ES2286406T3 - Formulacion farmaceutica de iressa que comprende un derivado de celulosa soluble en agua. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende 4-(3''-cloro-4''-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinoprop-oxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el "Agente") y un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua.
Description
Formulación farmacéutica de Iressa que comprende
un derivado de celulosa soluble en agua.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas, más particular a composiciones farmacéuticas orales
que contienen
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (a la que se hace
referencia en lo sucesivo como el "Agente").
El Agente se describe en la Solicitud de Patente
International WO 96/33980 (Ejemplo 1) y es un inhibidor potente de
la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) de enzimas tirosina-quinasa tales como erbB1.
El Agente tiene la estructura de la fórmula I
y es conocido ahora como Iressa
(marca comercial registrada), gefitinib (Nombre Adoptado en los
Estados Unidos), por el número de código ZD1839 y el Número de
Registro en Chemical Abstracts
184475-35-2.
El Agente posee actividad
anti-proliferativa tal como actividad
anti-cáncer y, de acuerdo con ello, es útil en
métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el
cáncer en el cuerpo humano o animal. Se espera que el Agente sea
útil en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas
mediadas solo o en parte por las tirosina-quinasas
receptoras de EGF (particularmente erbB1), particularmente cánceres
tales como cáncer de pulmón (especialmente cáncer de pulmón de
células no pequeñas), de mama, de próstata, de ovario, colorrectal,
gástrico, de cerebro, de cabeza y cuello, de vejiga, de páncreas, de
esófago, de estómago, renal, de piel, ginecológico y de tiroides y
en el tratamiento de una gama de leucemias, enfermedades malignas
linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas. El
Agente ha sido sometido recientemente a pruebas en Fase III para el
tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
El Agente es un compuesto débilmente básico y
tiene 2 grupos básicos con valores pKa de 5,3 y 7,2. La
protonización y desprotonización de estos grupos básicos tiene un
efecto acusado sobre la solubilidad del Agente en medios acuosos.
Como consecuencia, la solubilidad del Agente es fuertemente
dependiente del pH. Por ejemplo, la forma de base libre del Agente
es soluble a pH 1 (se requieren 10 a 30 ml de disolvente acuoso para
disolver 1 g de Agente) pero es prácticamente insoluble por encima
de pH 7, disminuyendo bruscamente la solubilidad entre pH 4 y pH 6
(se requieren 10.000 ml de disolvente acuoso para disolver 1 g del
Agente a pH 6).
Los compuestos que tienen solubilidad
dependiente del pH, particularmente compuestos básicos, pueden
exhibir propiedades farmacocinéticas indeseables tales como
problemas en su absorción, produciendo posiblemente una
biodisponibilidad baja o variable entre pacientes y entre dosis.
Un factor que puede afectar a la absorción de un
fármaco administrado por vía oral es el pH cambiante experimentado
por el fármaco a medida que pasa a través del tracto
gastrointestinal (GI). Típicamente, un fármaco puede ser absorbido
en varios sitios diferentes a lo largo del tracto GI después de
administración oral, por ejemplo, el recubrimiento de las mejillas,
el estómago, el duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon. El pH puede
ser diferente en cada sitio de absorción, variando el pH
significativamente desde el estómago (pH 1-3,5) al
intestino delgado (pH 4-8). Cuando la solubilidad
de un fármaco varía con el pH, el fármaco puede precipitar de la
solución a medida que pasa a través del tracto GI. Esto puede dar
como resultado variabilidad en la extensión y/o tasa de absorción
entre dosis y entre pacientes, debido a que el fármaco precisa
encontrarse en solución para ser absorbido.
Aunque el Agente tiene una solubilidad alta en
el ambiente ácido del estómago, el mismo no es absorbido
significativamente en esta área. Se cree que el sitio de absorción
intrínseca máxima para el Agente es el intestino superior. Sin
embargo, en esta región del tracto GI el pH es relativamente alto si
lo comparamos con el del estómago, y el Agente tiene una
solubilidad reducida al pH más alto. Como resultado, el Agente es
propenso a precipitar de la solución a medida que pasa desde el
ambiente ácido del estómago al ambiente de pH más elevado del tracto
GI superior (tal como el intestino superior), dando como resultado
una absorción reducida y/o variable del Agente. Adicionalmente,
teniendo en cuenta la sensibilidad particular del Agente al pH,
incluso pequeñas variaciones en el pH local pueden tener un efecto
importante en su perfil farmacocinético. El pH del tracto GI puede
variar también como resultado, por ejemplo, de que un paciente se
encuentre en estado alimentado o en ayunas y de la tasa de vaciado
gástrico. La combinación del perfil de solubilidad sensible al pH
del Agente junto con la variabilidad del pH en el tracto GI puede
dar como resultado un alto grado de variabilidad
inter-pacientes en la biodisponibilidad y/o las
concentraciones en plasma del Agente y posiblemente una eficacia de
tratamiento sub-óptima en algunos pacientes. Existe por tanto
necesidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas del
Agente.
El documento US 4.344.934 incluye una
composición farmacéutica que comprende mezclas húmedas de un fármaco
poco soluble en agua y un polímero soluble en agua que se dice
exhiben una bio-disponibilidad mejorada.
El documento GB 2.306.885 describe una
composición farmacéutica tópica que contiene un fármaco con
solubilidad dependiente del pH, en donde la composición llega a
estar sobresaturada con el fármaco cuando la composición se aplica
a la piel como resultado del cambio en el pH. Las composiciones
contienen opcionalmente un Agente anti-formación de
núcleos para inhibir la precipitación del fármaco de la
composición.
Usui et al. (Int. J. Pharmaceutics
154(1997) 59-66) encontraron que ciertos
polímeros solubles en agua inhibían la precipitación de un
compuesto específico, RS-8359, a partir de
soluciones sobresaturadas en metanol acuoso.
Loftsson et al. (Int. J. Pharmaceutics
127 (1996) 293-296) describen los efectos de
polímeros solubles en agua sobre la solubilidad del fármaco para
los compuestos acetazolamida, hidrocortisona, prazepam y
sulfametoxazol.
Los autores de la presente invención han
encontrado, sorprendentemente, que la tasa a la que el Agente se
precipita de la solución cuando el pH de la solución aumenta desde
un pH similar al del estómago a un pH similar al encontrado en el
tracto GI superior (tal como el intestino superior), se reduce
significativamente cuando el Agente se formula o se administra
junto con ciertos excipientes. Se espera que esto proporcione
propiedades farmacocinéticas mejoradas, por ejemplo, absorción y/o
biodisponibilidad incrementadas, y puede reducir la variabilidad
inter-pacientes en la biodisponibilidad y/o la
concentración en plasma del Agente, dado que el Agente permanece en
solución durante más tiempo en la región del tracto GI con las tasas
de absorción intrínsecas más altas para el Agente.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua o un éster
de un éter de celulosa soluble en agua.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
el Agente y un éter de celulosa soluble en agua.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
el Agente y un éster de un éter de celulosa soluble en agua.
Por "éter de celulosa" se entiende un éter
formado por la conversión de uno o más grupos hidroxi presentes en
una o más de las unidades repetidas de anhidroglucosa de un polímero
de celulosa para proporcionar uno o más grupos con enlace éter en
el polímero de celulosa. A modo de ejemplo, grupos adecuados con
enlace éter que pueden estar presentes en las unidades repetidas de
anhidroglucosa del polímero de celulosa incluyen alquilo
(1-4C) sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyente(s) seleccionado(s) de hidroxi, carboxi,
alcoxi (1-4C) e
hidroxialcoxi(1-4C). Grupos con enlaces éter
particulares incluyen, por ejemplo, alquilo (1-4C)
tal como metilo o etilo; hidroxi-alquilo
(1-4C), tal como 2-hidroxietilo,
2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo;
alcoxi
(1-4C)-alquilo(1-4C),
tal como 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo o
2-etoxietilo;
hidroxi-alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C)
tal como 2-(2-hidroxietoxi)etilo o
2-(2-hidroxipropoxi)propilo;
carboxi-alquilo(1-4C), tal
como carboximetilo; o grupos de la fórmula
H-[O-alquilo(1-4C)]_{m}, en
donde m = 1 a 5, por ejemplo 1, 2 ó 3, tal como
H-[O-CH(CH_{3})CH_{2}-]_{m} o
H-[O-CH_{2}CH_{2}-]_{m}. Para evitar dudas, el
término "grupos con enlace éter" hace referencia a uno o más
de los grupos anteriores enlazados al polímero de celulosa por un
átomo de oxígeno. Por ejemplo, donde el grupo con enlace éter es
metilo, uno o más de los grupos hidroxi de las unidades repetidas de
anhidroglucosa se han convertido en metoxi.
El éter de celulosa soluble en agua puede llevar
los mismos grupos con enlace éter, por ejemplo grupos metilo como
en el caso de metilcelulosa. Alternativamente, el éter de celulosa
soluble en agua puede llevar una pluralidad de grupos con enlace
éter diferentes. Por ejemplo,
hidroxipropil-metilcelulosa hace referencia a una
celulosa que lleva a la vez grupos con enlace éter metilo e
hidroxipropilo (por ejemplo 2-hidroxipropilo).
Por "éter de celulosa soluble en agua" se
entienden éteres de celulosa que se disuelven o dispersan en agua
para dar una solución o dispersión coloidal a una temperatura
inferior a 30ºC (por ejemplo de 10 a 20ºC). Generalmente, los
éteres de celulosa solubles en agua tendrán una solubilidad en agua
de al menos 20 mg/ml, convenientemente al menos 30 mg/ml a una
temperatura de 10 a 20ºC (en donde la solubilidad se determina en
agua destilada no tamponada). Éteres de celulosa solubles en agua
adecuados incluyen los enumerados en el Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Tercera Edición de la Asociación Farmacéutica Americana,
por ejemplo metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxibutil-metilcelulosa,
hidroxi-etil-etilcelulosa, una sal
soluble en agua de carboximetilcelulosa (por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica) y una sal soluble en agua de
carboximetil-hidroxietil-celulosa
(por ejemplo carboximetil-hidroxietilcelulosa
sódica). Más particularmente, un éter de celulosa soluble en agua
adecuado se selecciona de, por ejemplo,
hidroxi-etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, y una sal soluble en
agua de carboximetilcelulosa (por ejemplo carboximetilcelulosa
sódica).
En una realización de la presente invención, el
éter de celulosa soluble en agua es
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). Como se
menciona anteriormente en esta memoria, la cadena principal de HPMC
del polímero de celulosa llevaba a la vez grupos metoxi e
hidroxipropoxi (particularmente grupos
2-hidroxipropoxi). Puede utilizarse una extensa
gama de grados de HPMC, por ejemplo con una viscosidad dinámica de
<60 cP, tal como de 2 a 18, convenientemente de 5 a 7 cP, en
donde la viscosidad dinámica se mide en una solución acuosa al 2%
p/v de la HPMC a 20ºC. La HPMC tiene convenientemente un grado de
sustitución de 10 a 35% (convenientemente de 25 a 35%) de grupos
metoxi y 3-30% (convenientemente de 5 a 15%) de
grupos hidroxipropoxi. A no ser que se especifique otra cosa, el
término "grado de sustitución %" utilizado en esta memoria hace
referencia al % medio en peso de grupos metoxi e hidroxipropoxi
basado en el peso seco del éter de celulosa soluble en agua (v.g.
