TWI783175B - 口服藥物組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種口服藥物組成物，其包含一前體藥物以及一載體。所述前體藥物係由一活性藥物與一間隔物以共價鍵連接所形成。所述載體承載有效量之前體藥物，其中所述載體包含β-1,3-D-葡聚醣。藉此，前述口服藥物組成物可靶向腸道的微皺褶細胞，使本發明之口服藥物組成物以膜吞噬模式有效地跨上皮運輸以突破黏膜屏障傳遞至所需位置，並可用於製備抗癌的藥物。

Description

口服藥物組成物及其用途
本發明係關於一種組成物及其用途，特別是一種以特殊物理形態為特徵之醫藥組成物及其用途。
癌症又名為惡性腫瘤，是一種細胞不正常增生的狀態，且這些增生的細胞可能侵犯身體的其他部分，為由控制細胞分裂增殖機制失常而引起的疾病。全世界罹患癌症的人口有不斷增加的趨勢，癌症係國人十大死因之一，且已連續二十七年為居十大死因之榜首。
目前治療癌症的主要方式為手術治療、放射治療和藥物治療(包含化學治療藥物、標靶治療藥物以及荷爾蒙治療藥物)。臨床上，外科手術在大多情況下無法完全地去除腫瘤細胞，可能造成患者腫瘤復發。放射治療對於正常組織往往造成極為嚴重的副作用。而藥物治療為三種治療方式當中，可以達到全身性治療效果的。
一般藥物的給藥方式可區分為注射方式(例如靜脈注射、肌肉注射或皮下注射等)、內服方式(例如經胃腸道口服用藥、舌下含錠及口含錠等)以及外用方式(例如經皮膚黏膜用藥、經皮吸收用藥及經鼻腔黏膜或肺部呼吸道用藥 等)。其中口服給藥係以吞服藥物經胃腸黏膜吸收，並藉由血流輸送到身體的各個部位使其在體內發揮作用。口服給藥無需使用針且方便使用，有利於患者的自我管理，且藥品生產成本較低，藥物的價格相對較低廉，因此被認為是一種很有前途的給藥方式。
然而口服給藥仍存在問題，例如藥物吸收較慢且不規則，口服給藥也易遇到腸道上緊密排列的上皮細胞所構成的黏膜屏障而降低其效力。因此，如何發展出一種新型口服藥物組成物，其可有效地將所承載的活性藥物遞送至體內之標的，以提高藥效，儼然成為現今藥學領域的重要發展目標。
有鑒於此，本發明提供一種口服藥物組成物及其用途，所述口服藥物組成物可藉由間隔物使前體藥物的活性小於活性藥物，使活性藥物在合理的作用部位被釋放。而載體可靶向腸道的微皺褶(microfold,M)細胞，使口服藥物組成物突破黏膜屏障，再藉由胞吞作用進入巨噬細胞中，並進一步地經由淋巴系統到胸腺後進入血液循環系統，再通過血腦屏障進入大腦，將其中所包覆的前體藥物傳遞至大腦中。據此，前述的口服藥物組成物可於後續用作為抗癌的藥物。
本發明之一態樣係在於提供一種口服藥物組成物，其包含一前體藥物和一載體。所述前體藥物係將一活性 藥物與一間隔物以共價鍵連接，其中所述間隔物具有雙硫鍵。所述載體承載有效量之前體藥物，其中所述載體包含β-1,3-D-葡聚醣。
依據前述之口服藥物組成物，其中所述活性藥物可為一疏水性藥物。較佳地，所述疏水性藥物可為替莫唑胺(temozolomide)、吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)、阿黴素(doxorubicin,DOX)、他莫昔芬(tamoxifen)、依立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、西崙吉肽(cilengitide)、伏立諾他(vorinostant)或索拉非尼(sorafenib)。
依據前述之口服藥物組成物，其中所述間隔物可具有如式(1)、式(2)或式(3)所示之結構：
Figure 108132636-A0101-12-0003-1
Figure 108132636-A0101-12-0003-3
Figure 108132636-A0101-12-0003-4
依據前述之口服藥物組成物，其中所述載體可為一酵母膠囊，所述酵母膠囊係由一酵母菌去除細胞質之一β-葡聚醣細胞壁殼所構成。較佳地，所述酵母菌可為啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌(Candida albicans)、深紅酵母菌(Rhodotorula rubra)或圓酵母(Torulopsis utilis)。
依據前述之口服藥物組成物，其中所述β-1,3-D-葡聚醣可萃取自一酵母菌。較佳地，所述酵母菌可為啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌(Candida albicans)、深紅酵母菌(Rhodotorula rubra)或圓酵母(Torulopsis utilis)。
本發明之另一態樣係在於提供一種如前述口服藥物組成物之用途，其係用於製備抗癌的藥物。
