CN101380327B - 抗癌复合缓释组合物及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抗癌复合缓释组合物及其制备，通过将抗癌增效剂及副作用减轻剂全部或部分做成缓释部分来增强抗癌剂效果并降低胃肠毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌复合缓释组合物及其制备，特别是涉及一种含有抗癌剂及抗癌增效剂和胃肠道副作用减轻剂的缓释组合物及制备。
背景技术
在化疗中用来治疗癌症的大多数药物作用于正在增殖的细胞，抑制细胞周期，防止细胞增殖，从而中止癌组织的增生或缩小癌组织。不过，这些药物也作用于消化道粘膜细胞，而这里细胞增殖是活跃的。因此，正如人们所熟知的，消化道粘膜细胞的增殖也被抑制了，从而导致粘膜绒毛收缩；降低消化道对外部的刺激、例如食物的耐受性；导致炎症状态；诱发消化道病症，例如腹泻和营养吸收抑制。
当通过抗肿瘤剂给药来治疗癌症时，诸如恶心、呕吐、腹泻和体重减轻等副作用使这些药物难以令患者忍受。因此，药物给药必须中断在临床实践中并非罕见。为了减轻这些副作用，已出现联合使用的化合物。例如，二硫代双(2，2-二甲基丙酰胺)衍生物与氟尿嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.10-158163)；二硫代双(羧酸)衍生物与氟嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.10-158159)；conagenin与癌症化疗剂，例如抗代谢物、烷基化剂和植物来源的化合物(日本专利申请公报(公开)No.8-165236)；嘧啶核苷磷酸化酶抑制剂与5’-脱氧-5氟尿苷(日本专利申请公报(公开)No.5-213761)；1，4，5，6-四氢-4，6-二氧-1，3，5-三嗪-2-羧酸与氟嘧啶抗肿瘤剂(日本专利申请公报(公开)No.5-78249)。
日本专利2614164公开，替加氟、吉莫斯特和奥替拉西的摩尔比为1：0.4：1的复方制剂，其中吉莫斯特可以抑制5-FU的降解，奥替拉西可以抑制胃肠道毒副反应。
替加氟口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)的催化下，循5-FU的代谢途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)，前者可以结合到肿瘤细胞的RNA上而破坏其功能和结构，后者抑制胸苷酸合成酶而阻滞肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU抗肿瘤的主要机制。在5-FU的体内代谢过程中，当其穿透进细胞之后，5-FU经过两个互相竞争的途径，合成代谢途径和分解代谢途径。合成途径使得活性代谢物增加，分解途径使5-FU活性逐渐丧失，并导致生物机体对5-FU清除。在体内，5-FU被二氢嘧啶脱氢酶(DPD)降解，使得其活性降低。DPD是一种细胞溶质酶，为5-FU降解代谢中的第一个酶，已经证明，这种酶可以将85％的5-FU去活性。此外，在不同患者和同一患者的正常及肿瘤组织中，DPD酶活性存在相当大的可变性。在一些DPD强活性的患者中，进入体内的5-FU只有很少被利用，其药物效能显著降低，但在有些患者中，DPD的活性很低，5-FU的水平将会上升，但这又会导致药物剂量过大而毒性增加。
所以DPD是5-FU降解的主要限速酶，即血浆5-FU的水平保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性效果是尿嘧啶的180倍，因而能够有效抑制5-FU的降解。奥替拉西(OXO)的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性，在替 加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的作用特点是能有效的抑制ORTC，进而抑制肠道中5-FU的磷酸化，从而避免由5-FU引起的肠胃毒性。OXO的另外一个显著特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO：FT(M)为1：1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。
DPD广泛分布于各种正常组织，以肝脏和外周血单核细胞(peripheral blood mononuclearcells，PBMC)中分布最多，在肿瘤组织、炎性组织中也有分布，他是5-FU代谢失活的限速酶，5-FU吸收后约80％-90％在肝脏中不断代谢生成二氢氟尿嘧啶(FUH2)，进而在其他相关酶的作用下生成α-氟-β-丙氨酸、尿素、氨和二氧化碳并排出体外，使药物失去活性，从而减少了药物蓄积，降低了5-FU大量掺入到正常组织细胞中产生细胞毒作用。
总之，替吉奥(含替加氟、吉莫斯特和奥替拉西)的特点是高效低毒。尽管替吉奥对消化道的毒副反应较轻，但仍有多数病人出现胃炎、呕吐和厌食等症状，部分病人还会出现血便等较为严重的消化道症状。虽然在服用替加氟期间大多数病人出现的恶心、呕吐和厌食等消化道症状属于较轻微的胃肠道反应，但这却在很大程度上影响了病人用药的依从性，这对患者用药产生了很大的影响，为了提高患者用药的依从性及更有效的发挥替吉奥的效能，开发一种更有效并且胃肠毒副作用更小的组合物实属必要。
发明内容
考虑到上述技术现状，完成本发明。本发明的主要目标是使抗癌增效剂及胃肠道副作用减轻剂更好发挥效用，尤其是增强含有替加氟、吉莫斯特和奥替拉西的抗肿瘤复合物的抗肿瘤效果并减轻其毒副作用。
发明者进行不断的研究，结果发现，将吉莫斯特和奥替拉西全部或部分做成缓释部分后，抗肿瘤效果更好，并且胃肠的毒副作用更小，基于此，很容易联想到其他类似的抗癌复方中，包括抗癌剂、抗癌增效剂及胃肠道毒副作用减轻剂，其中抗癌增效剂及胃肠道毒副作用减轻剂持续释放，持续维持增效及减幅的作用。
抗癌增效剂通过抑制抗癌活性成分降解或直接活化抗癌活性分子作用靶点从而使抗癌剂发挥更大的抗癌效果，可以选自：吉莫斯特、尿嘧啶、烟酸及酯、亚叶酸及其盐等。
胃肠道毒副作用减轻剂主要是改善因抗肿瘤剂对胃肠道造成的毒副影响，包括呕吐、炎症等不适症状。
口服抗癌组合物，包括抗癌剂、抗癌增效剂和胃肠毒副作用减轻剂，制成常释部分和缓释部分，其中100％抗癌剂、0～60％抗癌增效剂及0～60％胃肠道副作用减轻剂在常释部分；40～100％抗癌增效剂及40～100％胃肠道副作用减轻剂在缓释部分。
抗癌剂为替加氟，抗癌增效剂为吉莫斯特，副作用减轻剂为奥替拉西。
相对每摩尔替加氟，吉莫斯特为0.2～4mol，奥替拉西为0.2～4mol。
相对每mol替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0～4mol吉莫斯特和0～4mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0～4mol吉莫斯特和0～4mol奥替拉西。
相对每mol替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0～2.4mol吉莫斯特和0～2.4mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0.4～4mol吉莫斯特和1～4mol奥替拉西。
相对每mol替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0～0.3mol吉莫斯特和0～0.75mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0.2～0.5mol吉莫斯特和0.5～1.25mol奥替拉西。
相对每mol替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0.07～1.3mol吉莫斯特和0.07～1.3mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0.14～2.6mol吉莫斯特和0.14～2.6mol奥替拉西。
相对每mol替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0.1～0.25mol吉莫斯特和0.25～0.625mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0.25～0.4mol吉莫斯特和0.625～1mol奥替拉西。