HPMC). Grados particulares de HPMC incluyen 2910, 1828, 2208 y 2906
(en donde los dos primeros dígitos hacen referencia al grado de
sustitución medio con metoxi y los dos últimos dígitos al grado de
sustitución medio con hidroxipropoxi) como se describe en el
Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, 2000,
Asociación Farmacéutica Americana, p. 252. De modo más particular,
los grados anteriores de HPMC con una viscosidad dinámica de 2 a 18
cP (por ejemplo de 5 a 7 cP). Todavía más particularmente, la HPMC
es de grado 2910, con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP, en donde
la viscosidad dinámica se mide en una solución acuosa al 2% p/v de
la HPMC a 20ºC.
A no ser que se especifique otra cosa, el
término viscosidad dinámica utilizado en esta memoria hace
referencia a la medida de la viscosidad a la temperatura indicada
utilizando un aparato adecuado tal como un viscosímetro Brookfield
provisto de un husillo #2 y una tasa de rotación de 60 rpm.
En otra realización de la presente invención, el
éter de celulosa soluble en agua no es
hidroxipropil-metilcelulosa.
En una realización adicional de la presente
invención, el éter de celulosa soluble en agua se selecciona de
hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Cuando el éter de
celulosa soluble en agua es una hidroxipropilcelulosa, el grado de
sustitución es convenientemente mayor que 16%, por ejemplo 20 a 40%.
Convenientemente, la hidroxipropilcelulosa tiene una viscosidad
dinámica de 100 a 600 cP (por ejemplo de 150 a 450 cP, en donde la
viscosidad se mide en una solución acuosa al 2% p/v de la
hidroxipropilcelulosa a 25ºC. Alternativamente, la
hidroxi-propilcelulosa puede tener un grado de
sustitución de aproximadamente 5 a aproximadamente 16% de grupos
hidroxipropoxi). Tales hidroxipropil-celulosas
están disponibles comercialmente como
hidroxi-propilcelulosa "poco sustituida".
Aunque la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se describe a menudo
como insoluble en agua, los autores de la presente invención han
encontrado sorprendentemente que la hidroxipropilcelulosa poco
sustituida es suficientemente hidrófila para impedir la
precipitación del Agente de la solución, y para los propósitos de
esta invención, la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se
considerará como un éter de celulosa soluble en agua. Cuando el
éter de celulosa es hidroxietilcelulosa, el mismo es
convenientemente una hidroxietilcelulosa soluble en agua con un
peso molecular de, por ejemplo, 150.000 a 350.000, tal como
aproximadamente 220.000 a 270.000. Generalmente, las
hidroxietilcelulosas solubles en agua adecuadas incluyen aquéllas
que tienen una viscosidad dinámica de 50 a 250 cP, tal como 80 a
125 cP, en donde la viscosidad se mide en una solución acuosa al 2%
p/v de la hidroxietilcelulosa a 25ºC. Convenientemente, la
hidroxietilcelulosa tiene un grado de sustitución de aproximadamente
0,8 a 2,5, tal como de 0,8 a 1,5, por ejemplo aproximadamente 1, en
donde en este caso el grado de sustitución se refiere al número
medio de grupos hidroxietilo por anillo de anhidroglucosa de la
celulosa.
En una realización adicional, el éter de
celulosa soluble en agua es metilcelulosa, particularmente una
metilcelulosa con viscosidad baja, por ejemplo una viscosidad
dinámica comprendida entre 5 y 100 cP, tal como 10 a 25 cP
(solución al 25% p/v en agua a 20ºC medida utilizando por ejemplo un
viscosímetro Ubbelohde de acuerdo con ASTM D2363).
Convenientemente, la metilcelulosa tiene un grado de sustitución de
1 a 2, por ejemplo de 1,64 a 1,92, tal como aproximadamente 1,8, en
donde en este caso el grado de sustitución se refiere al número
medio de grupos metoxi por anillo de anhidroglucosa de la celulosa.
Convenientemente, la metilcelulosa tiene un peso molecular de
aproximadamente 10.000 a 50.000, por ejemplo 10.000 a 35.000.
Metilcelulosas adecuadas están disponibles comercialmente, por
ejemplo bajo el nombre comercial Methocel^{TM} tal como
Methocel^{TM} A y Methocel^{TM} MC de Dow Inc.
En otra realización de la presente invención, el
éter de celulosa soluble en agua es una sal de metal alcalino
soluble en agua de carboximetilcelulosa, particularmente
carboximetilcelulosa sódica. Convenientemente, la sal de metal
alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa es una que tiene un
grado de sustitución medio de aproximadamente 0,7 a 1,2, por
ejemplo, de 0,8 a 0,95, en donde en este caso el grado de
sustitución hace referencia al número medio de grupos carboximetilo
por anillo de anhidroglucosa de la celulosa. Generalmente, la sal
de metal alcalino soluble en agua de carboximetilcelulosa es un
grado de viscosidad baja, convenientemente uno que tiene un
viscosidad dinámica de aproximadamente 10 a 2500 cP, por ejemplo de
10 a 1500 cP, tal como de 10 a 15 cP o de 900 a 1500 cP, en donde
la viscosidad se mide en una solución acuosa al 1% p/v de la
carboximetilcelulosa a 25ºC.
Por "éster de un éter de celulosa soluble en
agua" utilizado en esta memoria se entiende un éster formado
entre uno o más grupos hidroxilo presentes en un éter de celulosa
soluble en agua y uno o más ácidos orgánicos adecuados o derivados
reactivos de los mismos, para formar de este modo grupos con enlace
éster en el éter de celulosa soluble en agua. Éteres de celulosa
solubles en agua adecuados son como se define anteriormente en esta
memoria. Ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos orgánicos
carboxílicos que pueden ser ácidos carboxílicos alifáticos o
aromáticos. Ácidos carboxílicos alifáticos adecuados pueden ser
acíclicos (ramificados o no ramificados) o cíclicos, y pueden ser
saturados o insaturados.
Ácidos carboxílicos alifáticos acíclicos
particulares incluyen aquéllos que contienen de 2 a 8 átomos de
carbono, tal como de 2 a 5 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos
carboxílicos alifáticos acíclicos saturados adecuados incluyen
ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico o ácido valérico. El
ácido alifático acíclico puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más grupos (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de carboxi e hidroxi. Ácidos carboxílicos
alifáticos acíclicos sustituidos adecuados incluyen por ejemplo
ácidos dicarboxílicos alifáticos acíclicos tales como ácido
malónico, succínico, glutárico, fumárico o maleico; ácidos
carboxílicos alifáticos acíclicos sustituidos con hidroxi, por
ejemplo ácido glicólico o láctico; y ácidos di- o
tri-carboxílicos alifáticos acíclicos sustituidos
con hidroxi, por ejemplo ácido tartrónico, málico, tartárico o
cítrico.
Ácidos carboxílicos aromáticos adecuados
incluyen ácidos aril-carboxílicos que contienen
hasta 14 átomos de carbono. Ácidos
aril-carboxílicos adecuados comprenden un grupo
arilo, por ejemplo un grupo fenilo o naftilo que lleva uno o más
grupos carboxilo (por ejemplo 1, 2 ó 3 grupos carboxi). El grupo
arilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos (por
ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C) (por
ejemplo metoxi) y sulfonilo. Ejemplos adecuados de ácidos
aril-carboxílicos incluyen ácido ftálico,
isoftálico, tereftálico o trimelítico (ácido
1,2,4-bencenotricarboxílico).
Cuando el ácido orgánico lleva más de un grupo
ácido carboxílico, convenientemente sólo un grupo carboxi del ácido
forma un enlace éster con el éter de celulosa soluble en agua. Por
ejemplo, en el caso de succinato de HPMC, un solo grupo carboxi de
cada grupo succinato forma un enlace éster con la celulosa y el otro
grupo carboxi está presente como el ácido libre. Cuando el éster de
un éter de celulosa soluble en agua contiene grupos ácido libres,
tales como grupos carboxilo, el éster puede utilizarse en la forma
de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, por ejemplo una sal de sodio.
Como se observará claramente, los enlaces éster
en un éter de celulosa soluble en agua pueden formarse por la
reacción de celulosa o un éter de celulosa con un ácido orgánico
adecuado, como se ha descrito arriba o por un derivado reactivo de
un ácido orgánico. Derivados reactivos adecuados incluyen, por
ejemplo, un anhídrido de ácido tal como anhídrido ftálico.
El éster de la celulosa soluble en agua puede
llevar los mismos restos con enlaces éster, por ejemplo grupos
acetato, que en el caso del acetato de HPMC. Alternativamente, el
éster de un éter de celulosa soluble en agua puede llevar una
pluralidad de restos con enlaces éster diferentes (por ejemplo dos o
más restos tales como, por ejemplo, grupos succinato y ftalato).
Por ejemplo, acetato-succinato de HPMC hace
referencia a un éster mixto de HPMC que lleva a la vez grupos
succinato y acetato, y
acetato-succinato-trimelitato de
HPMC es un éster mixto de HPMC que lleva grupos acetato, succinato
y trimelitato.
En una realización particular de la presente
invención, el éster de un éter de celulosa soluble en agua es un
éster de HPMC o hidroxipropilcelulosa (HPC) que lleva uno o más
grupos éster seleccionados de acetato, succinato, ftalato,
isoftalato, tereftalato y trimelitato. Ejemplos particulares de
ésteres de éteres de celulosa solubles en agua incluyen, pero sin
carácter limitante, acetato de HPMC, succinato de HPMC,
acetato-succinato de HPMC, ftalato de HPMC
(disponible comercialmente como, por ejemplo, HP-55
y HP55-S), trimelitato de HPMC,
acetato-ftalato de HPMC,
acetato-trimelitato de HPMC,
acetato-ftalato de HPC,
butirato-ftalato de HPC,
acetato-ftalato de HPC, succinato y
acetato-trimelitato-succinato de
HPC. Más particularmente, el éster de éter de celulosa soluble en
agua se selecciona de acetato-succinato de HPMC
(disponible comercialmente como Aqoat de Shin-Etsu
Chemical Co., por ejemplo Aqoat AS-LG).
En otra realización de la invención, el éter de
celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en
agua se selecciona de hidroxipropilcelulosa, HPMC,
hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, una sal de metal alcalino
soluble en agua de carboximetilcelulosa y un éster de HPMC o
hidroxipropilcelulosa que lleva uno o más grupos éster
seleccionados de acetato, succinato, ftalato, isoftalato,
tereftalato y trimelitato. En esta realización, éteres de celulosa
solubles en agua y/o ésteres de un éter de celulosa soluble en agua
particulares se seleccionan de
hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
acetato-succinato de HPMC. Más particularmente, la
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención
comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua
seleccionado de hidroxipropil-celulosa,
hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica.
Un éter de celulosa soluble en agua particular es
hidroxipropilcelulosa, más particularmente una
hidroxipropilcelulosa soluble en agua que tiene un grado de
sustitución mayor que 16%. Otro éter de celulosa soluble en agua
particularmente adecuado en esta realización es metilcelulosa.
Grados adecuados de los éteres de celulosa solubles en agua
mencionados anteriormente son como se describe anteriormente en esta
memoria.
La composición de acuerdo con la presente
invención puede contener un solo éter de celulosa soluble en agua o
éster de un éter de celulosa soluble en agua, o dos o más compuestos
de este tipo.