依據前述之口服藥物組成物之用途，其中前述抗癌的藥物可為抑制癌症細胞增生的藥物。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1A圖和第1B圖繪示本發明實施例1之口服藥物組成 物的製備方法流程圖；第2圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物處理後試驗動物大腦、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的非侵入式活體分子影像系統分析結果圖；第3A圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後試驗動物大腦、腫瘤、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的照片圖；第3B圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後試驗動物大腦、腫瘤、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的非侵入式活體分子影像系統分析結果圖；第4A圖繪示本發明之口服藥物組成物於動物治療試驗的示意圖及治療後的腫瘤照片圖；以及第4B圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後的腫瘤照片圖。
下述將更詳細討論本發明各實施方式。然而，此實施方式可為各種發明概念的應用，可被具體實行在各種不同的特定範圍內。特定的實施方式是僅以說明為目的，且不受限於揭露的範圍。
除非另有說明，本說明書所用的科學與技術專有名詞之含義與本技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。再者，本說明書所用的名詞均涵蓋該名詞的單數型及複數型，除非另有指明。
所述「個體」或「患者」一詞係指能接受本發明之口服藥物傳遞系統的動物。在一較佳的實施方式中，所述動物為哺乳類。
在本說明書所述，「約」一詞在本文中代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的範圍、數量、數值與百分比均經過「約」的修飾。因此，除非另有說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值或參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。
[口服藥物組成物]
本發明提供一種口服藥物組成物，其包含一前體藥物和一載體，所述前體藥物係將一活性藥物與一間隔物以共價鍵連接，其中所述間隔物具有雙硫鍵。所述活性藥物可為一疏水性藥物。較佳地，所述疏水性藥物可為替莫唑胺(temozolomide)、吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)、阿黴素(doxorubicin,DOX)、他莫昔芬(tamoxifen)、依立替康(irinotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、西崙吉肽(cilengitide)、伏立諾他(vorinostant)或索拉非尼(sorafenib)。所述間隔物可具有如式(1)、式(2)或式(3)所示之結構：
Figure 108132636-A0101-12-0006-5
Figure 108132636-A0101-12-0007-6
Figure 108132636-A0101-12-0007-7
所述載體承載有效量之前體藥物，且載體與前體藥物中的間隔物以共價鍵連接，其中所述載體包含β-1,3-D-葡聚醣。所述載體可為一酵母膠囊或萃取自一酵母菌，所述酵母膠囊係由酵母菌以酸鹼破壞後，利用異丙醇和丙酮去除細胞質之一β-葡聚醣細胞壁殼所構成。較佳地，所述酵母菌可為啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌(Candida albicans)、深紅酵母菌(Rhodotorula rubra)或圓酵母(Torulopsis utilis)。
<試驗例> 一、本發明之口服藥物組成物之製備
於本試驗例中，先製備實施例1的口服藥物組成物。其中活性藥物使用替莫唑胺(temozolomide)為例示，間隔物使用如式(1)所示的結構：
Figure 108132636-A0101-12-0007-8
 式(1)。 載體為自啤酒酵母菌萃取的β-1,3-D-葡聚醣。進一步地，先以酸鹼破壞啤酒酵母菌後，利用異丙醇和丙酮去除細胞質得到β-葡聚醣細胞壁殼。再將β-葡聚醣細胞壁殼經降解後得到的β-1,3-D-葡聚醣。
