CN104873517A - 含有替加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种干压包衣片，其由内核和外壳构成，该内核含有(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾作为有效成分。

Description

含有替加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片

本案是申请日为2012年7月25日、申请号为201210260323.5、发明名称为含有替加氟、吉美拉西、氧嗪酸钾的干压包衣片的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明一种含有替加氟(Tegafur)、吉美拉西(Gimeracil)及氧嗪酸钾(Oteracil potassium)的口服用干压包衣片。

背景技术

替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合剂为一种抗肿瘤剂，其特征在于：通过在作为氟尿嘧啶(5-FU)的前药的替加氟中配合作为5-FU的分解抑制剂的吉美拉西和作为磷酸化抑制剂的氧嗪酸钾，能够提高抗肿瘤效果并且减轻对消化器官的毒性，作为能够口服的肿瘤化学治疗药物，在临床上广泛应用(专利文献1)。

现在，替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合剂，以替加氟∶吉美拉西∶氧嗪酸钾的摩尔比为1:0.4:1的含量，以“TS-1配合胶囊”的名称市售有胶囊剂，以及以“TS-1配合颗粒”的名称市售有颗粒剂(专利文献2)。但是，胶囊剂或颗粒剂有时对于吞咽功能降低的老年人而言难以吞咽，正在寻求一种口腔内崩解片，该崩解片在临床上即使是吞咽困难者也可以容易服用，在口腔内迅速崩解。

另一方面，一般而言，许多显示抗肿瘤效果的活性成分越被分类为危险药物则药理活性越高，替加氟也是其中之一，对其操作需要充分注意。在抗癌剂的活性成分为露出的状态或因制剂的破裂、缺损而飞散的状态时，不仅医务工作者而且服用的患者或服药护理者也有可能受到药物暴露的影响。通常，为了减少药物暴露。可使用将药剂封入由明胶等构成的胶囊内或将药剂制成片剂并用糖、高分子等包覆等的方法。但是，由于这些方法使制剂的崩解延迟，因此，无法期待在口腔内的迅速崩解。

另外，为了提高口腔内崩解片的崩解性，多成为与其相应的强度低的制剂。此时，无法耐受制造、流通的过程或无法耐受利用通常使药剂从1m左右的高度落下而对其进行分包的自动分包机进行的配药，在制剂中产生破裂、缺损，担心对医务工作者等的药剂暴露危险增大。

对于配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的制剂。例如在专利文献3中公开有一种即使在加湿条件下也稳定且可口服的替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合制剂。但是，该配合制剂以提高作为制剂的稳定性作为目的，未考虑吞咽困难的患者等的服用性。另外，为了改善片剂的崩解性等功能，而与稳定的糖类并用并添加崩解剂等会造成有效成分的不稳定化。另外，在专利文献4中公开了配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的口腔内崩解片剂。但是，对该专利而言，尽管本药物为高活性的抗癌剂，但并没有对于医务工作者、护理者等的药学暴露的对策。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利2614164号公报

专利文献2：国际公开2009/084216小册子

专利文献3：日本特开2010-235539号公报、

专利文献4：中国专利公开CN1660105A号公报

发明内容

发明所要解决的课题

如上所述，对迄今为止已知的替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾配合制剂而言，希望得到一种充分降低药物暴露危险、且具有充分的片剂强度、在服用时也不会招致服药依从性降低的制剂。

本发明的目的在于提供一种实现了药物暴露危险的降低、迅速的崩解性和充分的片剂强度的配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的干压包衣片。具体而言，本发明的目的在于提供一种干压包衣片，其为成形性良好且崩解性良好的外壳和含有有效成分的内核的组合，具有充分的机械强度，降低了药物暴露的危险并且即使在口腔内也迅速崩解。

用于解决课题的方法

本发明的发明人为了解决上述课题，尝试了制造各种可口服的配合有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的片剂。

其结果，通过制成含有替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的内核和由特定的添加剂构成的成形性良好且崩解性良好的外壳组合而成的干压包衣片，发现具有充分的机械强度、降低了药物暴露的危险并且即使在口腔内也迅速崩解的制剂，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下的干压包衣片。

(1)一种干压包衣片，其由含有(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾作为有效成分的内核和外壳构成。

(2)根据(1)所述的干压包衣片，其以摩尔比1:0.4:1含有(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾。

(3)根据(1)或(2)所述的干压包衣片，其中，由(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的50质量％～100质量％。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的干压包衣片，其中，由(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的70质量％～99质量％。

(5)根据(1)～(4)中任一项所述的干压包衣片，其中，干压包衣片中的有效成分(a)～(c)的总含量为10～60质量％。

(6)根据(1)～(5)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖、结晶纤维素、羟丙基纤维素中的1种、2种或3种。

(7)根据(6)所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖、结晶纤维素中的1种或2种。

(8)根据(7)所述的干压包衣片，其中，外壳含有乳糖和结晶纤维素。

(9)根据(6)、(7)或(8)所述的干压包衣片，其中，在外壳中还含有崩解剂。

(10)根据(9)所述的干压包衣片，其中，崩解剂选自交聚维酮(Crospovidone)、羧甲基纤维素、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉。

(11)根据(10)所述的干压包衣片，其中，崩解剂为交聚维酮和/或部分α化淀粉。

(12)根据(1)～(11)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有30～65质量％的乳糖。

(13)根据(1)～(12)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有30～50质量％的结晶纤维素。

(14)根据(1)～(13)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有2.5～15质量％的交聚维酮。

(15)根据(1)～(14)中任一项所述的干压包衣片，其中，外壳含有2～7.5质量％的部分α化淀粉。

(16)根据(1)～(15)中任一项所述的干压包衣片，其特征在于，具有在累积转数100转时的干压包衣片的脆碎度为0.3％以下、且在从高度1m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为120秒以下。

(17)根据(1)～(16)中任一项所述的干压包衣片，其特征在于，具有在累积转数100转时的干压包衣片的脆碎度为0.2％以下，且在从高度1m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下。

(18)根据(1)～(17)中任一项所述的干压包衣片，其中，内核为，外壳的厚度为0.2～2mm，制剂的高度为1～10mm。

(19)根据(18)所述的干压包衣片，其中，内核为，外壳的厚度为0.5～1.5mm，制剂的高度为1.5～7mm。

(20)根据(1)～(19)中任一项所述的干压包衣片，其中，形状为圆形或者椭圆形。

(21)根据(1)～(20)中任一项所述的干压包衣片，其是通过压缩成型装置制造的，所述加压成型装置在臼的上下两方向具有杵，至少上杵由中心杵和包围该中心杵的外周的外杵的双重结构构成，该中心杵和外杵能够碾动并能够进行压缩操作。

发明的效果

根据本发明，通过制成干压包衣片并将药物封入内核，在片剂的表面不存在有效成分，能够大大降低医务工作者等暴露于药物的危险性，还能够实现适度的片剂强度和迅速的崩解。进而，通过分为内核和外壳，能够减少与促进有效成分分解的添加剂的接触，因此能够抑制分解。

附图说明

图1是表示干压包衣片的剖面所涉及的示意图。

具体实施方式

在本发明中，替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的摩尔比可适当选择，但优选分别为1:0.4:1的配合剂。作为本发明干压包衣片中的有效成分的替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的量根据剂型、给药计划等而变化，没有特别限定，适当选择即可，但优选将干压包衣片中的3个有效成分的总含量设为10～60质量％左右，更优选设为20～50质量％，特别优选设为25～35质量％。

本发明优选的干压包衣片为具有脆碎度(累积转数100转)为0.3％以下的外壳、更优选具有脆碎度为0.1％以下的外壳的干压包衣片。其中，“脆碎度”是通常制剂的技术领域中所使用的含义，即，是为了得知经成型的片剂是否能够耐受作为后续工序的包衣、印刷、包装或者市场-流通中的振动或冲击，而以利用使用转鼓的脆碎度试验机得到的片剂重量的减少量进行评价的参数，是片剂强度的指标。具体而言，基于日本药局方第15修订版的参考信息“片剂的脆碎度试验法”将带有电动机的鼓(内径287±4mm)的转数调节为例如1分钟旋转24～26转，测定一定旋转后的片剂重量，计算其相对于开始时片剂重量的减少量的百分率，以该值作为脆碎度。在本说明书中，表示将累积转数设为100转时的脆碎度，利用25rpm、4分钟的片剂重量进行计算。将累积转数100转的脆碎度为0.3％以下的情况定义为片剂强度高。相反将大于0.3％的情况定义为片剂强度低。本发明中所含的有效成分有时也称为抗癌剂，相比于一般的药剂为了进一步降低暴露危险，还需要提高片剂强度，因此，与通常的制剂相比，更希望将脆碎度预先设定得更低。

本发明优选的干压包衣片为具有从高度1m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳的干压包衣片，优选具有从高度2m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳的干压包衣片。其中，“落下试验”是为了得知是否能够耐受制造-流通等或利用自动分包机进行的配药中的振动或冲击，而在通常制剂的技术领域中所使用的试验。具体而言，使片剂从1m～2m的高度自然落下至不锈钢板上，确认片剂的裂纹及试验前后的质量减少率。另外，在本发明中，“实质上未产生裂纹”是指在对5个片剂进行落下试验的情况下，完全未产生裂纹，且5个片剂中的质量减少率低于0.1％的程度。

本发明优选的干压包衣片为干压包衣片整体的崩解时间为120秒以内。具体而言，该干压包衣片为实施依据日本药局方第15修订版一般试验法崩解试验法的崩解试验时，其崩解时间为120秒以内的干压包衣片。该崩解时间优选为95秒以内，进一步优选为80秒以内。在制成口腔内速崩解性干压包衣片的情况下，实际在口腔内的溶解-崩解时间有时由于施加了口腔内的摩擦、舌头的运动而与上述崩解试验法中的崩解时间相同或者比其快。另外，简单地概括上述崩解试验法，如下所述。将试验器安装于轴承，放入烧杯中，调节为以1分钟往复29～32次、振幅53～57mm平滑地进行上下运动。设为试验器降到最下方时，下部的网面距离烧杯底25mm，加入烧杯的水的量设为在试验器降到最下方时，试验器的上表面与液体的表面一致。将液体的温度保持在37±2℃。在试验器的玻璃管中放入一片试样，试验液使用水，放入辅助盘，进行上下运动。测定玻璃管内未确认到试样的残留物为止的时间，作为崩解时间。

口腔内中片剂的崩解大大依赖于唾液程度的少量的水分、舌和上颚的微小的摩擦力。因此，在通常的片剂所使用的各种崩解试验(日本药店第14修订版一般试验法崩解试验法)中，未反映实际在口腔内的崩解。因此，作为口腔内崩解片试验器，开发并出售有ODT-101(富山产业制)和TRICORPTESTER(冈田精工制)，通过使用它们，并考虑与人的官能评价试验的数据的相关性，就能够没有个人差别，重现性良好，而且简便地进行测定(参考文献：Narazaki R.，Harada T.，et al.，Chem.Pharm.Bull.，52，704-707(2004))。利用本发明的干压包衣片的口腔内崩解片试验器ODT-101测定的崩解时间优选20秒以内，更优选16秒以内，特别优选14秒以内。

本发明优选的干压包衣片优选利用日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(50min^-1，试验液水900mL)测得的溶出率(CDHP，15分钟值)为90％以上，更优选95％以上，特别优选97％以上。

本发明的特别优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.3％以下的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为120秒以下；更加优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.2％以下的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下；

进一步优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.2％以下、且在从高度1m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下；进一步优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.2％以下、且在从高度2m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下；

进一步优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.2％以下、且在从高度2m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下，利用口腔内崩解片试验器ODT-101测得的崩解时间为20秒以内，利用日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(50min^-1，试验液水900mL)测得的溶出率(CDHP，15分钟值)为90％以上；特别优选的干压包衣片，具有干压包衣片的脆碎度(累积转数100转)为0.2％以下、且在从高度2m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下，利用口腔内崩解片试验器ODT-101测得的崩解时间为16秒以内，利用日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(50min^-1，试验液水900mL)测得的溶出率(CDHP，15分钟值)为95％以上。

另外，“硬度”为评价片剂强度的一个指标，能够基于USP记载的方法TABLET BREAKING FORCE进行测定。即，在圆形片时，在平行的2个压板之间以一定速度(20N/秒以下或3.5mm/秒以下)沿直径方向进行加压，测量片剂断裂时的负荷。作为本发明干压包衣片的硬度，鉴于与崩解性的平衡，优选为30N～60N，更优选为35N～55N。

作为本发明干压包衣片的外壳中含有的添加剂，为了提高片剂强度，例如可以列举：结晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素等，优选为结晶纤维素、乳糖或它们的混合物，更优选为结晶纤维素和乳糖的混合物。进而，为了提高崩解性、溶出性，优选含有崩解剂，例如含有交聚维酮、部分α化淀粉、羧甲基纤维素、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素等，更优选为交聚维酮和/或部分α化淀粉。

在本发明中，作为外壳成分中所使用的乳糖的量，优选使用30～65质量％，更优选为40～60质量％，特别优选为45～55质量％。在乳糖的量小于30质量％的情况下，有崩解性变差的趋势，在大于65质量％的情况下，有脆碎度增大的趋势。作为结晶纤维素的量，优选使用30～50质量％，更优选为35～45质量％，在结晶纤维素的量小于30质量％的情况下，有脆碎度增大的趋势，在大于50质量％的情况下，有崩解性变差、且味道变差的趋势。另外，对于乳糖和结晶纤维素的量比，若考虑片剂的硬度、崩解性、服用感的平衡，更优选以质量比计将乳糖的量和结晶纤维素的量设为1:0.5～1.5，特别优选设为1:0.8～1.3。作为交聚维酮的量，优选使用2.5～15质量％，更优选为2.5～7.5质量％。作为部分α化淀粉的量，优选以2～7.5质量％使用，更优选以2.5～5质量％使用。

对于本发明干压包衣片的内核，也可以仅由包含替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的有效成分构成。作为有效成分的配合量，可以占内核成分的50质量％～100质量％，优选占70质量％～99质量％。进而，为了提供适度的片剂强度和崩解性，也可以添加适当量的医药上可接受的粘合剂和/或崩解剂。作为这种粘合剂，只要是医药制剂中所使用的粘合剂就没有特别限制，例如可以列举：淀粉糊液、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L等)、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)、阿拉伯胶、明胶、琼脂、黄蓍胶、海藻酸钠、普鲁兰多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等，它们可以使用一种或组合两种以上使用，优选为羟丙基纤维素。粘合剂的含量相对于替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的合计量，可以添加0.1～2.0质量％，更优选设为0.4～1.0质量％。另外，作为崩解剂，例如可以列举：羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交聚维酮等，它们可以使用一种或组合两种以上使用，优选为交聚维酮。崩解剂的含量相对于替加氟、吉美拉西及氧嗪酸钾的合计量，优选为3～15质量％。

进而，可以在内核中添加少量崩解助剂，作为崩解助剂，例如可以列举：羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉、羟丙基淀粉、交聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯聚氧化丙烯二醇、失水山梨醇单油酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、单月桂酸聚乙二醇酯，它们可以使用一种或组合两种以上使用。

在本发明的干压包衣片中，除如上所述的添加剂以外，在不妨碍本发明的效果的范围内，可含有通常所使用的各种制剂添加物。作为制剂添加物，只要是通常所使用的添加剂就没有特别限制，例如可以列举润滑剂、着色剂、增味剂及矫味剂等。作为润滑剂，可以列举：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石及蔗糖脂肪酸酯等。作为着色剂，可以列举：食用黄色5号色素、食用红色2号色素、食用蓝色2号色素、食用色淀色素、黄色三氧化二铁及氧化钛等。作为增味剂，可以列举：橘子、柠檬各种香料等。作为矫味剂，可以列举：L-薄荷醇、樟脑、薄荷等。

本发明干压包衣片例如可以使用压片机LIBRA2DC(菊水制作所制)、AP-MS-C型有核片压片机(畑铁钢所制)等有核片压片机、还可以使用Autograph AG-E50k(岛津制作所制)等进行制造。即，作为其一般的制法，大致由四阶段构成，能够通过如下步骤进行制造：(i)将一部分的外壳成分供给于臼内；(ii)将预先进行压片的内核供给于臼；(iii)将剩余的外壳成分供给于臼；(iv)在臼内、上下杵间进行加压成形。另外，也可以使用国际公开2003-28706号小册子、J.Jpn.Soc.Pharm.Mach.&Eng.14(4)，12-21(2005)等中记载的方法和旋转式压缩成型机(三和化学研究所制)的压片机进行制造，从能够将具有内核和外壳的双重结构的片剂以高生产率且容易地进行成型的方面考虑，也优选该制造方法。即，本发明的干压包衣片能够通过压缩成型装置容易地进行制造，所述加压成型装置在臼的上下两方向具有杵，至少上杵由中心杵和包围该中心杵的外周的外杵的双重结构构成，该中心杵和外杵均能够碾动且能够进行压缩操作。这样，本发明的干压包衣片能够用1台压片机一次性地进行制造，因此不用实施以往所述的繁杂的技术、工序，能够有效地进行制造。因此，没有如以往的干压包衣片那样的核的位置偏离，能够将外壳制得极薄。特别是能够将外壳的厚度制成1mm以下。该外壳的薄层化也有助于干压包衣片的崩解性的改善。

本发明干压包衣片的形状只要是容易拿取或服用时没有不适感的形状，其形状就没有特别限定，但优选与一般的医药品同样地制成圆形或者椭圆形的制剂。另外，其大小只要是可插入口腔内且咀嚼上未伴随困难的程度即可。例如，若为圆形片，则只要为以下的程度即可，优选设计为，更优选设计为，更加优选设计为。制剂的高度只要为10mm以下的程度即可，可以设计为1～10mm，优选设计为1.5～7mm，进一步优选设计为2～5mm。

内核的形状依赖于所使用的杵的杵前端形状，但基于上述干压包衣片的形状。内核的大小多依赖于干压包衣片整体的大小，为了使内核的成型工序顺利地进行，不优选过小。另外，为了改善干压包衣片的崩解性，优选在不对外壳的成型造成阻碍的范围内相对于外壳增大内核。因此，对内核而言，若为圆形片，则只要为以下的程度即可，可以设计为，优选设计为，更优选设计为。另外，内核也可根据需要分成多个部分。

外壳的厚度依据内核的大小，设定为磨损性低、干压包衣片的形状能够通过外壳保持的厚度即可，合适在0.2～2mm的范围内进行设计。为了提高口腔内的速崩解性，优选不过分提高外壳部分的片剂强度。因此，外壳的厚度优选在没有磨损性的问题的范围内，即能够保持干压包衣片的形状的范围内尽可能地制作得薄，在现实中优选设定为0.5～1.5mm。

作为本发明干压包衣片，优选内核为、外壳的厚度为0.2～2mm、制剂的高度为1～10mm的干压包衣片，更优选内核为 、外壳的厚度为0.5～1.5mm、制剂的高度为1.5～7mm的干压包衣片，更加优选内核为、外壳的厚度为0.5～1.5mm、制剂的高度为2～5mm的干压包衣片。

[实施例]

以下，列举参考例、实施例及试验例进一步详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些例子。需要说明的是，该实施例中所使用的替加氟和吉美拉西为大鹏药品工业公司制的，氧嗪酸钾为住友化学工业公司制的。另外，羟丙基纤维素(HPC)为日本曹达公司制的，部分α化淀粉和结晶纤维素为旭化成化学公司制的，硬脂酸镁为太平化学公司制的，交聚维酮为BASF公司制的。

参考例1(内核成分的制备1)

使用流动层造粒机Multiplex MP-01(Powrex公司制)，在替加氟66.1g、吉美拉西19.15g、氧嗪酸钾64.75g及乳糖(Borculo DomoIngredients公司制)150g的混合物中，将水200.0g进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例2(内核成分的制备2)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟66.1g、吉美拉西19.15g、氧嗪酸钾64.75g及乳糖(Borculo Domo Ingredients公司制)150g的混合物中，将在水199.0g中溶解有HPC 1.0g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例3(内核成分的制备3)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将水200g进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例4(内核成分的制备4)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将在水199.7g中溶解有HPC 0.3g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例5(内核成分的制备5)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将在水198.5g中溶解有HPC 1.5g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例6(内核成分的制备6)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将在水197.0g中溶解有HPC 3.0g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例7(内核成分的制备7)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将在水195.5g中溶解有HPC 4.5g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例8(内核成分的制备8)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟132.2g、吉美拉西38.3g及氧嗪酸钾129.5g的混合物中，将在水194.0g中溶解有HPC 6.0g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例9(内核成分的制备9)

通过与参考例1同样的方法，在替加氟200g、吉美拉西58g及氧嗪酸钾196g及部分α化淀粉(旭化成化学公司制)14g的混合物中，将在水396g中溶解有HPC 4g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

参考例10(内核成分的制备10＞

通过与参考例1同样的方法，在替加氟200g、吉美拉西58g及氧嗪酸钾196g的混合物中，将在水396g中溶解有HPC 4g而成的液体进行喷雾，并进行造粒，制备内核成分。

实施例1

使用Autograph AG-E50k(岛津制作所制)，将混合乳糖(MEGGLEExcipients&Technology公司制)59.88mg、结晶纤维素60mg及硬脂酸镁0.12mg而成的混合物作为外壳，将在参考例5的造粒物57mg(替加氟为25mg)中添加部分α化淀粉2.84mg和硬脂酸镁0.28mg而成的混合物作为内核，按照外壳第一层30mg、内核60.12mg、进而外壳第二层60mg的顺序进行填充，以压片压力5kN制备片剂外径8mm的干压包衣片。将得到的干压包衣片的剖面所涉及的示意图示于图1。得到的干压包衣片的内核直径为6mm，外壳的厚度(a)为1mm。

实施例2

使用Autograph AG-E50k(岛津制作所制)，与实施例1同样地将以乳糖53.76mg(MEGGLE Excipients&Technology公司制)、结晶纤维素60mg、交聚维酮6mg及硬脂酸镁0.24mg的比例混合而成的混合物作为外壳，将在参考例5的造粒物57mg(替加氟为25mg)中添加部分α化淀粉2.84mg和硬脂酸镁0.28mg而成的混合物作为内核，在外壳120mg、内核60.12mg、压片压力5kN的条件下制备含有替加氟25mg的干压包衣片。得到的干压包衣片的外径为8mm，内核直径为6mm，外壳的厚度为1mm。

实施例3

使用Autograph AG-E50k(岛津制作所制)，使用参考例1～4及6～10的内核成分，除此以外，通过与实施例1同样的制备法制备所期望的干压包衣片。

实施例4

使用国际公开2003-28706号小册子中记载的旋转式压缩成型机(三和化学研究所制)，将以表1所示的比例混合而成的混合物作为外壳，将在参考例10的造粒物57.25mg(替加氟量为25mg)中添加交聚维酮1.5mg、部分α化淀粉1.5mg、矫味剂1.5mg、硬脂酸镁0.25mg而成的混合物作为内核成分，按照外壳第一层、内核62mg、进而外壳第二层的顺序进行填充(外壳第一层的量∶外壳第二层的量＝35:85)，以压片压力4kN制备片剂外径8mm的干压包衣片1～4。

试验例1

对于实施例4中得到的干压包衣片1～4，实施硬度、脆碎度、口腔内崩解试验及溶出试验。将结果示于表1。结果，从硬度、脆碎度、口腔内崩解性及溶出性的观点考虑，对于外壳成分，确认了在直接压片用乳糖34～64质量％、结晶纤维素30～50质量％及交聚维酮5～15质量％时，为优异的干压包衣片。

(试验条件)

硬度片剂硬度计TABLET TESTER 8M，Shleuniger制

脆碎度片剂脆碎度试验器100转(25rpm、4分钟)

崩解试验日本药局方一般试验法崩解试验法试验液水

口腔内崩解试验口腔内崩解试验器ODT-101，富山化学制砝码，转速75rpm，试验液水

溶出试验日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(50min^-1)，试验液水900mL

[表1]

实施例5

使用与实施例4同样的旋转式压缩成型机(三和化学研究所制)，将以表2所示的比例混合而成的混合物作为外壳，通过与实施例4同样的制备法制备内核成分，按照外壳第一层、内核60mg、进而外壳第二层的顺序进行填充(外壳第一层的量∶外壳第二层的量＝35:85)，以压片压力4kN制备片剂外径8mm的干压包衣片5～8。

试验例2

对于实施例5中得到的干压包衣片5～8，实施硬度、脆碎度、口腔内崩解试验及溶出试验。将结果示于表2。结果，从硬度、脆碎度、口腔内崩解性及溶出性的观点考虑，确认了在直接压片用乳糖39～59质量％、结晶纤维素30～50质量％、交聚维酮2.5～7.5质量％及部分α化淀粉2.5～7.5质量％时，为优异的干压包衣片。

(试验条件)

硬度片剂硬度计TABLET TESTER 8M，Schleuniger制

脆碎度片剂脆碎度试验器PTF30ERA，PharmaTest Apparatebau制100转(25rpm、4分钟)

崩解试验日本药局方一般试验法崩解试验法试验液水

口腔内崩解试验口腔内崩解试验器ODT-101，富山化学制砝码，转速75rpm，试验液水

溶出试验日本药局方一般试验法溶出试验法第2法(50min^-1)，试验液水900mL

[表2]

实施例6

使用与实施例4同样的旋转式压缩成型机(三和化学研究所制)，将以表3所示的比例混合而成的混合物作为外壳，将在参考例10的造粒物45.8mg(替加氟量为20mg)中添加交聚维酮2mg、部分α化淀粉0.4mg、矫味剂1.2mg、硬脂酸镁0.2mg而成的混合物作为内核成分，按照外壳第一层、内核49.6mg、进而外壳第二层的顺序进行填充(外壳第一层的量∶外壳第二层的量＝30:66)，以压片压力4kN制备片剂外径8mm的干压包衣片9～12。

试验例3

对于实施例6中得到的干压包衣片9～12，实施硬度、脆碎度、口腔内崩解试验及溶出试验。将结果示于表3。结果，从硬度、脆碎度、口腔内崩解性及溶出性的观点考虑，确认了在直接压片用乳糖39～59质量％、结晶纤维素30～50质量％、交聚维酮2.5～7.5质量％及部分α化淀粉2.5～7.5质量％时，为优异的干压包衣片。

[表3]

试验例4

对于实施例5中得到的干压包衣片6～8和市售的口腔内崩解片(A公司、B公司、C公司、D公司、E公司)，实施使其从1m的高度自然落下在不锈钢板上的片剂落下试验。将结果示于表4和表5。结果，确认了干压包衣片5～8与市售的口腔内崩解片相比，为裂纹和质量减少率均优异的干压包衣片。

(试验条件)

片剂落下试验不锈钢板，高度1m(5个)

[表4]

[表5]

比较例

Claims (20)

1.一种口腔内崩解片，其特征在于：

其由内核和外壳构成，所述内核含有(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾作为有效成分，

所述外壳含有结晶纤维素。

2.如权利要求1所述的口腔内崩解片，其特征在于：

其以摩尔比1:0.4:1含有(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾。

3.如权利要求1或2所述的口腔内崩解片，其特征在于：

由(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的50质量％～100质量％。

4.如权利要求1所述的口腔内崩解片，其特征在于：

由(a)替加氟、(b)吉美拉西及(c)氧嗪酸钾构成的有效成分占内核成分的70质量％～99质量％。

5.如权利要求4所述的口腔内崩解片，其特征在于：

口腔内崩解片中的有效成分(a)～(c)的总含量为10～60质量％。

6.如权利要求1所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳还含有乳糖和羟丙基纤维素中的1种或2种。

7.如权利要求6所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳还含有乳糖。

8.如权利要求6或7所述的口腔内崩解片，其特征在于：

在外壳中还含有崩解剂。

9.如权利要求8所述的口腔内崩解片，其特征在于：

崩解剂选自交聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉、低取代度羟丙基纤维素、部分α化淀粉。

10.如权利要求9所述的口腔内崩解片，其特征在于：

崩解剂为交聚维酮和/或部分α化淀粉。

11.如权利要求6或7所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳含有30～65质量％的乳糖。

12.如权利要求1所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳含有30～50质量％的结晶纤维素。

13.如权利要求9所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳含有2.5～15质量％的交聚维酮。

14.如权利要求9所述的口腔内崩解片，其特征在于：

外壳含有2～7.5质量％的部分α化淀粉。

15.如权利要求1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其特征在于：

具有在累积转数100转时的口腔内崩解片的脆碎度为0.3％以下的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为120秒以下。

16.如权利要求1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其特征在于：

具有在累积转数100转时的口腔内崩解片的脆碎度为0.2％以下、且在从高度1m的落下试验中实质上未产生裂纹的外壳，利用日本药局方一般试验法崩解试验法得到的崩解时间为95秒以下，其中，“实质上未产生裂纹”是指在对5个片剂进行落下试验的情况下，完全未产生裂纹，且5个片剂中的质量减少率低于0.1％的程度。

17.如权利要求1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其特征在于：

内核为外壳的厚度为0.2～2mm，制剂的高度为1～10mm。

18.如权利要求17所述的口腔内崩解片，其特征在于：

内核为外壳的厚度为0.5～1.5mm，制剂的高度为1.5～7mm。

19.如权利要求1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其特征在于：

形状为圆形或者椭圆形。

20.如权利要求1～14中任一项所述的口腔内崩解片，其特征在于：

其是通过压缩成型装置制造得到的，所述压缩成型装置在臼的上下两个方向具有杵，至少上杵由中心杵和包围该中心杵的外周的外杵的双重结构构成，该中心杵和外杵均能够碾动并能够进行压缩操作。