CN107007562B - 一种吉非替尼片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高吉非替尼溶出度的方法，通过对崩解剂、工艺和填充剂的筛选，发现交联聚维酮XL‑10作崩解剂，重量比为4:3～16:5的预胶化淀粉和微晶纤维素混合物作填充剂，干法制粒工艺得到的吉非替尼片剂溶出与市售相一致，且该方法对生产设备损耗小，工艺简单易操作，适用于工业大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼片剂及其制备方法。
背景技术
吉非替尼，英文名gefitinib，商品名为易瑞沙，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，结构如下式所示：
吉非替尼是一种弱碱性化合物，随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。按照生物药剂分类系统，吉非替尼属于BCS分类II型，即低溶解高渗透性药物。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。
CN1638805公开了一种含有水溶性纤维素衍生物的IRESSA药物制剂，该专利通过加入水溶性纤维素醚或酯来改善吉非替尼在肠道中的溶解度，但是该方法制备的片剂无法崩成细小颗粒，溶出不完全，且实施例中用乳糖单水合物做填充剂，对于肠道乳糖酶缺乏的亚洲人群，表现为乳糖不耐受，可能出现腹腔痉挛、腹泻、腹胀和肠胃气胀等临床症状。
CN102631347、CN102266300公开了通过加入酸性物质，盐酸、醋酸或柠檬酸等来改善吉非替尼溶解度的方法，但是这些酸具有刺激性气味或腐蚀性，不符合绿色化学的要求，长期使用对仪器设备造成损害。
因此，如何提高吉非替尼的溶出度，且适于工业化是一个函待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的吉非替尼片剂及其制备方法，得到的片剂溶出度与市售相一致，工艺简单易操作，适用于工业大生产。
申请人通过对不同的崩解剂进行筛选，发现用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素做崩解剂得到的吉非替尼素片崩成大块状，无法继续崩解成颗粒，而用交联聚维酮制得的片剂可以缓慢崩成细小颗粒，因此选用交联聚维酮作为崩解剂。
进一步对片剂制备方法进行研究，发现制粒工艺对溶出也有影响，流化床制粒和粉末直压工艺得到的片剂溶出不完全，而令人意外的是，干法制粒得到的片剂溶出时缓慢崩散成大颗粒，能继续崩成细颗粒，因此选用干法制粒，吉非替尼溶出也得到提高。
为解决乳糖不耐受的问题，申请人用预胶化淀粉和微晶纤维素101的混合物做填充剂，并对预胶化淀粉和微晶纤维素101的比例进行调节，发现当预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～16:5时，得到的吉非替尼溶出与市售一致，相似因子f2＞70。
本发明提供一种吉非替尼片剂，片剂中含有吉非替尼、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，所述的粘合剂为聚维酮K30，助溶剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮XL-10。
本发明优选方案，所述的填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素101的混合物。
本发明优选方案，所述预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～16:5，优选4:3、13:8、2:1、15:6和16:5。
本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～2:1。
本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3。
本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为2:1。
本发明优选方案，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为13:8。
本发明优选方案，所述的吉非替尼经微粉化处理，D50＜3μM，D90＜5μM，优选吉非替尼粒径D50＝2μm～3μm，D90＝3μm～5μm。
本发明还涉及一种吉非替尼片剂的方法，其特征在于：
(1)原料药粉碎：将吉非替尼进行微粉化处理；
(2)辅料过筛：将预胶化淀粉、微晶纤维素101和聚维酮K30过80目筛；
(3)混合原辅料：将步骤(1)处理过的吉非替尼、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠与步骤(2)处理过的辅药混合均匀；
(4)干法制粒：将步骤(3)的混合物放入干法制粒机；
(5)将步骤(4)制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片。
本发明优选方案，微粉化处理的工艺参数为加料速度0.5～1Kg/h，粉碎压力0.6～0.8Mpa，加料压力大于粉碎压力0.1～0.2Mpa，干法制粒参数为压轮间距0.1mm，压轮转速2～4rpm，喂料转速35～43rpm。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)选交联聚维酮XL-10做崩解剂，吉非替尼片可以崩成颗粒，提高了吉非替尼在标准介质5％(w/w)吐温80溶液中的溶解度；
(2)用干法制粒工艺得到的吉非替尼片剂崩解溶出较好，制得颗粒可以缓慢崩成大颗粒，进一步崩成细小颗粒；
(3)选重量比为4:3～16:5预胶化淀粉和微晶纤维素的混合物作填充剂，进一步改善吉非替尼的溶出，得到的制剂与市售一致，f2＞70；同时解决了乳糖耐受的问题；
(4)不添加酸性物质，对生产设备损耗小，符合绿色化学的要求，工艺简单易操作，适于工业化生产。
“术语解释”
在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。根据FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。
“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径；
“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径；
“微粉化”是以物理或化学的手段将物料制备成微米级或以下粉体的过程。工业微粉技术已能将物料粉碎成为10μm甚至1μm以下的超细粉末，通过降低粒径来提高其溶解度，但微粉化的弊端是增大了物料颗粒的表面积，流动性降低，容易团聚结块；
“湿法制粒”是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法；
“干法制粒”是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或块状后，粉碎成所需大小颗粒的方法；
“流化床制粒”是将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥3个步骤在密闭容器内一次完成的方法；
“5％(w/w)的聚维酮K30溶液”是指质量分数为5％的聚维酮K30溶液，100g该溶液中含有5g聚维酮K30，95g水。
单位符号：
加料速度：kg/h，即千克/小时；
粉碎压力和加料压力：Mpa即兆帕；
转速：rpm即转/分钟；
压轮间距：mm即毫米；
粒径大小：μM即微米。
附图说明
下面结合说明书附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为市售和不同崩解剂得到的吉非替尼溶出曲线图；
图2为市售和不同工艺条件下得到的吉非替尼溶出曲线图；
图3为市售和不同比例填充剂得到的吉非替尼溶出曲线图；
图4为市售和实施例4～6、对比例1得到的吉非替尼溶出曲线图。
具体实施方式
溶出曲线测定仪器：ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发有限公司)和UV2550紫外分光光度仪(岛津)；
有关物质测定仪器：高效液相色谱仪(Waters)；
粉碎工序使用仪器：BQLM-100扁平式气流粉碎机(宜兴优特粉体机械设备有限公司)
制粒工序使用仪器：
GL-5B全自动干法制粒机(浙江明天机械有限公司)
JHZ-50高效湿法制粒机(温州健牌药业机械制造有限公司)
WBF-1G多功能流化床(重庆英格造粒包衣技术有限公司)
JSH-200三维运动混合机(温州健牌药业机械制造有限公司)
辅料来源：
实施例1
为避免出现乳糖不耐受，用预胶化淀粉和微晶纤维素101做填充剂，采用传统的湿法制粒工艺压片，设计如表1所示基本处方，通过选用不同的崩解剂，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮XL-10和低取代羟丙基纤维素来考察吉非替尼素片崩解和溶出情况。
表1崩解剂的选择
按照《中国药典》2015年版四部通则0921测定崩解时限。由表1可以看出，Rx4用交联聚维酮XL-10做崩解剂，崩解最快，且可以崩成大颗粒，而Rx1～Rx3和Rx5分别用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素做崩解剂，吉非替尼素片崩成块状，无法继续崩成颗粒。因此，交联聚维酮XL-10更适合做崩解剂。
按照《中国药典》2015年版四部通则0931第二法测定，以5％吐温80(v/v)溶液1000mL为溶出介质，转速为50rpm，在10min、15min、30min、45min和60min对Rx1～Rx5和市售吉非替尼取点测定，结果如表2和附图1所示。
表2市售、Rx1～Rx5片剂中吉非替尼在5％吐温80介质中的溶出数据
由表2可以看出，Rx1～Rx5中，Rx4溶出最快，因此选交联聚维酮XL-10做崩解剂。
实施例2
在Rx4的基础上，选用不同的制粒方法制备吉非替尼片剂，通过片剂崩解和溶出来确定适合的工艺。
制备工艺：
预处理：吉非替尼微粉化处理，D50＜3μM，D90＜5μM。
a、流化床：分别称取处方量原辅料，将物料加入流化床，设置进风温度为55℃，雾化压力为1.5MPa，进风量为30m3/h，合适的参数进行制粒，用顶喷的方式喷粘合剂进行制粒，同时干燥，20目整粒，加入外加料总混，11mm浅凹压片。
b、粉末直压：称取处方量原辅料、按等量递增混匀后，用11mm浅凹压制成片即得。
c、干法：分别称取处方量原辅料，混匀后用11mm浅凹压片，粉碎后，选取过20目的颗粒，按比例加入外加料总混，11mm浅凹压片。
表3不同制备工艺考察结果
由表3可以看出，Rx6用流化床制粒崩成块状，无法继续崩成颗粒，Rx7采用粉末直压工艺得到的素片部分片子崩成块状，无法继续崩成颗粒；而Rx8干法制粒得到的素片可以缓慢崩成大颗粒，能继续崩成细颗粒。因此，选用干法制粒工艺更适合。
按照《中国药典》2015年版四部通则0931第二法测定，以5％吐温80(v/v)溶液1000mL为溶出介质，转速为50rpm，在10min、15min、30min、45min和60min对Rx6～Rx8和市售吉非替尼取点测定，结果如表4和附图2所示。
表4市售、Rx6～Rx8片剂中吉非替尼在5％吐温80介质中的溶出数据
由表4可以看出，Rx6～Rx8中，Rx8采用干法制粒得到的吉非替尼片溶出较快，与市售吉非替尼片溶出行为类似，f2＞50。
实施例3
在Rx8的基础上，通过调整预胶化淀粉和微晶纤维素的比例，干法制粒得到吉非替尼素片，对素片的崩解及溶出进行考察，结果见表5～表6和附图3。
表5不同比例填充剂考察结果
由表5可以看出，Rx9～Rx13中填充剂预胶化淀粉/微晶纤维素的重量比分别为8:13、10:11、4:3、2:1和16:5，随着填充剂预胶化淀粉/微晶纤维素101的比例增大，吉非替尼素片崩解越快。可能是由于微晶纤维素黏度较大，影响素片的崩解速度，因此要控制其在填充剂中的量。预胶化淀粉/微降纤维素101的重量比为4:3～16:5时，崩解时间＜5min，崩解较快。
表6市售、Rx9～Rx13片剂中吉非替尼在5％吐温80介质中的溶出数据
由表6可以看出，Rx11～Rx13溶出优于Rx9、Rx10，Rx11～Rx13得到的吉非替尼素片与市售的溶出行为相似度较高，f2＞70。
实施例4
| 原辅料 | 重量(g) |
| 吉非替尼 | 250 |
| 预胶化淀粉 | 130 |
| 微晶纤维素 | 80 |
| 交联聚维酮XL-10 | 25 |
| 十二烷基硫酸钠 | 4 |
| 聚维酮K30 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
其制备工艺为：
(1)将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5～1kg/h，粉碎压力为0.6～0.8Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.8μm，D90为4.6μm；
