CN101711765B - 一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明属于西药制剂技术领域，涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，具体涉及一种新型的含有载药微球的替吉奥分散片，所述载药微球由替加氟载药微丸、隔离层、含有吉美嘧啶及奥替拉西钾的包衣层组成。本发明通过对替吉奥分散片的片层结构设计，成功掩盖了替吉奥主药的苦味，同时保证了替吉奥三种活性成分的组合物的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗癌症的口服制剂，特别涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，属于西药制剂技术领域。
发明背景
替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。
吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。奥替拉西钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分时入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。
总而言之，替吉奥复方是以替加氟为抗癌主药，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用；再加入奥替拉西钾保护胃肠粘膜，减少消化道反应。三者按摩尔比为为1∶0.4∶1制成的口服制剂，用于胃癌、结肠直肠癌及头颈部癌等癌症的治疗。
由于替吉奥三种药物具有强烈的苦味，因此目前临床上应用的是替吉奥的胶囊制剂，然而有很大一部分病人特别是老年人、儿童及有吞咽困难的病人很难吞咽胶囊，病人顺应性很差。虽然中国专利CN1660105公开了一种替吉奥的口崩片及制备工艺，通过加入矫味剂或通过环糊精或环糊精的衍生物包合掩盖了主药的苦味，然而却忽略了替吉奥三种活性成分的组合物的稳定性，不利于长期储藏。原因在于，替加氟在碱性环境中稳定，在酸性环境中表现出不稳定性，而吉美嘧啶(pH为3.5左右)和奥替拉西钾(pH为5.0左右)为酸性药物，与替加氟配伍，在一定程度上降低了替加氟的稳定性。因此，在制备替吉奥的药用制剂时需充分考虑其稳定性。
PCT专利申请WO2009014372公开了一种制备含有载药粒子的分散片的工艺，即将药物制备成载药微球，通过水溶性和水不溶性及肠溶性材料进行包衣，加入适量的粘合剂以保护包衣层，再和其他药学上可接受的辅料压制成片。该专利申请涉及的分散片的发散时间短，也很好的掩盖药物的苦味。然而，改工艺为药物颗粒分别包衣后压片，也就是说如果按该工艺制备替吉奥分散片，需要将替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾分别制备成载药微球，这样显然增加了工艺的复杂程度，更重要的是无法保证替加氟载药微球、吉美嘧啶载药微球和奥替拉西钾载药微球之间的混和均匀性，导致不同片剂之间含量不均匀，尤其对于替吉奥复方制剂这样的治疗胃部癌症的药物，剂量控制显得尤为重要。
发明内容
为了达到掩盖替吉奥主药苦味的同时，保证替吉奥三种活性成分的组合物的稳定性，本发明提供了一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片及其制备方法。
本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片含有载药微球，所述载药微球由替加氟载药微丸、隔离层、含有吉美嘧啶及奥替拉西钾的包衣层组成。
优选地，所述替加氟载药微丸是替加氟通过流化床制粒法均匀分散于空白丸芯表面制备而成的；更优选地，替加氟均匀分散于空白丸芯的表面形成载药微丸，所述空白丸芯选自乳糖、微晶纤维素和蔗糖中的一种，其中替加氟和空白丸芯质量比为1∶1-10，且所使用空白丸芯优选为圆球形，其粒径为100-1000um的圆球，最好为100-500um之间。
紧接着替加氟载药微丸表面包有隔离层，优选地，所述隔离层选用水溶性聚合物，包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或多种；进一步优选地，所述隔离层还含有增塑剂，选自聚乙二醇柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，其用量占整个隔离层的0.5-20％；为了阻止颗粒在包隔离层过程中聚集，再进一步优选地，所述隔离层含有一种润滑剂，其用量占包衣层总重的1-15％，选自滑石粉，二氧化硅或单硬脂酸甘油酯。
紧接着隔离层表面包有包衣层，它是一层用来掩盖替加氟的苦味的衣层，其中吉美嘧啶和奥替拉西钾分散于该包衣层中。优选地，所述包衣层所用的材料除吉美嘧啶和奥替拉西钾外，还包含羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯乙醇和聚维酮的一种或多种；进一步优选地，所述包衣层还含有增塑剂，选自聚乙二醇柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，其用量占整个包衣层的0.5-20％。