El éter de celulosa soluble en agua, o éster de
éter de celulosa soluble en agua está presente en la composición en
una cantidad suficiente para inhibir la tasa de precipitación del
Agente a partir de una solución acuosa ácida cuando se incrementa
el pH de dicha solución. En particular, el éter de celulosa soluble
en agua, o éster de éter de celulosa soluble en agua está presente
en la composición en una cantidad suficiente para inhibir la tasa
de precipitación del Agente de una solución in vivo a medida que el
Agente pasa desde el ambiente ácido del estómago a las regiones de
pH más alto del tracto GI desde las cuales se cree que es absorbido
el Agente, tales como el intestino superior. Convenientemente, la
relación en peso del Agente a éter de celulosa soluble en agua, o
éster de éter de celulosa soluble en agua es de 50:1 a 1:5, por
ejemplo de 35:1 a 1:1, más particularmente de 40:1 a 2:1, todavía
más particularmente de 33:1 a 2:1, tal como de 33:1 a 10:1. En una
realización adicional, la relación en peso de Agente a éter de
celulosa o éster del mismo es hasta 32:1, por ejemplo de 32:1 a
1:1, más particularmente de 30:1 a 2:1, y todavía más
particularmente de 25:1 a 3:1.
En otra realización de la invención, la relación
en peso de Agente a éter de celulosa soluble en agua o éster de
éter de celulosa soluble en agua es de 40:1 a 2,5:1, particularmente
de 30:1 a 3:1, y especialmente de 5:1 a 3:1. Los autores de la
invención han encontrado que, en general, el aumento de la cantidad
de éter de celulosa o éster del mismo tal que la relación en peso
de Agente a éter de celulosa o éster del mismo es menor que
aproximadamente 3:1 (por ejemplo 1:1) no da como resultado una
reducción adicional importante en la tasa de precipitación del
Agente, más allá de la observada cuando la relación en peso es
aproximadamente 3:1.
Convenientemente, la composición contiene, por
ejemplo, de 0,05 a 85%, en particular de 0,5 a 50%, más
particularmente de 1 a 30%, especialmente de 0,5 a 20% y más
especialmente de 1 a 10% en peso, basado en el peso total de la
composición, de éteres de celulosa solubles en agua y ésteres de
éteres de celulosa solubles en agua.
La composición puede contener de 0,01 mg a 1 g
de Agente. Convenientemente, la composición contiene una dosis
diaria del Agente en una cantidad suficiente para proporcionar el
beneficio terapéutico deseado. Cantidades adecuadas del Agente
incluyen, por ejemplo, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250,
300, 350, 400, 450, 500 ó 550 mg, dependiendo de la dosis requerida
y de la forma particular de la composición farmacéutica. En una
realización, la composición contiene 100, 150, 250 ó 500 mg del
Agente, especialmente 250 mg del Agente.
El Agente puede utilizarse en la forma de base
libre o como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal
de adición de mono- o di-ácido farmacéuticamente aceptable con, por
ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido
clorhídrico. En una realización, el Agente se encuentra en la forma
de base libre, particularmente una forma de base libre cristalina.
Como estará claro, el término "forma de base libre" hace
referencia al caso en el que el Agente no se encuentra en la forma
de una sal.
Típicamente, el Agente estará presente en una
cantidad comprendida dentro del intervalo de 1 a 99%, y
convenientemente de 1 a 70%, por ejemplo de 5 a 65% y especialmente
de 10 a 60% en peso de la composición.
En otra realización de la presente invención, la
composición comprende adicionalmente un agente humectante.
En otra realización de la presente invención, la
composición comprende:
- (a)
- el Agente;
- (b)
- un agente humectante; y
- (c)
- un éter de celulosa soluble en agua.
Se ha encontrado que una combinación de un
agente humectante y un éter de celulosa soluble en agua, o éster de
un éter de celulosa soluble en agua, en la composición reduce
adicionalmente la tasa de precipitación del Agente de la solución a
valores de pH similares al encontrado en las regiones del tracto GI,
desde las cuales se cree que es absorbido el Agente, tales como el
intestino superior.
Agentes humectantes adecuados incluyen
materiales tensioactivos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo
agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, que pueden ser
iónicos o no iónicos.
Agentes tensioactivos no iónicos
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo,
polietilen-glicoles, ésteres y éteres de
polioxietileno, por ejemplo aceite de ricino polietoxilado (por
ejemplo Cremophor EL), aceite de ricino polietoxilado hidrogenado,
ácidos grasos polietoxilados derivados de aceite de ricino, o
ácidos grasos polietoxilados derivados de aceite de ricino
hidrogenado; ácido esteárico etoxilado, por ejemplo Solutol HS15; y
copolímeros óxido de etileno-óxido de propileno, por ejemplo
copolímeros de bloques óxido de etileno-óxido de propileno, tales
como los agentes tensioactivos Pluronic o Tetronic.
Los agentes tensioactivos iónicos
farmacéuticamente aceptables adecuados pueden ser aniónicos,
catiónicos o de ion híbrido. Agentes tensioactivos aniónicos
adecuados incluyen:
(i) sales de ácidos grasos tales como alquil- y
aril-sulfonatos, sulfatos o carboxilatos, tales como
un alquil(8-22C)-sulfato,
sulfonato o carboxilato de metal alcalino, particularmente un
alquil(8-20C)-sulfato,
sulfonato o carboxilato de metal alcalino, por ejemplo
dodecil-sulfato de sodio
(lauril-sulfato de sodio, miristato de potasio,
laurato de sodio o lauril-sulfonato de sodio);
(ii)
di-alquil-sulfosuccinatos,
particularmente
di-alquil(4-12C)-sulfosuccinatos,
particularmente en la forma de una sal de metal alcalino o de metal
alcalinotérreo tal como una sal de sodio, potasio o calcio,
especialmente una sal de sodio. Ejemplos particulares incluyen
dioctil-sulfosuccinato de sodio, calcio o potasio
(v.g. Docusato de sodio o Aerosol OT) o
diamil-sulfosuccinato de sodio (Aerosol AY);
(iii) sales de ácidos biliares, tales como sales
de ácido desoxicólico, ácido taurocólico, o ácido glicocólico,
particularmente sales de metal alcalino de ácidos biliares, por
ejemplo una sal de sodio de un ácido biliar tal como taurocolato de
sodio, desoxicolato de sodio o glicocolato de sodio; y
(iv) derivados de celulosa aniónicos
dispersables en agua, tales como éteres de celulosa aniónicos
dispersables en agua, por ejemplo
carboximetil-celulosa y sales de la misma.
Agentes tensioactivos catiónicos adecuados
incluyen por ejemplo compuestos de amonio cuaternario tales
como:
(i) compuestos de alquilamonio (por ejemplo
alquil(8-22C)amonio, particularmente
compuestos de alquil(8-20C)amonio,
tales como haluros) que incluyen, por ejemplo, cloruro de
lauril-amonio;
(ii) compuestos de
alquiltrimetil-amonio (por ejemplo
alquil(8-22C)trimetil-amonio,
particularmente compuestos de
alquil(8-20C)trimetil-amonio
tales como haluros), por ejemplo bromuro de cetiltrimetilamonio
(Cetramida), bromuro de trimetiltetradecilamonio (Miristamida) o
bromuro de lauril-trimetilamonio (Lauramida);
(iii) haluros de benzalconio (tales como haluros
de alquil(8-20C)bencildimetilamonio,
particularmente haluros de
alquil(8-18C)bencildimetilamonio y
mezclas de los mismos, por ejemplo cloruro de benzalconio; y
(iv) compuestos de alquilpiridinio tales como
compuestos de alquil(8-20C)piridinio,
por ejemplo cloruro o bromuro de cetilpiridinio. La composición
puede contener un solo agente humectante o dos o más agentes
humectantes.
En una realización, el agente humectante es un
agente tensioactivo catiónico o aniónico farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario o un
alquil(8-22C)-sulfato de
metal alcalino. Los autores de la invención han encontrado que la
presencia de un agente tensioactivo catiónico o aniónico
farmacéuticamente aceptable (particularmente un agente tensioactivo
catiónico) tiene un efecto sinérgico sorprendente sobre la
reducción de la tasa de precipitación del Agente comparada con el
uso del éter o éster de celulosa soluble en agua del mismo solo o el
agente tensioactivo solo.
En una realización adicional, el agente
humectante es un agente tensioactivo catiónico, particularmente un
compuesto de amonio cuaternario y más particularmente un haluro de
alquil(8-18C)bencildimetilamonio, por
ejemplo cloruro de benzalconio.
En otra realización, el agente humectante se
selecciona de un agente tensioactivo aniónico y no iónico, o una
combinación de los mismos. Convenientemente, en esta realización, el
agente humectante es un agente tensioactivo aniónico,
particularmente un
alquil(8-20C)-sulfato de
metal alcalino, más particularmente un
dodecil-sulfato de metal alcalino. Todavía más
particularmente, el agente humectante en esta realización es
dodecil-sulfato de sodio
(lauril-sulfato de sodio).
El agente humectante puede estar presente en una
composición de acuerdo con la presente invención a una concentración
inferior a la concentración micelar crítica (CMC) del agente
humectante. Los autores de la invención han encontrado que el
agente humectante inhibe la precipitación del Agente de la solución
a valores de pH similares a los del tracto GI donde es absorbido el
Agente (tales como el intestino superior). Esto resulta
sorprendente, dado que el agente humectante se encuentra en una
concentración inferior a la CMC requerida para solubilización del
Agente por formación de micelas.
La CMC para un agente humectante particular en
un entorno acuoso puede determinarse fácilmente utilizando
técnicas estándar, por ejemplo utilizando el método de la placa de
Wilhelmy (véase por ejemplo S.A. Hagan, A.G.A. Coombes, M.C:
Garnett, S.E. Dunn, E.F. Davies, L. Illum y S.S. Davis, Langmuir
1996, 12, 2153-2161).
Una relación en peso adecuada de Agente a agente
humectante es de 1:2 a 500:1, particularmente de 1:1 a 300:1, más
particularmente de 100:1 a 250:1 y todavía más particularmente de
150:1 a 200:1.
Convenientemente, la composición contendrá de
0,01 a 10%, por ejemplo de 0,05 a 5%, particularmente de 0,1 a 1% y
más particularmente de 0,1 a 0,5% en peso del agente humectante.
Éteres de celulosa solubles en agua y ésteres de
éteres de celulosa solubles en agua adecuados y las cantidades de
los mismos para uso en las composiciones arriba descritas que
contienen un agente humectante son como se define anteriormente en
relación con el primer aspecto de la invención.
Teniendo en cuenta lo que antecede, una
composición particular de acuerdo con esta realización de la
invención comprende:
- (a)
- de 1 a 99 (particularmente de 10 a 98) partes del Agente;
- (b)
- de 0,01 a 10 (particularmente de 0,05 a 5) partes de un agente humectante (particularmente un agente tensioactivo aniónico, por ejemplo dodecil-sulfato de sodio); y
- (c)
- de 0,1 a 90 (particularmente de 0,5 a 85) partes de un éter de celulosa soluble en agua (particularmente hidroxipropil-metilcelulosa);
en donde todas las partes se expresan en peso y
la suma de las partes (a) + (b) + (c) = 100.
Otra composición de acuerdo con la presente
invención comprende:
- (a)
- de 60 a 99 (particularmente de 70 a 85) partes del Agente;
- (b)
- de 0 a 10 (particularmente de 0,05 a 5) partes de un agente humectante (particularmente un agente tensioactivo aniónico (por ejemplo seleccionado de un alquil(8-20C)-sulfato de metal alcalino, particularmente dodecil-sulfato de sodio) o un agente tensioactivo catiónico (por ejemplo un compuesto de amonio cuaternario tal como un haluro de alquil(8-18C)bencildimetilamonio, por ejemplo cloruro de benzalconio)); y
- (c)
- de 0,1 a 40 (particularmente de 0,5 a 30) partes de un éter de celulosa soluble en agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (seleccionado particularmente de hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y especialmente una hidroxipropil-celulosa soluble en agua);
en donde todas las partes se expresan en peso y
la suma de las partes (a) + (b) + (c) = 100; y
cuando el éter de celulosa soluble en agua es
HPMC la reacción en peso de Agente a HPMC es 32:1 o menos (por
ejemplo de 32:1 a 1:1, tal como de 30:1 a 2:1).