請參照第1A圖和第1B圖，其繪示本發明實施例1之口服藥物組成物的製備方法流程圖。詳細製備流程如下述。首先，通過三光氣(Triphosgene)以及N，N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine,DIPEA)把二硫代乙醇接枝用到替莫唑胺(temozolomide)上形成前體替莫唑胺(前體藥物，prodrug)，接著用
Figure 108132636-A0101-12-0008-21
乙酸鈉(sodium 2-chloroacetate)把β-1,3-D-葡聚醣羧基化後，並藉由酯化反應脫水把前體替莫唑胺接枝到羧基化的β-1,3-D-葡聚醣，以得到包覆前體替莫唑胺的實施例1的口服藥物組成物(以下簡稱實施例1)。
二、口服藥物組成物之體內傳輸路線
於本試驗欲驗證本發明之口服藥物組成物可通過黏膜屏障以改善口服藥物的傳輸能力，進一步藉由淋巴系統到胸腺進入血液循環，並通過血腦屏障進入大腦，將其中所包覆的前體藥物傳輸至大腦中。試驗上先將實施例1以FITC進行螢光標記，治療組的試驗動物口服給予FITC-實施例1，在口服後6小時犧牲試驗動物，使用非侵入式活體分子影像系統(in vivo imaging system,IVIS)確認試驗動物大腦、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟中FITC- 實施例1的分佈，試驗上另包含未處理的試驗動物作為對照組。於本試驗例中試驗動物為6至8周齡的C57BL/6小鼠(BioLASCO Taiwan)。
請參照第2圖，為經本發明實施例1之口服藥物組成物處理後試驗動物大腦、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的非侵入式活體分子影像系統分析結果圖。第2圖的結果顯示，口服FITC-實施例1的治療組在大腦、肺臟、肝臟和胰臟中確實可以偵測到FITC-實施例1的分佈，而對照組則未偵測到FITC的訊號。證實本發明之口服藥物組成物確實能突破黏膜屏障，將其中所包覆的前體藥物傳遞體內組織，甚至是大腦中。
三、口服藥物組成物之治療癌症之療效
本試驗例以原位惡性膠質瘤小鼠模型進一步測試本發明之口服藥物組成物是否具有治療癌症的功效。原位惡性膠質瘤小鼠模型的建立為腦內注射4×104個ALTS1C1細胞至6至8周齡的C57BL/6小鼠的腦中，14天後確認腫瘤直徑約達5mm(或腫瘤體積達到50-450mm3)，即完成原位惡性膠質瘤小鼠模型的建立。試驗上治療組的原位惡性膠質瘤小鼠口服給予FITC-實施例1，並在口服後6小時犧牲試驗動物，使用非侵入式活體分子影像系統(in vivo imaging system,IVIS)確認試驗動物大腦、腫瘤、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟中FITC-實施例1的分佈，並取各組織進行拍照，以測試本發明之口服藥物組成物是否具有治療 癌症的功效。試驗上另包含口服給予生理食鹽水的原位惡性膠質瘤小鼠作為對照組。
請參照第3A圖和第3B圖，第3A圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後試驗動物大腦、腫瘤、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的照片圖，第3B圖為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後試驗動物大腦、腫瘤、心臟、肺臟、肝臟、脾臟、胰臟和腎臟的非侵入式活體分子影像系統分析結果圖。結果顯示，口服FITC-實施例1的治療組在大腦、腫瘤、肝臟和胰臟中確實可以偵測到FITC-實施例1的分佈，而對照組則未偵測到FITC的訊號。此外，治療組和對照組相比，治療組的原位惡性膠質瘤小鼠的腫瘤大小顯著地降低，證實本發明之口服藥物組成物確實能突破黏膜屏障，將其中所包覆的替莫唑胺傳遞至大腦中，達到有效的治療效果。
請再參照第4A圖，繪示本發明之口服藥物組成物於動物治療試驗的示意圖。試驗流程為在進行口服給藥前14天於C57BL/6小鼠的腦部接種4×104個ALTS1C1細胞以產生腦腫瘤，在14天後確認腫瘤直徑約達5mm(或腫瘤體積達到50-450mm3)完成原位惡性膠質瘤小鼠模型的建立。並於第0天對治療組的原位惡性膠質瘤小鼠進行1劑治療，治療方式為口服給予實施例1，並在第14天犧牲原位惡性膠質瘤小鼠，取出腫瘤組織進行拍照。試驗上另包含口服給予生理食鹽水的原位惡性膠質瘤小鼠作為對照組。