包衣载药微球的量对本发明的分散片影响较大，当具有过量的载药粒子，很难获得理想的崩解速度。优选地，包衣载药微球按重量计占整个片重的10-60％。
优选地，本发明提供的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，其中还含有崩解剂和填充剂，所述载药微球与所述崩解剂和填充剂制备成分散片；进一步优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，占整个片重的1-30％；所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素。
本发明提供的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，根据需要还可含有香味剂、润滑剂和甜味剂，所述载药微球与所述崩解剂、填充剂、润滑剂、香味剂和甜味剂制备成分散片；优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述香味剂为桔子香精；所述甜味剂为蔗糖。
上述任一所述的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，相对于每mol替加氟，吉美嘧啶为0.1～5mol，奥替拉西钾为0.1～5mol。
本发明的另一个目的在于提供一种上述含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片的制备方法。
本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片的制备方法，包括以下四个步骤：
(1)制备替加氟载药微丸
将空白丸芯转置于流化床系统中，将处方量的替加氟加入到水溶液中溶解或分散均匀，将替加氟溶液喷雾到流化的空白丸芯上制备替加氟的载药微丸；
(2)对替加氟载药微丸进行隔离包衣
将胃溶包衣粉分散于一定量的纯化水中，制备成包衣溶液，将包衣液喷雾到步骤(1)制备的载药微丸上进行包衣；
(3)对替加氟载药微丸进行掩味包衣
将处方量的吉美嘧啶和奥替拉西钾及其他药学上可接受的辅料，溶于一定量的纯化水中，制备成包衣溶液，将包衣液喷雾到步骤(2)中的载药微丸上进行包衣；
(4)分散片的制备
将步骤(3)中的载药微球和药用辅料混合均匀，用直径为8mm的圆形冲压制片，所述药用辅料含有崩解剂和填充剂，其硬度为45-65N。在该硬度下本发明的分散片显示的分散时间是10-80秒。
优选地，所述步骤(1)制备替加氟载药微丸的过程中，进口温度：30-55℃，出口温度30-45℃，产品温度30-45℃；干燥过程中进口温度45-60℃，出品温度40-55℃，产品温度40-55℃；喷雾速度4-8ml/min，喷雾压力为1.5-3bar。
优选地，所述步骤(2)的包衣过程中，进口温度：30-55℃，出口温度30-45℃，产品温度30-45℃；干燥过程中进口温度45-60℃，出品温度40-55℃，产品温度40-55℃；喷雾速度4-8ml/min，喷雾压力为1.5-3bar。
优选地，所述步骤(3)的包衣过程中，进口温度：30-55℃，出口温度30-45℃，产品温度30-45℃；干燥过程中进口温度45-60℃，出品温度40-55℃，产品温度40-55℃；喷雾速度4-8ml/min，喷雾压力为1.5-3bar。
优选地，所述步骤(4)中的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，占整个片重的1-30％；所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素。进一步优选地，所述步骤(4)中的药用辅料含有润滑剂、香味剂和甜味剂；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；所述香味剂为桔子香精；所述甜味剂为蔗糖。
以下通过实验说明本发明的技术效果：
1)替吉奥分散片的溶出度测定
采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，取实施例1-6中的分散片，以0.1mol/L的盐酸水溶液为溶出介质，转速为50r/min，温度为37±0.5℃依法操作，在10min和20min时，吸取溶出液5ml，同时补充等量的溶出介质，将溶出液用0.45um的滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定替吉奥分散片的溶出度。溶出结果见下表1。
表1替吉奥分散片的溶出度测定
结果如表1所示，实施例1-6中随着羟丙甲基纤维素量的不同替加氟在10min时的溶出差异较大，当羟丙甲基纤维素小于20g时，替加氟的溶出显著变大，替加氟在短时间内较快的溶出，使分散片掩盖替加氟苦味的效果较差。而各实施例中在20min时的溶出度都达到了90％以上，说明替加氟最终能够较快的溶出，从而能起到良好的治疗效果。吉美嘧啶和奥替拉西钾随羟丙甲基纤维素用量的增加，在10min的溶出也有差异，但是均在50％以上，20min时均在90％以上，说明吉美嘧啶和奥替拉西钾均能快速溶出，能够增加替加氟疗效，有利于降低胃肠道毒副作用。
2)替吉奥分散片的分散性测定
采用崩解时限检查法(中国药典2005年版二部附录X)测定实施例2-6中分散片的分散性。结果见表2
表2替吉奥分散片的分散性测定(单位：秒)
| 测试样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 1 | 10 | 14 | 8 | 10 | 71 | 80 |
| 2 | 10 | 15 | 7 | 11 | 73 | 79 |
| 3 | 11 | 14 | 8 | 9 | 71 | 78 |
| 4 | 12 | 15 | 7 | 10 | 71 | 78 |
| 5 | 11 | 16 | 7 | 10 | 72 | 79 |
| 6 | 12 | 15 | 9 | 11 | 71 | 79 |
| 平均值 | 11 | 15 | 8 | 10 | 72 | 79 |
如表2所示，实施例1-6中的分散片的分散性均在80秒内，随着羟丙甲基纤维素用量的增多，崩解时间明显增加延长，但是所有实施例中均显示出良好的分散性，此良好的崩解和分散性，有利于吞咽困难的病人服用。
3)替吉奥分散片有关物质的测定
方法：在40℃，75％RH的条件下，于第0、5、10天取实施例1-6制备的替吉奥分散片各10片，研细，精密称取约相当于25mg替加氟，置100ml量瓶中，加30％乙腈溶解，稀释置刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液；取续滤液1ml，稀释50倍，作为对照溶液。各取10μl，进样。按中国专利CN1660105实施例1公开的处方和工艺制备的分散片作为对照，以上述同样的测定方法进行替加氟的有关物质测定。影响因素结果见表3。
表3替吉奥分散片有关物质的测定
| 40℃，75％RH | 原料 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | CN1660105实施例1 |
| 0天 | 0.16％ | 0.34％ | 0.25％ | 0.24％ | 0.21％ | 0.18％ | 0.16％ | 0.45％ |
| 5天 | 0.18％ | 0.70％ | 0.51％ | 0.47％ | 0.37％ | 0.20％ | 0.18％ | 1.0％ |
| 10天 | 0.20％ | 1.2％ | 0.81％ | 0.62％ | 0.54％ | 0.27％ | 0.23％ | 1.7％ |
从表3可见，随着隔离层厚度的增加，替加氟的有关物质越趋向稳定，与CN1660105实施例1相比，本发明实施例1-6制备的替吉奥分散片有关物质含量小。
总的来说，本发明的分散片相对于现有技术具有以下优点：
(1)本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，通过对替吉奥分散片的片层结构设计，成功解决了替吉奥分散片稳定性与掩盖苦味的矛盾。具体地，发明人通过使用隔离层对替加氟微丸包衣，不但掩盖了替加氟的苦味，而且提高了三种药物的稳定性，显著优于CN1660105公开的口崩片，具体参见表3。
(2)本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，使用含有吉美嘧啶和奥替拉西钾的包衣液进行对替加氟微丸进行包衣，在进一步掩盖替加氟苦味的同时，吉美嘧啶和奥替拉西钾能够在胃内先于替加氟释放，能够使奥替拉西钾更好的起到保护胃肠道的作用，吉美嘧啶更好的起到协同替加氟的作用，提高了患者的顺应性。
(3)本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，替加氟高度分散于空白丸芯上，随着包衣层的溶解，替加氟能够快速溶出，具有良好的崩解性和分散性(具体参见表1、表2)，提高了替加氟的疗效和生物利用度，有利于老人、儿童以及吞咽困难的病人服用。
(4)本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，其制备工艺比较简单，适合工业化大生产。
具体实施例
需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围之中。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。
实施例1本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片的制备
1、处方
原辅料名称 用量/g
载药微丸：
替加氟 20
空白乳糖丸芯 40
乙醇 200ml
水 300ml
隔离层：
羟丙甲基纤维素 20
三醋酸甘油酯 2.5
滑石粉 5
包衣层：
吉美嘧啶 5.8
奥替拉西钾 19.6
羟丙甲基纤维素 20
三醋酸甘油酯 2.5
滑石粉 5
其他辅料：
交联聚维酮 20
低取代羟丙甲基纤维素 18
桔子香精 2
硬脂酸镁 2.5
蔗糖 15
乳糖 79.6
共制成 1000片
2、制备工艺
(1)将空白乳糖丸芯转置于流化床系统中，并将处方量的替加氟加入到40％乙醇水溶液500ml中溶解，将替加氟醇溶液喷入空白丸芯的流化床中制备替加氟的载药微丸。其中制丸过程中，进口温度：35℃，出口温度30℃，产品温度30℃。干燥过程中进口温度45℃，出品温度35℃，产品温度35℃。喷雾速度5ml/min，喷雾压力为2bar。
(2)对替加氟载药微丸进行隔离包衣
