CN102470109A - 3-氰基喹啉片剂制剂及其应用 - Google Patents

3-氰基喹啉片剂制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了包含3-氰基喹啉、SKI-606且还包含交联羧甲基纤维素钠的固体组合物。

Description

3-氰基喹啉片剂制剂及其应用
发明领域
本发明涉及一些氰基喹啉化合物的制剂。具体地，本发明涉及3-氰基喹啉化合物4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈且还包含超-崩解剂交联羧甲基纤维素钠、表面活性剂聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯/聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80TM)或它们两者的稳定片剂。
发明背景
一些3-氰基喹啉化合物及其药学可接受的盐是蛋白激酶抑制剂且具有抗肿瘤活性且由此用于治疗一些疾病状态，例如癌症，这些疾病状态至少部分因这种受体失调导致。受体酪氨酸激酶在生化信号传递中是重要的，其启动细胞复制。这些激酶是跨细胞膜并且具有生长因子例如表皮生长因子受体(EGFR)胞外结合域和作为蛋白质中磷酸化酪氨酸氨基酸的激酶起作用的胞内部分、由此影像细胞增殖的大量酶。基于生长因子家族已知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks，Advancesin Cancer Research，1993，60，43-73)，它们结合不同的受体酪氨酸激酶。类型包括：I类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶EGFR家族，例如EGFR、TGFα、Neu和erbB受体；II类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶胰岛素家族，例如胰岛素和IGFI受体和胰岛素相关受体(IRR)；和III类受体酪氨酸激酶，包含受体酪氨酸激酶的血小板衍生生长因子(PDGF)家族，例如PDGFα、PDGFβ和集落刺激因子1(CSF1)受体。
还已知一些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类型，它们位于胞内且涉及生化信号传递，例如影响肿瘤细胞运动性、传播和侵入和随后的转移瘤生长的那些(Ulkich等人，Cell，1990，61，203-212，Bolen等人，FASEB J.，1992，6，3403-3409，Brickell等人，Critical Reviewsin Oncogenesis，1992，3，401-406，Bohlen等人，Oncogene，1993，82025-2031，Courtneidge等人，Semin.Cancer Biol.，1994，5，239-246，Lauffenburger等人，Cell，1996，84，359-369，Hanks等人，BioEssays，1996，19，137-145，Parsons等人，Current Opinionin Cell Biology，1997，9，187-192，Brown等人，Biochimica etBiophysica Acta，1996，1287，121-149和Schlaepfer等人，Progressin Biophysics and Molecular Biology，1999，71，435-478)。已知各种类型的非受体酪氨酸激酶，包括Src-家族，例如Src、Lyn和Yes酪氨酸激酶；Abl家族，例如Abl和Arg；和Jak家族，例如Jak 1和Tyk 2。
3-氰基喹啉化合物4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈、也称作SKI-606或bosutinib是在pH 8.0具有约0.06μg/mL固有溶解度的弱碱。低于pH 8，因电离而导致化合物SKI-606的溶解度随降低的pH成指数增加。然而，在低pH水溶液(pH 3和以下)观察到SKI-606通过水解降解，不过，该化合物在高于5的pH下相对稳定。
3-氰基喹啉类固体制剂现存的一些问题包括可变的溶出，其显示为依赖于活性药物成分(API)的粒度。与正常情况相反，PIII制剂中较小的API(D90～20微米)在用于较大API(D90～40微米)的类似加工条件下显示减缓的溶出，结果是难以达到溶出规格。使用较大片剂(较高强度)更是观察到这一结果。
此外，在早期时间点时也观察到经时(aging)/贮存后制剂加速溶出的特性(在室温和加速条件下对随时间的溶出的小的然而显著的偏移)。在两种溶出方法中呈现了结果：0.1N HCl法和CTAB/pH 5乙酸盐法，进一步在下文中讨论。选择后面的方法是为了更好地显示至多30分钟时的溶出特性，因为发现0.1N HCl法在前10-20分钟内释放全部药物。
因此，期望提供应用于患者的稳定的3-氰基喹啉化合物例如4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的固体制剂，其可抵抗API粒度变化并且在放置和贮存过程中保持更稳定。
发明概述
本文公开的两种创新技术：改变崩解剂类型(和崩解剂比例)以改善溶出和稳定特性；和用液体表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯/聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80))替代伯洛沙姆，也是为了改善溶出和稳定特性。
在第一个实施方案中，本发明提供了包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的3-氰基喹啉类的药学可接受的固体组合物。在一些实施方案中，这种固体组合物作为片剂提供。在一些实施方案中，本发明提供了包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的单位剂型。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：(a)20-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0.1-20重量百分比的作为颗粒内成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：(a)25-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0.1-20重量百分比的作为颗粒内成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准，其中组合物的颗粒内成分还包含82.5重量百分比的组成且颗粒外成分包含17.5重量百分比的组成。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.1-5.0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0.1-5重量百分比的一种或多种崩解剂，(e)0.1-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；和(g)0.1-5重量百分比的一种或多种润滑剂，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的聚维酮；(c)1-25重量百分比的微晶纤维素；(d)0.2-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)0.5-5重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的微晶纤维素；和(g)0.5-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约6.5重量百分比的微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)约3重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约15重量百分比的微晶纤维素；和(g)约0.5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0.5-5重量百分比的一种或多种崩解剂；(e)0.2-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(g)0.5-5重量百分比的一种或多种崩解剂；和(h)0.5-5重量百分比的一种或多种润滑剂，以组合物重量为基准。