El éter de celulosa soluble en agua y/o éster de
un éter de celulosa soluble en agua presente en la composición de
acuerdo con la invención puede utilizarse como, por ejemplo, cargas,
aglomerantes, desintegrantes o recubrimientos de película como, por
ejemplo, se describe más adelante en esta memoria.
Opcionalmente pueden incluirse excipientes
adicionales en la composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención. Excipientes adicionales que pueden estar
presentes incluyen, por ejemplo, una o más cargas (diluyentes),
aglomerantes, desintegrantes o lubricantes.
De acuerdo con una realización adicional de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica que
comprende el Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster
de un éter de celulosa soluble en agua, un agente humectante y una
o más cargas, aglomerantes, desintegrantes o lubricantes. Otra
realización adicional de la invención proporciona una composición
farmacéutica sólida para administración oral que comprende el
Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de
celulosa soluble en agua, un agente humectante, una o más cargas,
uno o más aglomerantes, uno o más desintegrantes y uno o más
lubricantes.
Cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, lactosa
(que puede encontrarse en forma anhidra o hidratada, por ejemplo
lactosa monohidratada), azúcar, almidones (por ejemplo de maíz
común, de trigo, de maíz dulce, de patata), almidones modificados
(por ejemplo como hidrolizados de almidón o almidón pregelatinizado
que pueden estar modificados térmica, mecánica o químicamente),
almidones microcristalinos, manitol, sorbitol, trehalosa, maltosa,
sales inorgánicas (v.g. carbonato de calcio, carbonato de magnesio,
fosfato de calcio dibásico (anhidro/dihidratado), fosfato de calcio
tribásico), celulosa, derivados de celulosa (v.g. celulosa
micro-cristalina), sulfato de calcio, xilitol y
lactitol.
Aglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo,
polivinilpirrolidona (por ejemplo Povidona K25-32,
particularmente K29-32, en donde "el valor K"
es una indicación del intervalo de peso molecular medio obtenido por
la ecuación de Fikentscher descrita en el Handbook of
Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, 2000, Asociación
Farmacéutica Americana, p. 433), lactosa (que puede encontrarse en
forma anhidra o hidratada, por ejemplo lactosa monohidratada),
almidones, almidones modificados, azúcares, goma arábiga, goma
tragacanto, goma guar, pectina, aglomerantes de cera, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de la
misma (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica),
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxietil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa, copolividona, gelatina y
alginatos (por ejemplo alginato de sodio).
Desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo,
croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona,
almidón-glicolato de sodio, almidones, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa y sales de la misma (por
ejemplo carboximetilcelulosa sódica o cálcica),
hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-celulosa (particularmente
hidroxipropil-celulosa poco sustituida, es decir
hidroxipropil-celulosa que contiene aproximadamente
5 a 16% en peso de grupos hidroxipropoxi) o ácido algínico.
Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato
de calcio, talco, cera de carnauba, aceites vegetales hidrogenados,
aceite mineral, polietilen-glicoles,
lauril-sulfato de sodio y
estearil-fumarato de sodio.
Otros excipientes adicionales que pueden
añadirse incluyen conservantes, estabilizadores, antioxidantes,
acondicionadores de flujo de sílice, antiadherentes o
deslizantes.
Otras(os) cargas, aglomerantes,
desintegrantes, lubricantes y excipientes adicionales
adecuadas(os) que pueden utilizarse se describen en Handbook
of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición (2000), Asociación
Farmacéutica Americana; The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy, 3ª edición, Lachman et al., 1986; Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, volumen I, 2ª edición, Lieberman, Hebert A.,
et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert y
Rhodes, Christopher T., 3ª edición, 1995, y Remington's
Pharmaceutical Sciences, edición 20ª, 2000.
Convenientemente, estarán presentes una o más
cargas en una cantidad de 10 a 90% en peso, por ejemplo de 30 a 50%
en peso.
Convenientemente, estarán presentes uno o más
aglomerantes en una cantidad de 0,5 a 50% en peso, por ejemplo de
0,5 a 10% en peso.
Convenientemente, estarán presentes uno o más
desintegrantes en una cantidad de 0,5 a 20%, por ejemplo de 1 a 10%
en peso.
Convenientemente, estarán presentes uno o más
lubricantes en una cantidad de 0,1 a 5% en peso, por ejemplo de 0,5
a 3% en peso.
Se apreciará que un excipiente particular puede
actuar a la vez como aglomerante y carga, o como aglomerante, carga
y desintegrante. Típicamente, la cantidad combinada de carga,
aglomerante y desintegrante comprende, por ejemplo 40 a 80% en peso
de la composición.
En una realización adicional, la composición de
acuerdo con la presente invención comprende:
- (a)
- de 10 a 80 partes del Agente;
- (b)
- de 0,05 a 5 partes de agente humectante seleccionado de un agente tensioactivo aniónico (particularmente dodecil-sulfato de sodio);
- (c)
- de 10 a 60 partes de una o más cargas seleccionadas de lactosa (particularmente lactosa monohidratada), manitol y celulosa microcristalina;
- (d)
- de 1 a 10 partes de uno o más desintegrantes seleccionados de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa-sódica, crospovidona y almidón-glicolato de sodio;
- (e)
- de 1 a 20 partes de un aglomerante seleccionado de una polivinilpirrolidona (particularmente povidona (más particularmente K29-32) e hidroxipropil-metilcelulosa (particularmente los grados 1828, 2208, 2906 y, más particularmente, 2910 que tiene una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP como se describe anteriormente en esta memoria); y
- (f)
- 0 a 3 partes de un lubricante (tal como estearato de magnesio);
en donde todas las partes se expresan en peso y
la suma de las partes (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f) = 100,
y en donde al menos uno de los componentes
seleccionados de (d) o (e) contiene un éter de celulosa soluble en
agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa y
carboximetil-celulosa sódica.
En esta realización, se prefiere que el
componente (e) de la composición contenga
hidroxipropil-metil-celulosa.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención se prepara convenientemente con una mezcla
física que comprende el Agente y un éter de celulosa soluble en agua
o éster de un éter de celulosa soluble en agua. Alternativamente,
el Agente y el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter
de celulosa soluble en agua pueden administrarse a un paciente por
separado o simultáneamente. Cuando el Agente y el éter de celulosa
soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se
administran por separado, los componentes de la composición pueden
administrarse en cualquier orden, por ejemplo el Agente seguido por
la celulosa o viceversa. Cuando se utiliza administración separada,
el intervalo entre la administración de los dos componentes de la
composición debería ser tal que el efecto inhibidor sobre la
precipitación del Agente no se pierda. Típicamente, la
administración dentro de menos de 20, por ejemplo menos de 10
minutos debería ser suficiente. Por regla general, sin embargo, los
componentes de la presente composición se administran de modo
sustancialmente simultáneo, conveniente como una sola formulación
que contiene todos los componentes de la composición, tal como una
formulación de tabletas o cápsulas.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica de la invención se formula en una forma de dosificación
oral, por ejemplo como una mezcla de polvo o una formulación
líquida tal como una solución o suspensión en un medio líquido
adecuado. Por regla general, sin embargo, la composición
farmacéutica se prepara como una forma de dosificación sólida
adecuada para administración oral, particularmente una forma de
dosificación unitaria sólida adecuada para administración oral
diaria. Ejemplos de formas de dosificación sólidas adecuadas
incluyen formulaciones de tabletas, pelets, gránulos o cápsulas.
Cuando la composición farmacéutica de acuerdo
con la invención es una forma de dosificación sólida tal como una
tableta, pelet o gránulos, la composición sólida comprende
adicionalmente de modo opcional un recubrimiento adecuado, por
ejemplo un recubrimiento de película. El recubrimiento puede
utilizarse para proporcionar protección, por ejemplo, contra la
entrada de humedad o la degradación por la luz, para colorear la
formulación, o para modificar o controlar la liberación del Agente
de la formulación.
Recubrimientos adecuados, tales como
recubrimientos de película, que pueden aplicarse a la composición de
acuerdo con la invención comprenden un Agente formador de película,
por ejemplo un azúcar o más particularmente un polímero formador de
película. Recubrimientos de azúcar adecuados son bien conocidos y
comprenden, por ejemplo, sacarosa o lactosa. Agentes formadores de
película adecuados incluyen, por ejemplo, polímeros formadores de
película, tales como éteres de celulosa, ésteres y éteres y ésteres
mixtos, con inclusión de ésteres de éteres de celulosa solubles en
agua, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa,
hidroxipropil-etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
metilcelulosa, acetato-succinato de
hidroxipropil-metilcelulosa o ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa; polímeros acrílicos
formadores de película, por ejemplo copolímeros
metacrilato-metilmetacrilato; y polímeros vinílicos
formadores de película, por ejemplo poli(alcoholes vinílicos)
o poli(acetato-ftalato de vinilo).
Convenientemente, el polímero formador de película es un polímero
formador de película soluble en agua, particularmente un éter de
celulosa soluble en agua, por ejemplo
hidroxipropil-metilcelulosa (particularmente
hidroxipropil-metilcelulosa con una viscosidad
dinámica de 2 a 18 cP (medida en una solución al 2% p/v a 20ºC) y
seleccionado de, por ejemplo, los grados 1828, 2208, 2906 y
especialmente 2910 como se define anteriormente en esta memoria). La
cantidad de Agente formador de película utilizada dependerá de las
propiedades deseadas del recubrimiento de película. Generalmente,
el Agente formador de película estará presente en una cantidad de 40
a 90% en peso del recubrimiento de película, por ejemplo de 50 a
80% del recubrimiento de película. El Agente formador de película
está presente típicamente en una proporción de 0,5 a 5%,
convenientemente de 1 a 3% en peso de la formulación de acuerdo con
la invención.
Opcionalmente, el recubrimiento de película
contiene componentes adicionales tales como plastificantes,
colorantes, adyuvantes de dispersión y opacificadores. Los
plastificantes pueden utilizarse para mejorar la flexibilidad y
durabilidad de la película así como las propiedades de adhesión del
recubrimiento de película. Plastificantes adecuados incluyen, por
ejemplo, glicerina, monoglicéridos acetilados, ésteres citrato (por
ejemplo citrato de trietilo), propilen-glicoles,
polietilen-glicoles (por ejemplo
polietilen-glicoles con un peso molecular de 200 a
500, particularmente 300), triacetina (tri-acetato
de glicerol), triglicéridos (por ejemplo aceite de ricino), o
ésteres ftalato (por ejemplo ftalato de dietilo). Generalmente, el
plastificante, cuando se utiliza, está presente en una cantidad de
1 a 20%, por ejemplo 5 a 15% en peso, basado en el peso del
recubrimiento de película.
Opacificadores y colorantes adecuados son bien
conocidos e incluyen por ejemplo dióxido de titanio, óxidos férricos
(por ejemplo óxido de hierro).
Adyuvantes de dispersión adecuados incluyen, por
ejemplo, talco.
En una realización de la invención, el
recubrimiento de película comprende
- (i)
- de 50 a 100 (convenientemente de 50 a 80 partes de un éter de celulosa soluble en agua (convenientemente hidroxipropil-metilcelulosa, en particular hidroxipropil-metilcelulosa con una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP (medida en una solución al 2% p/v a 20ºC), por ejemplo los grados 2910, 1828, 2208 o 2906 como se definen anteriormente en esta memoria con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP);
- (ii)
- de 0 a 25 (particularmente de 5 a 20) partes de plastificante (convenientemente polietilen-glicol, particularmente polietilen-glicol con un peso molecular de 200 a 500); y
- (iii)
- de 0 a 50 (particularmente de 0 a 30) partes en total de opacificadores (convenientemente dióxido de titanio), colorantes (particularmente un óxido de hierro) y adyuvantes de dispersión;
en donde todas las partes se expresan en peso y
la suma de las partes (i)+(ii)+(iii) = 100.
