KR20080110912A - 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법 - Google Patents

인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080110912A
KR20080110912A KR1020087028134A KR20087028134A KR20080110912A KR 20080110912 A KR20080110912 A KR 20080110912A KR 1020087028134 A KR1020087028134 A KR 1020087028134A KR 20087028134 A KR20087028134 A KR 20087028134A KR 20080110912 A KR20080110912 A KR 20080110912A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
amino
compound
Prior art date
Application number
KR1020087028134A
Other languages
English (en)
Inventor
신시아 섀퍼
안네테 발터
미카 케이. 린드발
토마스 제스너
로라 도일
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20080110912A publication Critical patent/KR20080110912A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 CDC7 억제제로서 작용 가능한 신규한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 단독으로 또는 1 이상의 추가의 치료제와 병행하여 CDC7 매개 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에서 유용하다. 이와 같은 화합물은 하기 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는다:
<화학식 I>
Figure 112008079467869-PCT00038
<화학식 II>
Figure 112008079467869-PCT00039
(상기 화학식에서, 부호의 정의는 발명의 상세한 설명에서 화학식 I 및 화학식 II에서 정의한 바와 같음).
인다졸 화합물, CDC7 매개 질환, CDC7 억제제, 암

Description

인다졸 화합물 및 ＣＤＣ７의 억제 방법 {INDAZOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITION OF CDC7}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2006년 4월 19일자로 출원된 미국 가출원 제60/793,691호를 우선권 주장으로 한다.
본 발명은 CDC7 억제제에 관한 것이며, 신규한 화합물, 신규한 화합물과 약제학적 허용 가능한 담체의 조성물, 상기 신규한 화합물 단독으로 또는 1 이상의 추가의 치료제와 병행한 CDC7 매개 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에서의 용도에 관한 것이다.
진핵세포에서, DNA 복제는 세포 주기중에 엄격하게 조절되며, S기중에서만 단 1회 발생한다. 문헌 [Bell and Dutta, "DNA replication in eukaryotic cells" Annu Rev Biochem 71:333-74 (2002)]. DNA 복제는 G1중에 복제의 기원에서 예비-복제 복합체(예비-RC)의 형성에 의하여 개시된다. 복합체 형성후, 예비-RC는 또한 Hsk1 또는 CDC7L1로 공지된 2 개의 S기 키나제인 Cdk2/cyclinE 및 CDC7/Dbf4의 협동 활성에 의하여 초기 복합체로 전환된다. Hsk1은 S. pombe CDC7 상동체이다. CDC7 및 Hsk1의 서열과 유사한 서열에 대한 EST 데이타베이스를 검색함으로써, Jiang 및 Hunter는 부분적인 사람 CDC7 cDNA를 규명하였다. 문헌 [Jiang and Hunter, "Identification and characterization of a human protein kinase related to budding yeast CDC7p" PNAS 23;94(26): 14320-5 (1997)]. 이들은 HeLa 세포 라이브러리로부터 전장 cDNA를 분리하기 위하여 부분 cDNA를 사용하였다. 예측된 574-아미노산 사람 CDC7 단백질은 서브도메인 I 및 II, VII 및 VIII, 및 X 및 XI 사이에서 3 가지의 추가의 서열(키나제 삽입물)뿐 아니라, 모든 단백질 세린/트레오닌 키나제에서 발견되는 11 가지의 보존된 서브도메인을 포함한다. 사람 및 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae) CDC7의 키나제 도메인은 44% 단백질 서열 동일성을 공유한다. 사람 CDC7은 분자량이 64 kD이고, 주로 핵에 편재되어 있다. 문헌 [Hess et al., "A human homolog of the yeast CDC7 gene is overexpressed in some tumors and transformed cell lines" Gene 211(1):133-40 (1998)]에는 CDC7L1이 다수의 정상 조직에서 발현되지만, 테스트한 모든 변형된 세포주 및 특정의 종양 유형에서는 과발현되는 것으로 보고되어 있다.
세린/트레오닌 키나제인 CDC7은 진핵 세포에서의 DNA 복제의 개시에서 중요한 역할을 한다. 문헌 [Jiang et al., EMBO J 18:5703 (1999)]. 복제 기원에 대한 예비-복제 복합체의 조립후, CDC7 키나제는 MCM(미니염색체 유지) 단백질을 인산화시키며, CDC45 및 DNA 폴리머라제의 보충을 가능케 하여 DNA 복제를 개시한다. 문헌 [Kim et al., Mutation Research 532:29(2003)]. CDC7은 키나제 활성화에 이의 보조인자중 하나인 ASK(또한 DBF4로서 공지됨) 또는 ASKL1(또한 Drf1로서 공지됨)과의 결합을 필요로 한다. 문헌 [Ogino et al., J Biol Chem 276:31376 (2001)]; 문헌 [Sato et al., Genes to Cells 8:451 (2003)]; 문헌 [Montagnoli et al., EMBO J 21:3171 (2002)]; 문헌 [Yoshizawa-Sugata et al., J Biol Chem 280, 13062 (2005)]. CDC7이 결핍된 마우스는 3.5 내지 6.5 일 사이에서 사망하며, 이는 CDC7이 초기 배아 발생에 필수적이라는 것을 나타낸다. 문헌 [Kim et al., EMBO J 21:2168 (2002)]. 마우스 ES 세포주(CDC7-/-tg)에서의 CDC7의 조건 녹-다운은 세포 증식의 즉시적인 억제, DNA 합성의 신속한 정지 및 S기 진행의 중지를 나타낸다. 문헌 [Kim et al. (2002)]. CDC7은 에토포시드 처리 또는 DNA 단일 가닥 파괴에 반응하는 DNA 손상 체크포인트 신호와 관계되어 있다. 문헌 [Costanzo et al., J Mol Cell 11:203 (2003)]. DNA 손상 반응에서 CDC7의 역할은 CDC7 결핍 마우스 ES 세포가 핵에서의 RAD51 병소를 축적시킨다는 관찰에 의하여 뒷받침된다. 문헌 [Kim et al. (2002)]. 효모에서의 CDC7의 결핍은 히드록시우레아 처리에 대한 과민성을 초래한다. 문헌 [Weinreich et al., EMBO J 18:5334 (1999)].
세린/트레오닌 키나제 CDC7은 DNA 복제의 개시에서 중요한 역할을 하며, 최근 S기 체크포인트 신호 전달에 연관되어 있다. 문헌 [Kim, Yamada and Masai, "Functions of mammalian CDC7 kinase in initiation/monitoring of DNA replication and development" Mutat Res 532(1-2):29-40 (2003)]. CDC7 키나제는 Dbf4와의 복합체를 형성하며, 이의 조절 서브유니트는 또한 활성 Ser/Thr 키나제를 생성하기 위한 ASK로서 공지되어 있다. CDC7/Dbf4 키나제 활성은 DNA 복제의 개시 및, 세포 주기의 S기로의 차후의 전이를 필요로 한다. Drf1 또는 ASKL1로 지칭되는 CDC7의 제2의 활성체 단백질이 사람 세포에서 규명되었으며, S기 및 M 기 진행 모두에서 관련되어 있는 것으로 보인다. 문헌 [Montagnoli et al., "Drf1, a novel regulatory subunit for human CDC7 kinase" EMBO J 21(12):3171-81 (2002)], 문헌 [Yoshizawa-Sugata, "A second human Dbf4/ASK-related protein, Drf1/ASKL1, is required for efficient progression of S and M phases" Biol Chem 280(13):13062-70 (2005)]. CDC7 녹-아웃 마우스는 E3.5 및 E6.5 사이에서 배아 치사성이다. 문헌 [Kim et al., "Inactivation of CDC7 kinase in mouse ES cells results in S-phase arrest and p53-dependent cell death" EMBO J 21(9):2168-79 (2002)]. 그러나, 조건 Dbf4 녹-아웃 ES 세포주뿐 아니라, 조건 CDC7의 분석은 포유동물 세포 증식 및 DNA 합성에서의 단백질 모두의 필수적인 역할을 나타낸다. 문헌 [Kim et al., "Hypomorphic mutation in an essential cell-cycle kinase causes growth retardation and impaired spermatogenesis" EMBO J 22(19):5260-72 (2003)], 문헌 [Yamashita et al, "Functional analyses of mouse ASK, an activation subunit for CDC7 kinsase, using conditional ASK knockout ES cells" Genes Cells 10(6):551-63 (2005)].
