SA03240043B1 - تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition - Google Patents

تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
SA03240043B1
SA03240043B1 SA03240043A SA03240043A SA03240043B1 SA 03240043 B1 SA03240043 B1 SA 03240043B1 SA 03240043 A SA03240043 A SA 03240043A SA 03240043 A SA03240043 A SA 03240043A SA 03240043 B1 SA03240043 B1 SA 03240043B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
water
soluble
agent
cellulose ether
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SA03240043A
Other languages
English (en)
Inventor
بول ريتشارد جيليرت
مايكل دافيز باركر
مارسيل دي ماتاز
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767732&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA03240043(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204392A external-priority patent/GB0204392D0/en
Priority claimed from GB0212462A external-priority patent/GB0212462D0/en
Priority claimed from GB0213267A external-priority patent/GB0213267D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240043B1 publication Critical patent/SA03240043B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تشتمل على المركب4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)7methoxy6-(3-morpholinopropoxy)quinazolineأو ملحه المقبول صيدلانيا (العامل) و سليولوز إيثر cellulose ether يقبل الذوبان في الماء أو إستر سليولوز يثر cellulose ether يقبل الذوبان في الماء. ويعمل السليولوز يثر cellulose ether الذي يقبل الذوبان في الماء أو إستر ester السليولوز إثير cellulose ether الذي يقبل الذوبان في الماء الموجود في التركيبة على تثبيط المعدل الخاص بترسيب العامل من المحلول. 20 ،

Description

‎Y -—‏ — ; كيبة صيللانية ‎pharmaceutical composition‏ الوصف الكامل ‎a il ٠‏ إلا ‎we‏ ا ع ‏يتعلق الإختراع الحالي بتركيبات صيدلانية؛ وبتحديد أكثر يتعلق بتركيبات صيدلانية تعطى عن ‏طريق الفم تحتوى على المركب : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline‏ أو ملحه ‎٠‏ المقبول صيدلانياً (وفيما يلي سوف يشار إليه بكلمة 'عامل"). ‏ويتم الكشف عن العامل في طلب براءة الإختراع الدولية رقم 95/979850 (مثال ‎)١‏ والذي ‏يعد مثبطاً فعالاً لعائلة مستقبل عامل النمو الجلدى ‎(EGFR)‏ والخاصة بإنزيمات تيروسين كينيز ‎: )( ‏ويكون للعامل البنية الهيكلية الخاصة بالصيغة‎ .©031 Jie tyrosine kinase ‎10 ‎HN Cl 0
N OY ON ‏ل‎ ‏جا‎ ‎N OMe
I
‏ويعرف حاليا باسم ‎(Iressa)‏ [علامة تجارية مسجلة] و ‎(Gefitinib)‏ [اسم ثم ‎inn‏ في الولايات ‎٠‏ المتحدة الأمريكية] عن طريق الرقم الكودى 1839 20 ورقم تسجيل الملخصات الكيميائية ‎.184475-35-2 ‎YALE
ا ويكون للعامل نشاط مضاد للتكاثر كالنشاط المضاد للسرطان؛ وبناءاً على ذلك يكون مفيداً في طرق علاج أمراض ‎HS‏ كالسرطان مثلاً في جسم الإنسان أو الحيوان. ومن المتوقع أن يكون العامل مفيداً في علاج أمراض أو حالات طبية يتسبب فيها مستقبل عامل النمو الجلدى (وبصفة خاصة ‎(erbB1‏ الخاص بإنزيم تيروسين كينيز ‎tyrosine kinase‏ وذلك بمفرده أو هه مشتركا مع عوامل أخرى ؛ وبصفة خاصة الأمراض السرطانية ‎Jia‏ سرطان الرئة ‎lung cancer‏ (خصوصاً سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ذو الخلايا الغير صغيرة) وسرطان الشدى وسرطان البروستاتا وسرطان المبيض وسرطان القولون والمستقيم وسرطان المعدة وسرطان المخ وسرطان الرأس والرقبة وسرطان المثانة وسرطان البنكرياس وسرطان المرئ وسرطان المعدة وسرطان الكلية وسرطان الجلد وسرطان الجهاز التناسلي في المرأة وسرطان الغدة الدرقية؛ وكذلك يكون العامل المذكور مفيداً في علاج عدد من أمراض سرطان الدم والأمراض الليمفاوية الخبيثة والأورام الصلبة مثل الكرسينومات ‎carcinomas‏ والسركومات ‎sarcomas‏ وقد اجتاز العامل مؤخراً اختبارات الطور ]11 بالنسبة لعلاج سرطان الرئة ‎Tung cancer‏ ذو الخلايا الغهير صغيرة. ويعتبر العامل مركبا قاعدياً ضعيفاً ويتضمن مجموعتين قاعديتين لهما قيم ‎pKa‏ تساوى “,5 و ‎VY ve‏ ويكون لإدخال البروتونات أو نزع البروتونات من تلك المجموعات القاعدية تأثير واضح على قابلية العامل للذوبان في أوساط مائية. وبالتالي؛ فإن قابلية العامل للذوبان تعتمد بشكل كبير على الأس الهيدروجيني ‎pH‏ (11م). على سبيل ‎JE‏ تكون الصيغة القاعدية الحرة للعامل ‎ALE‏ ‏للذوبان عند أس هيدروجيني ‎١ = pH pH‏ (يلزم من ‎٠١‏ إلى ‎Te‏ ملي لتر من مذيب مائي لإذابة ‎١‏ جرام من العامل) ولكنها لا تقبل الذوبان بشكل خاص عند أس هيدروجيني ‎pH‏ أعلى من ؛ © وتقل القابلية للذوبان بشكل حاد فيما بين أس هيدروجيني ‎pH‏ - ؛ وأس هيدروجيني ‎T= pH‏
YALE
مه (يلزم كمية من مذيب مائي أكبر من أو تساوى ‎٠٠٠٠١‏ ملي لتر لإذابة ‎١‏ جرام من العامل عند أس هيدروجيني ‎pH‏ =( ومن الممكن أن تظهر المركبات التى تعتمد في الذوبان على الأس الهيدروجيني 011 ؛ وبصفة خاصة المركبات ‎Ape lll‏ خواص غير مرغوب ‎Led‏ بالنسبة لحركيات الدواء مثل المشاكل التي ‎٠‏ تتمثل في امتصاص تلك المركبات وفي إمكانية توفير إتاحة حيوية منخفضة أو متغيرة بين المرضى وبين الجرعات. وهناك عامل يمكن أن يؤثر في امتصاص العقار الذي يعطى عن طريق الفم يتمثل في تغيير الأس الهيدروجيني ‎pH‏ الذي يتعرض له العقار أثناء مروره خلال القناة الهضمية. وبشكل نمطى من الممكن أن يتم امتصاص العقار في عدد من المواضع المختلفة على طول القناة ‎٠‏ الهضمية بعد الإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل المثال: بطانة الخد والمعدة والاأشى عشر والمعى الصائم واللفائفي والقولون. ومن الممكن أن يختلف الأس الهيدروجينى ‎pH‏ عند كل موضع امتصاص حيث يختلف الأس الهيدروجيني ‎pH‏ بشكل كبير وواضح من المعدة (أس هيدروجيني ‎pH‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ‎(V0‏ إلى الأمعاء الدقيقة (أس هيدروجيني 11م يتراوح من ؛ إلى ‎(A‏ وحيث أن قابلية العقار للذوبان تتغير مع تغير الأس الهيدروجيني ‎pH‏ فإن العقار من ‎ve‏ الممكن أن يترسب من المحلول أثناء مروره خلال القناة الهضمية. ومن الممكن أن يؤدى ذلك إلى اختلاف مدى و/أو معدل الامتصاص فيما بين الجرعات وبين المرضىء لأن العقار يحتاج إلى أن يكون في محلول حتى يتم امتصاصه. وبرغم أن العامل تكون له قابلية عاليه على الذوبان في الوسط الحامضي للمعدة فإنه لا يمتص بشكل واضح في هذه المنطقة. ومن المتوقع أن يتمثل الموضع الذى يتم فيه ‎lef‏ امتصاص © داخلي للعامل في الجزء العلوى من الأمعاء. ومن ناحية ثانية؛ ففي هذه المنطقة من القناة ‎YAS‏
Coo ‏في المعدة‎ pH ‏عالياً نسبياً مقارنة بالأس الهيدروجينى‎ pH ‏الهضمية يكون الأس الهيدروجيني‎ ‏العالي. وتكون النتيجة أن‎ pH ‏ويكون للعامل قابلية منخفضة للذوبان في الأس الهيدروجيني‎ ‏يصبح العامل عرضه للترسيب من المحلول أثناء مروره من الوسط الحمضى بالمعدة إلى وسط‎ ‏بالجزء العلوى من القناة الهضمية (مثل الجزء العلوى من الأمعاء)؛‎ Sel pH ‏أس هيدروجيني‎ ‏م مما ينتج عنه امتصاص منخفض و/أو متغير للعامل.‎ ‏الخاصة بالنسبة للعامل؛ فإنه حتى‎ pH ‏وعلاوة على ذلك؛ بالنسبة لحساسية الأس الهيدروجينى‎ ‏المحلي يمكن أن يصاحبها تأثير واضح على‎ pH ‏التغيرات الطفيفة في الأس الهيدروجينى‎ ‏بالنسبة للقناة‎ pH. ‏الحركيات الدوائية الخاصة به. ومن الممكن أيضاً أن يتغير الأس الهيدروجينى‎ ‏الهضمية كنتيجة؛ على سبيل المثال لحالة المريض والذي يكون إما صائم أو غير صائم ولمعدل‎ ‏تفريغ المعدة. ومن الممكن أن ينتج عن التوليفة المكونة من كل من قابلية ذوبان العامل الحساسة‎ ٠ ‏مع اختلاف الأس الهيدروجينى 011 في القناة الهضمية؛ درجة عالية‎ PH ‏للأس الهيدروجيني‎ ‏من الاختلاف فيما بين المرضى في الإتاحة الحيوية و/أو تركيز البلازما بالنسبة للعامل وإمكانية‎ ‏أن تكون كفاءة العلاج غير مناسبة في جزء من المرضى. وبالتالى تكون هناك حاجة لتحسين‎ ‏خواص حركيات الدواء للعامل.‎ ‏تصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 4344976 تركيبة صيدلانية تشتمل على مخاليط رطبة‎ vo ‏يقبل الذوبان في الماء والتى عرضت على‎ polymer ‏من عقار قليل الذوبان في الماء وبوليمر‎ ‏أنها تظهر إتاحة حيوية محسنة.‎ ‏وتصف براءة الإختراع البريطائية رقم 0768885 تركيبة موضعية تحتوى على عقار تعتمد‎ ‏قابليته للذوبان على الأس الهيدروجيني 11م ؛ حيث تصبح التركيبة مشبعة بدرجة فائقة بالعقار‎
YALE
و عندما يتم وضع التركيبة على الجلد نتيجة لتغيير الأس الهيدروجيني 11م . وتحتوى التركيبات بشكل اختيارى على عامل مضاد للتنوى لتثبيط ترسيب العقار من التركيبة. وقد وجد ‎(Int.
J.
Pharmaceutics 154 (1997) 59 - 66 ) Usui et al.‏ أن بعض البوليمرات ‎al polymers‏ تقبل الذوبان في الماء قد قامت بمنع ترسيب مركب ‎RS - 8359 (ald‏ ؛ من م محاليل ميثانول ‎methanol‏ 45 فائقة التشبع. ويصف ‎(Int.
J.
Pharmaceutics 127 (1996) 293 - 296) Loftsson et al‏ تأثيرات البوليمرات ‎(A polymers‏ تقبل الذوبان في الماء على قابلية ذوبان العقار بالنسبة لمركبات أسيتازول أميد ‎acetazolamide‏ و هيدرو كورتيزون ‎hydrocortisone‏ و برازيبام ‎prazepam‏ و سلفاميتوكسازول ‎٠ sulfamethoxazole‏ ‎٠‏ وقد وجد بشكل مدهش أن المعدل الذي يترسب عنده العامل من المحلول عندما يزداد الأس الهيدروجيني ‎pH‏ في المحلول من القيمة التى يتواجد بها في المعدة إلى القيمة التى يتواجد بها في الجزء العلوى من القناة الهضمية (مثل الجزء العلوى من الأمعاء)؛ يتم بشكل واضح تخفيضه عندما يصاغ العامل أو يعطى إلى جانب بعض الأسوغة. ومن المتوقع أن يوفر ذلك خواص محسنة بالنسبة لحركيات الدواء؛ على سبيل المثال؛ زيادة الامتصاص و/أو الإتاحة الحيوية ومن ‎(Sad ve‏ أن يتم خفض الاختلاف فيما بين المرضى بالنسبة للإتاحة الحيوية و/أو تركيز البلازما في العامل؛ لأن العامل يبقى في المحلول مدة أطول في منطقة القناة الهضمية مع معدلات امتصاص داخلى عالية بالنسبة للعامل. ‎YAS‏
وصف عام للاختراع طبقاً لمظهر أول من مظاهر الإختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلائية تشتمل على العامل والسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ الذي يقبل الذوبان في الماء أو إستر ©8806 لسليولوز > ‎cellulose ether‏ يقبل الذوبان في الماء. م وطبقاً ‎edad‏ آخر من مظاهر الإختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على العامل وسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ يقبل الذوبان في الماء. وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الإختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على العامل و إستر ‎ester‏ لسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ يقبل الذوبان في الماء. ويقصد بالتعبير "سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ " إيثر تم تشكيله عن طريق تحويل مجموعة ‎٠‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ واحدة أو أكثر موجودة في وحدة متكررة من الجلوكوز الخالي من الهيدروجين ‎anhydroglucose‏ في بوليمر سليولوزي ‎cellulose polymer‏ لتوفير مجموعة مرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ واحدة أو أكثر على البوليمر السليولوزي ‎cellulose polymer‏ . وعلى سبيل المثال؛ تحتوى المجموعات المرتبطة بإيثر المناسبة والتي يمكن أن تتواجد على وحدات متكررة من الجلوكوز الخالي من الهيدروجين ‎anhydroglucose‏ في بوليمر سليولوزي ‎cellulose polymer ٠‏ على: ‎Cy) alkyl‏ - ©) به استبدال اختيارى ببديل واحد أو أكثر يتم اختياره من: هيدروكسي ‎hydroxy‏ و كربوكسي ‎carboxy‏ 5 ( 0 -) ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏وهيدروكسي ‎(Ci — Cs) hydroxy‏ ألكوكسي ‎alkoxy‏ . وتحتوى المجموعات الخاصة المرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ ؛ على سبيل المثال على: مجموعة ‎C4) alkyl‏ - :6) « مثل ‎2-hydroxyethyl‏ أو أو ‎2-hydroxypropyl‏ أو ‎3-hydroxypropyl‏ ٠؛‏ ومجموعة ‎(C1-Cs)‏ ألكوكسي ‎Ci -) alkoxy‏ ‎alkyl (Cs Y.‏ » مثل ‎2-methoxyethyl‏ أو ‎3-methoxypropyl‏ , أو ‎2-methoxypropyl‏ أو ‎YA‏
م - ‎2-ethoxyethyl‏ ؛ ومجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ ( © -0) ألكوكسي ‎(Ci—Cs) alkoxy‏ ‎alkyl‏ مقثل ‎2-(2-hydroxyethoxy)ethyl‏ أو ‎2-(2-hydroxypropoxy)propyl‏ «¢ ومجموعة كربوكسي ‎Jie calkyl )© - © ( carboxy‏ كربوكسي ميثيل ‎carboxymethyl‏ ¢ أو مجموعات لها الصيغة ‎(Cr - ©, ln:‏ ألكيل - 0 ] - 11 حيث « تكون عبارة عن رقم من ‎١‏ إلى © © على سبيل المثال ‎١‏ أو ؟ أو ؛ مثل المجموعات ‎CHp- Jpn‏ (و11©) ‎H- ]0 - CH‏ أو المجموعات ‎Im‏ 11:©112© - 0]-11. ولكي يتم تجنب أى ازدواج فإن التعبير ‎ile gana’‏ مرتبطة مع إيشر ‎ether‏ " يشير لمجموعة واحدة أو أكثر من المجموعات السابقة الى ترتبط مع البوليمر السليولوزي ‎cellulose polymer‏ عن طريق ذرة أكسجين ‎oxygen atom‏ . على سبيل المثال؛ عندما تكون المجموعة المرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ فإن واحدة أو أكثر ‎٠‏ من مجموعات الهيدروكسي ‎hydroxy‏ بالنسبة للوحدات المتكررة في الجلوكوز الحالي من الهيدروجين يتم تحويلها إلى ميثوكسي ‎methoxy‏ ‏ومن الممكن أن يحمل السليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء نفس المجموعات المرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ ¢ على سبيل المثال مجموعات الميثيل كما في ‎Alla‏ الميثيل سليولوز ‎.methylcellulose‏ وبشكل تبادلي من الممكن أن يحمل السليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل ‎١٠‏ للذوبان في الماء عدد وافر من المجموعات المختلفة المرتبطة مع ‎ether AY)‏ . على سبيل المثال يشير هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ إلى سليولوز ‎cellulose‏ يقوم بحمل كل من الميثيل ‎methyl‏ و الهيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl‏ (على سبيل المثال ‎(2-hydroxypropyl‏ كمجموعات مرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ . ويقصد بالتعبير "سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ يقبل الذوبان في الماء" مركبات السليولوز إيثر ‎cellulose ether ٠‏ التى تذوب أو تتشتت في الماء لتعطى محلول غروانى أو مشتت عند درجة ‎YAS‏
-و- حرارة أقل من ١7أم‏ (على سبيل المثال من ١٠م‏ إلى ‎7١‏ م). وبشكل عام سوف يكون لمركبات السليولوز إيثر ‎Al cellulose ether‏ تقبل الذوبان في الماء قابلية للذوبان في الماء تبلغ على الأقل ‎٠١‏ ملى جرام لكل ملى لترء وبشكل مناسب تبلغ على الأقل ‎Yo‏ ملي جرام لكل ملى لتر عند درجة حرارة تتراوح من ١٠م‏ إلى ‎٠١‏ م (حيث يتم تحديد قابلية الذوبان في ‎ele‏ مقطر ‎٠‏ غير منظم الأس الهيدروجيني ‎pH‏ وتحتوى مركبات السليولوز المناسبة القابلة للذوبان في الماء ‎(le‏ تلك المركبات المدرجة فى كتاب الأسوغة الصيدلانية: ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3" Edition American Pharmaceutical
Association, ‏ومنها على سبيل المثال:‎ ‎٠‏ > ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ و هيدروكسي إثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ و هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropyleellulose‏ و هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 5 هيدروكسي بيوتيل ‎J fie‏ سليولوز ‎hydroxybutyl‏ ‎methylcellulose‏ هيدروكسي إثيل إثيل سليولوز ‎hydroxyethyl ethylcellulose‏ وملح قابل للذوبان في الماء لكربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ (على ‎dow‏ المثال ‎١‏ كربوكسي ميثيل سليولوز الصوديوم ‎(sodium carboxymethylcellulose‏ وملح قابل للذوبان في الماء لكربوكسي ميثيل هيدروكسي إشيل سليولوز ‎carboxymethyl hydroxyethyl cellulose‏ (على سبيل المثال كربوكسي ميثيل هيدروكسي إثيل سليولوز ‎poral‏ ‎(sodium carboxymethyl hydroxyethylcellulose‏ ويتم بشكل خاص انتقاء سليولوز إيثشر ‎cellulose ether‏ مناسب قابل للذوبان في الماء من؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسي إثيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose ‏هيدروكسي بروبيبل سلليولوز‎ 5 hydroxyethylcellulose ٠
YA €
- ١١ ‏وملح قابل للذوبان في‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ ‏(على سبيل المثال كربوكسي ميثيل‎ carboxymethylcellulose ‏الماء لكربوكسي ميثيل سليولوز‎ . ( sodium carboxymethylcellulose ‏سليولوز الصوديوم‎ ‏للذوبان في الماء‎ JIE cellulose ether ‏وفي أحد نماذج الإختراع الحالي يكون السليولوز إيثر‎ -(HPMC) hydroxypropyl methylcellulose ‏سليولوز‎ (five ‏عبارة عن هيدروكسي بروبيل‎ © ‏وكما تم ذكر ذلك سابقاً في هذه الوثيقة تقوم السلسلة الرئيسية للبوليمر السليولوزى‎ hydroxypropyl ‏الخاص بالهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ cellulose polymer ‏و الهيدروكسي بروبوكسي‎ methoxy ‏بحمل كل من مجموعة الميثوكسي‎ methylcellulose ‏ومن‎ ٠ (2-hydroxypropoxy ‏هيدروكسي بروبوكسي‎ —Y ‏(وبصفة خاصة‎ hydroxypropoxy ‏الممكن أن يتم استخدام مجال واسع من فئات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ dynamic viscosity ‏على سبيل المثال مع لزوجة ديناميكية‎ hydroxypropyl methylcellulose " ‏وبشكل مناسب من © إلى‎ VA ‏سنتبواز ©» ؛ على سبيل المثال من 7 إلى‎ ٠١ ‏من‎ oF 7X ‏محلول مائي‎ 4 dynamic viscosity ‏سنتبواز © ؛ حيث يتم قياس اللزوجة الديناميكية‎ ‏عند‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏وزن/ حجم من هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز‎ ‏م. وبشكل مناسب يكون للهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ Ye ‏درجة حرارة تبلغ‎ 1 ‏(وبشكل مناسب‎ YY ‏إلى‎ 7٠١ ‏درجة استبدال تتراوح من‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏(وبشكل‎ 77١ ‏ومن 7 إلى‎ methoxy ‏إلى 77©8) بالنسبة لمجموعات الميثوكسي‎ Yo ‏من‎ ‏وما‎ . hydroxypropoxy ‏مناسب من 70 إلى 110( بالنسبة لمجموعات الهيدروكسي بروبوكسي‎ ‏لم يذكر غير ذلك فإن التعيير 'درجة الاستبدال7" المستخدم هنا فى هذه الوثيقة يشير إلى النسبة‎ ‏و الهيدروكسي بروبوكسي‎ methoxy ‏المئوية المتوسطة بالوزن من مجموعات الميثوكسي‎ © ‏للذوبان في‎ al cellulose ether ‏المبنية على الوزن الجاف للسليولوز إيثر‎ hydroxypropoxy
YAS