本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)50-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的聚维酮；(c)1-25重量百分比的微晶纤维素；(d)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，(e)0.2-5重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的微晶纤维素；(g)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)0.5-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约6.5重量百分比的微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)约3重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约15重量百分比的微晶纤维素；(g)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)约0.5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80或30-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0.2-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。
本发明提供了速溶的药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)50-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，(e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；(g)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；(g)约2重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明还提供了药学可接受的组合物例如适合于儿科应用的组合物，包含低至约25重量百分比、20重量百分比乃至15重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈和约0.25-5重量百分比、0.5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒内成分的交联羧甲基纤维素钠和约.25-5重量百分比、0.5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒外成分的交联羧甲基纤维素钠，其中另外的颗粒内和颗粒外成分例如上述那些占组合物的其余部分。
本发明还提供了药学可接受的组合物，包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈和约0.25-5重量百分比、0.5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒内成分的交联羧甲基纤维素钠和约.25-5重量百分比、0.5-5重量百分比、1-3重量百分比、3重量百分比、2重量百分比或1重量百分比的作为颗粒外成分的交联羧甲基纤维素钠，其中另外的颗粒内和颗粒外成分例如上述那些占组合物的其余部分。
本发明的另一个实施方案包括通过压制上述颗粒形成的片剂或片芯，其中所述片芯任选通过常规方式包衣，例如用至多4％聚合物薄膜包衣，所述聚合物由常用包衣聚合物组成。使用聚乙烯醇和PEG 3350(欧巴代红II和黄II)涂布典型聚合物包衣衣料。
本发明还提供了速溶药学可接受的固体组合物，包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈。
本发明还提供了包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的稳定的药学可接受的固体组合物的制备方法。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包含对受治疗者给予有效量的包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的药学可接受的固体组合物。
本发明的SKI-606固体组合物在对人或动物受治疗者等给药中是有用的，包括、但不限于儿科、青少年、成年人和老年受治疗者。
在另一个实施方案中，本发明提供了药学可接受的组合物，包含：(a)25-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；和(b)0.1-20重量百分比的作为颗粒内和/或颗粒外成分的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的一种或多种粘合剂；(c)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(d)0.5-5重量百分比的一种或多种崩解剂，(e)0.2-5重量百分比的一种或多种湿润剂，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的一种或多种填充剂；(g)0.5-5.0重量百分比的一种或多种湿润剂；和(h)0.5-5重量百分比的一种或多种润滑剂，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)50-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的聚维酮；(c)1-25重量百分比的微晶纤维素；(d)0.5-5重量百分比的交聚维酮；(e)0.5-5重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的微晶纤维素；(g)0.5-5重量百分比的交聚维酮；和(h)0.1-5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19.5重量百分比的微晶纤维素；(d)约3重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约1重量百分比的交聚维酮和(h)约0.5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19.5重量百分比的微晶纤维素；(d)约3重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约1重量百分比的交聚维酮和(h)约0.5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明提供了药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)约69重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)约2重量百分比的聚维酮；(c)约19.5重量百分比的微晶纤维素；(d)约1重量百分比的交聚维酮，(e)约1重量百分比的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)约4重量百分比的微晶纤维素；(g)约3重量百分比的交聚维酮和(h)约0.5重量百分比的硬脂酸镁，以组合物重量为基准。