(2)预胶化淀粉、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3)将处方量的交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、预胶化淀粉和微晶纤维素混合均匀；
(4)将步骤(3)中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.1mm，压轮转速2～4rpm，喂料转速35～40rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5)将步骤(4)的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例5
| 原辅料 | 重量(g) |
| 吉非替尼 | 250 |
| 预胶化淀粉 | 150 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 交联聚维酮XL-10 | 25 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 |
| 聚维酮K30 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
其制备工艺为：
(1)将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5～1kg/h，粉碎压力为0.6～0.8Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2μm，D90为3.5μm；
(2)预胶化淀粉、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3)将处方量的交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、预胶化淀粉和微晶纤维素混合均匀；
(4)将步骤(3)中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.1mm，压轮转速2～4rpm，喂料转速35～40rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5)将步骤(4)的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
实施例6
| 原辅料 | 重量(g) |
| 吉非替尼 | 250 |
| 预胶化淀粉 | 120 |
| 微晶纤维素 | 90 |
| 交联聚维酮XL-10 | 25 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2 |
| 聚维酮K30 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 5 |
其制备工艺为：
(1)将原料药吉非替尼进行微粉化处理，气流粉碎机设置加料速度为0.5～1kg/h，粉碎压力为0.6～0.8Mpa，控制加料压力大于粉碎压力0.1-0.2Mpa，微粉化后吉非替尼的粒径D50为2.4μm，D90为4.0μm；
(2)预胶化淀粉、微晶纤维素和聚维酮K30分别过80目筛；
(3)将处方量的交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30、吉非替尼、预胶化淀粉和微晶纤维素混合均匀；
(4)将步骤(3)中的混合物放入干法制粒机，制粒参数设为：压轮间距0.1mm，压轮转速2～4rpm，喂料转速37～43rpm，20目筛制粒，并筛去过80目细粉；
(5)将步骤(4)的颗粒与硬脂酸镁混匀，取样检测，计算片重，压片。
对比例1
按照CN1326569C实施例1来制备吉非替尼片剂，测定吉非替尼溶出度，结果见表7和附图4所示。
表7市售、实施例4～6和对比例1片剂中吉非替尼在5％吐温80介质中的溶出数据
结论：实施例4～6得到的吉非替尼片剂溶出与市售一致，f2＞70，对比例1得到的片剂溶出相对较慢。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吉非替尼片剂，片剂中含有吉非替尼、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂，所述的粘合剂为聚维酮K30，助溶剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮XL-10；所述的填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素101的混合物，其中预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～16:5，所述的吉非替尼经微粉化处理，D50＜3μM，D90＜5μM。
2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3～2:1。
3.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为4:3。
4.根据权利要求3所述的片剂，其特征在于，预胶化淀粉和微晶纤维素101的重量比为13:8。
5.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于，所述的吉非替尼经微粉化处理，D50＝2μm～3μm，D90＝3μm～5μm。
6.制备权利要求1～5中任一项所述的吉非替尼片剂的方法，其特征在于：
(1)原料药粉碎：将吉非替尼进行微粉化处理；
(2)辅料过筛：将预胶化淀粉、微晶纤维素101和聚维酮K30过80目筛；
(3)混合原辅料：将步骤(1)处理过的吉非替尼、交联聚维酮XL-10、十二烷基硫酸钠与步骤(2)处理过的辅药混合均匀；
(4)干法制粒：将步骤(3)的混合物放入干法制粒机；
(5)将步骤(4)制得的颗粒与润滑剂混匀，取样检测，计算片重，压片。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，微粉化处理的工艺参数为加料速度0.5～1Kg/h，粉碎压力0.6～0.8Mpa，加料压力大于粉碎压力0.1～0.2Mpa，干法制粒参数为压轮间距0.1mm，压轮转速2～4rpm，喂料转速35～43rpm。
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