DNA 복제는 세포 주기의 G1기중에 6원 기원 인지 복합체(ORC)에 의하여 표시된 기원에서 예비-복제 복합체(예비-RC)를 조립함으로써 개시된다. Cdc6 및 Cdt1의 결합은 미니염색체 유지(MCM) 복합체를 ORC에 로딩시키는 것을 촉진한다. 오늘날까지 정제된 MCM467 복합체만이 시험관내 헬리케이즈 활성을 갖는 것으로 입증되기는 하였으나, MCM2-7 헤테로헥사머 복합체는 S기중에 복제 포크의 DNA 전방을 푸는 헬리케이즈로서 작용하는 우수한 후보인 것으로 고려된다. 문헌 [Lei et al., "Initiating DNA synthesis: from recruiting to activating the MCM complex" Cell Sci 114(Pt 8):1447-54 (2001)], 문헌 [Schechter et al., "DNA unwinding is an Mcm complex-dependent and ATP hydrolysis-dependent process" J Biol Chem 279(44):45586-93 (2004)]. MCM 단백질은 CDC7의 주요한 생리적 기질이다. 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae)에서, MCM5 bob-1에서의 변이는 CDC7/Dbf4 키나제 활성에 대한 요건을 우회하는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Hardy et al., "MCM5/cdc46-bob1 bypasses the requirement for the S phase activator CDC7p" PNAS 94(7):3151-5 (1997)]. MCM2-7 복합체를 형성하는 6 개의 서브유니트중에서, MCM2, MCM4 및 MCM6은 시험관내에서 그리고 세포에서 CDC7의 직접적인 기질이 되는 것으로 밝혀졌다. CDC7/Dbf4에 의하여 인산화된 MCM2의 2차원 트립틱 방사선표지된 포스포펩티드-맵핑 분석은 시험관내에서 7 가지 인산화 부위를 규명하였다. 문헌 [Jiang et al., "Mammalian CDC7-Dbf4 protein kinase complex is essential for initiation of DNA replication" EMBO J 18(20):5703-13 1999]. 최근 MCM2에서의 CDC7 인산화 부위는 잔기 S40, S50 및 S108을 포함하도록 맵핑하였다. 문헌 [Montagnoli et al., "Identification of Mcm2 phosphorylation sites by S-phase-regulating kinase" J Biol Chem 281(15):10281-90 (2006)]. 추가의 잔기, 예컨대 잔기 S53은 시험관내 및 생체내에서 CDC7에 의하여 인산화되는 것으로 확인되었다. 문헌 [Cho et al., "CDC7 kinase phosphorylates serine residues adjacent to acidic amino acids in the minichromosome maintenance 2 protein" PNAS 103(31):11521-6 (2006)]; 문헌 [Tsuji T et al., "Essential role of phosphorylation of MCM2 by CDC7/Dbf4 in the initiation of DNA replication in mammalian cells" Mol Biol Cell 17(10):4459-72 (2006)]. 추가로, MCM2는 또한 DNA 복제중의 또다른 S기 키나제, Cdk2/CycE에 의하여 그리고 유전독성 스트레스에 반응한 ATM 및 ATM- 및 Rad3-관련(ATR) 체크포인트 키나제에 의하여 인산화될 수 있다. 문헌 [Cortez et al, "Minichromosome maintenance proteins are direct targets of the ATM and ATR checkpoint kinase" PNAS 101(27):10078-83 (2004)]; 문헌 [Yoo et al., "Mcm2 is a direct substrate of ATM and ATR during DNA damage and DNA replication checkpoint responses" J Biol Chem 279(51):53353-64 (2004)]. 최근, CDC7은 MCM4 및 MCM6의 인산화를 매개하는 것으로 보고되었다. 문헌 [Sheu and Stillman, "CDC7-Dbf4 phosphorylates MCM proteins via a docking site-mediated mechanism to promote S phase progression" Mol Cell 24(1):101-13 (2006)]; 문헌 [Masai H et al., "Phosphorylation of MCM4 by CDC7 kinase facilitates its interaction with Cdc45 on the chromatin" J Biol Chem 281(51):39249-61 (2006)]. 인산화 부위 사이에서의 작용성 관련성 및 중복이 규명되어야 하는 것으로 남아 있기는 하나, CDC7에 의한 MCM 단백질의 인산화는 일반적으로 S기 진행을 촉진한다.
최근, CDC7은 암 치료에 대한 유망한 표적으로서 등장하였다. siRNA 올리고뉴클레오티드를 사용한 CDC7의 결핍은 정상의 피부 섬유모세포 세포에는 영향을 주지 않으면서 암 세포주에서 세포자멸을 유도한다. 문헌 [Montagnoli et al., Cancer Res 64, 7110 (2004)]. 추가로, 종양 세포에서의 MCM2, MCM4 및 MCM6상에서 의 CDC7 매개된 인산화 부위는 확인되었으나, 이들 부위의 작용성 관련성은 측정되어야 하는 것으로 남아 있다. 문헌 [Montagnoli et al., J of Biol Chem 281:10281 (2006)]; 문헌 [Tsuji et al., Mol Biol Cell 17:4459-4472 (2006)]; 문헌 [Masai et al., J Biol Chem 281:39249-39261 (2006)]; 문헌 [Sheu et al., Mol Cell 24:101-113 (2006)]. CDC7/Dbf4 복합체가 유전독성 스트레스에 대한 S기 체크포인트 반응의 표적이라는 증거가 존재한다. HU-처치한 에스. 세레비시아에(S. cerevisiae)에서, Rad53은 Dbf4를 인산화하여 염색질로부터의 키나제 복합체의 제거 및, CDC7/Dbf4 키나제 활성의 억제를 초래한다. CDC7의 결핍에 의하여 HU 과민성이 생성된다. 문헌 [Weinreich M and Stillman B, 1999]. 추가로, 항암제로서 임상에서 사용되는 토포이소머라제 II 억제제인, 에토포시드로 처리된 Xenopus 계란 추출물은 ATR을 필요로 하는 DNA 손상 체크포인트의 활성화를 초래하여 CDC7/Dbf4 키나제 활성을 차단한다. 문헌 [Costanzo 2003]. 이는 CDC7/Dbf4 키나제가 복제 스트레스중에 활성이며, HU 및 에토포시드 처리에 반응하여 MCM2의 과인산화에 기여한다는 것을 나타내는 최근의 데이타와는 상반된다. 문헌 [Tenca P et al., 2007]. 이들 약물의 존재하에 siRNA를 사용한 CDC7의 추가의 결핍은 세포 사멸을 증가시켰다.
CDC7 키나제 활성에 필요한 보조인자인 Dbf4와 메닌과의 상호작용을 차단하여 질환에 기여하는 종양 억제인자 유전자 Men1에서의 질환 관련 변이가 확인되었다. 문헌 ["Multiple endocrine neoplasia type I (MEN1) (Schnepp R W et al., 2004]. 유방 암 조직 샘플, 특히 ER 및 PR 음성 샘플에서의 CDC7의 추가로 더욱 증 가된 발현 정도가 조직내(in-house) 마이크로어레이 분석에 기초하여 검출되었다. 이러한 정보를 사용하여 CDC7 억제 가능한 환자 모집단을 확인할 수 있었다.
S기 체크포인트 조절에서의 CDC7의 역할이 완전하게 이해되지는 않았으나, CDC7 억제제는 단독으로 그리고, DNA 복제에 영향을 미치는 화학치료제와 병행하여 암 환자에게서 효능을 나타낸다는 것을 시사하는 증거가 존재한다. 그러나, 암의 치료에 대하여 오늘날까지 승인된 구체적인 CDC7 억제제는 존재하지 않는다.
따라서, 저 분자량 소분자인 CDC7의 유효하며 구체적인 억제제뿐 아니라, 이러한 화합물을 스크리닝하는 방법에 대한 수요가 존재한다. 또한, CDC7 매개 질환, 예컨대 암의 치료 방법도 또한 특히 바람직하다.
개요
본 발명은 저 분자량 소 분자인 CDC7의 유효하며 구체적인 억제제를 제공한다. 그래서, 본 발명의 하나의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112008079467869-PCT00001
(상기 화학식에서, X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 CR8이며;
Z는 N 또는 CR4이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R6, R7 및 R8은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택됨).
기타의 실시태양에서, 신규한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079467869-PCT00002
(상기 화학식에서, R4, R6 및 R7은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환 된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨).
기타의 구체예에서, 본 발명은 CDC7 관련 질환의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 개체에게서 CDC7 활성을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
기타의 구체예에서, CDC7 관련 질환은 암이며, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 개체에서 종양 성장을 감소 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법 을 제공한다. 본 발명에 의하여 치료 가능한 암의 대표적인 예로는 암종, 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종을 비롯한 림프 직계성의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수성 직계성의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기타의 구체예에서, 본 발명은 CDC7 관련 질환의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 개체에서 암의 치료를 위한 1 이상의 추가의 제제와 병행하여 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 CDC7 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 암 치료에서 통상적으로 사용되는 바와 같은, 암의 치료를 위한 1 이상의 추가의 제제와 병행하여 1 이상의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 실시태양은 MCM2, CDC7 및 ATP를 화합물에 노출시키고, MCM2의 인산화에 대하여 모니터하는 것을 포함하는 화합물에 의하여 CDC7 활성의 억제를 위한 스크리닝 방법을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 이러한 방법은 실시예 80에 기재한 바와 같이 MCM2상에서의 Ser108의 인산화에 대하여 모니터하는 것을 포함한다.
본 발명의 기타의 목적, 특징 및 잇점은 하기의 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위내에서의 각종 변경 및 변형이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내는 발명의 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 단지 예로서 제시하고자 한다.
본 발명은 신규한 유형의 소 분자 CDC7 조절자에 관한 것이다. 이러한 화합물은 약제학적 조성물로 배합될 수 있으며, 사람 또는 동물 개체에서 CDC7을 억제하는데 있어서 그리고, CDC7 매개 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 하나의 실시태양은 치환된 4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 신규한 화합물을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온은 치환된 또는 비치환된 4-(1H-인다졸-5-일)-6-페닐피리미딘-2(1H)-온이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II를 갖는다. 보다 구체적인 실시태양에서, 화합물은 CDC7 억제제이다. 또다른 실시태양에서, 화합물은 CDC7 억제제이며, 환자에게 투여되며, 보다 구체적으로는 암, 더욱 구체적으로는 CDC7을 발현시키는 세포를 포함하는 암에 걸린 환자에게 투여한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112008079467869-PCT00003
(상기 화학식에서, X는 N 또는 CR7이고;
Y는 N 또는 CR8이며;
Z는 N 또는 CR4이고;
R1은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R6, R7 및 R8은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택됨).
보다 구체적인 실시태양에서, X는 CR7이고, Z는 CR4이다. 보다 구체적으로, R4, R6 및 R7은 H 또는 할로이다. 더욱 구체적으로, R4, R6 및 R7은 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R1은 H, 할로 또는 알킬이다. 더욱 구체적으로, R1은 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R2는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R2는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R2는 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R3은 H 또는 알킬이다. 더욱 구체적으로, R3은 메틸이다. 더욱 구체적으로, R3은 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R5는 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R5는 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, Y는 N이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, Z는 N이다. 또다른 보다 구체적인 실시태양에서, Y는 CR8이고, X 및 Z중 단 하나만이 N이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 하기 화학식 II의 신규한 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112008079467869-PCT00004
(상기 화학식에서, R4, R6 및 R7은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨).
또다른 더욱 구체적인 실시태양에서, R9, R10, R11, R12 및 R13중 1 이상은 알콕시이다. 또다른 실시태양에서, R9, R10, R11, R12 및 R13중 1 이상은 할로, 알킬 또는 치환된 알킬이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R11은 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R4, R6 및 R7은 H 또는 할로이다. 더욱 구체적으로, R4, R6 및 R7은 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, R5는 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, R5는 H이다.