El recubrimiento puede comprender, por ejemplo,
0,5 a 10% en peso de la composición, particularmente 1 a 6%, y
preferiblemente 2 a 3%. Recubrimientos de película adecuados están
disponibles comercialmente como concentrados que pueden diluirse
con agua y opcionalmente un éter de celulosa tal como HPMC y un
plastificante tal como un polietilen-glicol antes
de la aplicación a la composición. Tales concentrados incluyen los
recubrimientos Opaspray^{TM}, de Colorcon, por ejemplo
Opaspray^{TM} Brown M-1-25092 y
OpasprayYellow M-1-22842.
En una realización particular de la invención,
la composición farmacéutica comprende una composición farmacéutica
sólida (tal como una formulación de tabletas, pelets o gránulos) que
comprende:
(i) un núcleo que comprende el Agente; y
(ii) un recubrimiento que comprende un éster de
un éter de celulosa soluble en agua o (preferiblemente) un éter de
celulosa soluble en agua.
\newpage
En esta realización, éteres de celulosa solubles
en agua adecuados son como se ha descrito anteriormente en esta
memoria, especialmente hidroxipropil-metilcelulosa
(particularmente los grados 1828, 2208, 2906 y especialmente 2910,
que tienen una viscosidad dinámica de 2 a 18 cP). Ésteres adecuados
de éteres solubles en agua para uso en esta realización son como se
ha definido anteriormente en esta memoria en relación con el primer
aspecto de la presente invención. Convenientemente, el
recubrimiento se aplica como un recubrimiento de película como se
describe en esta memoria. El núcleo que comprende el Agente puede
comprender cualquiera de las composiciones descritas anteriormente
en esta memoria que contenga un éter de celulosa soluble en agua o
éster de un éster de un éter de celulosa soluble en agua (y
opcionalmente otros excipientes adicionales tales como se han
descrito anteriormente en esta memoria). Alternativamente, el
núcleo puede comprender el Agente sin un éter de celulosa soluble
en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua. De acuerdo
con ello, en esta realización, el éter de celulosa soluble en agua,
o éster de un éter de celulosa soluble en agua puede estar presente
enteramente en el recubrimiento. Alternativamente, éter(es)
de celulosa solubles en agua o éster(es) de un éter de
celulosa soluble en agua pueden estar presentes a la vez en el
núcleo y en el recubrimiento.
En una realización adicional de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida (tal
como una formulación de tabletas, pelets o gránulos) que comprende
(i) un núcleo que comprende el Agente; y (ii) un recubrimiento
(particularmente un recubrimiento de película), en el cual está
presente un éter de celulosa soluble en agua y/o un éster de un
éter de celulosa soluble en agua en al menos uno del núcleo o el
recubrimiento. En esta realización, el éter de celulosa soluble en
agua, o éster de un éter de celulosa soluble en agua puede estar
presente enteramente en el recubrimiento, enteramente en el núcleo o
estar presente a la vez en el núcleo y el recubrimiento.
En otra realización particular, la composición
de acuerdo con la presente invención es una tableta, un pelet o un
gránulo adecuado para administración oral, que comprende un núcleo
recubierto con un recubrimiento de película en el cual el núcleo
comprende:
- de 45 a 55% del Agente (particularmente en forma de base libre);
- de 25 a 40% de lactosa (particularmente lactosa monohidratada);
- de 5 a 15% de celulosa microcristalina;
- de 2 a 6% de desintegrante (particularmente croscarmelosa sódica);
- de 1 a 5% de povidona (particularmente K29-32);
- de 0,05 a 1% (particularmente 0,1 a 0,5%) de dodecil-sulfato de sodio; y
- de 0,1 a 4% de lubricante (particularmente estearato de magnesio);
y en donde el recubrimiento de película
comprende:
- de 0,5 a 3% de éter de celulosa soluble en agua (particularmente hidroxipropil-metilcelulosa, más particularmente el grado 2910, con una viscosidad dinámica de 5 a 7 cP);
- de 0 a 0,5% (particularmente de 0,05 a 0,5%) de plastificante (particularmente polietilen-glicol, más particularmente polietilen-glicol con un peso molecular de 200 a 500, especialmente 300);
- de 0 a 0,5% (particularmente 0,1 a 0,4%) de adyuvante de dispersión (convenientemente talco);
- de 0 a 0,5% (particularmente 0,1 a 0,4%) de opacificador (convenientemente dióxido de titanio); y
- de 0 a 0,5%, (particularmente de 0,001 a 0,4%) de colorante (particularmente óxido de hierro);
en donde todos los porcentajes en peso están
basados en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la invención
puede prepararse utilizando técnicas y procesos de fabricación
estándar conocidos generalmente en la técnica, por ejemplo por
mezcla seca de los componentes o, particularmente, técnicas de
granulación húmeda seguidas por compresión para formar una tableta o
introducción en cápsulas adecuadas. Una técnica de granulación
húmeda adecuada comprende por ejemplo, mezclar el Agente, una o más
cargas, la totalidad o una porción de un desintegrante y
opcionalmente el éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un
éter de celulosa soluble en agua, agente humectante y/o uno o más
aglomerantes, así como otros excipientes adicionales si se desean,
utilizando, por ejemplo, un granulador. La mezcla en polvo
resultante se granula luego con un pequeño volumen de agua
purificada, que contiene opcionalmente agente humectante y/o uno o
más aglomerantes (que pueden ser un éter de celulosa soluble en
agua). El granulado se pasa a través de un tamiz, para disgregar
los agregados grandes, se seca y se pasa a través de un molino.
Cualquier desintegrante remanente y un lubricante se añaden luego a
al granulado molido y, después de mezclar, la mixtura homogénea
resultante se comprime en tabletas. Alternativamente, el granulado
molido se introduce en una cápsula adecuada para proporcionar una
formulación de cápsulas.
Una técnica de mezcla en seco adecuada comprende
por ejemplo, mezclar juntos el Agente, el éter de celulosa soluble
en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en agua y
opcionalmente el agente humectante, una o más cargas, uno o más
aglomerantes y uno o más desintegrantes, así como otros excipientes
adicionales en caso deseado. Los componentes de la mezcla antes de
proceder a la mezcladura, o la mezcla propiamente dicha, pueden
pasarse a través de un tamiz de malla, por ejemplo un tamiz de
mallas de 400-700 \mum. Se añade luego a la
mezcla un lubricante, que puede estar también tamizado, y se
continúa mezclando hasta que se obtiene una mixtura homogénea. La
mixtura se comprime luego en tabletas. Alternativamente, la mixtura
puede introducirse en cápsulas adecuadas para proporcionar una
formulación de cápsulas.
Se apreciará que pueden realizarse
modificaciones de las técnicas de mezcla en seco y granulación
húmeda, con inclusión del orden de adición de los componentes y su
tamizado y mezcladura antes de la compresión en tabletas, de acuerdo
con principios bien conocidos de la técnica.
Cuando la composición está provista de
recubrimiento, por ejemplo con un recubrimiento de película, el
recubrimiento puede aplicarse posteriormente utilizando métodos
convencionales, por ejemplo por recubrimiento con una formulación
de recubrimiento de película, particularmente una formulación de
recubrimiento de película de base acuosa. La formulación de
recubrimiento de película puede aplicarse a la composición de
acuerdo con la presente invención mediante, por ejemplo,
recubrimiento por pulverización o recubrimiento en lecho fluidizado.
La provisión de un recubrimiento de película que comprende un éter
de celulosa soluble en agua y/o un éster de un éter de celulosa
soluble en agua puede utilizarse convenientemente para proporcionar
el éter de celulosa soluble en agua o éster de un éter de celulosa
soluble en agua presente en la composición de acuerdo con la
presente invención.
Cuando la composición se prepara como una
formulación de cápsulas, la composición se prepara primeramente
como un polvo o gránulos y se introduce luego en una cápsula para
proporcionar una formulación de cápsulas, siendo bien conocidas en
la técnica cápsulas adecuadas. Por ejemplo, cápsulas de gelatina
dura, de éteres de celulosa solubles en agua (por ejemplo
hidroxipropil-metilcelulosa) y de almidón. Cuando la
cápsula contiene un éter de celulosa soluble en agua, la cápsula
puede utilizarse para proporcionar el éter de celulosa presente en
la composición de acuerdo con la invención.
Así, un aspecto adicional de la presente
invención proporciona un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende mezclar el Agente con un éter de celulosa
soluble en agua y/o un éster de un éter de celulosa soluble en agua
y opcionalmente otros excipientes, en donde el Agente, el éter de
celulosa soluble en agua, el éster de un éter de celulosa soluble
en agua y los excipientes opcionales son como se describe
anteriormente en relación con el primer aspecto de la invención.
Métodos adecuados para mezclar los componentes de la composición
son como se ha descrito anteriormente en esta memoria.
El Agente posee actividad
anti-proliferativa y por consiguiente las
composiciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el
tratamiento de afecciones tales como las descritas en la Solicitud
de Patente International WO 96/33980. Por ejemplo, la composición
de la invención es útil para el tratamiento de muchos cánceres
humanos comunes tales como de cáncer de pulmón (con inclusión de
cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células
no pequeñas), mama, próstata, ovario, colorrectal, gástrico, de
cerebro, (con inclusión de glioma y adenoma de hipófisis), de
cabeza y cuello, de vejiga, de páncreas, de esófago, de estómago,
renal, de piel (con inclusión de melanoma maligno), ginecológico
(con inclusión de cáncer cervical, endometrial, vaginal, vulvar y
uterino) y cáncer de tiroides y en el tratamiento de una gama de
leucemias, enfermedades malignas linfoides y tumores sólidos tales
como carcinomas y sarcomas. Se espera adicionalmente que las
composiciones de la invención sean útiles para el tratamiento de
otras enfermedades que implican proliferación celular excesiva
tales como hiperplasia benigna de piel, por ejemplo psoriasis, e
hipertrofia prostática benigna (BPH).
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención
como se define anteriormente en esta memoria para uso como
medicamento.
El Agente presente en las composiciones de la
invención posee propiedades anti-proliferativas
tales como propiedades anti-cáncer que se cree son
debidas a su actividad inhibidora de la
tirosina-quinasa del receptor erbB1. De acuerdo con
ello, se espera que la composición de la invención sea útil en el
tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas
exclusivamente o en parte por las tirosina-quinasas
del receptor erbB1, es decir, la composición de la invención
puede utilizarse para producir un efecto inhibidor de la
tirosina-quinasa del receptor erbB1 en un animal de
sangre caliente que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Así, la composición de la invención proporciona un método para
tratar la proliferación de células malignas caracterizado por la
inhibición de las tirosina-quinasas del receptor
erbB1, es decir que la composición de la invención puede utilizarse
para producir un efecto anti-proliferativo mediado
exclusivamente o en parte por la inhibición de una
tirosina-quinasa del receptor erbB1. De acuerdo con
ello, se espera que la sustancia activa de la invención sea útil en
el tratamiento de la psoriasis y/o el cáncer por proporcionar un
efecto anti-proliferativo, particularmente en el
tratamiento de los cánceres sensibles a las
tirosina-quinasas del receptor erbB1 tales como los
cánceres descritos anteriormente en esta memoria.
En una realización de la invención se
proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención
como se define anteriormente en esta memoria para uso en la
producción de un efecto anti-proliferativo en un
animal de sangre caliente (preferiblemente un humano). En otra
realización, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo
con la invención como se define anteriormente en esta memoria para
uso en el tratamiento del cáncer. En otra realización adicional, se
proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención
para uso en la prevención o el tratamiento de tumores que son
sensibles a la inhibición de la tirosina-quinasa del
receptor erbB1.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención
como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-proliferativo en un animal de sangre caliente
(preferiblemente un humano).
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de una composición de acuerdo con la invención
como se define anteriormente en la fabricación de un medicamento
para uso en el tratamiento del cáncer.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede ser utilizada en un método para inhibir la tasa de
precipitación del Agente de la solución en el tracto GI de un
paciente que se encuentra en necesidad del Agente, que comprende
administrar por vía oral a dicho paciente una composición de acuerdo
con el primer aspecto de la presente invención como se define
anteriormente en esta memoria.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de una composición de acuerdo con el primer
aspecto de la invención como se define anteriormente en esta memoria
en la fabricación de un medicamento para inhibición de la tasa de
precipitación del Agente a partir de una solución en el tracto GI de
un mamífero de sangre caliente (preferiblemente un humano).
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un
éster de un éter de celulosa soluble en agua en la fabricación de un
medicamento que contiene el Agente para inhibir la tasa de
precipitación del Agente de una solución en el tracto GI de un
mamífero de sangre caliente (preferiblemente un humano).
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención puede utilizarse para reducir la variabilidad
inter-pacientes en biodisponibilidad y/o
concentraciones en plasma del Agente en un paciente que se encuentra
en necesidad del Agente, que comprende administrar por vía oral a
dicho paciente una composición farmacéutica de acuerdo con el
primer aspecto de la presente invención como se define anteriormente
en esta memoria.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con
el primer aspecto de la presente invención como se define
anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento
para reducir la variabilidad inter-pacientes en
biodisponibilidad y/o concentraciones en plasma del Agente.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un
éster de un éter de celulosa soluble en agua en la fabricación de un
medicamento que contiene el Agente para reducir la variabilidad
inter-pacientes en biodisponibilidad y/o
concentraciones en plasma del Agente.
En los aspectos anteriores de la invención, el
Agente puede administrarse junto con el éter de celulosa soluble en
agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua, o
alternativamente el agente y el éter de celulosa o éster del mismo
pueden administrarse por separado como formas de dosificación
individuales que contienen el Agente y la celulosa respectivamente.
Por regla general, sin embargo, el Agente y el éter de celulosa
soluble en agua o éster de un éter de celulosa soluble en agua se
administran juntos, por ejemplo como una mezcla fisica, en una
forma de dosificación oral adecuada tal como una formulación de
tabletas, gránulos o cápsulas.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, se proporciona un kit que comprende una forma de
dosificación unitaria que comprende el Agente y una forma de
dosificación unitaria que contiene un éter de celulosa soluble en
agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua,
opcionalmente con instrucciones para uso del kit. Las formas de
dosificación unitaria en el kit pueden administrarse a un paciente
de manera simultánea o secuencial como se describe anteriormente en
esta memoria.
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona el uso de un éter de celulosa soluble en agua o un
éster de un éter de celulosa soluble en agua para inhibir la
precipitación del Agente de una solución acuosa. Más
particularmente, el uso de acuerdo con este aspecto de la presente
invención reduce la tasa de precipitación del Agente a partir de
una solución acuosa inducida por un cambio en el pH de la solución,
particularmente un aumento en el pH, en comparación con la tasa de
precipitación del Agente de la misma solución acuosa en ausencia de
un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de
celulosa soluble en agua. Todavía más particularmente, el uso de
acuerdo con este aspecto de la invención inhibe la precipitación del
Agente a partir de una solución acuosa in vivo a medida que el
Agente pasa del estómago de un paciente a las regiones de pH más
alto del tracto GI desde las cuales es absorbido el Agente (cuyo
sitio primario se cree que es el intestino superior). Como se
menciona en esta memoria, el éter de celulosa soluble en agua o un
éster de un éter de celulosa soluble en agua se mezcla
convenientemente con el Agente para proporcionar una composición
farmacéutica como se describe en esta memoria. De acuerdo con ello,
en una realización de la invención se proporciona el uso de un éter
de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de celulosa
soluble en agua en una composición farmacéutica adaptada para
administración oral (convenientemente una composición farmacéutica
sólida tal como una tableta o cápsula) para inhibir la precipitación
del Agente a partir de la solución acuosa in vivo después de la
administración de la composición farmacéutica a un paciente.
La dosis requerida de la composición de la
invención para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una
enfermedad proliferativa particular variará necesariamente
dependiendo, por ejemplo, del hospedador tratado y de la gravedad
de la enfermedad que se esté tratando. Preferiblemente, se recibe
una dosis diaria del Agente comprendida en el intervalo, por
ejemplo, de 0,5 a 15 mg por kg de peso corporal. Más
preferiblemente, se recibe una dosis diaria de la composición que
contiene el Agente en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 10 mg por
kg de peso corporal. Se contempla una dosis unitaria de la
composición que contiene el Agente en el intervalo, por ejemplo, de
1 a 1000 mg, convenientemente 100 a 750 mg, más convenientemente 200
a 600 mg, con preferencia aproximadamente 250 mg. Relaciones
adecuadas de Agente a éter de celulosa soluble en agua o éster de un
éter de celulosa soluble en agua en tales formas de dosificación
unitaria son como se define anteriormente en esta memoria.
La invención se ilustra a continuación por los
ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales el Agente se
encuentra en la forma de base libre de fórmula I.
En los ejemplos se han utilizado las
abreviaturas siguientes:
- HPLC:
- cromatografía líquida de alta resolución
- ACN:
- acetonitrilo.
- HPMC:
- hidroxipropil-metilcelulosa.
La Figura 1 muestra la tasa de precipitación del
Agente después de disolución de formulaciones de tableta recubiertas
con película que contienen el Agente en un medio ácido y un
desplazamiento subsiguiente en el pH a 6,5. Los puntos de datos
cuadrados se refieren a la formación de tabletas recubiertas con
película descrita en el Ejemplo 1, los puntos de datos triangulares
se refieren a la formulación de tabletas recubiertas con película
del Ejemplo 2, y los puntos de datos en forma de rombo muestran la
precipitación del Agente solo.
La Figura 2 muestra la tasa de precipitación del
Agente a partir de la solución después de la disolución y un cambio
en el pH de (i) una composición que comprende una mezcla del Agente
y metilcelulosa (puntos de datos en forma de rombo del Ejemplo 3) y
(ii) una composición que comprende una mezcla del Agente e
hidroxipropilcelulosa (Ejemplo 5 - puntos de datos cuadrados), en
comparación con la precipitación del Agente solo.
La Figura 3 muestra el efecto del aumento de la
cantidad de HPMC con relación al Agente en una composición sobre la
tasa de precipitación del Agente después de disolución y un cambio a
pH 6,5. Los puntos de datos en forma de rombo muestran la
composición del Ejemplo 9 (75 mg de HPMC), los puntos de datos
cuadrados muestran la composición del Ejemplo 7 (8,16 mg de HPMC) y
los puntos de datos triangulares la muestra de control del Agente
solo. En cada caso de la Figura 3, se utilizaron 250 mg del
Agente.
La Figura 4 muestra el efecto adicional de un
agente humectante junto con un éter de celulosa soluble en agua
sobre la tasa de precipitación del Agente después de un cambio a pH
6,5. Los puntos de datos triangulares muestran el % de Agente en
solución después del cambio de pH de una composición que contiene el
Agente y HPMC (8,16 mg). Los puntos de datos en forma de rombo
muestran el efecto de una composición que contiene el Agente, HPMC
(8,16 mg) y cloruro de benzalconio (1,5 mg) sobre la tasa de
precipitación del Agente después del cambio de pH. Los puntos de
datos cuadrados representan la muestra de control que contiene el
Agente solo. En cada caso de la Figura 4, las composiciones
contenían 250 mg del Agente.
\vskip1.000000\baselineskip
El Agente | 250,0 mg |
Lactosa monohidratada^{2} | 163,5 mg |
Celulosa microcristalina^{4} | 50,0 mg |
Croscarmelosa sódica^{5} | 20,0 mg |
Povidona^{3} | 10,0 mg |
Lauril-sulfato de sodio^{6} | 1,5 mg |
Estearato de magnesio^{7} | 5,0 mg |
Hidroxipropil-metilcelulosa^{1} | 8,16 mg |
Polietilen-glicol 300^{8} | 1,60 mg |
Talco^{9} | 1,18 mg |
Dióxido de titanio^{9} | 1,18 mg |
Óxido férrico amarillo^{9} | 0,04 mg |
La formulación del ejemplo se preparó por
procesos convencionales de granulación húmeda, compresión y
recubrimiento de película. El Agente, monohidrato de lactosa,
celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica se mezclaron en un
granulador de cizallamiento alto para producir una mezcla homogénea.
Se añadió luego a los polvos una solución acuosa de la povidona y
lauril-sulfato de sodio con mezcladura hasta que se
obtuvo una masa húmeda adecuada. Los gránulos húmedos se pasaron a
través de un tamiz adecuado para eliminar las partículas grandes, y
se secaron luego. Los gránulos secos se pasaron después a través de
un tamiz adicional y se mezclaron con estearato de magnesio
previamente molido. Los gránulos resultantes se comprimieron en
núcleos de tableta, que se recubrieron luego utilizando un
aplicador convencional de recubrimiento en bandeja. El recubrimiento
de película se aplicó por pulverización de una suspensión acuosa de
la hidroxipropil-metilcelulosa,
polietilen-glicol 300, talco, dióxido de titanio y
óxido férrico amarillo sobre los núcleos de las tabletas.
Las tabletas se ensayaron utilizando el método
de precipitación por cambio de pH detallado a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El Agente | 250,0 mg |
Monohidrato de lactosa^{2} | 163,5 mg |
Celulosa microcristalina^{4} | 50,0 mg |
Croscarmelosa sódica^{5} | 20,0 mg |
Povidona^{3} | 10,0 mg |
Lauril-sulfato de sodio^{6} | 1,5 mg |
Estearato de magnesio^{7} | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Hidroxipropil-metilcelulosa^{1} | 7,65 mg |
Polietilen-glicol 300^{8} | 1,5 mg |
Dióxido de titanio^{10} | 0,50 mg |
Óxido férrico amarillo^{10} | 0,90 mg |
Óxido férrico rojo^{10} | 0,90 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Notas al pie: En los Ejemplos 1 y 2 se
utilizaron los siguientes excipientes:
- [1]
- HPMC 606, grado 2910, viscosidad dinámica 6 cP (medida al 2% p/v en agua a 20ºC) de Shin Etsu).
- [2]
- Lactosa monohidratada - Pharmatose (de DMV International, Veghel, Países Bajos).
- [3]
- Plasdone®, povidona K29-K32 (International Speciality Products, Wayne, New Jersey, EE.UU.).
- [4]
- Avicel®, celulosa microcristalina (de FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU).
- [5]
- Ac-Di.Sol® (de FMC International, Philadelphia, Pennsylvania, EE.UU).
- [6]
- Laurilsulfato de sodio, Albright and Wilson, Oldbury, Reino Unido.
- [7]
- Estearato de magnesio de Mallinckrodt, St. Louis, Missouri, EE.UU.
- [8]
- Polietilen-glicol 300, Reagent Chemical Services Ltd. (Runcorn, Reino Unido).
- [9]
- Óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, talco y una porción de la HPMC606 se proporcionaron en Opaspray Yellow M-1-22842, de Colorcon Ltd., Dartford, Kent, Reino Unido.
- [10]
- Los óxidos de hierro rojo y amarillo, el dióxido de titanio y una porción de la HPMC606 se proporcionaron en Opaspray Brown M-1-25092, de Colorcon Ltd., Dartford, Kent, Reino Unido.
La formulación arriba descrita se preparó
utilizando un método de granulación húmeda, compresión y
recubrimiento de película análogo al descrito en el Ejemplo 1. El
recubrimiento de película se aplicó utilizando un concentrado que
comprendía el óxido férrico rojo, óxido férrico amarillo y dióxido
de titanio (Opaspray^{TM} Brown
M-1-25092, de Colorcon). El
concentrado se diluyó en una base que contenía agua,
polietilen-glicol 300 y HPMC para proporcionar el
recubrimiento de película que se aplicó luego a los núcleos de las
tabletas en un aplicador de recubrimiento en bandeja.
Las tabletas se ensayaron utilizando el método
de precipitación por cambio de pH detallado más adelante.
Las formulaciones descritas en los ejemplos
anteriores se disolvieron en medios que comprendían 500 ml de HCl
0,07N (aproximadamente pH 1,5) y cloruro de sodio (0,2% p/v) durante
1 hora a 37ºC (tasa de las paletas 100 rpm). Se tomó una muestra de
5 ml a los 60 minutos y se reemplazó el medio. El análisis por HPLC
(descrito más adelante) de esta muestra confirmó que el 100% del
Agente estaba en solución.
Se añadieron luego 10 ml de una solución de
KH_{2}PO_{4} 2,5M/16,72% (p/v) de NaOH para cambiar el pH a
6,5. Se retiraron luego muestras de 5 ml con una jeringuilla de
plástico a los 2, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después del ajuste del
pH y se reemplazó el medio después de cada momento de muestreo. Se
centrifugó cada muestra (14.000 rpm) a la temperatura ambiente
durante 15 minutos y se analizó luego por HPLC utilizando las
condiciones siguientes:
Nota [11]: columna de Hichrom que contenía
perlas de 3 \mum.
Ejemplo Comparativo
1
Se repitió el método de precipitación por cambio
de pH arriba descrito, pero utilizando 250 mg del Agente solo.
La Figura 1 muestra los perfiles de
precipitación por cambio de pH para las formulaciones detalladas en
los Ejemplos 1 y 2 y el Ejemplo Comparativo 1. Los resultados
demuestran que la tasa de precipitación del Agente después del
cambio de pH a 6,5 es más lenta para las composiciones de acuerdo
con la presente invención (Ejemplos 1 y 2) que para el Agente solo,
indicando que se mantiene la sobresaturación durante más tiempo
cuando el Agente se incluye en una composición de acuerdo con la
presente invención.
El test de precipitación por cambio de pH simula
el efecto del cambio de pH bajo a pH alto a medida que el Agente se
desplaza del ambiente ácido del estómago al ambiente alcalino del
intestino superior que se cree es el sitio de máxima absorción
intrínseca del Agente. La Figura 1 muestra claramente que las
composiciones de acuerdo con la presente invención reducen
significativamente la tasa de precipitación del Agente a partir de
la solución después de un cambio a pH 6,5. Sería de esperar que esto
proporcione una mejora en las propiedades farmacocinéticas, por
ejemplo absorción y/o biodisponibilidad incrementadas, y puede
reducir la variabilidad inter-pacientes en la
biodisponibilidad y/o la concentración en plasma del Agente.
Ejemplos 3 a
13
Las composiciones descritas a continuación se
prepararon por pesada de la cantidad requerida de Agente y
excipiente(s) en un mortero. Los componentes se mezclaron
luego con la mano del mortero hasta que se obtuvo una mezcla
visualmente homogénea.
Ejemplo
3
Agente 250 mg
Metilcelulosa 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Agente 250 mg
Carboximetilcelulosa sódica 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Agente 250 mg
Hidroxipropilcelulosa 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Agente 250 mg
Hidroxietilcelulosa 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Agente 250 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 8,16
mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Agente 250 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 100
mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Agente 250 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 75
mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Agente 250 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 25
mg
\newpage
Ejemplo
11
Agente 250 mg
Acetato-succinato de
hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Agente 250 mg
Ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa 8,16 mg
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Ejemplo
13
Agente 250 mg
Hidroxipropil-metilcelulosa 8,16
mg
Lauril-sulfato de sodio 1,5
mg
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Una composición que contenía:
Agente 250 mg;
hidroxipropil-metilcelulosa 8,16
mg; y
cloruro de benzalconio 1,5 mg
se preparó in situ en el medio ácido del
test de disolución por desplazamiento de pH (como se ha descrito
arriba en relación con los Ejemplos 1 y 2) por preparación de una
composición que contenía el Agente (250 mg) e
hidroxipropil-metilcelulosa (8,16 mg) utilizando el
método descrito para el Ejemplo 7 anterior. Esta composición se
añadió luego al medio de disolución ácido del test de disolución de
pH y, por conveniencia, se añadió cloruro de benzalconio al medio
de disolución que contenía el Agente,
hidroxipropil-metilcelulosa. La composición arriba
descrita puede prepararse también por adición del cloruro de
benzalconio directamente a la mixtura del Agente e
hidroxipropil-metilcelulosa. Este método es
particularmente adecuado para la preparación de lotes mayores de la
composición.
Ejemplos Comparativos 2 a
4
Las composiciones comparativas siguientes que
contenían el Agente se prepararon como una mixtura utilizando el
mismo método arriba descrito para los Ejemplos 3 a 13.
Ejemplo Comparativo
2
Agente 250 mg
Acetato-ftalato de celulosa 8,16
mg
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Ejemplo Comparativo
3
Agente 250 mg
Etilcelulosa 8,16 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
4
Agente 250 mg
Acetato de celulosa 8,16 mg
Se preparó una muestra de control constituida
por 250 mg del Agente solo para comparación con las composiciones de
los Ejemplos 3 a 13 anteriores.
Los excipientes utilizados en los Ejemplos 3 a
14 y Ejemplos Comparativos 2 a 4 están disponibles todos ellos
comercialmente y tenían las características siguientes:
la hidroxipropil-metilcelulosa
era Pharmacoat 606, de Shin-Etsu, viscosidad 6 cP
(solución acuosa al 2% p/v a 20ºC tal como se midió por el método
USP USP24, NF19, 2000, p. 843-844 y USP24, NF19,
2000, p. 2002-2003).
El cloruro de benzalconio era de Fluka.
La metilcelulosa era Methocel MC, viscosidad
10-25 cP (solución al 2% p/v en agua a 20ºC), de
Fluka.
La hidroxipropilcelulosa era de Aldrich, PM
medio 370.000. Viscosidad 150-400 cP (husillo
Brookfield #2, 60 rpm, 2% p/v en agua, 25ºC).
La carboximetilcelulosa sódica era Luxara 1316PA
(de Arthur Branwell & Co. Ltd.). Grado de sustitución
0,8-0,95. Viscosidad 900-1500 cP
(solución al 1% p/v).
El acetato-ftalato de celulosa
era de Aldrich, especificación de viscosidad 45-90
cP a 25ºC, viscosidad real de la muestra 66,20 cP a 25ºC.
La etilcelulosa era de Fisher.
El acetato de celulosa era de Fisher, viscosidad
75-100 cP (solución al 6% p/v en 95% acetona/agua a
25ºC).
El acetato-succinato de HPMC era
Aqoat AS-LG de Shin-Etsu. Viscosidad
cinemática 2,4-3,6 mm^{2}/s (medida utilizando el
método descrito en Japanese Pharmaceutical Excipients 1993).
El ftalato de HPMC era HP55 de
Shin-Etsu. Viscosidad 4x10^{-5} m^{2}s^{-1}
(10% p en una mezcla de pesos iguales de metanol y cloruro de
metileno, medida de acuerdo con el método USP/NF descrito en USP 24,
NF 19, 2000, p. 2002-2003).
La hidroxietilcelulosa era de Aldrich.
Viscosidad especificada 80-125 cP (solución al 2%
p/v en agua a 25ºC. Viscosidad real 107 cP. Pm aproximadamente
250.000).
Las composiciones de los Ejemplos 3 a 14 y los
Ejemplos Comparativos 2 a 4 se ensayaron utilizando un test de
disolución por cambio de pH análogo al descrito en los Ejemplos 1 y
2 excepto que:
(i) Cada composición se pesó en un vial y se
añadió a 450 ml del medio de disolución ácido. El vial se lavó
luego con 50 ml adicionales de medio ácido fresco y los lavados se
añadieron al medio de disolución principal para asegurar la
transferencia completa de la composición (volumen total de medio
ácido = 500 ml).
(ii) En los Ejemplos 7 y 13, la composición del
ejemplo se disolvió en 50 ml de medio ácido en un matraz aforado y
la solución resultante se transfirió al recipiente de disolución que
contenía 400 ml del medio de disolución ácido. El matraz se lavó
con 50 ml adicionales de medio ácido para asegurar la transferencia
completa de la composición al recipiente de disolución. Este método
se utilizó también para medir el perfil de disolución por cambio de
pH para la Muestra de Control que contenía 250 mg del Agente
solo.
(iii) En el Ejemplo 14, por conveniencia, se
añadió el cloruro de benzalconio al recipiente de disolución que
contenía el Agente y HPMC en el medio de disolución ácido (véase la
descripción del Ejemplo 14).
(iv) Para los Ejemplos 3, 5, 9 y 14 y la muestra
de control (Agente solo), se tomaron muestras del medio de
disolución a los 60 minutos (medio ácido de pH aproximado 1,5 para
determinar la cantidad de Agente en solución antes del cambio de
pH). Muestras adicionales se tomaron luego hasta 60 minutos después
del ajuste del pH como se describe en los Ejemplos 1 y 2. Para los
Ejemplos y Ejemplos Comparativos restantes, la toma de muestras se
detuvo cinco minutos después del ajuste del pH desde 1,5 a 6,5.
La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de
disolución por cambio de pH para los ejemplos arriba descritos que
contenían el Agente (250 mg) y 8,16 mg de un éter de celulosa
soluble en agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua.
Se presentan también en la Tabla 1 los resultados de una muestra de
control del Agente solo y datos de los Ejemplos Comparativos 2 a 4.
En la Tabla 1, la tercera columna indica el % del Agente que se ha
disuelto en el medio de disolución ácido después de 60 minutos
(aquéllos casos que indican >100% son consecuencia del error
experimental asociado con el análisis por HPLC). Las columnas 4 y 5
muestran el % de Agente en solución a los 2 y 5 minutos después del
cambio de pH a 6,5.
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\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra claramente que los Ejemplos 3
a 7 de acuerdo con la presente invención inhiben la precipitación
del Agente de la solución después del cambio a pH a 6,5 en
comparación con la muestra de control que contiene el Agente solo.
En el Ejemplo 3 (metilcelulosa + Agente) el 71,3% del Agente se
mantenía todavía en solución 5 minutos después del cambio a pH 6,5
en comparación con solo 6,9% de la muestra de control. La Tabla 1
muestra también que las composiciones de los Ejemplos Comparativos
2 a 4 que contienen derivados de celulosa insolubles en agua, no
tienen efecto significativo alguno sobre la inhibición de la
precipitación del Agente en comparación con la muestra de control
del Agente solo.
La Figura 2 ilustra el notable efecto acusado
sobre la reducción de la precipitación del Agente de los Ejemplos 3
y 5 en comparación con la muestra de control del Agente solo. La
Figura 2 muestra que la precipitación del Agente se reduce
significativamente incluso a los 60 minutos después del cambio de pH
a 6,5 utilizando una cantidad relativamente pequeña de éter de
celulosa soluble en agua en comparación con el Agente solo. 60
minutos después del cambio de pH a 6,5, permanecía en solución
aproximadamente el 15% del Agente para los Ejemplos 3 y 5
(composiciones que contenían el Agente y
metil-celulosa o hidroxipropilcelulosa), mientras
que quedaba en solución menos del 5% del Agente para la muestra de
control del Agente solo.
La Tabla 2 muestra el efecto del aumento de la
cantidad del éter de celulosa soluble en agua, HPMC, en
composiciones que contienen el Agente, sobre la tasa de
precipitación del Agente a partir de la solución después del cambio
de pH a pH 6,5.
\newpage
La Tabla 2 muestra que se observa una notable
reducción en la tasa de precipitación del Agente con niveles
crecientes de HPMC en la composición. Se obtuvo una reducción
particularmente significativa en la precipitación del Agente con la
composición del Ejemplo 9 (relación en peso de Agente a HPMC de
aproximadamente 3,3:1).
La Figura 3 compara los perfiles de disolución
por cambio de pH para los Ejemplos 7 y 9 con la muestra de control
que contenía el Agente solo. La Figura 3 muestra claramente que el
aumento del nivel de HPMC inhibe significativamente la
precipitación del Agente en comparación con la muestra de control
que contiene el Agente solo.
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La Tabla 3 compara los datos de disolución por
cambio de pH del Agente solo (control) con el de las composiciones
que contenían el Agente y un éster de éteres de celulosa solubles en
agua del polímero entérico de los Ejemplos 11 y 12. La Tabla 3
muestra también los datos obtenidos de los Ejemplos Comparativos 2 y
4 que contienen ésteres de celulosa insolubles en agua. En la Tabla
3, el contenido del Agente para cada composición es 250 mg, y el
contenido de excipiente es 8,16 mg.
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La Tabla 3 muestra claramente que las
composiciones de acuerdo con la invención que contienen un éster de
un éter de celulosa soluble en agua reducen significativamente la
tasa de precipitación del Agente en comparación con el Agente solo
o las composiciones de los Ejemplos Comparativos.
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La Tabla 4 compara los datos de disolución por
cambio de pH para las composiciones de los Ejemplos 13 y 14 que
contienen un agente humectante y un éter de celulosa soluble en
agua, con la misma composición sin agente humectante (Ejemplo 7).
La Tabla 4 contiene también los datos para la muestra de control del
Agente solo. En la Tabla 3, para cada composición representada, el
contenido de Agente es 250 mg y el contenido de
hidroxipropil-metilcelulosa es 8,16 mg, y en los
Ejemplos 13 y 14, el contenido de agente humectante es 1,5 mg.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La Tabla 4 muestra que la inclusión de un agente
humectante en la composición junto con un éter de celulosa soluble
en agua tiene un efecto acusado sobre la reducción de la tasa de
precipitación del Agente después del cambio de pH a pH 6,5. En
particular, la inclusión de un agente tensioactivo catiónico tal
como cloruro de benzalconio en la composición da como resultado una
reducción sorprendente en la tasa de precipitación del Agente.
La Figura 4 ilustra adicionalmente el efecto de
la inclusión de un agente humectante en las composiciones de
acuerdo con la presente invención. La Figura 4 muestra la reducción
acusada sobre la precipitación del Agente cuando se utilizó la
composición del Ejemplo 14 que contenía HPMC y el agente
tensioactivo catiónico cloruro de benzalconio comparada con el uso
de HPMC solo o la muestra de control que contenía el Agente
solo.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que comprende
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinoprop-oxi)quinazolina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el "Agente")
y un éter de celulosa soluble en agua o un éster de un éter de
celulosa soluble en agua.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 que comprende el Agente y un éter de celulosa
soluble en agua en la cual el éter de celulosa soluble en agua se
selecciona de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa y una sal soluble en
agua de carboximetilcelulosa.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 que comprende el Agente y un éster de un éter de
celulosa soluble en agua, en la cual el éster de un éter de celulosa
soluble en agua es un éster de
hidroxipropil-metilcelulosa o
hidroxipropil-celulosa que lleva uno o más grupos
éster seleccionados de acetato, succinato, ftalato, isoftalato,
tereftalato y trimelitato.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la cual el éter de celulosa soluble en agua
o éster de un éter de celulosa soluble en agua se selecciona de
hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
acetato-succinato de
hidroxipropil-metilcelulosa.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 que comprende el Agente e
hidroxipropil-metilcelulosa.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual el éter de
celulosa soluble en agua no es
hidroxipropil-metilcelulosa.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la cual la
relación en peso del Agente a éter de celulosa soluble en agua y
éster de un éter de celulosa soluble en agua es de 40:1 a 2,5:1.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende
adicionalmente un agente humectante.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual el agente humectante se selecciona
de un agente tensioactivo catiónico o aniónico farmacéuticamente
aceptable.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en la cual el agente humectante es un
alquil(8-20C)-sulfato de
metal alcalino.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el
Agente, un éter de celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de
celulosa soluble en agua, un agente humectante y una o más cargas,
aglomerantes, desintegrantes, o lubricantes.
12. Una composición farmacéutica que
comprende:
- (a)
- de 10 a 80 partes de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el Agente);
- (b)
- de 0,05 a 5 partes de agente humectante seleccionado de un agente tensioactivo aniónico;
- (c)
- de 10 a 60 partes de una o más cargas seleccionadas de lactosa, manitol y celulosa microcristalina;
- (d)
- de 1 a 10 partes de uno o más desintegrantes seleccionados de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona y almidón-glicolato de sodio;
- (e)
- de 1 a 20 partes de un aglomerante seleccionado de una polivinilpirrolidona e hidroxipropil-metil-celulosa; y
- (f)
- 0 a 3 partes de un lubricante;
en donde todas las partes se expresan en peso y
la suma de las partes (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f) = 100,
y en donde al menos uno de los componentes
seleccionados de (d) o (e) contiene un éter de celulosa soluble en
agua seleccionado de hidroxipropil-metilcelulosa y
carboximetilcelulosa sódica.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es una
composición farmacéutica sólida adaptada para administración
oral.
14. Una composición farmacéutica sólida que
comprende:
- (i)
- un núcleo que comprende 4-(3'-cloro-4'-fluoro-anilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el Agente); y
- (ii)
- un recubrimiento que comprende un éster de un éter de celulosa soluble en agua o un éter de celulosa soluble en agua.
15. Una composición farmacéutica sólida de
acuerdo con la reivindicación 14 que es una tableta, un pelet o un
gránulo adaptado(a) para administración oral, que comprende
un núcleo recubierto con un recubrimiento de película en la
cual:
el núcleo comprende:
- de 45 a 55% del Agente;
- de 25 a 40% de lactosa;
- de 5 a 15% de celulosa microcristalina;
- de 2 a 6% de desintegrante;
- de 1 a 5% de povidona;
- de 0,05 a 1% de dodecil-sulfato de sodio; y
- de 0,1 a 4% de lubricante;
y en donde el recubrimiento de película
comprende:
- de 0,5 a 3% de éter de celulosa soluble en agua;
- de 0 a 0,5% de plastificante;
- de 0 a 0,5% de adyuvante de dispersión;
- de 0 a 0,5% de opacificador; y
- de 0 a 0,5% de colorante;
en donde todos los % se expresan en peso basado
en el peso total de la composición.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el Agente
es
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
17. Un método de preparación de una composición
farmacéutica que comprende mezclar
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con un éter de
celulosa soluble en agua y/o éster de un éter de celulosa soluble en
agua.
18. El uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un
medicamento para inhibir la tasa de precipitación de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a partir de una
solución en el tracto GI de un mamífero de sangre caliente.
19. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la
fabricación de un medicamento para reducir la variabilidad
inter-pacientes en biodisponibilidad y/o
concentraciones en plasma de
4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
20. El uso de un éter de celulosa soluble en
agua o un éster de un éter de celulosa soluble en agua para inhibir
la precipitación del Agente a partir de una solución acuosa, en
donde el Agente es como se define en la reivindicación 1.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en el
tratamiento de un cáncer.
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MX2010001837A (es) | 2007-08-17 | 2010-03-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 4-pirimidinasulfamida. |
US8728516B2 (en) * | 2009-04-30 | 2014-05-20 | Abbvie Inc. | Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter |
TWI532484B (zh) * | 2009-06-08 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 包含凋亡促進劑之固態分散劑 |
TWI471321B (zh) * | 2009-06-08 | 2015-02-01 | Abbott Gmbh & Co Kg | Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型 |
MX2012000048A (es) * | 2009-07-02 | 2012-01-27 | Wyeth Llc | Formulaciones de comprimidos de 3-cianoquinolina y usos de los mismos. |
WO2011079127A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Abbott Laboratories | Abt-263 capsule |
JP4574742B1 (ja) * | 2010-04-08 | 2010-11-04 | 有限会社ミールジャパン | プロポリス組成物 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
KR102095698B1 (ko) | 2010-10-29 | 2020-04-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
ES2603129T3 (es) | 2010-11-23 | 2017-02-23 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2 |
DK2643322T3 (en) | 2010-11-23 | 2017-12-11 | Abbvie Inc | SALTS AND CRYSTAL FORMS OF AN APOPTOSIS-INducing Agent |
WO2012071340A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Metamagnetics Inc. | Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency |
CN102631347B (zh) * | 2012-05-03 | 2014-06-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR101332829B1 (ko) * | 2013-05-31 | 2013-11-27 | 재단법인 통합의료진흥원 | 보중익기탕을 포함하는 폐암 치료용 조성물 |
GB201400034D0 (en) | 2014-01-02 | 2014-02-19 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291 |
KR101721831B1 (ko) * | 2014-11-06 | 2017-03-31 | 주식회사 종근당 | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 |
US20180000827A1 (en) * | 2014-12-19 | 2018-01-04 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising gefitinib |
FI3263110T3 (fi) * | 2015-02-26 | 2023-07-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Tabletti, joka käsittää metoksiureajohdannaista ja mannitolipartikkeleita |
KR101739731B1 (ko) * | 2015-12-31 | 2017-05-25 | 환인제약 주식회사 | 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물 |
CN108096251B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法 |
CN107007562B (zh) * | 2017-02-16 | 2020-10-27 | 南京优科制药有限公司 | 一种吉非替尼片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3608063A (en) * | 1969-08-15 | 1971-09-21 | Gilbert S Banker | Molecular drug entrapment process and compositions |
US4178376A (en) * | 1977-01-21 | 1979-12-11 | Interx Research Corporation | Method for inducing rapid therapeutically effective antimalarial levels of certain selected conventional antimalarials |
US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
US4704284A (en) * | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9207988D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Topical composition |
EP0716597A1 (en) * | 1993-08-30 | 1996-06-19 | Warner-Lambert Company | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB2306885B (en) * | 1995-11-08 | 1999-07-14 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Supersaturated Pharmaceutical Compositions |
EP1014953B1 (en) * | 1997-03-05 | 2012-04-25 | Sugen, Inc. | Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents |
DK0901786T3 (da) * | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
US6287599B1 (en) * | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
KR100397792B1 (ko) * | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-g]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
ES2342660T3 (es) * | 2002-02-26 | 2010-07-12 | Astrazeneca Ab | Nuevas formas cristalinas del compuesto anticancerigeno zd1839. |
KR20050104152A (ko) | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
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