‎-١١ -‏ الماء (على سبيل المثال هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ). وتحتوى فئات خاصة من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ على ‎٠‏ و 1878 و ‎77١8#‏ و 1903 (حيث يشير أول رقمين إلى لدرجة الموسطة لاستبدال الميثوكسي ‎methoxy‏ ويشير ثانى رقمين إلى الدرجة المتوسطة لاستبدال الهيدروكسي ‎o‏ بروبيل ‎(hydroxypropyl‏ كما تم وصف ذلك في كتاب الأسوغة الصيدلانية : ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 Edition 2000 American Pharmaceutical‏ ‎Association, P 252.‏ وبصفة خاصة أكثرء تكون الفئات السابقة من الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ذات لزوجة ديناميكية ‎dynamic viscosity‏ تتراوح من ؟ ‎٠‏ إلى ‎VA‏ سنتبواز ‎cP‏ (على سبيل المثال من © إلى ‎V‏ سنتبواز ‎(cP‏ وبصفة خاصة أكبر مما سبق يكون الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ من الدرجة ‎YAY.‏ ذات لزوجة ديناميكية ‎dynamic viscosity‏ تتراوح من © إلى ‎١7‏ سنتبواز ‎Cus «cP‏ يتم قياس اللزوجة الديناميكية ‎dynamic viscosity‏ في محلول مائى 77 وزن/حجم من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ عند درجة حرارة تبلغ ‎٠١‏ م . ‎vo‏ وما لم يذكر غير ذلك؛ فإن التعبير لزوجة ديناميكية ‎dynamic viscosity‏ المستخدم هنا في هذه الوثيقة يشير إلى قياس اللزوجة عند درجة الحرارة الواردة على سبيل المثال باستخدام جهاز مناسب مثل جهاز قياس اللزوجة ‎Brookfield‏ المجهز بعمود دوران رقم ‎١‏ وله معدل دوران ‎٠١‏ ‏لفة في الدقيقة. في نموذج آخر من الإختراع الحالي لا يكون السليولوز إيثر ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في ‎٠‏ الماء عبارة عن هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎٠ hydroxypropyl methylcellulose‏ ‎YAS‏
١ ‏القابل للذوبان‎ cellulose ether ‏يتم إنتقاء السليولوز إيثر‎ Mall ‏من الإختراع‎ Al ‏وفي نموذج‎ ‏و هيدركسي بروبيل سليولوز‎ hydroxyethyleellulose ‏في الماء من هيدروكسي إيثيل سليولوز‎ ‏القابل للذوبان في الماء‎ cellulose ether ‏عندما يكون السليولوز إيثر‎ . hydroxypropylcellulose ‏؛ تكون درجة الاستبدال‎ hydroxypropyleellulose ‏عبارة عن هيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏على سبيل المثال تتراوح من 7780 إلى 7468 وبشكل مناسب‎ ZV ‏وبشكل مناسب أكثر من‎ 0 ‏لزوجة ديناميكية‎ hydroxypropyloellulose ‏يكون للهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏سنتبواز © )؛ حيث يتم قياس اللزوجة في‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏تتراوح من‎ dynamic viscosity xe hydroxypropylcellulose ‏محلول مائى 77 وزن/ حجم من الهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏م. وبشكل تبادلي؛ يمكن أن يكون للهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ YO ‏درجة حرارة تبلغ‎ ‏درجة استبدال تتراوح من حوالي م إلى حوالي 4 بالنسبة‎ hydroxypropyleellulose ٠ ‏ويكون ذلك الهيدروكسي بروبيل‎ .) hydroxypropoxy ‏لمجموعات الهيدروكسي بروبوكسي‎ ‏متاحاً تجارياً كهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ hydroxypropyleellulose ‏سليولوز‎ ‏به استبدال قليل". برغم أن الهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ " hydroxypropylcellulose ‏وصفه كمادة غير قابلة للذوبان في‎ Le ‏الذي به استبدال قليل يتم‎ hydroxypropylcellulose ‏الذي‎ hydroxypropylcellulose ‏الماءء؛ فقد وجد وبشكل مدهش أن الهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ vo ‏به استبدال قليل يكون محباً للماء بدرجة كافية لمنع ترسيب العامل من المحلول؛ ولأغراض هذا‎ ‏الذي به استدال‎ hydroxypropylcellulose ‏الإختراع يتم اعتبار الهيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏يقبل الذوبان في الماء. وعندما يكون السليولوز إيثشر‎ cellulose ether ‏قليل؛ سليولوز إيثر‎ ‏فإنه يكون‎ hydroxyethylcellulose ‏عبارة عن هيدروكسي إثيل سليولوز‎ cellulose ether ‏للذوبان في الماء له‎ LE hydroxyethylcellulose ‏وبشكل مناسب هيدروكسي إثيل سليولوز‎ © ‏إلسى‎ 9000١ ‏مثل من‎ To ‏إلى‎ ١600٠١ ‏وزن جزيئي يتراوح على سبيل المثال من‎ ‏.أ"‎
‎1١1١ - |‏ - ‎Vee‏ تقريباً على سبيل المثال. وبشكل عام؛ يحتوى الهيدروكسي إيثيل سليولوز 700776071110106 القابل للذوبان في الماء المناسب على تلك المركبات التى لها لزوجة ديناميكية ‎dynamic viscosity‏ تتراوح من ‎5٠‏ إلى ‎You‏ سنتبواز ‎Siac cP‏ من 80 إلى ‎١١#‏ ‏محلول مائى 77 وزن/ حجم من الهيدروكسي إثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ عند درجة
‎٠‏ حرارة تبلغ 78 م. وبشكل مناسب يكون للهيدروكسي إيثيل سليولوز ‎hydroxyethyleellulose‏ درجة من الاستبدال تتراوح من ‎١,8‏ إلى ‎Ye‏ تقريباً ‎ie‏ من ‎١,8‏ إلى 1,0 على سبيل المثال. أى تكون حوالي ‎١‏ ‏مثلاً. حيث تشير درجة الاستبدال إلى العدد المتوسط لمجموعات الهيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl‏ في كل حلقة جلوكوز خالية من الهيدروجين ‎anyhydroglucose ring‏ في ‎٠‏ السليولوز ‎.cellulose‏ ‏وفي نموذج آخر؛ يكون السليولوز إيثر ‎JEN cellulose ether‏ للذوبان في الماء عبارة عن ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ ؛ وبصفة خاصة ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ ذات لزوجة منخفضة؛ على سبيل المثال تكون اللزوجة الديناميكية ‎dynamic viscosity‏ في الحدود من © إلى ‎٠‏ سنتبواز ‎cP‏ (محلول 7786 وزن/ حجم في ‎clo‏ عند درجة حرارة تبلغ ١7م‏ تم قياسها ‎ve‏ باستخدام مقياس لزوجة من نوع ‎Ubbelohde‏ على سبيل المثال وذلك طبقاً لقياسات ‎ASTM 3‏ . وبشكل مناسب يكون للميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ درجة استبدال تتراوح من ‎١‏ إلى "؛ على سبيل ‎Jl‏ حيث تشير درجة الاستبدال هنا إلى الهدد المتوسط لمجموعات الميتوكسي ‎methoxy‏ في كل حلقة جلوكوز خالي من الهيدروجين ‎anyhydroglucose ring‏ في السليولوز ‎cellulose‏ وبشكل مناسب يكون للميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ وزن جزيئشي © يتراوح تقريباً من ‎٠٠٠٠١‏ إلى ‎one‏ على سبيل المثال يكون في الحدود من ‎٠٠٠٠١‏ إلى ‎YALE‏
- ١6 ‏المناسبة متاحة تجارياً؛ على سبيل‎ methylcellulose ‏الميثيل سليولوز‎ LS jo ‏وتكون‎ .0 s ‏و ©1104 من شركة:‎ Methocel™A (Jue Methocel™ ‏المثال تحت الاسم التجاري‎ .10077 Inc ‏القابل للذوبان في‎ cellulose ether Jul ‏وفي نموذج آخر من الإختراع الحالي يكون السليولوز‎ ‏عبارة عن ملح معدن قلوى قابل للذوبان في الماء لكربوكسي ميثيل سليولوز‎ oll ٠ ‏الصوديوم‎ Solel wd fue pw So KA ald ‏وبصفة‎ » carboxymethylcellulose ‏وبشكل مناسب يكون ملح المعدن القلوى القابل للذوبان في‎ . sodium carboxymethylcellulose ‏مركباً له متوسط درجة‎ carboxymethylcellulose ‏الماء عبارة عن كربوكسي ميثيل سليولوز‎ ‏إلى 0,98 حيث تشير‎ ١.8 ‏على سبيل المثال من‎ ١٠١7 ‏إلى‎ ١,7 ‏استبدال تتراوح تقريباً من‎ ‏في كل‎ carboxymethyl ‏درجة الاستبدال هنا إلى العدد المتوسط لمجموعات الكربوكسي ميثيل‎ ٠ ‏وبشكل عام يكون ملح المعدن‎ . anyhydroglucose ring ‏حلقة جلوكوز خالي من الهيدروجين‎
All (4 carboxymethylcellulose ‏القلوى القابل للذوبان في الماء للكربوكسي ميثيل سليولوز‎ dynamic viscosity ‏ذات اللزوجة المنخفضة؛ وبشكل مناسب تكون مركباً له لزوجة ديناميكية‎ ‏إلى‎ ٠١ ‏سنتبواز © ؛ على سبيل المثال تكون في الحدود من‎ 790٠0 ‏إلى‎ ٠١ ‏تتراوح تقريباً من‎ ١٠٠١ ‏أو من 00 إلى‎ oP ‏سنتبواز‎ ١5 ‏إلى‎ ٠١ ‏؛ مثل كمية تتراوح من‎ oP ‏سنتبواز‎ ١٠١١ ve ‏وزن/ حجم من الكربوكسي ميثيل‎ 7١ ‏؛ حيث يتم قياس اللزوجة في محلول مائى‎ oP ‏سنتبواز‎ ‎. ‏م‎ Yo ‏عند درجة حرارة تبلغ‎ carboxymethylcellulose ‏سليولوز‎ ‏كما هو مستخدم‎ ela) ‏قابل للذوبان في‎ cellulose ether ‏لسليولوز إيثر‎ ester ‏يعنى التعبير "إستر‎ ‏واحدة أو أكثر‎ hydroxyl ‏تشكيله بين مجموعة هيدروكسيل‎ pester ‏هنا في هذه الوثيقة؛ إستر‎ ‏للذوبان في الماء وحمض عضوى مناسب واحد‎ LG cellulose ether ‏موجودة في سليولوز إيثر‎ Y.
YAS
- و١‏ - أو أكثر أو مشتقاته النشطة؛ حيث يتم بالتالى تشكيل مجموعات مرتبطة مع الإيثر ‎ether‏ على السليولوز إيثر ‎ether‏ ع9م1ن11ء»_القابل للذوبان في الماء. وتكون مركبات السليولوز ‎oa‏ ‎ALE cellulose ether‏ للذوبان في الماء كما تم تحديدها من قبل في هذه الوثيقة. وتحتوى الأحماض العضوية المناسبة على أحماض عضوية كربوكسيلية ‎organic carboxylic acids‏ 0 والتى يمكن أن تكون أحماض كربوكسيلية دهنية أو عطرية ‎aliphatic or aromatic carboxylic‏ 5 . ومن الممكن أن تكون الأحماض الكربوكسيلية الدهنية ‎aliphatic carboxylic acids‏ المناسبة غير حلقية (متفرعة أو غير متفرعة) أو حلقية ومن الممكن أن تكون مشبعة أو غير تحتوى الأحماض الكربوكسيلية الدهنية ‎aliphatic carboxylic acids‏ الغير حلقية الخاصة على ‎٠‏ تك الأحماض التى تحتوى على عدد من ذرات الكربون يتراوح من ذرتين كربون إلى تمان ذرات كربون ؛ على سبيل المثال عدد يتراوح من ذرتين كربون إلى خمس ذرات كربون. وتحتوى أمثلة الأحماض الكربوكسيلية الدهنية ‎aliphatic carboxylic acids‏ الغير حلقية المشبعة المناسبة على حمض بروبيونيك ‎propionic acid‏ أو حمض بيوتيريك ‎butyric acid‏ أو حمض فاليريك ‎valerie acid‏ . ومن الممكن أن يكون بالحمض الدهنى الغير حلقى استبدال اختيارى ‎1o‏ بمجموعة واحدة أو أكثر (على سبيل المثال ‎١‏ أو ؟ أو “) والتى تكون هى نفسها أو تكون مختلفة؛ ويتم اختيارها من مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ ومجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ + وتحتوى الأحماض الكربوكسيلية الدهنية ‎aliphatic carboxylic acids‏ الغير حلقية التى بها استبدال المناسبة؛ على سبيل المثال على: أحماض ثنائية الكربوكسيل ‎carboxyl‏ دهنية غير حلقية ‎acyclic aliphatic di-carboxylic acids‏ مثل حمض مالونيك ‎malonic‏ أو حمض سكسنيك ‎succinic vy.‏ أو حمض جليوتاريك ‎glutaric‏ أو حمض فيوماريك ‎fumaric‏ أو حمض ماليك ‎maleic‏ ‏0 ؛ وأحماض كربوكسيلية غير حلقية دهنية بها استبدال هيدروكسي ‎hydroxy‏ على سبيل ‎YALE‏
المثال حمض جليكوليك ‎glycolic‏ أو حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ¢ وأحماض ثنائية أو ثلاثية الكربوكسيل غير حلقية دهنية بها استبدال هيدروكسيل ‎acyclic aliphatic hydroxy substituted di-or tri-carboxylic acids‏ ؛ على سبيل المثال حمض طرطروتيك ‎tartronic‏ أو حمض ماليك ‎malic‏ أو حمض طرطريك ‎tartaric‏ أو حمض ستريك ‎.citricacid ٠‏ تحتوى الأحماض الكربوكسيلية العطرية ‎aromatic carboxylic acids‏ المناسبة على أحماض أريل كربوكسيلية ‎aryl carboxylic acids‏ تحتوى على عدد من ذرات الكربون يصل إلى ‎١4‏ ‏ذرة كربون. وتشتمل أحماض أريل الكربوكسيلية ‎aryl carboxylic acids‏ المناسبة على مجموعة أريل ‎caryl‏ على سبيل المثال مجموعة فينيل ‎phenyl‏ أو ‎de gana‏ نافثيل ‎naphthyl‏ والتى تحمل ‎٠‏ مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ واحدة أو أكثر (على سبيل المثال مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ ‏واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة) . ويكون بمجموعة الأريل ‎aryl‏ استبدال اختيارى بمجموعة واحدة أو أكثر (على سبيل المثال مجموعة واحدة أو مجموعتين أو ثلاثة) والتى يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة يتم ‎Labial‏ ‏من مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ ومجموعة ( ,© - ‎(C1‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ (على سبيل ‎٠١‏ المثال ‎(methoxy Sse‏ ومجموعة سلفونيل ‎sulphonyl‏ . وتحتوى الأمثلة المناسبة لأحماض الأريل الكربوكسيلية ‎aryl carboxylic acids‏ على حمض ‎phthalic Lid‏ أو حمض أيزوفتاليك ‎isophthalic‏ أو حمض تير ‎terephthalic <LI‏ أو : ‎trimellitic acid (1,2,4-benzenetricarboxylic acid)‏ ‎YAS‏
- ١١ -
عندما يحمل الحمض العضوى أكثر من مجموعة حمض كربوكسيلي واحدة؛ فإن مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ واحدة فقط بالنسبة للحمض تشكل بشكل مناسب رابطة إستر ‎ester‏ مع السليولوز ‎cellulose ether al‏ الذي يقبل الذوبان في الماء. على سبيل المثال»؛ في حالة سكسينات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎succinate‏ 110140 ؛ فإن مجموعة كربوكسي ‎carboxy eo‏ واحدة من كل مجموعة سكسينات ‎succinate‏ تشكل رابطة ‎A‏ مع السليولوز وتتواجد مجموعة الكربوكسي ‎carboxy‏ الأخرى كقاعدة حرة. عندما يحتوى الإستر ‎ester‏ الخاص بالسليولوز إيثر ‎LEY cellulose ether‏ للذوبان فى الماء على مجموعة حمض حرة؛ مثل مجموعات الكربوكسيل ‎carboxyl‏ فإن الإستر ‎ester‏ يمكن أن يستخدم في صورة الحمض الحر
أو كملح مقبول صيدلانياً لهذا الحمض؛ على سبيل المثال ملح الصوديوم ‎-sodium salt‏
= ‏وكما سيتضح فيما بعد؛ من الممكن أن تتشكل روابط الإستر 68:8 مع السليولوز‎ ٠ ‏للذوبان في الماء عن طريق تفاعل السليولوز أو السليولوز إيشر‎ LEN cellulose ether ‏مع حمض عضوى مناسب؛ كما تم وصف ذلك سابقاً في هذه الوثيقة أو عن‎ cellulose ether ‏طريق مشتق نشط لحمض عضوى. وتحتوى المشتقات النشطة المناسبة؛ على سبيل المثال على‎ ‏على سبيل المثال.‎ phthalic anhydride ‏أنهيدريد فخاليك‎
‎١‏ ومن الممكن أن يحمل الإستر ‎ester‏ الخاص بالسليولوز ‎Jl cellulose‏ للذوبان في الماء نفس أجزاء الربط للإستر ‎«ester‏ على سبيل المثال مجموعات الأسيتات كما في الحالة الخاصة بأسيتات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC acetate‏ . وبشكل تبادلى؛ من الممكن أن يحمل الإستر ‎ester‏ الخاص بالسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء مجموعة متعددة من أجزاء ربط الإستر ‎ester‏ المختلفة (على سبيل المثال جزئين أو أكثر مثل؛ على سبيل
‎٠‏ المثال مجموعات السكسينات ‎succinate‏ والفثالات ‎(phthalate‏ على سبيل المثال تشير أسيتات أ"
- ١
سكسينات الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC succinate‏ إلى ‎ester iu)‏ مخلوط لهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ والذي يحمل كل من مجموعة سكسينات ‎succinate‏ ومجموعة أسيتات ‎acetate‏ كما تشير ‎acetate, succinate,‏ ‎phthalate, isophthalate, terephthalate‏ إلى إستر :8 مخلوط لهيدروكسي بروبيل ميثيل © سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ والذي يحمل مجموعة أسيتات ‎acetate‏ ومجموعة
سكسينات ‎succinate‏ ومجموعة تراى ميليتات ‎.trimellitate‏ ‏وفي نموذج خاص من الإختراع الحالي يكون الإستر ‎ester‏ الخاص بسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء عبارة عن إستر ‎ester‏ لهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC acetate‏ أو هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎(HPC) hydroxypropylcellulose‏ ‎٠‏ والذي يحمل مجموعة إستر ‎ester‏ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من اسيتات وسكسينات وفثالات وأيزوفثالات وتيرفثالات وتراى ميليتات. وتحتوى الأمثلة الخاصة لإسترات ‎esters‏ مركبات سليولوز إيثر ‎JAE cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ وليس على سبيل الحصر؛ على اسيتات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC acetate‏ وسكسينات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HMPC succinate‏ وأسيتات سكسينات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC‏ ‎acetate succinate Vo‏ فثالات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC phthalate‏ (متاحة تجارياً على سبيل المثال تحت اسم 55 - ‎HP‏ و 8 - 55 - ‎(HP‏ و تراى ميليتات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز 1061118 ‎HPMC‏ وأسيتات فثالات هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎HPMC acetate phthalate‏ و بيوتيرات فالات هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎HPMC Acetate trimellitate‏ وأسيتات فثالات سكسينات هيدروكسي بروبيسل ‎HPC acetate phthalate ٠‏ و أسيتات تراى ميليتات سكسينات هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎acetate trimellitate succinate‏ 1100. وبشكل خاص أكثر ؛ يتم اختيار الإستر ‎ester‏ الخاص
أ"
و١‏ - بالسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء من أسيتات سكسينات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎HPMC acetate succinate‏ (متاحة تجارياً من: - ‎Agoat ex Shin‏ ‎.(Etsu Chemical Co.‏ تحت اسم ‎.(Aqoat AS - LG)‏ وفي نموذج آخر من الإختراع ‎Jal‏ يتم اختيار السليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان م في الماء من هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropyleellulose‏ أو هيدروكسي بروبيل ‎J fag‏ سسليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ أو هيدروكسي إثيسل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ أو ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ أو ملح معدن قلوى قابل للذوبان في الماء للكربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ والإستر ‎ester‏ الخاص بهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ أو هيدروكسي بروبيل ‎٠‏ سليولوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ والذي يحمل مجموعة إستر ‎ester‏ واحدة أو أكثر تم اختيارها من : ‎acetate, succinate, phthalate, isophthalate, terephthalate and trimellitate‏ وفي هذا النموذج؛ يتم اختيار مركبات سليولوز إيثر ‎ALE cellulose ether‏ للذوبان في الماء من هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropyl cellulose‏ أو هيدروكسي إثيل سليولوز م ‎hydroxyethylcellulose‏ أو ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ أو كربوكسي ميثيل سليولوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ أو أسيتات سكسينات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎JHPMC acetate succinate‏ وبصفة خاصة أكثر تشتمل التركيبة الصيدلانية ‎Lak‏ ض للإختراع الحالي على العامل إلى جانب سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء تم اختياره من هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropyleellulose‏ أو هيدروكسي إثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose ٠‏ أو ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ أو كربوكسي ميثيل سليولوز ‎YAS‏
©.
الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ . ويتمثل سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل
للذوبان في الماء خاص في هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ « وبصفة
خاصة أكثر يكون للهيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ القابل للذوبان في
الماء درجة من الاستبدال تزيد عن 717 ويتمثل سليولوز إيثر ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في © الماء ‎aT‏ مناسب بشكل خاص في هذا النموذج في ميثيل سليولوز. وتكون الفئات المناسبة
لمركبات السليولوز إيثر ‎JE) cellulose ether‏ للذوبان في الماء التى سبق ذكرها عاليه؛ كما تم
وصفها سابقاً في هذه الوثيقة.
ومن الممكن أن تحتوى التركيبة ‎lids‏ للإختراع الحالي على سليولوز ‎cellulose ether Ji‏ قابل
للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ لسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو ‎Ci)‏ ‎٠‏ أو ثلاثة من هذه المركبات.
ويتواجد السليولوز إيثر ‎Lal cellulose ether‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ السليولوز إيثر
‎WH cellulose ether‏ للذوبان في الماء في التركيبة بكمية تكفى لتبيط معدل ترسيب العامل من
‏محلول مائى حمضى عندما تتم زيادة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للمحلول المذكور. وبشكل خاص
‏بتواجد السليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء أو إستر ‎Jester‏ السليولوز إيثر ‎LEN cellulose ether vo‏ للذوبان في الماء في التركيبة بكمية تكفى لتثبيط معدل الترسيب للعامل
‏من المحلول في الكائن الحى عندما يمر العامل من الوسط الحمضى في المعدة إلى مناطق الأس
‏الهيدروجيني ‎pH‏ الأعلى في القناة الهضمية والتى يتم فيها امتصاص العامل مثل الجزء العلوى
‏من الأمعاء.
‏وبشكل مناسب تكون النسبة الوزنية بين العامل والسليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان ‎٠‏ في الماء أو إستر ‎ester‏ السليولوز إيثر ‎LEN cellulose ether‏ للذوبان في الماء في الحدود من
‎YALE
-٠7١- ‏وبشكل خاص أكثر تتراوح من‎ ١٠ : ١ ‏إلى‎ ١ Ye ‏5؛ على سبيل المثال من‎ : ١ ‏إلى‎ ١٠: ٠ ‏إلى‎ ١ : ‏وبشكل خاص أكثر من كل ما سبق تتراوح النسبة الوزنية بين ؟"؟‎ ١:١ 7 ‏إلى‎ ٠ 6
Node ‏إلى‎ ١ : ‏مثل من ؟؟‎ ٠7 ‏أو ملحه حتى‎ cellulose ether ‏وفي نموذج آخر تبلغ النسبة الوزنية بين العامل والسليولوز إيثر‎ ‏وبشكل خاص أكثر تتراوح من‎ ٠ : ١ ‏إلى‎ ١ : ‏على سبيل المثال تتراوح من ؟©‎ ٠:97 ‏م‎ ‎.٠: ‏إلى‎ ١ Ye ‏وبشكل خاص أكثر مما سبق تتراوح من‎ ٠:١ Y ‏إلى‎ ١٠: © ‏وفي نموذج آخر من الإختراع الحالي تكون النسبة الوزنية بين العامل والسليولوز إيشر‎ ‏القابل‎ cellulose ether ‏السليولوز إيثر‎ ester ‏©10105©»_القابل للذوبان في الماء أو إستر‎ ether ‏خاص تكون في الحدود من‎ Jog) : Ye ‏إلى‎ ١ : 40 ‏للذويان في الماء في الحدود من‎ ‏وقد وجد المخترعون بشكل‎ .١ : * ‏إلى‎ ١ : © ‏و بشكل خاص تتراوح من‎ ١: * ‏إلى‎ ١:١ ٠0 ‏الخاص به بحيث تكون‎ ester ‏الإستر‎ cellulose ether ‏عام أن زيادة كمية السليولوز إيثر‎ ‏الخاص به أقل من‎ ester ‏أو الإستر‎ cellulose ether ‏النسبة الوزنية بين العامل والسليولوز إيثر‎ ‏لا تؤدى إلى أى تخفيض إضافي واضح في معدل‎ ؛)١‎ : ١ ‏(على سبيل المثال‎ ١ : “ ‏حوالي‎ ‏تقريباً.‎ ١ : “ ‏ترسيب العامل أكثر مما تمت ملاحظته عندما تكون النسبة الوزنية‎ ٠,5 ‏وبصفة خاصة من‎ JAC ‏إلى‎ 0,٠5 ‏من‎ JB ‏وبشكل مناسب تحتوى التركيبة على سبيل‎ vo ‏وبشكل خاص أكثر‎ 77١0 ‏إلى‎ ١.5 ‏إلى 770 وبخاصة من‎ ١ ‏وبصفة خاصة أكثر من‎ Joe ‏إلى‎ ‏بالوزن؛ بناءاً على الوزن الكلي للتركيبة الخاصة بمركبات السليولوز إيشر‎ 7٠١ ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ‏الخاصة بمركبات السليولوز إيثشر‎ esters ‏للذوبان في الماء والإسترات‎ LY cellulose ether ‏للذوبان في الماء.‎ LS cellulose ether
YAS
—_ Y Y —_— ومن الممكن أن تحتوى التركيبة من ‎٠,0٠‏ ملى جرام إلى ‎١‏ جرام من العامل. وبشكل مناسب؛ تحتوى التركيبة على جرعة يومية من العامل بكمية تكفى للتزويد بالفائدة الطبية المرجوة. وتحتوى الكميات المناسبة من العامل على سبيل ‎Jha‏ على ‎٠١‏ أو ‎١5‏ أو 5؟ أو 0 أو ‎Vo‏ أو ‎١ ٠٠‏ أو ‎١ Y o‏ أو ‎On‏ 3 أو ‎Y a‏ أو ‎Y Oa‏ أو ‎٠*٠‏ ؟ُ أو ‎y On‏ أو ‎“ae‏ أو ‎Oa‏ أو ‎0.٠‏ أو م8660 ملى جرام؛ اعتماداً على الجرعة المطلوبة وعلى الشكل الخاص للتركيبة الصيدلانية. وفي أحد النماذج تحتوى التركيبة على ‎٠٠١‏ أو ‎١50‏ أو 0©؟ أو 800 ملي جرام من العاملء وبصفة خاصة ‎Yo.‏ ملي جر ‎ol‏ من ‎Jalal‏ . ومن الممكن أن يتم استخدام العامل في صورة قاعدة حرة أو ملح مقبول صيدلانيا مثل ملح إضافة حمض أحادى أو ثنائى مقبول صيدلانيا مع؛ على سبيل ‎(Jad‏ حمض عضوى أو غير ‎٠‏ عضوى مثل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ . وفي أحد النماذج؛ يكون العامل فى صورة قاعدة حرة؛ وبصفة خاصة صورة قاعدة حرة متبلرة. وكما سيتضح؛ يشير التعبير "صورة ‎"5a sac ld‏ إلى الحالة التى لا يكون فيها العامل في صورة ملح. وبشكل نمطى سوف يتواجد العامل بكمية داخل النطاق من ‎١‏ إلى 7949 وبشكل مناسب من ‎١‏ إلى ‎AY‏ على سبيل المثال من © إلى 7765 وبشكل خاص من ‎٠١‏ إلى 7710 بالوزن من ‎ve‏ التركيبة. وفي نموذج ‎AT‏ من الإختراع الحالي؛ تشتمل التركيبة أيضا على عامل مرطب. وفي نموذج ‎AT‏ من الإختراع الحالي؛ تشتمل التركيبة على: العامل» و
YAS
—_— Y Y —
عامل مرطب؛ و
سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء.
وقد وجد أن توليفة من عامل مرطب مع سليولوز إيثر ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان فى الماء
أو مع إستر ‎ester‏ سليولوز إيثر ‎LE cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ في التركيبة تعمل أيضاً م على تقليل معدل ترسيب العامل من المحلول عند ‎ad‏ أس هيدروجيني ‎pH‏ مشابه لتلك التى
وجدت في المناطق الخاصة بالقناة الهضمية؛ والتى يعتقد أن يتم امتصاص العامل منها؛ مثل
الجزء العلوى من الأمعاء.
وتحتوى العوالم المرطبة المناسبة على مواد فعالة سطحية مقبولة صيدلانياً ‎Jie‏ العوامل الخافضة
للتوتر السطحى المقبولة صيدلانياء على سبيل المثال؛ والتى يمكن أن تكون أيونية أو غير ‎٠١‏ أيونية.
وتحتوى العوامل المناسبة الخافضة للتوتر السطحى الغير أيونية المقبولة صيدلانياً؛. على سبيل
المثال» على بروبيلين جليكولات ‎propylene glycol‏ بولي أوكسي إثيلين إسترات
‎polyoxyethylene esters‏ و إيثرات ‎ethers‏ ؛ على سبيل ‎CG) «Jb‏ خروع أدخل عليه
‏مجموعة بولي إيثوكسي ‎Je) polyethoxylated‏ سبيل المثال ‎S(Cremophor EL‏ زيت خروع ‎Vo‏ مهدرج أدخل عليه مجموعة بولي إيتوكسي ‎polyethoxylated hydrogenated castor oil‏ أو
‏أحماض دهنية أدخل عليها مجموعة بولي إيثوكسي تم اشتقاقها من زيت الخروع أو أحماض
‏دهنية أدخل عليها مجموعة بولي إيثوكسي تم اشتقاقها من زيت خروع مهدرج أو حمض
‏استياريك أدخل عليه مجموعة إيثوكسي؛ على سبيل المثال 15 ‎HS‏ 5010101 وبوليمرات مشتركة
‏من أكسيد إثيلين ‎ethylene oxide‏ و أكسيد بروبيلين ‎propylene oxide‏ » على سبيل ‎«Jal‏
‏كي
بوليمرات مشتركة من مجموعة أكسيد ‎ethylene oxide (pli)‏ وأكسيد بروبيلين ‎propylene oxide‏ ‎٠‏ مثل العوامل الخافضة للتوتر السطحى بلورونيك ‎Pluronic‏ أو تترونيك ‎.Tetronic‏ ‏ومن الممكن أن تكون العوامل المناسبة الخافضة للتوتر السطحى الأيونية المقبولة صيدلانياً عوامل أنيونية أو كاتيونية أو شاردة ثنائية القطب. وتحتوى العوامل المناسبة الخافضة للتوتر ° السمطحى على : )1( أملاح أحماض دهنية مثل : ‎alkyl and aryl sulphonates, sulphates or carboxylates, such as an alkali metal (8-‏ ‎22C)alkyl sulphate, sulphonate or carboxylate, particularly an alkali metal (8-20C)alkyl‏ ‎sulphate, sulphonate or carboxylate, for example, sodium dodecyl sulphate (sodium‏ ‎lauryl sulphate), potassium myristate, sodium laurate or sodium lauryl sulphonate; ٠١‏ (ب) ‎gla‏ - ألكيل سلفوسكسينات ‎sulphoscuccinates‏ االه-1ل وبصفة خاصسة ‎di-(4-12C)alkyl sulphoscuccinates‏ ¢ وبصفة خاصة في صورة معدن قلوى ‎alkali metal‏ أو ملح معدن أتربة قلوية ‎Jia alkaline earth metal salt‏ ملح الصوديوم ‎sodium‏ أو ملح البوتاسيوم ‎potassium‏ أو ملح الكالسيوم ‎calcium salt‏ ء وبصفة خاصة ‎Vo‏ يفضل ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ وتحتوى أمثلة خاصة على صوديوم ‎sodium‏ أو كالسيوم ‎calcium‏ بوتاسيوم داى أوكتيل سلفوسكسينات ‎potassium dioctyl‏ ‎sulphosuccinate‏ (على ‎Ju‏ المثال دوكيوسات صوديوم ‎Docusate sodium‏ أو ‎(AY Aerosol J gus‏ ‎YALE‏
— مج ‎Y‏ م )@( أملاح الأحماض الصفراوية؛ ‎fie‏ حمض ديوكسي كوليك ‎deoxycholic acid‏ أو حمض تيوروكوليك ‎taurocholic acid‏ أو حمض جليكوكوليك ‎glycocholic‏ وبشكل خاص أملاح المعادن القلوية للأحماض الصفراوية) على سبيل المثال ملح صوديوم لحمض صفراوى ‎Jia‏ صوديوم جليكوكولات ‎sodium glycocholate‏ ¢ و ‎٠‏ () مشتقات سليولوز أنيونية قابلة للتشتت في الماء؛ مثل مركبات السليولوز إيشر ‎cellulose ether‏ )8 45 القابلة للتشتت في الماء؛ على سبيل المثال الكربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ وأملاحه. ‏وتحتوى العوامل الكاتيونية المناسبة الخافضة للتوتر السمطحى؛ على سبيل المثال مركبات ‏الأمونيوم الرباعى مثل: ‎(8-22C)alkylammonium ‏(على سبيل المثال‎ alkylammonium ‏مركبات ألكيل أمونيوم‎ (0 ٠١ halides ‏-ع) + مثل الهاليدات‎ Ca) alkylammonium ‏وبصفة خاصة مركبات‎ ٠ ¢ laurylammonium chloride ‏على كلوريد ليوريل أمونيوم‎ Jal ‏على سبيل‎ sad ‏و‎ ‏(ب) مركبات ألكيل تراى ميثيل أمونيوم ‎alkyltrimethyl ammonium‏ (على سبيل المثال ‎(Cs - Copp) ‏مركبات‎ dala ‏؛ وبصفة‎ alkyltrimethyl ammonium (Cg - C,, ) Yo
WJ Ad ‏على سييل‎ ( halides ‏مثل الهاليدات‎ alkyltrimethyl ammonium ‎trimethyltetradecylammonium ‏أو‎ cetyltrimethylammonium bromide (Cetramide) ‏و‎ + lauryl trimethylammonium bromide (Lauramide) ‏أو‎ bromide (Myristamide)
YA E
(Cs - Cu» ( ‏(مثل‎ benzalkonium halides ‏بنز الكونيوم هاليدات‎ (z) ‏ألكيل بنزيل‎ (Cs — ‏وبصفة خاصة (ير‎ calkylbenzyldimethylammonium halides ‏ومخاليط منها)؛‎ alkylbenzyldimethylammonium halides ‏داى ميثيل أمونيوم هاليدات‎ ‏و‎ ٠ benzalkonium chloride ‏على سبيل المثال» كلوريد بنز الكونيوم‎ ‏ألكيل بيريدينيوم‎ (Cy - Co ( ‏مركبات‎ Jie alkylpyridinium ‏(د) - مركبات ألكيل بيريدينيوم‎ © -cetylpyridinium chloride or bromide ‏على سبيل المخالء‎ ¢ alkylpyridinium ‏فردى أو عاملين أو أكثر‎ wetting agent ‏ومن الممكن أن تحتوى التركيبة على عامل ترطيب‎ ‏من ذلك.‎ ‏وفي أحد النماذج يكون عامل الترطيب عبارة عن عامل خافض للتوتر السطحى كاتيونى أو‎ (Cs - Cn) ‏أنيونى مقبول صيدلانياء على سبيل المثال» مركب أمونيوم رباعى أو معدن قلوى‎ ٠ ‏ألكيل سلفات. وقد اكتشف المخترعون أن وجود العامل الخافض للتوتر السطحى الكاتيونى أو‎ ‏الأنيونى المقبول صيدلانياً (يصفة خاصة العامل الخافض للتوتر السطحى الكاتيونى) كان له‎ ‏فى تخفيض معدل ترسيب العامل مقارنة باستخدام السليولوز إيشر‎ Jade ‏تأثير مؤازر‎ ‏الخاص به بمفرده أو مقارنة باستخدام‎ ester ‏للذوبان في الماء أو الإستر‎ JY cellulose ether ‏العامل الخافض للتوتر السطحى بمفرده.‎ ye ‏وفي نموذج آخر من نماذج الإختراع الحالي؛ يكون عامل الترطيب عبارة عن عامل خافض‎ ‏للتوّر السطحى كاتيونى؛ وبصفة خاصة مركب أمونيوم رباعى وبصفة خاصة أكثر‎ ‏على سبيل المثال كلوريد بنزالكونيوم‎ ١ alkylbenzyldimethylammonium halide (Cs - ‏رين‎ ‎. benzalkonium chloride
YAS
— Y 7 _
وفي نموذج آخرء يتم اختيار عامل الترطيب من عامل خافض للتوتر السطحى أنيونى أو غير أيونى أو من توليفة منهما ومن المناسب في هذا النموذج أن يكون عامل الترطيب عبارة عن عامل خافض للتوتر السطحى أنيونى ¢ وبصفة خاصة معدن قلوى ) ‎(Cs —_ Cao‏ ألكيل ‎call‏ ‏وبصفة خاصة أكثر معدن قلوى دوديسيل سلفات. وبشكل خاص أكثر مما سبق يكون العامل ° المرطب في هذا النموذج عبارة عن صوديوم دوديسيل سلفات (صوديوم ليوريل سلفات)
.sodium dodecyl sulphate (sodium lauryl sulphate) ‏ومن الممكن أن يتواجد عامل الترطيب في التركيبة طبقاً للإختراع الحالي عند تركيز أقل من‎ ‏بالنسبة لعامل الترطيب. وقد اكتشف المخترعون أن عامل‎ (CMC) ‏تركيز الأيون الغروى الحرج‎ ‏الترطيب يثبط ترسيب العامل من المحلول عند قيم أس هيدروجينى مشابهة لتلك الموجودة في‎ ‏ذلك مدهشاً‎ OSs. ‏القناة الهضمية حيث يتم امتصاص العامل (مثل الجزء العلوى من الأمعاء)‎ ٠ ‏المطلوب لإذابة العامل عن طريق صيغة الأيون‎ CMC ‏لأن عامل الترطيب كان بتركيز أقل من‎
الغروى. ومن الممكن أن يتم ببساطة تحديد ‎CMC‏ بالنسبة لعامل ترطيب ‎wetting agent‏ خاص في وسط مائى باستخدام تقنيات قياسية؛ على سبيل المثال باستخدام طريقة طبق ‎Wilhelmy‏ (أنظر على ‎\o‏ سبيل المثال : ‎S.A Hagen, A.G.A Coombes, M.C.
Garnett, S.E.
Dunn, M.C.
Davis, L.
Illum And S.S.‏ ‎Davis, Langmuir 1996, 12, 2153 - 2161).‏ وبشكل مناسب تكون النسبة الوزنية بين العامل وعامل الترطيب من ‎١‏ : ؟ إلى ‎Oren‏ ‏وبصفة خاصة تتراوح تلك النسبة من ‎١ : ١‏ إلى 00 : ) وبصفة خاصة أكثر تتراوح تلك
النسبة من ‎١ : ٠٠١‏ إلى ‎١ : You‏ وأيضاً بصفة خاصة أكثر من كل ما سبق تتراوح تلك النسبة من ‎١٠: ٠‏ إلى ‎١:‏ ‏وبشكل مناسب سوف تحتوى التركيبة من ‎٠201‏ إلى ‎ZN‏ ؛» على سبيل المثال من #,» إلى ‎fo‏ ‏وبصفة خاصة من ‎١.١‏ إلى ‎7١‏ وبصفة خاصة أكثر من ‎١١‏ إلى 70.5 بالوزن من عامل ‎٠‏ الترطيب. ويتم تحديد مركبات السليولوز إيثر ‎Zuid cellulose ether‏ القابلة للذوبان في الماء واسترات مركبات السليولوز إيثر ‎ALE cellulose ether‏ للذوبان في الماء وكمياتها للاستخدام في التركيبات التى تم وصفها عاليه والتى تحتوى على عامل ترطيب ‎wetting agent‏ ؛ فيما يلي في هذه الوثيقة بالنسبة للمظهر الأول من الإختراع الحالي. ‎٠‏ بالنظر إلى ما سبق؛ تشتمل تركيبة خاصة طبقاً لهذا النموذج من الإختراع الحالي على: أ من ‎١‏ إلى 94 (وخصوصاً من ‎٠١‏ إلى ‎(A‏ جزءاً من العامل؛ ب. من 01 إلى ‎٠١‏ (وخصوصاً من ‎١.05‏ إلى 8) جزاء من المادة ‎AL‏ (وخصوصاً مادة أنيونية مخفضة للتوتر السطحى؛ مثل كبريتات دودسيل الصوديوم ‎sodium dodecyl‏ ‎(sulphate‏ ؛و ‎z Vo‏ من ‎٠,١‏ إلى ‎a.‏ (وخصوصا من 4,0 إلى 5 ‎(A‏ جزا ء من إيثر سليولوزى ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء (وخصوصا هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose ٠‏ (¢ حيث تكون كل الأجزاء بالوزن؛ ويكون مجموع الأجزاء (أ) + (ب) + (ج) - ‎.٠٠١‏ ‎YAW‏
وتشتمل تركيبة أخرى طبقاً للإختراع الحالي على ما يلي: أ من ‎١‏ إلى 99 (وخصوصاً من 70 إلى ‎(AS‏ جزءاً من العامل؛ ب. من صفر إلى ‎Yo‏ (وخصوصاً من سن إلى ‎o‏ ( جزءاً من مادة مبللة (وخصوصاً مادة أنيونية مخفضة للتوتر السطحي (يمكن اختيارها على سبيل المثال من كبريتات ألكيل ‎alkyl sulphate ©‏ ( (بها من ‎٠١ - A‏ ذرة كربون) لمعدن قلوى» وخصوصاً كبريتات دودسيل الصوديوم ‎sodium dodecyl sulphate‏ ( أو مخفض كاتيونى للتوتر السطحى (مثل مركب أمونيوم رباعى مثل هاليد لألكيل (من ‎A‏ إلى ‎VA‏ ذرة كربون) بنزيل داى ميثيل أمونيوم ‎¢(alkylbenzyldimethylammonium‏ مثل كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ ))؛ و ‎z‏ من ‎١.١‏ إلى ‎to‏ (وخصوصا من ‎١,5‏ إلى ‎(Yo‏ جزاءً من ‎JA‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ ‎٠‏ يذوب في الماء يتم اختياره من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ¢ وهيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ « وهيدروكسي إيثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ ¢ وميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ « وصوديوم كربوكسي ميثيل سليولوز ‎sodium carboxymethyleellulose‏ (يتم اختيارها على وجه الخصوص من هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ ؛ وهيدروكسي ‎٠‏ ليثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ ¢ وميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ وصوديوم كربوكسي ميثيل سليولوز ‎sodium carboxymethylcellulose‏ وخصوصاً هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ القابل للذوبان في الماء)؛ حيث تكون كل الأجزاء بالوزن ويكون مجموع الأجزاء (أ) + (ب) + (ج) = ١٠٠؛‏ وحينما يكون إيثر السليولوز ‎Ll cellulose ether‏ للذوبان في الماء هو ‎HPMC‏ تكون النسبة الوزنية ‎YAS‏
- ل
بين 110140 والعامل هى 7“ : ‎١‏ أو أقل (كأن تتراوح مثلاً بين 7 :١و ‎ty‏ كأن
تتراوح مثلاً بين 8و ‎.)٠: ١7‏
ويمكن استخدام ‎A‏ السليولوز ‎Lal cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ و/أو ‎ju‏ جوم —
إيثر السليولوز ‎LG cellulose ether‏ للذوبان في الماء والموجودين في التركيبة الخاصمسة 6 بالإختراع الحالي باعتبارهما مواد مالئة؛ أو مواد رابطة؛ أو مواد مفتتة أو طلاءات رقيقة مل
ما سيتم شرحه لاحقاً على سبيل المثال.
كما يمكن أيضاً إضافة سواغات أخرى اختيارية إلى التركيبة الصيدلانية الخاصة بالإختراع
الحالي. ومن السواغات الأخرى التى يمكن أن توجد في التركيبة يمكن ذكر واحدة أو أكثر من
المواد ‎fillers AA‏ (مخففات)؛ أو الرابطة؛ أو المفتتة؛ أو المزلقة.
‎٠‏ وبناء على ذلك؛ يقدم نموذج ‎AT‏ من نماذج الإختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على ‎cule‏ وإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء؛ ومادة مبللة ومادة واحدة أو أكثر من المواد المالئة ‎«fillers‏ الرابطة؛ أو المفتتة؛ أو المزلقة. ويقدم نموذج آخر أيضاً من نماذج الإختراع الحالي تركيبة صيدلانية صلبة للإعطاء عن طريق الفم تشتمل على عامل وإيثر سليولوز
‎cellulose ether ٠‏ قابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎JY ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في ‎celal‏ ومادة ‎Allie‏ ومادة واحدة أو أكثر من المواد ‎AA‏ 51168 ء أو الرابطة؛ أو المفتتة؛ أو المزلقة. وتشتمل المواد المالئة ‎fillers‏ المناسبة؛ على سبيل المثال» على اللاكتوز ‎lactose‏ (والذي يمكن أن يكون لا مائى أو في صورة هيدرات؛ مثل لاكتوز مونوهفيدرات ‎lactose monohydrate‏ )؛
‎Sully ©‏ وأنواع النشاء ‎Jia)‏ نشا الشعير والقمح؛ والذرة؛ والبطاطا)؛ وأنواع النشا المعدلة (مثل
‎YAS
س١‎ نواتج التحلل المائى للنشا أو النشا المعالج مسبقاً بالجيلاتين والذي يمكن أن يكون معدلاً بطريقة حرارية أو ميكانيكية أو كيميائية)؛ وأنواع النشا دقيقة التبلرء والمانيتول ‎mannitol‏ « والسوربيتول؛ والتريهالوز؛ والمالتوزء والأملاح غير العضوية (مثل كربونات الكالسيوم؛ وكربونات ‎cp spit lal‏ وفوسفات الكالسيوم ثنائي القاعدة (لا مائي/ ثلاثى الهيدرات) وفوسفات ‎٠‏ الكالسيوم ثلاثى القاعدة)؛ والسليولوز؛ ومشتقات السليولوز (مثل السليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ) وكبريتات الكالسيوم؛ والزيليتول واللاكتيتول. وتشمل المادة الرابطة المناسبة؛ على سبيل المثال؛ البولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ (مثل البوفيدون ‎povidone‏ 1225-32 وخصوصاً ‎daa (K29-32‏ تكون " قيمة ‎TK‏ هى دلالة على متوسط الوزن الجزيئي الذي يتم الحصول عليه من معادلة ‎: ‏المشروحة في‎ Fikentscher | ٠
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 Edition 2000 American Pharmaceutical
Association P 433) ‏أو في صورة هيدرات؛ مثل اللاكتوز مونو‎ We ‏(والذي يمكن أن يكون لا‎ lactose ‏واللاكتوز‎ ‏وأنواع السكر؛ وصمغ السنطء وصمغ الكثيراء؛‎ canal ‏هيدرات)؛ وأنواع النشاء وأنواع النشا‎ ‏الشمعية؛ والسليولوز دقيق التبلر‎ binders ‏وصمغ الجوارء والبكتين؛ والمواد الرابطة‎ to ‏؛ والكربوكسي ميثيل سليولوز‎ methylcellulose ‏والميثيل سليولوز‎ « microcrystalline cellulose ‏؛ وأملاحها (مثل الصوديوم كربوكسي ميثيل سليولوز‎ carboxymethylcellulose hydroxypropyl ‏وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ ¢( sodium carboxymethylcellulose ‏وهيدروكسي بروبيل‎ « hydroxyethylcellulose ‏وهيدروكسي إيثيل سليولوز‎ » methylcellulose ‏ّم‎
الاسم سليولوز ‎٠ hydroxypropylcellulose‏ و ‎copolyvidone‏ « والجيلاتين وأنوا 2 الألجينات (مثل ألجينات الصوديوم ‎(sodium alginate‏ وتشمل المواد المفتتة المناسبة؛ على سبيل المثال؛ : الصوديوم كروس كرميلوز ‎croscarmellose sodium‏ ؛ والكروس بوفيدون ‎crospovidone‏ ؛ ‎oo‏ والبولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ ¢ وصوديوم ‎Lis‏ الجليكولات ‎sodium starch‏ ‎٠ glycolate‏ وأنوا 2 النشاء والسليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ¢ والكربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ وأملاحها (مثل الصوديوم ‎sodium‏ أو الكالسيوم كربوكسي ميثيل سليولوز ‎«(calcium carboxymethylcellulose‏ وهيدروكسي بروبيل ميشيل ‎hydroxypropyl methylcellulose god‏ « وهيدروكسي بروبيبل ‎Sell‏ ‎hydroxypropylcellulose ٠‏ (وخصوصاً الهيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ ‏الذي به استبدال بمجموعات صغيرة؛ أى هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ ‏المحتوى على ما يتراوح بين © و 5 بالوزن تقريباً مجموعات هيدروكسي بروبوكسي ‎(hydroxypropoxy‏ أو حمض ألجينيك ‎-alginic acid‏ وتشمل المواد المزلقة ‎Tubricants‏ المناسبة؛ على سبيل المثال؛ استيارات المغنسيوم ‎magnesium‏ ‎١ stearate yo‏ وحمض الاستياريك ‎«stearic acid‏ وحمض البالمتيك ‎palmitic acid‏ ¢ واستيارات الكالسيوم ‎calcium stearate‏ ؛ والتلك ‎tale‏ « وشضمع ‎carnauba Ls SU‏ والزيوت النباتية المهدرجة؛ والزيت المعدنى؛ وأنواع البولي إثيلين جليكول ‎polyethylene glycols‏ » وكبريتات لوريل الصوديوم ‎sodium lauryl sulphate‏ وفيومارات ‎Bla‏ الصوديوم ‎.sodium stearyl fumarate‏ ‎YA E‏
‎vy _‏ _ ويمكن إضافة سواغات أخرى؛ وهى تشمل مواد حافظة ومواد مثبتة؛ ومواد مائعة للتأكسد؛ ومهيئات تدفق السيليكا ‎silica‏ ؛ والمواد المانعة للالتصاق؛ أو المزلقات. وهناك مواد أخرى مالئة ورابطة؛ ومفتتة؛ ومزلقة؛ وكذلك سواغات أخرى يمكن استخدامها وهى توجد في المراجع الآتية: ‎Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3" Edition (2000), American Pharmaceutical °‏ ‎Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition, Lachman et al.‏ ‎Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1, 2™ Edition, Lieberman, Hebert‏ ;1986 ‎et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 31d‏ مط ‎edition, 1995; and Remington's Pharmaceutical Sciences, 20™ Edition, 2000.‏ ‎٠‏ .ومن المناسب أن توجد مادة مالئة واحدة أو أكثر بكمية تتراوح بين ‎٠١‏ و 790 بالوزن؛ كأن تتراوح مثلا بين ‎١‏ و ‎٠‏ 78 بالوزن. ومن المناسب أن توجد مادة رابطة واحدة أو أكثر بكمية تتراوح بين ‎١8‏ و ‎75٠‏ بالوزن؛ كأن تتراوح مثلا بين 0.6 و ‎7٠١‏ بالوزن. ومن المناسب أن توجد مادة مفتتة واحدة أو أكثر بكمية تتراوح بين ‎٠6‏ و 770 بالوزن» كأن ‎Vo‏ تتراوح ‎Sa‏ بين ‎١‏ و ‎7٠١‏ بالوزن. ومن المناسب أن توجد مادة مزلقة واحدة أو أكثر بكمية تراوح بين ‎١01‏ و 78 بالوزن؛ كأن تتراوح مثلا بين ‎٠,8‏ و 77 بالوزن. ‎YAS |‏
وسوف يتم إدراك أن سواغاً معيناً يمكن أن يعمل كمادة رابطة وكمادة مالئة أو كمادة رابطة ومادة مالئة ومادة مفتتة. ‎Laas‏ تشتمل الكمية المشتركة من المادة المالئة والمادة الرابطة والمادة المفتتة؛ على سبيل المثال ‘ على ما يتراوح بين 4 و ‎Aa‏ / من وزن التركيبة . وفي نموذج آخر تشتمل التركيبة الخاصة بالإختراع على ما يلي: أ. من ‎٠١‏ إلى ‎Ar‏ جزءاً من العامل؛ ب. من ‎١,05‏ إلى © أجزاء من عامل مبلل يتم اختياره من مخفض أنيونى للتوتر السطحى (خصوصاً كبريتات دودسيل الصوديوم ‎sodium dodecyl sulphate‏ ( ج. من ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ جزءاً من مادة مالئة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من اللاكتوز ‎lactose‏ ‏(وخصوصاً لاكتوز مونوهيدرات ‎(lactose monohydrate‏ مانيتول ‎mannitol‏ و سليولوز ‎٠‏ دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ؛ د._ من ‎١‏ إلى ‎٠‏ أجزاء من مادة مفتتة واحدة أو أكثر يتم اختيارها من كربوكسي ميثيل سليولوز صوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏ ؛ و كربوكسي ميثيل سليولوز كالسيوم ‎carboxymethyl cellulose calcium‏ ؛ و كروس كرميلوز صوديوم ‎croscarmellose sodium‏ و كروس بوفيدون ‎crospovidone‏ ؛ و صوديوم نشا جليكولات ‎sodium starch glycolate‏ ¢ ‎vo‏ ه. من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ جزءاً من مادة رابطة يتم اختيارما من بولي فينيل بيروليدون ‎La sad) polyvinylpyrrolidone‏ بوفيدون ‎povidone‏ (وعلى وجه الخصوص ‎(k29-32‏ ‏وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ (خصوصا الدرجات مغل لمكت ص كات وعلى وجه الخصوص ‎Yay.‏ الذي له لزوجة ديناميكية ‎dynamic viscosity‏ تتراوح بين ؟ و ‎VA‏ سنتى بواز ‎cP‏ كما سبق شرحه هنا)؛ و ‎YALE‏
اوس و . من صفر إلى ¥ ‎el al‏ من مادة مزلقة ‎Jie)‏ استيارات المغنسيوم ‎¢(magnesium stearate‏ حيث تكون كل الأجزاء بالوزن ويكون مجموع الأجزاء (أ) + (ب) + (ج) + (د) + (ه) + (و) = ١٠٠؛‏ وحيث يحتوى مكون واحد على الأقل من المكونات التى يتم اختيارها من (د) و (ه) على إيثر سليولوز ‎LB cellulose ether‏ للذوبان في الماء يتم اختياره من هيدروكسي ‎٠‏ _بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ وكربوكسي ميثيل سليولوز صوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏ . وفي هذا النموذج يفضل أن تحتوى التركيبة (ه) على هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎٠ hydroxypropyl methylcellulose‏ ومن المناسب تحضير التركيبة الصيدلانية الخاصة بالإختراع الحالى في صورة خليط طبيعي ‎٠‏ يشتمل على العامل وإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎AY ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء. وبديلاً لذلك يمكن إعطاء العامل و إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء وإستر ‎Jester‏ إيشثر السليولوز ‎Jal cellulose ether‏ للذوبان في الماء للمريض منفصلين أو في نفس الوقت. وعند إعطاء العامل وإيثر السليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء وإستر ‎Jester‏ إيثر السليولوز ‎JA cellulose ether vo‏ للذوبان في الماء منفصلين يمكن إعطاء مكونات التركيبة بأى ترتيب؛ كأن يُعطى العامل أولاً ثم يليه السليولوز ‎cellulose‏ أو العكس. ‎wie‏ إعطاء كل مادة على حده؛ يجب ضبط الفترة الزمنية بين إعطاء المكونين بحيث لا يتم فقد التأثير التثبيطي للعامل على عملية الترسيب. ونمطياًء يجب أن يكون الإعطاء خلال أقل من ‎7١‏ دقيقة؛ كأن يكون أقل من ‎٠‏ دقائق ‎Sta‏ كافياً. ومع ذلك؛ يمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالي بصفة ‎dale‏ في وقت ‎YALE‏
ام
واحد تماماً؛ ومن المناسب أن تكون في صورة صيغة واحدة تحتوى على كل مكونات التركيبة
مثل قرص أو كبسولة.
وفي نموذج مفضل تتم صياغة التركيبة الصيدلانية في صورة جرعة تعطى عن طريق الفم؛
مثل خليط لمسحوق أو صيغة سائلة مثل محلول أو معلق في وسط سائل مناسب؛ ومع ذلك فإنه
© بصفة عامة يتم تحضير التركيبة الصيدلانتية في صورة جرعة صلبة مناسبة للإعطاء عن ‎Gish‏
‎coil‏ خصوصاً وحدة جرعة صلبة مناسبة للإعطاء عن طريق الفم يومياً. وتشمل الأمثلة صورة
‏الجرعة الصلبة الأقراص والحبوب والحبيبات والكبسولات.
‏وعندما تكون التركيبة الصيدلانية الخاصة بالإختراع في صورة جرعة صلبة مثل قرص أو حبة
‏أو حبيبة؛ يمكن أيضاً أن تشتمل التركيبة الصلبة؛ ‎(Lidl‏ على تغطية مناسبة؛ مثل التغطية ‎٠‏ بغشاء. ويمكن عمل هذه التغطية لتوفير الحماية ضد ما يلي على سبيل المثال: دخول الرطوبة؛
‏أو التحلل بالضوء؛ وكذلك لإضفاء لون على التركيبة أو تعديل إطلاق العامل من التركيبة أو
‏التحكم فيه.