또다른 보다 구체적인 실시태양에서, 화합물은
6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(4-에틸페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(3,4-디메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
4-(1H-인다졸-5-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2(1H)-온,
6-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
6-(3-클로로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-피리미딘-2(1H)-온,
4-(1H-인다졸-5-일)-6-페닐피리미딘-2(1H)-온,
6-[3-(벤질옥시)페닐]-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-모르폴린-4-일페닐)피리미딘-2(1H)-온,
4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-펜옥시페닐)-피리미딘-2(1H)-온,
6-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-피페라진-1-일페닐)피리미딘-2(1H)-온 또는
이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시태양은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 약제학적 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 CDC7 관련 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 개체에서 CDC7 활성을 억제하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, CDC7 관련 질환은 암 질환이며, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 단독으로 또는 기타의 항암제와 병행하여 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 사람 또는 동물 개체의 치료 방법을 제공한다. 기타의 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물 개체에서의 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 CDC7 관련 질환의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 기타의 구체예에서, 본 발명은 종양 성장을 감소 또는 예방하기에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을, 암 치료를 위한 1 이상의 추가의 제제와 병행하여 CDC7 관련 질환의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 병행 치료로서 사용하고자 하는 다수의 적절한 항암제는 이하에서 구체적으로 기재한 바와 같이 본 발명의 방법에 사용하기 위한 것으로 고려된다. 더욱 구체적으로, 암은 CDC7를 발현시키는 세포를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 MCM 또는 MCM2, CDC7 및 ATP를 상기의 실시태양중 임의의 하나의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 MCM, 더욱 구체적으로 MCM2의 인산화를 억제시키는 방법을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, Ser40 및/또는 Ser108의 인산화는 MCM2에서 억제된다.
본 발명의 또다른 실시태양은 약제로서, 특히 암의 치료를 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 기타의 실시태양에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 MCM2, CDC7 및 ATP를 화합물에 노출시키고, MCM2상에서 Ser108의 인산화를 모니터하는 것을 포함하는, 화합물에 의한 CDC7 활성의 억제에 대한 스크리닝 방법을 제공한다.
또다른 실시태양은 MCM2상에서의 Ser108의 인산화에 대하여 모니터링 하는 것을 포함하며, Ser108의 인산화는 CDC7의 활성을 나타내는 CDC7의 키나제 활성을 확인하는 방법을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양은 MCM2상에서의 Ser40의 인산화에 대하여 추가로 모니터링하는 것을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 CDC7의 활성을 확인하는 방법은 CDC7의 억제제의 확인을 위한 것이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 CDC7의 활성을 확인하는 방법은 CDC7의 억제제를 필요로 하는 환자를 확인하기 위한 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 환자는 암을 앓고 있다.
또다른 실시태양은 잠재적인 억제제를 CDC7 및 MCM2에 노출시키고, MCM2상에서 Ser108의 인산화에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며, 상기 CDC7의 억제제는 MCM2상에서의 Ser108의 감소된 인산화에 의하여 확인되는 CDC7의 억제제에 대한 스크리닝 방법을 제공한다. 보다 구체적인 실시태양은 잠재적인 억제제를 CDC7, MCM2 및 ATP에 노출시키는 것을 포함한다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 MCM2상에서의 Ser108의 감소된 인산화는 감소된 ATP 결핍에 의하여 확인한다.
본 발명은 1 이상의 CDC7 억제제 화합물(예, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물)을 단독으로 또는 기타의 항암제와 함께 사람 또는 동물 개체에게 투여하기에 적절한 약제학적 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 세포 증식성 질환, 예컨대 암을 앓고 있는 사람 또는 동물 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의하여 치료 가능한 암의 대표적인 예로는 암종, 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 비롯한 폐암, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 편평 세포 암종을 비롯한 피부 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버켓 림프종을 비롯한 림프 직계성의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구성 백혈병을 비롯한 골수성 직계성의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 비롯한 간엽 기원의 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종을 비롯한 기타 종양 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 CDC7 억제제 화합물 단독으로 또는 기타의 항암제와 병행하여 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 조성물은 병행 치료제로서 함께 배합하거나 또는 별도로 투여된다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 항암제로는 하기에서 설명한 것중 1 이상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
A. 키나제 억제제
본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 키나제 억제제로는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제의 억제제, 예컨대 소분자 퀴나졸린, 예를 들면 게피티닙(미국 특허 제5,457,105호, 미국 특허 제5,616,582호 및 미국 특허 제5,770,599호), ZD-6474(WO01/32651), 에를로티닙(Tarceva®, 미국 특허 제5,747,498호 및 WO96/30347) 및 라파티닙(미국 특허 제6,727,256호 및 WO02/02552); SU-11248(Sutent®, WO01/60814), SU 5416(미국 특허 제5,883,113호 및 WO99/61422), SU 6668(미국 특허 제5,883,113호 및 WO99/61422), CHIR-258(미국 특허 제6,605,617호 및 미국 특허 제6,774,237호), 바타라닙 또는 PTK-787(미국 특허 제6,258,812호), VEGF-Trap(WO02/57423), B43-게니스테인(WO09606116), 펜레티니드(레티노산 p-히드록시페닐아민)(미국 특허 제4,323,581호), IM-862(WO02/62826), 베바시주마브 또는 Avastin®(WO94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸설포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701(미국 특허 제5,621,100호), Cand5(WO04/09769)을 비롯한 혈관 내피 성장 인자(VEGFR) 키나제의 억제제; Erb2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 페르투주마브(WO01/00245), 트라스투주마브 및 리툭시마브; Akt 단백질 키나제 억제제, 예컨대 RX-0201; 단백질 키나제 C(PKC) 억제제, 예컨대 LY-317615(WO95/17182) 및 페리포신(미국 특허 출원 공보 제2003/171303호); 소라페닙(BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548 및 WO03/82272에 기재된 기타의 것을 비롯한 Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제; 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제; CYC-202 또는 로스코비틴(WO97/20842 및 WO99/02162)을 비롯한 세포 의존성 키나제(CDK) 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PGFR) 키나제 억제제, 예컨대 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예컨대 STI-571 또는 Gleevec® (이마티닙) 등이 있다.
B. 항에스트로겐
본 발명의 조성물과 함께 항암 치료에 사용하기 위한 에스트로겐 표적 제제로는 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜을 비롯한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM); Arimidex® 또는 아나스트로졸을 비롯한 아로마타제 억제제; Faslodex® 또는 풀베스트란트를 비롯한 에스트로겐 수용체 하향조절제(ERD) 등이 있다.
C. 항안드로겐
본 발명의 조성물과 함께 항암 치료에 사용하기 위한 안드로겐 표적 제제로는 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드 등이 있다.
D. 기타의 억제제
본 발명의 화합물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 기타의 억제제로는 티피파르닙 또는 R-115777(미국 특허 출원 공보 제2003/134846호 및 WO97/21701), BMS-214662, AZD-3409 및 FTI-277을 비롯한 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 머바론 및 디플로모테칸(BN-80915)을 비롯한 토포이소머라제 억제제; SB-743921 및 MKI-833을 비롯한 유사분열 키네신 방추 단백질(KSP) 억제제; 프로테아제 조절자, 예컨대 보르테조밉 또는 Velcade®(미국 특허 제5,780,454호), XL-784; 및 비-스테로이드성 항염증 약물I(NSAID)을 비롯한 시클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제 등이 있다.
E. 암 화학요법 약물
본 발명의 조성물과 함께 항암제로서 사용하기 위한 특정의 암 화학요법제로는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 설페이트(Blenoxane®), 부설판(Myleran®), 부설판 주사제(Busulfex®), 카페시타빈(Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(Paraplatin®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴(Platinol®), 클라드리빈(Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포좀 주사제(DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 염산염(Cerubidine®), 다우노루비신 구연산염 리포좀 주사제(DaunoXome®), 덱사메타존, 도세탁셀(Taxotere®, 미국 특허 출원 공보 제2004/073044호), 독소루비신 염산염(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드(Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실(Adrucil®, Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 겜시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(Alkeran®), 6-메르캅토퓨린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마이로타르그, 파클리탁셀(Taxol®), 피닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 이식정을 갖는 폴리페프로산 20(Gliadel®), 타목시펜 구연산염(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 염산염(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®) 및 비노렐빈(Navelbine®) 등이 있다.
F. 알킬화제
항암 치료를 위한 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 알킬화제로는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴(미국 특허 제4,169,846호, WO03/24978 및 WO03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스(미국 특허 제5,041,424호), 프레드니무스틴; 트레오설판; 부설판; 이로플루벤(아실풀벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘(PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈(5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신; 미토마이신 C(MitoExtra); TLK-286(Telcyta®); 테모졸로마이드; 트라벡테딘(미국 특허 제5,478,932호); AP-5280(시스플라틴의 플라티네이트 제제); 포르피로마이신; 클레아라지드(메클로레타민) 등이 있다.
G. 킬레이트화제
항암 치료를 위하여 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 킬레이트화제로는 테트라티오몰리브데이트(WO01/60814); RP-697; 키메라 T84.66(cT84.66); 가도포스베세트(Vasovist®); 데페록사민; 및 임의로 전기 천공(EPT)과 병행된 블레오마이신 등이 있다.
H. 생물학적 반응 조절제
항암 치료를 위하여 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 생물학적 반응 조절제, 예컨대 면역 조절자로는 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린을 비롯한 스타우로스프린 및 이의 거대고리 유사체(WO02/30941, WO97/07081, WO89/07105, 미국 특허 제5,621,100호, W093/07153, WO01/04125, WO02/30941, WO93/08809, WO94/06799, WO00/27422, WO96/13506 및 WO88/07045 참조); 스쿠알라민(WO01/79255); DA-9601(WO98/04541 및 미국 특허 제6,025,387호); 알렘투주마브; 인터페론(예, IFN-α, IFN-β 등); 인터류킨, 특히 IL-2 또는 알데스류킨뿐 아니라, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 및, 천연 사람 서열의 70% 초과의 아미노산 서열을 갖는 이의 활성 생물학적 변이체; 알트레타민(Hexalen®); SU 101 또는 레플루노마이드(WO04/06834 및 미국 특허 제6,331,555호); 이미다조퀴놀린, 예컨대 레시퀴모드 및 이미퀴모드(미국 특허 제4,689,338호, 제5,389,640호, 제5,268,376호, 제4,929,624호, 제5,266,575호, 제5,352,784호, 제5,494,916호, 제5,482,936호, 제5,346,905호, 제5,395,937호, 제5,238,944호 및 제5,525,612호); 및 벤자졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린을 비롯한 SMIP(WO04/87153, WO04/64759 및 WO04/60308) 등이 있다.
