JP4544863B2 - 水溶性セルロース誘導体を含むイレッサの医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明の別の側面によれば、薬剤および水溶性セルロースエーテルを含む医薬組成物が提供される。
「セルロースエーテル」は、セルロースポリマーにおいて1以上のエーテル連結基を与えるために、セルロースポリマーの1以上の無水グルコース繰り返し単位に存在する1以上のヒドロキシ基の変換により形成されるエーテルを意味する。例えば、セルロースポリマーの1以上の無水グルコース繰り返し単位に存在しうる好適なエーテル連結基には、ヒドロキシ、カルボキシ、(1−4C)アルコキシおよびヒドロキシ(1−4C)アルコキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい(1−4C)アルキルが含まれる。具体的なエーテル連結基には、例えば、メチルまたはエチルなどの(1−4C)アルキル;2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピルまたは3−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ(1−4C)アルキル;2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−メトキシプロピルまたは2−エトキシエチルなどの(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル;2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルまたは2−(2−ヒドロキシプロポキシ)プロピルなどのヒドロキシ(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル;カルボキシメチルなどのカルボキシ(1−4C)アルキル;または、H−[O−CH(CH3)CH2−]mまたはH−[O−CH2CH2−]mなどの、式H−[O−(1−4C)アルキル−]m(式中、mは1〜5であり、例えばmは1、2または3である)が含まれる。いかなる疑義も避けるために、用語「エーテル連結基」は、酸素原子によりセルロースポリマーに連結した1以上の上記基を意味する。例えばエーテル連結基がメチルの場合、無水グルコールス繰り返し単位の1以上の水酸基がメトキシ基に変換されている。
本発明のさらなる実施態様において、水溶性セルロースエーテルは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選択される。水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルセルロースの場合、置換度は好適には16%以上、例えば20%〜40%である。好適には、ヒドロキシプロピルセルロースは、100〜600cP(例えば、150〜450cP)の動的粘度を有し、ここで粘度は25℃でヒドロキシプロピルセルロースの2%w/v水溶液において測定される。あるいは、ヒドロキシプロピルセルロースは、約5〜約16%のヒドロキシプロピル基の置換度を有しうる。そのようなヒドロキシプロピルセルロースは、「低置換度」ヒドロキシセルロースとして購入により入手可能である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはしばしば水不溶性であると記載されるが、我々は驚くべきことに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが溶液からの薬剤の析出を妨げるために十分に親水性であること、および本発明の目的のためには低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、水溶性セルロースエーテルと考えるべきであることを発見した。セルロースエーテルがヒドロキシエチルセルロースである場合、それは好適には、例えば150,000〜350,000(例えば、約220,000〜270,000)の分子量を有する水溶性ヒドロキシエチルセルロースである。一般に、好適な水溶性ヒドロキシエチルセルロースには、50〜250cP(例えば、80〜125cP)の動的粘度を有するものが含まれ、ここで粘度は25℃でヒドロキシエチルセルロースの2%w/v水溶液において測定される。好適には、ヒドロキシエチルセルロースは、約0.8〜2.5、例えば0.8〜1.5、例えば約1の置換度を有し、ここで置換度は、セルロースの無水グルコース環毎のヒドロキシエチル基の平均数を意味する。
水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、当該溶液のpHが増加したときに、酸性水溶液からの薬剤の析出速度を抑制するために十分な量で組成物中に存在する。特に、水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、胃の酸性の環境から、上部腸などの薬剤が吸収されると考えられている消化管のより高いpH領域へ薬剤が通過する際に、インビボでの溶液からの薬剤の析出速度を抑えるために十分な量で組成物中に存在する。好適には、薬剤の水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルに対する重量比は、50:1〜1:5、例えば35:1〜1:1、より具体的には40:1〜2:1、さらにより具体的には33:1〜2:1、例えば33:1〜10:1である。さらなる実施態様において、薬剤のセルロースエーテルまたはそのエステルに対する重量比は、32:1以下、例えば、32:1〜1:1、より具体的には30:1〜2:1、さらにより具体的には25:1〜3:1である。
本発明の別の実施態様において、組成物はさらに湿潤剤を含む。
(a)薬剤;
(b)湿潤剤;および
(c)水溶性セルロースエーテル
を含む。
医薬的に許容な好適な非イオン性界面活性剤には、例えば、ポリエトキシ化ひまし油(例えば、Cremophor EL)、ポリエトキシ化水素化ひまし油、ポリエトキシ化されたひまし油由来の脂肪酸、またはポリエトキシ化された水素化ひまし油由来の脂肪酸などの、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンエステル類およびエーテル類;例えばSolutol HS15などのエトキシ化ステアリン酸;および、例えばエチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー(例えば、プルロニックまたはテトロニック界面活性剤など)などのエチレンオキシド−プロピレンオキシドコポリマーが含まれる。
(i)例えば、アルカリ金属(8−22C)アルキルスルフェート、アルカリ金属(8−22C)アルキルスルホネートまたはアルカリ金属(8−22C)アルキルカルボキシレートなどの、アルキルおよびアリールスルホネート、スルフェートまたはカルボキシレートなどの脂肪酸塩、特に、例えばドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ミリスチン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウムまたはラウリルスルホン酸ナトリウムなどの、アルカリ金属(8−20C)アルキルスルフェート、アルカリ金属(8−20C)アルキルスルホネートまたはアルカリ金属(8−22C)アルキルカルボキシレート;
(ii)特に、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウム塩の形態における、ジアルキル スルホサクシネート、特にジ−(4−12C)アルキル スルホサクシネート。具体的な例には、ジオクチル スルホサクシネートのナトリウム塩、カルシウム塩またはカリウム塩(例えば、ドキュセート ナトリウムまたはエアロゾール OTなど)またはジアミルスルホサクシネートナトリウム(エアロゾール AY)が含まれる;
(iii)例えばデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩またはグリココール酸塩などの胆汁酸塩、特に、例えば、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウムまたはグリココール酸ナトリウムなどの胆汁酸のナトリウム塩などの、胆汁酸のアルカリ金属塩;および
(iv)例えば、カルボキシメチルセルロールエーテルおよびその塩などのアニオン性水分散性セルロースエーテルなどのアニオン性水分散性セルロース誘導体;
が含まれる。
(i)例えばラウリルアンモニウムクロリドなどを含むアルキルアンモニウム化合物(例えば、(8−22C)アルキルアンモニウム、特に、例えばハライドのなどの(8−20C)アルキルアンモニウム化合物);
(ii)例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(セトラミド)、トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド(ミリスタミド)またはラウリルトリメチルアンモニウムブロミド(ラウラミド)などの、アルキルトリメチルアンモニウム化合物(例えば、(8−22C)アルキルトリメチルアンモニウム、特に、例えばハライドなどの(8−20C)アルキルトリメチルアンモニウム化合物など);
(iii)例えば、ベンズアルコニウムクロリドなどのベンズアルコニウムハライド(例えば、(8−20C)アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド、特に(8−18C)アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライドおよびそれらの混合物など);および
(iv)例えばセチルピリジニウムクロリドまたはブロミドなどの(8−20C)アルキルピリジニウム化合物などのアルキルピリジニウム化合物
などの、例えば4級アンモニウム化合物が含まれる。組成物は単一の湿潤剤または2以上の湿潤剤を含んでもよい。
好適な水溶性セルロースエーテルおよび水溶性セルロースエーテルのエステルおよび上述の湿潤剤を含む組成物における使用のためのその量は、本発明の第1の側面に関して本明細書に定義されたとおりである。
(a)1〜99部(特に、10〜98部)の薬剤;
(b)0.01〜10部(特に、0.05〜5部)の湿潤剤(特に、例えばドデシル硫酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤);
(c)0.1〜90部(特に、0.5〜85部)の水溶性セルロースエーテル(特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は100((a)+(b)+(c)=100)である。
(a)60〜99部(特に、70〜85部)の薬剤;
(b)0〜10部(特に、0.05〜5部)の湿潤剤(特に、アニオン性界面活性剤(例えば、アルカリ金属(8−20C)アルキルスルフェート、特にドデシル硫酸ナトリウム)またはカチオン性界面活性剤(例えば、ベンズアルコニウムクロリドなどの(8−18C)アルキルベンジルジメチルアンモニウムハライドなどの、4級アンモニウム化合物);および