‏تشتمل مواد التغطية المناسبة؛ ‎Jue‏ مواد التغطية الغشائية؛ والتى يمكن وضعها على التركيبة
‏الخاصة بالإختراع على مادة مكونة للغشاء؛ مثل ‎Sul‏ أو على ‎day‏ الخصوص بوليمر ‎polymer Vo‏ مكون للغشاء. والتغطيات السكرية المناسبة معروفة تماماً وهى ‎(Jain‏ على سبيل
‏المثال» على السكروز ‎sucrose‏ أو اللاكتوز ‎lactose‏ . وتشتمل المواد المناسبة المكونة للغشاء؛
‏على سبيل المثال؛ على البوليمرات ‎polymers‏ المكونة للغشاء؛ مثل إيشثشرات السليولوز
‎cellulose ethers‏ ¢ و الإسترات ‎esters‏ و الإيثرات ‎ethers‏ والإسترات ‎esters‏ المختلطة؛ بما
‏في ذلك إسترات ‎Jesters‏ إيثرات السليولوز ‎ALG cellulose ethers‏ للذوبان في ‎celal‏ مثل ‎vo‏ الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل
الاسم سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ » و ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز أسيتات سكسينات ‎hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate‏ أو هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز فالات ‎hydroxypropyl methylcellulose phthalate‏ ؛ و بوليمرات الأكريليك ‎acrylic polymers‏ المكونة للأغشية؛ مثل كحولات البولي فينيل ‎polyvinyl‏ ‏ه ‎alcohols‏ أو البولي فينيل أسيتات فثالات ‎polyvinyl acetate phthalate‏ . ومن المناسب أن يكون البوليمر ‎polymer‏ المكون للغشاء هو بوليمر ‎polymer‏ مكون للغشاء من النوع القابل للذوبان في الماء؛ وخصوصاً ‎ul‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ خصوصاً هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ الذى له لزوجة حركية تتراوح بين ‎٠‏ * و ‎dA‏ سنتى بواز ‎cP‏ (مقاسة في محلول 77 وزن/ حجم عند ‎7١‏ م) ويتم اختيارما من الدرجات الآتية على سبيل المثال : 01878 7704 71405 وخصوصاً ‎19٠١‏ كما سبق تعريفها هنا من قبل). وسوف تعتمد كمية العامل المستخدم والمسبب لتكون الغشاء على الخواص المطلوبة للطلاء الغشائي . وبصفة عامة سوف يوجد العامل المكون للغشاء بكمية تتراوح بين ‎Eo‏ ‏و 740 بالوزن من الطلاء الغشائى؛ كأن تتراوح بين +5 و 780 من الطلاء الغشائي. ونمطياً ‎vo‏ يوجد العامل المكون للغشاء بكمية تتراوح بين ‎٠,58‏ و ‎To‏ والأفضل من ١إلى ‎AY‏ بالوزن من التركيبة الخاصة بالإختراع. واختيارياً يحتوى الطلاء الغشائي أيضاً على مكونات إضافية مثل الملدنات؛ والمواد الملونة؛ ومساعدات التشتت والمواد المسببة للعتامة. ويمكن استخدام الملدنات لتحسين مرونة الغشاء وإطالة عمره وتحسين خواص الالتصاق للطلاء الغشائي. وعلى سبيل المثال تشتمل الملدنات ‎٠‏ المناسبة على الجليسرين ‎glycerin‏ ؛ و الأسيتالدهيد مونو جليسرايد ‎acetylated monoglycerides‏ ‎٠‏ و استرات السترات ‎citrate esters‏ (مثل الراى إشيل سترات ‎triethyl citrate‏ ( وأنوا 2 ‎YALE‏
البروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ؛ وأنواع البولي ‎op By‏ جليكول ‎polyethylene glycols‏ (مثل أنواع البولي إيثلين جليكول ‎polyethylene glycols‏ ذات الوزن الجزيئي الذي يتراوح بين ٠و ‎Cee‏ وخصوصاً ‎)٠‏ و ‎ctriacetin (glycerol tri-acetate)‏ والتراى جليسريدات ‎Ju) triglycerides‏ زيت الخروع) أو استرات الفثالات ‎phthalate esters‏ (مثل الداى إيثيل © فتثالات ‎diethylphthalate‏ ). وبصفة عامة فإنه عند استخدام المادة الملدنة؛ فإنها توجد بكميات شت اوح بين ‎١‏ و ‎Ye.‏ 7 ¢ كأن تتراوح بين 9° ‎Yo‏ 7 بالوزن استناداً على وزن مادة التغطية الغشائية. والمواد المعتمة والملونة معروفة جيداً وهى تشتمل على سبيل المثال على ثانى أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ 6 و أكاسيد الحديد ‎ferric oxides‏ (مثل أكسيد الحديد ‎i iron oxide‏ ‎٠‏ وتشمل مساعدات التشتت المناسبة التلك على سبيل المثال. وفي أحد نماذج الإختراع تشتمل مادة التغطية المناسبة على ما يلي: ‎(i)‏ من ‎٠٠‏ إلى ‎٠٠١‏ (ومن الأنسب من ‎٠٠‏ إلى ‎(Ar‏ جزءاً من إيثر سليولوز ‎cellulose‏ ‎JAG ether‏ للذوبان في الماء (ومن المناسب أن يكون هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ «¢ وخصوصاً هيدروكسي بروبيل ميثيل سسليولوز ‎A hydroxypropyl methylcellulose ٠‏ لزوجة حركية تتراوح بين ؟ و ‎YA‏ سنتى بواز ‎cP‏ ‏(مقاسة في محلول 77 وزن/ حجم عند ‎7١‏ م) مثل الدرجات ‎YY‏ أو 7704 6 14056 كما هى معرفة هنا من قبل؛ وله لزوجة حركية تتراوح بين © و ‎١7‏ سنتى بواز ‎(cP‏ ‎YALE‏
‎(ii)‏ .من صفر إلى ‎Yo‏ (وخصوصاً من © إلى ‎)٠١‏ جزءاً من مادة ملدنة (ومن المناسب أن تكون بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ ؛ وخصوصا بولي إيثيلين جليكول ‎glycol‏ 1»06لا760ا0م_يتراوح وزنه الجزيئي بين ‎7٠١‏ و ‎seers‏ ‎(iif)‏ من صفر إلى 00 (وخصوصا من صفر إلى ‎(Fr‏ جزءا من المجموع الكلي من مواد 0 ملدنة (ومن المناسب أن تكون ثانى أكسيد التيانيوم ‎titanium dioxide‏ )؛ ومواد ملونة (ومن المناسب أن تكون أكسيد حديد ‎iron oxide‏ ). ومساعدات للتشتت؛ حيث تكون كل الأجزاء بالوزن ويكون مجموع الأجزاء ‎.٠٠١ =P) + (7) + )١(‏ ويمكن أن تشكل مادة التغطية على سبيل المشال» من 0,8 إلى ‎7٠١‏ من وزن التركيبة؛ وخصوصاً من ‎١‏ إلى 77 ويفضل من ؟ إلى 77. ومواد التغطية الغشائية المناسبة متوفرة ‎Vo‏ تجارياً كنواتج تركيز يمكن تخفيفها بالماء واختيارياً ‎ji‏ سليولوز ‎HPMc ie cellulose ether‏ ومادة ملدنة مثل البولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ قبل وضعها فوق التركيبة وتشتمل نواتج التركيز تلك ؛ ‎Opaspray Brown M-1-25092 Jw Opaspray Coatings ex Colorcon‏ . و ‎Opaspray Yellow M-1-22842‏ . ‎No‏ وفي نموذج خاص من نماذج الإختراع الحالي؛ تمثل التركيبة الصيدلانية تركيبة صيدلائية صلبة (مثل القرص أو الحبة أو الحبيبة) وتشتمل على :
م4 ‎i)‏ قلب يشتمل على عامل؛ و ‎(ii)‏ مادة تغطية تشتمل على إستر ‎ester‏ لإيشر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو (يفضل) إيثر سليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء. وفي هذا النموذج؛ تكون إيثرات السليولوز 5 ع#وهانلاء»_المناسبة القابلة للذوبان في الماء ‎٠‏ كما سبق شرحها هنا من قبل وخصوصاً هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ (خصوصاً الدرجات ‎VATA‏ و 708ء و 71905 وخصوصاً ‎19٠١‏ ذات اللزوجة الحركية التى تتراوح بين ؟ و ‎YA‏ سنتى بواز ”© ). أما إسترات ‎esters‏ الإيشرات ‎ALE ethers‏ للذوبان في الماء والمناسبة للاستخدام في هذا النموذج فهى كما سبق تعريفها هنا فيما يتعلق بالسمة الأولى من سمات الإختراع الحالي. ومن المناسب وضع مادة التغطية كمادة ‎٠‏ تغطية غشائية كما سبق شرحه هنا. ويمكن أن يشتمل القلب المحتوى على العامل على أى من التركيبات السابق شرحها هنا والتى تحتوى على إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎J cellulose ether‏ للذوبان في الماء (واختيارياً سواغات إضافية أخرى كما سبق شرحها هنا). وبديلاً ذلك يمكن أن يشتمل القلب على العامل بدون إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو ‎ester su‏ لإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ ‎ve‏ قابل للذوبان في الماء. وبناء على ذلك؛ فإنه في هذا النموذج؛ يمكن أن يوجد إيشر السليولوز ‎Jal cellulose ether‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎Jester‏ إيشثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء بكامله في مادة التغطية. وبديلاً ‎oll‏ يمكن أن توجد إيثرات السليولوز ‎ALLEN cellulose ethers‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎Jester‏ إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في للماء في كل من القلب ومادة التغطية.
YALE
وفي نموذج آخر من نماذج الإختراع الحالي يتم تقديم تركيبة ‎AV aa‏ صلبة ‎Jie)‏ قرص أو حبة؛ أو حبيبة) تشتمل على: ‎ )(‏ قلب يشتمل على العامل؛ و ‎(ii)‏ مادة تغطية (خصوصاً مادة تغطية غشائية)؛ حيث يوجد إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء في واحد على الأقل من القلب ومادة التغطية. وفي هذا النموذج يمكن أن يوجد إيثر السليولوز ‎WE cellulose ether‏ للذوبان في الماء بصفة كاملة في مادة التغطية أو بصفة كاملة في القلب أو يمكن أن يوجدا في كل من القلب ومادة التغطية. وفي نموذج ‎AT‏ مفضلء تكون التركيبة الخاصة بالإختراع الحالي عبارة عن قرص؛ أو حبة؛ أو ‎٠‏ حبيبة تستخدم للإعطاء عن طريق الفم؛ وتشتمل على قلب ‎Jide‏ بغشاء حيث يشتمل القلب على ما يلي: من ©؛ إلى 755 من العامل (خصوصاً في صورة قاعدة حرة)؛ من ‎Yo‏ إلى 7460 لاكتوز (خصوصاً لاكتوز مونو ‎lactose monohydrate <i ja‏ (¢ من © إلى 7125 سليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ ¢ ‎٠١‏ .من ؟ إلى “7 مادة مفتتة (خصوصاً ‎Lug S‏ كارميلوز صوديوم ‎croscarmellose sodium‏ )؛ من ‎١‏ إلى 70 بوفيدون ‎povidone‏ (خصوصاً 1229-32 )؛ من ‎٠.65‏ إلى ‎7١‏ كبريتات دوسيل صوديوم ‎sodium dodecyl sulphate‏ (خصوصاً ‎JY)‏ ‎(te‏ ‎YALE‏
من ‎١0٠‏ إلى ؛ 7 مادة مزلقة (خصوصاً استيارات المغنسيوم ‎¢(magnesium stearate‏ وحيث يشتمل الغطاء الغشائي على: من ‎١,59‏ إلى ‎AY‏ سليولوز ‎JS cellulose ether‏ للذوبان في الماء (خصوصاً هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ وعلى وجه الخصوص الدرجة ‎٠ 0‏ الذي له لزوجة حركية تتراوح بين © و ا سنتى بواز ‎cP‏ ( ¢ من صفر إلى 70,5 (وخصوصا من 06 إلى 0.9 7) مادة ‎Dale‏ (وخصوصا بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ ¢ وعلى وجه الخصوص بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene‏ ‎glycol‏ الذي يتراوح وزنه الجزيثئي بين ‎٠١‏ و 500؛ وخصوصا ‎(Yoo‏ ‏من صفر إلى 70,0 (خصوصا ‎١.١‏ إلى 10,6( مساعد تشتت (ومن المناسب استخدام التلك)؛ ‎٠‏ .من صفر إلى 750,5 (خصوصاً ‎١.١‏ إلى 70:4) مادة مُسببة للعتامة (ومن المناسب استخدام ثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ )؛ من صفر إلى 70.5 (خصوصاً من ‎0.00٠‏ إلى 4,6( مادة مكسبة للون (خصوصاً أكسيد الحديد ‎iron oxide‏ ( حيث تكون كل النسب المئوية بالوزن استناداً على الوزن الكلي للتركيبة. ‎No‏ ويمكن تحضير التركيبة الصيدلائية الخاصة بالإختراع؛ باستخدام تقنيات قياسية وعمليات تصنيع قياسية معروفة بصفة عامة في هذا المجال؛ كأن يتم تحضيرها بواسطة الخلط الجاف للمكونات؛ أو على وجه الخصوص تقنيات التحبيب الرطب التى تليها عملية كبس لتكوين قرص أو تعبئتها في كبسولات مناسبة. وتشتمل إحدى تقنيات التحبيب المناسبة؛ على سبيل المثال؛ خلط العامل مع ‎YALE‏
اس مادة واحدة أو أكثر ‎٠‏ وكل أو جزء من المادة المفتتة؛ واختيارياً إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء أو إستر إيثر السليولوز ‎Jus cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ ومادة ‎Alle‏ و/أو مادة رابطة واحدة أو أكثرء بالإضافة إلى سواغات أخرى إضافية عند الرغبة في ذلك؛ باستخد ام وسيلة تحبيب على سبيل المثال؛ وعندئذ يتم تحبيب خليط المسحوق الناتج 0 باستخدام حجم قليل من الماء المنقى؛ واختيارياً يمكن أن يحتوى على مادة مبللة و/أو مادة رابطة واحدة أو أكثر (حيث يمكن أن تكون إيثر سليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء). ويتم إمرار الحبيبات الناتجة خلال منخل؛ لكسر الكتل الكبيرة؛ وتجفيفها وإمرارها خلال طاحونة؛ وعندئذ تتم إضافة أى مادة مفتتة متبقية أو أى مادة مزلقة متبقية إلى الحبيبات المطحونة؛ وبعد الخلط يتم كبس الخليط المتجانس الناتج في صورة أقراص. أو يمكن تعبئة ناتج ‎٠‏ - التحبيب المطحون في كبسولة مناسبة للحصول على صيغة في هيئة كبسولة. ويشتمل نظام الخلط الجاف؛ على سبيل ‎JU‏ على خلط العامل؛ مع إيشر سليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء و/أو إستر إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء؛ واختيارياً مادة ‎Allie‏ ومادة مالئة واحدة أو أكثر؛ ومادة رابطة واحدة أو أكثر؛ ومادة مفتتة واحدة أو أكثر؛ بالإضافة إلى سواغات أخرى عند الرغبة أما مكونات الخليط قبل خلطهاء ‎ve‏ أو الخليط نفسه؛ فيمكن إمراره من خلال منخل دقيق؛ ‎Jie‏ منخل 400 إلى ‎Veo‏ ميكرو متر مش. وعندئذ تتم إضافة مادة مزلقة؛ يمكن ‎eles‏ إلى الخلط واستمرار الخليط لحين الحصول على خليط متجانس. وعندئذ يتم كبس الخليط في صورة أقراص. وبديلاً لذلك؛ يمكن ‎Aft‏ ‏الخليط في كبسولات مناسبة للحصول على صيغة في صورة كبسولة. 64م"
م وسوف يتم إدراك أن التعديلات في تقنيات الخلط الجاف والتحبيب الرطب؛ بما في ذلك ترتيب إضافة المكونات ونخلها ثم الخلط قبل كبسها في صورة أقراص؛ يمكن تنفيذه طبقاً لمبادئ معروفة جيداً في هذا المجال. وعند تغطية التركيبة؛ بغطاء غشائي على سبيل المثال؛ فإن التغطية يمكن تنفيذها باستخدام طرق ‎٠‏ تقليدية؛ مثل التغطية بصيغة تغطية غشائية؛ وخصوصاً تركيبة غطاء غشائية أساسها الماء. ويمكن وضع تركيبة التغطية الغشائية على التركيبة الخاصة بالإختراع الحالي بطرق مثل التغطية بالرشء أو التغطية بالطبقة المميعة. ويمكن عن طريق التغطية الغشائية المشتملة على إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎Jester‏ إيشر سليولوز ‎LE cellulose ether‏ للذوبان في الماء الحصول على إيشر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل ‎٠‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎Jester‏ إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء موجودين في التركيبة الخاصة بالإختراع الحالي. وعند تحضير التركيبة في صورة كبسولة يتم أولا تحضيرها كمسحوق أو حبيبات ثم تعبا الكبسولة؛ والكبسولات المناسبة مشهورة في هذا المجال. ومنها على سبيل المثال؛ الجلاتين الصلب وإيثر السليلوز القابل للذوبان في الماء (مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز مد ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ( وكبسولات النشا. وعندما تحتوى الكبسولة على إيثر سليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ يمكن استخدام الكبسولة لتوفير إيثر السليولوز ‎JE cellulose ether‏ للذوبان في الماء الذي يوجد في التركيبة الخاصة بالإختراع. وهكذا تقدم سمة أخرى من سمات الإختراع طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على خلط العامل مع إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎AY ester‏ سليولوز ‎LE cellulose ether ٠‏ للذوبان في الماء؛ ويمكن اختيارياً وجود سواغات أخرى» حيث يكون ‎YALE‏
و العامل ‎٠‏ وإيثر السليولوز ‎Ji cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ وإستر »)وه ل إيشقر السليولوز ‎JAE cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ والسواغات الأخرى الاختيارية هى كما سبق ذكرها هنا من قبل فيما يتعلق بالسمة الأولى من سمات هذا الإختراع. وقد سبق هنا شرح الطرق المناسبة لخلط مكونات التركيبة.
‎٠١‏ وللعامل نشاط مضاد للتكاثر الخلوى وبالتالى تكون التركيبة الخاصة بالإختراع الحالي مفيدة في علاج حالات ‎Jie‏ تلك المشروحة في طلب البراءة الدولية ‎ATTRAC‏ وعلى سبيل المثال؛ فإن التركيبة الخاصة بالإختراع مفيدة في علاج العديد من أنواع السرطان التى تصيب البشر مقل سرطان الرئة ‎lung cancer‏ (بما في ذلك؛ سرطان الخلايا الصغيرة بالرئة؛ وسرطان ‎Lal‏ ‏غير الصغيرة في الرئة) ‎٠‏ والثدى؛ والبروستاتا؛ والمبيض؛ والقولون والمستقيم؛ والمعدة؛ والمخ
‎٠‏ (بما في ذلك الورم الدبقى والسرطان الغدى النخامى) وسرطان الرأس؛ والعنق؛ والمثانة؛ والبنكرياس؛ ‎cts pally‏ والمعدة؛ والكليه؛ والجلد (بما في ذلك الورم الأسود الخبيث)؛ وسرطانات أمراض النسا (بما في ذلك سرطان عنق الرحم؛ وبطانة الرحم؛ وسرطان المهبل؛ والفرج:؛ والرحم) وسرطان الغدة الدرقية؛ وفي علاج عدد من سرطانات الدم؛ والأورام الليمفاوية الخبيثة والأورام الصلبة مثل أنواع الورم السرطانى وأنواع الورم العضلي أو اللحمى الخبيث. ومن
‎ve‏ _المتوقع أيضاً أن تكون التركيبة الخاصة بالإختراع مفيدة في علاج أمراض أخرى مثل الصدفية وتضخم البروستاتا الحميد ‎(BPH)‏ ‏وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي تركيبة صيدلانية وفقاً للإختراع كما سبق تعريفها للاستخدام كعلاج. وللعامل الموجود في التركيبة الخاصة بالإختراع خواص مضادة للتكاثر الخلوى مثل الخواص ‎٠‏ المضادة للسرطان والتى يعتقد أنها ‎Lan‏ منن النشاط التثبيطي لكينيز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ كيم"
مستقبل ‎erbBl‏ الخاص بها. وبالتالي يتوقع أن تكون التركيبة الخاصة بالإختراع مفيدة في علاج
أمراض أو حالات مرضية تحدث بمفردها أو مع أمراض أخرى عن طريق كينيز تيروسين
‎tyrosine kinase‏ مستقبل 31 ‎cerb‏ أى أنه يمكن استخدام التركيبة الخاصة بالإختراع لإنتاج تأثير
‏تثبيطى لكينيز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎erbB1‏ في حيوان من ذوى الدم الحار يكون © بحاجة إلى هذا العلاج. وهكذا تقدم التركيبة الخاصة بالإختراع طريقة لعلاج ‎SL‏ الخلايا
‏الخبيثة تتميز بتبيط أنواع كينيز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎cerbB1‏ أى أنه يمكن
‏استخدام التركيبة الخاصة بالإختراع لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر الخلوى يحدث بمفرده أو مع
‏حالات أخرى عن طريق كينيز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل 31 5©. وبناء على ‎dl‏ فإن
‏المادة النشطة الخاصة بالإختراع يتوقع أن تكون مفيدة في علاج الصدفية و/أو السرطان بتوفير تأثير مضاد للتكاثر ‎lal‏ وخصوصاً في علاج السرطانات الحساسة لكينيز تيروسين
‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎Jie erbB1‏ أنواع السرطانات التى سبق ذكرها.