本发明还提供了包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的稳定的药学可接受的固体组合物的制备方法。
本发明还提供了治疗癌症的方法，包含对受治疗者给予有效量的包含4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的药学可接受的固体组合物。
本发明的SKI-606固体组合物在对人或动物受治疗者等给药中是有用的，包括、但不限于儿科、青少年、成年人和老年受治疗者。
附图简述
图1概括了比较不同崩解剂(交联羧甲基纤维素钠与交聚维酮)的SKI-606制剂的片剂溶出率。
图2概括了包括交聚维酮的SKI-606制剂的加速稳定性时的溶出度。显示尤其是在早期时间点时片剂溶出的显著偏移。
图3概括了包括交联羧甲基纤维素钠的SKI-606制剂的加速稳定性时的溶出度。在这种情况中未观察到偏移(与图2相比)。
图4概括了SKI-606制剂中改变的颗粒内和颗粒外(IG和EG)交联羧甲基纤维素钠浓度对片剂溶出率的影响。
图5概括了SKI-606制剂中改变的颗粒内和颗粒外(IG和EG)交聚维酮浓度对片剂溶出率的影响。此处观察到较宽的溶出度，显示溶出度对交聚维酮比例的强浓度依赖性。包含D90的API的制剂显示与在包含D90＝40或60微米的API其余部分中的溶出度的显著差异。
图6概括了活性药物成分(API)粒度对包含交聚维酮的包含2％粘合剂和2％颗粒内和颗粒外崩解剂的SKI-606制剂的溶出度的影响。
图7A和B概括了API粒度在用于基于交联羧甲基纤维素钠的SKI-606制剂的CTAB/乙酸盐和0.1N HCl介质中无影响。认为CTAB/乙酸盐介质比0.1N HCl更有识别力。将其与图9A和B相比，清楚地显示API粒度对交聚维酮碱化片剂中片剂溶出度的不同影响。
图8概括了基于交联羧甲纤维素的SKI-606制剂(试验A、B和C)对120-190N范围内的片剂硬度无溶出度依赖性，由此证明该制剂的溶出度稳定性。片剂硬度通常需要在制备设置时改变且该制剂显然提供了进行这种改变的能力。
图9A和B概括了API粒度对片剂(100和500mg强度)基于交聚维酮的制剂在0.1N HCl中的溶出度的影响。将其与图7A和B比较和对照未显示这种依赖性。
图10概括了500mg基于交聚维酮的SKI-606制剂在开放平皿上至多2周加速稳定性中的片剂溶出度向上的偏移。显示了2种具有不同粘合剂百分比和崩解剂比例的制剂的溶出度数据。在片剂溶出过程中早期对两批观察到了显著的溶出度差异，显示对加速稳定性无溶出再现性。将其与图11中基于交联羧甲基纤维素钠的制剂的相比和对照，未显示对稳定性的任何差异。
图11概括了基于交联羧甲基纤维素钠(CCS)的制剂在与图10中交聚维酮(CPV)批量类似的条件下的稳定性无任何溶出度偏移。
图12显示交聚维酮(CPV)SKI-606制剂在0.1N HCl中、在加速经时条件下500和100mg强度片剂的另外的溶出度偏移数据。对这两个强度在0.1N HCl中都观察到持续向上的趋势。
图13概括了具有不同湿润剂(伯洛沙姆)浓度的SKI-606制剂的对比溶出特性。观察到伯洛沙姆以浓度依赖性方式具有减少片剂溶出的令人意外的效果。
图14概括了湿润剂对SKI-606制剂中颗粒溶出的影响。这种影响显示伯洛沙姆浓度增加导致颗粒溶出增加。
图15概括了至多6周开放平皿条件在40℃和40℃/75％RH加速经时对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)作为湿润剂的SKI-606制剂(API D90＝38微米)的影响。观察到甚至在开放平皿中严格稳定条件下也显示可忽略不计的偏移。
图16概括了至多6周开放平皿条件在40℃和40℃/75％RH加速经时对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)作为湿润剂的SKI-606制剂(API D90＝18微米)的影响。观察到甚至在开放平皿中严格稳定条件下也显示可忽略不计的偏移。
图17概括了API粒度对包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)的SKI-606制剂中的片剂溶出无影响。
图18概括了500mg强度的基于交联羧甲基纤维素的制剂(2％粘合剂和2％颗粒内和颗粒外CCS)在具有干燥剂的瓶中、500mg包衣的制剂在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、在40℃/75％RH没有观察到溶出偏移。
图19概括了500mg强度的基于交联羧甲基纤维素的制剂(2％粘合剂和2％颗粒内和颗粒外CCS)在无干燥剂的瓶中、500mg包衣的制剂在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、在40℃/75％RH几乎没有观察到溶出偏移。
图20概括了500mg强度基于交联羧甲基纤维素的制剂(2％粘合剂和2％颗粒内和颗粒外CCS)在具有干燥剂的瓶中、100mg包衣片在具有干燥剂的瓶中加速稳定时的溶出度。在6M、40℃/75％RH下未观察到溶出。
图21A概括了具有干燥剂的瓶中按比例放大(100Kg)批量的溶出稳定性。在CTAB/乙酸盐缓冲液(A)中的稳定溶出存在最小偏移至无偏移，而在0.1N HCl(B)中无偏移。
本发明一些实施方案的详细描述
1.定义：
本文所用的化合物或药学可接受的组合物的“有效量”可以达到期望的治疗和/或预防效果。在一些实施方案中，“有效量”是化合物或包含化合物的组合物足以治疗一种或多种与调节蛋白酪氨酸激酶相关的障碍或病症的症状的至少最低用量。在一些实施方案中，化合物或包含化合物的组合物的“有效量”足以治疗与异常酪氨酸激酶受体相关的症状、与之相关的疾病(例如癌症，包括恶性肿瘤和良性肿瘤生长)。
本文所用的术语“受治疗者”意指哺乳动物且包括人和动物受治疗者，例如家养动物(例如马、狗、猫等)。
本文所用的术语“患有”或“患”意指患者被诊断或疑似具有的一种或多种病症。
本文所用的术语“治疗”意指部分或完全缓解、抑制、延缓、预防、改善和/或减轻一种或多种障碍或病症的症状。
“治疗活性剂”或“活性剂”意指物质，包括生物活性物质，其用于疗法(例如人体疗法、兽用疗法)，包括预防性治疗和治疗性治疗。治疗活性剂包括有机分子，其为药物化合物、肽类、蛋白质、碳水化合物、单糖类、寡糖类、多糖类、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接到蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作治疗、预防、延缓、减轻或改善疾病、病症或障碍的药物的任意物质。在用于本发明制剂的治疗活性剂中有类阿片受体拮抗剂化合物、阿片样物质止痛化合物等。用作治疗活性剂的化合物的进一步详细描述在下文中提供。治疗活性剂包括例如通过增强第二种化合物功效或减轻其不良反应来增加第二种化合物效果或有效性的化合物。
本文所用的表述“单位剂型”意指适合于所治疗受治疗者的本发明制剂的物理分散单位。然而，将要被理解的是，本发明组合物的总每日应用将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何特定受治疗者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体活性剂的活性；所用特定组成；受治疗者年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体活性剂的给药时间和排泄速率；治疗期限；用于与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或其他疗法等医学领域众所周知的因素。
简言之，″干混″物质是在物理上彼此混合，然后填充胶囊或压片。参见Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，1997，Dilip Parikh，Marcel Dekker，Inc.ISBN 0-8247-9882-1，309页。
在干法制粒(翻滚或碾压)中，混合颗粒内物质以准备翻滚或碾压。研磨物质并且与颗粒外物质混合，然后填充胶囊或片剂20压制。湿法制粒必需混合颗粒内物质。湿法制粒所述混合物和水、有或没有粘合剂(使用高剪切、低剪切制粒机)并且干燥(使用至多100℃的温度)。研磨物质并且与颗粒外物质混合，然后填充胶囊或压片。参见，25Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，1997，DilipParikh，Marcel Dekker，Inc.ISBN 0-8247-9882-1，338-368页。
2.药学可接受的组合物和制剂：
在一些实施方案中，本发明的药学可接受的组合物包含SKI-606和一种或多种其他赋形剂，例如一种或多种粘合剂、载体、粘度调节剂和助悬剂、湿润剂、湿润剂、甜味剂、pH调节剂、矫味剂、防腐剂及其组合。本领域技术人员易于理解对所列举的具体成分的类别没有限制；在一些情况中，具体成分可能适合于一种以上类别。此外，正如将要被理解的，相同成分有时起不同的功能或可以起一种以上的功能作用，在具体制剂的背景下，例如依赖于成分的量和/或存在的其他成分和/或活性化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了药学可接受的固体组合物，包含：4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈、也称作SKI-606。SKI-606描述在美国专利US6,297,258中；且SKI-606的制备方法描述在美国专利US 7,297,795中。SKI-606具有如下结构：
Figure BDA0000126930410000161
SKI-606一水合物
并且作为一水合物分离。3-氰基喹啉化合物4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈是弱碱，其在pH 8.0下具有的固有溶解度约为0.06μg/mL。低于pH8，化合物SKI-606的溶解度因电离而随降低的pH呈指数增加。然而，在低pH水溶液中观察到通过水解的SKI-606降解，不过，化合物在高于5的pH下相对稳定，此时4氨基喹啉基未电离。
在一些实施方案中，本发明SKI-606制剂避免了与3-氰基喹啉类的固体制剂相关的一个或多个问题，包括可变的溶出度，显示依赖于粒度、贮存时的加速溶出和贮存时有限的稳定性。本发明交联羧甲基纤维素SKI-606制剂显示快于可比较的使用常用崩解剂(例如交聚维酮，崩解时间约18-20分钟)的SKI-606制剂的崩解时间(2-7分钟)。
在一些实施方案中，本发明SKI-606制剂包括包薄膜衣的SKI-606制剂，其通过高剪切湿法制粒或包衣锅包衣制备。在其他实施方案中，通过其他常规包衣技术制备包薄膜衣的SKI-606片剂。
比较使用常用崩解剂交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的SKI-606制剂的崩解时间并且概括在表2中。在这种情况中，颗粒内崩解剂保持恒定在3％w/w。两种制剂具有明显不同的崩解时间，例如具有2％颗粒外(EG)SKI-606/CCS制剂的片剂崩解时间(DT)仅为3.5分钟，与之相比，SKI-606/CPV制剂具有的DT为22分钟。另外，还观察到对所有SKI-606/CPV制剂而言，片剂DT强烈依赖于片剂硬度，而对SKI-606/CCS制剂未观察到这种依赖性。例如，甚至对3％IG和2％EGSKI-606/CPV制剂，低和高硬度片剂的DT时间改变14分钟(范围)，而SKI-606/CCS制剂仅改变3.5分钟。这种观察结果显示SKI-606/CCS制剂在片剂硬度方面稳定，在本发明SKI-606制剂的片剂可制备性特征方面显著改善。
还在0.1N HCl中进行了本发明SKI-606制剂的片剂溶出(参见图1)，揭示出SKI-606/CCS制剂在10和15分钟、在崩解剂浓度低于用于SKI-606/CPV制剂的浓度时片剂溶出较快。此外，该数据还启示较低粘合剂浓度尤其是在早期时间点时促进溶出。
在一些实施方案中，交联羧甲基纤维素钠(CCS)在提供类似溶出度结果的本发明SKI-606制剂中的量如下：
1.0-2％w/w颗粒内浓度
2.1-3％w/w颗粒外浓度
3.粘合剂(聚维酮浓度)也可以在1-2％w/w之间变动。
在一些实施方案中，本发明SKI-606制剂中颗粒内成分与颗粒外成分之比在3∶1-2∶2之间改变。
在一些实施方案中，将一种颗粒内(IG)成分，即包含微晶纤维素(MCC)的填充剂从颗粒内部分转入颗粒外(EG)成分，以促进本发明SKI-606制剂中压片过程中更快的崩解时间。颗粒外填充剂成分的量从4重量％增加至15重量％，以SKI-606制剂重量为基准。
在一些实施方案中，EG成分中MCC的等级从Avicel PH101TM改变成Avicel PH 102TM，以促进片剂混合物流动(to facilitate tabletblend flow)。
在一些实施方案中，与API粒度减小一般导致溶出率增加的常规观察结果相反，观察到对SKI 606制剂而言，减小API粒度倾向于在以与具有较高D90API粒度的制剂相同方式加工时减少制剂溶出。因此，观察到API粒度越低，则溶出率越低且API粒度越高-溶出率越快，正如图6中概括的。
为了使溶出最大化，使用现存制剂的一种可能的方法在于增加药物如SKI-606的粒度。为了减缓溶出，方法在于使用较低粒度的API。
在一些实施方案中，在本发明SKI-606制剂中伯洛沙姆浓度未改变以保持对人体或动物受治疗者给药时的体内效果。
在一些实施方案中，本发明的制剂可以包含一种或多种非速率控制层、膜或包衣层。制剂中非速率控制层的位置并不关键。例如，非速率控制层可以存在于至少一种芯与肠溶衣层或速率控制结构之间。或者，非速率控制层可以包围或涂布于肠溶衣层或速率控制结构上。非速率控制层可以由一种或多种聚合物和其他本领域公知的成分构成，例如，但不限于增塑剂、色素/遮光剂等。可以使用的聚合物的实例包括、但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的实例包括、但不限于聚乙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和矿物油。可以使用的色素/遮光剂的实例包括、但不限于水溶性染料、色素和天然产物。
在一些实施方案中，本发明的制剂还可以包括至少一种肠溶衣层。任意肠溶衣层可以用于本发明，包括、但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或混悬液、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、虫胶及其组合。另外，用于本发明制剂的肠溶衣层可以作为单层或多层形成。包衣层的厚度易于由本领域技术人员确定，但必须足以使制剂在胃的酸性环境中得到保护。
在一些实施方案中，基于用交联羧甲基纤维素钠替代一种常用的崩解剂交聚维酮发明了SKI-606的固体药学可接受的组合物，令人意外地产生了SKI-606制剂改善的稳定性和均匀的溶出率(参见表1和图1-3)。
湿润剂是本领域众所周知的且典型地有利于药物释放和吸收。典型的湿润剂包括伯洛沙姆、聚氧乙烯醚类、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨醇酯类、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯类(例如三醋精、单硬脂酸甘油酯等)、聚甲醛硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯类、苯扎氯铵、聚乙氧基蓖麻油和多库酯钠等及其组合。在一些实施方案中，湿润剂包括、但不限于，例如聚山梨醇酯80TM、甘油、聚山梨醇酯65TM、聚山梨醇酯60TMUSP、聚山梨醇酯40TM USP、聚山梨醇酯20TM USP、Octoxyno1-9、Nonoxyno1-10TM USP、伯洛沙姆235TM、伯洛沙姆188TM USP。在一些实施方案中，提供的湿润剂包含约0.1重量％-约5重量％、约1.0重量％-约4重量％或约3.0重量％，以制剂总重为基准。在一些实施方案中，湿润剂是伯洛沙姆，包括、但不限于，例如伯洛沙姆188TM(LutrolF-68)。
适合的粘合剂(也称作“稀释剂”和/或“填充剂”)是本领域公知的。例如，适合的粘合剂和填充剂包括、但不限于淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、糖精钠、乙酰氨基磺酸钾、木糖醇、阿司帕坦、甘露糖醇、淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、低分子量HPC(羟丙基纤维素)、微晶纤维素(MCC)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素)、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、藻酸盐、明胶、聚氧化乙烯、阿拉伯树胶、糊精、蔗糖、硅酸镁铝和聚甲基丙烯酸酯类。填充剂包括选自微晶纤维素、淀粉、拉克替醇、乳糖、适合的无机钙盐、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、硅酸或其组合的试剂。在一些实施方案中，粘合剂和填充剂包含约1重量％-约25％或约21.5重量％，以制剂总重为基准。在一些实施方案中，粘合剂是一种或多种MCC等级，包括、但不限于AvicelPH101TM和Avicel PH 102TM。
将适合的崩解剂掺入本发明的SKI-606制剂加速溶出。适合的崩解剂是本领域公知的且包括、但不限于琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐、碳酸钠、交聚维酮(交联PVP)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(硅酸镁铝)或其组合。在一些实施方案中，崩解剂是交聚维酮。在一些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，本发明SKI-606制剂中包括适合的润滑剂。适合的润滑剂或助流剂包括，例如硬脂酸盐、硬脂基富马酸钠和镁盐、硬脂酸镁。所用润滑剂的量是0.2-5重量百分比的一种或多种润滑剂，包括约0.5重量％，以组合物重量为基准。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。
添加一种或多种防腐剂可以特别用于包括SKI-606的组合物并且可以提供防止降解和/或沉淀。适合的防腐剂是本领域技术人员公知的且包括任意药学可接受的防腐剂。常用的防腐剂包括、但不限于苯甲酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、丁羟甲苯、丁羟甲苯、丙酸盐、山梨酸钾、茚地那韦及其组合。在一些实施方案中，提供的防腐剂包含约0.05重量％-约0.25重量或约0.1％，以制剂总重为基准。
可以将提供的组合物配制成单位剂型。这种制剂是本领域技术人员众所周知的。在一些实施方案中，本发明提供了包含作为片剂的固体剂型的制剂。在其他实施方案中，本发明提供了用于口服给药的溶液。在一些实施方案中，单位剂型包含50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg的SKI-606。在一些实施方案中，单位剂型包含5mg-500mg、包含或介于10mg-450mg的SKI-606。在一些实施方案中，单位剂型包含50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、300mg或500mg。在一些实施方案中，单位剂型包含大于500mg的SKI-606。
在一些实施方案中，所用SKI-606的有效剂量可以根据所用具体化合物、给药方式和所治疗病症的严重性的不同而改变。然而，一般而言，当给予约0.5-约1000mg/此体重的每日剂量的本发明化合物时，得到令人满意的结果，任选以分出2-4次剂量/天或缓释剂型的形式给予。计划总每日剂量约为1-1000mg、优选约2-500mg。适合于体内应用的剂型包含约0.5-1000mg的活性化合物与固体或液体药学可接受的载体的紧密混合物。可以调整这种剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，可以每日给予几个分次剂量或可以根据治疗情况的紧急程度所示按照比例减小剂量。
在一些实施方案中，从易于制备和给药的观点来看，SKI-606的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊。在一个优选的实施方案中，优选SKI-606的口服给药。
为了治疗癌症，可以将本发明的SKI-606制剂与其他抗肿瘤物质或与放疗联合给予。可以与本发明化合物在同时或在不同时间给予这些其他物质或放疗。这些联合疗法可以影响协同作用并且导致功效改善。例如，本发明的化合物可以与如下物质联用：有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇或长春碱；烷化剂，例如顺铂或环磷酰胺；抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶或羟基脲；DNA嵌入剂，例如多柔比星或博来霉素；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷或喜树碱；抗血管生成因子，例如血管他丁；和抗雌激素类，例如他莫昔芬。
根据美国专利US6,297,258中对SKI-606和其他3-氰基喹啉化合物所公开的结果，本发明的SKI-606制剂是有用的具有显著功效的抗肿瘤药，其用于治疗、抑制肿瘤生长或根除它们。特别地，本发明的化合物用于治疗、抑制表达EGFR的肿瘤生长或根除它们，例如乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食道、胃、结肠、卵巢或肺的肿瘤。此外，本发明的化合物用于治疗、抑制乳腺肿瘤生长或根除它们，这些肿瘤表达erbB2(Her2)癌基因产生的受体蛋白。基于得到的结果，本发明的化合物还用于治疗多囊性肾病。
3.组合产品和联合给药：
在一些实施方案中，可以将本发明的组合物及其制剂单独给予以治疗一种或多种本文所述的障碍，或者，可以将其与一种或多种其他用于治疗一种或多种本文所述的障碍的活性剂联合给予(无论是同时还是依次)。因此，本发明的组合物或其制剂可以与一种或多种活性剂同时给予，在其之前或之后给予。
在一些实施方案中，本发明的组合物包括一种或多种其他活性剂以及不是SKI-606的SKI-606。在一些实施方案中，本发明的制剂包含另一种抗癌化合物和SKI-606。
存在于本发明联用组合物中的另外的活性剂的量典型地不超过通常在包含该活性剂作为唯一治疗剂的组合物所给予的量。在本发明的一些实施方案中，另外的活性剂的量在包含该化合物作为唯一治疗剂的组合物中通常存在的量的约50％-100％。
在一些实施方案中，本发明的制剂还可以与用于胃肠功能紊乱的常规疗法联用和/或与之结合使用，以有助于改善便秘和大肠机能障碍。例如，常规疗法包括、但不限于功能性刺激肠道、粪便软化剂、轻泻药(例如二苯甲烷轻泻剂、轻泻药、容积性泻药、盐类泻剂等)、体积成形剂和轻泻剂、润滑剂、静脉内水化和鼻胃减压。
4.本发明组合物的应用和试剂盒：
提供的组合物及其制剂还用于治疗病症，包括涉及血管发生的癌症、免疫抑制、镰状细胞性贫血、血管创伤和视网膜病；治疗与炎症相关的障碍(例如肠易激综合征)、免疫抑制、慢性炎症。
在其他实施方案中，提供了本发明组合物及其制剂的兽药应用(例如治疗家养动物，例如马、狗、猫等)。因此，关注与上述对人体受治疗者所讨论的那些类似的所提供的制剂在兽药中的应用。
还可以理解本发明的组合物及其制剂可以用于联合疗法，即本发明的组合物或其制剂可以与一种或多种其他期望的治疗剂或医疗方法同时给予、在其之前或其之后给予。用于联合方案的具体联合疗法(治疗剂或方法)将要考虑到期望的治疗剂和/或方法的相容性和期望达到的治疗效果。还可以理解所用的疗法可以对同一障碍达到期望的效果(例如可以将制剂与另一种用于治疗同一障碍的化合物同时给予)或它们可以达到不同的效果(例如控制任意的不良反应)。本文所用的另外的通常给予治疗或预防具体疾病或病症的治疗化合物已知“适合于所治疗的疾病或病症”。
在其他实施方案中，本发明的组合物及其制剂和单位剂型用于制备药物，包括、但不限于用于治疗癌症的药物。
本发明还包括药包和/或药盒，包括本发明组合物及其制剂和容器(例如箔或塑料袋或其他适合的容器)。在这种药盒中还任选提供了使用说明书。
为了更完整地理解本文所述的本发明，举出如下实施例。应理解这些实施例仅用于示例目的而不应被视为以任何方式限定本发明。
本发明各方面的所有特征适用于所有其他方面，但在细节上做必要的修正。
实施例1和2：SKI-606药学可接受的组合物的制备
根据一种或多种美国专利US 6,297,258和US 7,297,795中详细描述的方法制备SKI-606。将典型的本发明SKI-606制剂和对比SKI-606制剂概括在表1中。
表1.SKI-606制剂
Figure BDA0000126930410000251
NA-未应用或未得到
使用适合的工具设备压制500mg强度片剂并且将片剂压制成低(11-13kp)、目标(14-16kp)和高(17-19kp)硬度。然后评价这些片剂在0.1N HCl中的崩解时间。
通过高剪切湿法制粒、湿研磨、流化床干燥、干燥研磨、混合和压制成片剂、然后包薄膜衣制备对比SKI-606制剂。该制剂与禁食个体的高百分比胃刺激相关。
使用常用崩解剂交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠比较SKI-606制剂的崩解时间并且概括在表2中。在这种情况中，颗粒内崩解剂保持恒定在3％w/w。两种制剂具有明显不同的崩解时间，例如具有2％颗粒外(EG)CCS制剂的片剂崩解时间(DT)仅为3.5分钟，与之相比，CPV制剂具有的DT为22分钟。另外，还观察到，对全部CPV制剂而言，片剂DT强烈依赖于片剂硬度，而对CCS制剂未观察到这种依赖性，例如，甚至对2％CPV制剂，低和高硬度片剂的DT时间改变14分钟，而CCS制剂仅改变3.5分钟。这种观察结果意味着如下事实：CCS制剂相对于片剂硬度是稳定的。这是片剂可制备性特征的显著改善，尤其是片剂意指速释制剂以来。
表2.使用交聚维酮与交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的SKI-606500mg剂量制剂的崩解时间(所涉及的制剂参见表2A)
Figure BDA0000126930410000261
Figure BDA0000126930410000262
其中硬片-＞16kp片硬度，目标片-14-16kp，低硬度-11-13kp(kp-千帕斯卡)
表2A：表2中涉及的制剂百分比组成
本发明SKI-606制剂的片剂溶出(参见图1)也在0.1N HCl中进行，其揭示出在低于用于CPV的浓度下在10和15分钟时CCS制剂的片剂溶出较快。此外，该数据还启示较低的粘合剂浓度尤其是在早期时间点促进了溶出。
这些试验显示，从可加工性的观点来看，不同于CPV制剂，CCS制剂优势在于制粒终点未突然达到，而CPV制剂终点对水输入量极为敏感，且CCS制剂崩解时间(DT)对片剂硬度较不敏感。减少粘合剂可以与CPV的充分溶出相关。
另外，对包括交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的本发明SKI-606制剂显而易见的是，在15分钟时，溶出对API粒度不敏感，这概括在表3中。此外，对全部研究的I G/EG范围而言，仅在15分钟时得到较低CCS制剂溶出的比例是1％/0％颗粒内/颗粒外崩解剂。就全部其他水平而言，释放高于90％。
Figure BDA0000126930410000281
这些研究显示交联羧甲基纤维素钠制剂从可制备性观点来看的优良方面在于制粒终点易于鉴定(降低了过度制粒的风险)；交联羧甲基纤维素钠制剂的崩解时间受片剂硬度的影响较少；而降低粘合剂(聚维酮)浓度导致正如所预计的CPV制剂溶出率较高，这是因其影响片剂崩解速率导致。认为粘合剂的改变并非CCS制剂所必需的，其显示极佳的片剂崩解时间和溶出度，而与粘合剂浓度无关。
广泛实验结果显示交联羧甲基纤维素钠制剂在药物物质粒度的变异性和稳定时产品的溶出特性一致性方面更为稳定。通过改变微晶纤维素的颗粒内和颗粒外比例观察到一些优势，从而改善了片剂崩解时间和混合物流量(blend flow)并且保持伯洛沙姆和粘合剂与参比组合物相同。
对包括交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的本发明SKI-606制剂另外显而易见的是，较小的粒度溶出较慢，正如表2和3中概括的。
此外，观察到在40℃(干和湿)使用任一崩解剂在2和4周时未观察到不相容性或降解。在40℃和40℃/75％RH条件下进行稳定性研究时的各批量显示使用CPV观察到溶出偏移，但使用CCS未观察到这一结果，将其概括在图2和3中。
基于测定的数据和结果，观察到交联羧甲基纤维素制剂提供优良的SKI-606片剂，这是因为溶出和溶出偏移在稳定时API变异性的影响得到解决，而对制剂的改变最少(由此决定保持粘合剂聚维酮和伯洛沙姆分别恒定在2％和3％)。崩解剂类型和I G/EG崩解剂之比在临床上从3∶1改变至2∶2(％w/w)。图4和5描述了通过分别改变交联羧甲基纤维素和交聚维酮的颗粒内和颗粒外崩解剂之比对溶出的影响。实施例3：SKI-606的速溶药学可接受的组合物的制备
根据一种或多种美国专利US6,297,258和US7,297,795中详细描述的方法制备SKI-606。将典型的本发明速溶SKI-606制剂和对比SKI-606制剂概括在表4中。
表4.具有交联羧甲基纤维素钠的典型速溶SKI-606制剂
Figure BDA0000126930410000301
NA-未应用或未得到
制剂的胃刺激效应可能是胃和上GI道中停留时间延长的结果。本发明SKI-606制剂还提供了在GI道中更快增溶的药物的相对速溶的盐。药物的速溶盐包括柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、二-HCl、二-甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和HCl盐等，从而提供了用于GI道内更快溶解或崩解以导致快速药物溶出的SKI-606制剂。
通过对目前的制剂进行少许改变制备速溶制剂。该过程通过在制剂中并入如下改变进行：用交联羧甲基纤维素钠替代崩解剂交聚维酮。这种崩解剂通过“溶胀”作用起效，从而与使用交聚维酮的促进的崩解的“毛细”作用相比促进早期崩解时间。发现在与交聚维酮相差无几的浓度下发挥更快的崩解作用。除替代崩解剂外，还进行的另外的改变是改变微晶纤维素的比例。减少颗粒内微晶纤维素Avicel PH 101和增加颗粒外微晶纤维素Avicel PH 101以有助于改善崩解效力。等级还从Avicel 101改变成较大粒度的102以改善混合物流量和可压缩性。发现这种方法产生了更快崩解和溶出的片剂，预计两者都改善了胃中的胃效果。本发明SKI-606制剂基于这种方法。实施例4：SKI-606的药学可接受的组合物作为包衣片的制备
根据一种或多种美国专利US6,297,258和US7,297,795中详细描述的方法制备SKI-606。将典型的来自本发明SKI-606制剂的两种不同单位剂量的包衣片概括在表5中。
表5.在不同单位剂量强度下的SKI-606制剂包衣片
干燥混合物和包衣部分：
表6.干燥混合物和经包衣的SKI-606制剂.