請參照第4B圖，為經本發明實施例1之口服藥物組成物治療後的腫瘤照片圖。結果顯示，口服實施例1的治療組的原位惡性膠質瘤小鼠和對照組的原位惡性膠質瘤小鼠相比，治療組的原位惡性膠質瘤小鼠的腫瘤大小顯著地降低，特別是治療組2的原位惡性膠質瘤小鼠，再次證實本發明之口服藥物組成物確實能突破黏膜屏障，將其中所包覆的替莫唑胺傳遞至大腦中，達到有效的治療效果。
藉此，本發明之口服藥物組成物可藉由具有雙硫鍵的間隔物使前體藥物的活性小於活性藥物，但進入體內後可藉由麩胱甘肽(Glutathione,GSH)作用於雙硫鍵的位置使前體藥物斷裂形成活性藥物，使活性藥物在合理的作用部位被釋放，以使活性藥物在靶位有足夠的濃度。而包含β-1,3-D-葡聚醣的載體可靶向腸道的微皺褶(microfold,M)細胞，使口服藥物組成物以膜吞噬模式有效地跨上皮運輸以突破黏膜屏障，再藉由胞吞作用進入巨噬細胞中，並聚集於腸繫膜淋巴結中。進一步地在被巨噬細胞吞噬後，可經由淋巴系統到胸線進入血液循環，再通過血腦屏障進入大腦，將其中所包覆的前體藥物傳遞至大腦中，可做為以口服給藥傳遞治療腦部藥物的口服藥物組成物。據此，前述的口服藥物組成物可於後續用作為抗癌的藥物，例如可作為抑制癌症細胞增生的藥物。
然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明的精神 和範圍內，當可作各種的更動與潤飾，因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

Claims (10)

  1. 一種口服藥物組成物，該口服藥物組成物係由一前體藥物以及一載體所組成，其中：該前體藥物係將一活性藥物與一間隔物以共價鍵連接，且該活性藥物具有至少一胺基結構，該間隔物為二硫代乙醇，其中該活性藥物之該胺基結構與該間隔物之醇基以羰基加成(addition of carbonyl groups)反應形成一胺甲酸酯(carbamate)鍵結；以及該載體，承載有效量之該前體藥物，且該載體包含一羧基化的β-1,3-D-葡聚醣，其中該羧基化的β-1,3-D-葡聚醣之羧基與該間隔物之醇基形成酯基(ester)鍵結。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之口服藥物組成物，其中該活性藥物為一疏水性藥物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之口服藥物組成物，其中該疏水性藥物為替莫唑胺(temozolomide)、吉西他濱(gemcitabine)、卡鉑(carboplatin)、阿黴素(doxorubicin,DOX)、他莫昔芬(tamoxifen)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、西崙吉肽(cilengitide)、伏立諾他(vorinostant)或索拉非尼(sorafenib)。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之口服藥物組成物，其中該疏水性藥物為替莫唑胺或阿黴素。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之口服藥物組成物，其中該疏水性藥物為替莫唑胺。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項任一項所述之口服藥物組成物，其中該羧基化的β-1,3-D-葡聚醣為以氯乙酸鈉(sodium 2-chloroacetate)對一β-1,3-D-葡聚醣進行羧基化。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之口服藥物組成物，其中該β-1,3-D-葡聚醣萃取自一酵母菌。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之口服藥物組成物，其中該酵母菌為啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌(Candida albicans)、深紅酵母菌(Rhodotorula rubra)或圓酵母(Torulopsis utilis)。
  9. 一種如申請專利範圍第3項至第5項任一項所述之口服藥物組成物之用途，其係用於製備抗癌的藥物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之口服藥物組成物之用途，其中該抗癌的藥物為抑制癌症細胞增生的藥物。
TW108132636A 2019-09-10 2019-09-10 口服藥物組成物及其用途 TWI783175B (zh)

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