(c)0.1〜40部(特に、0.5〜30部)の、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテル(特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される、特に水溶性ヒドロキシプロピルセルロース);
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は100((a)+(b)+(c)=100)であり;そして
水溶性セルロースエーテルがHPMCの場合、薬剤のHPMCに対する重量比は32:1以下(例えば、32:1〜1:1、例えば30:1〜2:1など)である。
好適には、1以上の結合剤が0.5〜50重量%、例えば0.5〜10重量%の量で存在する。
好適には、1以上の滑沢剤が0.1〜5重量%、例えば0.5〜3重量%の量で存在する。
(a)10〜80部の薬剤;
(b)0.05〜5部の、アニオン性界面活性剤から選択される湿潤剤(特に、ドデシル硫酸ナトリウム);
(c)10〜60部の、ラクトース(特に、ラクトース一水和物)、マンニトールおよび微結晶セルロースから選択される1以上の充填剤;
(d)1〜10部の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびスターチグリコレートナトリウムから選択される1以上の崩壊剤;
(e)1〜20部の、ポリビニルピロリドン(特に、ポビドン(より具体的には、K29−32)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(特に、グレード1828、2208、2906、およびより具体的には、既に記載したとおりの2〜18cPの動的粘度を有する2910)から選択される結合剤;および
(f)0〜3部の滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムなど);
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、各部の合計は100であり((a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f)=100)、ここで、(d)および(e)から選択される成分の少なくとも1つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテルを含む。
本発明の医薬組成物は、好適には、薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む物理的混合物として調製される。あるいは、薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルは、別々にまたは同時に、患者に対して投与されうる。薬剤および水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルが別々に投与される場合、組成物の成分は、例えば薬剤に続いてセルロース、またはその逆などの、いかなる順番によっても投与されうる。別々の投与が行われる場合、組成物の2成分の投与の間隔は、薬剤の析出の阻害効果が失われない程度であるべきである。典型的には、20分未満、例えば10分未満以内の投与であれば十分であろう。しかし、一般的には、本組成物の成分は実質的に同時に、便宜的には、錠剤またはカプセル製剤などの組成物のすべての成分を含む単一の製剤として投与される。
本発明の実施態様において、フィルムコーティングは:
(i)50〜100(好適には、50〜80)部の水溶性セルロースエーテル(好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、2〜18cPの動的粘度(2%w/v溶液において20℃で測定)を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、5〜7cpの動的粘度を有する既述したようなグレード2910、1828、2208または2906など);
(ii)0〜25(好適には、5〜20)部の可塑剤(好適には、ポリエチレングリコール、特に、200〜500の分子量を有するポリエチレングリコール);および
(iii)合計で、0〜50(好適には、0〜30)部の乳白剤(好適には、二酸化チタニウム)、着色料(好ましくは、酸化鉄)および分散助剤;
を含み、ここで、すべての部は重量部であり、部の合計は100である((i)+(ii)+(iii)=100)。
(i)薬剤を含む核;および
(ii)水溶性セルロースエーテルのエステルまたは(好ましくは)水溶性セルロースエーテルを含むコーティング
を含有する固形医薬組成物(例えば、錠剤、ペッレトまたは顆粒製剤など)を含む。
44〜55%の薬剤(特に、遊離塩基型で);
25〜40%のラクトース(特に、ラクトース一水和物);
5〜15%の微結晶セルロース;
2〜6%の崩壊剤(特に、クロスカルメロースナトリウム);
1〜5%のポビドン(特に、K29−32);
0.05〜1%(特に、0.1〜0.5%)のドデシル硫酸ナトリウム;および
0.1〜4%の滑沢剤(特に、ステアリン酸マグネシウム);
を含み、フィルムコーティングが:
0.5〜3%の水溶性セルロースエーテル(特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、より具体的には、5〜7cPの動的粘度を有するグレード2910);