Figure BDA0000126930410000331
如下制备SKI-606制剂和SKI-606制剂包衣片：
制备方法
如下制备SKI-606制剂和SKI-606制剂包衣片：
称重用于25Kg批量大小的如下成分：
Figure BDA0000126930410000332
1.将聚维酮和伯洛沙姆溶于纯水。
2.将SKI-606、微晶纤维素(PH 101)和颗粒内部分的交联羧甲基纤维素钠加入到高剪切制粒机中并且混合最少4分钟或直到均匀为止。如果必要，可以使干燥成分通过筛以散开团块，然后预混合。
3.在混合的同时，将步骤1的溶液加入到高剪切制粒机中并且混合至得到适合的颗粒。如果需要，可以调整水量以达到令人满意的制粒终点。
4.如果必要，可以使颗粒通过研磨机或筛，以加速均匀制粒，然后干燥。
5.在流化床干燥器中干燥颗粒，直到达到令人满意的终点为止。此时的LOD应在3％w/w以下，目标是在测试温度条件下1-1.5％w/w。
6.使干燥颗粒通过安装适合的筛或筛目的研磨机，以加速用于混合的令人满意的粒度分布。保留该部分用于步骤10。
7.将颗粒加入到适合的混合机中。如果需要，混合干燥的过筛颗粒最少5分钟或直到均匀为止。
8.基于得到的干燥颗粒的收率计算颗粒外成分的量。
9.可以使干燥混合成分通过筛，然后混合。如果需要，保留微晶纤维素样品用于步骤10的混合。将微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入到混合器中并且混合10分钟或直到均匀为止。
10.将来自步骤6的部分颗粒或来自步骤9的微晶纤维素(PH 102)加入到硬脂酸镁中并且混合以形成润滑剂预混合物。将润滑剂预混合物加入到步骤9的混合机并且混合最少2分钟或直到均匀为止。
11.使用适合的刀具在足够的硬度下压制。
包衣混悬液的制备和涂布
1.混合前，如果需要，使干燥色素通过筛。使用适合的混合器和罐，向色素层中加入纯水并且混合至形成令人满意的混悬液。使该混悬液通过适合的筛过筛。
2.将5Kg包衣混悬液施加于床总计3％wt/wt重量增加。如果需要，根据片重增加来验证。
表7：不同单位剂量的具有交聚维酮崩解剂的SKI-606制剂包衣片的实施例
Figure BDA0000126930410000351
如下制备1Kg芯片批量大小的SKI-606制剂和SKI-606制剂包衣片：
称重如下成分：
Figure BDA0000126930410000361
1.将来自步骤1的SKI-606、微晶纤维素和交聚维酮过20目筛并且将成分加入到高剪切混合器中。
2.在高剪切混合器中以低桨速混合步骤2中的成分2分钟(仅叶轮)。
3.在另一个混合器中将伯洛沙姆188和聚维酮K-25溶于纯水。使用低混合器速度以避免产生泡沫。
4.将叶轮和切刀速度设定在低设置。使用泵加入来自步骤4的溶液以制粒步骤3中的混合物。如果必要，当制粒溶液耗尽时，使用切刀和叶轮以低速再持续混合2-5分钟。如果必要，再加入纯水，同时混合至达到制粒终点。检查期望的制粒终点。记录用于制粒的总水量和总混合时间，如果可得到，记录功率或转矩读数。
5.在带有建议的70℃±5℃设定值温度的入口的流化床干燥器中干燥颗粒至建议的L.O.D.范围在1.5％-2.5％。称重和记录收率。
6.以低速使干燥颗粒通过Comil(建议的研磨速度为700rpm以下且建议的筛：20目)。称重和记录收率。
最终混合：
7.基于步骤7的收率，计算干燥添加所需成分的量(额外颗粒
(extra  granular))。
8.将来自步骤9的研磨的颗粒转入适合大小的V-混合机。
9.称重微晶纤维素(PH 101)、交聚维酮并且通过20-目筛且加入到步骤11的V-混合机中。混合10分钟，不启动加强棒。
10.使硬脂酸镁通过30-目筛并且与步骤12的等部分颗粒进行袋中混合且加入到V-混合机中。混合2分钟，不使用加强棒。
11.称重和记录收率。
压制已知重量和硬度的片剂并且将压制的片进行薄膜包衣。
正如图10和12中概括的，当在缓冲液中或酸性条件下测试时，在一些实施方案中，本发明SKI-606制剂避免了一个或多个与3-氰基喹啉类固体制剂相关的问题，即一些SKI-606制剂可变的溶出度和在室温和加速条件下放置时溶出度方面发生小的但显著的偏移的趋向(参见对比例)。图11显示交联羧甲基纤维素制剂乏于溶出偏移。图12显示现存制剂中的溶出度偏移。SKI-606对比制剂中的伯洛沙姆188是导致观察到的溶出度偏移的原因。尽管在室温下是固体，但是伯洛沙姆倾向于在接近其48-52℃熔点温度及其周围发生液化。图13和14中概括的研究揭示出基于交聚维酮的制剂中的伯洛沙姆实际上是片剂溶出度偏移的原因。
在一些实施方案中，以SKI-606制剂重量为基准，使用0、1.5、3、4.5和6％w/w不同量的伯洛沙姆制备SKI-606片剂。令人意外地，观察到当在0.1N HCl中测试时，片剂溶出度存在明显的对制剂伯洛沙姆百分比含量的依赖性。图13概括了在类似水和粘合剂添加比例下在0.1N HCl中片剂中不同伯洛沙姆含量对片剂溶出度的影响。观察到伯洛沙姆实际上显示减缓释放，尤其是在测试片剂的早期时间点时。伯洛沙姆以浓度依赖性方式在15和30分钟时显示减缓起始的片剂溶出。参见表8。
Figure BDA0000126930410000381
尽管片剂中的伯洛沙姆开始倾向于延缓溶出，但是发现在随后的时间点时在0.1N HCl介质中在加速稳定时加速溶出，正如表9中概括的数据中观察到的。
Figure BDA0000126930410000382
在加速稳定时，伯洛沙姆以浓度依赖性方式导致溶出偏移从0至3％w/w。高于3％伯洛沙姆浓度的溶出偏移脱离坪值(plateau off)，无明显趋势。这些结果验证了伯洛沙姆可以导致溶出偏移在稳定时发生。认为经时放置和加速温度时的伯洛沙姆链变得更活动且由此替代了保持片剂中颗粒聚在一起而活动的聚合物链倾向于“软化”片剂。这可能是颗粒随时间软化和崩解趋势增加的结果。另外观察到稳定时崩解时间减少。一旦片剂崩解，则片剂中的颗粒实际上显示与所有已知表面活性剂类似的行为。表面活性剂的增加倾向于如图14中观察到的颗粒溶出增加。
使用本发明SKI-606制剂，通过替代制剂中也起表面活性剂作用的湿润剂伯洛沙姆避免了这种溶出偏移的问题。较低熔点表面活性剂的应用(在室温下为液体)可以有助于解决这一问题。聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(TweenTM或聚山梨醇酯80TM i)是常用的应用中的表面活性剂之一。代替3％伯洛沙姆制剂中测试的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM)的浓度是1％。它应用于具有3％IG和1％EG CPV作为崩解剂的CPV制剂。认为它是可接受的，因为在该浓度下测试的溶出度和其他可制备性特征是可接受的。此外，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM是常用的药学可接受的湿润剂并且也起表面活性剂的作用。
除解决溶出偏移问题外，测试这些制剂在活性药物成分API粒度方面的稳健性也是期望的。对比SKI-606制剂API粒度显示影响溶出，即API粒度越小，则溶出越缓慢。由于使用SKI/Tween-80制剂，所以这种影响得到最小化或可忽略不计(图17)且包含可替代选择湿润剂聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)TM的SKI-606制剂在放置时比对比SKI-606制剂占优(图15和16)。
实施例11和12：SKI-606药学可接受的组合物的制备
根据一种或多种美国专利US6,297,258和US7,297,795中详细描述的方法制备SKI-606。将典型的本发明KI-606制剂和对比SKI-606制剂概括在表10中。
表10.SKI-606制剂
Figure BDA0000126930410000401
NA-未应用
或未得到
将包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)作为湿润剂的可选SKI-606制剂概括在表11-13中。
表11.包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)和不同交聚维酮的可选SKI-606制剂
表12.包含不同聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)的可选SKI-606制剂
表13.具有不同粘合剂浓度的包含聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(Tween-80)的可选SKI-606制剂
Figure BDA0000126930410000431
对比SKI-606制剂通过高剪切湿法制粒、湿磨法、流化床干燥法、干磨法、混合和压制成片剂然后包薄膜衣的方法制备。
在一些实施方案中，本发明的SKI-606制剂包含薄膜包衣的SKI-606制剂，其通过高剪切湿法制粒或衣锅包衣制备。在其他实施方案中，薄膜包衣的SKI-606片剂通过其他常规包衣技术制备。

Claims (20)

1.药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)20-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈，以组合物重量为基准；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0.25-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，以组合物重量为基准；(e)伯洛沙姆；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。
2.药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈，以组合物重量为基准；(b)聚维酮；(c)微晶纤维素；(d)0.25-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，以组合物重量为基准；(e)伯洛沙姆；和颗粒外成分(f)微晶纤维素；和(g)硬脂酸镁。
3.权利要求1的组合物，其中4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的量为约69重量％，以组合物重量为基准。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中在颗粒内部分中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1-3重量％，以组合物重量为基准。
5.权利要求1-3任一项的组合物，其中在颗粒外部分中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1-3重量％，以组合物重量为基准。
6.权利要求1的组合物，其中聚维酮的量为约2重量％，以组合物重量为基准。
7.权利要求1的组合物，其中微晶纤维素的量为约21.5重量％，以组合物重量为基准。
8.权利要求7的组合物，其中作为颗粒内成分的微晶纤维素的量为约6.5重量％，以组合物重量为基准；或作为颗粒外成分的微晶纤维素的量为约15重量％，以组合物重量为基准；或它们两者。
9.权利要求1的组合物，其中伯洛沙姆的量为约3重量％，以组合物重量为基准。
10.权利要求1的组合物，其中硬脂酸镁的量为约0.5重量％，以组合物重量为基准。
11.用于口服给药的药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分(a)25-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈；(b)0.5-5.0重量百分比的聚维酮；(c)1-25重量百分比的微晶纤维素；(d)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；(e)0.2-5重量百分比的伯洛沙姆，以组合物重量为基准；和颗粒外成分(f)1-25重量百分比的微晶纤维素；(g)0.5-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠；和(h)0.5-5重量百分比的硬脂酸镁，以未包衣的/芯片组成重量为基准。
12.权利要求8的组合物，其中4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的量为约69重量％，以组合物重量为基准。
13.权利要求11或权利要求12的组合物，其中在颗粒内部分中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1-3重量％，以组合物重量为基准。
14.权利要求11或权利要求12的组合物，其中在颗粒外部分中，交联羧甲基纤维素钠的量为约1-3重量％，以组合物重量为基准。
15.权利要求11的组合物，其中聚维酮的量为约2重量％，以组合物重量为基准；微晶纤维素的量为约21.5重量％，以组合物重量为基准；伯洛沙姆的量为约3重量％，以组合物重量为基准；或硬脂酸镁的量为约0.5重量％，以组合物重量为基准。
16.权利要求15的组合物，其中作为颗粒内成分的微晶纤维素的量为约6.5重量％，以组合物重量为基准；作为颗粒外成分的微晶纤维素的量为约15重量％，以组合物重量为基准；或它们两者。
17.药学可接受的组合物，包含：颗粒内成分25-80重量百分比的4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈，以组合物重量为基准；和0.25-5重量百分比的交联羧甲基纤维素钠，以组合物重量为基准；和颗粒外成分，任选包含微晶纤维素；和硬脂酸镁。
18.权利要求1或权利要求11的组合物，为4-(2，4-二氯-5-甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-喹啉-3-腈的口服混悬液形式。
19.权利要求1或权利要求11的组合物，为湿颗粒的薄膜包衣片形式或锅包衣片形式。
20.治疗癌症的方法，包含给予有效量的权利要求1或权利要求11的组合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447541A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 博舒替尼化合物
CN105384686A (zh) * 2014-09-04 2016-03-09 连云港润众制药有限公司 一种博舒替尼结晶方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101155579B (zh) 2005-02-03 2012-10-31 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR20130088908A (ko) 2008-06-17 2013-08-08 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
CN109464445A (zh) 2008-08-04 2019-03-15 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
ES2941894T3 (es) 2009-04-06 2023-05-26 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib contra el cáncer de mama
PT2498756T (pt) 2009-11-09 2019-11-26 Wyeth Llc Formulações de comprimidos de maleato de neratinib
CA2780332C (en) 2009-11-09 2018-01-30 Wyeth Llc Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
WO2017175855A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Shionogi & Co., Ltd. Stabilized solid dosage form
WO2018181574A1 (ja) 2017-03-31 2018-10-04 日精エー・エス・ビー機械株式会社 樹脂製容器

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1638805A (zh) * 2002-02-26 2005-07-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 含有水溶性纤维素衍生物的iressa药物制剂
WO2006030826A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
US20070015767A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-18 Tesconi Marc S Crystalline forms of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile and methods of preparing the same
WO2008053295A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
CN101224185A (zh) * 2007-12-11 2008-07-23 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的伯舒替尼缓释植入剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
MXPA06001590A (es) 2003-08-19 2006-05-19 Wyeth Corp Proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1638805A (zh) * 2002-02-26 2005-07-13 阿斯特拉曾尼卡有限公司 含有水溶性纤维素衍生物的iressa药物制剂
WO2006030826A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
US20070015767A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-18 Tesconi Marc S Crystalline forms of 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propoxy]-3-quinolinecarbonitrile and methods of preparing the same
CN101248047A (zh) * 2005-07-01 2008-08-20 惠氏公司 4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]-3-喹啉甲腈的晶型及其制备方法
WO2008053295A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
CN101224185A (zh) * 2007-12-11 2008-07-23 山东蓝金生物工程有限公司 一种治疗实体肿瘤的伯舒替尼缓释植入剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王玉玲: "分散片中的崩解剂", 《食品与药品》, vol. 7, no. 3, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 51 - 52 *
白慧东等: "几种分散片崩解剂的性能与应用现状", 《新疆医学》, vol. 37, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 162 - 165 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447541A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 博舒替尼化合物
CN105384686A (zh) * 2014-09-04 2016-03-09 连云港润众制药有限公司 一种博舒替尼结晶方法
CN105384686B (zh) * 2014-09-04 2019-07-26 连云港润众制药有限公司 一种博舒替尼结晶方法

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