I. 암 백신
본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 항암 백신으로는 Avicine® (Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70); 오레고보마브(OvaRex®); Theratope® (STn-KLH); 흑색종 백신; Ras 단백질에서의 5 가지 변이에 관한 GI-4000 시리즈(GI-4014, GI-4015 및 GI-4016); GlioVax-1; MelaVax; Advexin® 또는 INGN-201(WO95/12660); HPV-16 E7을 암호화하는 Sig/E7/LAMP-1; MAGE-3 백신 또는 M3TK(WO94/05304); HER-2VAX; 종양에 대하여 특이성을 갖는 T-세포를 자극하는 ACTIVE; GM-CSF 암 백신; 및 단구성 리스테리아계 백신 등이 있다.
J. 안티센스 치료
또한, 본 발명의 조성물과 함께 사용하기 위한 항암제로는 안티센스 조성물, 예컨대 AEG-35156(GEM-640); AP-12009 및 AP-11014(TGF-베타2-특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센(Genasense®); JFS2; 아프리노카르센(WO97/29780); GTI-2040(R2 리보뉴클레오티드 리덕타제 mRNA 안티센스 올리고)(WO98/05769); GTI-2501(WO98/05769); 리포좀-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드(LErafAON)(WO98/43095); 및 Sirna-027(VEGFR-1 mRNA를 표적화하는 RNAi계 치료제) 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에서 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 병행될 수 있다. 이와 같은 기관지확장 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸 및 브롬화티오트로퓸 및 β-2-아드레노수용체 작용물질, 예컨대 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤 및, 특히 포르모테롤 등이 있다. 동시-치료 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 염산염, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 염산염 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에서 혈전용해 질환, 심장 질환, 뇌졸중 등의 치료에 유용한 화합물(예, 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라즈미겐 활성제, 유로키나제, 항응고제, 항혈소판 약물(예, PLAVIX; 클로피도그렐 비설페이트), 스타틴[예, LIPITOR 또는 아토르바스타틴 칼슘), ZOCOR(심바스타틴), CRESTOR(로수바스타틴) 등], 베타 블로커(예, 아테놀롤), NORVASC(암로디핀 베실레이트) 및 ACE 억제제(예, 리시노프릴)과 병행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물중에서 고혈압 치료에 유용한 화합물, 혈압강하제, 예컨대, ACE 억제제, 지질 저하제, 예컨대 스타틴, LIPITOR(아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 블로커, 예컨대 NORVASC(암로디핀 베실레이트) 등과 병행될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브레이트, 베타-블로커, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항물질 및 및 혈소판 응집 억제제와 병행하여 사용될 수 있다.
류마티스 관절염을 비롯한 염증 질환의 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 제제, 예컨대 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF-α 모노클로날 항체(예컨대 REMICADE, CDP-870) 및 D2E7(HUMIRA) 및 TNF 수용체 면역글로불린 융합 분자(예컨대 ENBREL), IL-1 억제제, 수용체 길항물질 또는 가용성 IL-1Rα(예, KINERET 또는 ICE 억제제), 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDS), 피록시캄, 디클로페낙, 나프로센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 페나메이트, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존, 피라졸론, 페닐부타존, 아스피린, COX-2 억제제[예컨대 CELEBREX(세레콕시브), PREXIGE(루미라콕시브)], 금속단백분해효소 억제제(바람직하게는 MMP-13 선택적 억제제), p2x7 억제제, α2δ 억제제, NEUROTIN, 프레가발린, 저 투여량 메토트렉세이트, 레프루노미드, 히드록시클로로퀴논, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 파렌테랄 또는 오랄 골드와 병행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 골관절염의 치료를 위한 기존의 치료제와 병행하여 사용될 수 있다. 병행에 사용하기에 적절한 제제는 표준 비-스테로이드성 항염증제(이하, NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알간 및 신비스크 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항바이러스제, 예컨대 Viracept, AZT, 아사이클로비르 및 팜시클로비르 및 방부제 화합물, 예컨대 Valant와 병행하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 CNS 제제, 예컨대 항우울제(세르트랄린), 항-파킨슨 약물[예컨대 데프레닐, L-도파, Requip, Mirapex, MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 Tasmar, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항물질, 니코틴 작용물질, 도파민 작용물질 및, 신경원성 산화질소 신타제의 억제제] 및 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 타크린, α2δ 억제제, NEUROTIN, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 병행하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 골다공증제, 예컨대 EVISTA(랄록시펜 염산염), 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스 및 면역억제제, 예컨대 FK-506 및 라파마이신과 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 1 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 대표적인 키트는 본 발명의 CDC7 억제제 화합물(예, 화학식 I 내지 화학식 II의 화합물) 및, CDC7 억제량의 화합물을 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지시 사항을 포함하는 팩키지 삽입물 또는 기타의 라벨을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 MCM2상에서 작용적으로 중요한 CDC7 인산화 부위를 제공한다. 일반적으로 MCM 복합체의 CDC7-매개된 인산화가 기원 활성화에 기여하는 메카니즘이 제공된다. 이와 같은 목적을 위하여, 펩티드 분리 및 탠덤 질량 분광학을 사용하여 CDC7/Dbf4 복합체에 의하여 인산화된 MCM2상의 특정 부위의 상세한 분석을 실시하였다. 충분한 펩티드가 잠정적인 특정의 인산화 부위의 제1의 통과 "맵"을 산출하도록 하기 위해 시험관내 분석을 실시하였다. 차후의 검증에 의하면, 동일한 부위가, A549 폐암 세포에서의 Dbf4의 RNAi 매개된 녹다운을 사용하여 생체내에서 인산화된다는 것을 입증하였다. 시험관내로부터 생체내의 워크플로우 및 분석 방법은, 해당 키나제 기질이 맵핑되어 확인될 수 있도록 충분히 일반적이다.
단백체학 및 질량 분광학을 사용한 인산화 부위 맵핑은 포스포펩티드의 상대적으로 낮은 양 때문에 계속 문제가 있다. 따라서, 많은 연구는 금속-킬레이트화 크로마토그래피, 예컨대 IMAC-Fe 또는 IMAC-Ga를 사용한 포스포펩티드의 농축에 촛점이 맞춰져 있다. 문헌 [Posewitz, Anal. Chem 71:2883-2892 (1999)]. 그러나, 이러한 방법은 산성 펩티드의 비-특이성 결합으로 인하여 불량한 용량을 겪게 된다. 통상적으로, "모델" 단백질, 예컨대 카제인 또는 난알부민에서야 가장 풍부한 포스포펩티드가 오로지 포획된다.
보다 최근에, 문헌 [Beausoleil et al., "Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins" PNAS 101(33):12130-12135 (2004)]에는 인산화 및 비변형 트립틱 펩티드 사이에서의 전하 차이에 의존하는 포스포펩티드에 대하여 농축시키는 신규한 방법이 기재되어 있다. 낮은 pH에서 강한 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하면, 포스포펩티드를 분리할 수 있다. 그후, 생성된 분획을 역상 LCMS로 추가로 분리하였다. 이러한 접근법을 사용하여, HeLa 세포에서의 핵 인단백질을 특성화하였고, 967 개의 단백질로부터 2,002 개의 인산화 부위가 발견되었다. 이와 같은 커다란 규모의 접근법은 HeLa 세포에서 MCM2상의 5 개의 인산화 부위의 자동화된 확인을 가능케 한다.
본 발명의 보다 구체적인 구체예는 질량 분광학을 사용하여 단일 단백질상에서 인산화 부위의 상세하고 그리고 완전한 특성화에 이어서 발견된 부위의 웨스턴 블롯팅 확인을 제공한다. 그러므로, 오프라인 역상 HPLC에 이어서 HPLC 분획 각각에 대한 MALDI-qTOF 탠덤 질량 분광학을 사용하는 저 처리량 방법을 사용하였다. 문헌 [Krokhin et al., "MALDI QqTOF MS combined with off-line HPLC for characterization of protein primary structure and post-translational modifications" J Biomol Tech 16(4)429-440 (2005)]. 포스포펩티드의 농축이 필요하지 않으므로, 펩티드는 분석으로부터 특별하게 배제시키지 않는다. 이러한 방법을 사용하여 CDC7/Dbf4 키나제 복합체에 의하여 특이적으로 매개되는 시험관내 및 생체내 MCM2상에서의 인산화 부위의 확인을 설명한다. 생체내 전장 면역정제된 MCM2의 거의 75% 서열 범위가 얻어졌자. 기타의 연구에 의하여 이전에 발견된 부위 이외에, CDC7/Dbf4에 의하여 매개되는 새로운 부위를 확인하였다(S108). 이 부위는 이전에는 DNA 손상에 반응하여 ATR에 의하여 인산화되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 출원인의 연구에 의하면, 외인성 DNA 손상의 부재하에서 MCM2상에서의 S108은 CDC7/Dbf4 헤테로이합체에 의하여 인산화된다는 것을 입증하였다.
하기의 용어 정의는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 사용하였다.
"알킬"은 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 이와 같은 용어의 예로는 직쇄 및 분지쇄 히드로카르빌 기, 예컨대 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-) 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-) 등이 있다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환체를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체는 본 명세서에서 정의되어 있다.
"알콕시"는 기 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의되어 있다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"는 기 -O-(치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의되어 있다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR'R"을 지칭하며, 여기서 R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R' 및 R"은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단, R' 및 R"이 모두 수소는 아니며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. R'이 수소이고, R"은 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 종종 본 명세서에서 알킬아미노로 지칭한다. R' 및 R"이 알킬인 경우, 치환된 아미노 기는 종종 본 명세서에서 디알킬아미노로 지칭한다. 단일치환된 아미노를 지칭할 경우, R' 또는 R"가 수소이지만, 둘다가 수소는 아니라는 것을 의미한다. 이중치환된 아미노를 지칭할 경우, R' 또는 R" 어느 것도 수소가 아니라는 것을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR10R11을 지칭하며, 여기서 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR10R11을 지칭하며, 여기서 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 기 -NRC(O)NR10R11을 지칭하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NRC(S)NR10R11을 지칭하며, R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR10R11을 지칭하며, 여기서 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노설포닐"은 기 -SO2NR10R11을 지칭하며, 여기서 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 기 -O-SO2NR10R11을 지칭하며, 여기서 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미노설포닐아미노"는 기 -NR-SO2NR10R11을 지칭하며, R은 수소 또는 알킬이며, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR12)R10R11을 지칭하며, 여기서 R10, R11 및 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예, 페닐) 또는 복수의 축합 고리(예, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 1가 방향족 탄소환 기를 지칭하며, 상기 축합 고리는 방향족(예, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등)일 수 있거나 또는 아닐 수 있으나, 단 결합점은 방향족 탄소 원자에 있어야 한다. 바람직한 아릴 기로는 페닐 및 나프틸이다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개로 치환된 아릴 기를 지칭하며, 상기 치환체는 본 명세서에서 정의되어 있다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭하며, 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 예를 들면 펜옥시 및 나프톡시 등이 있다.
"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴)을 지칭하며, 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭하며, 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 기 -S-(치환된 아릴)을 지칭하며, 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 알케닐 불포화 부위를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일 등이 있다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개를 갖는 알케닐 기를 지칭하며, 상기 치환체는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 단 임의의 히드록시 치환은 비닐(불포화) 탄소 원자에 결합되지 않아야 한다.
"알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 2 개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 알키닐 기를 지칭한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 내지 2 개를 갖는 알키닐 기를 지칭하며, 여기서 상기 치환체는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 단, 임의의 히드록시 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 결합되지 않아야 한다.
"카르보닐"은 -C(=O)-에 상응하는 2 가 기 -C(O)-를 지칭한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 기 -NR-C(O)O-알킬, 치환된 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, R은 알킬 또는 수소이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"CDC7 억제제"는 본 명세서에서 하기의 실시예 79에 기재된 바와 같이 CDC7/DBF4 억제의 시험관내 분석으로 측정시 CDC7 활성에 대한 IC50이 약 100 μM 이하, 더욱 통상적으로는 약 50 μM 이하인 화합물을 지칭한다. "IC50"은 효소(예, Raf 키나제)의 활성이 최대치의 절반으로 감소되는 억제제의 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 CDC7에 대한 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 CDC7에 대한 IC50이 본 명세서에 기재된 CDC7 분석으로 측정시 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 μM 이하, 더 더욱 바람직하게는 약 1 μM 이하, 가장 바람직하게는 약 200 nM 이하이다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, 치환된 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 비롯한 단일 또는 복수의 시클릭 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 적절한 시클로알킬 기의 예로는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸 등이 있다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 복수의 시클릭 고리를 갖고, 1 이상의 >C=C< 고리 불포화, 바람직하게는 >C=C< 고리 불포화의 1 내지 2 개의 부위를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 비-방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭하며, 상기 치환체는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐옥시는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 지칭한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 지칭하며, 각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 통상의 구아니디노 질소 원자에 결합된 2 개의 R13 기는 임의로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하며, 단 1 이상의 R13은 수소가 아니어야 하며, 상기 치환체는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리에서 1 내지 10 개의 탄소 원자 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 이와 같은 헤테로아릴 기는 단일 고리(예, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 복수의 축합 고리(예, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있으며, 여기서 축합 고리는 방향족이거나 또는 방향족이 아닐 수 있으며, 및/또는 이종원자를 포함하나, 단 결합 점은 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통하여야만 존재한다. 하나의 실시태양에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)은 임의로 산화되어 N-옥시드(N→O), 설피닐 또는 설포닐 부분을 제공한다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐 등이 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대하여 정의된 치환체의 동일한 기로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 고리에서 1 내지 10 개의 탄소 원자 및, 질소, 황 또는 산소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 갖는 융합된 가교된 및 스피로 고리계를 비롯한 단일 고리 또는 복수의 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭하며, 융합된 고리계에서 1 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있으나, 단 결합점은 비-방향족 고리를 통해서 존재한다. 하나의 실시태양에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 옥시드화되어 N-옥시드, 설피닐, 설포닐 부분을 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대하여 정의된 것과 동일한 치환체 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개로 치환된 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴나졸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한, 티아모르폴리닐로도 지칭함), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 지칭한다.
"스피로시클릴"은 화학식
Figure 112008079467869-PCT00005
으로 예시되는 바와 같이 스피로 결합을 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 시클릭 기를 지칭한다(상기 스피로 결합은 고리의 단 하나의 공통의 구성원인 단일 원자에 의하여 형성됨).
"설포닐"은 2가 기 -S(O)2-를 지칭한다.
"치환된 설포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 치환된 설포닐로는 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 들 수 있다.
"설포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 지칭하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"티올"은 기 -SH를 지칭한다.
"티오카르보닐"은 -C(=S)-에 상응하는 2가 기 -C(S)-를 지칭한다.
"티온"은 원자 (=S)를 지칭한다.
"알킬티오"는 기 -S-알킬을 지칭하며, 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 지칭하며, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"입체이성체" 또는 "입체이성체들"은 1 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성체로는 거울상 이성체 및 부분입체 이성체를 들 수 있다.
"호변이성체"는 양성자의 위치가 상이한 화합물의 교호 형태, 예컨대 에놀-케토 및 이민-에나민 호변이성체 또는, 고리 -NH- 부분 및 고리 =N- 부분 모두에 결합된 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸의 호변이성체 형태를 지칭한다.
"동족"은 기준 서열에 대하여 50% 이상의 상동성 또는 60% 이상의 상동성 또는 70% 이상의 상동성 또는 80% 이상의 상동성 또는 85% 이상의 상동성 또는 90% 이상의 상동성 또는 95% 이상의 상동성 또는 96% 이상의 상동성 또는 97% 이상의 상동성 또는 98% 이상의 상동성 또는 99% 이상의 상동성을 갖는 서열을 지칭한다.
"환자"는 포유동물을 지칭하며, 사람 및 비-사람 포유동물을 들 수 있다.
"약제학적 허용 가능한 염"은 화합물의 약제학적 허용 가능한 염을 지칭하며, 염은 당업계에 공지된 각종 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래하는 염이며, 이의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 들 수 있으나, 이는 단지 예일 뿐이며; 분자가 염기성 작용기를 포함할 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 주석산염, 메실레이트, 아세트산염, 말레에이트 및 옥살레이트를 들 수 있다.
환자에서의 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환 징후의 소인을 갖거나 또는 이를 아직 나타내지 않는 환자에게서 질환이 발생하는 것을 예방하고; 2) 질환을 억제하거나 또는 이의 전개를 중지시키고; 또는 3) 질환의 퇴행을 개선시키거나 또는 이를 야기하는 것을 지칭한다.
다르게 나타내지 않는다면, 본 명세서에서 명백하게 정의하지 않은 치환체의 명명법은 결합점을 향하여 작용기의 말단 부분에 이어서 이웃하는 작용기를 명명하여 달성된다. 예를 들면, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 지칭한다.
상기에서 정의된 모든 치환된 기에서, 치환체를 그 자신에 대하여 추가의 치환체로 정의하여 이루어진 중합체(치환된 아릴 기로 그 자체가 치환되며, 치환된 아릴 기 등으로 추가로 치환된 치환체로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴)를 본 명세서에 포함시키고자 하는 의도는 아닌 것으로 이해한다. 이와 같은 경우, 상기 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들면, 치환된 아릴 기를 2 개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 한정된다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제하는데 있어서 시험관내 또는 생체내에서 유용하다. 이러한 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는, 약제학적 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 1 이상의 약제학적 허용 가능한 담체를 함께 배합된 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 CDC7 억제제 화합물을 포함한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "약제학적 허용 가능한 담체"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 배합 보조제를 의미한다. 약제학적 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 특정의 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 비발열성 물; 등장 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액뿐 아니라, 기타의 비독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 가향제, 방부제 및 산화방지제가 배합자의 판단에 따라 조성물중에 존재할 수 있다. 기타의 적절한 약제학적 허용 가능한 부형제는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey, 1991]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 사람 및 기타의 동물에게 경구, 비경구, 설하, 분무주입 또는 흡입 분무, 직장, 수조내, 질내, 복강내, 협측 또는 국소로 통상의 비독성 약제학적 허용 가능한 담체, 아주번트 및 비이클을 원하는 만큼 포함하는 투여 단위 제형으로 투여할 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패취 또는 이온영동 장치의 사용을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 들 수 있다.
배합 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 비-발열 액체 용액 또는 현탁액, 코팅 캡슐, 좌제, 동결건조 분말, 경피 패취 또는 기타 당업계에 공지된 제형의 형태로 존재할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 무균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 배합할 수 있다. 또한, 무균 주사 가능한 제제는 예를 들면 1,3-프로판디올 또는 1,3-부탄디올중의 용액으로서 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매중의 무균 주사 가능한 액제, 현탁액 또는 에멀젼이 될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비이클 및 용매중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 액제 등이 있다. 또한, 무균, 고정유가 용매 및 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사액 제조에서의 용도를 갖는다. 주사 가능한 제제는 예를 들면 박테리아 보유 필터를 통하여 여과하거나 또는, 사용전 무균수 또는 기타의 무균 주사 가능한 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼입하여 살균될 수 있다.
약물의 효능을 연장시키기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 그후, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 이는 차례로 입자 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 제형의 지연된 흡수는 오일 비이클에 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성될 수 있다. 주사 가능한 데포 제형은 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이트-폴리글리콜라이드에서 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성하여 생성된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및, 사용한 특정의 중합체에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타의 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 등이 있다. 또한, 데포 주사 가능한 제제는 약물을 체조직과 친화성을 갖는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 캡슐화시켜 생성될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 생성될 수 있는 좌제인 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 그래뉼을 들 수 있다. 이와 같은 고체 투여 제형에서, 활성 화합물을 1 이상의 불활성, 약제학적 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 구연산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 분해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 또한 투여 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정 캡슐, 환제 및 그래뉼의 고체 투여 제형은 코팅 및 셸, 예컨대 장용 코팅 및 약학적 배합 분야에서 공지된 기타의 코팅을 사용하여 생성할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 또한, 활성 성분(들)을 단독으로 방출하거나 또는, 장관의 특정 부분에서 선택적으로, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용할 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
또한, 활성 화합물은 상기에서 나타낸 바와 같이 1 이상의 부형제로 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 그래뉼의 고체 투여 제형은 코팅 및 셸, 예컨대 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및, 약학적 배합 분야에서 공지된 기타의 코팅을 사용하여 생성할 수 있다. 이와 같은 고체 투여 제형에서, 활성 화합물을 1 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투여 제형은 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제를 제외한 추가의 물질, 예컨대 정제화 윤활제 및 기타의 정제화 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 또한 투여 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 방출하거나 또는, 장관의 특정 부분에서 선택적으로, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물을 가질 수 있다. 사용할 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스를 들 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형으로는 약제학적 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등이 있다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타의 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, EtOAc, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 또한 경구 조성물은 아주번트, 예컨대 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 가향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 제형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 액제, 분무, 흡입제 또는 패취 등이 있다. 활성 성분을 무균 조건하에서 약제학적 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 필요한 정도로 혼합한다. 안과용 제제, 점이제 등은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 액체 에어로졸 또는 흡입 가능한 건조 분말로서 전달하기 위하여 배합될 수 있다. 액체 에어로졸 제제는 말단 및 호흡 세기관지에 전달될 수 있는 입자 크기로 주로 분무될 수 있다.
본 발명의 분무주입 제제는 공기역학 중량 평균 직경이 주로 1 내지 5 ㎛인 에어로졸 입자를 형성하도록 선택되는 것이 바람직한 에어로졸 형성 장치, 예컨대 제트, 진동 다공성 판 또는 초음파 분무기를 사용하여 전달될 수 있다. 추가로, 제제는 본 발명의 화합물의 유효 투약량을 감염 부위로 전달할 수 있는 최소 분무주입 가능한 부피 및 삼투압 이온 강도 및 클로라이드 농도의 균형을 이루는 것이 바람직하다. 추가로, 분무주입 제제는 기도의 기능을 불리하게 손상시키지 않으며, 바람직하지 못한 부작용을 야기하지 않는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는, 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있는 국소 분말 및 분무로서 사용하기 위하여 배합될 수 있다. 분무는 추가로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 포함할 수 있다.
경피 패취는 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 이와 같은 투여 제형은 적절한 매체에 화합물을 용해 또는 분산시켜 생성될 수 있다. 또한, 흡수 증강제는 피부를 가로질러 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용할 수 있다. 이러한 비율은 비율 조절 막을 제공하거나 또는, 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에서 공지되어 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로는 인지질 또는 기타의 지질 물질로부터 전달된다. 리포좀은 수성 매체중에 분산된 모노- 또는 다중-라멜라 수화 액체 결정에 의하여 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 임의의 비-독성 생리적 허용 가능하며 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이며, 이들 모두는 천연 및 합성이다. 리포좀을 형성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq.]을 참조한다.
본 발명 화합물의 유효량은 일반적으로 본 명세서에 개시된 임의의 분석에 의하여, 당업자에게 공지된 기타의 CDC7 활성 분석에 의하여 또는, 암의 징후의 억제 또는 완화를 검출하여 CDC7 활성을 검출 가능하게 억제하는데 충분한 임의의 양을 포함한다. 단일 투여 제형을 생성하기 위한 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 처치되는 숙주 및 특정의 투여 방식에 따라 변경된다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 특정의 투약 레벨은 사용한 특정의 화합물, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설율, 약물 병행 및, 치료를 받고 있는 특정 질환의 경중도를 비롯한 다수의 요인에 의존하는 것으로 이해한다. 소정의 상황에 대한 치료적 유효량은 통상의 실험에 의하여 용이하게 결정될 수 있으며, 이는 통상의 임상의의 기술 및 판단에 포함된다.
본 발명의 치료 방법에 의하면, 소정의 결과를 달성하는데 필요한 정도의 함량 및 시간 동안 환자, 예컨대 사람 또는 하등 포유동물에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물을 투여하여 환자에게서의 종양 성장을 감소 또는 방지한다. 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 것은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 타당한 유익/유해 비율에서 종양 성장을 치료하기 위한 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 주치의에 의하여 결정되는 것으로 이해한다. 임의의 특정의 환자에 대한 특정의 치료적 유효 투약 레벨은 치료되는 질환 및 질환의 경중도; 사용한 특정의 화합물의 활성; 사용한 특정의 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용한 특정의 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설율; 치료 기간; 사용한 특정의 화합물과의 병행 또는 동시발생적으로 사용된 약물; 의약 분야에서 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 의존한다.
본 발명의 경우, 치료적 유효 투약량은 일반적으로 단일 또는 분할 투약량은 예를 들면 1일 체중 1 ㎏당 0.001 내지 1,000 ㎎, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 ㎏당 1.0 내지 30 ㎎의 양이 될 수 있는 것이 일반적이다. 투여 단위 조성물은 1일 투약량을 형성하는 분할수 함량을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 치료 섭생은 단일 또는 복수 투여로 1일 본 발명의 화합물(들) 약 10 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎으로 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 1 이상의 화합물을 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트는 CDC7 억제량의 화합물을 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하기 위한 지침을 포함하는 포장 삽입물 또는 기타의 라벨 및 화학식 I 또는 화학식 II의 CDC7 억제제 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "키트"는 약제학적 조성물을 포함하기 위한 용기를 포함하며, 또한 분할된 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 포켓을 포함할 수 있다. 용기는 약제학적 허용 가능한 물질로 이루어진 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 통상의 형상 또는 형태, 예를 들면 종이 또는 판지 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉이 가능한 봉지(예를 들면, 다른 용기로의 배치를 위한 정제의 "리필"을 보유하기 위함) 또는, 치료 스케쥴에 의하여 팩을 짜내기 위한 개개의 투약량을 갖는 수포팩이 될 수 있다. 사용된 용기는 해당되는 정확한 투여 제형에 의존할 수 있으며, 예를 들면 통상의 판지 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하는데 사용되지는 않는다. 1 보다 많은 용기는 단일 투여 제형을 시판하기 위한 단일 포장으로 함께 사용될 수 있는 것이 가능하다. 예를 들면, 정제를 병에 넣고, 다시 이를 박스에 넣을 수 있다.
이와 같은 키트의 예로는 이른바 수포팩이 있다. 수포팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 약제학적 단위 투여 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용된다. 수포팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 뻣뻣한 소재의 시이트로 이루어진다. 포장 과정중에, 플라스틱 호일에 함몰부가 형성된다. 함몰부는 포장하고자 하는 개개의 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가지며, 포장하고자 하는 복수의 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 그 다음, 정제 또는 캡슐을 함몰부에 배치하고, 함몰부가 형성되는 방향으로부터 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대하여 비교적 뻣뻣한 소재의 시이트를 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐을 원하는 바와 같이 플라스틱 호일 및 시이트 사이의 함몰부에서 개별적으로 밀봉시키거나 또는 한꺼번에 밀봉시킨다. 시이트의 강도는 함몰부상에서 수동으로 가압하여 함몰부의 위치에서 시이트에 개방구가 형성되어 수포팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거되도록 하는 것이 바람직하다. 그후, 정제 또는 캡슐을 상기 개방구를 통하여 제거할 수 있다.
또한, 본 발명의 키트는 CDC7 억제제 이외에, 1 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 화합물은 A-J 군중 하나에서 상기 정의된 또다른 항암제이다. 추가의 화합물은 CDC7 억제제와 동일한 투여 제형으로 또는 상이한 투여 제형으로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 추가의 화합물은 CDC7 억제제와 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 용이하게 이해될 것이며, 이러한 실시예는 예시로서 제공하며, 본 발명을 한정하고자 하는 의도가 아니다.
하기의 실시예를 참조하면, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 또는, 당분야에 공지된 기타의 방법을 사용하여 합성된다.
질량 스펙트럼 분석은 2 개의 LCMS 기기중 하나로 실시하였다: Waters System(Alliance HT HPLC 및 Micromass ZQ 질량 분광계; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1×50 ㎜; 용매계: 0.05% TFA를 갖는 물중의 5-95%(또는 35-95% 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 ㎖/분; 분자량 범위 200-1,500; 콘(cone) 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃) 또는 휴렛 팩커드 시스템(시리즈 1100 HPLC; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1×50 ㎜; 용매계: 0.05% TFA를 갖는 물중의 1-95% 아세토니트릴; 유속 0.8 ㎖/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량은 양성자 모 이온의 것으로 보고하였다.
GCMS 분석은 휴렛 팩커드 기기로 실시하였다(Mass Selective Detector 5973을 사용한 HP6890 Series 기체 크로마토그래피; 주입기 부피: 1 ㎕; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 경사 시간: 20 분; 기체 유속: 1 ㎖/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 치수: 30.0 m×25 m×0.25 m).
핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 ㎒ NMR(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)을 사용하여 화합물에 대하여 실시하였다. 스펙트럼 기준 물질은 TMS 또는, 용매의 공지의 화학적 이동에 의한다. 일부 화합물 샘플은 증가된 샘플 용해도를 촉진시키기 위하여 고온(예, 75℃)에서 실시하였다.
본 발명의 일부 화합물의 순도는 원소 분석(미국 아리조나주 투싼에 소재하 는 데저트 애널리틱스)으로 평가하였다.
융점은 Laboratory Devices Mel-Temp 장치(미국 매사츄세츠주 홀리스턴 소재)로 측정하였다.
정제용 분리는 Flash 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A(미국 버지니아주 샬롯빌에 소재하는 바이오테이지) 또는, 실리카 겔(230-400 메쉬) 충전 물질을 사용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의하여 또는, Waters 2767 Sample Manager, C-18 역상 컬럼, 30×50 ㎜, 유속 75 ㎖/분을 사용한 HPLC로 실시하였다. Flash 40 Biotage 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 사용한 통상의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아(또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 사용한 통상의 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물이다.
본 발명에 의한 유기 화합물은 호변이성체 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에서의 화학식이 가능한 호변이성체 형태중 하나만을 나타내기는 하나, 본 발명은 도시한 화학식의 임의의 호변이성체 형태를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명은 예시를 위하여 본 명세서에 제시된 실시태양으로 한정되지 않으나, 상기 개시의 범위내에 포함되는 모든 형태를 포괄하는 것으로 이해하여야 한다.
칼콘 합성의 변형은 하기 반응식 1에서와 같이 디브로모칼콘을 경유하여 실시될 수 있다. 문헌 [Dora et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 20:691- 696 (1983)].
Figure 112008079467869-PCT00006
칼콘 또는 Biginelli 유형의 반응을 이용하는 피리미디논에 대한 합성 방법 이외에, 또한 피리미디논은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이 아세틸렌 및 우레아로부터 합성될 수 있다. 문헌 [Sasakura et al., Synthetic Communications 18:259-264 (1988)], 문헌 [Lee et al., Tetrahedron 61:8705-8710 (2005)]; 문헌 [Dora et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 20:691-696 (1983)] 및 문헌 [Baddar et al., Journal of Heterocyclic Chemistry 13:257-268 (1976))].