将处方量的包衣辅料，溶于1000ml的纯化水中，制备成包衣溶液，对步骤(1)中的载药微丸进行包衣。其中包衣过程中，进口温度：40℃，出口温度35℃，产品温度35℃。干燥过程中进口温度45℃，出品温度40℃，产品温度40℃。喷雾速度6ml/min，喷雾压力为2.5bar。包衣增重约0.4％。
(3)对替加氟载药微丸进行掩味包衣
将处方量的吉美嘧啶和奥替拉西钾及其他包衣辅料，溶于1000ml的纯化水中，制备成包衣溶液，对步骤(2)中的载药微丸进行包衣以掩盖药物的苦味。其中包衣过程中，进口温度：40℃，出口温度35℃，产品温度35℃。干燥过程中进口温度45℃，出品温度40℃，产品温度40℃。喷雾速度6ml/min，喷雾压力为2.5bar。
(3)分散片的制备
将步骤(2)中的包衣载药微丸和其他辅料混合均匀，用直径为8mm的圆形冲压制成本发明的分散片，其硬度为45-65N。
实施例2本发明的含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片的制备
1、处方
原辅料名称 用量/g
载药微丸：
替加氟 20
空白乳糖丸芯 60
乙醇 200ml
水 300ml
隔离层
聚乙烯醇 20
三醋酸甘油酯 2.5
滑石粉 5
包衣层：
吉美嘧啶 5.8
奥替拉西钾 19.6
聚乙烯醇 20
三醋酸甘油酯 2.5
滑石粉 5
其他辅料：
交联羧甲基纤维素钠 18
低取代羟丙甲基纤维素 20
桔子香精 2
硬脂酸镁 2.5
蔗糖 15
微晶纤维素 59.6
共制成 1000片
2、制备工艺同实施例1，隔离层包衣增重1％。
实施例3-6
按照实施例1中第一步制备替加氟的载药微丸，然后按照表4中所列的成分配制包衣溶液，按照实施例1的工艺对替加氟微丸进行包衣，压片，制得实施例3-6的分散片硬度为45-65N之间。隔离层增重依次为2％，3％，4％，10％。
表4替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 替加氟微丸 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 羟丙甲基纤维素 | 5 | 10 | 30 | 40 |
| 三醋酸甘油酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 交联聚维酮 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 低取代羟丙甲基纤维素 | 18 | 18 | 18 | 18 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 乳糖 | 94.6 | 89.6 | 69.6 | 59.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
实施例7-14
按照实施例1中第一步制备替加氟的载药微丸，然后按照表5、表6中所列的成分配制包衣溶液，按照实施例1的工艺对替加氟微丸进行包衣，压片，制得实施例7-14的分散片硬度为45-65N之间。
表5替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 |
| 替加氟微丸 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 羟丙基纤维素 | 5 | 10 | 30 | 40 |
| 聚乙二醇柠檬酸三乙酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 交联羧甲基淀粉钠 | 13 | 13 | 13 | 13 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 乳糖 | 94.6 | 89.6 | 69.6 | 59.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
表6替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | 实施例14 |
| 替加氟微丸 | 60 | 60 | 60 | 60 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 甲基纤维素 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 癸二酸二丁酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 预胶化淀粉 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 交联羧甲基淀粉钠 | 23 | 23 | 23 | 23 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 乳糖 | 84.6 | 79.6 | 74.6 | 69.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
实施例15-30
按照实施例2中第一步制备替加氟的载药微丸，然后按照表7、表8、表9、表10中所列的成分配制包衣溶液，按照实施例2的工艺对替加氟微丸进行包衣，压片，制得实施例7-14的分散片硬度为45-65N之间。
表7替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例15 | 实施例16 | 实施例17 | 实施例18 |
| 替加氟微丸 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 羟丙甲基纤维素羟丙基纤维素 | 05 | 55 | 1010 | 1010 |
| 聚乙二醇柠檬酸三乙酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25 | 20 | 20 | 25 |
| 预胶化淀粉 | 13 | 13 | 13 | 13 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 乳糖 | 74.6 | 74.6 | 64.6 | 59.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
表8替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例19 | 实施例20 | 实施例21 | 实施例22 |
| 替加氟微丸 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 羟丙基纤维素 | 5 | 10 | 10 | 15 |
| 聚乙二醇柠檬酸三乙酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 预胶化淀粉 | 20 | 15 | 15 | 25 |
| 交联羧甲基淀粉钠 | 13 | 13 | 13 | 13 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 乳糖 | 64.6 | 64.6 | 64.6 | 49.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
表9替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例23 | 实施例24 | 实施例25 | 实施例26 |
| 替加氟微丸 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 甲基纤维素羟丙基纤维素 | 05 | 55 | 1010 | 1010 |
| 三醋酸甘油酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 滑石粉 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 交联聚维酮 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 预胶化淀粉 | 18 | 13 | 13 | 18 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 乳糖 | 79.6 | 79.6 | 69.6 | 64.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
表10替吉奥分散片的制备
| 成分(g) | 实施例27 | 实施例28 | 实施例29 | 实施例30 |
| 替加氟微丸 | 80 | 80 | 80 | 80 |
| 吉美嘧啶 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 |
| 奥替拉西钾 | 19.6 | 19.6 | 19.6 | 19.6 |
| 羟丙基纤维素羟丙甲纤维素 | 05 | 55 | 155 | 1010 |
| 三醋酸甘油酯 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 滑石粉 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 交联聚维酮交联羧甲基淀粉钠 | 1010 | 1010 | 1010 | 1010 |
| 预胶化淀粉 | 18 | 13 | 13 | 18 |
| 桔子香精 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 硬脂酸镁 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 蔗糖 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 乳糖 | 79.6 | 79.6 | 69.6 | 64.6 |
| 总量 | 250 | 250 | 250 | 250 |
由于已经根据以上实施例描述了本发明，除上述所有实施例公开的技术方案外，对于本领域的普通技术人员是显而易见的某些等价变化，同样包括在本发明的范围之内。具体地，所述的等价变化主要包括：
1)除上述所有实施例公开的离散数值外，空白丸芯的粒径在100-1000um之间的其他离散数值，及替加氟和空白丸芯质量比在1∶1-10之间的其他离散数值。
2)除上述所有实施例公开的离散数值外，增塑剂的用量占整个隔离层重量的0.5-20％之内的其他离散数值。
3)除上述所有实施例公开的离散数值外，包衣载药微丸的量按重量计占整个片重的10-60％之内的其他离散数值。
4)除上述所有实施例公开的离散数值外，崩解剂占整个片重的1-30％之内的其他离散数值。
5)除上述所有实施例公开的三种活性成分摩尔配比外，替加氟∶吉美嘧啶∶奥替拉西钾为1∶0.1-5∶0.1-5比例范围内的其他比例。
Claims (1)
1.一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的分散片，其特征在于，它含有载药微丸，所述载药微丸由替加氟载药微丸、隔离层、含有吉美嘧啶及奥替拉西钾的包衣层组成；所述的替加氟载药微丸是替加氟通过流化床制粒法均匀分散于空白丸芯表面制备而成的；所述空白丸芯选自乳糖、微晶纤维素和蔗糖中的一种，所使用空白丸芯为圆球形，粒径为100-1000um，替加氟和空白丸芯质量比为1:1-10；所述隔离层所用的材料包含羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或多种，所述隔离层所用的材料还含有增塑剂和润滑剂，所述增塑剂为聚乙二醇柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，其用量占整个隔离层重量的0.5-20%；所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅或单硬脂酸甘油酯，其用量占包衣层总重的1-15%；所述包衣层所用的材料除吉美嘧啶和奥替拉西钾外，还包含羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯乙醇和聚维酮中的一种或多种；所述包衣层所用的材料还含有增塑剂，所述增塑剂为聚乙二醇柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、柠檬酸、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种，其用量占整个包衣层重量的0.5-20%；所述包衣载药微丸按重量计占整个片重的10-60%。
2.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，它还含有崩解剂和填充剂，所述载药微丸与所述崩解剂和填充剂制备成分散片。
3.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，占整个片重的1-30%。
4.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素。
5.如权利要求2所述的分散片，其特征在于，它还含有香味剂、润滑剂和甜味剂，所述载药微丸与所述崩解剂、填充剂、润滑剂、香味剂和甜味剂制备成分散片。
6.如权利要求5所述的分散片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的分散片，其特征在于，所述香味剂为桔子香精。
8.如权利要求5所述的分散片，其特征在于，所述甜味剂为蔗糖。
9.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，相对于每mol替加氟，吉美嘧啶为0.1-5mol，奥替拉西钾为0.1-5mol。
10.如权利要求1所述分散片的制备方法，其特征在于，含有如下步骤：
（1）将空白丸芯转置于流化床系统中，将处方量的替加氟加入到水溶液中溶解或分散均匀，将替加氟溶液喷雾到流化的空白丸芯上制备替加氟的载药微丸；
（2）将胃溶包衣粉分散于一定量的纯化水中，制备成包衣溶液，将包衣液喷雾到步骤（1）制备的载药微丸上进行包衣；
（3）将处方量的吉美嘧啶和奥替拉西钾及其他药学上可接受的辅料，溶于一定量的纯化水中，制备成包衣溶液，将包衣液喷雾到步骤（2）中的载药微丸上进行包衣；
(4) 将步骤（3）中的载药微丸和药用辅料混合均匀，用直径为8mm的圆形冲压制片，所述药用辅料含有崩解剂和填充剂。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）、（2）或（3）中的制备或包衣过程中，进口温度：30-55℃，出口温度30-45℃，产品温度30-45℃；干燥过程中进口温度45-60℃，出品温度40-55℃，产品温度40-55℃；喷雾速度4-8ml/min，喷雾压力为1.5-3bar。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，占整个片重的1-30%；所述填充剂为乳糖或/和微晶纤维素。
13.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的药用辅料含有润滑剂、香味剂和甜味剂。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。
15.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述香味剂为桔子香精。
16. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述甜味剂为蔗糖。
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