‏وفي أحد نماذج الإختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلانية وفقاً للإختراع كما سبق تعريفها للاستخدام
‏في إنتاج تأثير تثبيطى في حيوان من ذوى الدم الحار (ويفضل البشر). وفي نموذج أخر يتم
‏تقديم تركيبة صيدلانية وفقاً للإختراع كما سبق ذكرها للاستخدام في علاج السرطان. وفي ‎ve‏ نموذج آخر أيضاً يتم تقديم تركيبة صيدلانية وفقاً للإختراع للاستخدام في علاج الأورام الحساسة
‏لتثبيط كينيز تيروسين ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎-erbB1‏
‏وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام التركيبة الخاصة بالإختراع كما سبق
‏تعريفها في تصنيع عقار للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر الخلوى في حيوان من ذوى الدم
‏الحار (ويفضل الإنسان).
‏4م"
__ 7 ¢ — وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام التركيبة الخاصة بالإختراع كما سبق تعريفها في تصنيع دوا ء يستخدم في علاج السرطان. وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي طريقة لتثبيط معدل ترسيب العامل من محلول في قناة ‎GI‏ للمريض المحتاج إلى العامل»؛ وتشتمل على إعطاء المريض المذكور + عن طريق الفم ‘ ‎٠‏ تركيبة خاصة بالسمة الأولى للإختراع كما سبق تعريفها. وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام تركيبة خاصة بالسمة الأولى للإختراع كما سبق تعريفها في تصنيع دواء لتثبيط معدل ترسيب العامل من محلول في قناة 61 لحيوان من ذوى الدم الحار (ويفضل البشر). وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام إيثر لسليولوز قابل للذوبان في الماء أو ‎٠‏ إستر ‎AY ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء في تصنيع دواء يحتوى على عامل لتثبيط معدل ترسيب العامل من محلول في قناة ‎GI‏ لحيوان من ذوى الدم الحار (ويفضل البشر). وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالى طريقة لتقليل التغيرات داخل المريض في الإتاحة الحيوية و/أو تركيزات العامل في البلازما في مريض بحاجة إلى العامل. حيث تشتمل هذه ‎ve‏ الطريقة على إعطاء المريض المذكور تركيبة صيدلانية طبقاً للسمة الأولى من الإختراع كما وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام تركيبة صيدلانية وفقاً للسمة الأولى من الإختراع الحالي كما سبق تعريفها هنا في تصنيع دواء لتقليل التغيرات داخل المريض في الإتاحة البيولوجية و/أو تركيزات العامل في البلازما. ‎YAS‏
م4 - وتقدم سمة أخرى من ‎Slew‏ الإختراع ‎Mall‏ استخدام تركيبة لإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎uy ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء في تصنيع دواء يحتوى على عامل لتقليل التغيرات داخل المريض في الإتاحة البيولوجية و/أو تركيزات العامل في البلازما. © وفي الصور السابقة من الإختراع؛ يمكن إعطاء العامل مع إيشر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء أو إستر إيثر السليولوز ‎Jal cellulose ether‏ للذوبان في الماء؛ وبديلاً لذلك يمكن إعطاء العامل وإيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ أو إستر ‎Jester‏ إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ منفصلين كصور جرعة ‎Alias‏ تحتوى على العامل والسليولوز بالترتيب. ومع ذلك؛ فإنه بصفة عامة؛ يتم إعطاء العامل وإيثر السليولوز ‎J cellulose ether‏ للذوبان في ‎٠‏ الماء وإستر ‎Jester‏ إيثر السليولوز ‎LB cellulose ether‏ للذوبان في الماء مع بعضهماء في صورة خليط طبيعي؛ وعلى سبيل المثال في صورة جرعة فمية مناسبة مثل القرص أو الحبيبة أو الكبسولة. وطبقاً لسمة أخرى من سمات الإختراع يتم تقديم حقيبة تشتمل على صورة جرعة واحدة جرعة تشتمل على العامل وصورة وحدة جرعة تحتوى على إيثشر لسليولوز ‎cellulose ether‏ قابل ‎١‏ للذوبان في الماء؛ واختيارياً يمكن توفير تعليمات لاستخدام الحقيبة. ويمكن إعطاء صور وحدة الجرعة الموجودة في الحقيبة للمريض في نفس الوقت أو بالتوالي كما سبق شرحه. وتقدم سمة أخرى من سمات الإختراع الحالي استخدام إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎iB cellulose ether‏ للذوبان في الماء لتثبيط ترسيب العامل من محلول مائى. وبمزيد من التحديد؛ يقلل الاستخدام طبقاً لهذه السمة من سمات © الإختراع الحالي من معدل ترسيب العامل من محلول مائى ناتج من التغهير في الأس ‎YAS‏
‎tq -‏ - الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ وخصوصاً زيادة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ بالمقارنة بمعدل ترسيب العامل من نفس المحلول المائى في غياب إيثر السليولوز ‎Jal cellulose ether‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ إيثر السليولوز ‎JME cellulose ether‏ للذوبان في الماء. وبمزيد من التحديد ‎La]‏ ‏فإن الاستخدام طبقاً لهذه السمة من سمات الإختراع يثبط ترسيب العامل من محلول مائي في ‎٠‏ الجسم الحى عند مرور العامل من معدة المريض إلى القيم العالية للأس الهيدروجينى في قناة 01 التى يتم فيها امتصاص العامل (الموقع الابتدائي الذى يُعتقد أنه المعى العليا). وكما سبق ذكره؛ فإنه يمكن خلط إيثر السليولوز ‎J cellulose ether‏ للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ إيشقر السليولوز ‎LE cellulose ether‏ للذوبان في الماء مع العامل لتوفير تركيبة كتلك التى سبق ذكرها. وبناء على ذلك؛ فإنه في أحد ‎pile‏ الإختراع يتم تقديم استخدام إيشر سليولوز ‎cellulose ether ٠‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎JY ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء في تركيبة صيدلانية مخصصة للإعطاء عن طريق الفم (من المناسب أن تكون تركيبة صيدلانية صلبة ‎Jie‏ القرص أو الكبسولة) لتثبيط ترسيب العامل من محلول مائى في
‏الجسم الحى بعد إعطاء التركيبة الصيدلانية للمريض. وسوف يكون من الضرورى أن تتغير الجرعة المطلوبة للتركيبة الخاصة بالإختراع للأغراض ‎ve‏ العلاجية أو الوقائية من مرض تكاثر خلوى ‎cme‏ طبقاً للعائل الذي يتم علاجه وحدّه المرض المطلوب علاجه على سبيل المثال. ويفضل أن تتراوح الجرعة اليومية؛ على سبيل ‎JB‏ بين و ‎VO‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم. ويفضل أكثر أن تتراوح الجرعة اليومية من التركيبة المحتوية على العامل بين ‎١‏ و ‎٠١‏ مجم لكل كجم من وزن الجسم على سبيل المثال. ويمكن استخدام وحدة جرعة من التركيبة تحتوى على ما يتراوح بين ‎١‏ و ‎٠٠٠١‏ مجم؛ ومن المناسب © أن يتراوح بين ‎٠٠١‏ و ‎YOu‏ مجم؛ ومن المناسب أكثرء أن يتراوح بين 700 و 100 مجم؛ ويفضل أن يكون حوالي ‎YOu‏ مجم. وتقع النسب المناسبة بين العامل وإيشر السليولوز
‎YALE
د 04 — ‎LG cellulose ether‏ للذوبان في الماء وإستر السليولوز القابل للذوبان في الما في وحدة الجرعة تلك في المدى السابق تحديده. وسيتم توضيح الإختراع ‎Led‏ يلي عن طريق الأمثلة التالية غير الحاصرة ‎edith)‏ حيث يكون العامل في صورة قاعدة حرة للصيغة 1. 0 وفي الأمثلة تم استخدام الاختصارات التالية: ‎HPLC‏ : كروماتوجراف السوائل فائق الأداء ‎ACN‏ : أسيتونيتريل ‎HPMC‏ : هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ . شرح مختصر للرسومات ‎٠‏ شكل ‎١‏ : يوضح معدل ترسيب العامل بعد إذابة تركيبات قرص ‎shore‏ بغشا ¢ يحتوى على العامل في وسط حمضى؛ وإزاحة تالية في الأس الهيدروجيني ‎pH‏ لتصبح 5,. وتشير نقاط البيانات المحاطة بمربعات إلى تركيبة القرص المغطى بغشاء والمشروح في مثال٠؛‏ وتشير نقاط البيانات المحاطة بمثلث إلى تركيبة القرص المغطى بغشاء المشروح في مثال ‎oY‏ وتشير نقاط البيانات المحاطة بمعين إلى ترسيب العامل بمفرده. ‎ve‏ شكل ؟ : يوضح تأثير معدل ترسيب العامل من محلول بعد الإذابة وإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ في ‎)١(‏ تركيبة تشتمل على خليط من العامل و الميثيل سليولوز (مثشال ؟- النقاط المحاطة بمعين) 5 ‎(Y)‏ تركيبة تشتمل على خليط من العامل و هيدروكسي ‎YALE‏
‎oy -‏ - ميثيل سليولوز (مثال 0— البيانات المحاطة بمربعات)؛ بالمقارنة بترسيب العامل بمفرده. شكل ¥ : يوضح تأثير زيادة ‎HPMC‏ بالنسبة للعامل في تركيبة بمعدل ترسيب للعامل بعد الإذابة والإزاحة إلى ‎of‏ هيدروجينى ‎pH‏ 1,0 وتوضح ‎Lis‏ البيانات المحاطة بمعين ° تركيبة المثال 9 ‎VO)‏ مجم ‎((HPMC‏ وتوضح نقاط البيانات المحاطة بمربع تركيبة المثال ‎ANT) ١‏ مجم ‎(HPMC‏ وتعنى نقاط البيانات المحاطة بمثلث نقاط المقارنة للعامل بمفرده. وفي كل حالة في شكل “ تم استخدام ‎Yoo‏ مجم من العامل. شكل 4 : يوضح التأثير الإضافى للمادة المبللة مع إيشر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء عند معدل ترسيب العامل بعد الإزاحة إلى أس هيدروجينى ‎PH‏ ‎١‏ 1,0 وتوضح نقاط البيانات المحاطة بمثلثات النسبة المئوية للعامل في محلول بعد إزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للتركيبة المحتوية على العامل و ‎ANT) HPMC‏ مجم). وتوضح نقاط البيانات المحاطة بمعينات تأثير تركيبة تحتوى على العامل؛ ‎AV 1) HPMC‏ مجم) وكلوريد بنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ )1,0 مجم) على معدل ترسيب العامل بعد إزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ . وتوضح نقاط البيانات ‎Vo‏ المحاطة بمربعات عينة المقارنة التى تحتوى على العامل بمفرده. وفي كل حالة في شكل ‎of‏ كانت التركيبات تحتوى على ‎Yoo‏ مجم من العامل. ‎YALE‏
‎Y —‏ 0 م الوصف التفصيلي مثال رقم ‎:١‏ تركيبة قرص مُغلف: قلب القرص: العامل ‎Yo.‏ ملجم ‎axle ١٠5 Lactose monohydrate’ ٠‏ ‎pale ٠ Microcrystalline cellulose®‏ ‎٠ Croscarmellose sodium’‏ ملجم ‎٠ Povidone®‏ ملجم ‎V,0 Sodium lauryl sulphate®‏ ملجم ‎pale © Magnesium stearate’ ٠‏ غلاف ‎a All‏ ‎Hydroxypropyl methylcellulose!‏ 1 ملجم ‎V1 Polyethylene glycol 3008‏ ملجم ‎VA Talc’‏ ملجم م ‎V,0A Titanium Dioxide’‏ ملجم ‎Yellow ferric oxide’‏ 4 ملجم ‎YALE‏
‎oF —‏ — تم تحضير تركيبة المثال بعمليات تقليدية للتحبيب الرطب؛ ‎«uly‏ والتغليف بطبقة رقيقة. وتم خلط العامل؛ و اللاكتوز مونوهيدرات ‎lactose monohydrate‏ ¢ و السليلوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ و الكروس كارميلوز الصوديوم ‎carboxymethylcellulose‏ ‎sodium‏ معاً في جهاز تحبيب ‎Me‏ القص لينتج خليط متجانس.
‎٠‏ ثم تمت إضافة محلول مائي من البوفيدون ‎povidone‏ وكبريتات لوريل الصوديوم ‎sodium lauryl sulphate‏ إلى المساحيق مع الخلط حتى تم الحصول على كتلة رطبة مناسبة. وتم إمرار الحبيبات الرطبة خلال شبكة مناسبة لإزالة الجسيمات الكبيرة ؛ ثم تم تجفيفها. ثم تم إمرار الحبيبات الجافة خلال شبكة أخرى ومزجها مع ستيارات ماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ مطحونة مسبقاً. وتم كبس الحبيبات الناتجة إلى قلوب أقراص؛ والتي تم بعدئذ تغليفها بإأستخدام
‎٠‏ حوض تغليف تقليدى. وتم وضع غلاف الطبقة الرقيقة عن طريق رش معلق مائي من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ؛ وبولي إيثيلين جليكول ‎٠0٠١ polyethylene glycol‏ و تالك ‎Tale‏ ؛ وثانى أكسيد التيثانيوم ‎titanium dioxide‏ و أكسيد
‏| حديديك أصفر على قلوب الأقراص. وتم اختبار الأقراص باستخدام الترسيب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ الموصوفة بالتفصيل فيما ‎٠‏ يلي: ‎YALE‏
- ‏مه‎ ‎ile ‏مثال رقم : تركيبة قرص‎ : ‏قلب القرص‎ pala You ‏العامل‎ ‏ملجم‎ ١٠١م‎ Lactose monohydrate? axle ٠ Microcrystalline cellulose* ٠ ‏ملجم‎ ٠ Croscarmellose ‏ته‎ ‏ملجم‎ ٠ Povidone® ‏دا ملجم‎ Sodium lauryl sulphate® pala 0 Magnesium stearate’ pa Bll DE. ‏ملجم‎ 0 Hydroxypropyl methylcellulose! ‏ملجم‎ 0 Polyethylene glycol 300° ‏ملجم‎ 0,0 | Titanium Dioxide!? pala ‏؛‎ 4 Yellow ferric oxide? pale 4 Red ferric oxide! ‏م‎ ‏ورقم ؟:‎ ١ ‏ملاحظات: تم استخدام السواغات التالية في المثالين رقم‎ cP ‏سنتى بواز‎ ١ dynamic viscosity ‏بلزوجة ديناميكية‎ (YAY ‏بدرجة‎ ٠٠١ HPMC ]١[ ‏مثلا).‎ Shin Esta) ‏من‎ (» Y+ ‏(مقاسة عند نسبة 77 وزن/ حجم في الماء عند‎
YALE
‎[Y]‏ لاكتوز مونتوهيدرات ‎lactose monohydrate‏ - فارماتوز ‎Pharmatose‏ (من ‎DMV‏ الدولية؛ في ‎Veghel‏ هولندا). ‎International Speciality Products) Plasdone® povidone K29 - k32 [¥]‏ ¢ في ‎«wayne‏ ‏بولاية نيوجرسي ‎New Jersey‏ ؛ بالولايات المتحدة الأمريكية) . ‎Avicel® ]4[ ©‏ سليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ (مثلاً من ‎FMC‏ الدولية؛ في ‎Philadelphia, Pennsylvania‏ ؛ بالولايات المتحدة الأمريكية). ‎FMC) AC - Di.
Sol® [©]‏ الدولية؛ في ‎Philadelphia, Pennsylvania‏ ؛ بالولايات المتحدة الأمريكية). ]1[ كبريتات لوريل الصوديوم ‎«sodium lauryl sulphate‏ من ‎«Albright and Wilson‏ في ‎Oldbury 1»‏ بالمملكة المتحدة. ‎[V]‏ ستيارات الماغنسيوم ‎magnesium stearate‏ ؛ ‎Nia‏ من ‎«Mallinckrodt‏ في ‎«St.Louis‏ بولاية ‎Missouri‏ « بالولايات المتحدة الأمريكية. ‎[A]‏ بولي إيثيلين جليكول ‎«V+ + polyethylene glycol‏ من ‎«Reagent Chemical Services Ltd‏ ‎Runcorn‏ ¢ المملكة المتحدة). ‎vo‏ ]4[ أكسيد حديد ‎iron oxide‏ أصفر ؛ وثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ « والتألك ‎Tale‏ ¢ وجزء من 606 ‎<HPMC‏ وتم تزويدهم في 22842 - 1 — ‎«Opaspray Yellow M‏ مثلاً من ‎«Colorcon‏ في ‎«Kent «Dartford‏ بالمملكة المتحدة. ‎YALE‏
_— 1" مخ ‎]٠١[‏ أكاسيد الحديد ‎ferric oxides‏ الأحمر والأصفر ¢ وثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ وجزء من 606 117110 تم تزويدهم في 25092 -1 — ‎«Opaspray Brown M‏ من ‎«Colorcon‏ ‏في ‎«Dartford‏ 2111ل بالمملكة المتحدة. وقد تم تحضير التركيبة الموصوفة أعلاه باستخدام طريقة للتحبيب الرطب؛ والكبس؛ والتغلييف ‎٠‏ بطبقة رقيقة؛ مشابهة لتلك الطريقة الموصوفة في المثال رقم ‎.١‏ وقد تم وضع غلاف الطبقة الرقيقة باستخدام مُركز يشتمل على أكسيد حديديك ‎eal‏ وأكسيد حديديك أصفر وثانى أكسيد التيتانيوم ‎Mie «Opaspray’™ Broun M - 1 25092 ) titanium dioxide‏ من ‎٠ (Colorcon‏ وثم تخفيف ‎SS‏ في قاعدة تحتوى على ماء؛ وبولي إيثيلين جليكول ‎٠١ polyethylene glycol‏ و ‎HMPC‏ ليعطي غلاف طبقة رقيقة والذي تم وضعه بعد ذلك على قلوب الأقراص في حوض ‎٠‏ تغليف. وتم اختبار الأقراص باستخدام طريقة الترسيب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎PH‏ التي سيتم وصفها فيما يلي: طريقة التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎٠ pH‏ تم تذويب التركيبات الموصوفة في الأمثلة الواردة بعاليه وذلك في وسط يشتمل على ‎508٠0‏ مل ‎١0971101 00 ١‏ عيارى (أس هيدروجينى ‎pH‏ حوالي 1,0( و كلوريد صوديوم (70.7 وزن/ حجم) لمدة ساعة واحدة عند ‎PV‏ م (سرعة تقليب ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة). وتم أخذ ‎dye‏ © مل بعد ‎٠١‏ دقيقة وتم استبدال الوّسّط. وقد أثبت تحليل ‎HPLC‏ (الموصوف لاحقاً) لهذه العينة أن نسبة ‎71٠١‏ من العامل كانت في المحلول. كي"
—- 7 0 _- ثم تمت إضافة ‎٠١‏ مل من محلول 7,5 مولار من ‎[KHPO,‏ 717,977 (وزن/ حجم) ‎NaOH‏ ‏وذلك لإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 1,5؛ ثم تمت إزالة عينات بمقدار © مل بمحقنة بلاستيكية عند ؟؛ و ©؛ و 1# و 30 و 45 و ‎٠١‏ دقيقة بعد ضبط الأس الهيدروجيني ‎PH‏ ‏واستبدال الوسّط بعد كل نقطة زمنية لأخذ العينة. وتم طرد كل عينة مركزياً ‎500٠(‏ دورة في ° الدقيقة) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ دقيقة ثم تم تحليلها ‎ida dg‏ طريقة ‎HPLC‏ ‏باستخدام الظروف التالية: المُروق: ‎.ammonium acetate 7 5 [ele /517 JACN ٠‏ العمود: ٠سم ‎X‏ “مم (قطر داخلي) 3 - ‎INERTSIL ODS‏ (ذو واقي) ‎٠‏ طور موجة الاكتشاف: ‎YEV‏ نانومتر معدل التدفق: ‎[Ja ٠‏ دقيقة حجم الحقن: ‎٠‏ ميكرو لتر زمن الاحتجاز: " دقائق تقريباً ملاحظة ‎:]١١[‏ عمود مثل ‎Hichrom‏ يحتوى على حبات قياسها ‎١‏ ميكرو لتر. ‎١‏ _مثال ‎a‏ رقم ‎:١‏ ‏تم تكرار طريقة الترسيب بإزاحة الأس الهيدروجينى ‎pH‏ الموصوفة بعاليه لكن باستخدام ‎You‏ ‏ملجم من العامل وحده. ‎YA‏
‎A —_‏ 0 - النتائج : يوضح الشكل رقم ‎١‏ أشكال منحنيات الترسيب بإزاحة الأس الهيدروجيني 11م للتركيبات المفصئّلة في المثالين رقم ‎١‏ ورقم ؟ والمثال المقارّن رقم ‎.١‏ وتوضح النتائج أن معدل ترسيب العامل الذي يلى إزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 1,5 يكون ‎Uf‏ بالنسبة للتركيبات وفقاً ‎٠‏ للإختراع الحالي (المثالين رقم ‎١‏ ورقم ¥( من العامل وحده؛ مما يدل على أنه يتم الحفاظ على التشبع الفائق لفترة أطول عندما يكون العامل متضمناً في التركيبة وفقاً للإختراع الحالي. ويحاكى اختبار الترسيب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ تأثير التغيّر من ‎of‏ هيدروجين ‎PH‏ ‏منخفض إلى أس هيدروجين ‎pH‏ مرتفع عندما يتحرك العامل من البيئة الحمضية للمعدة إلى البيئة القلوية للأمعاء العلوية والتى يعتقد أنها تكون موضع أعلى امتصاص معوى للعامل. ويبّين ‎٠‏ الشكل رقم ‎١‏ بوضوح أن التركيبات ‎iy‏ للإختراع الحالى تخفض بدرجة ملحوظة معدل ترسيب ‎Jalal‏ من المحلول عقب إزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ إلى 1,0 ويتوقع أن يعطى ذلك ‎Leas‏ ‏في خواص الحركية الدوائية للمثال» والامتصاص الزائد؛ و/أو الإتاحية الحيوية وقد يقلل من إمكانية ‎ial‏ الداخلي للمريض في الإتاحية الحيوية و/أو تركيز البلازما بالعامل. الأمثلة من رقم إلى رقم ‎\Y‏ ‏تم تحضير التركيبات الموصوفة أدناه بوزن الكمية المطلوبة من العامل والسواغ (السواغات) في هاون. ثم تم خلط المكونات بالسحن بين الهاون حتى تم الحصول بالنظر على خليط متجانس.