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西的摩尔比为1：0.5：1.25。
相对每mol替加氟，常释部分活性组分替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比为1：0.2：0.5；缓释部分活性组分吉莫斯特、奥替拉西摩尔比为0.3：0.75。
制备方法为常释部分与缓释部分分别制粒。
剂型可做成多层片、胶囊、颗粒；缓释部分可以是骨架型缓释、微丸缓释、包衣缓释。
缓释部分缓释辅料选自：明胶、海藻酸钠、瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羟乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙交酯。
替加氟(5-氟-1-(2-四氢呋喃基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，即抗癌活性成分，是已知化合物，在体内可活化并释放出活性形式5-FU的药物。可根据已知方法生产替加氟，例如，日本审查通过的专利1974-10510公开的方法。
吉莫斯特(2，4-二羟基-5-氯吡啶)也是已知化合物，尽管其自身没有抗肿瘤活性，但是可抑制5-FU的代谢失活而显著增强抗肿瘤效果。可根据已知方法制备吉莫斯特，例如中国专利CN101107230公开的制备方法。
奥替拉西(1，2，3，4-四氢-2，4-二氧-1，3，5-三嗪-6-羧酸一钾)也是已知化合物。尽管自身没有抗肿瘤活性，但大部分分布于胃肠道并抑制5-FU在该区域的活化，从而避免由5-FU引起的胃肠道毒副作用。
发明者在进行动物体内药学动力学实验时发现将替加氟、吉莫斯特、奥替拉西以1：0.4：1的摩尔比做成缓释剂，其中替加氟常释，吉莫斯特和奥替拉西缓释，结果发现其在比格犬体内的药时曲线下面积比三者以1：0.4：1的摩尔比的常释制剂小，因此应增加吉莫斯特与奥替拉西的比例。
将替加氟、吉莫斯特、奥替拉西以1：0.5：1.25的摩尔比制成缓释剂，其中替加氟常释，吉莫斯特和奥替拉西缓释，结果发现其在比格犬体内的药时曲线下面积比三者以1：0.4：1及1：0.5：1.25的摩尔比的常释剂大，并且比格犬的呕吐等胃肠道不良反应明显减少。
将替加氟、吉莫斯特、奥替拉西以1：0.5：1.25的摩尔比制成缓释剂，其中1mol替加氟、 0.2mol吉莫斯特、0.5mol奥替拉西常释，0.3mol吉莫斯特和0.75mol奥替拉西缓释，结果发现其在比格犬体内的药时曲线下面积比三者以1：0.5：1.25的摩尔比，吉莫斯特及奥替拉西全部在缓释部分的组合物大，并且比格犬的呕吐等胃肠道不良反应明显减少，这与吉莫斯特及奥替拉西较早的达到并维持更长的时间有效浓度有关。
本发明的抗癌缓释剂活性成分由以下成分物质组成(见表1)
表1 本发明活性成分组成
具体实施方式
实施例1(对照组1)
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.4：1
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
吉莫斯特 5.8
奥替拉西 19.6
乳糖 60
微晶纤维素 15
预胶化淀粉 6
交联羧甲基淀粉钠 8
硬脂酸镁 0.6
纯化水 适量
制备工艺：
将替加氟、吉莫斯特、奥替拉西粉碎，分别过100目筛，备用。药用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过100目筛。按处方量称取以上各组分混合均匀。加入纯化水适量，制成均匀软材，过20目筛制粒，于60℃下干燥3小时，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。中间体测定。填装胶囊。
实施例2
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.5：1.25
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
吉莫斯特 7.25
奥替拉西 24.5
乳糖 60
微晶纤维素 15
预胶化淀粉 6
交联羧甲基淀粉钠 8
硬脂酸镁 0.6
纯化水 适量
制备方法同实施例1.
实施例3
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.4：1
常释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
微晶纤维素 7
乳糖 3
预胶化淀粉 4
交联羧甲基淀粉钠 7
硬脂酸镁 0.4
缓释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
吉莫斯特 5.8
奥替拉西 19.6
微晶纤维素 7
羟丙基甲基纤维素K15M 10
乙基纤维素 0.9
硬脂酸镁 0.4
制备工艺：
常释部分：将替加氟粉碎，过100目筛，备用。药用乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基淀粉钠分别过100目筛。按处方量称取以上各组分混合均匀。加入纯化水适量，制成均匀软材，过20目筛制粒，于60℃下干燥3小时，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。中间体测定；
缓释部分：将吉莫斯特、奥替拉西粉碎，分别过100目筛，备用。将微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素分别过100目筛。按处方量称取以上各组分混合均匀。加入纯化水适量，制成均匀软材，过20目筛制粒，于60℃下干燥3小时，过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，中间体测定；
将常释部分与缓释部分用双层压片机压成双层片。
实施例4
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.5：1.25(吉莫斯特、奥替拉西全部缓释)
常释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
微晶纤维素 7
乳糖 3
预胶化淀粉 4
交联羧甲基淀粉钠 7
硬脂酸镁 0.4
缓释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
吉莫斯特 7.25
奥替拉西 24.5
微晶纤维素 7
羟丙基甲基纤维素K15M 10
乙基纤维素 0.9
硬脂酸镁 0.4
制备方法同实施例4
实施例5
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.5：1.25(吉莫斯特、奥替拉西部分常释)
常释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
吉莫斯特 2.9
奥替拉西 9.8
微晶纤维素 7
乳糖 3
预胶化淀粉 4
交联羧甲基淀粉钠 7
硬脂酸镁 0.5
缓释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
吉莫斯特 4.35
奥替拉西 14.7
微晶纤维素 7
羟丙基甲基纤维素K15M 10
乙基纤维素 0.9
硬脂酸镁 0.4
制备方法同实施例4
实施例6
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.5：1.25(吉莫斯特、奥替拉西全部缓释)
常释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
微晶纤维素 60
尤特奇L30D-55 1
纯化水 适量
制备：取上述固体混合物料总重的1/3置于离心造粒包衣锅内，另外2/3的物料置于加料斗内，直至得到目标大小的颗粒。供粉结束后，停止喷液，在锅内30℃干燥0.5小时后出料，筛选20目-30目的目标颗粒，加入总量0.5％的滑石粉与颗粒混合均匀。然后置于烘箱中40℃6小时干燥处理。
缓释部分：
丸芯(单位制剂)：
原辅料名称 用量(mg)
吉莫斯特 7.25
奥替拉西 24.5
微晶纤维素 125
尤特奇NE30D 4
尤特奇L30D-55 15
纯化水 70
滑石粉 0.8
包衣(单位制剂)：
原辅料名称 用量(mg)
尤特奇NE30D 15
尤特奇L30D-55 3
滑石粉 5
纯化水 62
微粉硅胶 0.4
滑石粉 0.4
丸心部分制备同本实施例中常释部分。
包衣制备工艺：将滑石粉加入处方量50％的纯化水中，用高速匀浆机匀化10分钟；将尤特奇NE30D、尤特奇L30D-55与用剩余量的纯化水混合均匀，临用时把滑石粉溶液加入到尤特奇溶液中，低速搅拌；过80目筛，作为包衣液备用。将丸心置于离心造粒包衣锅中，进行包衣。包衣结束后在包衣锅中30℃干燥10分钟，出料后加入0.5％的滑石粉与0.5％微粉硅胶 的混合物，混合均匀，
包衣后的颗粒置于40℃的烘箱中6小时干燥。
实施例7
替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比1：0.5：1.25(吉莫斯特、奥替拉西部分常释)
常释部分：
原辅料名称 单位制剂用量(mg)
替加氟 20
吉莫斯特 2.9
奥替拉西 9.8
微晶纤维素 70
尤特奇L30D-55 1.28
纯化水 适量
制备同实施例6
缓释部分：
丸芯(单位制剂)：
原辅料名称 用量(mg)
吉莫斯特 4.35
奥替拉西 14.7
微晶纤维素 125
尤特奇NE30D 4
尤特奇L30D-55 15
纯化水 70
滑石粉 0.8
包衣(单位制剂)：
原辅料名称 用量(mg)
尤特奇NE30D 15
尤特奇L30D-55 3
滑石粉 5
纯化水 62
微粉硅胶 0.4
滑石粉 0.4
制备同实施例6
实施例8 测定方法
采用高效液相色谱法
液相条件：0.05mol/L磷酸二氢钠、0.02mol/L四丁基氯化铵-乙腈(95:5，用氢氧化钠调节 pH值为7.2)
检测波长：262nm
测定方法：取本实施例1～7中任一实施例样品研细，精密称取适量(约含替加氟10mg)置于10ml量瓶中，加流动相适量，超声10min溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml置于10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替加氟对照品、吉莫斯特对照品和奥替拉西对照品适量，精密称定，加流动相适量超声10min溶解，加流动相稀释成与供试品浓度相同的溶液作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例9 体外释放度实验
取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，于2h、4h、6h取样5ml(补液5ml)，滤过，作为供试品溶液，另取替加氟、吉莫斯特、奥替拉西对照品适量，精密称定，加流动相溶解，加水稀释制成每1ml中含替加氟20μg、吉莫斯特5.8μg、奥替拉西19.6μg的溶液作为对照品溶液，分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算累积释放百分数。本发明吉莫斯特、奥替拉西在2h、4h、6h的释放量限度分别为40～60％，55～80％，75％以上。
通过体外释放度试验，证明本发明药物具有明显的缓释效果。
实施例10 犬体内药物动力学研究
以下通过犬体内药物动力学试验具体说明本发明的有益效果。
1、材料与试药
1.1仪器：高效液相色谱仪
1.2试药：本发明药物组合物缓释制剂(由实施例1～7制备)
1.3实验动物：比格犬(Beagle)
2、方法与结果
2.1检测方法
采用实施例8中的条件进行高效液相测定，经方法学研究适用于比格犬血浆中本组合物活性成分的测定。
2.2本发明药物的缓释制剂及普通制剂比格犬体内药动学
2.2.1给药方法
取Beagle犬42只，体重10±0.1kg，雌雄各半，随机分成7组，每组6只，给药前禁食12h，自由饮水；直接将药片(颗粒、胶囊)送入犬喉部，同时给水50ml；给药量按替加氟计为2.5mg/kg/次，每日两次，分别于给药后20min，0.5h，1h，2h，3h，4h，5h，6h，8h，10h从后肢静脉采血约2.5ml，立即分离血浆备用。检测结果见表2。
表2 实施例1～7Beagle犬体内药代动力学参数比较(n＝6)
Claims (7)
1.一种口服抗癌组合物，包括抗癌剂、抗癌增效剂和胃肠毒副作用减轻剂，制成常释部分和缓释部分，其特征在于：100％抗癌剂、0～60％抗癌增效剂及0～60％胃肠道副作用减轻剂在常释部分；40～100％抗癌增效剂及40～100％胃肠道副作用减轻剂在缓释部分，其中，抗癌剂为替加氟，抗癌增效剂为吉莫斯特，胃肠道副作用减轻剂为奥替拉西，替加氟、吉莫斯特、奥替拉西的摩尔比例为1∶0.5∶1.25。
2.根据权利要求1的口服抗癌组合物，其特征在于：相对每摩尔替加氟，常释部分活性组成为替加氟、0～0.3mol吉莫斯特和0～0.75mol奥替拉西；缓释部分活性组成为0.2～0.5mol吉莫斯特和0.5～1.25mol奥替拉西。
3.根据权利要求2的口服抗癌组合物，其特征在于：相对每mol替加氟，常释部分活性组分替加氟、吉莫斯特、奥替拉西摩尔比为1∶0.2∶0.5；缓释部分活性组分吉莫斯特、奥替拉西摩尔比为0.3∶0.75。
4.根据权利要求1～3中任一要求的抗癌组合物，其特征在于：所述组合物的制备方法为常释部分与缓释部分分别制备。
5.根据权利要求4的抗癌组合物，其特征在于：所述组合物剂型可选自多层片、胶囊、颗粒。
6.根据权利要求4的抗癌组合物，其特征在于：所述缓释部分可以是骨架型缓释、微丸缓释、包衣缓释。
7.根据权利要求6的抗癌组合物，其中缓释部分缓释辅料选自：明胶、海藻酸钠、瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羟乙基丙烯酸甲酯、卡波普、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚丙交酯。
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| 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展.中国医药导刊9 6.2007,9(6),499-502. |
| 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展.中国医药导刊9 6.2007,9(6),499-502. * |
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