0〜0.5%(特に、0.05〜0.5%)の可塑剤(特に、ポリエチレングリコール、より具体的には、200〜500、特に300の分子量を有するポリエチレングリコール);
0〜0.5%(特に、0.1〜0.4%)の分散助剤(好適には、タルク);
0〜0.5%(特に、0.1〜0.4%)の乳白剤(好適には、二酸化チタン);および
0〜0.5%(特に、0.001〜0.4%)の着色料(特に、酸化鉄);
を含む、経口投与に適した錠剤、ペレットまたは顆粒であり、ここで、すべての%は組成物の総重量に基づく重量%である。
組成物が、例えばフィルムコーティングにより被覆される場合、コーティングは、例えはフィルムコーティング形成、特に水系フィルムコーティング形成によるコーティングによる慣用の方法を使用して、その後に適用されうる。フィルムコーティング形成は、例えば、スプレーコーティングまたは流動床コーティングにより、本発明の組成物に適用されうる。水溶性セルロースエーテルおよび/または水溶性セルロースエーテルのエステルを含むフィルムコーティングの供給は、便宜的に、本発明による組成物に存在する水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを供給するために用いることができる。
本発明の組成物に存在する薬剤は、そのerbB1受容体チロシンキナーゼ阻害活性に起因すると考えられる、抗癌特性などの抗増殖特性を有する。あるいは、本発明の組成物は、erbB1受容体チロシンキナーゼにより単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置において有用であると考えられる。すなわち、本発明の組成物は、そのような処置を必要とする温血動物においてerbB1受容体チロシンキナーゼ阻害活性効果を創出するために使用されうる。従って、本発明の組成物は、erbB1受容体チロシンキナーゼの阻害により特徴づけられる悪性細胞の増殖を処置するための方法を提供する。すなわち、本発明の組成物は、erbB1受容体チロシンキナーゼの阻害により単独でまたは部分的に媒介される抗増殖効果を創出するために使用されうる。従って、本発明の活性物質は、抗増殖効果を提供することにより、乾癬および/または癌の処置において、特に、本明細書に記載した癌などのerbB1受容体チロシンキナーゼ感受性癌の処置において有用であると考えられる。
本発明のさらなる側面は、薬剤を必要とする患者の消化管における溶液からの薬剤の析出速度を抑制する方法であって、本明細書に定義した本発明の第1の側面による組成物を当該患者に経口投与することを含む前記方法を提供する。
実施例で以下の略称が使用される:
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
ACN:アセトニトリル
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
錠剤の核
薬剤 250.0mg
ラクトース一水和物2 163.5mg
微結晶セルロース4 50.0mg
クロスカルメロースナトリウム5 20.0mg
ポビドン3 10.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム6 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム7 5.0mg
錠剤のコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 8.16mg
ポリエチレングリコール3008 1.60mg
タルク9 1.18mg
二酸化チタン9 1.18mg
黄色酸化鉄(Yellow ferric oxide)90.04mg
実施例の製剤は、慣用の湿式顆粒化、圧縮およびフィルムコーティング工程により調製された。均一な混合物を製造するために、薬剤、ラクトース一水和物、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをハイシェアーグラニュレーターにおいて一緒に攪拌した。攪拌をしながら粉体にポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を、好適にしめった塊が得られるまで加えた。大きな粒子を除去するために、湿性の顆粒を好適なスクリーンを通過させ、その後乾燥した。その後、乾燥顆粒をさらにスクリーンを通過させ、予め粉砕したステアリン酸マグネシウムと混合した。得られた顆粒を圧縮して錠剤の核とし、その後それを、慣用のパンコーター(pan coater)を用いて被覆した。フィルム被覆を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール300、タルク、二酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄の水性懸濁液を錠剤の核上にスプレーすることにより付着させた。
実施例2:被覆された錠剤製剤
錠剤の核
薬剤 250.0mg
ラクトース一水和物2 163.5mg
微結晶セルロース4 50.0mg
クロスカルメロースナトリウム5 20.0mg
ポビドン3 10.0mg
ラウリル硫酸ナトリウム6 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム7 5.0mg
錠剤のコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1 7.65mg
ポリエチレングリコール3008 1.5mg
二酸化チタン10 0.50mg
黄色酸化鉄(Yellow ferric oxide)10 0.90mg
赤色酸化鉄(Red ferric oxide) 10 0.90mg
脚注:実施例1および2において以下の賦形剤を使用した。
[1]HPMC606グレード2910(Shin Etsu製)、6cP動的粘度(20℃で2%w/vの水中で測定)
[2]ラクトース一水和物−Pharmatose(DMV International製、Veghel、オランダ)
[3]Plasdone(登録商標)ポビドンK29−K32(International Speciality Products、Wayne、New Jersey、USA)
[4]Avicel(登録商標)微結晶セルロース(FMC International製、Philadelphia、Pennsylvania、USA)
[5]Ac−Di.Sol(登録商標)(FMC International製、Philadelphia、Pennsylvania、USA)
[6]ラウリル硫酸ナトリウム、Albright and Wilson、Oldbury、UK
[7]ステアリン酸マグネシウム、Mallinckrodt、St Louis、Missouri、USA
[8]ポリエチレングリコール300、Reagent Chemical Services Ltd(Runcorn UK)
[9]黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクおよびHPMC606の一部は、Opaspray Yellow M−1−22842、Colorcon製、Dartford、Kent、UKにおいて供された。
[10]赤色および黄色酸化鉄、二酸化チタンおよびHPMC606の一部は、Opaspray Brown M−1−25092、Colorcon製、Dartford、Kent、UKにおいて供された。
pH変化溶解法
上記の実施例に記載した製剤を、500mLの0.07N HCl(約pH1.5)および塩化ナトリウム(0.2%w/v)を含む媒体中に1時間37℃で溶解した(パドル速度100rpm)。60分で5mLのサンプルを取り、媒体で置き換えた。このサンプルのHPLC分析(以下に記載)により薬剤の100%が溶液中に存在することを確認した。
溶離液:38%ACN/62%水/0.6%酢酸アンモニウム
カラム:10cmx3mm(内径)INERTSIL ODS−311(ガード付き)
検出波長:247nm
流速:0.9mL/分
注入量:20μL
保持時間:約6分
脚注[11]:3μmビーズを含むHichrom製のカラム
比較例1
250mgの薬剤を単独で用いたことを除いて、上記のpH変化析出法を繰り返した。
結果
図1は、実施例1および2および比較例1において詳説した製剤についてのpH変化析出の特性を示す。結果は、pHの6.5への変化の後の薬剤の析出速度が本発明による組成物(実施例1および2)については、薬剤単独の場合と比して遅くなったことを示し、薬剤が本発明による組成物に含まれる場合は、過飽和がより長時間維持されることが示されている。
以下に記載する組成物は、乳鉢に薬剤および賦形剤の必要量を秤量することにより調製した。その後視覚的に均一な混合物が得られるまで、成分を乳棒で混合した。
薬剤 250mg
メチルセルロース 8.16mg
実施例4
薬剤 250mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 8.16mg
実施例5
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルセルロース 8.16mg
実施例6
薬剤 250mg
ヒドロキシエチルセルロース 8.16mg
実施例7
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.16mg
実施例8
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 100mg
実施例9
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 75mg
実施例10
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 25mg
実施例11
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート 8.16mg
実施例12
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.16mg
実施例13
薬剤 250mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.16mg
ラウリル硫酸ナトリウム 1.5mg
薬剤 250mg;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.16mg;および
ベンズアルコニウムクロリド 1.5mg、を含む組成物を、pH変化溶解試験(実施例1および2に関連して上述したとおり)の酸性媒体中で、薬剤(250mg)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(8.16mg)を含む組成物を上記の実施例7に記載された方法を用いて調製することにより、in situで調製した。その後、この組成物を、pH溶解試験の酸性溶解媒体に加え、便宜上ベンズアルコニウムクロリドを、薬剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む溶解媒体に加えた。上記の組成物は、ベンズアルコニウムクロリドを薬剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物に直接加えることにより調製してもよい。この方法は、特に、組成物の大規模なバッチの調製に適している。
薬剤を含む以下の比較のための組成物を、実施例3〜13に記載したのと同じ方法を使用して、混合物として調製した。
薬剤 250mg
セルロースアセテートフタレート 8.16mg
比較例3
薬剤 250mg
エチルセルロース 8.16mg
比較例4
薬剤 250mg
セルロースアセテート 8.16mg
対照サンプル
250mgの薬剤を単独で含む対照サンプルを、上記の実施例3〜13の組成物との比較のために調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Pharmacoat 606、Shin−Etsu製、粘度6cP(2w/v%の水溶液、20℃、USP法、USP24、NF19、2000、p843−844およびUSP24、NF19、2000、p2002−2003により測定)であった。
メチルセルロースは、Methocel MC、粘度10−25cP(20℃の2%w/v水溶液)、Fluka製であった。
エチルセルロースは、Fisher製であった。
HPMCアセテートサクシネートは、Aqoat AS−LG、Shin−Etsu製、運動粘度2.4−3.6mm2/s(Japanese Pharmaceutical Excipients 1993に記載されて方法を使用して測定)であった。
実施例1および2に記載したものと以下の点を除いて類似するpH変化溶解試験を用いて、実施例3〜14および比較例2〜4の組成物を試験した:
(i)各組成物をバイアルで秤量し、450mLの酸性溶解媒体に加えた。その後バイアルを50mL新たな酸性溶解媒体ですすぎ、組成物が完全に移ったことを確実にするために洗浄液を酸性溶解媒体に加えた(酸性媒体の合計量=500mL)。
水溶性セルロースエーテルの効果
表1は、薬剤(250mg)および8.16mgの水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルを含む上記の実施例についてのpH変化溶解試験の結果を示す。表1はまた、薬剤単独の対照サンプル結果および比較例2〜4のデータでもある。表1において、第3のカラムは、60分後の酸性溶解媒体に溶解した薬剤の%を示す(>100%を示す場合は、HPLC分析に関連する実験誤差によるものである)。カラム4および5は、pH6.5への変化の後の2分および5分での溶液中の薬剤の%を示す。
表3は、薬剤ならびに実施例11および12の腸溶製ポリマーの水溶性セルロースエーテルのエステルを含む組成物と、薬剤単独(対照)のpH変化溶解データを比較するものである。表3はまた、水不溶性セルロースエーテルを含む比較例2および4から得られるデータも示す。表3の各組成物において、薬剤の量は250mgであり、賦形剤の量は8.16mgである。
表4は、湿潤剤および水溶性セルロースエーテルを含む実施例13および14の組成物についてのpH変化溶解データを、湿潤剤を含まない同じ組成物(実施例7)と比較するものである。表4はまた、薬剤単独の対照サンプルについてのデータも含む。表3に示される組成物において、薬剤の量は250mgであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は8.16mgであり、実施例13および14における湿潤剤の量は1.5mgである。
Claims (18)
- (i)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩である薬剤;および
(ii)メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性塩およびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩から選択される水溶性セルロースエーテル;または
2〜8の炭素原子を含む非環状脂肪族カルボン酸または14以下の炭素原子を含むアリールカルボン酸により形成される、前記水溶性セルロースエーテルのエステル、
を含む医薬組成物。 - 薬剤および水溶性セルロースエーテルを含み、ここで水溶性セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶性塩から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤および水溶性セルロースエーテルのエステルを含み、ここで水溶性セルロースエーテルのエステルが、アセテート、サクシネート、フタレート、イソフタレート、テレフタレートおよびトリメリテートから選択される1以上のエステル基を有する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートから選択される請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬剤およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースではない、請求項1または2のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 水溶性セルロースエーテルおよび水溶性セルロースエーテルのエステルに対する薬剤の重量比が40:1〜2.5:1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらに湿潤剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 湿潤剤が医薬的に許容なカチオン性またはアニオン性界面活性剤から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 湿潤剤がアルカリ金属(8−20C)アルキルスルフェートである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 薬剤、水溶性セルロースエーテルおよび/または水溶性セルロースエーテルのエステル、湿潤剤、および1以上の充填剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)10〜80部の、4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩(以下、「薬剤」と称す);
(b)0.05〜5部の、アニオン性界面活性剤から選択される湿潤剤;
(c)10〜60部の、ラクトース、マンニトールおよび微結晶セルロースから選択される1以上の充填剤;
(d)1〜10部の、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびスターチグリコレートナトリウムから選択される1以上の崩壊剤;
(e)1〜20部の、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される結合剤;および
(f)0〜3部の滑沢剤;
を含み、ここですべての部は重量部であり、(a)〜(f)の各部の合計が100であり、(d)または(e)から選択される少なくとも1つの成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムから選択される水溶性セルロースエーテルを含む、医薬組成物。 - 経口投与に適合する固形医薬組成物である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (i)4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩(以下、「薬剤」と称す)を含む核;および
(ii)水溶性セルロースエーテルのエステルまたは水溶性セルロースエーテルを含むコーティング(ここで、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性塩およびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩から選択され;
水溶性セルロースエーテルのエステルは、2〜8の炭素原子を含む非環状脂肪族カルボン酸または14以下の炭素原子を含むアリールカルボン酸により形成される、前記水溶性セルロースエーテルのエステルから選択される)
を含有する固形医薬組成物。 - 経口投与に適合した錠剤、ペレットまたは顆粒である請求項14に記載の固形医薬組成物であり、フィルムコーティングにより被覆された核を含み、核が:
44〜55%の薬剤;
25〜40%のラクトース;
5〜15%の微結晶セルロース;
2〜6%の崩壊剤;
1〜5%のポビドン;
0.05〜1%のドデシル硫酸ナトリウム;および
0.1〜4%の滑沢剤;
を含み、フィルムコーティングが:
0.5〜3%の水溶性セルロースエーテル;
0〜0.5%の可塑剤;
0〜0.5%の分散助剤;
0〜0.5%の乳白剤;および
0〜0.5%の着色料;
を含み、ここで、すべての%は組成物の総重量に基づく重量%である、前記組成物。 - 薬剤が4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩を、水溶性セルロースエーテルおよび/または水溶性セルロースエーテルのエステルと混合することを含み、
ここで、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性塩およびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩から選択され;
水溶性セルロースエーテルのエステルは、2〜8の炭素原子を含む非環状脂肪族カルボン酸または14以下の炭素原子を含むアリールカルボン酸により形成される、前記水溶性セルロースエーテルのエステルから選択される、医薬組成物の製造方法。 - 4−(3’−クロロ−4’−フルオロアニリノ)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリンまたはその医薬的に許容な塩である薬剤の水溶液からの析出を抑制するための水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエーテルのエステルの使用であって、
ここで、水溶性セルロースエーテルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースの水溶性塩およびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースの水溶性塩から選択され;
水溶性セルロースエーテルのエステルは、2〜8の炭素原子を含む非環状脂肪族カルボン酸または14以下の炭素原子を含むアリールカルボン酸により形成される、前記水溶性セルロースエーテルのエステルから選択される、前記使用。
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