Figure 112008079467869-PCT00007
4-아릴-6-알킬피리미디논은 4,6-디아릴피리미디논을 합성하는데 사용된 유사한 방법에 의하여 디온으로부터 합성될 수 있다(하기 반응식 3). WO2003/037896(Walker et al., 2003) p. 116; 미국 특허 제6,780,870호(Carter et al., 2004) p. 14; WO05/121106(Cai et al., 2005) p. 71; 및 문헌 [Abdel-Rahman et al., Egyptian Journal of Chemistry 30:231-238 (1989)].
Figure 112008079467869-PCT00008
방향족 헤테로사이클은 표준의 산 조건(우레아, HCl, i-PrOH)을 사용하여 헤테로방향족 메틸케톤 및 인다졸 알데히드를 혼합하여 혼입한다[하기 반응식 4(a)], 문헌 [Bhendkar et al., W. Oriental Journal of Chemistry 19:731-732 (2003)]. 또한, 5원 고리 헤테로사이클의 혼입을 위한 기타의 방법이 존재한다[반응식 4(b) 및 반응식 4(c)]. 문헌 [Babu et al., Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 66:647-652 (2004)].
Figure 112008079467869-PCT00009
또한, N-아릴 4,6-디알킬피리미디논, N-알킬 4-알킬-6-아릴피리미디논 및 N-알킬 6-알킬-4-아릴피리미디논은 하기 화학식 5에 나타낸 바와 같이 N-아릴 또는 N-알킬우레아 및 해당 디온으로부터 합성될 수 있다. 문헌 [George et al., New Journal of Chemistry 27:568-576 (2003)].
Figure 112008079467869-PCT00010
피리미디논의 C-5에서 작은 알킬 기는 디온의 탈양성자화 및 알킬화[하기 반응식 6, WO05/121106(Cai, 2005), p. 71]에 의하여 또는 Wittig 반응[하기 반응식 7, Marzinzik et al., Journal of Organic Chemistry 63:723-727 (1998)]에 의하여 투입되어 해당 칼콘을 생성하고 추가로 작용화하여 목적하는 피리미디논을 형성할 수 있다.
Figure 112008079467869-PCT00011
Figure 112008079467869-PCT00012
피리돈의 C-4 및 C-6에서 아릴, 알킬 및 헤테로아릴 치환체 그리고, C-3에서 메틸을 혼입하는 여러 가지 방법이 개발되었다. 하기 반응식 8은 이들 방법을 예시한다. 8(a)의 경우 문헌 [Katritzky et al., Journal of Organic Chemistry 62:6210-6214 (1997)]; 8(b)의 경우 문헌 [Wang et al., Synthesis 487-490 (2003)].
Figure 112008079467869-PCT00013
또한, N-알킬화 피리돈 및, C3 또는 C5에서 치환된 피리돈은 하기 반응식 9 에 제시된 아미노아자부타디엔 화학을 통하여 접근 가능하다. 문헌 [Hoberg et al., Synthesis No. 3, 142-144 (1970)]; 문헌 [Wittig et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie 1075-1081 (1973)]; 문헌 [Barluenga et al., Tetrahedron Letters 29:4855-4858 (1988)].
Figure 112008079467869-PCT00014
아자인다졸(또는 1H-피라졸로피리딘) 유사체는 브로모메틸니트로피리딘으로부터 필요한 5-브로모아자인다졸을 합성하여 생성될 수 있다[하기 반응식 10, WO05/092890(Xie et al., 2005) p. 300]. 일단 브로모아자인다졸이 합성되면, 합성 방법은 4-인다졸-6-아릴피리미디논 시리즈의 방법과 동일하다.
Figure 112008079467869-PCT00015
인다졸의 C-3 위치는 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 알킬 기로 치환될 수 있다. 미국 특허 출원 공보 제2003/0199511호(Li et al., 2003), p. 120. 메틸 이외에, 기타의 그리나드 제제를 사용하여 인다졸의 C-3에서 기타의 알킬 및 아릴 기, 예컨대 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐 및 치환된 알킬 및 아릴 기를 혼입할 수 있다.
Figure 112008079467869-PCT00016
또한, C-3에서의 기타의 치환체는 예컨대 메톡시, 지방족 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘 및 메틸렌 결합된 헤테로사이클, 예컨대 모르폴린을 혼입할 수 있다[하기 반응식 12, WO97/49698(Allen et al., 1997) p. 84].
Figure 112008079467869-PCT00017
또한, 쇄가 더 긴 지방족 기는 하기 반응식 13에서 강조한 바와 같이 인다졸의 C-3에서 혼입될 수 있다. 문헌 [Sasakura et al., Synthetic Communications 18:259-264 (1988)].
Figure 112008079467869-PCT00018
실시예 1
4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-펜옥시페닐)피리미딘-2(1H)-온의 합성
단계 1:
Figure 112008079467869-PCT00019
1H-인다졸-5-카르브알데히드(2).
n-부틸리튬(35.0 ㎖, 87.5 ㎜ol)을 THF(60 ㎖)중의 5-브로모인다졸(1, 4.98 g, 25.3 ㎜ol)에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 30 분 후, 용액을 -40℃로 30 분에 걸쳐 가온시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. DMF(3.1 ㎖, 77.5 ㎜ol)를 첨가하였다. 15 분후, 반응 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 배쓰로부터 꺼내고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 급냉시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 황금색 오일로 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 담황색 고체인 2를 얻었다(1.91 g, 52% 수율). LCMS m/z 147.0 (MH+), Rt 1.53 분.
1H-인다졸-5-카르브알데히드의 합성에 대한 참조: WO2005/000813(E. Piatnitski), p. 37.
단계 2:
Figure 112008079467869-PCT00020
4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-펜옥시페닐)피리미딘-2(1H)-온(3).
1H-인다졸-5-카르브알데히드(2, 0.27 g, 1.85 ㎜ol) 및 우레아(0.33 g, 5.45 ㎜ol)를 밤새 실온에서 i-PrOH(18 ㎖) 및 HCl(진한, 1.8 ㎖)중에서 교반하였다. 이때, 점성 용액을 9 개의 동일한 분획으로 나누었다. 하나의 분획에 4'-펜옥시아세토페논(0.0531 g, 0.25 ㎜ol) 및 추가의 우레아를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 TFA 염인 3(9.6 ㎎, 99% 순도)을 얻었다. LCMS m/z 381.1 (MH+), Rt 2.39 분.
산 촉매화된 Biginelli에 대한 참조: 문헌 [Sedova et al., Chem. Heterocyclic Compounds 40(2):194-202 (2004)]
실시예 2-16
하기 표 1의 화합물은 상기의 방법 및 절차를 사용하여 합성하며, 캐나다 온타리오주 토론토 욘지 스트리트 포어틴쓰 플로어 110에 소재하는 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드로부터 입수 가능한 ChemSketch 버젼 10.00 소 프트웨어(2006년 8월 31일)에 대한 ACD Name을 사용하여 명명하였다.
Figure 112008079467869-PCT00021
Figure 112008079467869-PCT00022
Figure 112008079467869-PCT00023
상기 표 1의 화합물은 상기 제시된 실시예에 의하여 합성된다. 화합물의 CDC7 억제값(IC50)은 생물학적 방법 1에 의하여 측정하였다.
실시예 83(CDC7/DBF4 억제의 시험관내 분석)에 기재된 바와 같이, 표 1의 각각의 화합물은 CDC7/DBF4의 억제에 대하여 IC50 값이 1 μM 미만이다. 표 1의 다수의 실시예는 CDC7의 억제에 대하여 IC50 값이 0.1 μM 미만, 심지어 0.01 μM 미만으로 나타났다. 이 때문에, 각각의 화합물은 개별적으로 바람직하며, 군의 일원으로서 바람직하다.
실시예 17-80
하기 표 2의 화합물은 상기의 방법 및 절차를 사용하여 합성하며, 캐나다 온타리오주 토론토 욘지 스트리트 포어틴쓰 플로어 110에 소재하는 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인코포레이티드로부터 입수 가능한 ChemSketch 버젼 10.00 소프트웨어(2006년 8월 31일)에 대한 ACD Name을 사용하여 명명하였다.
Figure 112008079467869-PCT00024
Figure 112008079467869-PCT00025
Figure 112008079467869-PCT00026
Figure 112008079467869-PCT00027
Figure 112008079467869-PCT00028
Figure 112008079467869-PCT00029
Figure 112008079467869-PCT00030
Figure 112008079467869-PCT00031
Figure 112008079467869-PCT00032
Figure 112008079467869-PCT00033
실시예 79
CDC7/DBF4 억제의 시험관내 분석
20.5 ㎕ 키나제 반응을, DMSO중의 0.5 ㎕의 본 발명의 테스트 화합물, 반응 완충액중의 10 ㎕ 0.5 μM ATP, 10 ㎕ 2.2 nM CDC7/Dbf4(바쿨로바이러스 유래), 반응 완충액중의 4.4 nM MCM-2를 순차적으로 첨가하여 OptiPlate-384 평판(PerkinElmer, 6007290)에서 실시하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 궤도 교반기상에서 진행시켰다. 스트렙타비딘-코팅된 공여체 비이드 및 단백질 A 접합된 수용체 비이드(54 ㎍/㎖) 및, 포스포세린 108-MCM-2(베틸 랩스)에 대한 1:4,000 희석된 토끼 항체를 포함하는 10 ㎕ 검출 완충액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 암실에서 배양하였다. 그후, 평판을 PerkinElmer Fusion 기기상에서 판독하였다. 반응 완충액은 50 mM Hepes(pH 7.2-7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨(DTT), 류펩틴(10 ㎍/㎖) 및 소 혈청 알부민(BSA)(0.2 ㎎/㎖)을 포함한다. 검출 완충액은 25 mM Tris(pH 7.5), 400 mM NaCl, 100 mM EDTA, 0.3% BSA 및 0.05% Tween 20을 포함한다.
상기 CDC7/Dbf4 분석에서 키나제 반응을 >70% 억제한 본 발명의 대표적인 화합물을 추가의 분석 및 확인을 위하여 선택하였다. 테스트 화합물을 DMSO에서 0.93 μM 또는 1.39 μM의 농도로 희석하고, 0.5 ㎕의 각각의 테스트 용액을 상기 기재한 바와 같은 분석 조건 및 방법을 사용하여 분석을 위한 웰에 첨가하였다. 실시예 2 내지 16의 테스트 화합물의 억제율을 하기 표 3에 제시한 바와 같이 측정하였다:
Figure 112008079467869-PCT00034
Figure 112008079467869-PCT00035
실시예 80
CDC7 pS108 MCM2 표적 변형 분석
세포를 100 ㎕의 세포 성장 배지중의 96 웰 조직 배양 평판으로 평판 배양하고, 밤새 37℃에서 5% CO2 배양하였다. 그 다음날, 화합물을 다양한 농도로 첨가하여 0.5%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 세포를 화합물과 함께 4 시간 동안 37℃, 5% CO2 배양하였다. 그후, 세포를 PBS 완충액으로 세정하고, 100 ㎕ 세포 용해 완충액에 용해시키고, 25 ㎕의 세포 용해물을 첨가하여 높은 결합의 하나의 스폿, MSD 96-웰 평판(미국 매릴랜드주 게터스벅에 소재하는 메조 스케일 디스커버리 MSD)을 분리하고, 4℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 하나의 평판을 사용하여 베틸 토끼 항-MCM2(BL248) 항체를 사용한 총 MCM2를 검출하고, 다른 평판을 사용하여 베틸 토끼 항-pSer108 MCM2(BL1539) 항체를 사용한 인산화 MCM2를 검출하였다.
웰을 세정하고, 1차 항체를 밤새 배양하였다. 세정 단계후, 2차 항체(루테늄으로 표지된 MSD Sulfo-Tag IgG 항체)를 첨가하고, 1 시간 동안 4℃에서 배양하였다. 평판을 1× MSD Tris 세정 완충액으로 4회 세정하고, MSD 판독 완충액을 각각의 웰(계면활성제를 포함한 MSD 판독 완충액 T(4×), 물로 1.5 배 희석함)에 첨가하였다. 평판을 MSD(메조 스케일 디스커버리) ElectroChemiLuminescent(ECL) 평판 판독기로 판독하였다. 판독치는 세포에서의 CDC7 키나제 활성에 영향을 미치는 제제의 존재 또는 부재하에 MCM2의 Ser108에서의 인산화 정도를 측정하도록 한다.
예시의 실시태양을 예시 및 기재하였으나, 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008079467869-PCT00036
    (상기 화학식에서, X는 N 또는 CR7이고;
    Y는 N 또는 CR8이며;
    Z는 N 또는 CR4이고;
    R1은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R6, R7 및 R8은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, X가 CR7이고, Z가 CR4인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 아릴 또는 치환된 아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R4, R6 및 R7이 H 또는 할로인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5가 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Y가 CR8이고, X 및 Z중 단 하나만이 N인 화합물.
  13. 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염:
    <화학식 II>
    Figure 112008079467869-PCT00037
    (상기 화학식에서, R4, R6 및 R7은 H, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R9, R10, R11, R12 및 R13은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 설포닐, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택됨).
  14. 제13항에 있어서, R9, R10, R11, R12 및 R13중 1 이상이 알콕시인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R9, R10, R11, R12 및 R13중 1 이상이 할로, 알킬 또는 치환된 알킬인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R10이 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R4, R6 및 R7이 H 또는 할로인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R4, R6 및 R7이 H인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, R5가 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 치환된 아미노, 알콕시 및 치환된 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  20. 제13항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    6-(3-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    6-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-피리미딘-2(1H)-온,
    6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    6-(4-에틸페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    6-(3,4-디메톡시페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    4-(1H-인다졸-5-일)-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2(1H)-온,
    6-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)-피리미딘-2(1H)-온,
    6-(3-클로로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    4-(1H-인다졸-5-일)-6-페닐피리미딘-2(1H)-온,
    6-[3-(벤질옥시)페닐]-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온,
    4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-모르폴린-4-일페닐)-피리미딘-2(1H)-온,
    4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-펜옥시페닐)피리미딘-2(1H)-온,
    6-[4-(벤질옥시)페닐]-4-(1H-인다졸-5-일)피리미딘-2(1H)-온 및
    4-(1H-인다졸-5-일)-6-(4-피페라진-1-일페닐)피리미딘-2(1H)-온 또는
    이의 입체이성체, 호변이성체 또는 약제학적 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X 및 Z중 단 하나만이 N인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물 및 약제학적 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  24. CDC7 활성의 억제에 의한 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상태가 암인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 암이 CDC7을 발현시키는 세포를 포함하는 방법.
  27. MCM2, CDC7 및 ATP를 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 MCM2의 인산화를 억제시키는 방법.
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 약제로서의 용도.
    <청구항 28>
    제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 암 치료를 위한 용도.
  29. 암 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
KR1020087028134A 2006-04-19 2007-04-13 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법 KR20080110912A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79369106P 2006-04-19 2006-04-19
US60/793,691 2006-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080110912A true KR20080110912A (ko) 2008-12-19

Family

ID=38229356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028134A KR20080110912A (ko) 2006-04-19 2007-04-13 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20070293491A1 (ko)
EP (1) EP2010521A1 (ko)
JP (1) JP2009534400A (ko)
KR (1) KR20080110912A (ko)
CN (1) CN101472915A (ko)
AU (1) AU2007240496A1 (ko)
BR (1) BRPI0710510A2 (ko)
CA (1) CA2648809A1 (ko)
MX (1) MX2008013430A (ko)
RU (1) RU2008145225A (ko)
WO (1) WO2007124288A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
EP2074114B1 (en) * 2007-04-25 2013-03-06 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
JP5508260B2 (ja) 2007-07-09 2014-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰ１３Ｋに関連する病気に用いられるモルホリノピリミジン誘導体
US8343966B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2009204048B2 (en) 2008-01-11 2013-08-01 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists
WO2009149836A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellated 4- (indazolyl) -1,4-dihydropyridine derivatives and methods of use thereof
CA2727204C (en) 2008-06-09 2016-02-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 4-(indazolyl)-1,4-dihydropyridines and methods of use thereof
WO2010094405A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bi- and tricyclic indazole-substituted 1,4-dihydropyridine derivatives and uses thereof
US8119812B2 (en) 2009-04-20 2012-02-21 Sbi Biotech Co., Ltd. Thiazolidinone derivative
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003005A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
ES2433228T3 (es) 2009-07-10 2013-12-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Dihidroisoxazolopiridinas sustituidas con indazolilo y procedimientos de uso de las mismas
WO2011008915A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
WO2011008830A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases
ES2488219T3 (es) * 2010-04-19 2014-08-26 Abbvie Inc. Pirrolopiridinas como inhibidores de quinasas
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012135631A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2015115355A1 (ja) 2014-01-31 2015-08-06 カルナバイオサイエンス株式会社 抗がん剤組成物
CN106687454B8 (zh) 2014-07-24 2019-08-30 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
TWI696617B (zh) 2015-04-28 2020-06-21 大陸商上海復尚慧創醫藥研究有限公司 特定蛋白質激酶抑制劑
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
ES2877140T3 (es) 2016-11-08 2021-11-16 Cancer Research Tech Ltd Derivados de pirimidinona como inhibidores de Cdc7
ES2686909B1 (es) 2017-03-22 2019-08-16 Consejo Superior Investigacion Compuestos inhibidores de cdc-7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas
WO2019037640A1 (en) * 2017-08-22 2019-02-28 Js Innopharm (Shanghai) Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USING THE SAME
ES2749743B2 (es) 2018-09-21 2020-12-14 Consejo Superior Investigacion Derivados de purina inhibidores de cdc7 y su uso para el tratamiento de patologias neurologicas
EP4173675A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
CN114544811B (zh) * 2022-02-17 2023-10-20 南京正济医药研究有限公司 一种cdc7抑制剂有关物质的检测方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
ATE398120T1 (de) 1999-11-05 2008-07-15 Astrazeneca Ab Neue quinazolin-derivate
CN1329390C (zh) 2000-02-15 2007-08-01 苏根公司 吡咯取代的2－二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂
TW200914443A (en) 2000-06-30 2009-04-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted quinazolinyl furanaldehyde
WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE393159T1 (de) 2002-07-17 2008-05-15 Pfizer Italia Srl Heterobicyclische pyrazolderivate als kinaseinhibitoren
CA2626742A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007124288A1 (en) 2007-11-01
EP2010521A1 (en) 2009-01-07
CN101472915A (zh) 2009-07-01
JP2009534400A (ja) 2009-09-24
CA2648809A1 (en) 2007-11-01
AU2007240496A1 (en) 2007-11-01
BRPI0710510A2 (pt) 2011-08-16
RU2008145225A (ru) 2010-05-27
US20070293491A1 (en) 2007-12-20
MX2008013430A (es) 2009-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080110912A (ko) 인다졸 화합물 및 ｃｄｃ７의 억제 방법
JP6272846B2 (ja) 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
NL2000380C2 (nl) 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren.
TW200400822A (en) New inhibitors of histone deacetylase
TW200804346A (en) Substituted benzimidazoles and methods of their use as inhibitors of kinases associated with tumorigenesis
EP2426134A2 (en) Method of modulating stress-activated protein kinase system
JP6615769B2 (ja) ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ａｌｄｈ２）に結合する多環式アミド
WO2014040555A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
US7888369B2 (en) Oxazoloisoquinoline derivatives as thrombin receptor antagonists
CN104470363A (zh) 1,2,4-三嗪-6-甲酰胺激酶抑制剂
AU2022202495A1 (en) Treatment of relapsed and/or refractory solid tumors and non-Hodgkin&#39;s lymphomas
US9695193B2 (en) Inhibitors of Plasmodium falciparum equilibrative nucleoside transporter type I as anti-parasitic compounds
WO2020170203A1 (en) Methods of inhibiting kinases
TW200404062A (en) Imidazolamino compounds
EP3108883A1 (en) Therapeutic uses of non-peptide inhibitors of the calcineurin - nfat signalling pathway
CN103570711A (zh) 一种咯萘啶类化合物及其用途
US20150265608A1 (en) Compounds for Treating Rac-GTPase Mediated Disorder
CN104602681A (zh) 取代的吡啶酰胺激酶抑制剂
JP4604147B2 (ja) クマリン誘導体
JP2021534221A (ja) ステロイド受容体コアクチベーター−３の小分子刺激因子ならびに心臓保護剤及び／または血管再生剤としてのそれらの使用方法
US20220378748A1 (en) Use of Heterocyclic Derivatives with Cardiomyocyte Proliferation Activity for Treatment of Heart Diseases
EA028031B1 (ru) Твердая форма производного дигидропиридооксазина

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid