合物54-2製造化合物54-3。MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
248.9 (MH+)。
步驟 4 ： 6-(4- 氟苯基 )-5- 羥基嘧啶 -4- 甲酸 (HA4-1) ：
向化合物54-3
(189 mg，0.76 mmol，1當量)於ACN (4 mL)中之混合物中添加MgBr2
(280 mg，1.5 mmol，2當量)。在50℃下將混合物攪拌1小時。用水(10 mL)稀釋混合物，用1.0 M HCl水溶液將pH調節至pH=3並且用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA4-1
(113 mg，63%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C11
H7
FN2
O3
：m/z
234.9 (MH+)。實例 55 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸鈉鹽 (HA4-2) 
步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (55-1) ：
在20℃下將4-氟苯胺(11 g，99 mmol，1當量)、乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(12 g，99 mmol，1當量)及TEA (11 g，109 mmol，1.1當量)於EtOH (40 mL)中之混合物攪拌64小時。隨後向混合物中添加2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(23.6 g，109 mmol，1.1當量)並且在80℃下繼續攪拌7小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×150 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌所合併之有機萃取物，經Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1至5/4)純化所得殘餘物，得到化合物55-1
(5.0 g，18 mmol，18%產率)。MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
276.9 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-2) ：
在90℃下將化合物55-1
(1 g，3.62 mmol，1當量)、水(500 mg，28 mmol，0.5 mL，7.7當量)及H2
SO4
(5 mL)之混合物攪拌3.5小時。在0℃下將反應混合物逐滴添加至冰(300 mL)中，並且在0℃下用NaHCO3
將pH緩慢調節至pH=7-8。用EtOAc (3×20 mL)洗滌所得混合物。用2 M HCl水溶液小心地將水相酸化至pH=4-5，隨後用EtOAc (4×50 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌所合併之EtOAc萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空中濃縮，得到粗化合物HA4-2 (690 mg，77%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 12.56 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.44 - 7.13 (m, 4H), 2.34 (br s, 3H)。實例 56 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 甲基胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-4) 
步驟 1 ： 3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -2- 硫酮基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (56-1) ：
使2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(3.2 mL，13.8 mmol)、1-(4-氟苯基)-硫脲(2.54 g，15 mmol)及HCl (36%水溶液，3.2 mL)於EtOH中之混合物回流6小時。將反應物冷卻至室溫並過濾。用EtOH洗滌所得固體並乾燥，得到化合物56-1
(2.6 g，64%產率)。MS C13
H11
FN2
O3
S：m/z
295 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 甲硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (56-2) ：
向化合物56-1
(1.5 g，5.1 mmol)、飽和NaHCO3
水溶液(4 mL)及MeOH之混合物中添加MeI (1.0 mL，16.1 mmol)。在室溫下將反應物攪拌隔夜並濃縮，以移除MeOH及過量MeI。過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到化合物56-2
(1.51 g，96%產率)。MS C14
H13
FN2
O3
S：m/z
309 (MH+)。
步驟 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 甲基胺基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-4) ：
在50℃下將化合物56-2
(130 mg，0.447 mmol)與MeNH2
(8 M EtOH溶液，1.0 mL)之混合物攪拌20分鐘，隨後濃縮以移除所有揮發性物質。向所得殘餘物中添加NaOH水溶液(2 M，1 mL)及MeOH (2 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，濃縮以移除大部分MeOH並且用HCl水溶液(6 M)酸化至pH約2。過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到化合物HA4-4
(70 mg，63%產率)。MS C12
H10
FN3
O3
：m/z
264 (MH+)。
使用實例 56
中用於由化合物56-2
製造化合物HA4-4
之相同方法製造以下化合物：
2-( 二甲基胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-5) ：
MS C13
H12
FN3
O3
：m/z
278 (MH+)。實例 57 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 異丙硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-10) 
步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 異丙硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (57-1) ：
將化合物56-1
(294 mg，1.0 mmol)、三苯基膦(400 mg，1.52 mmol)及異丙醇(120 mg，2.0 mmol)溶解於無水DCM (5 mL)中。將所得溶液冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD) (202 mg，1.0 mmol)。在0℃下將混合物攪拌2小時，隨後添加水。用EtOAc萃取所得混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之EtOAc萃取物並濃縮。藉由急驟管柱層析純化所得殘餘物，得到化合物57-1
(270 mg，80%)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2-( 異丙硫基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 ：
以類似於實例49中由化合物49-1製造化合物HA2-11之方法的方式由化合物57-1製造化合物HA4-10。實例 58 ： 3-(4- 氟苯基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-7) 
3-(4- 氟苯基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-7) ：
將20 mL閃爍小瓶裝入鐵氟龍攪拌棒、化合物56-2
(207 mg，0.670 mmol)及THF (4.4 mL)。添加3 N NaOH水溶液(2.2 mL)並且在室溫下將反應物攪拌20小時。用水稀釋反應物，且用DCM洗滌。用1 N HCl水溶液將水層酸化且用EtOAc萃取兩次。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之EtOAc萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到化合物HA4-7
(158 mg，94%產率)。MS C11
H7
FN2
O4
：m/z
251 (MH+)。實例 59 ： 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-9) 
步驟 1 ： 2- 胺基 -1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (59-1) ：
將密封管反應容器裝入鐵氟龍攪拌棒及化合物56-2
(99 mg，0.32 mmol)。用橡膠隔片密封容器且使材料懸浮於5 mL EtOH中。將氨氣向溶液中鼓泡，直至所有材料皆溶解，隨後將容器封蓋並在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物，得到化合物59-1
(88 mg，99%產率)。MS C13
H12
FN3
O3
：m/z
278 (MH+)。
步驟 2 ： 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙酯 (59-2) ：
將4 mL閃爍小瓶裝入化合物59-1
(50 mg，0.180 mmol)、DMAP (5.5 mg，0.045 mmol，0.25當量)及鐵氟龍攪拌棒。使材料懸浮於DCM中並且向攪拌反應物中添加Boc2
O於THF中之1 M溶液(0.27 mL，0.27 mmol，1.5當量)。在室溫下將反應物攪拌3小時，隨後用DCM及MeOH稀釋並且在矽膠(500 mg)存在下濃縮。將所得粉末狀物負載至矽膠管柱上並且藉由矽膠管柱層析(用0-50% EtOAc/己烷溶析)純化反應產物，得到化合物59-2
(34 mg，50%產率)。MS C18
H20
FN3
O5
：m/z
378 (MH+)。
步驟 3 ： 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-9) ：
以類似於實例49中由化合物49-1製造化合物HA2-11之方法的方式由化合物59-2製造化合物HA4-9。MS C16
H16
FN3
O5
：m/z
350 (MH+)。實例 60 ： 1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-6) 
步驟 1 ： (Z)-3- 胺基 -2-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 丁 -2- 烯酸甲酯 (60-1) ：
在10分鐘內向(Z)-3-胺基丁-2-烯酸甲酯(2.58 g，22 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中緩慢添加異氰酸4-氟苯酯(3.1 g，22 mmol)之溶液。在室溫下將所得混合物攪拌12小時。隨後將反應混合物緩慢傾入水(350 mL)中。過濾沈澱物且在真空下乾燥，得到化合物60-1
(4.8 g，87%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟中。MS C12
H13
FN2
O3
：m/z
253 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸甲酯 (60-2) ：
將化合物60-1
(2.52 g，10 mmol)與含原乙酸三乙酯(6.6 g，40 mmol)之Ac2
O (2 mL)混合。在140℃下將所得混合物攪拌12小時。隨後濃縮反應混合物，且藉由急驟矽膠層析純化所得殘餘物，得到化合物60-2
(900 mg，32%產率)。MS C14
H13
FN2
O3
：m/z
277 (MH+)。
步驟 2 ： 1-(4- 氟苯基 )-2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-6) ：
將化合物60-2
(50 mg，1.81 mmol)與H2
SO4
(2 g)及水(135 mg)混合。在90℃下將所得混合物攪拌4小時。將其冷卻至室溫之後，緩慢添加水，且過濾所得沈澱物並在真空下乾燥，得到化合物HA4-6
(250 mg，52%產率)。MS C13
H11
FN2
O3
：m/z
263 (MH+)。
以與實例 60
中之化合物HA4-6
相同的方式製造以下化合物：
相同程序：1-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸 (HA4-3) ：
MS C12
H9
FN2
O3
：m/z
249 (MH+)。實例 61 ： 3- 氟 -4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 )-7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-36) 
步驟 1 ： 6- 氟 -7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (61-1) ：
使用一般程序 G
之步驟1由6-氟-5-甲基吡啶-3-胺製造化合物61-1
。
步驟 2 ： 8- 氯 -2- 氟 -3- 甲基 -1,5- 萘啶 (61-2) ：
在100℃下將化合物61-1
(560 mg，3.14 mmol)、POCl3
(1.5 g，9.8 mmol)及DIEA (1.74 mL，10 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫並濃縮。藉由矽膠層析(0-70% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物61-2
(586 mg，94%產率)。MS C9
H6
ClFN2
：m/z
197 (MH+)。
步驟 3 ： 8- 氯 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基 -1,5- 萘啶 (61-3) ：
隨在＜20℃下攪拌向2-甲氧基乙醇(150 mg，2 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加NaH (60%，90 mg，2.25 mmol)，繼而添加化合物61-2
(256 mg，1.3 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。隨後用水淬滅反應物。過濾所得固體，用水洗滌並乾燥，得到化合物62-3
(330 mg，100%產率)。MS C12
H13
ClN2
O2
：m/z
253 (MH+)。
步驟 4 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-2-(2- 甲氧基乙氧基 )-3- 甲基 -1,5- 萘啶 (61-4) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物61-3
製造化合物61-4
。
步驟 5 ： 3- 氟 -4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 )-7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-36) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物61-4
製造化合物NA1-36
。MS C18
H18
FN3
O3
：m/z
344 (MH+)。
以類似於實例 61
中之化合物NA1-36
之方式製造以下化合物。
4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 )-7- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-35) ：
MS C18
H19
N3
O3
：m/z
326 (MH+)。
3- 氟 -4-((7- 甲基 -6-(3- 嗎啉基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-37) ：
MS C22
H25
FN4
O3
：m/z
413 (MH+)。實例 62 ： 3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6-(3- 嗎啉基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-28) 
步驟 1 ： 6- 溴 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (62-1) ：
使用一般程序 G
之步驟1由6-溴-5-甲氧基吡啶-3-胺製造化合物62-1
。MS C9
H7
BrN2
O2
，實驗值255/257 (MH+)。
步驟 2 ： 2- 溴 -8- 氯 -3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 (62-2) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物62-1
製造化合物62-2
。MS C9
H6
BrClN2
O: 275 (MH+)。
步驟 3 ： 4-(3-((8- 氯 -3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 嗎啉 (62-3) ：
向3-嗎啉基丙-1-醇(125 mg，0.86 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (60%油溶液，38 mg，0.95 mmol)。在室溫下將所得懸浮液攪拌5分鐘，繼而添加化合物62-2
(110 mg，0.40 mmol)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘，用NaHCO3
水溶液淬滅且用EtOAc (2×)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之萃取物並濃縮。藉由矽膠層析(0-5% MeOH/EtOAc)純化所得殘餘物，得到化合物62-3
(104 mg，77%產率)。MS C16
H20
ClN3
O3
: 338 (MH+)。
步驟 4 ： 4-(3-((8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 嗎啉 (62-4) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物62-3
製造化合物62-4
。
步驟 5 ： 3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6-(3- 嗎啉基丙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-28) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物62-4
製造化合物NA1-28
。MS C22
H25
FN4
O4
: 429 (MH+)。
以類似於實例 62
中之化合物NA1-28
之方式製造以下化合物。
3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-16) ：
MS C18
H18
FN3
O4
: 360 (MH+)。
4-((6- 乙氧基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-27) ：
MS C17
H16
FN3
O3
: 330 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 異丙氧基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-30) ：
MS C18
H18
FN3
O3
: 344 (MH+)。
4-((6- 異丙氧基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-31) ：
MS C18
H19
N3
O3
: 326 (MH+)。實例 63 ： 3- 氟 -4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-18) 
步驟 1 ： 6- 氯 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (63-1) ：
使用一般程序 G
之步驟1由6-氯吡啶-3-胺製造化合物63-1
。
步驟 2 ： 2,8- 二氯 -1,5- 萘啶 (63-2) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物63-1
製造化合物63-2
。MS C8
H4
Cl2
N2
: 199 (MH+)。
步驟 3 ： 8- 氯 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 (63-3) ：
以與實例 61
中由化合物62-2
製造化合物62-3
相同的方式由化合物63-2
製造化合物63-3
。MS C11
H11
ClN2
O2
，實驗值239 (MH+)。
步驟 4 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-2-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 (63-4) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物63-3
製造化合物63-4
。MS C17
H14
FN3
O5
，實驗值360 (MH+)。
步驟 5 ： 3- 氟 -4-((6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-18) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物63-4
製造化合物NA1-18
。MS C17
H16
FN3
O3
，實驗值330 (MH+)。
以類似於實例 63
中之化合物NA1-18
之方式製造以下化合物。
3- 氟 -4-((6-(2- 嗎啉基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-41) ：
MS C20
H21
FN4
O3
，實驗值385 (MH+)。
4-((6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-50) ：
MS C18
H19
FN4
O2
，實驗值343 (MH+)。實例 64 ： 3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-19) 
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 (64-1) ：
在80℃下將5-溴-2-氯吡啶-3-醇(2.10 g，10.0 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.50 g，10.8 mmol)及Cs2
CO3
(6.6 g，20.2 mmol)於DMF中之混合物攪拌2小時，用水淬滅且用EtOAc (2×)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌所合併之萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物64-1
(2.68 g，100%產率)。MS C8
H9
BrClNO2
，實驗值268 (MH+)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 (64-2) ：
將化合物64-1
(2.68 g，10.0 mmol)與含NaOMe (3.0 g，55.5 mmol)之MeOH (40 mL)混合，且在80℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物以移除MeOH。使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用飽和NaCl水溶液洗滌EtOAc溶液，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到被剩餘溶劑污染之粗化合物64-2
(3.0 g)。MS C9
H12
BrNO3
，實驗值262/264 (MH+)。
步驟 3 ： 6- 甲氧基 -5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 胺 (64-3) ：
將化合物64-
2 (3.0 g，粗製)與二苯基甲胺(3.6 g，20 mmol)、Pd(OAc)2 (360 mg，1.61 mmol)、BINAP (1.3 g，2.08 mmol)及NaO t
Bu (1.6 g，16.7 mmol)混合於甲苯(60 mL)中。用氮氣對所得混合物進行脫氣且在85℃下攪拌隔夜。使所得反應混合物分配在水與EtOAc之間。分離有機相並蒸發至乾燥。向所得殘餘物中添加THF (40 mL)及HCl (水溶液，2 M，40 mL)，並且在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用NaHCO3
將所得反應混合物之pH調節至pH 10且用EtOAc萃取。濃縮萃取物，並藉由矽膠層析(0-90% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物64-3
(1.4 g)。MS C9
H14
N2
O3
，實驗值199 (MH+)。
步驟 4 ： 6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 醇 (64-4) ：
使用一般程序 G
之步驟1由化合物64-3
製造化合物64-4
。MS C12
H14
N2
O4
，實驗值251 (MH+)。
步驟 5 ： 8- 氯 -2- 甲氧基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 (64-5) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物64-4
製造化合物64-5
。MS C12
H13
ClN2
O3
, 269 (MH+)。
步驟 6 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-2- 甲氧基 -3-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 (64-6) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物64-5
製造化合物64-6
。
步驟 7 ： 3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-19) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物64-6
製造化合物NA1-19
。MS C18
H18
FN3
O4
, 360 (MH+)。實例 65 ： 3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-22) 
步驟 1 ： 7- 溴 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (65-1) ：
使用一般程序 G
之步驟1由5-溴-6-甲基吡啶-3-胺製造化合物65-1
。
步驟 2 ： 7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 醇 (65-2) ：
向化合物65-1
(100 mg，0.418 mmol)及CuI (38 mg，0.20 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加含新製備之甲醇鈉之MeOH (1.2 mL，3.5 M)。在120℃下將所得混合物攪拌1小時。濃縮混合物，且用5% MeOH/DCM洗滌殘餘物。濃縮有機相，得到粗化合物65-2
(40 mg，50%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟中。MS C10
H10
N2
O2
，實驗值：191 (MH+)。
步驟 3 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-3- 甲氧基 -2- 甲基 -1,5- 萘啶 (65-3) ：
使用一般程序 G
之步驟2由化合物65-2
製造化合物65-3
。
步驟 4 ： 3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-22) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物65-3
製造化合物NA1-22
。MS C16
H14
FN3
O2
，實驗值300 (MH+)。
以類似於實例 65
中之化合物NA1-22
之方式製造以下化合物。
2,5- 二氟 -4-((7- 甲氧基 -6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-42) ：
MS C16
H13
F2
N3
O2
，實驗值318 (MH+)。實例 66 ： 3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7- 乙烯基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-40) 
3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7- 乙烯基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-40) ：
在85℃下將化合物NA1-4
(330 mg，0.91 mmol)、Pd(PPh3
)2
Cl2
(72 mg，0.10 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(230 mg，1.72 mmol)及CsF (500 mg，3.3 mmol)於二噁烷/水(2/1 mL)中之混合物攪拌2小時，隨後冷卻至室溫。用Na2
CO3
水溶液(2 M，2 mL)稀釋所得混合物且用EtOAc萃取兩次。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到粗化合物NA1-40
，不進行進一步純化便使用。MS C17
H14
FN3
O2
：m/z
312 (MH+)。
以類似於實例 66
中用於製造化合物NA1-40
之方式製造以下化合物。
3- 氟 -4-((7- 乙烯基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-32B) ：
將化合物NA1-4
替換為化合物NA1-5
。MS C16
H12
FN3
O：m/z
282 (MH+)。
3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-23) ：
將乙烯基三氟硼酸鉀替換為異丙烯基三氟硼酸鉀。MS C18
H16
FN3
O2
：m/z
326 (MH+)。
3- 氟 -4-((7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-24) ：
將乙烯基三氟硼酸鉀替換為異丙烯基三氟硼酸鉀，並且將化合物NA1-4
替換為化合物NA1-5
。MS C17
H14
FN3
O：m/z
296 (MH+)。
4-((7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA1-25) ：
將乙烯基三氟硼酸鉀替換為異丙烯基三氟硼酸鉀，並且將化合物NA1-4
替換為化合物NA1-11
。MS C17
H15
N3
O：m/z
278 (MH+)。實例 67 ： 4-((7- 乙基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-38) 
4-((7- 乙基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-38) ：
將粗化合物NA1-40
與Pd (10%於C上，53%濕，107 mg)混合於EtOAc (15 mL)中，且在真空下將所得懸浮液脫氣2分鐘，隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物，並濃縮濾液。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，得到化合物NA1-38
(155 mg，54%產率，自化合物NA1-4
分2個步驟)。MS C17
H16
FN3
O2
：m/z
314 (MH+)。
以非常類似於實例 67
中用於製造化合物NA1-38
之方式的方式製造以下化合物。
4-((7- 乙基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-32) ：
將化合物NA1-40
替換為化合物NA1-32B
。MS C16
H14
FN3
O：m/z
284 (MH+)。實例 68 ： 8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-2- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -3- 醇 (NA1-43) 
步驟 1-6 ： 8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-2- 甲氧基 -3-((4- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 )-1,5- 萘啶 (68-6) ：
遵循實例 64
中用於由5-溴-2-氯吡啶-3-醇製造化合物64-6
之相同6步驟程序，由5-溴-2-氯吡啶-3-醇分6步製造化合物68-6
。將1-溴-2-甲氧基乙烷替換為4-甲氧基氯甲苯。
步驟 7 ： 8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-2- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -3- 醇 (NA1-43) ：
使用標準氫化條件(諸如實例 71
之步驟6中所使用者)在單一步驟中還原化合物68-6
中之硝基並移除PMB保護基，得到化合物NA1-43
。MS C15
H12
FN3
O3
，實驗值302 (MH+)。實例 69 ： 8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-1,5- 萘啶 -3- 醇 (NA1-51) 
8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-1,5- 萘啶 -3- 醇 (NA1-51) ：
在85℃下，在氮氣氛圍下將化合物NA1-5
(375 mg，1.12 mmol)、雙(嚬哪醇)二硼(700 mg，2.75 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(78 mg，0.11 mmol)及KOAc (250 mg，2.55 mmol)於1,4-二噁烷(6.0 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加30%過氧化氫水溶液(0.25 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(5.0 mL)。在室溫下將混合物攪拌5小時，隨後分配在飽和NaCl水溶液與EtOAc之間。收集EtOAc層，經無水Na2
SO4
乾燥並蒸發，以移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(EtOAc-己烷)純化所得殘餘物，得到NA1-51
(122 mg，40%產率)。MS C14
H10
FN3
O2
，m/z
272 (MH+)。實例 70 ： 4-((7-( 苯甲氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-39) 
步驟 1 ： 7-( 苯甲氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 醇 (70-1) ：
使用一般程序 G
之步驟1由5-(苯甲氧基)吡啶-3-胺製造化合物70-1
。MS C15
H12
N2
O2
: 252.8 (MH+)。
步驟 2 ： 3-( 苯甲氧基 )-8- 氯 -1,5- 萘啶 (70-2) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物70-1
製造化合物70-2
。MS C15
H11
ClN2
O，m/z
271 (MH+)。
步驟 3 ： 3-( 苯甲氧基 )-8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-1,5- 萘啶 (70-3) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物70-2
製造化合物70-3
。MS C21
H14
FN3
O4
，m/z
392 (MH+)。
步驟 4 ： 4-((7-( 苯甲氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA1-39) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物70-3
製造化合物NA1-39
。MS C21
H16
FN3
O2
，m/z
362 (MH+)。實例 71 ： 2-(8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 (NA1-49) 
步驟 1 ： 2-(3- 甲氧基 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙酯 (71-1) ：
向丙二酸二乙酯(4.1 g，25 mmol，3.85 mL，1.2當量)於DMF (50 mL)中之混合物中添加Cs2
CO3
(15.2 g，47 mmol，2.2當量)。在70℃下，在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌30分鐘。添加2-氯-3-甲氧基-5-硝基-吡啶(4 g，21 mmol，1當量)並且將所得混合物攪拌8.5小時。將溶液傾入水(200 mL)中並且將所得混合物用力攪拌1小時。過濾所得固體，用水(100 mL)洗滌並且在空氣中乾燥，得到粗化合物71-1
(7.81 g)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.29 (q, 4H), 3.97 (s, 3H), 1.28 (t, 6H)。
步驟 2 ： 2-(5- 胺基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙酯 (71-2) ：
在25℃下，在氫氣氛圍(15 psi)下向化合物71-1
(4.4 g，14.2 mmol，1當量)於EtOAc (5 mL)中之混合物中一次性添加10% Pd/C (400 mg)。在25℃下將混合物攪拌3小時。過濾反應物且用MeOH (70 mL)洗滌。濃縮濾液，得到化合物71-2
(3.9 g，97%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。MS C13
H18
N2
O5
，m/z
283.1 (MH+)。
步驟 3 ： 2-(8- 羥基 -3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙酯 (71-3) ：
使用一般程序 G
之步驟1由化合物71-2
製造化合物71-3
。
步驟 4 ： 2-(8- 氯 -3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 丙二酸二乙酯 (71-4) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物71-3
製造化合物71-4
。MS C16
H17
ClN2
O5 m/z
353.0 (MH+)。
步驟 5 ： 2-(8-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 (71-5) ：
使用一般程序 H
之步驟1由化合物71-4
製造化合物71-5
。MS C19
H16
FN3
O6
，m/z
402.0 (MH+)。
步驟 6 ： 2-(8-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-3- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯 (NA1-49) ：
在25℃下在氫氣氛圍(15 Psi)下向化合物71-5
(100 mg，0.25 mmol，1當量)於EtOAc (20 mL)中之混合物中一次性添加10% Pd/C (100 mg)。在25℃下將混合物攪拌60分鐘。過濾反應混合物且用EtOAc (20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到化合物NA1-49
(90 mg，97%產率)，不進行進一步純化便用於後續步驟中。MS C19
H18
FN3
O4
，m/z
372.0 (MH+)。實例 72 ： 4-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (QA1-6) 
步驟 1 ： 4- 氯 -7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (72-2) ：
在30℃下將含甲胺(8 M，50 mL，10當量)之EtOH添加至化合物72-1
(10 g，40 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之溶液中。在30℃下將反應混合物攪拌25小時。在真空下濃縮混合物。用溫水(100 mL)將殘餘物製成漿液並過濾。在真空下乾燥濾餅，得到化合物72-2
(9 g，90%產率)。MS C12
H11
ClN2
O2
，m/z
251.0 (MH+)。
步驟 2 ： 4-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (QA1-6) ：
在25℃下向化合物72-2
(2 g，8 mmol，1當量)及4-胺基-2-氟-苯酚(1.5 g，12 mmol，1.5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中一次性添加Cs2
CO3
(5.2 g，16 mmol，2當量)。在85℃下將混合物攪拌20小時。將混合物冷卻至25℃，用水稀釋並過濾。藉由急驟矽膠層析(0~5% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到化合物QA1-6
(276 mg，10%產率)。MS C18
H16
FN3
O3
，m/z
342.1 (MH+)。
以與實例 72
中之化合物QA1-6
相同的方式製造以下化合物：
4-(4- 胺基苯氧基 )-7- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -6- 甲醯胺 (QA1-5) ：
將步驟2中之4-胺基-2-氟-苯酚替換為4-胺基苯酚。MS C18
H17
N3
O3
，m/z
324 (MH+)。實例 73 ： 4-((7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-10) 
步驟 1 ： 7- 溴喹啉 -4- 醇 (73-1) ：
在105℃下將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10 g，70 mmol，1.2當量)於原甲酸三甲酯(97 g，912 mmol，100 mL，16當量)中之混合物攪拌1.5小時。隨後添加3-溴苯胺(10 g，58 mmol，6.3 mL，1當量)並且將所得混合物攪拌1小時。過濾所得懸浮液且用甲醇洗滌固體並在真空下乾燥。在230℃下將所回收之固體添加至Ph2
O (90 mL)並且將混合物攪拌0.5小時。冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入石油醚中。過濾所得沈澱物並用石油醚洗滌，得到化合物73-1
(6.1 g)，不進行進一步純化便用於後續反應中。
步驟 2 ： 7- 溴 -4- 氯喹啉 (73-2) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物73-1
製造化合物73-2
。MS C9
H5
BrClN，實驗值243.9 (MH+)。
步驟 3 ： 7- 溴 -4-(4- 硝基苯氧基 ) 喹啉 (73-3) ：
加熱化合物73-2
(1 g，4 mmol，1當量)及4-硝基苯酚(574 mg，4.1 mmol，1當量)於Ph2
O (10 mL)中之混合物並且在140℃下攪拌16小時，繼而在150℃下再攪拌4小時。將混合物添加至石油醚(10 ml)中，隨後過濾並濃縮，得到化合物73-3
(1.23 g，86%產率)。MS C15
H9
BrN2
O3
，實驗值346.9 (MH+)。
步驟 4 ： 7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4- 硝基苯氧基 ) 喹啉 (73-4) ：
將Na2
CO3
(460 mg，4.3 mmol，3當量)及Pd(amphos)Cl2
(105 mg，0.15 mmol，0.1當量)添加至化合物73-3
(500 mg，1.4 mmol，1當量)及1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(435 mg，1.8 mmol，1.2當量)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中，用氮氣對其進行吹掃。在90℃下，在氮氣氛圍下將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫之後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物並經由矽藻土墊過濾。用水(10 mL)淬滅濾液並用EtOAc (3×10 mL)萃取。使所合併之萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由急驟矽膠層析(30~50%石油醚:EtOAc)純化所得殘餘物，得到化合物73-4
(374 mg，65%產率)。MS C19
H12
F2
N4
O3
，實驗值383.0 (MH+)。
步驟 5 ： 4-((7-(1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (QA1-10) ：
使用一般程序 G
之步驟3由化合物73-4
製造化合物QA1-10
。MS C19
H14
F2
N4
O，m/z
352.9 (MH+)。實例 74 ： 3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA3-1) 
步驟 1 ： (4- 乙醯基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (74-1) ：
在氮氣下將(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g, 11 mmol)添加至配備有磁性攪拌棒之烘乾圓底燒瓶中。在氮氣下向燒瓶中添加無水Et2
O (50 mL)，繼之以四甲基乙二胺(TMEDA) (5.0 mL，3當量)。將均質混合物冷卻至-78℃並且在氮氣下攪拌15分鐘。向混合物中逐滴添加正丁基鋰(10 mL，2.5 M己烷溶液)。添加完畢之後，使混合物升溫至-20℃且在該溫度下攪拌2小時，此後將反應混合物冷卻至-78℃，並且向混合物中添加溫勒伯醯胺。允許所得混合物升溫至-20℃並且在氮氣下攪拌2小時。在低溫下用水淬滅混合物。使用EtOAc萃取水層。使有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。使所得殘餘物吸附至矽膠中且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物74-1
(745 mg，25%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.61 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
步驟 2 ： (E)-(4-(3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯基 )-6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (74-2) ：
向化合物74-1
(745 mg，2.8 mmol)於甲苯中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二乙縮醛(DMF-DEA) (1.5 mL，2.0當量)且在80℃下加熱反應混合物。反應完畢後，在減壓下濃縮溶液以移除甲苯。向殘餘物中添加EtOAc並使混合物吸附至矽膠中，且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)加以純化，得到化合物74-2
(800 mg，89%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.50 (bs, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.56 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)；MS C16
H23
N3
O4
，實驗值322 (MH+)。
步驟 3 ： 6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 醇 (74-3) ：
將化合物74-2
(800 mg，2.5 mmol)溶解於DCM (12.5 mL)中並逐滴添加三氟乙酸(TFA) (3.8 mL，20當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。反應完畢後，在減壓下濃縮反應混合物以移除TFA。使殘餘固體懸浮於EtOAc中並且逐滴添加飽和NaHCO3
水溶液，直至固體溶解至有機層中。分離諸相，向水相添加固體NaCl且用DCM萃取所得混合物。合併EtOAc及DCM層，經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物74-3
(435 mg，99%產率)，不進行進一步純化便用於下一步驟。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.76 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)；MS C9
H8
N2
O2
，實驗值177 (MH+)。
步驟 4 ： 4- 氯 -6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 (74-4) ：
以與實例 61
中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物74-3
製造化合物74-4
。MS C9
H7
ClN2
O，實驗值195 (MH+)。
步驟 5 ： 3- 氟 -4-((6- 甲氧基 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺 (NA3-1) ：
在20 mL微波管中將化合物74-4
(353 mg，1.8 mmol)溶解於無水DMF (9 mL)中。向混合物中添加Cs2
CO3
(1.77 g，3當量)，繼之以4-胺基-2-氟-苯酚(461 mg，2當量)。用氮氣將混合物脫氣5分鐘，封蓋，在微波照射下加熱至85℃後維持15分鐘。用DCM稀釋所得混合物並過濾。用水洗滌母液且在減壓下濃縮。用DCM稀釋所得殘餘物，用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，吸附至矽膠上且藉由急驟管柱層析(0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物NA3-1
(402 mg，78%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。MS C15
H12
FN3
O2
，實驗值286 (MH+)。實例 75 ： 4-((6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA3-2) 
步驟 1-5 ： 4-((6- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (NA3-2) ：
以(6-氯吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯替代(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯為起始物，使用實例 74
中用於合成化合物NA3-1
之相同5步順序製造化合物NA3-2
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.29 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.71 (s, 2H)。實例 76 ： 4-(4- 胺基苯氧基 )-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -6- 甲醯胺 (NA3-4) 
步驟 1 ： 4- 羥基 -1,7- 萘啶 -6- 甲腈 (76-1) ：
向化合物75-3
(1 g，5.5 mmol，1當量)及氰化鋅(390 mg，3.3 mmol，0.6當量)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Pd (PPh3
)4
(1.3 g，1.1 mmol，0.2當量)。在120℃下在氮氣下將混合物攪拌10小時。用水(50 mL)稀釋混合物並過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物76-1
(800 mg，85%產率)。MS C9
H5
N3
O，實驗值171.9 (MH+)。
步驟 2 ： 4- 羥基 -1,7- 萘啶 -6- 甲酸 (76-2) ：
在100℃下將化合物76-1
(1 g，5.8 mmol，1當量)於HCl水溶液(15 mL)中之溶液攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物76-2
(1.1 g，定量產率)。MS C9
H6
N2
O3
，實驗值190.8 (MH+)。
步驟 3 ： 4- 氯 -1,7- 萘啶 -6- 羰基氯 (76-3) ：
在100℃下將化合物76-2
(300 mg，1.6 mmol，1當量)於POCl3
(6 mL)中之溶液攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物76-3
(350 mg，定量產率)。
步驟 4 ： 4- 氯 -N- 甲基 -1,7- 萘啶 -6- 甲醯胺 (76-4) ：
在0℃下將化合物76-3
(350 mg，1.5 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液攪拌0.5小時。向混合物中添加甲胺(47.9 mg，1.5 mmol，1當量)，且在25℃下將所得混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由急驟矽膠層析(0~70% EtOAc/石油醚)純化所得殘餘物，得到化合物76-4
(46 mg，13%產率)。MS C10
H8
ClN3
O，實驗值221.9 (MH+)。
步驟 5 ： 4-(4- 胺基苯氧基 )-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -6- 甲醯胺 (NA3-4) ：
向化合物76-4
(140 mg，0.64 mmol，1當量)及4-胺基苯酚(75.8 mg，0.69 mmol，1.1當量)於DMA (2 mL)中之溶液中添加NaOt
Bu (91 mg，0.95 mmol，1.5當量)。在100℃下將混合物攪拌12小時。用1 M HCl水溶液將混合物調節至pH 5，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析(0~5% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到化合物NA3-4
(180 mg，97%產率)。MS C16
H14
N4
O2
，實驗值295.1 (MH+)。實例 77 ： 4-(4- 胺基苯氧基 )-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -8- 胺 (NA3-3) 
步驟 1 ： 8- 氯 -1,7- 萘啶 -4- 醇 (77-1) ：
在105℃下將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.7 g，46.7 mmol，1當量)於三乙氧基甲烷(60 mL，361 mmol，7.7當量)中之混合物攪拌1小時。添加2-氯吡啶-3-胺(6 g，46.7 mmol，1當量)，並且在105℃下將所得混合物攪拌0.5小時。濃縮混合物，用石油醚(100 mL)稀釋，過濾，用石油醚(50 mL)洗滌並濃縮。將所得固體之一部分(4 g)與Ph2
O (40 mL)混合，隨後在170℃下攪拌1小時。冷卻至30℃之後，用石油醚(200 mL)稀釋混合物並過濾。用石油醚(80 mL)洗滌濾餅並乾燥，得到化合物77-1 (2.4 g，94%產率)，不進行進一步純化便用於後續反應中。
步驟 2 ： 4,8- 二氯 -1,7- 萘啶 (77-2) ：
以與實例 61
之步驟2中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物77-1
製造化合物77-2
。MS C8
H4
Cl2
N2
，實驗值198.9 (MH+)。
步驟 3 ： 4- 氯 -N- 甲基 -1,7- 萘啶 -8- 胺 (77-3) ：
向化合物77-2 (82 mg，0.41 mmol，1當量)於EtOH (1 mL)及DCM (3 mL)中之混合物中添加含33% MeNH2
之EtOH (465 mg，4.9 mmol，12當量)。在25℃下將混合物攪拌72小時。濃縮混合物且藉由急驟矽膠層析(0~100% EtOAc/石油醚)加以純化，得到化合物77-3 (63 mg，79%產率)。MS C9
H8
ClN3
，實驗值193.8 (MH+)。
步驟 4 ： 4-(4- 胺基苯氧基 )-N- 甲基 -1,7- 萘啶 -8- 胺 (NA3-3) ：
在25℃下向化合物77-3 (63 mg，0.32 mmol，1當量)及4-胺基苯酚(107 mg，0.98 mmol，3當量)於DMA (2 mL)中之混合物中添加t-BuOK (128 mg，1.1 mmol，3.5當量)。在100℃下將混合物攪拌12小時。用水(20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (2×10 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌所合併之有機層，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由急驟矽膠層析(0~30% EtOAc/石油醚梯度)純化所得殘餘物，得到化合物NA3-3 (84 mg，97%產率)。MS C15
H14
N4
O，實驗值266.9 (MH+)。實例 78 ： 6-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 (QA1-8) 
步驟 1 ： 4-((3- 氟 -5- 硝基吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-6,7- 二甲氧基喹啉 (78-1) ：
在室溫下將6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-醇(1.05 g，5 mmol)、2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(0.91 g，5.1 mmol)及Cs2
CO3
(3.0, 9.1 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物攪拌隔夜。用EtOAc (100 mL)稀釋所得反應混合物並過濾。濃縮濾液，並藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到化合物78-1
(1.02 g，59%產率)。MS C16
H12
FN3
O5：m/z
346 (MH+)。
步驟 2 ： 6-((6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 )-5- 氟吡啶 -3- 胺 (QA1-8) ：
將化合物78-1
(702 mg，2.03 mmol)與Fe (600 mg，10.7 mmol)、NH4
Cl (1.1 g，20.6 mmol)、水(20 mL)及MeOH (100 mL)混合。在85℃下將混合物攪拌60分鐘，冷卻至室溫並且經矽藻土過濾。濃縮濾液且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。分離諸相，且用EtOAc (2×)萃取水相。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並蒸發，得到化合物QA1-8
(620 mg，97%產率)。MS C16
H14
FN3
O3
：m/z
316 (MH+)。實例 79 ： 4-((6,7- 二甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (QA2-1) 
4-((6,7- 二甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯胺 (QA2-1) ：
在80℃下將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(225 mg，1 mmol)、4-胺基-2-氟苯酚(150 mg，1.09 mmol)及Cs2
CO3
(500 mg，1.52 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌20分鐘，隨後冷卻至室溫。添加水並過濾所得懸浮液。用水洗滌所收集之固體並乾燥，得到粗化合物QA2-1
(336 mg)。MS C16
H14
FN3
O3
：m/z
316 (MH+)。實例 80 ： 2-(4-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-7- 甲氧基喹啉 -6- 基 )-N- 甲基乙醯胺 (QA1-9) 
步驟 1 ： 2-(2- 甲氧基 -4- 硝基苯基 ) 丙二酸二乙酯 (80-1) ：
使用實例 71
之步驟1中由2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶製造化合物71-1
之相同方法由1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯製造化合物80-1
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 1.29 (t, 6H)。
步驟 2 ： 2-(2- 甲氧基 -4- 硝基苯基 ) 乙酸 (80-2) ：
將NaOH (1.93 g，48 mmol，3當量)添加至化合物80-1
(5 g，16 mmol，1當量)於MeOH (40 mL)中之溶液中。在50℃下將反應混合物攪拌16小時。在真空下濃縮混合物。向所得殘餘物中添加水(10 mL)及飽和檸檬酸水溶液(30 mL)。過濾所得固體，用水(20 mL)洗滌並且在空氣中乾燥，得到粗化合物80-2
(2.67 g，78%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 2H)。
步驟 3 ： 2-(2- 甲氧基 -4- 硝基苯基 ) 乙酸甲酯 (80-3) ：
將化合物80-2
(2.6 g，12.3 mmol，1當量)溶解於MeOH (30 mL)中。在0℃下逐滴添加亞硫醯氯(5.86 g，49.2 mmol，4當量)。添加完畢之後，在25℃下將反應混合物攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑且用EtOAc (3×20 mL)萃取混合物。使所合併之EtOAc萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到化合物80-3
(2.49 g，90%產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.80 (br d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.695 (s, 3H)。
步驟 4 ： 2-(4- 胺基 -2- 甲氧基苯基 ) 乙酸甲酯 (80-4) ：
在氫氣氛圍(15 psi)下將10% Pd/C (700 mg，4.2 mmol，0.1當量)添加至化合物80-3
(9.57 g，42.5 mmol，1當量)於EtOAc (150 mL)中之混合物中。在25℃下將混合物攪拌4小時。經由矽藻土過濾溶液且用EtOAc (20 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到化合物80-4
(8.27 g，100 %產率)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.18 - 6.11 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H)。
步驟 5 ： 2-(4- 羥基 -7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 乙酸甲酯 (80-5) ：
使用實例 77
之步驟1中由2-氯吡啶-3-胺製造化合物77-1
之相同方法由化合物80-4
製造化合物80-5
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (br d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (s, 3H)。
步驟 6 ： 2-(4- 氯 -7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 乙酸甲酯 (80-6) ：
以與實例 61
之步驟2中由化合物61-1
製造化合物61-2
相同的方式由化合物80-5
製造化合物80-6
。MS C13
H12
ClNO3
：m/z
265.9 (MH+)。
步驟 7 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 乙酸甲酯 (80-7) ：
在180℃下向化合物80-6
(1 g，3.8 mmol，1當量)及2-氟-4-硝基-苯酚(769 mg，4. 9 mmol，1.3當量)於Ph2
O (10 mL)中之溶液中添加DIEA (730 mg，5.6 mmol，1.5當量)後維持2小時。將反應混合物冷卻至25℃，過濾且用EtOAc (40 mL)洗滌。在減壓下濃縮所合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/石油)純化所得殘餘物，得到化合物80-7
(800 mg，55%產率)。MS C19
H15
FN2
O6
：m/z
387.0 (MH+)。
步驟 8 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-7- 甲氧基喹啉 -6- 基 ) 乙酸 (80-8) ：
向化合物80-7
(750 mg，1.9 mmol，1當量)於THF (10 mL)及水(3 mL)中之混合物中緩慢添加LiOH·H2
O (326 mg，7.8 mmol，4當量)。在25℃下將混合物攪拌2小時。在真空下濃縮混合物以移除有機溶劑。用2 M HCl水溶液將水層酸化至pH 4-5。過濾所得沈澱物，且用水(2×30 mL)洗滌濾餅。將所收集之固體溶解於EtOAc (10 mL)中，經無水Na2
SO4
乾燥並且在真空下濃縮，得到化合物80-8
(600 mg，83%產率)。MS C18
H13
FN2
O6
：m/z
373.0 (MH+)。
步驟 9 ： 2-(4-(2- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-7- 甲氧基喹啉 -6- 基 )-N- 甲基乙醯胺 (80-9) ：
向化合物80-8
(570 mg，1.5 mmol，1當量)及甲胺鹽酸鹽(207 mg，3.0 mmol，2當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (699 mg，1.8 mmol，1.2當量)及DIEA (594. mg，4.6 mmol，3當量)。在25℃下將所得溶液攪拌15小時。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，用水與飽和NaCl水溶液之1:1混合物(4×100 mL)洗滌。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，得到粗化合物80-9
(680 mg)。MS C19
H16
FN3
O5
：m/z
386.0 (MH+)。
步驟 10 ： 2-(4-(4- 胺基 -2- 氟苯氧基 )-7- 甲氧基喹啉 -6- 基 )-N- 甲基乙醯胺 (QA1-9) ：
使用實例 78
之步驟2中由化合物78-1
製造化合物QA1-8
之相同方法由化合物80-9
製造化合物QA1-9
。MS C19
H18
FN3
O3
：m/z
356.2 (MH+)。實例 81 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (73) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (73) ：
在環境溫度下向化合物72
(39.7 mg，0.069 mmol，1當量)及DCM (1.0 mL)之攪拌混合物中添加deoxo-fluor (50 mg，0.2 mmol，3當量)。1小時之後，藉由添加水(3 mL)及數滴NaHCO3
水溶液來淬滅反應物。用DCM (4×相等體積)萃取混合物。使所合併之萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，吸附至矽藻土上且藉由矽膠層析(0%至10% MeOH/DCM)加以純化，得到化合物73
(33 mg，83%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.87 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 6.83 (d, 1H), 5.31 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；MS C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577.2 (MH+)。
使用實例 81
中用於將化合物72
轉化為化合物73
之相同方法製造以下化合物：
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (556) ：
由化合物282
一步製得。MS C31
H25
F3
N4
O5
：m/z
591.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (557) ：
由化合物228
一步製得。MS C32
H27
F3
N4
O6
：m/z
621.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1- 乙基 -6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (558) ：
由化合物272
一步製得。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。
1- 乙基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (559) ：
由化合物273
一步製得。MS C30
H23
F3
N4
O4
：m/z
561.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (560) ：
由化合物221
一步製得。MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (561) ：
由化合物224
一步製得。MS C29
H21
F3
N4
O4
：m/z
547.2 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -6-( 氟甲基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (562) ：
由化合物271
一步製得。MS C31
H25
F3
N4
O5
：m/z
591.2 (MH+)。實例 82 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -6-( 甲基胺基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (76) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -6-( 甲基胺基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (76) ：
在70℃下加熱化合物412
(10 mg，0.018 mmol)及8 M MeNH2
/MeOH (0.3 mL)於DMF (0.5 mL)中之混合物。反應完畢(如藉由LC-MS所監測)後，藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到化合物76
(4 mg，40%產率)。MS C30
H25
F2
N5
O5
：m/z
574 (MH+)。
使用實例 82
中用於將化合物412
轉化為化合物76
之相同方法製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -6-( 甲基胺基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (585) ：
由化合物411
一步製得。MS C29
H23
F2
N5
O4
：m/z
544 (MH+)。實例 83 ： 6- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (77) 
6- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (77) ：
在70℃下將化合物412
(10 mg，0.018 mmol)、TEA (72 mg，0.72 mmol)及NaCN (50 mg，1 mmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物攪拌2小時且用水淬滅。藉由過濾收集沈澱物且藉由製備型HPLC加以純化，得到化合物77
(7 mg，70%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.5 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。MS C30
H21
F2
N5
O5
：m/z
570 (MH+)。
使用實例 83
中用於將化合物412
轉化為化合物77
之相同方法製造以下化合物：
6- 氰基 -N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (586) ：
由化合物411
一步製得。MS C29
H19
F2
N5
O4
：m/z
540 (MH+)。實例 84 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (78) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (78) ：
在室溫下攪拌化合物412
(25 mg，0.043 mmol)及NaOMe (15 mg，0.28 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物，直至反應完畢。用飽和NaHCO3
水溶液淬滅所得混合物。過濾所得固體，用水洗滌並在真空下乾燥，得到化合物78
(18 mg，72%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.1 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)。MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
575 (MH+)。
使用實例 84
中用於將化合物412
轉化為化合物78
之相同方法製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (587) ：
由化合物411
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.1 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 3H)；MS C29
H22
F2
N4
O5
：m/z
545 (MH)。實例 85 ： 5- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (87) 
5- 氰基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (87) ：
在140℃下，在微波照射下且在氮氣氛圍下將化合物366
(80 mg，0.13 mmol，1當量)、Pd(PPh3
)4
(15 mg，0.013 mmol，0.1當量)及Zn(CN)2
(48 mg，0.41 mmol，3.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物攪拌0.5小時。允許反應物冷卻至室溫。添加飽和FeSO4
水溶液且用EtOAc (3×50 mL)萃取混合物。用水、飽和NaCl水溶液洗滌所合併之有機萃取物，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=50~100%)純化所得殘餘物，且與MTBE (2×10 mL)一起濕磨，得到化合物87
(34.1 mg，45%產率)。MS C30
H21
F2
N5
O5
：m/z
570.1 (MH+)。實例 86 ： N-[3- 氟 -4-[(7- 羥基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (551) 
N-[3- 氟 -4-[(7- 羥基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (551) ：
將化合物275
(25 mg，0.042 mmol，1當量)、THF (2.1 mL)、DCM (0.3 mL)及10% Pd/C (16 mg，0.015 mmol，0.36當量)之攪拌混合物置於氫氣氛圍(1大氣壓)下。16小時之後，使反應物經由矽藻土過濾且藉由矽膠層析(0%至5% MeOH/EtOAc)加以純化，繼而藉由製備型HPLC (10%至100% ACN/水(+FA))進一步純化，得到化合物551
(13 mg，62%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.08 (s, 1H), 11.2 - 10.6 (bs, 1H) 8.65 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 7H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.10 (s, 3H)；MS C27
H18
F2
N4
O4
：m/z
501 (MH+)。
使用實例 86
中用於將化合物275
轉化為化合物551
之相同方法製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[(7- 羥基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (554) ：
由化合物277
一步製得。MS C28
H20
F2
N4
O4
：m/z
515.2 (MH+)。實例 87 ： N-[3- 氟 -4-[[7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (552) 
N-[3- 氟 -4-[[7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (552) ：
向化合物551
(6 mg，0.012 mmol，1當量)、2-甲氧基乙醇(12 mg，0.16 mmol，13當量)、三苯基膦(16 mg，0.061 mmol，5當量)及DCM (0.40 mL)之攪拌混合物中添加偶氮二甲酸二異丙酯(20 mg，0.10 mmol，8當量)。在環境溫度下將混合物攪拌1小時，隨後藉由矽膠層析(0%至5% MeOH/DCM)加以純化，繼而藉由製備型HPLC (10%至100% ACN/水(+FA))進一步純化，得到化合物552
(2.1 mg，31%產率)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.12 (s, 1H), 8.84-8.62 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
使用實例 87
中用於將化合物551
轉化為化合物552
之相同方法製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[[7-(2- 甲氧基乙氧基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (555) ：
由化合物277
分兩步製得。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573.2 (MH+)。實例 88 ： 5-[[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ] 胺甲醯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -2- 甲酸 (553) 
5-[[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ] 胺甲醯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -2- 甲酸 (553) ：
在環境溫度下攪拌化合物72
(43 mg，0.075 mmol，1當量)、DCM (1.0 mL)、DMF (0.60 mL)及戴斯-馬丁過碘烷(90 mg，0.21 mmol，2.8當量)之混合物。3天之後，移除DCM且藉由製備型HPLC (10%至100% ACN/水(+FA))純化反應物，得到化合物553
(15 mg，35%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.19 (s, 1H), 12.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.19 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)；MS C30
H22
F2
N4
O7
：m/z
589.2 (MH+)。實例 89 ： 5-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-2-N,1- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -2,5- 二甲醯胺 (563) 
5-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-3-(4- 氟苯基 )-2-N,1- 二甲基 -4- 側氧基吡啶 -2,5- 二甲醯胺 (563) ：
使用標準HATU偶合技術，諸如實例 1
之步驟1中所例示之使化合物NA1-1
與化合物PA2-2
偶合之偶合技術，由化合物553
及甲胺製造化合物563
。MS C31
H25
F2
N5
O6
：m/z
602.2 (MH+)。實例 90 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-9-(4- 氟苯基 )-8- 側氧基 -3,4- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -7- 甲醯胺 (564) 
步驟 1 ： 2-(2-( 乙醯氧基甲基 )-5-((4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-3-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -1(4H)- 基 ) 乙酸乙酯 (90-1) ：
在環境溫度下將化合物544
(139 mg，0.23 mmol，1當量)、DMF (0.5 mL)、2-氯乙酸乙酯(150 mg，1.2 mmol，5.3當量)及碳酸鉀(0.11 g，1.1 mmol，4.8當量)之混合物攪拌隔夜。隨後將反應混合物加熱至65℃後維持18小時。藉由矽膠層析(0至1% MeOH/DCM)純化粗反應混合物，得到化合物90-1
(110 mg，0.14 mmol，62%產率)。MS C35
H30
F2
N4
O9
：m/z
689 (MH+)。
步驟 2 ： N-(4-((6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-6-( 羥基甲基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (90-2) ：
向化合物90-1
(59 mg，0.086 mmol,1當量)於THF (1.1 mL)中之攪拌混合物中添加三乙基硼氫化鋰(0.446 g，0.505 mmol，5.9當量)之1 M溶液，並且將所得混合物攪拌2小時。隨後將反應混合物傾至冰上且用稀HCl水溶液酸化至pH 3。用DCM (4×相等體積)萃取所得水溶液混合物。濃縮所合併之有機萃取物，得到粗化合物90-2
(52 mg)，不進行進一步純化便用於後續步驟中。
步驟 3 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-9-(4- 氟苯基 )-8- 側氧基 -3,4- 二氫 -1H- 吡啶并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -7- 甲醯胺 (564) ：
向化合物90-2
(52 mg，0.086 mmol，1當量)、DCM (4.0 mL)及三苯基膦(50 mg，0.19 mmol，2.2當量)之溶液中添加DIAD (60 mg，0.30 mmol，3.5當量)。1小時之後，藉由矽膠層析(0%至2% MeOH/DCM)純化混合物，繼而藉由製備型HPLC (10%至60% ACN/水+ FAC)進一步純化，得到化合物564
(5 mg，0.0085 mmol，10%產率，由化合物90-1
分2步)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, 5H), 6.75 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)；MS C31
H24
F2
N4
O6
：m/z
587 (MH+)。實例 91 ： 2- 胺基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (565) 
2- 胺基 -N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-6- 側氧基嘧啶 -5- 甲醯胺 (565) ：
將攜帶化合物344
(11 mg，0.017 mmol)之20 mL閃爍小瓶中裝入鐵氟龍攪拌棒且配備有橡膠隔片。確立氮氣氛圍，且將材料溶解於無水DCM中並冷卻至0℃。將HCl於二噁烷中之4 M溶液(1 mL，4 mmol，235當量)緩慢添加至小瓶中，且允許反應物升溫至室溫，並攪拌6小時。隨後用甲苯稀釋反應物並減至乾燥。藉由製備型HPLC純化所得固體，得到化合物565
(3.4 mg，37%產率)。1
H NMR (DMSO-d 6
) δ: 11.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.88 (d, 6H)；MS C27
H20
F2
N6
O5
，實驗值547 (MH+)。
使用自胺移除Boc保護基之標準技術，諸如藉由實例 91
中將化合物344
轉化為化合物565
所例示之標準技術來製造以下化合物：
1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (576) ：
由化合物114
一步製得。MS C31
H25
F2
N5
O5
：m/z
586 (MH+)。實例 92 ： N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (566) 及 N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 丙 -2- 基氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (567) 
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (566) 及 N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 丙 -2- 基氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (567) ：
向化合物246
(0.2 g，0.39 mmol，1當量)及NaHCO3
(97.79 mg，1.2 mmol，0.045 mL，3當量)於DMF (3 mL)中之混合物中添加2-碘丙烷(132 mg，0.78 mmol，2當量)，且在20℃下將所得混合物攪拌15小時。添加Na2
CO3
(123 mg，1.2 mmol，3當量)且在室溫下繼續再攪拌15小時，繼而在60℃下攪拌15小時。將反應混合物添加至水(80 mL)中並攪拌15分鐘。過濾所得固體，且用水(2×5 mL)洗滌，並溶解於DCM (50 mL)中。使所得DCM溶液經無水Na2
SO4
乾燥並且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 1:0-20:1)將所得殘餘物純化兩次，繼而藉由製備型TLC (DCM:EtOAc:MeOH=10:10:1，隨後EtOAc三次)進一步純化，得到化合物566
(52.3 mg，0.09 mmol，24%產率)及化合物567
(57.2 mg，26%產率)。化合物566
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 12.90 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (br d, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 6.63 (d, 1H), 4.83 (quin, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (d, 6H)；MS C30
H25
F2
N5
O4
：m/z
558.2 (MH+)。化合物567
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 13.69 (br s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (br d, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.66 (d, 6H)；MS C30
H25
F2
N5
O4
：m/z
558.1 (MH+)。
使用實例 92
中用於由化合物246
製造化合物566
及567
之相同方法製造以下化合物：
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (568)
及N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (569) ：
由化合物88
一步製得。化合物568
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 12.77 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (br d, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.54 (t, 3H)；MS C30
H25
F2
N5
O5
，m/z
574.2 (MH+)。化合物569
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 14.00 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.08 (m, 3H), 6.69 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.66 (t, 3H)；MS C30
H25
F2
N5
O5
，m/z
574.1 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (571) ：
由化合物546
一步製得。1
H NMR (CDCl3
) δ: 14.09 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 4.82 (s, 3H), 4.07 (d, 6H), 2.37 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-4- 乙氧基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (572)
及N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-1- 乙基 -5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (573) ：
由化合物546
一步製得。化合物572
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 14.15 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.25 (q, 2H), 4.07 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.75 (t, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
，m/z
573.1 (MH+)。化合物573
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 12.71 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 8H), 6.49 (d, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.95 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (t, 3H)；MS C31
H26
F2
N4
O5
，m/z
573.1 (MH+)。
N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 丙 -2- 基氧基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (574)
及N-[4-(6,7- 二甲氧基喹啉 -4- 基 ) 氧基 -3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (575) ：
由化合物546
一步製得。化合物574
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 13.64 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.41 (d, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.65 (d, 6H).；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587.1 (MH+)。化合物575
：1
H NMR (CDCl3
) δ: 12.72 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 8H), 6.50 (d, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.49 (d, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O5
：m/z
587.1 (MH+)。實例 93 ： N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-[2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (570) 
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-[2-( 甲基胺基 )-2- 側氧基乙基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (570) ：
向化合物545
(200 mg，0.33 mmol，1當量)於THF (0.5 mL)中之混合物中添加30%甲胺/EtOH (690 mg，6.7 mmol，20當量)。在66℃下將混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加1 N HCl (100 mL)並且將混合物攪拌5分鐘。隨後用飽和NaHCO3
水溶液將pH調節至7，且用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。使所合併之有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC (水(0.05% HCl)-ACN)純化所得殘餘物，得到化合物570
(19 mg，19%產率)。MS C31
H25
F2
N5
O5
：m/z
586.0 (MH+)。實例 94 ： 8-[2- 氟 -4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-1,5- 萘啶 -3- 甲醯胺 (577) 
8-[2- 氟 -4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-1,5- 萘啶 -3- 甲醯胺 (577) ：
將化合物138
(20 mg，0.037 mmol)與含7 M NH3
之MeOH (1 mL)及EtOH (3 mL)混合。在60℃下將所得混合物攪拌2天。移除所有揮發性物質且藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/ EtOAc)純化所得殘餘物，得到化合物577
(12 mg，62%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.33 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 9.37 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.12 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 2.15 (s, 3H)。MS C28
H19
F2
N5
O4
：m/z
528 (MH+)。
以實例 94
中將化合物138
轉化為化合物577
之相同方式製造以下化合物：
8-[2- 氟 -4-[[5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 苯氧基 ]-N- 甲基 -1,5- 萘啶 -3- 甲醯胺 (578) ：
由化合物138
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.42 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H), 9.38 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 - 7.99 (m, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.18 (s, 3H)；MS C29
H21
F2
N5
O4
：m/z
542 (MH+)。實例 95 ： N-[3- 氟 -4-[[6-( 甲烷磺醯胺基 )-7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (581) 
N-[3- 氟 -4-[[6-( 甲烷磺醯胺基 )-7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (581) ：
在90℃下將化合物143
(26 mg，0.041 mmol)、甲磺醯胺(10當量)、NaO t
Bu (50 mg，0.52 mmol)及BrettPhos Pd G3觸酶(25 mg，0.027 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之混合物攪拌隔夜。藉由矽膠層析純化所得混合物，得到化合物581
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.13 (s, 1H), 10.81 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 4.79 (p, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)。MS C32
H29
F2
N5
O6
S：m/z
650 (MH+)。
以實例 95
中將化合物143
轉化為化合物581
之相同方式製造以下化合物：
N-[4-[(6- 胺基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (579) ：
由化合物143
及氨一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 6.80 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.79 (p, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, 6H)；MS C31
H27
F2
N5
O4
：m/z
572 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 羥基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (580) ：
回收化合物580
，呈製造化合物579之反應之副產物形式。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[7- 甲氧基 -6-( 甲基胺基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (582) ：
由化合物143
及甲胺一步製得。MS C32
H29
F2
N5
O4
：m/z
586 (MH+)。
N-[4-[[6-( 二甲基胺基 )-7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (583) ：
由化合物143
及二甲胺一步製得。MS C33
H31
F2
N5
O4
：m/z
600 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[[6-( 甲烷磺醯胺基 )-7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (584) ：
由化合物142
及甲烷磺醯胺一步製得。MS C29
H23
F2
N5
O6
S：m/z
608 (MH+)。實例 96 ： N-[4-[(6- 乙基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (588) 
步驟 1 ： N-(3- 氟 -4-((7- 甲氧基 -6- 乙烯基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1- 異丙基 -6- 甲基 -4- 側氧基 -1,4- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺 (96-1) ：
在80℃下將化合物143
(45 mg，0.071 mmol)、Pd(PPh3
)2
Cl2
(20 mg，0.028 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(30 mg，0.22 mmol)及KF (50 mg，0.86 mmol)於二噁烷/水(2/1 mL)中之混合物攪拌1小時，此後允許反應混合物冷卻至室溫。使混合物分配在EtOAc與水之間，分離諸相，且用EtOAc (2×)進一步萃取水相。使所合併之有機相經無水Na2
SO4
乾燥並蒸發至乾燥，得到粗化合物96-1
，不進行進一步純化便使用。MS C33
H28
F2
N4
O4
：m/z
583 (MH+)。
步驟 2 ： N-[4-[(6- 乙基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (588) ：
將粗化合物96-1
與10% Pd/C (53%濕，15 mg)混合於EtOAc (4 mL)中，且在真空下將所得懸浮液脫氣2分鐘，用氫氣吹掃，隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌隔夜。過濾反應混合物，濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物588
(16 mg，39%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)。MS C33
H30
F2
N4
O4
：m/z
585 (MH+)。
使用實例 96
中用於分兩步將化合物143
轉化為化合物588
之相同兩步製程製造以下化合物：
N-[4-[(6- 乙基 -7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (589) ：
由化合物142
分2步製得。MS C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。實例 97 ： N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (590) 
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (590) ：
使用與實例 96
之步驟2中用於將化合物96-1
轉化為化合物588
者非常類似之標準氫化條件(10% Pd/C，1氫氣氛圍)，由化合物452
製造化合物590
。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.3 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.93 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (d, 6H)。MS C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。
使用實例 97
中用於將化合物452
轉化為化合物590
之氫化條件製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (591) ：
由化合物449
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.3 (s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (d, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O4
：m/z
571 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (592) ：
由化合物453
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.30 (d, 6H)；MS C32
H28
F2
N4
O4
：m/z
571 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (593) ：
由化合物450
一步製得。MS C31
H26
F2
N4
O3
：m/z
541 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (594) ：
由化合物454
一步製得。MS C30
H25
FN4
O3
：m/z
509 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (595) ：
由化合物451
一步製得。MS C31
H26
F2
N4
O3
：m/z
541 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (596) ：
由化合物456
一步製得。MS C30
H24
F2
N4
O3
：m/z
527 (MH+)。
5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (597) ：
由化合物448
一步製得。MS C31
H27
FN4
O3
：m/z
523 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基 -N-[4-[(7- 丙 -2- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺 (598) ：
由化合物455
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 13.2 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.25 (m, 6H), 6.81 (d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.38 (d, 6H)；MS C31
H27
FN4
O3
：m/z
523 (MH+)。實例 98 ： N-[3- 氟 -4-[[7-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (599) 
N-[3- 氟 -4-[[7-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-4,6- 二甲基 -2- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (599)
：在0℃下，在氮氣氛圍下將硼烷-THF複合物(BH3
-THF，2 M，0.30 mL，0.60 mmol)添加至化合物457
(50 mg，0.09 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中，且允許所得混合物升溫至室溫並攪拌24小時。隨後將所得混合物冷卻至0℃，且相繼添加1 M NaOH水溶液(0.6 mL，0.60 mmol)及30%過氧化氫水溶液(1.8 mL，0.60 mmol)，並在60℃下將所得溶液攪拌1小時。將反應混合物稀釋於水(10 mL)中且用EtOAc (3×6 mL)萃取。使所合併之有機萃取物經無水MgSO4
乾燥，濃縮，再溶解於DMF中，過濾並藉由製備型HPLC (0-100% ACN/水(0.1%甲酸)加以純化，得到化合物599
(10 mg，19%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.2 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), m, 4H), 6.84 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.65 (q, 1H), 3.16 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (d, 2H)。MS C31
H26
F2
N4
O4
：m/z
557 (MH+)。實例 99 ： N-[4-[(7- 胺基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (600) 
N-[4-[(7- 胺基 -6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -2,6- 二甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (600)
：將碳酸銫(70 mg，0.21 mmol)添加至化合物547
(50 mg，0.08 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(15 mg，0.13 mmol)、XantPhos (10 mg，0.02 mmol)及Pd(dba)3
(16 mg，0.02 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中，且在90℃下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(10 mL)並過濾所得漿液。將濾餅再溶解於DMF中，過濾且藉由製備型HPLC (0-100% ACN/水(0.1%甲酸)純化濾液，得到化合物600
之經Boc保護之前體。將此經Boc保護之中間物溶解於DCM (6 mL)及TFA (0.1 mL，1.3 mmol，16當量)中，且在室溫下將所得混合物用力攪拌20小時，濃縮，再溶解於DMF中且藉由製備型HPLC (0-100% ACN/水(0.1%甲酸)加以純化，得到化合物600
(2 mg，4.5%產率)。MS C29
H23
F2
N5
O4
：m/z
544 (MH+)。實例 100 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (601) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (601)
：向配備有磁性攪拌棒及橡膠隔片之25 mL圓底燒瓶中添加10% Pd/C (67%水w/w) (20 mg)，且用氮氣吹掃反應物。隨後添加化合物 488
(25 mg，0.04 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液，且用氫氣吹掃氛圍。允許反應在室溫下在1大氣壓之氫氣下進行16小時。添加氫氧化銨(0.2 mL) (30%水溶液)且附接新的氫氣球，用氫氣吹掃溶劑且在室溫下再攪拌6小時。經由矽藻土過濾反應物，濃縮且藉由製備型HPLC加以純化，得到化合物601
(7.6 mg，32%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.37 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (td, 3H), 6.77 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)；MS C28
H21
F2
N5
O4
：m/z
530.2 (MH+)。實例 101 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 甲基硫基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (602) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 甲基硫基嗒嗪 -3- 甲醯胺 (602)
：向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之4 mL小瓶中添加含化合物488
(25 mg，0.044 mmol)之DMF (0.5 mL)。一次性添加甲硫醇鈉(11 mg，0.16 mmol，3.5當量)且允許反應在室溫下進行2小時。用水(3 mL)稀釋反應物，且形成精細白色沈澱物。將懸浮液轉移至分液漏斗且用DCM萃取。在減壓下將有機萃取物濃縮至乾燥，溶解於熱ACN (3 mL)中，過濾並藉由製備型HPLC加以純化，得到化合物602
(9.1 mg，36%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.18 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (dtd, 6H), 6.79 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.01 (s, 2H)；MS C29
H23
N5
O4
S：m/z
576.2 (MH+)。實例 102 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4-( 甲基胺基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (603) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4-( 甲基胺基 ) 嗒嗪 -3- 甲醯胺 (603)
：向配備有磁性攪拌棒及泄壓隔片之4 mL小瓶中添加含化合物488
(25 mg，0.044 mmol)及鹽酸甲胺(50 mg，0.74 mmol，17當量)之DMF (1 mL)。一次性添加DIEA (0.2 mL，1 mmol，30當量)並且將反應物加熱至60℃後隔夜。用水(3 mL)稀釋反應混合物並用力攪拌。過濾所得白色沈澱物以產生白色粉末，隨後藉由製備型HPLC加以純化，得到化合物603
(2.5 mg，10%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.21 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 - 7.21 (m, 5H), 6.77 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (d, 3H), 2.14 (s, 3H)；MS C29
H24
F2
N6
O4
：m/z
559.2 (MH+)。實例 103 ： N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (607) 
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (607)
：使用與實例 73
之步驟4中用於將化合物73-3
轉化為化合物73-4
者類似的標準鈴木條件，由化合物130
製造化合物607
。MS C32
H22
F4
N6
O4
：m/z
631.2 (MH+)。
使用實例 103
中用於將化合物130
轉化為化合物607
之標準鈴木條件製造以下化合物：
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (604) ：
由化合物130
一步製得。MS C33
H23
F2
N5
O4
：m/z
592.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (605) ：
由化合物131
一步製得。MS C35
H27
F2
N5
O4
：m/z
620.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲氧基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (606) ：
由化合物132
一步製得。MS C36
H29
F2
N5
O4
：m/z
634.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (608) ：
由化合物131
一步製得。MS C34
H26
F4
N6
O4
：m/z
659.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 (609) ：
由化合物132
一步製得。MS C35
H28
F4
N6
O4
：m/z
673.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (610) ：
由化合物133
一步製得。MS C31
H20
F4
N6
O3
：m/z
601.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺 (611) ：
由化合物149
一步製得。MS C31
H21
F3
N6
O3
：m/z
583.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (612) ：
由化合物548
一步製得。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (d, 6H)；MS C35
H29
F3
N6
O3
：m/z
639.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -N-[4-[(6- 甲基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (613) ：
由化合物548
一步製得。MS C36
H30
FN5
O3
：m/z
600.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (614) ：
由化合物153
一步製得。MS C35
H28
F4
N6
O3
：m/z
657.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (615) ：
由化合物549
一步製得。MS C32
H22
F4
N6
O3
：m/z
615.2 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基 -N-[4-[(6- 甲基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (616) ：
由化合物550
一步製得。MS C33
H24
FN5
O3
：m/z
558.2 (MH+)。
N-[4-[[7-[1-( 二氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-6- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ] 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (617) ：
由化合物550
一步製得。MS C32
H23
F3
N6
O3
：m/z
597.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 甲基吡啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 (618) ：
由化合物549
一步製得。MS C33
H23
F2
N5
O3
：m/z
576.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(6- 甲基 -7- 吡啶 -3- 基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基 -1- 丙 -2- 基吡啶 -3- 甲醯胺 ( 620) ：
由化合物153
一步製得。MS C36
H29
F2
N5
O3
：m/z
618.2 (MH+)。實例 104 ： N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(2- 氟乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (622) 
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-1-(2- 氟乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (622)
：向化合物28
(50 mg，0.092 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加1-氟-2-碘-乙烷(0.92 mmol，10當量)及K2
CO3
(0.55 mmol，6當量)。將反應混合物加熱至85℃後隔夜。添加水且用DCM (3×)萃取所得混合物。濃縮所合併之有機萃取物，且使用急驟矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷及0-20% MeOH/EtOAc)純化所得殘餘物，得到化合物622
(34.4 mg，57%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.96 - 4.56 (m, 4H), 3.96 (d, 6H), 2.24 (s, 3H)。MS C31
H25
F3
N4
O5
：m/z
591 (MH+)。
使用實例 103
中用於將化合物28
轉化為化合物622
之方法製造以下化合物：
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (619) ：
由化合物28
分兩步製得。MS C31
H26
F2
N4
O6
：m/z
589.2 (MH+)。
N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (621) ：
由化合物64
分兩步製得。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 13.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.20 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 2.35 (s, 3H)；MS C30
H24
F2
N4
O5
：m/z
559.2 (MH+)。
1-(2,2- 二氟乙基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ]-3- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (623) ：
由化合物28
一步製得。MS C31
H24
F4
N4
O5
：m/z
609 (MH+)。
1-(2- 氟乙基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (624) ：
由化合物64
一步製得。MS C30
H23
F3
N4
O4
：m/z
561 (MH+)。
1-(2,2- 二氟乙基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (625) ：
由化合物64
一步製得。MS C30
H22
F4
N4
O4
：m/z
579 (MH+)。
1-( 二氟甲基 )-N-[3- 氟 -4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (626) ：
由化合物64
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.47 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 2H), 8.29 - 7.87 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.32 (d, 4H), 6.76 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 3H)；MS C29
H20
F4
N4
O4
：m/z
565 (MH+)。
5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (627) ：
由化合物147
分兩步製得。MS
C30
H25
FN4
O5
：m/z
541 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1-(2- 羥基乙基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (628) ：
由化合物119
分兩步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 6H), 6.80 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.95 (d, 7H), 3.76 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)；MS C31
H27
FN4
O6
：m/z
571 (MH+)。
1-(2,2- 二氟乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (629) ：
由化合物147
一步製得。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 6H), 6.74 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)；MS C30
H23
F3
N4
O4
：m/z
561 (MH+)。
1-(2,2- 二氟乙基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (630) ：
由化合物119
一步製得。MS C31
H25
F3
N4
O5
：m/z
591 (MH+)。
N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-1-(2- 氟乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (631) ：
由化合物119
一步製得。MS C31
H26
F2
N4
O5
：m/z
573 (MH+)。
1-(2- 氟乙基 )-5-(4- 氟苯基 )-N-[4-[(7- 甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (632) ：
由化合物147
一步製得。MS C30
H24
F2
N4
O4
：m/z
543 (MH+)。
1-( 二氟甲基 )-N-[4-[(6,7- 二甲氧基 -1,5- 萘啶 -4- 基 ) 氧基 ] 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-6- 甲基 -4- 側氧基吡啶 -3- 甲醯胺 (633) ：
由化合物119
一步製得。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 12.14 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)；MS C30
H23
F3
N4
O5
：m/z
577 (MH+)。
亦使用與前述實例中所描述者相同或相似的技術，或者使用文獻中報導之程序或熟習此項技術者通常熟知的其他方法來製備表 4
中之以下化合物。表 4
| 化合物編號 | 分子式 | 觀測之MS(MH+) |
| 647 | C30 H23 Cl F2 N4 O5 | 593 |
| 648 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589.1 |
| 649 | C31 H27 F2 N5 O5 | 588.2 |
| 650 | C30 H25 F2 N5 O6 | 590.2 |
| 651 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545.2 |
| 652 | C30 H24 F2 N4 O6 | 575.2 |
| 653 | C28 H21 F2 N5 O5 | 546.1 |
| 654 | C31 H24 F2 N4 O6 | 587.1 |
| 655 | C29 H23 F2 N5 O5 | 559.9 |
| 656 | C30 H22 F2 N4 O5 | 557.1 |
| 657 | C29 H23 F2 N5 O5 | 559.9 |
| 658 | C30 H22 F2 N4 O4 | 541.1 |
| 659 | C31 H25 F N4 O6 | 569.1 |
| 660 | C31 H25 F N4 O6 | 569.1 |
| 661 | C30 H22 F2 N4 O5 | 557 |
| 662 | C31 H24 F2 N4 O5 | 571.4 |
| 663 | C32 H28 F2 N4 O6 | 603.2 |
| 664 | C29 H21 F3 N4 O5 | 563 |
| 665 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 666 | C31 H25 F3 N4 O5 | 591.1 |
| 667 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587 |
| 668 | C30 H22 F4 N4 O5 | 595 |
| 669 | C29 H21 F3 N4 O4 | 547 |
| 670 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 671 | C30 H25 F N4 O5 | 541 |
| 672 | C32 H29 F N4 O6 | 585 |
| 673 | C31 H27 F N4 O5 | 555 |
| 674 | C32 H29 F N4 O5 | 569 |
| 675 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 676 | C32 H28 F2 N4 O6 | 603 |
| 677 | C31 H26 F2 N4 O5 | 573 |
| 678 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587 |
| 679 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559.1 |
| 680 | C30 H25 F N4 O5 | 541.1 |
| 681 | C31 H27 F N4 O5 | 555.2 |
| 682 | C30 H25 F N4 O4 | 525.1 |
| 683 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587.2 |
| 684 | C28 H21 F2 N5 O5 | 546.1 |
| 685 | C31 H24 F2 N4 O4 | 555.2 |
| 686 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 687 | C29 H21 F3 N4 O4 | 547 |
| 688 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 689 | C30 H24 F2 N4 O4 | 543 |
| 690 | C32 H29 F N4 O4 | 553 |
| 691 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 692 | C31 H27 F N4 O5 | 555 |
| 693 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 694 | C30 H25 F N4 O6 S | 589 |
| 695 | C31 H27 F N4 O6 | 571 |
| 696 | C30 H25 F N4 O6 | 557 |
| 697 | C29 H23 F N4 O6 S | 575 |
| 698 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 699 | C30 H25 F N4 O5 | 541 |
| 700 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 701 | C29 H22 F2 N4 O4 | 529 |
| 702 | C31 H24 F4 N4 O5 | 609.1 |
| 703 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589.1 |
| 704 | C31 H27 F N4 O6 | 571.1 |
| 705 | C31 H27 F N4 O4 | 539 |
| 706 | C28 H19 F3 N4 O4 | 533 |
| 707 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 708 | C30 H23 F3 N4 O5 | 577 |
| 709 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589 |
| 710 | C31 H26 F2 N4 O5 | 573 |
| 711 | C33 H31 F N4 O5 | 583 |
| 712 | C32 H29 F N4 O6 | 585 |
| 713 | C32 H29 F N4 O7 | 601 |
| 714 | C28 H21 F2 N5 O4 | 530.1 |
| 715 | C30 H24 F2 N4 O6 | 575 |
| 716 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 717 | C29 H23 F N4 O5 | 527 |
| 718 | C30 H25 F N4 O6 | 557 |
| 719 | C29 H22 F2 N4 O4 | 529.1 |
| 720 | C32 H26 F2 N4 O6 | 601.2 |
| 721 | C29 H21 F4 N5 O5 | 596.1 |
| 722 | C32 H27 F3 N4 O5 | 605 |
| 723 | C31 H24 F4 N4 O4 | 593 |
| 724 | C32 H29 F N4 O5 | 569.2 |
| 725 | C33 H31 F N4 O6 | 599.2 |
| 726 | C31 H23 F3 N4 O4 | 573.1 |
| 727 | C31 H23 F5 N4 O5 | 627.1 |
| 728 | C32 H26 F2 N4 O5 | 585.1 |
| 729 | C30 H22 F4 N4 O5 | 595.1 |
| 730 | C32 H26 F4 N4 O5 | 623 |
| 731 | C31 H25 F3 N4 O4 | 575 |
| 732 | C29 H24 F N5 O5 | 542 |
| 733 | C28 H22 F N5 O4 | 512 |
| 734 | C28 H21 F2 N5 O4 | 530 |
| 735 | C30 H24 Cl F N4 O4 | 559 |
| 736 | C30 H23 Cl F2 N4 O4 | 577 |
| 737 | C30 H22 Cl F3 N4 O4 | 595 |
| 738 | C29 H23 F2 N5 O5 | 560.1 |
| 739 | C32 H26 F2 N4 O6 | 601.2 |
| 740 | C34 H30 F2 N4 O6 | 629.2 |
| 741 | C34 H31 F N4 O6 | 611.2 |
| 742 | C33 H28 F2 N4 O5 | 599.2 |
| 743 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589 |
| 744 | C31 H26 F2 N4 O5 | 573 |
| 745 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589 |
| 746 | C31 H26 F2 N4 O5 | 573 |
| 747 | C30 H24 Br F N4 O5 | 621 |
| 748 | C28 H20 F2 N4 O4 | 515.1 |
| 749 | C29 H22 F2 N4 O4 | 529.1 |
| 750 | C30 H25 F2 N5 O5 | 574.2 |
| 751 | C30 H23 F3 N4 O4 | 561.1 |
| 752 | C33 H27 F3 N4 O4 | 601.2 |
| 753 | C31 H25 F N4 O7 | 585.1 |
| 754 | C31 H24 F2 N4 O7 | 603.1 |
| 755 | C31 H27 F N4 O5 | 555.2 |
| 756 | C32 H27 F3 N4 O5 | 605.1 |
| 757 | C33 H29 F N4 O7 | 613.2 |
| 758 | C32 H26 F2 N4 O6 | 601.2 |
| 759 | C31 H24 F2 N4 O6 | 587.1 |
| 760 | C32 H28 F2 N4 O6 | 603 |
| 761 | C32 H28 F2 N4 O7 | 619 |
| 762 | C31 H27 F N4 O6 | 571 |
| 763 | C31 H27 F N4 O5 | 555 |
| 764 | C28 H21 F2 N5 O4 | 530.2 |
| 765 | C32 H28 F2 N4 O7 | 619.2 |
| 766 | C32 H26 F2 N4 O6 | 601.1 |
| 767 | C30 H23 F3 N4 O4 | 561.1 |
| 768 | C30 H22 F4 N4 O4 | 579.1 |
| 769 | C31 H25 F3 N4 O5 | 591 |
| 770 | C30 H23 Cl F2 N4 O4 | 577.1 |
| 771 | C31 H26 F2 N4 O4 | 557 |
| 772 | C32 H27 F3 N4 O5 | 605 |
| 773 | C30 H25 F2 N5 O5 | 574 |
| 774 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587 |
| 775 | C32 H26 F2 N4 O6 | 601.1 |
| 776 | C30 H24 F3 N5 O5 | 592 |
| 777 | C30 H22 F4 N4 O5 | 595 |
| 778 | C31 H24 F4 N4 O6 | 625 |
| 779 | C29 H20 F4 N4 O4 | 565 |
| 780 | C33 H31 F N4 O6 | 599 |
| 781 | C32 H29 F N4 O5 | 569 |
| 782 | C33 H28 F2 N4 O6 | 615.1 |
| 783 | C31 H24 F2 N4 O5 | 571.1 |
| 784 | C32 H26 F2 N4 O5 | 585.1 |
| 785 | C32 H28 F2 N4 O6 | 603.1 |
| 786 | C32 H26 F4 N4 O5 | 623.2 |
| 787 | C31 H26 F2 N4 O6 | 589.1 |
| 788 | C31 H25 F3 N4 O5 | 591.1 |
| 789 | C31 H24 F4 N4 O5 | 609.1 |
| 790 | C30 H21 F5 N4 O4 | 597.1 |
| 791 | C32 H29 F N4 O5 | 569 |
| 792 | C30 H24 F2 N4 O6 | 575 |
| 793 | C29 H22 F2 N4 O5 | 545 |
| 794 | C30 H24 F2 N4 O5 | 559 |
| 795 | C29 H22 F2 N4 O4 | 529 |
| 796 | C29 H21 F3 N4 O5 | 563 |
| 797 | C28 H19 F3 N4 O4 | 533 |
| 798 | C31 H26 F2 N4 O4 | 557 |
| 799 | C31 H25 F3 N4 O4 | 575 |
| 800 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587 |
| 801 | C32 H27 F3 N4 O5 | 605 |
| 802 | C32 H25 F5 N4 O5 | 641.1 |
| 803 | C29 H23 F2 N5 O4 | 544 |
| 804 | C30 H25 F2 N5 O4 | 558 |
| 805 | C32 H27 F3 N4 O6 | 621 |
| 806 | C32 H27 F3 N4 O5 | 605 |
| 807 | C30 H22 F4 N4 O4 | 579 |
| 808 | C31 H24 F2 N4 O6 | 587.1 |
| 809 | C30 H22 F2 N4 O5 | 557.1 |
| 810 | C32 H26 F4 N4 O6 | 639 |
| 811 | C31 H24 F4 N4 O5 | 609 |
| 812 | C32 H26 F4 N4 O5 | 623 |
| 813 | C31 H25 F3 N4 O4 | 575 |
| 814 | C31 H24 F4 N4 O4 | 593 |
| 815 | C31 H24 F4 N4 O5 | 609 |
| 816 | C31 H23 F5 N4 O5 | 627 |
| 817 | C30 H21 F5 N4 O4 | 597 |
| 818 | C31 H26 F2 N4 O5 | 573 |
| 819 | C31 H26 F2 N4 O4 | 557 |
| 820 | C30 H23 F3 N4 O4 | 561 |
| 821 | C32 H28 F2 N4 O5 | 587 |
| 822 | C31 H25 F3 N4 O5 | 591 |
| 823 | C31 H25 F3 N4 O5 | 591 |
| 824 | C30 H23 F3 N4 O4 | 561 |
來自表 1
之以下化合物係遵循實例 1
中詳述之方法製備，其中在步驟2中使用經適當取代之硼酸或酯：化合物670
、686-701
、705-713
及792-797
。
以下化合物係遵循實例 2
中詳述之方法並使用其中所描述之中間物苯胺與羧酸之不同組合製造：化合物656
、659
、667
、671-678
、681-683
、703-704
、719
、724-725
、732-734
、741-742
、748-749
、757-758
及780-781
。
藉由類似於實例 92
或實例 13
之N及/或O-烷基化方法，繼而進行如實例 2
中之醯胺偶合來製造以下化合物：化合物663
、685
及728
。
藉由以類似於實例 28
之方式安裝乙醯基，繼而進行如實例 2
中之醯胺偶合來製造以下化合物：化合物654
、720
及739
。
以類似於實例 29
之方式，繼而進行如實例 2
中之醯胺偶合來製造以下化合物：化合物679
及680
。
以類似於實例 29
之方式製造以下化合物：化合物660-661
及765-766
。替代地，可對諸如化合物5-3
之中間物進行類似順序之反應以形成相應雙環羧酸中間物，隨後可如實例 2
中偶合至苯胺中間物。
藉由類似於實例 92
之N及/或O-烷基化方法製造以下化合物：化合物655
、657
、721
、750
、773
及776
。
藉由類似於實例 104
之N-烷基化方法製造以下化合物：化合物666
、668-669
、702
、722-723
、727
、729-731
、756
、786
、788-790
、798-802
、805-807
及810-817
。
藉由類似於一般程序 F1
之N-烷基化方法，繼而進行如實例 2
中之醯胺偶合來製造以下化合物：化合物771-772
、774
及791
。
藉由一般程序 C2
之改進方案來製造以下化合物，其中將諸如化合物C3-B
之中間物N-烷基化(諸如藉由一般程序 F1
)，隨後進行溴化及鈴木反應步驟。隨後經由實例 2
使所得中間物偶合至苯胺：化合物818-824
。
藉由實例 2
之方法製備以下化合物，其中相應苯胺係藉由一般程序 G
在步驟2中使用經適當取代之氟硝基苯酚(化合物15
)製造：化合物743-746
、751
、762-763
、767-770
及777-779
。
藉由實例 2
之方法製造化合物647
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。
化合物648
係使用與實例 84
中所採用者相同的方法由化合物647
製造。
化合物649
係使用與實例 82
中所採用者相同的方法由化合物647
製造。
藉由一般程序 J
之方法使用化合物I3-2
及中間物650-8
製造化合物650
。藉由以下方案製造中間物650-8
。
藉由使用化合物PA5-11
之BBr3
去甲基化，繼而用TBS-Cl保護所得醇，藉由實例 2
之方法偶合至所要苯胺，隨後將TBS基團去保護來製造化合物651
及652
。
藉由實例 2
之方法製造化合物653
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以類似方式製造化合物738
。
藉由實例 2
之方法製造化合物658
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以類似方式製造化合物662
。
以類似於實例 40
之方式製造化合物664-665
，繼而如實例 2
中進行醯胺偶合。
藉由實例 2
之方法製造化合物684
。藉由實例 53
中所使用之方法之改進方案來製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以市售6-溴-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-甲酸甲酯為起始物，藉由Chan-Lam反應安裝氟苯基，並且如實例 53
之步驟2中將所得溴化物中間物轉化為相應甲基中間物，繼而進行酯水解，得到所要羧酸中間物。
藉由一般程序 I
繼之以一般程序 J
來製造化合物714
。
藉由實例 2
之方法製造化合物715
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以類似方式製造化合物716-718
。
藉由以下方案製造化合物726
。以類似方式製造化合物752
。
藉由實例 2
之方法製造化合物735-737
。用於此等化合物之苯胺係藉由一般程序 G
之方法，以市售6-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺為起始物來製造。
以類似於實例 31
之方式製造化合物747
，繼而如實例 2
中進行醯胺偶合。
藉由實例 2
之方法製造化合物753
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以類似於中間物715-4
之方式製造中間物753-1
。該方案之其餘部分與實例 28
中之化合物HA1-3
之合成非常類似。以類似方式製造化合物754
。
以類似於實例 32
之方式製造化合物755
，繼而如實例 2
中進行醯胺偶合。
由對化合物491
進行雙鍵還原來製造化合物759
。
藉由實例 2
之方法製造化合物760
。醯胺偶合中所使用之苯胺中間物係藉由以下方案製造。以類似方式製造化合物761
。
藉由修改實例 1
之方法來製造化合物764
，其中使化合物NA1-1
偶合至市售5-甲基吡嗪-2-甲酸，繼而溴化，隨後進行鈴木反應。
藉由實例 2
之方法製造化合物775
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。以類似方式製造化合物782-784
及808-809
。
藉由實例 2
之方法製造化合物 785
。藉由以下方案製造醯胺偶合中所使用之羧酸中間物。
藉由將化合物86
之乙醯基之羰基還原為相應醇來製造化合物787
。
以類似於實例 99
之方式製造化合物803-804
。激酶分析
使用以Eurofins Pharma Discovery Services UK Limited之KinaseProfiler™服務進行之33
P-磷醯基轉移放射激酶分析法研究激酶活性及化合物抑制。在96孔微量滴定板中使用九種化合物濃度進行劑量-反應實驗。對於各分析，所有化合物皆在100% DMSO中製備為50倍最終分析濃度(50 μM)，隨後以半對數系列進行稀釋，其中最終最高濃度為1 μM。將化合物之此工作儲備液添加至分析孔中作為反應中之第一組分，繼之以如以下分析方案中所詳述之其餘組分。陽性對照孔(100%激酶活性)含有除相關化合物外之所有反應組分，包括2% DMSO (溶劑作用之對照)。空白孔含有所有反應組分與參考抑制劑星形孢菌素。使用此參考化合物消除激酶活性並產生0%激酶活性基線。使用XLFit版本5.3 (ID Business Solutions)上之蛇形劑量-反應(可變斜率)曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。
亦使用HTRF® KinEase分析(Cisbio目錄號62TK0PEB)，按照製造商之說明來研究激酶活性及化合物抑制。簡而言之，將300 nL體積之化合物於DMSO中 (3%最終濃度)以10種不同的濃度遞送至空384孔分析板(Corning目錄號3824)。添加酶、1 μM生物素化肽受質及緩衝液之10 μL體積之混合物。在添加ATP (Km)後開始分析。在室溫下培育10 μL反應物。在添加含有鏈黴親和素-XL665 (5 μL)及TK抗體-Eu3+ (5 μL)之偵測緩衝液後，反應終止。在室溫下培育60分鐘之後，在Envision微板讀數器(Perkin Elmer)上讀取665 nm及620 nm下之螢光。
使用螢光比620/665×10,000來計算相對於DMSO (100%活性)以及1 μM參考化合物(0%活性)正規化之激酶活性。使用ActivityBase XE (IDBS)中之4參數邏輯曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。實例 A ：人類 AXL 激酶分析
實例 A-1 ：
將人類Axl (具有Q764R之殘基H473-A894，161 nM)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKSRGDYMTMQIG (SEQ ID NO: 1)、10 mM乙酸鎂及10 μM [γ-33
P-ATP]一起培育。藉由添加Mg/ATP混合物來引發反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸達至0.5%之濃度來終止反應。隨後將10 μL反應等分試樣點樣至P30濾墊上，並在0.425%磷酸中洗滌四次且持續4分鐘，並且在甲醇中洗滌一次，隨後乾燥並進行閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測併入之33
P。
實例 A-2 ：
亦將人類AXL (殘基464-885；CarnaBio，1 ng/孔)與補充有5 mM MgCl2
、1 mM DTT及補充酶緩衝液(SEB；Cisbio)之酶緩衝液(Cisbio)一起培育。將混合物添加至預塗化合物。在添加Km (1.0 μM)之ATP後引發反應。反應在室溫下培育50分鐘，並且在添加稀釋於含EDTA之激酶偵測緩衝液(Cisbio)中之SA-XL665及TK抗體後終止。如以上所闡述來計算激酶活性，並報告IC50
值。實例 B ： 人類 KDR 激酶分析
實例 B-1 ：
將人類KDR (殘基K790-V1356，55 nM)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、0.33 mg/mL髓鞘質鹼性蛋白、10 mM乙酸鎂及10 μM [γ-33
P-ATP]一起培育。藉由添加Mg/ATP混合物來引發反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸達至0.5%之濃度來終止反應。隨後將10 μL反應等分試樣點樣至P30濾墊上，並在0.425%磷酸中洗滌四次且持續4分鐘，並且在甲醇中洗滌一次，隨後乾燥並進行閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測併入之33
P。
實例 B-2 ：
亦將人類KDR (殘基790-1356；CarnaBio，0.1 ng/孔)與補充有5 mM MgCl2
、1 mM MnCl2
及1 mM DTT之酶緩衝液(Cisbio)一起培育。將混合物添加至預塗化合物。在添加Km (4.0 μM)之ATP後引發反應。在室溫下將反應培育40分鐘，並且在添加稀釋於含EDTA之激酶偵測緩衝液(Cisbio)中之SA-XL665及TK抗體後終止。如以上所闡述來計算激酶活性，並報告IC50
值。實例 C ：人類 Mer 激酶分析
實例 C-1 ：
將人類Mer (具有H628Q及R794A之殘基R557-E882，0.7 nM)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、30 mM NaCl、250 μM GGMEDIYFEFMGGKKK (SEQ ID NO: 2)、10 mM乙酸鎂及10 μM [γ-33
P-ATP]一起培育。藉由添加Mg/ATP混合物來引發反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸達至0.5%之濃度來終止反應。隨後將10 μL反應等分試樣點樣至P30濾墊上，並在0.425%磷酸中洗滌四次且持續4分鐘，並且在甲醇中洗滌一次，隨後乾燥並進行閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測併入之33
P。
實例 C-2 ：
亦將人類MER (殘基528-999；CarnBio，1 ng/孔)與補充有5 mM MgCl2
及1 mM DTT之酶緩衝液(Cisbio)一起培育。將混合物添加至預塗化合物。在添加Km (40 μM)之ATP後引發反應。反應在室溫下培育60分鐘，並且在添加稀釋於含EDTA之激酶偵測緩衝液(Cisbio)中之SA-XL665及TK抗體後終止。如以上所闡述來計算激酶活性，並報告IC50
值。實例 D ：人類 Met 激酶分析
實例 D-1 ：
將人類Met (具有A1209G及V1290L之殘基R974-S1390，3.4 nM)與8 mM MOPS pH 7.0、0.2 mM EDTA、250 μM KKKGQEEEYVFIE (SEQ ID NO: 3)、1 mM正釩酸鈉、5 mM 6-甘油磷酸鈉、10 mM乙酸鎂及10 μM [γ-33
P-ATP]一起培育。藉由添加Mg/ATP混合物來引發反應。在室溫下培育40分鐘之後，藉由添加磷酸達至0.5%之濃度來終止反應。隨後將10 μL反應等分試樣點樣至P30濾墊上，並在0.425%磷酸中洗滌四次且持續4分鐘，並且在甲醇中洗滌一次，隨後乾燥並進行閃爍計數。使用Wallac Microbeta閃爍計數器(Perkin Elmer)量測併入之33
P。
實例 D-2 ：
亦將人類MET (殘基956-1390；CarnaBio，0.1 ng/孔)與補充有5 mM MgCl2
、1 mM DTT及1 mM MnCl2
之酶緩衝液(Cisbio)一起培育。將混合物添加至預塗化合物。在添加Km (3.0 μM)之ATP後引發反應。在室溫下將反應培育40分鐘，並且在添加稀釋於含EDTA之激酶偵測緩衝液(Cisbio)中之SA-XL665及TK抗體後終止。如以上所闡述來計算激酶活性，並報告IC50
值。實例 E ： A-172 細胞中之 AXL 自磷酸化 ELISA
將A-172膠質母細胞瘤細胞(ATCC #CRL-1620)以2.5×105
個細胞/孔接種至24孔板(Greiner #662165)上含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Penicillin Streptomycin) (Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。A-172細胞在37℃、5% CO2
下培育24小時，隨後在無血清培養基中饑餓24小時。在新鮮無血清培養基中連續稀釋測試化合物以產生8點劑量曲線，最終濃度為0.3% DMSO (媒劑)，並且添加至細胞並培育1小時。隨後用1 μg/mL重組人類Gas6 (R＆D Systems #885-GSB-500)刺激細胞15分鐘，用冷PBS洗滌，並且立即用150 μL冷1×溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代品、1 mM經活化正釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。收集溶解物，並以100 μL/孔添加至人類磷酸化AXL DuoSet IC ELISA (R＆D Systems #DYC2228-2)。根據製造商之說明進行分析，且使用人類磷酸化AXL對照物(R＆D Systems #841645)作為標準物來外推樣品磷酸化AXL濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經Gas6刺激、經DMSO處理之細胞溶解物。陰性對照孔(0%活性)含有經Gas6刺激、經參考抑制劑處理之細胞溶解物。使用ActivityBase XE (IDBS)中之4參數邏輯曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。實例 F ： PC-3 細胞中之 Met 自磷酸化 ELISA
將PC-3前列腺癌細胞(ATCC #CRL-1435)以4×104
個細胞/孔接種至24孔板(Greiner #662165)上含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。PC-3細胞在37℃、5% CO2
下培育24小時，隨後在無血清培養基中饑餓3小時。在新鮮無血清培養基中連續稀釋測試化合物以產生8點劑量曲線，最終濃度為0.3% DMSO (媒劑)，並且添加至細胞並培育1小時。隨後用100 ng/mL重組人類HGF (R＆D Systems #294-HG-250)刺激細胞10分鐘，用冷PBS洗滌，並且立即用130 μL冷1×溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、 10%甘油、1% NP-40替代品、1 mM經活化正釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。藉由離心使溶解物澄清，並且以100 μL/孔添加至PathScan磷酸化Met (panTyr)夾層ELISA (Cell Signaling Technology #7333)。根據製造商之說明進行分析。陽性對照孔(100%活性)含有經HGF刺激、經DMSO處理之細胞溶解物。陰性對照孔(0%活性)含有經HGF刺激、經參考抑制劑處理之細胞溶解物。使用ActivityBase XE (IDBS)中之4參數邏輯曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。實例 G ： HUVEC 細胞中之 KDR 自磷酸化 ELISA
人類臍靜脈內皮細胞或HUVEC (Lonza #C2519A)以2×104
個細胞/孔接種至96孔板(Corning #3904)上含有1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之EGM-2生長培養基(Lonza #CC-3162)中。HUVEC細胞在37℃、5% CO2
下培育24小時，隨後在含有1%青黴素鏈黴素之無血清EBM-2基礎培養基(Lonza #CC-3156)中饑餓24小時。在新鮮無血清培養基中連續稀釋測試化合物以產生8點劑量曲線，最終濃度為0.3% DMSO (媒劑)，並且添加至細胞並培育1小時。隨後用100 ng/mL重組人類VEGF165 (R＆D Systems #293-VE-500)刺激細胞5分鐘，用冷PBS洗滌，並且立即用130 μL冷1×溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代品、1 mM經活化正釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。收集溶解物，並且以100 μL/孔添加至人類磷酸化KDR DuoSet IC ELISA (R＆D Systems #DYC1766-2)中。根據製造商之說明進行分析，且使用人類磷酸化KDR對照物(R＆D Systems #841421)作為標準物來外推樣品磷酸化KDR濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經VEGF165刺激、經DMSO處理之細胞溶解物。陰性對照孔(0%活性)含有未經刺激之細胞溶解物。使用ActivityBase XE (IDBS)中之4參數邏輯曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。實例 H ：經瞬時轉染之 293A 細胞中之 Mer 自磷酸化 ELISA
將293A細胞(Thermo Fisher #R70507)以1.5×106
個細胞/孔接種至100 mm盤(Greiner #664169)上含有10% FBS (Thermo Fisher #26140-079)、1% MEM NEAA (Thermo Fisher #11140-050)、1% GlutaMax (Thermo Fisher #35050-061)及1%青黴素鏈黴素(Thermo Fisher #15140-122)之DMEM (Thermo Fisher #11995-040)中。293A細胞在37℃、5% CO2
下培育24小時，隨後使用TransIT LT1轉染試劑(Mirus-Bio #MIR2305)用6 μg MERTK DNA (Genecopoeia #EX-Z8208-M02)轉染。培育24小時之後，將經轉染之293A細胞以1×105
個細胞/孔接種至96孔板(Corning #3904)上之DMEM生長培養基中隔夜。在新鮮無血清培養基中連續稀釋測試化合物以產生8點劑量曲線，最終濃度為0.3% DMSO (媒劑)，並且添加至細胞並培育1小時。細胞隨後立即用150 μL冷1×溶解緩衝液[20 mM Tris、137 mM氯化鈉、2 mM EDTA、10%甘油、1% NP-40替代品、1 mM經活化正釩酸鈉、1 mM PefaBloc SC (Sigma-Aldrich #11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制劑錠劑(Thermo Fisher #A32959)]溶解。藉由離心使溶解物澄清，並且以50 μL/孔添加至人類磷酸化Mer DuoSet IC ELISA (R&D Systems #DYC2579-2)。根據製造商之說明進行分析，且使用人類磷酸化Mer對照物(R＆D Systems #841793)作為標準物來外推樣品磷酸化Mer濃度。陽性對照孔(100%活性)含有經DMSO處理之細胞溶解物。陰性對照孔(0%活性)含有經參考抑制劑處理之細胞溶解物。使用ActivityBase XE (IDBS)中之4參數邏輯曲線擬合，藉由非線性回歸分析來計算IC50
值。
實例A至實例H之結果彙總於表5及表6中。表5及表6之A、B及C具有以下含義：A=IC50
≤100 nM；B=100＜IC50
≤300；C=IC50
＞300 nM。「NT」係指「未測試」。表5中化合物21-27、41-47、99及104之資料係使用實例A-1、實例B-1、實例C-1及實例D-1中所列出之方案獲得。表5中其他化合物之資料係使用實例A-2、實例B-2、實例C-2及實例D-2中所示之方案獲得。表 5. 所選化合物之生物活性
表 6. 所選化合物之細胞活性
* * *
| 化合物編號 | Axl IC50 (nM) | Mer IC50 (nM) | c-Met IC50 (nM) | KDR IC50 (nM) |
| 21 | A | A | A | A |
| 22 | A | A | A | A |
| 23 | A | B | A | A |
| 24 | A | A | A | A |
| 25 | A | A | A | A |
| 26 | A | A | A | A |
| 27 | A | A | A | A |
| 28 | A | A | A | A |
| 29 | A | A | A | A |
| 30 | A | A | A | A |
| 31 | A | A | A | A |
| 32 | A | A | A | B |
| 33 | A | A | A | A |
| 34 | A | A | B | A |
| 35 | A | A | A | A |
| 36 | A | A | A | A |
| 37 | A | A | A | B |
| 38 | A | A | A | B |
| 39 | A | A | A | A |
| 40 | A | A | A | C |
| 41 | A | A | A | A |
| 42 | A | A | A | A |
| 43 | A | A | A | A |
| 44 | A | A | A | A |
| 45 | A | A | A | A |
| 46 | A | A | A | A |
| 47 | A | A | A | A |
| 48 | A | A | A | C |
| 49 | A | NT | A | NT |
| 50 | A | NT | A | NT |
| 51 | A | NT | A | NT |
| 52 | NT | NT | A | NT |
| 53 | A | A | A | C |
| 58 | A | A | A | A |
| 59 | A | A | A | B |
| 60 | A | A | A | C |
| 61 | A | A | A | C |
| 62 | A | A | A | C |
| 63 | A | A | A | A |
| 64 | A | A | A | A |
| 65 | A | A | A | A |
| 66 | A | A | A | A |
| 67 | A | A | A | A |
| 68 | A | A | A | A |
| 69 | A | A | A | A |
| 70 | A | A | A | B |
| 71 | A | A | A | A |
| 72 | A | A | A | B |
| 73 | A | A | A | B |
| 74 | A | A | A | A |
| 75 | A | A | A | B |
| 76 | A | A | A | A |
| 77 | A | A | A | C |
| 78 | A | A | A | A |
| 79 | A | A | B | C |
| 80 | A | A | A | A |
| 81 | A | A | A | A |
| 82 | A | A | A | B |
| 83 | A | A | A | A |
| 84 | A | A | A | B |
| 85 | A | A | B | C |
| 86 | A | A | A | C |
| 87 | A | A | A | C |
| 88 | A | A | A | A |
| 89 | A | A | A | A |
| 90 | A | A | A | A |
| 91 | A | A | A | B |
| 92 | A | A | A | B |
| 93 | A | A | A | A |
| 94 | A | A | A | C |
| 95 | A | A | A | B |
| 96 | A | A | A | A |
| 97 | A | A | A | A |
| 98 | A | A | A | A |
| 99 | A | A | A | A |
| 100 | A | A | A | A |
| 101 | A | A | A | A |
| 102 | A | A | A | A |
| 103 | A | A | A | C |
| 104 | C | C | C | C |
| 105 | A | A | A | B |
| 106 | A | A | A | C |
| 107 | A | A | A | C |
| 108 | A | A | A | A |
| 109 | A | A | A | A |
| 110 | A | A | A | NT |
| 111 | A | A | A | C |
| 112 | A | A | A | C |
| 113 | A | A | B | C |
| 114 | NT | NT | A | NT |
| 115 | A | A | A | A |
| 116 | A | A | A | A |
| 117 | A | A | A | A |
| 118 | A | A | A | A |
| 119 | A | A | A | A |
| 120 | A | A | A | A |
| 121 | A | A | A | C |
| 122 | A | A | A | A |
| 123 | A | A | A | C |
| 124 | A | A | A | C |
| 125 | A | A | A | C |
| 126 | A | A | A | A |
| 127 | A | A | A | A |
| 128 | A | A | A | B |
| 129 | A | A | A | A |
| 130 | A | A | A | A |
| 131 | A | A | A | C |
| 132 | A | A | A | B |
| 133 | A | NT | A | NT |
| 134 | A | NT | A | NT |
| 135 | A | A | A | NT |
| 136 | A | A | A | NT |
| 137 | A | NT | A | NT |
| 138 | A | B | A | C |
| 139 | A | A | A | C |
| 140 | A | A | A | C |
| 141 | A | A | A | C |
| 142 | A | A | A | A |
| 143 | A | A | A | C |
| 144 | A | A | A | A |
| 145 | A | NT | A | NT |
| 146 | A | A | A | A |
| 147 | A | A | A | NT |
| 148 | A | A | A | C |
| 149 | A | A | A | B |
| 150 | A | A | A | C |
| 151 | A | A | A | C |
| 152 | A | C | C | C |
| 153 | A | A | A | C |
| 154 | A | A | A | A |
| 155 | A | A | A | C |
| 156 | A | A | A | C |
| 157 | A | A | A | C |
| 158 | A | NT | A | NT |
| 159 | A | NT | A | NT |
| 160 | A | A | A | A |
| 161 | A | A | A | A |
| 162 | A | B | A | C |
| 163 | A | A | A | C |
| 164 | A | A | A | C |
| 165 | A | A | A | C |
| 166 | A | A | A | C |
| 167 | A | A | A | B |
| 168 | A | A | A | B |
| 169 | A | A | A | C |
| 170 | A | A | A | C |
| 171 | A | A | A | A |
| 172 | A | A | A | B |
| 173 | A | A | A | A |
| 174 | A | A | A | A |
| 175 | A | A | A | B |
| 176 | A | A | A | C |
| 177 | A | A | A | A |
| 178 | A | A | A | A |
| 179 | A | A | A | A |
| 180 | A | A | A | A |
| 181 | A | A | A | C |
| 182 | A | A | A | B |
| 183 | A | A | A | C |
| 184 | A | A | A | A |
| 185 | A | A | A | A |
| 186 | A | A | A | A |
| 187 | A | A | A | C |
| 188 | A | A | A | A |
| 189 | A | A | A | B |
| 190 | A | A | A | A |
| 191 | A | A | A | A |
| 192 | A | A | A | A |
| 193 | A | A | A | B |
| 194 | A | A | A | B |
| 195 | A | A | B | C |
| 196 | A | A | A | B |
| 197 | A | A | A | A |
| 198 | A | A | A | B |
| 199 | A | A | A | A |
| 200 | A | A | A | C |
| 201 | A | A | A | B |
| 202 | A | A | B | B |
| 203 | A | A | B | A |
| 204 | A | A | B | B |
| 205 | A | A | A | C |
| 206 | A | A | B | C |
| 216 | A | A | A | A |
| 217 | A | A | A | B |
| 218 | A | A | A | B |
| 219 | A | A | A | A |
| 220 | A | A | A | A |
| 221 | A | A | A | B |
| 222 | A | A | A | C |
| 223 | A | A | A | C |
| 224 | A | A | A | C |
| 225 | A | A | A | A |
| 226 | A | A | A | B |
| 227 | A | A | A | A |
| 228 | A | A | A | B |
| 229 | A | A | A | A |
| 230 | A | A | A | C |
| 231 | A | A | A | B |
| 232 | A | A | A | C |
| 233 | A | A | B | A |
| 234 | A | A | C | C |
| 235 | A | A | A | A |
| 236 | A | A | A | A |
| 237 | A | A | A | A |
| 238 | A | A | A | C |
| 239 | A | A | A | C |
| 240 | A | A | A | C |
| 241 | A | A | B | C |
| 242 | A | A | A | A |
| 243 | A | A | C | C |
| 245 | A | A | A | B |
| 246 | A | A | A | A |
| 247 | A | A | A | A |
| 248 | A | A | A | C |
| 249A | A | A | A | C |
| 249B | A | A | A | C |
| 249C | A | A | A | C |
| 250 | A | A | A | C |
| 251 | A | A | A | C |
| 252 | A | A | A | B |
| 254 | A | A | A | A |
| 255 | A | A | B | C |
| 256 | A | A | A | B |
| 257 | A | A | A | A |
| 258 | A | A | A | A |
| 259 | A | A | B | B |
| 260 | A | A | A | C |
| 261 | A | A | A | C |
| 262 | A | A | A | A |
| 263 | A | A | A | C |
| 264 | A | A | A | C |
| 265 | A | A | A | C |
| 266 | A | A | A | C |
| 267 | C | C | NT | C |
| 268 | A | A | A | C |
| 269 | A | A | A | C |
| 270 | A | A | A | C |
| 271 | A | A | A | A |
| 272 | A | A | A | B |
| 273 | A | A | A | C |
| 274 | A | A | A | C |
| 275 | A | A | B | B |
| 276 | A | A | B | C |
| 277 | A | A | A | B |
| 278 | A | A | A | A |
| 279 | A | A | A | A |
| 280 | A | A | A | A |
| 281 | A | A | A | A |
| 282 | A | A | A | C |
| 283 | A | A | A | C |
| 284 | A | A | A | C |
| 285 | A | A | A | C |
| 286 | A | A | A | A |
| 287 | A | A | B | A |
| 288 | A | A | A | A |
| 289 | A | A | A | A |
| 290 | A | A | B | A |
| 291 | A | A | A | C |
| 292 | A | A | A | C |
| 293 | A | A | A | A |
| 294 | A | A | A | A |
| 295 | A | A | A | A |
| 296 | A | A | B | B |
| 297 | A | A | A | A |
| 298 | A | A | B | A |
| 299 | A | A | A | A |
| 300 | A | A | B | B |
| 301 | A | A | A | A |
| 302 | A | A | NT | C |
| 303 | A | B | NT | C |
| 304 | A | A | NT | C |
| 305 | A | A | NT | C |
| 306 | A | A | NT | C |
| 307 | A | A | NT | C |
| 308 | A | A | NT | C |
| 309 | A | A | NT | C |
| 310 | A | B | NT | C |
| 339 | A | B | B | C |
| 340 | A | A | A | A |
| 341 | A | A | A | C |
| 342 | A | A | A | B |
| 343 | A | A | A | B |
| 344 | A | A | B | B |
| 345 | A | A | A | B |
| 346 | A | A | A | B |
| 347 | A | A | A | B |
| 348 | A | A | A | B |
| 349 | A | A | A | A |
| 350 | A | A | A | B |
| 351 | A | A | A | C |
| 352 | A | A | A | B |
| 353 | A | A | A | C |
| 354 | A | A | A | B |
| 355 | A | A | A | A |
| 356 | A | A | B | C |
| 357 | A | A | NT | A |
| 364 | A | A | A | A |
| 365 | A | B | C | C |
| 366 | A | A | B | B |
| 367 | A | A | B | C |
| 368 | A | A | A | B |
| 369 | A | A | C | B |
| 370 | A | A | A | A |
| 371 | A | A | NT | A |
| 372 | A | A | NT | A |
| 373 | A | A | A | C |
| 374 | A | A | A | C |
| 375 | A | A | A | C |
| 376 | A | A | NT | A |
| 377 | A | A | B | A |
| 378 | A | A | A | C |
| 379 | A | A | A | A |
| 380 | A | A | A | C |
| 381 | A | A | A | C |
| 382 | A | A | A | C |
| 383 | A | A | A | C |
| 384 | A | A | A | B |
| 385 | A | A | NT | C |
| 386 | A | A | A | A |
| 388 | A | A | A | A |
| 389 | A | A | C | C |
| 390 | A | A | A | C |
| 391 | A | A | A | B |
| 392 | A | A | A | C |
| 393 | A | A | A | A |
| 394 | A | A | A | C |
| 399 | NT | A | A | C |
| 400 | A | A | A | C |
| 401 | A | A | A | C |
| 402 | A | A | A | C |
| 403 | A | A | B | C |
| 404 | A | A | A | NT |
| 405 | A | A | A | NT |
| 406 | A | A | A | C |
| 407 | A | A | A | B |
| 408 | A | A | A | A |
| 409 | A | A | A | A |
| 410 | A | A | A | C |
| 411 | A | A | A | C |
| 412 | A | A | A | A |
| 413 | A | A | A | A |
| 414 | A | A | A | C |
| 415 | A | A | A | B |
| 416 | A | A | A | C |
| 417 | A | B | A | C |
| 418 | A | A | A | B |
| 419 | A | A | A | C |
| 420 | A | A | B | B |
| 421 | A | A | B | C |
| 422 | A | A | A | A |
| 423 | A | A | B | C |
| 424 | A | A | A | A |
| 425 | A | A | A | A |
| 426 | A | A | A | B |
| 427 | A | A | B | C |
| 428 | A | A | A | B |
| 429 | A | A | A | C |
| 430 | A | A | A | C |
| 431 | A | A | A | A |
| 432 | A | A | A | A |
| 433 | A | A | A | C |
| 434 | A | A | A | C |
| 435 | A | A | A | C |
| 436 | A | A | A | B |
| 437 | A | A | A | A |
| 438 | A | A | A | A |
| 439 | A | A | B | C |
| 440 | A | A | A | C |
| 441 | A | A | B | C |
| 442 | A | A | A | A |
| 443 | A | A | A | A |
| 444 | A | C | C | C |
| 448 | A | A | A | B |
| 449 | A | A | C | C |
| 450 | A | A | A | B |
| 451 | A | A | A | A |
| 452 | A | A | C | B |
| 453 | A | A | C | B |
| 454 | A | A | A | A |
| 455 | A | A | A | A |
| 456 | A | A | A | A |
| 457 | A | A | A | A |
| 458 | A | A | B | B |
| 459 | A | A | B | B |
| 460 | A | A | B | C |
| 479 | A | A | A | A |
| 480 | A | B | B | B |
| 481 | A | A | A | B |
| 482 | A | A | A | A |
| 483 | A | B | C | C |
| 494 | A | A | A | B |
| 503 | A | A | A | A |
| 504 | A | A | A | A |
| 505 | A | B | A | C |
| 506 | A | A | A | C |
| 507 | A | B | A | C |
| 508 | A | A | A | C |
| 509 | A | A | A | A |
| 510 | A | A | A | B |
| 511 | A | A | A | B |
| 512 | A | A | A | A |
| 513 | A | A | A | A |
| 514 | A | A | A | A |
| 515 | A | A | A | A |
| 516 | A | A | A | C |
| 517 | A | A | A | A |
| 518 | A | A | A | A |
| 519 | A | A | B | C |
| 520 | A | A | A | C |
| 521 | A | A | A | C |
| 522 | A | B | B | C |
| 523 | A | A | A | C |
| 524 | A | A | B | B |
| 525 | A | A | B | C |
| 526 | A | A | B | C |
| 527 | A | A | NT | B |
| 528 | A | A | NT | B |
| 529 | A | B | NT | C |
| 530 | A | B | B | C |
| 539 | NT | A | B | B |
| 540 | A | NT | A | NT |
| 541 | A | A | A | A |
| 542 | A | A | A | B |
| 543 | A | A | B | C |
| 544 | A | A | A | A |
| 551 | A | A | A | B |
| 552 | A | A | A | A |
| 553 | A | A | A | C |
| 554 | A | A | A | A |
| 555 | A | A | A | A |
| 556 | A | A | B | C |
| 557 | A | A | A | B |
| 558 | A | A | B | C |
| 559 | A | A | A | C |
| 560 | A | A | A | C |
| 561 | A | A | B | C |
| 562 | A | A | B | C |
| 563 | A | A | NT | C |
| 565 | A | A | A | A |
| 566 | A | A | NT | C |
| 567 | A | A | NT | A |
| 568 | A | A | A | A |
| 569 | A | A | NT | A |
| 576 | NT | NT | A | NT |
| 577 | A | A | A | A |
| 578 | A | A | A | B |
| 579 | A | A | A | C |
| 580 | A | A | A | C |
| 581 | A | A | A | A |
| 582 | A | A | A | A |
| 583 | A | A | A | C |
| 584 | A | A | A | A |
| 585 | A | A | A | C |
| 586 | A | A | A | C |
| 587 | A | A | A | C |
| 588 | A | A | A | C |
| 589 | A | A | A | A |
| 590 | A | A | C | C |
| 591 | A | B | C | C |
| 592 | A | A | C | C |
| 593 | A | B | B | C |
| 594 | A | A | A | C |
| 595 | A | A | B | B |
| 596 | A | A | A | C |
| 597 | A | C | B | C |
| 598 | A | A | A | B |
| 604 | A | NT | A | NT |
| 605 | A | A | A | NT |
| 606 | A | A | A | NT |
| 607 | A | NT | A | NT |
| 608 | A | NT | A | NT |
| 609 | A | A | A | NT |
| 610 | A | A | A | B |
| 611 | A | A | A | A |
| 612 | A | A | A | C |
| 613 | A | A | A | C |
| 614 | A | A | A | C |
| 615 | A | A | A | A |
| 616 | A | A | A | C |
| 617 | A | A | A | B |
| 618 | A | A | A | B |
| 619 | A | A | A | C |
| 620 | A | A | A | C |
| 621 | A | A | A | C |
| 636 | A | A | A | A |
| 637 | A | A | A | C |
| 639 | A | A | A | C |
| 640 | A | A | A | C |
| 641 | A | A | B | C |
| 642 | NT | A | A | A |
| 643 | A | A | A | A |
| 644 | A | A | A | B |
| 645 | A | A | A | A |
| 化合物編號 | Axl IC50 (nM) | Mer IC50 (nM) | c-Met IC50 (nM) | KDR IC50 (nM) |
| 21 | A | A | A | A |
| 22 | A | A | A | B |
| 23 | A | A | B | C |
| 24 | A | A | A | B |
| 25 | A | A | A | B |
| 26 | A | A | A | A |
| 27 | A | A | A | A |
| 28 | A | A | A | A |
| 29 | A | A | A | B |
| 30 | A | A | A | C |
| 31 | A | A | B | C |
| 32 | A | A | A | C |
| 33 | A | A | A | A |
| 35 | A | A | A | A |
| 36 | A | A | A | B |
| 37 | A | A | A | B |
| 38 | A | A | B | A |
| 39 | A | A | A | A |
| 40 | A | A | A | A |
| 41 | A | A | A | B |
| 42 | A | A | A | A |
| 43 | A | A | A | A |
| 44 | A | A | A | B |
| 45 | A | A | A | A |
| 46 | A | A | A | B |
| 47 | A | A | A | C |
| 48 | A | A | A | C |
| 49 | A | A | A | C |
| 50 | A | A | A | B |
| 51 | A | A | A | C |
| 52 | A | A | A | C |
| 53 | A | A | A | C |
| 54 | A | A | A | C |
| 55 | A | A | A | C |
| 56 | A | A | A | C |
| 57 | A | A | A | C |
| 58 | A | A | A | A |
| 59 | A | A | A | C |
| 60 | A | A | A | C |
| 61 | A | A | A | C |
| 62 | A | A | A | C |
| 63 | A | A | A | A |
| 64 | A | A | A | A |
| 65 | A | A | A | A |
| 66 | A | A | A | A |
| 67 | A | A | A | A |
| 68 | A | A | A | A |
| 69 | A | A | A | A |
| 70 | A | A | A | A |
| 71 | A | A | A | A |
| 72 | A | A | A | B |
| 73 | A | A | A | A |
| 74 | A | A | A | B |
| 75 | A | A | A | A |
| 76 | A | A | A | A |
| 77 | A | A | A | C |
| 78 | A | A | A | B |
| 79 | A | A | B | NT |
| 80 | A | A | A | A |
| 81 | A | A | A | A |
| 82 | A | A | A | B |
| 83 | A | A | A | A |
| 84 | A | A | A | A |
| 85 | A | A | A | A |
| 86 | A | A | A | B |
| 87 | A | A | A | C |
| 88 | A | A | A | A |
| 89 | A | A | A | A |
| 90 | A | A | A | A |
| 91 | A | A | A | B |
| 92 | A | A | A | A |
| 93 | A | A | A | A |
| 94 | A | A | A | C |
| 95 | A | A | A | C |
| 96 | A | A | A | A |
| 97 | A | A | A | A |
| 98 | A | A | A | A |
| 99 | A | A | A | A |
| 100 | A | A | A | A |
| 101 | A | A | A | A |
| 102 | A | A | A | A |
| 104 | A | A | A | A |
| 105 | A | A | A | A |
| 106 | A | A | A | B |
| 107 | A | A | B | B |
| 108 | A | A | B | A |
| 109 | A | A | A | A |
| 110 | A | A | A | C |
| 111 | A | A | B | C |
| 112 | A | A | A | C |
| 113 | A | A | A | C |
| 115 | A | A | A | C |
| 116 | A | A | A | A |
| 117 | A | A | A | A |
| 118 | A | A | A | A |
| 119 | A | A | A | A |
| 120 | A | A | A | A |
| 121 | A | A | A | C |
| 122 | A | A | A | B |
| 123 | A | A | A | C |
| 124 | A | A | A | NT |
| 125 | A | A | A | C |
| 126 | A | A | A | A |
| 127 | A | A | A | A |
| 128 | A | A | A | A |
| 129 | A | A | B | A |
| 130 | A | A | A | A |
| 131 | A | A | A | C |
| 132 | A | A | B | B |
| 133 | A | B | B | B |
| 134 | A | B | C | A |
| 135 | A | A | A | A |
| 136 | A | A | A | A |
| 137 | A | A | A | B |
| 138 | A | B | C | B |
| 139 | A | A | B | C |
| 140 | A | A | A | C |
| 141 | A | A | A | NT |
| 142 | A | A | A | A |
| 143 | A | A | A | B |
| 144 | A | A | A | A |
| 145 | A | A | A | NT |
| 146 | A | A | A | A |
| 147 | A | A | A | A |
| 148 | A | A | A | C |
| 149 | A | A | A | NT |
| 151 | A | A | A | A |
| 153 | A | A | A | C |
| 154 | A | A | A | A |
| 155 | A | A | B | C |
| 156 | A | A | A | C |
| 157 | A | A | A | B |
| 158 | A | A | A | A |
| 159 | A | A | B | C |
| 160 | A | NT | A | A |
| 162 | A | A | B | C |
| 163 | A | A | A | C |
| 164 | A | A | A | C |
| 165 | A | A | NT | NT |
| 166 | A | A | A | C |
| 167 | A | A | A | A |
| 168 | A | A | A | B |
| 169 | NT | A | A | C |
| 170 | A | A | A | C |
| 171 | A | A | A | A |
| 172 | A | A | A | A |
| 173 | A | A | A | A |
| 174 | A | A | A | A |
| 175 | A | A | A | A |
| 176 | A | A | A | A |
| 177 | A | A | A | A |
| 178 | A | A | A | A |
| 179 | A | A | A | A |
| 180 | A | A | A | A |
| 181 | A | A | A | C |
| 182 | A | A | A | A |
| 183 | A | A | B | C |
| 184 | A | A | A | A |
| 185 | A | A | A | A |
| 186 | A | A | A | A |
| 187 | A | A | A | C |
| 188 | A | A | A | A |
| 189 | A | A | A | A |
| 190 | A | A | A | A |
| 191 | A | A | A | A |
| 192 | A | A | A | A |
| 193 | A | A | A | A |
| 194 | A | A | A | A |
| 195 | A | A | A | A |
| 196 | A | A | A | A |
| 197 | NT | A | A | A |
| 198 | A | A | A | A |
| 199 | A | A | A | A |
| 200 | A | A | A | A |
| 201 | A | A | A | A |
| 202 | A | A | A | A |
| 203 | A | A | A | A |
| 204 | A | A | A | A |
| 205 | A | A | A | A |
| 206 | A | A | A | A |
| 207 | A | A | A | A |
| 208 | A | A | A | A |
| 209 | A | A | A | NT |
| 210 | A | A | A | NT |
| 211 | A | A | A | NT |
| 212 | A | A | A | NT |
| 213 | A | A | A | NT |
| 214 | A | A | A | NT |
| 216 | A | A | A | A |
| 217 | A | A | A | A |
| 218 | A | A | A | A |
| 219 | A | A | A | A |
| 220 | A | A | A | A |
| 221 | A | A | A | B |
| 222 | A | A | A | C |
| 223 | A | A | A | C |
| 224 | A | A | B | C |
| 225 | A | A | A | A |
| 226 | A | A | A | A |
| 227 | A | A | A | A |
| 228 | A | A | A | C |
| 229 | A | A | A | A |
| 230 | A | A | B | B |
| 231 | A | A | A | A |
| 232 | A | A | A | B |
| 233 | A | A | B | A |
| 234 | A | A | A | B |
| 235 | A | A | A | A |
| 236 | A | A | A | A |
| 237 | A | A | A | A |
| 238 | A | A | A | NT |
| 239 | A | A | B | C |
| 240 | A | A | A | C |
| 241 | A | A | A | C |
| 242 | A | A | A | A |
| 243 | A | A | A | C |
| 244 | A | A | A | C |
| 245 | A | A | A | A |
| 246 | A | A | A | A |
| 247 | A | A | A | A |
| 248 | A | A | A | C |
| 249A | A | A | A | B |
| 249B | A | A | A | A |
| 249C | A | A | A | A |
| 250 | A | A | A | C |
| 251 | A | A | A | C |
| 252 | A | A | A | A |
| 253 | A | A | A | A |
| 254 | A | A | A | A |
| 255 | NT | A | B | NT |
| 256 | A | A | B | C |
| 257 | A | A | A | A |
| 258 | A | A | A | B |
| 259 | A | A | A | B |
| 260 | A | A | B | C |
| 261 | A | A | A | C |
| 262 | A | A | A | A |
| 263 | A | A | A | C |
| 264 | A | A | A | C |
| 265 | A | A | A | B |
| 266 | A | A | A | C |
| 267 | A | NT | A | C |
| 268 | A | A | A | C |
| 269 | A | A | A | C |
| 270 | A | A | B | C |
| 271 | A | A | A | B |
| 272 | A | A | A | C |
| 273 | A | A | A | C |
| 274 | A | A | A | C |
| 275 | A | A | A | A |
| 276 | A | A | B | A |
| 277 | A | A | A | A |
| 278 | A | A | A | A |
| 279 | A | A | A | A |
| 280 | A | A | A | A |
| 281 | A | A | A | A |
| 282 | A | A | A | A |
| 283 | A | A | A | B |
| 284 | A | A | A | C |
| 285 | A | A | A | C |
| 286 | A | A | A | A |
| 287 | A | A | A | A |
| 288 | A | A | A | A |
| 289 | A | A | A | A |
| 290 | A | A | A | A |
| 291 | A | A | A | A |
| 292 | A | A | A | A |
| 293 | A | A | A | A |
| 294 | A | A | A | A |
| 295 | A | A | A | A |
| 296 | A | A | A | A |
| 297 | A | A | A | A |
| 298 | A | A | A | A |
| 299 | A | A | A | A |
| 300 | A | A | A | A |
| 301 | A | A | A | A |
| 302 | A | A | A | B |
| 303 | C | A | A | C |
| 304 | B | A | A | B |
| 305 | A | A | A | B |
| 306 | A | A | A | B |
| 307 | A | A | A | C |
| 308 | A | A | A | A |
| 309 | A | A | A | C |
| 310 | A | A | A | C |
| 311 | A | A | A | A |
| 312 | A | A | A | B |
| 313 | A | A | A | A |
| 314 | A | A | A | A |
| 315 | A | A | A | A |
| 316 | A | A | A | A |
| 317 | A | A | A | A |
| 318 | A | A | A | C |
| 319 | A | A | A | C |
| 320 | A | A | A | C |
| 321 | A | A | A | B |
| 322 | A | A | A | B |
| 323 | A | A | A | B |
| 324 | A | A | A | A |
| 325 | A | A | A | A |
| 326 | A | A | A | B |
| 327 | A | A | A | A |
| 328 | A | A | A | C |
| 329 | A | A | A | B |
| 330 | A | A | A | C |
| 331 | A | A | A | C |
| 332 | A | A | A | A |
| 333 | A | A | A | B |
| 334 | B | A | A | A |
| 335 | A | A | A | C |
| 336 | A | A | A | NT |
| 337 | A | A | A | NT |
| 338 | A | A | A | NT |
| 340 | A | A | A | A |
| 341 | A | A | A | C |
| 342 | A | A | A | A |
| 343 | A | A | A | A |
| 345 | A | A | A | A |
| 346 | A | A | A | A |
| 347 | A | A | A | A |
| 348 | A | A | A | A |
| 349 | A | A | A | A |
| 350 | A | A | A | A |
| 351 | A | A | A | A |
| 352 | A | A | A | A |
| 353 | A | A | A | A |
| 354 | A | A | A | A |
| 355 | A | A | A | A |
| 356 | A | A | A | C |
| 357 | A | A | A | NT |
| 358 | A | A | A | A |
| 359 | A | A | A | C |
| 360 | A | A | B | C |
| 361 | A | A | A | A |
| 362 | A | A | A | A |
| 363 | A | A | A | A |
| 364 | A | A | A | A |
| 366 | A | A | A | NT |
| 367 | A | A | A | B |
| 368 | A | A | A | A |
| 369 | A | A | A | A |
| 370 | A | A | A | A |
| 371 | A | A | A | A |
| 372 | A | A | A | A |
| 373 | A | A | A | C |
| 374 | A | A | A | C |
| 375 | A | A | A | C |
| 376 | A | A | A | A |
| 377 | A | A | A | A |
| 378 | A | A | A | C |
| 379 | A | A | A | A |
| 380 | A | A | A | C |
| 381 | A | A | A | C |
| 382 | A | A | A | C |
| 383 | A | A | A | C |
| 384 | A | A | A | A |
| 385 | A | A | A | C |
| 386 | A | A | A | A |
| 387 | A | A | A | A |
| 388 | A | A | A | A |
| 389 | A | A | A | C |
| 390 | A | A | A | A |
| 391 | A | A | A | C |
| 392 | A | A | A | C |
| 393 | A | A | A | A |
| 394 | A | A | A | C |
| 395 | A | A | A | A |
| 396 | A | A | A | A |
| 398 | A | A | A | NT |
| 399 | A | A | A | C |
| 400 | A | A | A | C |
| 401 | A | A | A | C |
| 402 | A | A | A | C |
| 403 | A | A | A | B |
| 404 | A | A | A | A |
| 405 | A | A | A | C |
| 406 | A | A | A | A |
| 407 | A | A | A | C |
| 408 | A | A | A | A |
| 409 | A | A | A | A |
| 410 | A | B | B | C |
| 411 | A | A | A | C |
| 412 | A | A | A | A |
| 413 | A | A | A | A |
| 414 | A | A | A | A |
| 415 | A | A | A | A |
| 416 | NT | A | A | A |
| 417 | A | B | A | B |
| 418 | A | A | A | A |
| 419 | A | A | A | A |
| 420 | A | A | A | A |
| 421 | A | A | A | A |
| 422 | A | A | A | A |
| 423 | A | A | A | A |
| 424 | A | A | A | A |
| 425 | A | A | A | A |
| 426 | A | A | A | A |
| 427 | A | A | A | A |
| 428 | A | A | A | A |
| 429 | B | A | A | C |
| 430 | A | A | A | C |
| 431 | A | A | A | A |
| 432 | A | A | A | A |
| 433 | A | A | A | C |
| 434 | A | A | A | C |
| 435 | A | A | A | C |
| 436 | A | A | A | A |
| 437 | A | A | A | A |
| 438 | A | A | A | A |
| 439 | A | A | A | C |
| 440 | A | A | A | C |
| 441 | A | A | A | C |
| 442 | A | A | A | A |
| 443 | C | A | B | C |
| 445 | A | A | A | A |
| 446 | A | A | A | A |
| 448 | A | A | A | A |
| 450 | A | A | A | A |
| 451 | A | A | A | A |
| 454 | A | A | A | A |
| 455 | A | A | A | A |
| 456 | A | A | A | A |
| 457 | A | A | A | A |
| 458 | A | A | A | A |
| 459 | A | A | A | A |
| 460 | A | A | A | A |
| 461 | A | A | A | A |
| 462 | A | A | A | A |
| 463 | A | A | A | A |
| 464 | A | A | A | A |
| 465 | A | A | A | B |
| 466 | A | A | A | A |
| 467 | A | A | A | A |
| 468 | A | A | A | A |
| 469 | A | A | A | A |
| 470 | A | A | A | A |
| 471 | A | A | A | A |
| 472 | A | A | A | A |
| 473 | A | A | C | C |
| 474 | A | A | A | A |
| 475 | A | A | A | A |
| 476 | A | A | A | A |
| 477 | A | A | A | C |
| 478 | A | A | A | A |
| 479 | A | A | A | A |
| 480 | A | A | A | A |
| 481 | A | A | A | A |
| 482 | A | A | A | A |
| 483 | A | A | A | C |
| 484 | A | A | A | A |
| 485 | A | A | A | A |
| 486 | A | A | A | A |
| 487 | A | A | A | A |
| 488 | B | A | C | C |
| 489 | A | A | A | A |
| 490 | B | A | A | A |
| 491 | A | A | A | C |
| 492 | B | A | A | NT |
| 493 | A | A | A | NT |
| 494 | A | A | A | A |
| 496 | A | A | A | A |
| 497 | A | A | A | C |
| 498 | A | A | A | C |
| 499 | A | A | A | B |
| 500 | A | A | A | B |
| 501 | A | A | A | A |
| 502 | A | A | A | A |
| 503 | A | A | A | A |
| 504 | A | A | A | A |
| 505 | A | B | A | A |
| 506 | A | A | A | A |
| 507 | A | B | NT | A |
| 508 | A | A | A | C |
| 509 | A | A | A | A |
| 510 | A | A | A | A |
| 511 | A | A | A | B |
| 512 | A | A | A | A |
| 513 | A | A | A | A |
| 514 | A | A | A | A |
| 515 | A | A | A | A |
| 516 | A | A | A | B |
| 517 | A | A | A | A |
| 518 | A | A | A | A |
| 519 | A | A | A | A |
| 520 | A | A | A | A |
| 521 | A | C | B | C |
| 522 | A | C | A | C |
| 523 | A | A | A | C |
| 524 | A | A | A | B |
| 525 | A | A | A | A |
| 526 | A | A | A | A |
| 527 | A | A | A | A |
| 528 | A | A | A | A |
| 529 | A | A | A | A |
| 530 | A | A | A | A |
| 531 | A | A | A | A |
| 532 | A | A | A | C |
| 533 | A | A | A | A |
| 534 | A | A | A | A |
| 535 | A | A | A | C |
| 536 | C | C | C | C |
| 537 | A | A | A | A |
| 538 | A | A | A | A |
| 539 | A | A | A | C |
| 540 | A | A | B | A |
| 541 | A | A | A | A |
| 542 | A | A | A | A |
| 543 | A | A | A | B |
| 544 | A | A | A | A |
| 551 | A | A | A | A |
| 552 | A | A | A | A |
| 553 | A | B | A | C |
| 554 | A | A | A | A |
| 555 | A | A | A | A |
| 556 | A | A | A | A |
| 557 | A | A | A | B |
| 558 | A | A | A | B |
| 559 | NT | A | A | C |
| 560 | A | A | A | B |
| 561 | A | A | A | C |
| 562 | A | A | A | B |
| 563 | A | A | A | C |
| 564 | A | A | A | B |
| 565 | A | A | A | A |
| 566 | A | A | A | C |
| 567 | A | A | A | A |
| 568 | A | A | A | A |
| 569 | A | A | A | A |
| 570 | A | A | A | A |
| 571 | A | A | A | A |
| 572 | A | A | A | A |
| 573 | A | A | A | A |
| 574 | A | A | A | A |
| 575 | A | A | A | A |
| 576 | A | A | A | C |
| 577 | A | B | A | A |
| 578 | B | C | C | C |
| 579 | A | A | A | C |
| 580 | A | A | A | C |
| 581 | A | A | B | C |
| 582 | A | A | A | B |
| 584 | A | B | A | A |
| 585 | A | A | A | C |
| 586 | A | A | B | C |
| 587 | A | A | A | C |
| 588 | A | A | A | C |
| 589 | A | A | A | A |
| 593 | A | A | A | A |
| 594 | A | A | A | A |
| 595 | A | A | A | A |
| 596 | A | A | A | A |
| 597 | B | NT | NT | B |
| 598 | A | A | A | A |
| 599 | A | A | A | NT |
| 601 | C | A | C | C |
| 602 | B | A | B | NT |
| 604 | A | A | A | A |
| 605 | A | A | A | B |
| 606 | A | A | A | B |
| 607 | A | A | A | A |
| 608 | A | A | A | A |
| 609 | A | A | A | A |
| 610 | A | A | A | A |
| 611 | A | A | A | A |
| 612 | A | A | B | C |
| 613 | A | A | A | C |
| 614 | A | A | B | C |
| 615 | NT | A | A | A |
| 616 | NT | B | C | A |
| 617 | NT | A | A | A |
| 618 | NT | A | B | A |
| 619 | A | A | A | A |
| 620 | A | A | B | C |
| 621 | A | B | NT | B |
| 622 | A | A | A | NT |
| 623 | A | A | A | NT |
| 624 | A | A | A | NT |
| 625 | A | A | A | NT |
| 626 | A | A | A | NT |
| 635 | A | A | A | A |
| 636 | A | A | A | C |
| 637 | A | A | A | C |
| 638 | A | A | A | A |
| 639 | A | A | A | A |
| 640 | A | A | A | C |
| 641 | A | A | A | A |
| 642 | A | A | A | A |
| 643 | A | A | A | A |
| 644 | A | A | A | A |
| 645 | A | A | A | A |
| 646 | A | A | A | A |
| 647 | A | A | A | C |
| 648 | A | A | A | B |
| 649 | B | A | A | C |
| 650 | A | A | A | A |
| 651 | A | A | A | A |
| 652 | A | A | A | A |
| 653 | A | A | A | A |
| 654 | A | A | A | A |
| 655 | A | A | A | A |
| 656 | A | A | A | C |
| 657 | A | A | A | A |
| 658 | A | A | A | C |
| 659 | A | A | A | C |
| 660 | A | A | A | B |
| 661 | A | A | A | C |
| 662 | A | A | A | B |
| 663 | A | A | A | C |
| 664 | A | A | A | A |
| 665 | A | A | A | B |
| 666 | A | A | A | B |
| 667 | A | A | A | C |
| 668 | A | A | A | A |
| 669 | A | A | A | C |
| 670 | A | A | A | A |
| 671 | A | A | A | A |
| 672 | A | A | A | A |
| 673 | A | A | A | A |
| 674 | A | A | A | A |
| 675 | A | A | A | A |
| 676 | A | A | A | A |
| 677 | A | A | A | A |
| 678 | A | A | A | A |
| 679 | A | A | A | A |
| 680 | A | A | A | A |
| 681 | A | A | A | A |
| 682 | A | A | A | A |
| 683 | A | A | A | A |
| 684 | A | A | A | C |
| 685 | A | A | A | C |
| 686 | A | A | A | A |
| 687 | A | A | A | A |
| 688 | A | A | A | A |
| 689 | A | A | A | A |
| 690 | C | B | C | C |
| 691 | B | A | A | A |
| 692 | B | A | A | A |
| 693 | C | A | B | A |
| 694 | C | A | B | C |
| 695 | C | A | A | A |
| 696 | C | A | B | A |
| 697 | C | A | B | C |
| 698 | C | A | C | A |
| 699 | C | A | B | A |
| 700 | C | A | A | A |
| 701 | A | A | A | A |
| 702 | A | A | A | B |
| 703 | A | A | A | A |
| 704 | A | A | A | A |
| 705 | NT | A | A | C |
| 706 | NT | A | A | A |
| 707 | NT | A | A | A |
| 708 | NT | A | A | A |
| 709 | NT | A | A | A |
| 710 | NT | A | A | A |
| 711 | NT | A | A | A |
| 712 | NT | A | A | A |
| 713 | NT | A | A | NT |
| 714 | NT | A | A | NT |
| 715 | NT | A | A | A |
| 716 | NT | A | A | C |
| 717 | NT | A | A | C |
| 718 | NT | A | A | B |
| 719 | NT | A | A | A |
| 720 | NT | A | A | C |
| 721 | A | A | A | B |
| 722 | A | A | A | C |
| 723 | A | A | A | C |
| 724 | A | A | A | A |
| 725 | A | A | A | A |
| 726 | A | A | A | A |
| 727 | NT | A | A | B |
| 728 | A | A | A | B |
| 729 | NT | A | A | A |
| 730 | A | A | A | B |
| 731 | A | A | A | C |
| 732 | A | A | A | C |
| 733 | C | A | A | C |
| 734 | B | A | A | C |
| 735 | A | A | A | A |
| 736 | A | A | A | A |
| 737 | A | A | A | A |
| 738 | A | A | A | A |
| 739 | A | A | A | C |
| 740 | A | A | A | A |
| 741 | A | A | A | B |
| 742 | A | A | A | C |
| 743 | A | A | A | C |
| 744 | A | A | A | C |
| 745 | A | A | A | C |
| 746 | A | A | A | C |
| 747 | A | A | A | B |
| 748 | A | A | A | C |
| 749 | A | A | A | C |
| 750 | A | A | A | B |
| 751 | A | A | A | A |
| 752 | A | A | A | A |
| 753 | A | A | A | C |
| 754 | A | A | A | C |
| 755 | NT | A | A | B |
| 756 | NT | A | A | A |
| 757 | A | A | A | C |
| 758 | A | A | A | C |
| 759 | A | A | A | A |
| 760 | A | A | A | C |
| 761 | NT | A | A | C |
| 762 | A | A | A | A |
| 763 | A | A | A | A |
| 764 | NT | A | A | C |
| 765 | A | A | A | C |
| 766 | A | A | A | C |
| 767 | A | A | A | A |
| 768 | NT | A | A | A |
| 769 | A | A | A | B |
| 770 | A | A | A | A |
| 771 | A | A | A | C |
| 772 | A | A | A | B |
| 773 | NT | A | A | A |
| 774 | A | A | A | B |
| 775 | NT | A | A | A |
| 776 | NT | A | A | C |
| 777 | NT | A | A | A |
| 778 | NT | A | A | A |
| 779 | NT | A | A | A |
| 780 | NT | A | A | B |
| 781 | NT | A | A | C |
| 782 | A | A | A | C |
| 783 | A | A | A | C |
| 784 | A | A | A | C |
| 785 | A | A | A | A |
| 786 | NT | A | A | A |
| 787 | NT | A | A | C |
| 788 | NT | A | A | B |
| 789 | NT | A | A | C |
| 790 | NT | A | A | C |
| 791 | NT | A | A | C |
| 792 | A | A | A | A |
| 793 | A | A | A | A |
| 794 | A | A | A | A |
| 795 | A | A | A | A |
| 796 | A | A | A | A |
| 797 | A | A | A | A |
| 798 | A | A | A | NT |
| 799 | A | A | A | NT |
| 800 | A | A | A | NT |
| 801 | A | A | A | NT |
| 802 | NT | A | A | NT |
| 803 | A | A | A | NT |
| 804 | A | A | A | NT |
| 805 | A | A | A | NT |
| 806 | A | A | A | NT |
| 807 | A | A | B | NT |
| 808 | A | A | A | C |
| 809 | A | A | A | C |
| 810 | A | A | A | A |
| 811 | A | A | A | A |
| 812 | A | A | A | C |
| 813 | A | A | A | B |
| 814 | A | A | A | C |
| 815 | A | A | A | B |
| 816 | A | A | A | C |
| 817 | NT | A | A | C |
| 818 | NT | A | A | C |
| 819 | NT | A | A | C |
| 820 | NT | A | A | C |
| 821 | A | A | A | B |
| 822 | NT | A | A | C |
| 823 | NT | A | A | C |
| 824 | NT | A | A | C |
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義相同的含義。
可在不存在本文中未明確揭示之任一或多種要素、一或多個限制的情況下適當地實踐本文中說明性地描述之本發明。因而，舉例而言，術語「包含」、「包括」、「含有」等應理解為廣義的而非限制性的。另外，本文中所採用之術語及表述已用作描述性而非限制性術語，且不意欲使用該等術語及表述來排除所顯示及描述之特徵或其部分之任何等效形式，但應認識到在所主張之發明範疇內可能存進行多種修改。
本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆明確以引用之方式整體併入，其併入程度如同每一者皆個別地以引用之方式併入一般。在矛盾之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
Claims (44)
- 一種化合物，其具有式(I''')：(I''')， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中： X1 為N或CR11 ； X2 為N、CR3 或CH； X3 為N或CH； X4 為N或CR2 ； X5 為N、CR3 或CH； X6 為N或CR10 ； Z1 為N、CH或C； Z2 為N、NR40 、-C(=O)-或CR45 ； Z3 為N、NR41 、CR42 、-C(=O)-、-C(=S)-； Z4 為N、NR43 、CR44 、-C(=O)-或鍵； Z5 為N、COR46 、-C(=O)-或CR18 ；
為單鍵或雙鍵； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中之一或兩者係獨立地選自N、NR40 、NR41 及NR43 ； Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中不超過兩者為-C(=O)-； 當環A為
時，則X1 為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點； R1 及R2 及R10 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R1 、R2 及R10 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NH(C1-6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基，其中R3 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代； R40 、R41 及R43 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、N=C(NRa Ra )2 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R40 、R41 及R43 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； R45 、R42 及R44 各自獨立地為H、鹵基、視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-14 環烷基、C1-6 烷氧基、CN、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、OH、-S-C1-6 烷基、-COOH、-COC1-4 烷基、-COOC1-4 烷基、-CONH2 、-CONHC1-4 烷基、-NHC(O)OC1-4 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； 各R7 係獨立地選自鹵基、OH、COORa 、CONRa Ra 、CN、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、CONRa Ra 、NRa CORa 、NRa CONRa Ra 、SO2 Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-；其中R7 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R46 為H、C1-6 烷基或羥基保護基； R9 為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基； R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中R11 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R18 為H、鹵基、CN、C1-6 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 或-S-C1-6 烷基； 或R40 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R43 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R44 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或當Z4 為鍵時，R40 及R42 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R41 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R42 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或R41 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R43 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R44 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7 環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Ra 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、Si(Rc )3 、P(O)Rc Rc 、P(O)(ORc )(ORc )、B(OH)2 、B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Rc 之該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任兩個Rc 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中Rd 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、C6 -C10 芳基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基，其中Re 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基，其中Rf 之該C1 -C6 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、C3 -C10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 各Rg 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1 -C4 烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、NH2 、NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基； 式(I''')中之該環氮原子視情況經氧化； 該下標m為0、1、2或3；且 該下標n為0、1、2、3、4或5； 條件為該化合物不為
，其中Ra 為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基； 條件為當X1 為CH，X2 為CF，X3 為CH，X4 為CR2 ，X5 為CH，m為0，R9 為H，R10 為H，n為1，R1 為OCH3 或CN，R2 為OCH3 ，R7 為氟基且處於環A之對位，並且Z3 為CR42 時，則R42 不能為CN、-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 OCH3 或OH；且 條件為當X1 為CH，X3 為CH，X4 為CR2 ，R1 為OCH3 ，R2 為OCH3 ，R9 為H，n為1，R7 為氟基且處於環A之對位，X2 及X5 之一為N，或X2 及X5 各自為N時，則R43 不為環丙基或異丙基。
- 如請求項1之化合物，其具有式(I')：(I')， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中： X1 為N或CR11 ； X2 為N、CR3 或CH； X3 為N或CH； X4 為N或CR2 ； X5 為N、CR3 或CH； Z1 為N、CH或C； Z2 為N、NR40 、-C(=O)-或CR45 ； Z3 為N、NR41 、CR42 、-C(=O)-、-C(=S)-； Z4 為N、NR43 、CR44 、-C(=O)-或鍵； Z5 為COR46 、-C(=O)-或CR18 ；
為單鍵或雙鍵； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 中之一或兩者係獨立地選自N、NR40 、NR41 及NR43 ； Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中不超過兩者為-C(=O)-； 當環A為時，則X1 為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點； R1 及R2 及R10 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R1 、R2 及R10 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NH(C1-6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基，其中R3 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代； R40 、R41 及R43 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、N=C(NRa Ra )2 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R40 、R41 及R43 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； R45 、R42 及R44 各自獨立地為H、鹵基、視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、CN、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、OH、-S-C1-6 烷基、-COOH、-COC1-4 烷基、-COOC1-4 烷基、-CONH2 、-CONHC1-4 烷基、-NHC(O)OC1-4 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； 各R7 係獨立地選自鹵基、OH、COORa 、CONRa Ra 、CN、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、CONRa Ra 、NRa CORa 、NRa CONRa Ra 、SO2 Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-；其中R7 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R46 為H、C1-6 烷基或羥基保護基； R9 為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基； R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中R11 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R18 為H、鹵基、CN、C1-6 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基、-N(C1-4 烷基)2 或-S-C1-6 烷基； 或R40 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R43 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R44 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或當Z4 為鍵時，R40 及R42 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R41 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R42 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或R41 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R43 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R44 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7 環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Ra 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、Si(Rc )3 、P(O)Rc Rc 、P(O)(ORc )(ORc )、B(OH)2 、B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Rc 之該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任兩個Rc 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中Rd 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、C6 -C10 芳基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基，其中Re 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基，其中Rf 之該C1 -C6 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、C3 -C10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 各Rg 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1 -C4 烷基、-OC(O)C1 -C4 烷基、NH2 、NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基； 式(I')中之該環氮原子視情況經氧化； 該下標m為0、1、2或3；且 該下標n為0、1、2、3、4或5； 條件為該化合物不為，其中Ra 為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基； 條件為當X1 為CH，X2 為CF，X3 為CH，X4 為CR2 ，X5 為CH，m為0，R9 為H，R10 為H，n為1，R1 為OCH3 或CN，R2 為OCH3 ，R7 為氟基且處於環A之對位，並且Z3 為CR42 時，則R42 不能為CN、-CH2 NH2 、-CH2 NHCH3 、-CH2 OCH3 或OH；且 條件為當X1 為CH，X3 為CH，X4 為CR2 ，R1 為OCH3 ，R2 為OCH3 ，R9 為H，n為1，R7 為氟基且處於環A之對位，X2 及X5 之一為N，或X2 及X5 各自為N時，則R43 不為環丙基或異丙基。 - 如請求項1之化合物，其具有式(I)：(I)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： X1 為N或CR11 ； X2 為N、CR3 或CH； X3 為N或CH； Z1 為N、CH或C； Z2 為N、NR40 、-C(=O)-或CR45 ； Z3 為N、NR41 、CR42 、-C(=O)-、-C(=S)-； Z4 為N、NR43 、CR44 、-C(=O)-或鍵； Z5 為COR46 、-C(=O)-或CR18 ；
為單鍵或雙鍵； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 中之一或兩者係獨立地選自N、NR40 、NR41 及NR43 ； Z2 、Z3 、Z4 及Z5 中不超過兩者為-C(=O)-； 當環A為時，則X1 為N，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯中羰基之附接點； R1 及R2 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R1 及R2 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； 各R3 係獨立地選自鹵基、OH、CN、-COOH、-CONH(C1-6 烷基)、-SO2 (C1-6 烷基)、-SO2 NH(C1-6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基，其中R3 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 及C3 -C6 環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代； R40 、R41 及R43 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、N=C(NRa Ra )2 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R40 、R41 及R43 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； R45 、R42 及R44 各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、CN、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、OH、-COC1-4 烷基、-COOC1-4 烷基、-CONHC1-4 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； 各R7 係獨立地選自鹵基、OH、COORa 、CONRa Ra 、CN、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、CONRa Ra 、NRa CORa 、NRa CONRa Ra 、SO2 Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-；其中R7 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(4員至6員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、苯基-C1 -C2 伸烷基及(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R46 為H、C1-6 烷基或羥基保護基； R9 為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基； R11 係選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中R11 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； R18 為H、鹵基、CN或C1-6 烷基； 或R40 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R43 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R44 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或當Z4 為鍵時，R40 及R42 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R41 及R45 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或當Z4 為鍵時，R42 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 或R41 及R44 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R43 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R44 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7 環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代，且其中該稠合C3-7 環烷基之一或兩個環碳原子視情況由羰基置換； 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群：H、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Ra 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd 取代基取代； 或任兩個Ra 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rb 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、OH、NH2 、NO2 、NHORc 、ORc 、SRc 、C(O)Rc 、C(O)NRc Rc 、C(O)ORc 、C(O)NRc S(O)2 Rc 、OC(O)Rc 、OC(O)NRc Rc 、C(=NOH)Rc 、C(=NOH)NRc 、C(=NCN)NRc Rc 、NRc C(=NCN)NRc Rc 、C(=NRc )NRc Rc 、NRc C(=NRc )NRc Rc 、NHRc 、NRc Rc 、NRc C(O)Rc 、NRc C(=NRc )Rc 、NRc C(O)ORc 、NRc C(O)NRc Rc 、NRc S(O)Rc 、NRc S(O)2 Rc 、NRc S(O)2 NRc Rc 、S(O)Rc 、S(O)NRc Rc 、S(O)2 Rc 、S(O)2 NRc C(O)Rc 、Si(Rc )3 、P(O)Rc Rc 、P(O)(ORc )(ORc )、B(OH)2 、B(ORc )2 及S(O)2 NRc Rc ；其中Rb 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd 取代基取代； 各Rc 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-；其中Rc 之該C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C6 -C10 芳基、C3 -C10 環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf 取代基取代； 或任兩個Rc 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rd 係獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、CN、NH2 、NHORe 、ORe 、SRe 、C(O)Re 、C(O)NRe Re 、C(O)ORe 、OC(O)Re 、OC(O)NRe Re 、NHRe 、NRe Re 、NRe C(O)Re 、NRe C(O)NRe Re 、NRe C(O)ORe 、C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NRe )NRe Re 、NRe C(=NOH)NRe Re 、NRe C(=NCN)NRe Re 、S(O)Re 、S(O)NRe Re 、S(O)2 Re 、NRe S(O)2 Re 、NRe S(O)2 NRe Re 及S(O)2 NRe Re ；其中Rd 之該C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C6 -C10 芳基、5員至10員雜芳基、C3 -C10 環烷基、4員至10員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、C3 -C10 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Re 係獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 伸烷基-、C6 -C10 芳基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基，其中Re 之該C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C6 -C10 芳基、5員或6員雜芳基、4員至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基-C1 -C4 伸烷基-、(5員或6員雜芳基)-C1 -C4 伸烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1 -C4 伸烷基-、C2 -C4 烯基及C2 -C4 炔基各自視情況經1、2或3個Rf 取代基取代； 或任兩個Re 取代基與其所附接之氮原子一起形成4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基，該雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rf 取代基取代； 各Rf 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、NH2 、-NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基，其中Rf 之該C1 -C6 烷基、苯基、C3 -C6 環烷基、4員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基係各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、CN、-COOH、NH2 、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 鹵烷氧基、苯基、C3 -C10 環烷基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環烷基； 各Rg 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、OH、CN、COOH、-COO-C1 -C4 烷基、NH2 、NH(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、苯基、5員至6員雜芳基、4員至6員雜環烷基及C3 -C6 環烷基； 式(I)中之該環氮原子視情況經氧化； 該下標m為0、1、2或3；且 該下標n為0、1、2、3、4或5； 條件為該化合物不為，其中Ra 為H、甲基、苯甲基、哌啶-4-基、(哌啶-4-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基或(1-第三丁氧基哌啶-4-基)甲基。 - 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中當環A為時，則X1 為N。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： 環A為、
、
、
,
、
、
、
,
、
、
或
，其中該單波形線指示與苯基環之附接點且該雙波形線指示與醯胺鍵聯之羰基之附接點； Y為O或S； Z1 為N或CH； Z2 為N或CR45 ； Z3 為N或CR42 ； 當Y為O且Z1 為N時，則X1 為N； 替代地，當
為時，則X1 為N； R4 、R15 、R16 及R20 係各自獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-、(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、CN、NO2 、ORa 、SRa 、NHORa 、C(O)Ra 、C(O)NRa Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa S(O)2 Ra 、OC(O)Ra 、OC(O)NRa Ra 、NHRa 、NRa Ra 、NRa C(O)Ra 、N=C(NRa Ra )2 、NRa C(=NRa )Ra 、NRa C(O)ORa 、NRa C(O)NRa Ra 、C(=NRa )Ra 、C(=NOH)Ra 、C(=NOH)NRa 、C(=NCN)NRa Ra 、NRa C(=NCN)NRa Ra 、C(=NRa )NRa Ra 、NRa C(=NRa )NRa Ra 、NRa S(O)Ra 、NRa S(O)2 Ra 、NRa S(O)2 NRa Ra 、S(O)Ra 、S(O)NRa Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NRa C(O)Ra 、P(O)Ra Ra 、P(O)(ORa )(ORa )、B(OH)2 、B(ORa )2 及S(O)2 NRa Ra ，其中R4 、R15 、R16 及R20 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6-10 芳基、C3-14 環烷基、5員至14員雜芳基、4員至14員雜環烷基、C6-10 芳基-C1-4 伸烷基-、C3-14 環烷基-C1-4 伸烷基-、(5員至14員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及(4員至14員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rb 取代基取代； R5 、R12 、R14 、R19 、R22 、R25 、R27 、R28 及R45 各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基、CN、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、OH、-COOC1-4 烷基、-CONC1-4 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； R6 、R13 、R17 、R23 、R24 、R26 、R29 及R42 各自獨立地為H、視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基、CN、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基、OH、-COOC1-4 烷基、-CONC1-4 烷基、NH2 、-NHC1-4 烷基或-N(C1-4 烷基)2 ； 或R4 及R5 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R4 及R6 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R14 及R15 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R16 及R17 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R19 及R20 與其所附接之原子一起形成4員至7員稠合雜環烷基或5員至6員稠合雜芳基，其中該4員至7員稠合雜環烷基及5員至6員稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R22 及R23 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R23 及R24 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基、稠合苯基或稠合雜芳基，其中該稠合C3-7 環烷基、稠合苯基及稠合雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R27 及R28 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R29 及R45 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； 或R42 及R29 與其所附接之原子一起形成稠合C3-7 環烷基或稠合苯基，其中該稠合C3-7 環烷基及稠合苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代； R8 及R32 各自獨立地為H、C1-6 烷基或羥基保護基； R12 為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基； R13 為H或視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代之C1-6 烷基；且 該下標p為0、1或2。 - 如請求項5之化合物，其具有式(Ia)：(Ia)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項5之化合物，其具有式(Ib)：(Ib)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)或(Ibb)：、
、 (Ic) (Id)
、
、 (Ie) (If)
、
、 (Ig) (Ih)
、
、 (Ij) (Ik)
、
、 (Im) (In)
、
、 (Io) (Ip)
、
、 (Iq) (Ir)
或
(Is) (It)
、
(Iu) (Iv)
、
(Iw) (Ix)
、
(Iy) (Iz)
、
(Iaa) (Ibb) 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中各下標q獨立地為0、1或2。
- 如請求項5或6中任一項之化合物，其具有式(Ia-1)：(Ia-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項5之化合物，其具有式(III-1)：(III-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項5或8中任一項之化合物，其具有式(IV-1)：(IV-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R16 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基；且R17 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R1 為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、C1-6 烷基NHC(O)-或C1-6 烷基SO2 NH-。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R2 為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、OH、NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-C1-6 烷基NHC(O)-、CF3 、C1-6 烷基OC(O)-、吡啶基、C1-6 烷基SO2 NH-或1H-吡唑-4-基，其視情況經Rg 取代。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R3 為H或鹵基。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R7 為H、鹵基、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基。
- 如請求項1至7及13至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R9 為H。
- 如請求項1至6、8、9、11及13至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R43 、R4 、R15 、R16 、R20 、R23 、R27 及R29 係各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、OH、NH2 、-NHC1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基-C1-4 伸烷基-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、5員至6員雜芳基、(5員至6員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及N=C[N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)]2 ，其中R43 、R4 、R15 、R16 、R20 、R23 、R27 及R29 之該C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-NHC1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-4 伸烷基-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-C1-4 伸烷基-、5員至6員雜芳基、(5員至6員雜芳基)-C1-4 伸烷基-及N=C[N(C1-6 烷基)(C1-6 烷基)]2 係各自視情況經1或2個獨立選擇之Rb 或Rg 取代基取代。
- 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R43 、R4 、R15 、R16 、R20 、R23 、R27 及R29 係各自獨立地選自H、甲基、異丙基、第三丁基、乙基、OH、甲氧基、NH2 、甲基胺基、二甲基胺基、-N=C(N(CH3 )2 )2 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環丙基、1-(三氟甲基)環丙基、氧雜環丁-3-基、3-甲基氧雜環丁-3-基、2,2,2-三氟乙基、氮雜環丁-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-第三丁氧基羰基氮雜環丁-3-基、嗎啉基、2-嗎啉基乙基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-(二氟甲基)吡唑-4-基、2-羥乙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(苯并三唑-1-基氧基)乙基及2-羥基-1,1-二甲基-乙基，該等基團在適用時各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代。
- 如請求項1至9、11及13至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R45 、R42 、R44 、R5 、R17 及R6 係各自獨立地選自H、OH、鹵基、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基胺基，其中R45 、R42 、R44 、R5 、R17 及R6 之該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rg 取代基取代。
- 如請求項1至9、11、13至17及20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R45 、R42 、R44 、R5 及R6 係各自獨立地選自H、CH3 、丙烯-2-基、Br、Cl、CN、甲氧基、2-氟乙基、異丙基、CH3 C(O)-、OH、第三丁基、乙基、羥甲基、異丙硫基及甲氧基甲基。
- 如請求項1至5、7、8及10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R46 、R8 及R32 各自獨立地為H或C1-6 烷基。
- 5及8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中R18 為H或鹵基。
- 如請求項1至8及13至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中X1 為N。
- 如請求項1至8及13至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中X3 為CH。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(III-3)：(III-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中： R1 為H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R3 為H或鹵基； R12 為H或視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基； R13 為H或視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基；且 R7 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(Ia-3)：(Ia-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中： R1 為H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R3 為H或鹵基； R4 為H、C1-6 鹵烷基或者視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基； R5 為H或視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基； R6 為H或者視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基；且 R7 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(Ij-1)：(Ij-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構物或立體異構物，其中： R1 為C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R3 為H或鹵基； R22 為H或視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基； R23 為H、C1-6 烷基或C1-6 烷基-C(O)-，其中R23 之該C1-6 烷基及C1-6 烷基-C(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R24 為H或者視情況經C1-6 烷氧基或OH取代之C1-6 烷基；且 R7 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(V)：(V)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R1 為H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R16 為H、C1-6 烷基或C1-6 鹵烷基；且 R17 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物，其具有式(VI)：(VI)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R1 為H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R7 為H或C1-6 烷基。 R8 為H或C1-6 烷基；且 R17 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(VII)：(VII)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R1 為H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R42 及R43 與其所附接之原子一起形成具有0至1個選自O及N之額外環雜原子的5員至6員稠合雜環烷基；且 R45 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(VII)：(VII)， 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其中： R1 為H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-C(O)-、NH2 C(O)-、C1-6 烷基-NHC(O)-，其中R1 之該C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(O)-及C1-6 烷基-NHC(O)-各自視情況經C1-6 烷氧基或OH取代； R2 為C1-6 烷氧基； R43 及R45 與其所附接之原子一起形成具有0至1個選自O及N之額外環雜原子的5員至6員稠合雜環烷基；且 R42 為H或C1-6 烷基。
- 如請求項1至5及8中任一項之化合物，其係選自： N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； 5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； 5-(3-氯-4-氟苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； 5-(3,4-二氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； 1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 5-(3-氯-4-氟苯基)-1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-甲基-4-側氧基-5-苯基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1,6-二甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(3-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 5-(4-氯苯基)-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-甲基-4-側氧基-5-苯基吡啶-3-甲醯胺； 1-環丙基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-丙-2-基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-環戊基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 1-第三丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； 1-環丁基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-甲基吡唑-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶-3-甲醯胺； 1-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-側氧基-1-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,5-萘啶-4-基]氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-6-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羥基-2,6-二甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(氟甲基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-6-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 6-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-4-羥基-2-甲基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-乙基-5-(4-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 5-乙醯基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； 5-氰基-N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-側氧基吡啶-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-甲基-4-側氧基-1H-嗒嗪-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-5-(4-氟苯基)-1,6-二甲基-4-側氧基嗒嗪-3-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(7-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-3-側氧基吡嗪-2-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-5-羥基嘧啶-4-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-4-甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-2-(二甲基胺基)-1-(4-氟苯基)-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-1-(4-氟苯基)-2,4-二甲基-6-側氧基嘧啶-5-甲醯胺； N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺； N-[3-氟-4-[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]苯基]-3-(4-氟苯基)-2,4-二側氧基-1H-嘧啶-5-甲醯胺；及 N-[4-[(6,7-二甲氧基-1,5-萘啶-4-基)氧基]-3-氟苯基]-3-(4-氟苯基)-4-側氧基-2-亞硫基-1H-嘧啶-5-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其係選自表1中之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 如請求項1至5及7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物，其係選自表2中之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自表3中之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種在個體中調節蛋白激酶之活體內活性的方法，該方法包括：向該個體投與治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物或者如請求項37之醫藥組合物。
- 一種在個體中治療疾病、病症或症候群之方法，該方法包括：向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物或者如請求項37之醫藥組合物，其中該疾病、病症或症候群至少部分藉由調節蛋白激酶之活體內活性來介導。
- 如請求項39之方法，其中該蛋白激酶為AXL、KDR、Mer或Met。
- 如請求項38至40中任一項之方法，其中該疾病為癌症。
- 一種在個體中治療疾病、病症或症候群之方法，該方法包括：向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物或者如請求項31之醫藥組合物與治療劑或療法的組合。
- 如請求項42之方法，其中該治療劑為免疫治療劑或癌症疫苗。
- 如請求項43之方法，其中該免疫治療劑為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
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