1.0
A ‏مثال رقم‎ ‏ملجم‎ Yoo ‏العامل‎ ‏ملجم‎ Yoo Hydroxypropyl methylcellulose ١ ‏مثال رقم‎ ‏ملجم‎ Yoo ‏العامل‎ ٠ ‏ملجم‎ Vo hydroxypropyl methylcellulose ٠١ ‏مثال رقم‎ pals You ‏العامل‎ ‏ملجم‎ Yo hydroxypropyl methylcellulose ١١ ‏مثال رقم‎ ٠ ‏ملجم‎ Yoo ‏العامل‎ ‎. ‏ملجم‎ ANT HPMC acetate succinate
VY ‏مثال رقم‎ ‏ملجم‎ Yoo ‏العامل‎ ‎pale ANT hydroxypropyl methylcellulose ‏مد‎ ‎YALE
مثال رقم ‎"١‏ ‏العامل ‎Yoo‏ ملجم ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 17 ملجم ‎Sodium Lauryl Sulphate‏ 8 ملجم ‎٠‏ مثال رقم ‎V¢‏ ‏تركيبة تتكون من: العامل ‎Yoo‏ ملجم ¢ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ 1 ملجم؛ و ‎V0 benzalkonium chloride‏ ملجم . ‎٠‏ تم تحضيرها في موضعها الأصلى في الوسط الحمضى لاختبار التبويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ (كما تم وصف ذلك بعاليه بالنسبة للمثالين رقم ‎١‏ ورقم ‎(Y‏ بتحضير تركيبة تحتوى على العامل ‎(pale You)‏ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl‏ ‎(pale ,18( methylcellulose‏ باستخدام الطريقة الموصوفة بالنسبة لمثال رقم 7 بعاليه. ثم تمت إضافة هذه التركيبة إلى وسط التذويب الحمضى لاختبار التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎Vo‏ آم وللملاءمة؛ تمت إضافة كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ إلى وسط التذويب المحتوى على العامل؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎٠ hydroxypropyl methylcellulose‏ ويمكن أيضاً تحضير التركيبة الموصوفة بعاليه بإضافة كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ مباشرة إلى خليط من العامل وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز أ"
‎١7 —‏ ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ . وهذه الطريقة تكون مناسبة بصفة خاصة لتحضير دفعات كبيرة من التركيبة. أمثلة مُقارنة من رقم ؟ إلى رقم ؛ تم تحضير التركيبات المقارنة التالية والتى تحتوى على العامل وذلك في صورة خليط باستخدام م نفس الطريقة الموصوفة ‎Alay‏ بالنسبة للأمثلة من رقم ؟ إلى رقم ‎AF‏ ‏مثال مقارن رقم ؟: العامل ‎Yoo‏ ملجم ‎AN Cellulose acetate phthalate‏ ملجم مثال مقارن رقم ؟ ‎٠‏ - العامل ‎pale You‏ ‎pale ANT Ethylcellulose‏ مثال مقارن رقم ؛ العامل ‎You‏ ملجم ‎Cellulose Acetate‏ 7 ملجم ‎YA‏
عينة المقارنة تم تحضير عينة مقارنة تتكون من ‎pale YOu‏ من العامل وحده لمقارنتها مع تركيبات الأمثلة من رقم 7 إلى رقم ‎١١‏ أعلاه. والسواغات المستخدمة في الأمثلة من رقم “ إلى رقم ‎VE‏ والأمثلة المقارنة من رقم ؟ إلى رقم م ؛ متوفرة جميعها تجارياً وكان لها الخصائص التالية: الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ كان هو ‎Pharmacoat‏ ‎Nie «606‏ من ‎«Shin - Etsu‏ ذو لزوجة 1 سنتي بواز ) ‎Y‏ / وزن/ ‎p>‏ محلول ‎ska‏ عند ‎٠١‏ 1 كما تم قياسه بطريقة ‎USP 24, NF 19, 2000, p 843- 844 and USP 24, NF 19, ) USP‏ ‎p 2002- 2003‏ 2000( . ‎٠‏ وكلوريد البنز الكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ كان ‎Nie‏ من ‎Fluka‏ ‏والميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ كان هو ‎<Methocel MC‏ ذو لزوجة من ‎YO - ٠١‏ سنتى بواز ©© (77 وزن/ حجم محلول في الماء عند ‎Yo‏ م)؛ مثلاً من ‎Fluka‏ ‏وهيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ كان مكلا من ‎¢Aldrich‏ ذو وزن جزيثي متوسط ...ءاحل ولزوجة ‎fre — YOu‏ سنتى بواز ‎cP‏ (شياق ‎Brookfield‏ رقم يل ‎٠١ \o‏ دورة في الدقيقة؛ ‎VA‏ وزن/ حجم في الماء» ‎Yo‏ 5 . وكربوكسي ميثيل سليولوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ كان هو 1316 ‎Luxara‏ ‎PA‏ (مثلاً من ‎«(Arthur Branwell & Co Ltd‏ بدرجة استبدال من ‎oA‏ = 04,90 ولزوجة من ‎١٠٠١١..- {qu‏ سنتى بواز ‎[Os / \ ) cP‏ حجم محلول) . ‎YALE‏
— ¢ 1 — وفثالات أسيتات السليولوز ‎Cellulose acetate phthalate‏ كانت مثلاً من ‎cAldrich‏ بمواصفات لزوجة من £0 - ‎5٠‏ سنتى بواز ‎cP‏ عند ‎Yo‏ م ولزوجة العينة الفعلية ‎16,٠١‏ سنتى بواز ‎cP‏ ‏عند ‎Yo‏ م. و الإيثيل سليولوز ‎ethyloellulose‏ كان مثلاً من ‎Fisher‏ ‏© و أسيتات السليولوز ‎Cellulose Acetate‏ كانت ‎Mie‏ من ‎(Fisher‏ بلزوجة من 56 - ‎٠٠١‏ ‏سنتى بواز © )71 وزن / حجم محلول في 190 أسيتون/ ماء عند ‎Yo‏ م). و أسيتات سكسينات ‎HPMC acetate succinate‏ كانت هي ‎Aqoat AS - LG‏ مفلاً من ‎Shin‏ ‎Etsy‏ اللزوجة الحركية من 7,4 = ‎Al ae YT‏ (مقاسة باستخدام الطريقة الموصوفة في نشرة السواغات الصيدلانية اليابانية؛ ‎Y44Y‏ ( . ‎HPMC cl, ٠‏ كانت هي 11055 مثلاً من ‎Shin Etsu‏ واللزوجة ؛ ‎Ve) T&T TY x‏ بالوزن في ‎Jada‏ من أوزان متساوية من الميثانول ‎methanol‏ و كلوريد الميثيلين ‎methylene‏ ‎chloride‏ ؛ مقاسة وفقاً لطريقة ‎USP/ NF‏ الموصوفة في ( -2002 ‎USP 24, NF 19, 2000 p‏ 003). وهيدروكسي إيثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ مثلاً من ‎Aldrich‏ بمواصفات لزوجة من ‎١١ — A \o‏ سنتى بواز ‎cP‏ ) 1 وزن/ حجم محلول في الماء عند ‎(a Yo‏ . اللزوجة الفعلية ‎٠١"‏ سنتى بواز ‎oP‏ . الوزن الجزيئي ‎70000٠‏ تقريباً. وقد تم اختبار تركيبات الأمثلة من رقم ؟ إلى رقم ‎VE‏ والأمثلة المقارنة من رقم ؟ إلى رقم ؛ باستخدام اختبار التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ مشابه لذلك الموصوف في الأمثلة رقم ‎١‏ ورقم " عدا أنه : "م"
— م ‎١‏ — ‎(i)‏ تم وزن كل عينة في قارورة وتمت إضافتها إلى ‎49٠‏ مل من وسط التذويب الحمضى. ثم تم شطف القارورة بعدئذ بكمية أخرى من وسط حمضى جديد مقدارها ‎5٠‏ مل وتمت إضافة نواتج الغسيل إلى وسط التذويب الأساسي لضمان الانتقال الكامل للتركيبة (الحجم الكلي للوسط الحمضى = ‎Cer‏ مل).
‎٠‏ (نن) في الأمثلة رقم ‎١‏ ورقم ‎VY‏ تمت إذابة تركيبة المثال في ‎9٠‏ مل من الوسط الحمضى في دورق حجمى وثم ‎Jas‏ المحلول الناتج إلى ‎le‏ ء التذويب المحتوى على 6 مل من وسط التذويب الحمضى. وتم شطف الدورق بكمية أخرى مقدارها ‎5٠‏ مل من الوسط الحمضى لضمان الانتقال الكامل للتركيبة إلى وعاء التذويب. وتم أيضاً استخدام هذه الطريقة لقياس شكل منحنى التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ لعينة المقارنة المحتوية على ‎YOu‏ ملجم من العامل
‎٠٠‏ وحده.
‎benzalkonium ‏.في المثال رقم ؛٠؛ لغرض المواءمة؛ تمت إضافة كلوريد البنزالكونيوم‎ (iii) ‏إلى وعاء التذويب المحتوى على العامل و110140 في وسط التذويب الحمضى (أنظر‎ chloride (VE ‏وصف المثال رقم‎
‎(iv)‏ بالنسبة للأمثلة أرقام ¥ و © و 9 و ‎١4‏ وعينة المقارنة (العامل وحده) تمت إزالة عينات
‎١‏ وسط التذويب عند ‎٠١‏ دقيقة (وسط حمضى بحوالي 1,0 أس هيدروجينى ‎PH‏ تقريباً لتحديد كمية
‏العامل في المحلول قبل إزاحة الأس الهيدروجيني 11م ). ثم تم أخذ ‎clue‏ أخرى حتى ‎١‏ دقيقة عقب ضبط ‎pH‏ كما ثم وصف ذلك في المثالين رقم ‎١‏ ورقم . وبالنسبة لبقية الأمثلة والأمثلة المقارنة؛ تم إيقاف أخذ العينات بعد © دقائق من ضبط الأس الهيدروجيني 11م من ‎٠,9‏ إلى 5 .
‎YAS
النتائج
تأثير إيثرات السليولوز ‎ethers‏ ©10:105!©»_القابلة للذوبان في الماء
يوضح الجدول رقم ‎١‏ نتائج اختبار التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎AB PH‏ الموصوفة
أعلاه والتى احتوت على العامل ‎(pale You)‏ و ‎AVY‏ ملجم إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل ه للذوبان في الماء أو إستر ‎fi ester‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء. وفي
جدول رقم ‎Lad ١‏ توجد نتائج عينة المقارنة للعامل وحده وبيانات الأمثلة المقارنة من رقم ؟
إلى رقم ع وفي الجدول رقم ‎١‏ بين العمود الثالث النسبة المئوية للعامل الذي ذاب في وسط
التذويب الحمضي بعد ‎٠١‏ دقيقة (تلك الحالات التى تدل على نسبة > ‎٠٠١‏ والناتجة عن الخطاً
التجريبي الناشئ عن تحليل ‎(HPLC‏ وتوضح الأعمدة رقم ؛ و © نسبة العامل المئوية في ‎٠‏ المحلول عند دقيقتين و© دقائق عقب إزاحة 11م إلى 6,5 .
جدول رقم ‎:١‏ ‏المثال التركيبة نسبة العامل المئوية في | نسبة العامل المئوية | نسبة العامل المئوية المحلول بعد ‎٠١‏ دقيقة | في المحلول عند | في المحلول عند © في الوسط الحمضى دقيقتين بعد ضبط | دقائق بعد ضبط ‎PH‏ ‎pH (1° ~ pH)‏ إلى 1 إلى ‎Le‏ ‏و ‎Agent,‏ 0 رم" ل ‎Methylcellulose‏ ‎£AY £Y,4 ٠١١ Agent, Sodium 1‏ ‎Carboxymethylcellul‏ ‎ose‏ ‎Vary Agent,‏ مرخلا لا ‎Hydroxypropylcellul‏ ‎ose‏ ‎VY, Y Agent, 1‏ )£1 14 ‎Hydroxyethylcellulo‏ ‎se‏ ‎VAY Yen 44,0 Agent, 7‏ ‎Hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ‏مقارن ‎A VLA 4 Agent, Cellulose Y‏ ‎acetate phthalate‏ مقارن ¥ ‎٠١ Agent,‏ ا ‎y‏ ‎Ethylcellulose‏ ‏مقارن ؛ ‎٠ Agent, Cellulose‏ 11 1,0 ‎Acetate‏ ‏عينة العامل وحده 1 ‎١‏ 1,0 1,4 المقارنة يبين الجدول رقم ‎١‏ بوضوح أن الأمثلة من رقم ‎JF‏ رقم ‎١‏ وفقا للإختراع الحالي تثبط ترسيب ‎Jalal‏ من المحلول عند إزاحة ‎pH‏ مقارنة بعينة المقارنة التى تحتوى على العامل وحده. وفي المثال رقم ؟ (ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ + العامل) ظلت نسبة 791,7 من العامل في م المحلول لمدة 0 دقائق بعد إزاحة ‎PH‏ إلى 8 مقارنة بنسبة 771,9 من عينة المقارنة فقط. ويوضح الجدول رقم ‎Lad ١‏ أن تركيبات أمثلة المقارنة من رقم ؟ إلى رقم ؛ ‎ls‏ تحتوى على مشتقات سليولوز غير قابلة للذوبان في الماء؛ لا يكون لها تأثير يذكر على تثبيط ترسيب العامل مقارنة بعينة المقارنة ذات العامل وحده. ‎YAS‏
- -
ويوضح الشكل رقم ؟ التأثير الملحوظ على انخفاض ترسيب العامل للمثالين رقم * ورقم © مقارنةٌ بعينة المقارنة ذات العامل وحده. ويوضح الشكل رقم ‎١‏ أن ترسيب العامل ينخفض بصورة ملحوظة حتى بعد ‎٠0‏ دقيقة عقب إزاحة ‎pH‏ إلى 1,0 باستخدام كمية صغيرة نسبياً من إيثر السليولوز ‎aN cellulose ether‏ للذوبان في الماء مقارنة بالعامل وحده. وبعد ‎“١‏ دقيقة م٠‏ من إزاحة ‎pH‏ إلى 1,0( تبقت نسبة 710 تقريباً من العامل في المحلول بالمثالين رقم ؟ ورقم © (تركيبات تحتوى على العامل و ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ 0 هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎٠ ) hydroxypropylcellulose‏ بينما كانت هناك نسبة أقل من 785 من العامل في المحلول
بالنسبة لعينة المقارنة بالعامل وحده. ويوضح الجدول رقم " تأثير زيادة كمية إيثر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماءء ‎GHPMC‏ فى التركيبات المحتوية على العامل؛ على معدل ترسيب العامل من المحلول
عقب إزاحة ‎pH‏ إلى القيمة 1,0 ‎YAS‏
جدول رقم ؟: المثال التركيبة نسبة العامل المثوية نسبة العامل نسبة العامل في المحلول بعد 68 | المئوية في المئوية في دقيقة في الوسط المحلول عند المحلول عند #5 الحمضى دقيقتين بعد ضبط | دقائق بعد ضبط ‎pH 1.5 J pH (*.c ~ pH)‏ إلى 16 ‎14,v 11,4 Agent (250mg), A‏ ار ‎Hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ‎100mg‏ ‎Agent (250mg), 1‏ ب ‎Ao,‏ مل ‎Hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ‎75mg‏ ‎ve AA Agent (250mg), ٠١‏ ‎Hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ‎(25mg‏ ‎VAY YE, 14,0 Agent (250mg), 7‏ ‎Hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose‏ ‎8.16mg‏ ‎due‏ | العامل وحده ‎٠١ (pale You)‏ 1,0 1,4 المقارنة ‎YALE‏
= ولا
يوضح الجدول رقم ؟ أن الانخفاض الملحوظ في معدل ترسيب العامل يتلاحظ مع زيادة
مستويات ‎HPMC‏ في التركيبة. وتم الحصول على انخفاض ملحوظ بصفة خاصة في ترسيب
العامل وذلك بتركيبة المثال رقم 9 (النسبة الوزئية للعامل إلى ‎١ : 3,7 HPMC‏ تقريباً).
ويقارن الشكل رقم © أشكال التذويب بإزاحة الأس الهيدروجينى ‎pH‏ للمثالين رقم ‎١‏ ورقم 9 مع ‎o‏ عينة المقارنة التى تحتوى على العامل وحده. ويبين الشكل رقم “ بوضوح أن زيادة مستوى
‎HPMC‏ بدرجة كبيرة تثبط ترسيب العامل مقارنة بعينة المقارنة ‎All‏ تحتوى على العامل وحده.
‏تأثير إسترات إيثرات السليولوز ‎cellulose ethers‏ القابلة للذوبان في الماء
‏يقارن الجدول رقم بيانات التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني ‎pH‏ للعامل وحده (عينة
‏المقارنة) مع تلك الخاصة بالتركيبات التى تحتوى على العامل وإستر ‎ester‏ من إيثرات السليولوز ‎ALIEN cellulose ethers | ٠‏ للذوبان في الماء للبوليمر ‎polymer‏ المعوى للمثالين رقم ‎١١‏ ورقم ‎AY‏
‏ويوضح الجدول رقم © أيضا البيانات التي تم الحصول عليها من المثالين المقارنين رقم “ ورقم
‏؛ والمحتويان على إسترات سليولوز ‎cellulose esters‏ غير ‎ALE‏ للذوبان في الماء. وبالنسبة لكل
‏تركيبة في الجدول رقم ؛ يكون محتوى العامل هو ‎Vou‏ ملجم ومحتوى السواغ هو
‎AV‏ ملجم.
‎vy -‏ — جدول رقم “: المثال التركيبة نسبة العامل المئوية | نسبة العامل المثوية | نسبة العامل في المحلول بعد في المحلول عند ‎Asia‏ في ‎٠‏ دقيقة في دقيقتين بعد ‎١ Jana‏ المحلول عند © الوسط الحمضى ‎pH‏ إلى 1.6 دقائق بعد ضبط ‎pH )٠١٠ - pH)‏ إلى 1.6 ‎٠١3 Agent, Hydroxypropyl ١‏ 5 را ‎methylcellulose acetate‏ ‎succinate‏ ‎Yt ٠١6١ Agent, Hydroxypropyl YY‏ 11,4 ‎methylcellulose‏ ‎phthalate‏ ‎acetate phthalate‏ ‎Acetate‏ ‏عينة ‎١‏ العامل ‎٠١‏ 1,0 1,4 المقارنة ويبين الجدول رقم ¥ بوضوح أن التركيبات وفقاً للإختراع تحتوى على إستر ‎ester‏ من إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ 6 للذوبان في الماء يخفض بدرجة ملحوظة من معدل ترسيب العامل مقارنة بالعامل وحده أو تركيبات الأمثلة المقارنة. ‎YALE‏
‎Y —_‏ 7 _ تأثير عوامل الترطيب يقارن الجدول رقم 4 بيانات التذويب بإزاحة الأس الهيدروجيني 11م لتركيبات المثالين رقم ‎١١‏ ‏ورقم € ١والتى‏ تحتوى على عامل ترطيب ‎wetting agent‏ وإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء؛ مع نفس التركيبة بدون عامل ترطيب ‎wetting agent‏ (مثال رقم ‎.)١‏ ويحتوى ‎٠‏ الجدول رقم ؛ أيضاً على ‎lily‏ لعينة المقارنة بالعامل وحده. وبالنسبة لكل تركيبة موضحة في الجدول رقم ؟ (4)؛ يكون محتوى العامل هو ‎You‏ ملجم ومحتوى الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ هو ‎ANT‏ ملجم وفي المثالين رقم ‎١١“‏ ورقم ‎VE‏ ‏يكون محتوى عامل الترطيب هو ‎٠,9‏ ملجم. جدول رقم 4: المثال التركيبة نسبة العامل المئوية | نسبة ‎١ Jalal‏ نسبة العامل في المحلول بعد | المئوية في | المئوية في ‎٠‏ دقيقة في المحلول عند المحلول عند الوسط الحمضى دقيقتين بعد © دقائق بعد ‎(V,° ~ pH)‏ | ضبط لآم إلى | ضبط 17م إلى 1,0 1,0 ‎TAY ٠١ Agent, Hydroxypropyl Ve‏ اند ‎methylcellulose,‏ ‎Benzalkonium Chloride‏ ‎٠١ Agent, Hydroxypropyl Il‏ 1 3,"؟ ‎methylcellulose, Sodium‏ ‎Lauryl Sulphate‏ ‎YAY YER 14,0 Agent, Hydroxypropyl v‏ ‎methylcellulose‏ ‎due‏ | العامل وحده ‎٠١1‏ م6 64 المقارنة ‎YALE‏
سه ويوضح الجدول رقم ؛ أن ‎pei‏ عامل الترطيب في التركيبة إلى جانب إستر السليولوز القابل للذوبان في الماء يكون له تأثير ملحوظ على تخفيض معدل ترسيب العامل عقب إزاحة ‎pH‏ إلى 5. وعلى نحو خاص ينتج عن ‎am‏ خافض توتر سطحى كاتيونى مثل كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ 8 التركيبة؛ انخفاضاً مدهشاً في معدل ترسيب العامل.
ويوضح الشكل رقم ؛ كذلك تأثير ‎Gali‏ عامل الترطيب في التركيبات وفقاً للإختراع الحالي. ويوضح الشكل رقم ؛ الانخفاض الملحوظ في ترسيب العامل عندما يتم استخدام تركيبة المثال رقم ‎١4‏ والتى تحتوى على ‎HPMC‏ و كلوريد البنز الكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ الخافض للتوتر السطحى الكاتيونى مقارنة باستخدام ‎HPMC‏ وحده أو بعينة المقارنة التى تحتوى على العامل وحده.
م

Claims (1)

  1. 4ل عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy ) Y‏ ‎quinazoline ¥‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه (ال "عامل") 5 ‎Jif‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل © للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎ether‏ 0108!اع»_قابل للذوبان في > الماء. ‎١‏ ؟- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تشتمل على العامل وإيثر سليولوز ‎JE cellulose ether Y‏ للذوبان في الماء ‎Cus‏ به يتم اختيار إيشر السليولوز تعطاه ‎JE cellulose‏ للذوبان في الماء من هيدروكسي إيثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose ¢‏ ؛ وهيدروكسى بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ ‏© وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ؛ وملح 1 قابل للذوبان في الماء من كربوكسي ميثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ . ‎١‏ *- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تشتمل على العامل وإستر ‎ester‏ ‏7 الإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء هو إيثر لهيدروكسي بروبيل ¥ ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose ~~ ¢‏ والذي يحمل واحدة أو أكثر من مجموعات الإستر ‎ester‏ ‏© المنتقاة من :
    ‎.acetate, succinate, phthalate, isophthalate, terephthalate and trimellitate 1‏ ‎YALE‏
    ‎o —‏ 7 _ ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث بها يتم اختيار ‎i‏ ‏" السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ إيثر السليولوز ‎JS cellulose ether Y‏ للذوبان في الماء من الهيدروكسي بروبيل سليولوز ‎hydroxypropyleellulose ¢‏ ¢ والهيدروكسي إيثيل سليولوز ‎hydroxyethylcellulose‏ ‎+٠‏ والميثيل سليولوز ‎methylocllulose‏ « وكربوكسي ميثقيل سليولوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ ¢ وأسيتات سكسينات هيدروكسي بروبيل ميثيل ‎V‏ سليولوز ‎HPMC acetate succinate‏ . ‎١‏ #- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ تشتمل على العامل وهيدروكسي ¥ بروبيل سليولوز ‎hydroxypropylcellulose‏ . ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية وفقاً إما لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو لعنصر الحماية رقم ؟ " حيث بها لا يكون إيثر السليولوز ‎QED cellulose ether‏ للذوبان في الماء هو ¥ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ . ‎١‏ #7- تركيبة صيدلانية ‎ly‏ لأى من عناصر الحماية السابقة حيث بها تكون النسبة " _ الوزنية للعامل إلى إيثر السليولوز ‎LEY cellulose ether‏ للذوبان في الماء وإستر ‎ester "‏ إيثر السليولوز ‎LD cellulose ether‏ للذوبان في الماء من 46 : ‎١‏ إلى ‎٠: Y,e ¢‏ ‎—A ١‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأى من عناصر الحماية السابقة تشتمل كذلك على عامل ¥ ترطيب ‎wetting agent‏ .
    ‎YALE
    ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم ‎Cum A‏ بها يتم اختيار عامل ‎Y‏ الترطيب من خافض توتر سطحى كاتيونى أو ‎cationic or anionic Ss‏ ‎surfactant Y‏ مقبول صيد لانياً . ‎-٠١ ١‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم * حيث بها يكون عامل الترطيب " هو كبريتات معدن قلوى ‎alkyl (C ٠١ =A)‏ ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأى من عناصر الحماية السابقة تشتمل على العامل؛ ‎jy "‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء و/أو إستر ‎ester‏ إيثشر السليولوز ‎cellulose ether‏ القابل للذوبان في الماء؛ وعامل ترطيب ‎wetting agent‏ ؛ وواحدة أو أكثر من المواد المالئة ‎fillers‏ ؛ و المواد الرابطة ‎binders‏ و المواد ° المفتتة ‎disintegrants‏ أو المواد المزلقة ‎lubricants‏ . ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلائية تشتمل على: " أ) ‎٠١ ge‏ إلى ‎Ae‏ جزء من مركب : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) 1‏ ‎quinazoline ¢‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه (العامل)؛ ‎١‏ آب) من © إلى © أجزاء من عامل ترطيب ‎wetting agent‏ منتقى من ‎VY‏ خافض توتر سطحى أنيوني ‎anionic surfactant‏ ¢ ‎A‏ ج من ‎٠١‏ إلى ‎٠١‏ جزء من واحدة أو أكثر من المواد المالئة ‎fillers‏ المنتقاه 4 من اللاكتكوز ‎lactose‏ ؛ والمانيتول ‎mannitol‏ ء والسليولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose ٠‏ ¢
    YALE
    - لال ‎١١‏ >( من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ أجزاء من واحدة أو أكثر من المواد المفتتة المنتقاه من ‎١‏ كربوكسي ميثيل سليولوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ « ‎VY‏ وكربوكسي ميثيل سليولوز الكالسيوم ‎calcium carboxymethylcellulose‏ ؛ كروس 4 كارميلوز الصوديوم ‎carboxymethylcellulose sodium‏ ¢ وكروس بوفيدون ‎crospovidone ٠‏ ؛ وجليكولات نشا الصوديوم ‎‘sodium starch glycolate‏ ‎١ ge (6 ١‏ إلى ‎٠١‏ جزء من مادة رابطة منتقاه من بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone ١ ٍ‏ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl‏ ‎methylcellulose YA‏ ؛ و 4 و) ‎hace‏ إلى ¥ أجزاء من مادة مزلقة؛ ‎Ye‏ حيث بها تكون كل الأجزاء بالوزن ويكون مجموع الأجزاء () + (ب) + (ج) + ‎١‏ (د) + (ه) + (و) = ‎١٠٠١‏ وحيث بها يحتوى واحد على الأقل من المكونات ‎YY‏ المنتقاه من (د) أو (هم) على إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء ‎YY‏ منتتقى من الهيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ ؛ وكربوكسي ميثيل سليولوز الصويوم ‎-carboxymethylcellulose sodium‏ ‎-١“ ١‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأى من عناصر الحماية السابقة والتى تكون عبارة عن ‎Y‏ تركيبة صيدلانية صلبة ‎solid pharmaceutical composition‏ 352% للإعطاء عن ‎ ¥‏ طريق ‎-oral administration ail‏ ‎١‏ 4؟١-‏ تركيبة صيدلانية صلبة ‎solid pharmaceutical composition‏ تشتمل على: )1( قلب يشتمل على مركب : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy) ¥‏ ‎quinazoline ¢‏ ‎YAS‏
    - VA -
    0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه (العامل)؛
    ‎(i) =‏ غلاف ‎Jad‏ على إستر ‎ester‏ لإيشر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل ‎١"‏ للذوبان في الماء أو إيثر سليولوز ‎JB cellulose ether‏ للذوبان في الماء.
    ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية صلبة ‎solid pharmaceutical composition‏ وفقاً لعخنصر " الحماية رقم ‎VE‏ والتي تكون عبارة عن قرص؛ أو حبة أو حبيبة 33% للإعطاء عن ‎Cli) Jay le Cum Aad) Hie (pe Day ie le Jil call ph ¥‏ ؛ على:
    ‏© من ©#؛ إلى 785 من العامل؛
    ‎¢ lactose ‏إلى 7460 لاكتوز‎ YO ay 1
    ‎« microcrystalline cellulose ‏سيليولوز دقيق التبلر‎ 730 Jo ‏ومن‎ Vv
    ‎ey A :‏ ؟ إلى 77 مادة مفتتة ‎disintegrant‏ ¢
    ‏4 ومن ‎١‏ إلى 75 بوفيدون ‎povidone‏ ¢
    ‎¢ sodium dodecyl sulphate ‏كبريتات دوديسيل الصوديوم‎ ١ ‏إلى‎ ٠.٠6 ‏ومن‎ ٠ ‏إلى 74 مادة مزلقة؛‎ ٠,١ ‏ومن‎ ١١
    ‎٠"‏ وحيث بها ‎Jad‏ غلاف الطبقة الرقيقة على:
    ‎٠‏ من ‎AY dee‏ سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء؛
    ‏4 ومن صفر إلى 70,0 مادة مُلانة؛
    ‎VO‏ ومن صفر إلى 5 ‎sole‏ مساعدة على التشتت؛
    ‏1 ومن صفر إلى 70,6 مادة مسببة للعتامة؛
    ‎VY‏ ومن صفر إلى 70,5 مادة ملنة؛
    ‎VA‏ حيث بها تكون جميع النسب بالوزن بناءاً على الوزن الكلي للتركيبة.
    ‎YA
    - va -
    ‎١‏ - تركيبة صيدلانية ‎La, pharmaceutical composition‏ لأى من عناصسر ‎Y‏ الحماية السابقة حيث بها يكون العامل هو : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy ) 1‏ ‎quinazoline ¢‏ ‎-١١7 ١‏ طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية والتي تشتمل على خلط مركب : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) Y‏ ‎quinazoline v‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه وذلك مع إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان 0 في الماء و/أو إستر ‎ester‏ لإيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء. ‎VA‏ استخدام تركيبة وفقاً لأى من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى رقم ‎١6‏ في صناعة دواء لتثبيط معدل ترسيب :
    ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy ) 1 :‏ ‎quinazoline ¢‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه من محلول في المسار المعدى المعوى ‎(GI)‏ للشديات 1 ذوات الدم الحار. ‎-١4 ١‏ استخدام تركيبة وفقاً لأى من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى رقم ‎١١‏ في " صناعة دواء طريقة لتخفيض قابلية التغيّر في الإتاحية الحيوية داخل المريض و/أو تركيزات البلازما ل : ‎4-(3'-chloro-4'-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy ) ¢‏ ‎quinazoline °‏
    ‎YALE
    ‎As —‏ - أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎-٠ ١‏ استخدام إيثر سليولوز ‎cellulose ether‏ قابل للذوبان في الماء أو إستر ‎ester‏ ‏7 ا لايثر سليولوز ‎ether‏ 0108لا _قابل للذوبان في الماء لتثبيط ترسيب العامل من ‎Y‏ محلول مائي ‘ حيث به يكون العامل هو كما ثم تعريفه في عنصر الحماية رقم ‎A‏ ‎YALE‏
SA03240043A 2002-02-26 2003-03-16 تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition SA03240043B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0204392A GB0204392D0 (en) 2002-02-26 2002-02-26 Pharmaceutical compound
GB0212462A GB0212462D0 (en) 2002-05-30 2002-05-30 Pharmaceutical compound
GB0213267A GB0213267D0 (en) 2002-06-11 2002-06-11 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240043B1 true SA03240043B1 (ar) 2007-05-06

Family

ID=27767732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240043A SA03240043B1 (ar) 2002-02-26 2003-03-16 تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition

Country Status (30)

Country Link
US (2) US20050163835A1 (ar)
EP (1) EP1480679B1 (ar)
JP (1) JP4544863B2 (ar)
KR (2) KR20100090726A (ar)
CN (1) CN1326569C (ar)
AR (1) AR038848A1 (ar)
AT (1) ATE362771T1 (ar)
AU (1) AU2003208444B2 (ar)
BR (1) BRPI0307786B8 (ar)
CA (1) CA2476587C (ar)
CO (1) CO5601038A2 (ar)
CY (1) CY1108026T1 (ar)
DE (1) DE60313956T2 (ar)
DK (1) DK1480679T3 (ar)
ES (1) ES2286406T3 (ar)
HK (1) HK1070585A1 (ar)
IL (2) IL163642A0 (ar)
IS (1) IS2462B (ar)
MX (1) MXPA04008307A (ar)
MY (1) MY135609A (ar)
NO (1) NO328658B1 (ar)
NZ (1) NZ534513A (ar)
PL (1) PL208114B1 (ar)
PT (1) PT1480679E (ar)
RU (1) RU2318518C2 (ar)
SA (1) SA03240043B1 (ar)
TW (1) TWI271193B (ar)
UA (1) UA76325C2 (ar)
UY (1) UY27682A1 (ar)
WO (1) WO2003072139A1 (ar)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL163689A0 (en) 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
MY151003A (en) 2005-09-12 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide
EP3594248B1 (en) 2006-10-27 2021-08-04 Capsugel Belgium NV Hydroxypropyl methyl cellulose hard capsules and process of manufacture
CA2686964A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
CN102470109A (zh) * 2009-07-02 2012-05-23 惠氏有限责任公司 3-氰基喹啉片剂制剂及其应用
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
JP4574742B1 (ja) * 2010-04-08 2010-11-04 有限会社ミールジャパン プロポリス組成物
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
WO2012071340A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Metamagnetics Inc. Antenna module having reduced size, high gain, and increased power efficiency
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
CN102631347B (zh) * 2012-05-03 2014-06-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
KR101332829B1 (ko) * 2013-05-31 2013-11-27 재단법인 통합의료진흥원 보중익기탕을 포함하는 폐암 치료용 조성물
GB201400034D0 (en) 2014-01-02 2014-02-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions comprising AZD9291
KR101721831B1 (ko) * 2014-11-06 2017-03-31 주식회사 종근당 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물
WO2016096999A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising gefifinib
DK3263110T3 (da) * 2015-02-26 2023-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Tablet, som omfatter et methoxyurinstofderivat og mannitolpartikler
KR101739731B1 (ko) * 2015-12-31 2017-05-25 환인제약 주식회사 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물
CN108096251B (zh) * 2016-11-24 2021-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吉非替尼药物组合物及其制备方法
CN107007562B (zh) * 2017-02-16 2020-10-27 南京优科制药有限公司 一种吉非替尼片剂及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3608063A (en) * 1969-08-15 1971-09-21 Gilbert S Banker Molecular drug entrapment process and compositions
US4178376A (en) * 1977-01-21 1979-12-11 Interx Research Corporation Method for inducing rapid therapeutically effective antimalarial levels of certain selected conventional antimalarials
US4344934A (en) * 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
US4704284A (en) * 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9207988D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Smithkline Beecham Plc Topical composition
EP0716597A1 (en) * 1993-08-30 1996-06-19 Warner-Lambert Company Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB2306885B (en) * 1995-11-08 1999-07-14 Reckitt & Colmann Prod Ltd Supersaturated Pharmaceutical Compositions
CO4940469A1 (es) * 1997-03-05 2000-07-24 Sugen Inc Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol
DK0901786T3 (da) * 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
KR100397792B1 (ko) * 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
IL163689A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound zd1839
KR20050104152A (ko) 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1326569C (zh) 2007-07-18
NO20043866L (no) 2004-09-15
CN1638805A (zh) 2005-07-13
PL208114B1 (pl) 2011-03-31
BR0307786A (pt) 2004-12-07
JP2005523293A (ja) 2005-08-04
UY27682A1 (es) 2003-10-31
CA2476587A1 (en) 2003-09-04
TWI271193B (en) 2007-01-21
CY1108026T1 (el) 2013-09-04
ES2286406T3 (es) 2007-12-01
US20090186890A1 (en) 2009-07-23
DE60313956D1 (de) 2007-07-05
HK1070585A1 (en) 2005-06-24
IL163642A (en) 2007-07-24
TW200304379A (en) 2003-10-01
JP4544863B2 (ja) 2010-09-15
KR20100090726A (ko) 2010-08-16
DK1480679T3 (da) 2007-09-03
BRPI0307786B1 (pt) 2018-03-13
RU2318518C2 (ru) 2008-03-10
PL372215A1 (en) 2005-07-11
KR20040088524A (ko) 2004-10-16
US20050163835A1 (en) 2005-07-28
IS7420A (is) 2004-08-24
CA2476587C (en) 2010-05-04
RU2004129280A (ru) 2005-06-10
IS2462B (is) 2008-11-15
BRPI0307786B8 (pt) 2021-05-25
ATE362771T1 (de) 2007-06-15
AU2003208444B2 (en) 2006-10-26
AU2003208444A1 (en) 2003-09-09
EP1480679B1 (en) 2007-05-23
MY135609A (en) 2008-05-30
NZ534513A (en) 2007-04-27
AR038848A1 (es) 2005-01-26
CO5601038A2 (es) 2006-01-31
EP1480679A1 (en) 2004-12-01
WO2003072139A1 (en) 2003-09-04
MXPA04008307A (es) 2004-11-26
PT1480679E (pt) 2007-07-18
UA76325C2 (uk) 2006-07-17
KR101002374B1 (ko) 2010-12-17
IL163642A0 (en) 2005-12-18
NO328658B1 (no) 2010-04-19
DE60313956T2 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240043B1 (ar) تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition
HUE026957T2 (en) A pharmaceutical composition comprising a quinoline derivative
EP1757271A1 (en) Solid pharmaceutical preparation with improved stability and process for producing the same
JP2018076499A (ja) ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び製造方法
JPWO2011136376A1 (ja) 腸溶性錠剤
JP4457003B2 (ja) 放出制御医薬組成物
CN108057036A (zh) 一种egfr抑制剂的固体药物组合物
JPWO2011136373A1 (ja) 腸溶性錠剤
JP2015054851A (ja) 被覆経口固形製剤
TWI825332B (zh) 包含棕櫚醯-l-脯胺醯-l-脯胺醯-胺基乙醯-l-酪胺酸鈉的藥物調配物及其製備方法
CN104546667A (zh) 含泊沙康唑的固体分散体及其制备方法
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
ZA200406361B (en) Pharmaceutical formulation of iressa comprising a watersoluble cellulose derivative.
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
JP6077459B2 (ja) 固形製剤
JP6903252B2 (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤
US20180147192A1 (en) Pharmaceutical composition of mek inhibitor and preparation method thereof
JP2022042886A (ja) アビラテロン酢酸エステル含有製剤
JP2021070658A (ja) アビラテロン酢酸エステル含有製剤
Asif Design and Characterization of Colon Targeted Nimesulide Double Coated Tablets for the Prophylaxis of Colon Cancer
WO2010123440A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer