BRPI9608082B1 - Derivado de quinazolina, sal de cloridreto do mesmo, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

"derivado de quinazolina, sal de hidrocloreto do mesmo, composição farm,acêutica, utilização de um derivado de quinazolina, e processos para a preparação de um derivado de quinazolina e para produção de um efeito anti-proleferativo em um animalde sangue quente necessitado de um tratamento desse tipo". a invenção refere-se a derivados de q

Description

DERIVADO DE QUINAZOLINA, SAL DE CLORIDRETO DO MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA.

A invenção refere-se a derivados de quinazolina, ou a seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade anti-proliferativa e 5 que são, correspondentemente, úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para a manufatura dos referidos derivados de quinazolina, a composições farmacêuticas que os contêm, e a seu uso na manufatura de medicamentos utilizados na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de φ 10 sangue quente, como o Homem.

Muitos regimes de tratamento hodiernos para as doenças que envolvem a proliferação de células, como a psoríase e o câncer, utilizam compostos que inibem a síntese de DNA. Esses compostos são tóxicos para as células, de um modo geral, porém seu efeito tóxico 15 sobre células que se dividem rapidamente, como as células tumorosas, pode ser benéfico. Abordagens alternativas de agentes antiproliferativos que atuam com outros mecanismos que não a inibição da síntese de DNA, têm o potencial de apresentar uma maior seletividade _ de ação.

Nos anos mais recentes, verificou-se que a célula pode tomarse cancerosa em virtude da transformação de uma parte de seu DNA em um oncogene, i.e., um gene que, quando ativado, leva à formação de células de tumor maligno (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Diversos oncogenes desse tipo dão origem à produção de peptídeos que são receptores de fatores de crescimento. O complexo receptor do fator de crescimento leva,

subseqüentemente, a um aumento na proliferação celular. Sabe-se que, por ·· · · ··· · · · · exemplo, que diversos oncogenes codificanj-èn^ifBja^jd^jqíljií^^ílpTirosina, e • ········ ··· que determinados fatores de crescimento também são enzimas de quinase de

tirosina (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem.. 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, capítulo 13).

As quinases de tirosina do receptor são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação de células. São enzimas grandes que abrangem a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para os fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF: epidermal growth factor) e uma porção intracelular que funciona como uma quinase para aminoácidos de tirosina de fosforilado em proteínas e, daí, influenciam a proliferação celular. Conhecese diversas classes de quinases de tirosina de receptor (Wilks, Advances in Câncer Research, 1993, 60, 43-73) baseadas em famílias de fatores de crescimento que se ligam a diferentes quinases de tirosina de receptor. A classificação inclui quinases de tirosina de receptor de classe I, compreendendo a família EGF das quinases de tirosina de receptor, como os receptores EGF, TGF\a, NEU, erbB, Xmrk, HER e let23, quinases de tirosina de receptor de classe II compreendendo a família de insulina das quinases de tirosina de receptor, como a insulina, receptores relacionados com insulina (IRR) e IGFI e quinases de tirosina de receptor de classe III compreendendo a família do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF: platelei derived growth factor) de quinases de tirosina de receptor, como os receptores PDGF\a, PDGF\b e os receptores estimuladores de colônia de fator 1 (CSF1). Sabe-se que estas quinases de classe I, como a família EGF das quinases de tirosina de receptor estão freqüentemente presentes em cânceres humanos comuns, como o câncer do peito (Sainsbury et al., Brit. J. Câncer.

1988, 58, 458; Guerin et al., Concogene Res., 1988, 3, 21 e Klijn et al.,

Breast Câncer Res. Treat., 1994, 29, 73), cânceres do pulmão que não de

células pequenas (NSCLCs), incluindo os adenocarcinomas (Cemy et al., • 10 • 10 .15 .15

Rusch et al., Câncer Research, 1993, 53, 2379) e câncer de células escamosas do pulmão (Hendler et al., Câncer Cells, 1989, 7, 347), câncer da bexiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), câncer do esôfago (Mukaida et al., Câncer, 1991, 68, 142), câncer gastrintestinal, como o câncer do cólon, retal ou do estômago (Bolen et al., Oncogene Res.. 1987, 1, 149), câncer da próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell. 1984, 37, 1035) e câncer do ovário, bronquial ou pancreático (pedido de patente européia n° 0400586). Como outros tecidos tumorosos humanos também são testados no que diz respeito à família EGF de quinases de tirosina de receptor, espera-se que sua prevalência disseminada seja estabelecida em outros cânceres, como o câncer da tiróide e o câncer uterino. Também é sabido que a atividade da quinase de tirosina do tipo EGF raramente é detectada em células normais, sendo mais freqüentemente detectáveis em células malignas (Hunter, Cell. 1987, 50, 823). Verificou-se, mais recentemente (W.J. Gullick, Brit. Med. BulL 1991, 47, 87), que os receptores de EGF que possuem atividade de quinase de tirosina são superexpressos em muitos cânceres humanos, como os cânceres do cérebro, das células escamosas do pulmão, da bexiga, gástrico, do peito, da cabeça e pescoço, tumores do esôfago, ginecológicos e da tiróide.

Correspondentemente, reconheceu-se que um inibidor de quinases de tirosina de receptor deveria ter valor como um inibidor seletivo do crescimento das células cancerosas de um mamífero (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Um subsídio para este ponto de vista é proporcionado pela demonstração de que a erbstatina, um inibidor de quinase de tirosina de receptor EGF, atenua especificamente o crescimento, em camundongos pelados atímicos, “3e um carcinoma mamário humano transplantado que expressa a quinase de tirosina de receptor EGF mas que não exerce efeito

sobre o crescimento de outros carcinomas que não expressam quinase de tirosina de receptor EGF (Toi et al., Eur. K Ganpá;K!lin.*:Gncód_y;*1990. 26, 722). Afirma-se que diversos derivados de estireno possuem propriedades inibitórias sobre a quinase de tirosina (pedido de patente européia n^as.

0211363, 0304493 e 0322738) e são úteis como agentes anti-tumores. O efeito inibidor in vivo de dois desses derivados de estireno que são inibidores de quinase de tirosina de receptor EGF foi demonstrado em relação ao crescimento do carcinoma de células escamosas inoculado em camundongos ' pelados (Yoneda et al., Câncer Research. 1991, 51, 4430). Diversos φ 10 inibidores conhecidos de quinase de tirosina são descritos numa pesquisa mais recente por T.R. Burke Jr. (Drugs of the Future. 1992, 17, 119).

Sabe-se, a partir dos pedidos de patentes européias n^Qs. 052072^0566226/ê 0635498, que determinados derivados de quinazolina que portam um substituinte anilina na posição 4 possuem uma atividade inibitória sobre a quinase de tirosina de receptor. Sabe-se também, a partir do pedido de patente n° 0602851, que determinados derivados de quinazolina que portam um substituinte heteroarilamino na posição 4 também possuem uma atividade inibidora da quinase de tirosina de receptor.

Sabe-se, também, a partir do pedido de patente internacional

WO 92/20642, que determinados compostos de arila e heteroarila inibem a quinase de tirosina de receptor EGF e/ou PDGF. Existe, ali, a descrição de determinados derivados de quinazolina mas nenhuma menção sobre os derivados de 4-anilinoquinazolina.

O efeito anti-proliferativo in vitro de um derivado de 425 anilinoquinazolina foi descrito por Gry et al., Science, 1994, 265, 1093. Afirmou-se que o composto 4-(3’-bromoanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina possui um inibidor altamente potente de quinase de tirosina de receptor EGF.

O efeito inibitório in vivo de um derivado de 4,5dianilinoftalimida, que é um inibidor da família EGF das quinases de tirosina

de receptor, foi demonstrado contra o crescimento, em camundongos pelados BALB/c, de um carcinoma epidermóide hiimaóo’Âi43:l:QU dê ainrcarcinoma ovariano humano SKOV-3 (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1994, 91,2334).

Sabe-se, também, a partir do pedido de patente européia n°

0635507, que determinados compostos tricíclicos que compreendem um anel de 5 ou 6 membros fundido ao anel benzo de uma quinazolina possui uma atividade inibitória da quinase de tirosina de receptor. Sabe-se, também, a partir do pedido de patente européia n° 0635498, que determinados derivados φ 10 de quinazolina que portam um grupo amino na posição 6 e um grupo halogênio na posição 7, possuem uma atividade inibitória da quinase de tirosina de receptor.

Correspondentemente, ficou indicado que os inibidores de quinase de tirosina de receptor de classe I se mostrarão úteis no tratamento de 15 uma variedade de cânceres humanos.

As quinases de tirosina de receptor do tipo EGF também foram implicadas em distúrbios, como a psoríase (Elder et al., Science. 1989, 243, 811). Portanto, espera-se que os inibidores de quinases de tirosina de

receptor do tipo EGF sejam úteis no tratamento de doenças não-malignas de proliferação celular excessiva, como a psoríase (em que o TGF\a é considerado como sendo o fator de crescimento mais importante), hipertrofia prostática benigna (BPH), aterosclerose e restenose.

Não existe qualquer revelação nestes documentos acerca de derivados de quinazolina que portem, na posição 4, um substituinte anilina e 25 que também portem um substituinte alcoxi na posição 7 e um substituinte dialquilaminoalcoxi na posição 6. Verificamos, agora, que esses compostos possuem potentes propriedades anti-proliferativas que, acredita-se, sejam provenientes de sua atividade inibitória de quinase de tirosina de receptor de classe I.

De acordo com a presente invenção, proporciona-se um derivado de quinazolina de fórmula I

G-^(r2)i

trifluorometila ou alquila C_M;

R³ é alcoxi C₍_₄; e

R¹ é difalquila C^Jamino-alcoxi C₂.₄,_x pirrolidin-l-il-alcoxi

C₂.₄, piperidino-alcoxi C₂.₄, morfolino-alcoxi C₂.₄, piperazin-1-il-alcoxi C₂.₄, 4-alquilpiperazin C_b4 -1-il-alcoxi C₂.₄, imidazol-l-il-alcoxi C₂.₄, di[alcoxi C_{v 4}-alquil C₂.₄]amino-alcoxi C₂.₄, tiamorfolino-alcoxi C₂.₄, 1-oxotiamorfolino10 alcoxi C₂.₄ ou 1,1-dioxotiamorfolino-alcoxi C₂.₄, e em que qualquer um dos substituintes R¹ referidos acima e que compreendem um grupo CH₂ (metileno) que não é ligado a um átomo de N ou O porta, opcionalmente, sobre o referido grupo CH₂, um substituinte hidroxi;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

• 15

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um derivado de quinazolina de fórmula I, em que n é 1, 2 ou 3, e cada R² é, independentemente, halogênio, trifluorometila ou alquila C,_₄;

R³ é alcoxi C,.₄; e

R¹ é di-[alquil C^Jamino-alcoxi C₂.₄, piperazin-l-il, alcoxi £-2-4, 4-alquilpiperazin C_M- 1-il-alcoxi C₂.₄, imidazol-l-il-alcoxi C₂.₄ ou di[alcoxi C_M-alquil Ç₂.₄]amino-alcoxi C₂.₄, e em que qualquer um dos substituinte R¹ referidos acima e que compreendem um grupo CH₂ (metileno) que não é ligado a um átomo de

N ou O porta, opcionalmente, sobre o referido grupo CH₂, um substituinte hidroxi;

ou um seu sal farmaceuticamente: f.

Nesta descrição, o termo “alquila” inclui grupos alquila de

cadeia reta ou ramificada, mas referências a grupos alquila individuais, como “propila”, são específicas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, quando R¹ é um grupo di [alquil C₁.₄]amino-alcoxi C₂.₄, os valores adequados para este radical genérico incluem 2-dimetilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi,

2-dimetilaminopropoxi e l-dimetilaminoprop-2-iloxi. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos.

No âmbito da presente invenção compreende-se que, à medida que determinados compostos de fórmula I possam existir em formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais substituintes contendo um átomo de carbono assimétrico, sendo que a invenção abrange qualquer dessas formas opticamente ativas ou racêmicas que possuem atividade anti-proliferativa. A síntese das formas opticamente ativas pode ser realizada segundo técnicas convencionais da química orgânica bem conhecidas na arte, por exemplo, por meio da síntese de materiais iniciais opticamente ativos ou por meio de resolução de uma forma racêmica.

As quinazolinas de fórmula I são insubstituídas nas posições \ _v ^w 20 2, 5 e 8. /

Também se deve compreender que determinados derivados de quinazolina de fórmula I podem existir em formas solvatadas ou em formas insolvatadas, como por exemplo, formas hidrogenadas. Deve-se compreender que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem atividade anti-proliferativa.

Os valores adequados para os radicais genéricos referidos acima incluem aqueles apresentados abaixo.

—Um valor adequado para (Rj, quando for halogênio, é, por exemplo: fluoro, cloro, bromo ou iodo; e quando for alquila C_N4, então é, por exemplo: metila, etila, propila, isopropila ou butila.

«· ♦ · ··· · · · · • *, · · » ♦ ········«· —Um valor adequado para R ^uajiíloi&r* é, por exemplo: metóxiJetóxi, propóxi, isopropóxi ou butóxi.

Valores adequados para cada substituinte R¹ que pode estar presente no anel quinazolina incluem,/por exemplo: \ ípara difalquil C^Jamino-alcoxi C₂.₄:

dietilamúíoetoxi, 2-dipropilaminoetoxi, 3-dimetilamiríopropoxi,

•propoxi, 2-dimetilaminopropxi, 2-dietilaminopropoxi,

ΙΙΟ dimetilaminoprop-2-iloxi, l-dietilaminoprop-2-iloxi, l-dimetilamino-2metilprop-2-iloxi, 2-dimetilamino-2-metilpropoxi, 4-dimetilaminobutoxi, 4-dietilaminobutoxi, 3-dimetilaminobutoxi, 3-dietilaminobutoxi, 2dimetilaminobutoxi, 2-dietilaminobutoxi, l-dimetilaminobut-2-iloxi e 1dietilaminobut-2-iloxi:

para pirrolidin-1 -il-alcoxi C₂.₄:

2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3-(pirrolidin-l-il)propoxi e 4(pirrolidin-1 -il)butoxi para piperidino-alcoxi C₂.₄:

2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi e 4420

2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi e 4-morfolinobutoxi ^: para piperazin-1-il-alcoxi C₂.₄:

2-(piperazin-l-il)etoxi, 3-(piperazin-l-il)propoxi e 4 (piperazin-1 -il)butoxi;

para 4-alquilpiperizin C_M -1-il-alcoxi C₂.₄:

2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-l-il) propoxi e 4-(4-metilpiperazin-l-il) butoxi;

para imidazol-1 -il-alcoxi C₂.₄:

2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi e 4(imidazol-l-il)butoxi; :.^J j :% H H

para di [alquil C_M -alquil C₂.₄]amino-alcoxi C₂.₄:

2- [di-(2-metoxietil)amino] etoxi, metoxietil)amino]propoxi, 2-[di-(3-metoxipropil)amino]etoxi e 3-[di-(3metoxipropil)amino]propoxi;

para tiamorfolino-alcoxi C₂.₄:

2-tiamorfolinopropoxi, 3-tiamorfolinopropoxi e 4tiamorfolinobutoxi;

para 1-oxotiamorfolino-alcoxi C₂.₄:

2-( 1 -oxotiamorfolino)etoxi, 3-( 1 -oxotiamorfolino)propoxi e 4-(l-oxotiamorfolino)butoxi;

para 1,1 -dioxotiamorfolino-alcoxi (6₂.₄

2-(1,1 -dioxotiamorfolino)etoxi,

3-(1,115 dioxotiamorfolino)propoxi e 4-( 1,1 -dioxotiamorfolino)butoxi,

Substituintes adequados formados quando qualquer um dos substituintes R¹ que compreende um grupo CH₂ não ligado a um átomo de N ou O porta, no referido grupo CH₂, um substituinte hidroxi incluem, por exemplo, grupos di-[alquil Ç_M]amino-alcoxi C₂.₄ substituídos, por exemplo, 20 grupos hidroxi-di-[alquil C^jamino-alcoxi jb_M, como um 3-dimetilamino-2hidroxipropoxi.

Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de quinozalina de acordo com a invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um derivado de quinazolina de acordo com a invenção 25 que seja suficientemente básico, como por exemplo, o ácido clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maléico, tartárico, fumárico, metanossulfônico ou 4-toluenossulfônico.

Os compostos novos particulares da invenção incluem, por exemplo, derivados de quinazolina de fórmula I, ou seus sais

farmaceuticamente aceitáveis, em que:

(a) n é 1 ou 2 e cada R² é,’Âi4e]^rjdpp^e^^íi;_;tMor, cloro, bromo, trifluorometila ou metila; e R³ e R¹ têm qualquer um dos significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção.

(b) n é 1 ou 2 e cada R² é, independentemente, flúor, cloro ou bromo; e R³ e R¹ têm qualquer um dos significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção.

(c) R³ é metoxi ou etoxi; e n, R² e R¹, têm qualquer um dos significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos desta invenção;

(d) R¹ é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3- dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3(pirrolidin-l-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 215 morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(piperazin-1 -il)etoxi, 3-(piperazin-1 il)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1 -il)propoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2metoxietil)amino] etoxi, 3-[di-(2-metoxietil)amino]propoxi,3dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3 -dietilamino-2-hidroxipropoxi,3 20 (pirrolidin-l-il)-2-hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroxipropoxi, 3morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-(piperazin-l-il)-2-hidroxipropoxi ou 3-(4metilpiperazin-l-il)-2-hidroxipropoxi;£ e n, R² e R³ têm qualquer um dos significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção;

(e) R¹ é 3-dimetiláminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3(pirrolidin-l-il)propoxi, 3-piperidinopropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3(piperazin-1 -il)propoxi, 3 -(4-metilpiperazin-1 -il)propoxi, 3 -(imidazol-1 il)propoxi, 3-[di-(2-metoxietil)amino]propoxi, 3-dimetilamino-2-

hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 3-(pirrolidin-1 -il)-2hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroXiprÇpbk{,^, _; í í X3s-$ipjplfolino-2• · ~· · ^ · e · ··* hidroxipropoxi, 3-(piperazin-l-il)-2-hidroxipropoxi ou 3-(4-metilpiperazin1 -il)-2-hidroxipropoxi:

e n, R² e R³ têm os significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção;

(f) R¹ é 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3(pirrolidin-l-il)propoxi, 3-morfolinopropoxi ou 3-morfolino-2-

hidroxipropoxi;

e n, R² e R³ têm os significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção;

(g) R¹ é 3-morfolinopropoxi;

e n, R² e R³ têm os significados definidos acima ou nesta seção, referente aos novos compostos particulares desta invenção;

Um composto preferido desta invenção é um derivado de quinazolina de fórmula I em que (R²)_n é 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'fluoro;

R³ é metoxi; e

R¹ é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3(pirrolidin-1-il)propoxi,

2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi,'·

3-morfolinopropoxi,

2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3(imidazol-1-il)propoxi,

2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi ou 3-morfolino-2hidroxipropoxi; ou um seu sal de adição de mono- ou di-ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido desta invenção é um

derivado de quinazolina de fórmula I em que (R²)_n é 3'-cloro, 3'-bromo,

R^J é metoxi: e

3'-metil, 2',4'-difluoro, 2',4'dicloro, 3',4'-difluoro, _3'_?4Ldiclpro, 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro:

V

2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3(pirrolidin-l-il)propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4metilpiperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi· 2-[di-(2metoxietil)amino]etoxi ou 3-morfolino-2-hidroxipropoxi;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto preferido desta invenção é um derivado de quinazolina de fórmula I em que (R²)_n é 3'-cloro, 3'-bromo, 3'-metil, 2',4'-difluoro, 3',4'-difluoro, 3’,4’-dicloro, [y-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'2',4'-dicloro, fluoro: \

R³ é metoxi: e

R¹ is 3-morfolinopropoxi;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um composto específico preferido desta invenção é oí derivado de quinazolina de fórmula I descrito a seguir:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-1 iletoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3 '-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2morfolinoetoxi)quinazolina; :·’ ; ’·· .·* ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[2-(4metilpiperazin-1 -il)etoxi] quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3 '-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6- { 2- [di-(2metoxietil)amino] etoxi} -quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dietilaminoetoxi)-7metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o

seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-di^LètÍlahÍití^rbÍ5í)ii^-:7r.·’ metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hidroxi-3morfolinopropoxi)-7-metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(315 morfolinopropoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-1 -iletoxi)-7metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente íaceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7metoxiquinazolina:

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pinOlidin-1 ilpropoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-( 3'-cloro-4'-fluoroanilino )-6-(3-dimetilaminopropoxi )10 7-metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7methoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o 20 seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3' ,4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropoxi)quinazolina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3',4'-difluoroanilino)-7metoxiquinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específicojprqfertcÊô: êá &4e&a£ãQ**é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3piperidinopropoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

•¹⁰

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3 '-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2piperidinoetoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um outro composto específico preferido da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-imidazol-l-ilpropoxi)-7metoxiquinazolina;

Em um outro aspecto desta invenção, verificou-se que determinados compostos da invenção possuem não só as propriedades de uma potente atividade anti-proliferativa in vivo, sendo que a taxa de crescimento do tecido tumoroso é reduzida, mas também é reduzida a propriedade de ser capaz de interromper o crescimento do tecido tumoroso e, em doses mais elevadas, a de ser capaz de causar encolhimento do volume original do tumor.

De acordo com este aspecto da invenção, proporciona-se o derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)quinazolina;

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente

J3>

aceitável.

de quinazolina de fórmula I:

{^4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)quinazolina.

Proporciona-se também o sal de diidrocloreto do derivado de quinazolina de fórmula I:

4-(3 '-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropoxi)quinazolina.

Pode-se preparar um derivado de quinazolina de um dia para o outro I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer processo conhecido aplicável para a preparação de compostos quimicamente relacionados. Os processos adequados incluem, por exemplo, aqueles ilustrados nos pedidos de patente européias n²s^052072^jÔ566226,

0602851, 0635498je 0635507. Esses processos, quando utilizados para preparar um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são proporcionados como uma característica adicional da invenção e são ilustrados com os seguintes exemplos representativos em que, a não ser que observado de outra forma, n, R², R³ e R¹ têm os significados definidos acima para um derivado de quinazolina de fórmula I. Pode-se obter os materiais necessários através de procedimentos convencionais da química orgânica. A preparação desses materiais iniciais é = descrita nos exemplos não-limitantes acompanhantes. Materiais iniciais altemativamente necessários são obteníveis por meio de procedimentos análogos àqueles ilustrados que se incluem na prática ordinária do químico orgânico.

(a) A reação, convenientemente na presença de uma base adequada, de uma quinazolina de fórmula II:

· *1· ·

II em que Z é um grupo deslocável, com uma anilina de fórmula III

n piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4morfolina, N-metilmorfolina, ou por exemplo, um hidróxido ou por por urru

Um grupo Z deslocável adequado é, por exemplo, um grupo halogênio, alcóxi, ariloxi ou sulfoniloxi, por exemplo, um grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanossulfoniloxi, ou tolueno-4-sulfoniloxi.

Uma base adequada é, por exemplo, uma base de amina orgânica, como por exemplo, a dimetilaminopiridina, trietilamina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou, carbonato de álcali ou metal alcalino-terroso, por exemplo, o carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio. Altemativamente, uma base adequada é, exemplo, um metal de álcali ou amida de metal alcalino-terroso, exemplo, a amida de sódio ou a bis(trimetilsilil)amida de sódio.

A reação é realizada, de preferência, na presença de solvente ou um diluente inerte, por exemplo, um alcanol ou um éster, como o metanol, etanol, isopropanol, ou acetato de etila, um solvente halogenado, como o cloreto de metileno, o clorofórmio ou o tetracloreto de carbono, um éter, como o tetraidrofurano ou o 1,4-dioxano, um solvente aromático, como o tolueno, ou um solvente aprótico dipolar, como a N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetila. A reação é realizada conversão a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C, de preferência, na faixa de 20 a 80°C.

O derivado de quinazolina de fórmula I pode ser obtido com este processo na forma da base livre ou,idltèrúàívameiús, :pdde^: ser

obtido na forma de um sal com o ácido de fórmula H-Z, em que Z tem o significado referido previamente. Desejando-se obter a base livre do sal, 5 este pode ser tratado com um base adequada como definido previamente, utilizando-se um procedimento convencional.

(b) Para a produção daqueles compostos de fórmula I, em que R¹ é um grupo alcoxi C₂.₄ substituído por amino, a alquilação, convenientemente na presença de uma base adequada, como definido 10 previamente, de um derivado de quinazolina de fórmula I, em que R¹ é um grupo hidróxi.

Um agente alquilador adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte e útil na alquilação de alcoxi substituído por hidróxi até amino, por exemplo, um halogeneto de alquila substituído por 15 amino, por exemplo, um brometo, iodeto ou cloreto de alquila C₂.₄ substituído por amino, na presença de uma base adequada como definido previamente, em um solvente inerte ou diluente adequado, como definido previamente, e a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 140°C, convenientemente, a 80°C ou próximo desta temperatura.

(c) Para a produção daqueles compostos de fórmula I em que R¹ é um grupo alcoxi C2.4 substituído por amino, a reação, convenientemente na presença de uma base adequada como definido previamente, de um composto de fórmula I em que R¹ é um grupo hidroxialcoxi C2.₄, ou um seu derivado reativo, com uma amina apropriada.

Um derivado reativo adequado de um composto de fórmula

I em que R¹ é um grupo hidróxi-alcoxi C₂.₄ é, por exemplo, um grupo halogênio- ou sulfoniloxi-alcoxi C₂.₄, como um grupo bromo- ou metanossulfoniloxi-alcoxi C₂.₄.

A reação é realizada, de preferência, na presença de um

solvente ou diluente inerte adequado, como definido previamente, e a uma temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a lp0^oU,);cóhv‘ehièniêmeQtè, a 50°C ou próximo desta temperatura.

(d) Para a produção daqueles compostos de fórmula I em que R¹ é um grupo hidroxi-amino-alcoxi C₂.₄ , a reação de um composto de fórmula I em que R¹ é um grupo 2,3-epoxipropoxi ou 3,4-epoxibutoxi com uma amina apropriada.

A reação é realizada, de preferência, na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, como definido previamente, e a uma 10 temperatura na faixa de, por exemplo, 10 a 150°C, convenientemente, a 70°C ou próximo desta temperatura.

Quando se requer um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I, por exemplo, um sal de adição de mono- ou di-ácido de um derivado de quinazolina de fórmula I, este pode 15 ser obtido, por exemplo, por meio da reação com o referido composto com, por exemplo, um ácido adequado, utilizando-se um procedimento convencional.

Como já afirmado previamente, os derivados de quinazolina definidos na presente invenção possuem uma atividade anti20 proliferativa que, acredita-se que, seja proveniente da atividade inibitória da quinase de tirosina de receptor de Classe I dos compostos. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando-se um ou mais^ dos procedimentos apresentados abaixo:

(a) Uma análise in vitro que determina a capacidade de um

Y ΡΎγ 'Vii, λ . pm X composto de ensaio em inibir a quinase de tirosina de receptor EGF da enzima. À quinase de tirosina de receptor foi obtida em forma parcialmente purificada de células A-431 (derivadas de um carcinoma vulval humano) de acordo com os procedimentos descritos abaixo que se relacionam com aqueles descritos por Carpenter et al., J. Biol, Chem.. 1979, 254, 4884,

Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e por Braun et al., J. Biol.

Chem. 1984, 259, 2051. p : Μ Η N f Η ί Η Z • ······»· ···

Desenvolveu-se células A-431 até confluenciar com meio

Eagle’s modificado Dulbecco (DMEM) contendo 5 % de soro bovino fetal . -(FCS). As células obtidas foram homogeneizadas em tamponador EDTA/borato hipotônico a pH 10,1. O homogeneizado foi centrifugado a 400 ' g durante 10 minutos a 0-4°C. O sobrenadante foi centrifugado a 25.000 ' g durante 30 minutos a 0-4°C. O material pelotizado foi suspenso em tamponador Hepes 30 mM a pH 7,4 contendo 5 % de glicerol, 4 mM de 10 benzamidina e 1 % de Triton X-100, agitado durante uma hora a 0-4°C, e recentrifugado a 100.000 ' g durante uma hora a 0-4°C. O sobrenadante, contendo quinase de tirosina de receptor solubilizada, foi armazenado em nitrogênio líquido.

Para fins de ensaio, adicionou-se 40 μΐ da solução de enzima a uma mistura de 400 μΐ de uma mistura de 150 mM de tamponador de Hepes a pH 7,4, 500 μΜ de ortovanadato de sódio, 0,1 % de Triton X100, 10 % de glicerol, 200 μΐ de água, 80 μΐ de DTT 25 mM e 80 μΐ de uma mistura de 12,5 mM de cloreto de manganês, 125 mM de cloreto de magnésio e água destilada. Obteve-se, assim, a solução de enzima de 20 ensaio.

Cada composto de ensaio foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) dando uma solução 50 mM que foi diluída com 40 mM^cde tamponador Hepes contendo 0,1 % de Triton X-100, 10 % de glicerol e 10 % de DMSO, dando uma solução 500 μΜ. Misturou-se volumes iguais 25 desta solução e uma solução do fator de crescimento epidérmico (EGF; 20 gg/ml).

[g-32 P]ATP (300 Ci/mM, 250 pCi) foi diluído a um volume de 2 ml através da adição de uma solução de ATP (100 μΜ) em água destilada. Adicionou-se um volume igual de uma solução de 4 mg/ml

do peptídeo Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly numa mistura de 40 mM de tamponador Hepes a pH 7,4, e adicionou-se 0,1 % de Triton X-100 e 10 % de glicerol.

A solução de composto de ensaio/mistura de EGF (5 μΐ) foi adicionada à solução da enzima de ensaio (10 ml) e a mistura foi incubada a 0-4°C durante 30 minutos. A mistura ATP/peptídeo (10 μΐ) foi adicionada e a mistura foi incubada a 25°C durante 10 minutos. A reação de fosforilação foi terminada com a adição de ácido tricloroacético a 5 % (40 μΐ) e albumina de soro bovino (BSA; 1 mg/ml, 5 μΐ). A mistura foi deixada descansar a 4°C durante 30 minutos e, depois, foi centrifugada. Colocou-se uma parcela (40 μΐ) do sobrenadante sobre uma tira de papel de fosfocelulose Whatman p 81. A tira foi lavada em ácido fosfórico 75 mM (4 ml) e enxugada com mata-borrão. Mediu-se a radioatividade no papel filtrante utilizando-se um contador de cintilação líquida (seqüência A). A seqüência de reação foi repetida na ausência da EGF (seqüência B) e, novamente, na ausência do composto de ensaio (seqüência C).

A inibição da quinase de tirosina de receptor foi calculada da seguinte maneira:

• 100-(A-B) % de Inibição ---------------C-B

A extensão da inibição do determinada, então, numa faixa de concentrações do composto de ensaio, dando um valor de IC₅₀.

(b) Uma análise in vitro que determina a capacidade de um composto de ensaio para inibir o crescimento estimulado por EGF da cepa de células KB do câncer naso-faringeal.

Células KB foram semeadas em rebaixos a uma densidade de 1 χ 10⁴ - 1,5 χ 10⁴ células por rebaixo e desenvolvidas durante 24 horas em DMEM suplementado com 5 % de FCS (removido com carvão ativado).

O crescimento das células foi determinado após incubação durante 3 dias de acordo com a extensão do metabolismo de corèfit^ de· ^êtrhiqlicj ΜΤΤ·Όθ * «···«««· ··« ng/ml) ou na presença de EGF (10 ng/ml) e um composto de ensaio a uma determinada faixa de concentrações. Foi possível, assim, calcular-se um valor IC₅₀.

(c) Uma análise in vivo em um grupo de camundongos pelados atímicos (variedade ONU:Alpk) que determina a capacidade de um composto de ensaio (usualmente administrado oralmente como uma suspensão moída por bolas em 0,5 % de polissorbato) para inibir o 10 crescimento de enxertos estranhos da cepa de células A-431 do carcinoma epidermóide vulval humano.

As células A-431 foram mantidas em cultura em DMEM suplementado com 5 % de FCS e 2 mM de glutamina. Células recentemente cultivadas foram colhidas por tripsinização e injetadas subcutaneamente (10 15 milhões de células/0,1 ml/camundongo) em ambos os flancos de um número de camundongos doadores pelados. Quando suficiente material tumoroso estava disponível (aproximadamente 9 a 14 dias), transplantou-se fragmentos de tecido humoroso para os flancos dos camundongos recipientes pelados(dia de ensaio 0). Geralmente, no sétimo dia após o 20 transplante (dia de ensaio 7) grupos de 7 a 10 camundongos com tumores de tamanhos semelhantes foram selecionados e iniciou-se a dosagem do composto de ensaio. A dosagem do composto de ensaio foi mantida uma vez ao dia até além do dia de ensaio 19, por exemplo, até o dia de ensaio 26. Em cada caso, no dia seguinte ao dia de ensaio, os animais foram 25 sacrificados e o volume final do tumor foi calculado a partir de medições do comprimento e da largura dos tumores. Os resultados foram calculados como uma inibição percentual do volume do tumor, relativamente aos controles não-tratados.

Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de

fórmula I variem com a alteração estrutural, conforme esperado, em geral, a atividade apresentada por compostos de fórmiàâ j çddê: SdhÜejntohsjfada nas seguintes concentrações ou dosagens em um ou mais dos ensaios referidos acima, (a), (b) e (c):

ensaio (a): IC₅₀ na faixa, por exemplo, 0,01-1 μΜ ensaio (b): IC₅₀ na faixa, por exemplo, 0,05-1 μΜ ensaio (c): 20 a 90% de inibição do volume do tumor com uma dose diária na faixa, por exemplo, de 12,5 a 200 mg/kg.

Assim, a título de exemplo, os compostos descritos nos exemplos acompanhantes apresentam atividade a, aproximadamente, as seguintes concentrações ou doses nos ensaios (a) e (b).

Exemplo

X

Ensaio (a)

IC₅₀ (μΜ)

Ensaio (b)

IC₅₀ (μΜ)

	0,02	0,1 -
2	0,09	0,7
3	0,01	0,4'
/4	0,01	ο, ί-
5	0,06	ο,2
	0,01	0,1 -
7	0,09	0,3
8	0,48	0,9
e	0,01	0,1'
12	0,06	0,16:
13	0,07	0,12
14	0,67	0,3
15	0,07	0,64
17	0,05	0,15
18	0,27	0,39
19	0,52	0,45
20	0,67	0,55
21	0,08	0,12
22	0,1	0,19
23	0,08	0,16

Adicionalmente, todos os compostos descritos nos • · · · · ··<**····♦· exemplos acompanhantes apresentam atividadej^no; efrsái® 9iti:\alôres

IC₅₀ menores ou iguais a 200 mg/kg/dia. Em particular, o composto descrito no exemplo 1, descrito a seguir, apresenta atividade no ensaio (c) com um valor ED₅₀ de aproximadamente 12,5 mg/kg.

De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-

se uma composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como

definido acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição pode encontrar-se numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um tablete ou uma cápsula, para injeção parenteral (incluindo a administração intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou 15 emulsão estéril, para administração tópica como um ungüento ou creme ou para administração retal, como um supositório.

Em geral, as composições referidas acima podem ser preparadas de maneira convencional utilizando-se excipientes convencionais.

O derivado de quinazolina será administrado, normalmente, a um animal de sangue quente a uma dose unitária dentro de uma faixa de 5-10.000 mg por metro quadrado de superfície corporal do animal, i.e.,^:aproximadamente 0,1 - 200 mg/kg, sendo que isto proporciona uma dose normalmente terapeuticamente efetiva. Uma dose unitária, como um tablete ou uma cápsula, conterá, usualmente, por exemplo, 1-250 mg de ingrediente ativo. De preferência, empregar-se-á uma dose unitária na faixa de 1-100 mg/kg. No caso do derivado de quinazolina do exemplo 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, emprega-se uma dose diária de aproximadamente 1 a 20 mg/kg, de preferência, de 1 a 5 mg/kg. No entanto,

2>3

a dose diária deverá ser, necessariamente, variada dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de adminlstrjçã^,:^ ípr&t£lp.çlê da doença sendo tratada. Correspondentemente, a dosagem ótima pode ser determinada pelo praticante que está tratando qualquer paciente particular.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção proporciona-se um derivado de quinazolina de fórmula I, como definido previamente, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de uma terapia.

Verificamos que os compostos da presente invenção apresentam propriedades anti-proliferativas, como propriedades anticancerígenas que, acredita-se, derivam da atividade inibitória da quinase de tirosina de receptor de classe I. Correspondentemente, se^ara^-se^que os X compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou de condições médicas mediadas sozinhas ou em parte por quinases de tirosina de receptor de classe I, i.e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibitório de quinase de tirosina de receptor de classe I em um animal de sangue quente necessitado de um tratamento desses. Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método para se tratar a proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de 20 quinases de tirosina de receptor de classe I, i.e, os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito anti-proliferativo mediado sozinho ou em parte pela inibição da quinase de tirosina de receptor de classe l5 Correspondentemente, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da psoríase e/ou do câncer, proporcionando um efeito anti-proliferativo, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis à quinase de tirosina de receptor de classe I, como os cânceres do peito, do pulmão, do cólon, do reto, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e do ovário.

Assim, de acordo com este aspecto da invenção,

proporciona-se a utilização de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou ··» ······· · um seu sal farmaceuticamente aceitável, com$»’djfíi4<fô Η^ίφ^φρ* ^na manufatura de um medicamento para uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, como o Homem.

De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, proporciona-se um método para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, como o Homem, necessitado de um tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade efetiva de um derivado de quinazolina, como definido 10 previamente acima.

Como já afirmado acima, o tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença proliferativa particular será, necessariamente, variado, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença que está sendo 15 tratada. Considera-se uma dose unitária na faixa de, por exemplo, 1-200 mg/kg, de preferência, 1-100 mg/kg, mais preferivelmente, 1-10 mg/kg.

O tratamento anti-proliferativo definido acima pode ser aplicado como uma terapia sozinha ou pode envolver, adicionalmente ao

derivado de quinazolina da invenção, um ou mais outras substâncias antitumor, por exemplo, substâncias anti-tumores citotóxicas ou citostáticas, por exemplo, aquelas selecionadas dentre, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo, vinblastina, vindestina e vinorelbina; inibidores do;

desmonte da tubulina, como o taxol; agentes de alquilação, por exemplo, cis-platina, carboplatina, e ciclofosfamida; antimetabólitos, por exemplo, 525 fluorouracila, tegafur, metotrexato, citosina, arabinosídeo e hidroxi-uréia, ou, por exemplo, um dos antimetabólitos preferidos descritos no pedido de patente européia n° 239362, como o ácido N-(5-[N-(3,4-diidro-2-metil-4oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutâmico;

antibióticos intercalantes, por exemplo, adriamicina, mitomicina e

e, por

17\b-(N-tconjunto bleomicina; enzimas, por exemplo, aspara.gin.ase; . inibidores de ·? ·? ·*;

topoisomerase, por exemplo, etoposídeo e camptdtecma', iaíòdiflèâdcsCçs de resposta biológica, por exemplo, o interferon, anti-hormônios, por exemplo, anti-estrógenos, como o tamoxifeno, por exemplo, anti-andrógenos, como o 4 ’ -ciano-3 -(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3 ’ -(trifluorometil)propionanilida, ou, por exemplo, antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH, como a goserelina, leuprorelina ou buserelina e inibidores de síntese de hormônios, por exemplo, inibidores de aromatase, como aqueles descritos no pedido de patente européia n° 0296749, por exemplo, 2,2’-[5(1H-1,2,4-triazol-l -ilmetil)-1,3-fenileno]bis(2-metilpropionitrila) exemplo, inibidores de uma 5\a-redutase, como a butilcarbamoil)-4-aza-5\a-androst-1 -en-3-ona. Um tratamento desse tipo pode ser alcançado através da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. De acordo com este aspecto da invenção, proporciona-se um produto farmacêutico que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, como definido previamente, e uma substância anti-tumor adicional, como definido previamente, para o tratamento conjunto do câncer.

/Como afirmado acima, o derivado de quinazolina, definido na presente invenção constitui um agente anti-câncer efetivo, cuja propriedade é considerada ser proveniente de suas propriedades inibitórias de quinase de tirosina de receptor. Êspera-se que um derivado de’' quinozalina desse tipo, de acordo com a invenção, apresente uma ampla faixa de propriedades anti-câncer como quinases de tirosina de receptor de classe I, implicando em muitos cânceres humanos comuns, como a leucemia, e o câncer do peito, do pulmão, do cólon, retal, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e do ovário. Assim, espera-se que um derivado de quinazolina de acordo com a invenção apresente uma atividade anti-câncer contra estes cânceres. Adicionalmente, espera-se que um derivado de quinazolina de acordo com a invenção apresente atividade contra uma faixa de leucemias, doenças màlighas^: Hnfcri<tós^:.é^:.íqstoores sólidos, como os carcinomas e sarcomas em tecidos, como o fígado, os rins, a próstata e pâncreas.

Espera-se, ainda, que um derivado de quinazolina da invenção possua atividade contra outras doenças que envolvem a proliferação celular excessiva, como a psoríase e a hipertrofia prostática benigna (BPH).

Também se espera que um derivado de quinazolina da invenção seja útil no tratamento de distúrbios adicionais do crescimento celular em que estão envolvidos a sinalização de células aberrantes por meio de enzimas de quinase de tirosina de receptor ou de enzimas de quinase de tirosina de não-receptor. Esses distúrbios incluem, por exemplo, inflamação, angiogênese, restenose vascular, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença dos rins e implantação e maturação de blastócitos.

A invenção será ilustrada agora com os seguintes exemplos não-limitantes nos quais, a não ser que observado de outra maneira:

(i) foram realizadas evaporações por meio de evaporação rotativa em vácuo, os procedimentos de preparação foram realizados após a remoção dos sólidos residuais, como os agentes de secagem, por meio de filtração; a não ser que observado de outra maneira, utilizou-se o sulfato de magnésio como agente secante para as soluções orgânicas; ¹ (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, ou seja, na faixa de 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, como o argônio;

(iii) cromatografia de coluna (pelo procedimento de cintilação) e cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram realizadas sobre sílica Kieselgel da Merck (art. 9385) ou sílica de fase reversa Merck Lichoprep RP-18 (art. 9303) obtida da firma E. Merck,

Darmstadt, Alemanha;

(iv) os rendimentos são dacjòs jp?já:’fiiis :*dêj‘ilüstração, apenas, e não são, necessariamente, os máximos atingíveis;

(v) os pontos de fusão foram determinados utilizando-se um aparelho automático Mettler SP62 de ponto de fusão, um aparelho de banho de óleo ou um aparelho Koffler de placa quente;

(vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas por meio de ressonância magnética nuclear (geralmente de prótons) (NMR) e técnicas de espectro de massa; os valores do desvio 10 químico da ressonância magnética de prótons foram medidos na escala delta e as multiplicidades de picos são mostradas a seguir: d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; a não ser que observado de outra maneira, os produtos finais de fórmula I foram dissolvidos em CD₃SOCD₃ para a determinação dos valores de NMR;

(vii) os intermediários não foram plenamente caracterizados e a pureza foi analisada por meio de cromatografia de camada fina (TLC), infravermelho (IR) ou análise de NMR;

(viii) utilizou-se as seguintes abreviaturas:

DMFN,N

DMSO

THF

DMAN,N dimetilformamida; sulfóxido de dimetila; tetraidrofurano; dimetilacetamida.

Exemplo 1

Uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-725 metoxiquinazolina (1 g), cloreto de 3-morfolinopropila (J. Amer. Chem.

Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g), carbonato de potássio (2,5 g) e DMF (50 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. Adicionou-se uma outra porção (0,1 g) de cloreto de morfolinopropila e a mistura foi aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna utilizando-se • · · ··· ··»·····*· uma mistura de 4:1 de acetato de etila e metanol comei'eliiênte: Q’çnaterial • ········ ··· assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se, assim, 4-(3’-cloro-4’-

fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina (0,69 g, 50 %), ponto de fusão: 119-120°C; L·__X ¹

Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H),

3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H),

8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 58,7; H, 5,3; N, 12,2;

• 10 C₂₂H₂₄CIFN₄O₃ requer C, 59,1; H, 5,4; N, 12,5%

A 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como um material inicial foi obtida da seguinte maneira:

6,7-dimetoxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (pedido de patente européia n° 0 566 266; seu exemplo 1; 26,5 g) foi adicionada em parcelas ao ácido metanossulfônico agitado (175 ml). Adicionou-se L-metionina (22

g) e a mistura resultante foi agitada e aquecida ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi neutralizada com a adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio concentrada a 40 %. O precipitado foi isolado, lavado com água e secado. Obteve-se, assim, 6-hidroxi-7-metoxi-3,4diidroxiquinazolin-4-ona (11,5 g).

Após a repetição da reação precedente, uma mistura de 6hidroxi-7-metoxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (14,18 g), anidrido de ácido acético (110 ml) e piridina (14 ml) foi agitada e aquecida a 100°C durante 2 25 horas. A mistura foi despejada sobre uma mistura (200 ml) de gelo e água.

O precipitado foi isolado, lavado com água e secado. Obteve-se, assim, 6acetoxi-7-metoxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (13 g, 75 %);

Espectro de NMR: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (amplo s, 1H)

Após a repetição das etapas precedentes, uma mistura de 6J ; ; j ; ;** ·*· ·*· ·*· ·*· ·*.

acetoxi-7-metoxi-3,4-diidroquinazolin-4-ona (15 g),.plôiteió de jtõoriila’(215 ml) e DMF (4,3 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o cloreto de tionila foi 5 evaporado. Obteve-se, assim, sal de hidrocloreto de 6-acetoxi-4-cloro-7metoxiquinazolinona, que foi utilizada sem qualquer outra purificação.

Uma mistura do material assim obtido, 3-cloro-4fluoroanilina (9,33 g) e isopropanol (420 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o 10 precipitado foi isolado, lavado altemadamente com isopropanol e metanol e secado. Obteve-se, assim, sal de hidrocloreto de 6-acetoxi-4-cloro-(3’clorp-4’-fluroanilino)-7-metoxiquinazolinona (14 g, 56 %);

Espectro de NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (amplo s, 15 1H)

Adicionou-se uma solução concentrada de hidróxido de amônio aquoso (30 % peso/volume, 7,25 ml) a uma mistura agitada do material assim obtido e metanol (520 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e, depois, aquecida a 100°C durante 20 1,5 hora. A mistura foi resfriada e o precipitado foi isolado e secado.

Obteve-se, assim, 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (10,62 g, 95 %).

p.f. >270°C (decompõe):

Espectro de NMR: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H)

Exemplo 2

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,14 g), hidrocloreto de cloreto de 2-(pirrolidin-lil)etila (0,607 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (28,5 ml) foi agitada e

MO

aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ¹ ·····♦····♦ ambiente e despejada em água. O precipüádó Xí>?/iSdlâ.d(3,: secado e purificado por meio de cromatografia de coluna utilizando-se uma mistura a > 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de etanol. Obteve-se, assim, 4-(3'-υοΓθ-4'-ίΚιθΓθ8ηί1ίηο)T-metoxhÓTÍ^pirrolidin-l-iletoxijquinazolina (0,813 g, 55%), p.f. 187188°C;

Espectro de NMR: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, • 10 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 60,1, H, 5,4; N, 13,4; C₂₁H₂₂CIFN₄O₂ requer C, 60,5; H, 5,3; N, 13,4% Exemplo 3

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-715 metoxiquinazolina (1,62 g), hidrocloreto de cloreto de 2-morfolinoetila (0,95 g), carbonato de potássio (3,6 g) e DMF (40 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em água. O precipitado foi isolado, secado e φ purificado por meio de cromatografia de coluna utilizando-se uma mistura a

9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de isopropanol. Obteve-se, assim,

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2morfolinoetoxi)quinazolina (1,2 g, 55%), p.f. 229-230°C;

Espectro de NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H),

3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 57,5; H, 4,9; N,12,7; C₂₁H₂₂CIFN₄O₃ 0,25H₂O requer C, 57,6; H, 5,1: N,12,8% Exemplo 4

Uma mistura de 1-metilpiperazina (43 ml), 6-(2··· · ♦·· « · · · bromoetoxi)-4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-7-mjto?4iquÍiiàzbíiiia ijjUjô .^;è,), e etanol (48 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 20 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno e metanol e adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi agitada e aquecida ao refluxo. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado e secado.

® 10 Obteve-se, assim,

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[2-(4metilpiperazin-l-il)etoxi]quinazolina (0,956 g, 58%), p.f. 88-92°C;

Espectro de NMR: 2,15 (s, 3H), 2,3 (amplo m, 4H), 2,5 (amplo m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 15 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 57,3; H, 5,6; N, 15,1; C₂₂H₂₅CIFN₅O₂ O,75H₂O requer C, 57,5; H, 5,8; N, 15,2%, A 6-(2-bromoetoxi)-4-(3 '-cloro-4'-fluoroanilino)-7 φ metoxiquinazolina usada como material inicial foi obtida da seguinte maneira:

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (10 g), 1,2-dibromoetano (27 ml), carbonato de potássio^ (20 g) and DMF (1 litro) foi agitada e aquecida a 85°C durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por 25 cromatografia de coluna usando-se acetato de etila como eluente. Obtevese, assim, 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7metoxiquinazolina (10,26 g, 77%), p.f. 232°C (decompõe)

Espectro de NMR: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H),

7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H),

7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

·*· · ·*· »·* ·* .· * · ·

Análise elementar: ΕηοοηΐΓ8άό·0,;48φΓΐξ 3;^;H,Á8·;' • ·······.»<

C₁₇H₁₄BrCIFN₃O₂ requer C, 47,9; H, 3,3; N, 9,8%, • 10

Exemplo 5

Uma mistura de di-(2-metoxietil)amina (1,66 ml), 6-(2bromoetoxi)-4-(3 ’ -cloro-4 ’ -fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,6 g) e etanol (48 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 18 horas. Adicionou-se uma segunda porção (0,53 ml) de di-(2-metoxietil)amina e a mistura foi aquecida ao refluxo durante mais 18 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada (Na₂SO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 97:3 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi dissolvido em isopropanol, adicionou-se água e a mistura foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi isolado e secado. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi6-{2-[di-(2-metoxi-etil) amino]etoxi}quinazolina (0,95 g, 53%), p.f. 7374°C:

Espectro de NMR: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 ( s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 56,2 ; H, 6,2; N, 11,3;^ C₂₃H₂₈CIFN₄O₄ 0,7H₂O requer C, 56,2; H, 6,0; N, 11,4%,

Exemplo 6

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (3 g), hidrocloreto de cloreto de 2-dimetilaminoetila (1,5 g), carbonato de potássio (7,5 g) e DMF (60 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em água. O precipitado foi isolado e secado. O material assim

obtido foi triturado sob éter dietílico e recristalizado de etanol aquoso.

* * · Λ · í** «*í *·* ·*· *·* ’*·

Obteve-se, assim, 4-(3 '-cloro-4'-fluoroanil in0)-6;-(2*-íllj.tiètalnm>ici©btt)xi)-7metoxiqüinazolina (1,7 g, 46%), p.f. 133-135°C;

- Espectro de NMR: 2,3 (s, 6E[), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H),

4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H),

9,5 (amplo s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 58,2: H, 5,2: N, 14,3:

C₁₉H₂₀CIFN₄O₂ requer C, 58,4: H, 5,1: N, 14,3% Exemplo 7

W 10 Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,5 g), hidrocloreto de cloreto de 2-dietilaminoetila (0,82 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (38 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e despejada sobre gelo (75 ml). O precipitado foi isolado, 15 recristalizado de uma mistura a 2:1 de isopropanol e água e secado. Obtevese, assim, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilinio)-6- (2-dietilaminoetoxi)-7metoxiquinazolina (0,98 g, 50%) p.f. 154-156°C:

Espectro NMR: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, φ 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 20 1H), 9,5 (s, 1H)

Análise elementar: Encontrado C, 60,0; H, 5,7; N, 13,2; C₂₁H₂₄CIFN₄O₂ requer C, 60,2; H, 5,8; N, 13,4% Exemplo 8

Uma mistura de 4-(2’,4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-725 metoxiqüinazolina (1,36 g), hidrocloreto de cloreto de 3dimetilaminopropila (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (50 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, secada (MgSO₄) e evaporada. O resíduo foi

triturado sob uma mistura de hexano e acetato de etila. Obteve-se, assim, 4(2',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi«b^:7-jii*oÍc^(͹4iÍí^<^¥l^*^,: • .· ·· · · · · · ··· (0,56 g, 32%), p.f. 131-134°C:

Espectro de NMR: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t,

2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H),

7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 ( s, 1H), 9,5 (amplo s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 60,9; H, 5,7; N, 14,1;

K C₂₀H₂₂F₂N₄O_2|0,3H₂O requer C, 61,0; H, 5,7; N,14,2%,

A 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina • 10 utilizada como material inicial foi obtida da seguinte maneira:

Uma mistura de hidrocloreto de 6-acetoxi-4-cloro-7metoxiquinazolina (5,4 g) 2,4-difluoroanilina (2,5 ml) e isopropanol (100 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 2 horas. O precipitado foi isolado, lavado com acetona e com éter dietílico e secado. Obteve-se, assim, hidrocloreto de 6-acetoxi-4-(2',4'-difluoroanilino)-7metoxiquinazolina (3,9 g, 53%), p.f. 207-210°C

Espectro de NMR: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (amplo s, 1H),

Uma mistura de uma porção (3,7 g) do material assim obtido, uma solução concentrada de hidróxido de amônio aquoso (30% peso/volume, 2 ml) e metanol (140 ml) foi agitada à temperatura ambiente^ durante 2 horas. O precipitado foi isolado e lavado com éter dietílico. Obteve-se, assim, 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,3 g, 40%)

Espectro de NMR: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H),

7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H) 9,3 (s, 1H), 9,65 (amplo s, 1H),

Exemplo 9

Uma mistura de (3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3<ZIG epoxipropoxi)-7-metoxiquinazolina (2 g), morfolina (0,5 ml) e isopropanol (20 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de acetato de etila. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,4 g, 57%), p.f. 206207°C;

Espectro de NMR: 2,5 (amplo m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 10 3H), 4,1 (amplo m, 3H), 5,0 (amplo m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m,

2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 57,0: H, 5,2; N, 11,9;

C₂₂H₂4CIFN₄O4 requer C, 57,1; H, 5,2; N, 12,1%

A 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-715 metoxiquinazolina usada como um material inicial foi obtida como a seguir:

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (5 g), brometo de 2,3-epoxipropila (1,6 ml), carbonato de ® potássio (5 g) e DMSO (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante

16 horas. A mistura foi despejada sobre uma mistura de gelo e água. O precipitado foi isolado, lavado com água e secado. Obteve-se, assim, o material inicial requerido que foi utilizado sem qualquer outra purificação e deu os seguintes dados característicos:

p.f. 125-126°C (decompõe):

Espectro de NMR: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H),

4,0 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H),

Exemplo 10

Uma mistura de morfolina (13,75 ml), 6-(3-bromopropoxi)-

4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (2,94 g) and DMF (67 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante:*30:miiin.tos; A: mistura’foi s 1- ········· ··· repartida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secada (Na₂SO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol

	como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-^-(3- morfolinopropoxi)quinazolina (0,78 g, 27%);
• 10	Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6E1), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH), 9,5 (s, IH) A 6-(3-bromopropoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7- metoxiquinazolina usada como um material inicial foi obtida como a
15 a	seguir: Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (2 g), 1,3-dibromopropano (6,36 ml), carbonato de potássio (4 g) e DMF (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporada. O resíduo foi
® 20	purificado por meio de cromatografia de coluna usando-se acetato de etila como eluente. Obteve-se, assim, 6-(3-bromopropoxi)-4-(3'-cloro-4'fluproanilino)-7-metoxiquinazolina com um rendimento quantitativo que'foi usado sem outra purificação: Espectro de NMR: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H),
25	4,3 (t, 2H), 7,2 ( s, IH), 7,4 (t, IH), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, IH), 8,5 (s, IH),

9,5 (s, IH)

Exemplo 11

Uma mistura de morfolina (0,17 ml), 6-(2-bromoetoxi)-4(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 ml) foi

MT

agitada e aquecida ao refluxo durante 27 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e águâ.*‘A:fa3ê Drgâhi ca: &i‘lavada com água e com salmoura, secada (Na₂SO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metilenp e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 4-(3’-cloro4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (0,14 g, 35%):

Espectro de NMR: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).

φ 10 Exemplo 12

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,1 g), hidrocloreto de cloreto de 3-dietilaminopropila (0,7 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno e metanol. O material assim obtido foi triturado sob uma mistura

de 5:1 de metanol e água. O sólido assim obtido foi secado. Obteve-se, assim, 4-(3 '-cloror4^huoroanilino)-6-(3 -dietilaminopropoxi)-7 metoxiqüinazolina (1,03 g, 70%)

Espectro de NMR: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H),

3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H),-

8,5 (s, lH), 9,5 (s, 1H)

Análise elementar: Encontrado C, 59,4; H, 6,2; N,12,5:

C₂₂H₂₆CIFN₄O₂ 0,7H₂0 requer C, 59,4; H, 6,2; N, 12,6%

Exemplo 13

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,28 g), hidrocloreto de cloreto de 3-(pirrolidin-lil)propila (Chem. Abs. 82, 57736; 1,5 g), carbonato de potássio (2,8 g) e

DMF (20 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água, secada (MgSO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 20:3 de cloreto de metileno e metanol, como eluente. O material assim obtido (1,1

g) foi triturado sob acetato de etila, dando 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-7metoxi-6-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)quinazolina (0,094 g). A solução orgânica foi evaporada e o sólido residual foi recristalizado de acetonitrila. Obteve-se, assim, uma segunda colheita (0,85 g) do mesmo produto. O 10 material deu os seguintes dados característicos:

p.f. 159-161°C:

Espectro de NMR: 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (amplo s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 61,0; H, 5,7; N, 13,1;

C₂₂H₂₄C1FN₄O₂ requer C, 61,3: H, 5,6; N, 13,0%,

Exemplo 14

Uma mistura de 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (2,5 g), hidrocloreto de cloreto de 3-morfolinopropila 20 (1,6 g), carbonato de potássio (6 g) e DMF (100 ml) foi agitada e aquecida a

60°C durante uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura de 9:1 de cloreto de 25 metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 4-(2',4'difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina ( 1,05 g, 30%), p.f. 151 - 153°C;

Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), l_|O)

7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (amplo s, 1H);

Análise elementar: Encontrado φ,^: 6·1,4.j1¾ f • · ·· · ♦ · · ····

C₂₂H₂₄F₂N₄O₃ requer C, 61,4: H, 5,6; N,13,0%,

Exemplo 15

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-htdroxi-7metoxiquinazolina (1,24 g), cloreto de 2-(imidazol-l-il)etila (pedido de patente européia n°0421210; 2,51 g), carbonato de potássio (1,5 g) e DMF (31 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas e, depois, armazenada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi despejada numa φ 10 mistura de gelo e água. O precipitado foi isolado, secado e purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O sólido assim obtido foi triturado sob metanol, JDbteye-se, assim, 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(2-imidazol-liletoxi)-7-metoxiquinazolina(0,55 g, 34%), p.f. 239-241°C:

Espectro de NMR: 4,0(s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H) 7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 57,5; H, 4,3; N, 16,7;

C₂₀H₁₇CIFN₅O₂ requer C, 58,0; H, 4,1; N, 16,9%,

Exemplo 16

Uma mistura de imidazol (0,128 g), 6-(2-bromoetoxi)-4(3'-cloro-4'|-(fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 ml) foU agitada e aquecida ao refluxo durante 66 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada 25 com água, secada (Na₂SO₄) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4'fluoroanilino-6-(2-imidazol-l-iletoxi)-7-metoxiquinazolina (0,13 g, 33%);

Espectro de NMR: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9

-5θ (s, 1Η), 7,/(s,lH), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, K

1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H),

Exemplo 17

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-75 metoxiquinazolina (2 g), hidrocloreto de cloreto de 3-dimetilaminopropila (0,99 g), carbonato de potássio (5 g) e DMF (100 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a tempèratura ambiente e despejada em água. O precipitado foi isolado e recristalizado de tolueno. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna usando-se Φ 10 quantidades crescentemente polares de cloreto de metileno e metileno como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino-6-(3dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,97 g);

Espectro de NNÍR:1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H),

3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m,

1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 59,1: H, 5,3: n, 13,6;

C₂₀H₂₂CIFN₄O₂ requer C, 59,3: H, 5,5: N,13,8%,

Exemplo 18

Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-720 metoxiquinazolina (1,8 g), hidrocloreto de cloreto de 3-dimetilaminopropila (0,94 g), carbonato de potássio (4,5 g) e DMF (90 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura^ambiente e despejada em água. O precipitado resultante foi isolado e purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se, assim, 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,93 g);

Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H),

3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H),

8,05 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (amplo s, 1H);

··«··*···· ·

Análise elementar: Encontrado 6êl,5; 5;7;’JSí,:lrf;Lr’

C₂₀H₂₂F₂N₄0₂ requer C, 61,8; H, 5,7; N, 14,4%,

A 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina usada como material inicial foi obtida como descrito a seguir;

Uma mistura de hidrocloreto de 6-acetoxi-4-cloro-7-

metoxiquinazolina [obtida de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-diidroquinazolin-4ona (6 g) e cloreto de tionila (87 ml)], 3,4-difluoroaniline (2,9 ml) e isopropanol (170 ml) foi agitada e aquecida ao refluxo durante 4 horas. O 10 precipitado foi isolado, lavado com isopropanol e secado. Obteve-se, assim, hidrocloreto de 6-acetoxi-4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (7,5 g);

Espectro de NMR: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (amplo s, 1H),

Uma mistura do material assim obtido, uma solução concentrada aquosa de hidróxido de amônio (30 % peso/volume, 3,9 ml) e metanol (280 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O precipitado foi isolado e lavado com metanol. Obteve-se, assim, 4-(3',4'Z difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,5 g);

Espectro de NMR:4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H),

Exemplo 19

Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,2 g), cloreto de 3-morfolinopropila (0,72 g), 25 carbonato de potássio (2 g) e DMF (30 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. Uma outra porção (0,3 g) de cloreto de 3-morfolinopropila foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80°C durante mais duas horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se

uma mistura a 4:1 de acetato de etila e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 4-(3 ’ ,4 ’ -diflitòr©ahiliw|47Hróiaxã-_;6’-(3 morfolinopropoxi)quinazolina (0,84 g);

Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H),

4,2 (t 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m,

1H), 8,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);

Análise elementar: encontrado C, 61,1; H, 5,4; N, 12,8;

C₂₂H₂₄F₂N₄O₃requer C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%

Exemple 20

W 10 Uma mistura de 4-(3’,4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-7metoxiquinazolina (1,2 g), hidrocloreto de cloreto de 3-dietilaminopropila (0,81 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (30 ml) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia 15 de coluna usando-se uma mistura a 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3’,4’difluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,14 g);

Espectro de NMR: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 20 8,34 (s, 1H), 9,4 (amplo s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 63,4; H, 6,3; N, 13,6;

C₂₂H₂₆F₂N₄O₂ requer C, 63,4; H, 6,3; N, 13,5%

Exemplo 21

Uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-725 metoxiquinazolina (1,2 g), hidrocloreto de cloreto de 3-piperidinopropila (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O sólido

5½

assim obtido foi triturado sob éter dietílico. Obteve-se, assim, 4-(3’-cloro4 ’ -fluoroanilino)-7-metoxi-6_r(3 -piperidinopropqxi) *q úi ji^tjlirçâ: £·?

············

Espectro de NMR: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s,

1H), 9,55 (s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 61,8; H, 5,8; N, 12,6;

C₂₃H₂₆CIFN₄O₂ requer C, 62,1: H, 5,9: N, 12,6%,

Exemplo 22

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7φ 10 metoxiquinazolina (1,5 g), hidrocloreto de cloreto de 2-piperidinoetila (0,86 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante uma hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4^F-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2piperidinoetoxi)quinazolina (0,77 g);

Espectro de NMR: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 20 lH),9,5(s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 61,0; H, 5,7; N, 13,0: C₂₂H₂₄CIFN₄O₂ requer C, 61,3; H, 5,6: N,13,0%, Exemplo 23

Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-725 metoxiquinazolina (1,5 g), cloreto de 3-(imidazol-l-il)propila (0,67 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 ml) foi agitada e aquecida a 90°C durante uma hora. Uma segunda parcela (0,12 g) do cloreto de propila foi adicionada e a mistura foi aquecida a 90°C durante mais uma hora. A mistura foi purificada por cromatografia de cromatografia de coluna

usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, 4-(3'-cloro-4'-fluêro4nfl^)-&0r$4iÍià:jdl-lilpropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,66 g);

Espectro de NMR: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H),

4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (m, 2H),

8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (amplo s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 58,2: H, 4,6; N, 16,6:

C₂₁H₁₉CIFN₅O₂0,2H₂O requer C, 58,5: H, 4,5; N, 16,2%,

O cloreto de 3-(imidazol-l-il)propila usado como material O 10 inicial foi obtido da seguinte maneira:

Uma solução do imidazol (5,4 g) em DMF (20 ml) foi adicionada por gotejamento a uma mistura agitada de hidreto de sódio [dispersão a 60 % em óleo mineral, 3,3 g, que foi lavada com éter de petróleo (ponto de ebulição: 40-60°C) em DMF (10 ml). A solução resultante foi adicionada a uma solução de 3-bromocloropropano (13 g) em

DMF (70 ml) que havia sido resfriada num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante uma hora. A mistura foi despejada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi filtrada e φ o filtrado foi extraído com acetato de etila. O extrato orgânico foi secado (Na₂SO₄) e evaporado. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna usando-se uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se, assim, cloreto de 3-(imidazol-1-il) propila (8,3 g);

Espectro de NMR: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H),

Exemple/24

Uma solução 1M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (65 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (30,1 g), em éter dietílico (545 ml) e DMF (250 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante

uma hora. O precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e secado. Obteve-se, assim sal de hidrocloreto de 4-(3·’-cÍord-Íf:-fliiprciahiliri®‘)-7 ·····*·» Q·· .

metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolina (32,1 g), p.f. 251-255°C Espectro de NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (amplo s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H):

Análise elementar: encontrado C, 54,5: H, 5,3: Ν, 11,7:

C₂₂H₂₄CIFN₄O₃ 1HC1 0,08H₂0 requer C, 54,5: H, 5,2: N,

11,6%

W 10 Exemple 25

Uma solução 1M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (15 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (2,2 g), em DMF (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo a 80°C. Obteve-se, assim, sal de diidrocloreto de 4-(3’-cloro-4’fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolina (2,3 g)

Espectro de NMR: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, φ 7H) 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s,

1H), 8,9 (s, 1H):

Análise elementar: Encontrado C, 50,7; H, 5,0; N, 10,5; Cl, 13,1;

C₂₂H₂₄CIFN₄0₃ 2HC1 requer C, 50,8; H, 5,0: N, 10,8; Cl, 13,6%,

Exemplo 26

Uma solução de ácido L₇(2R,3R)-(+)-tartárico (1,03 g) em

THF (50 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,53 g) em THF (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura «Μ ψ

foi filtrada, lavada com THF e secada. Obteve-se, assim, sal de ácido 4-(3'cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina di-Ltartárico (2 g), p.f. 136-140°C (troca de fase a 111°C);

Espectro de NMR: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H),

3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),

8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 48,8; H, 5,2; N, 7,6; C22H24CIFN4O3 2 o ácido tartárico requer C, 48,4; H, 4,6;

N, 7,5%

Exemplo 27

Uma solução de ácido fumárico (0,8 g) numa mistura de cloreto de metileno e DMF foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,5 g) numa mistura de cloreto de metileno (50 ml) e suficiente DMF para completar a dissolução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi isolado, lavado com cloreto de metileno e secado. Obteve-se, assim, sal do ácido 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)quinazolino difumárico (2,12 g), p.f. 199-201°C;

♦ Espectro de NMR: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H),

3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H),

8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 51,8: H, 4,7; N, 8,3: C22H24CIFN4O3 1H₂O 2 ácido fumárico requer C, 51,5: H, 5,2: N, 8,0%

Exemplo 28

Uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3morfolinopropoxi)quinazolina (1,4 g) no volume mínimo de THF foi adicionada a uma solução de ácido cítrico (1,5 g) em Thf (30 ml). A mistura

resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O ·········»· precipitado foi isolado e triturado sob acetom. pbj^y«-sj,:*assiní; .4’-(3cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina contendo 1,8 equivalentes ^ácido cítrico (1,3 g), p.f. 160-163°C

Espectro de NMR: 2,1 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,65 (t,

4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m,

1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, 1H);

Análise elementar: encontrado C, 50,0; H, 5,2; N, 7,2:

C₂2H₂₄CIFN₄O3 1,8 ácido cítrico requer C, 49,7; H, 4,9: N, • 10 7,1%

Exemplo 29

Uma solução de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (5 g) em THF (250 ml) foi adicionada a uma solução agitada de ácido metanossulfôníco (2,4 g) em THF (100 ml).

A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O precipitado foi isolado, dissolvido com acetona e re-isolado. Obteve-se, assim, sal do ácido 4-(3’-cloro-4'-fhioroanilino)-7-metoxU6-(3morfolinopropoxi)quinazolino di-metan0ssulfônico (6,5 g), p.f. 242-245°C;

φ Espectro de NMR: 2,3 (m, 2H), 2,45 (s, 6H), 3,0-3,8 (m,

10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H)

Análise elementar: Encontrado C, 44,1; H, 5,2: N, 8,6: ²

C₂₂H₂₄CIFN₄O₃ 1,13H₂O 2CH3SO3H requer C, 43,7: H, 5,2:

N, 8,5%

Exemplo 30

Uma solução de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,5 g) em uma mistura de DMA (10 ml) e cloreto de metileno (50 ml) foi adicionada a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) em cloreto de metileno (20 ml). A mistura

resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O ·· · · ··· · · ,·· · .

precipitado foi isolado, lavado com acetonâ.· e Seçádçs. Çbtevé-sp, Yssim, sal do ácido 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-ó-(3morfolinopropoxi)quinazolino di-sulfurico (2,7 g), p.f. >250°C ^z

Espectro de NMR: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s,

3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 39,0; H, 4,2; N, 8,2;

C₂₂,H₂₄CIFN₄O₃ 2H₂0 2H₂,S0₄ requer C, 38,9: H, 4,75; N, • 10

8,3% e

Exemplo 31

Uma solução de monoidrato de ácido 4-toluenossulfônico (1,12 g) em THF (20 ml) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,3 g) em THF (60 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi isolado, lavado altemadamente com THF e acetona e seçado. Obteve-se, assim, sal do ácido 4-(3'-cloro-4'fhioroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina di-4toluenossulfônico (1,54 g), p.f. 169-173°C;

Espectro de NMR: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0' (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,9 (s, 1H),11,0 (amplo s, 1H);

Análise elementar: Encontrado C, 52,8; H, 4,9; N, 6,8;

C₂₂H₂₄C1FN₄O₃ 1,5H$2CH₃C₆H₄SO₃H requer C, 52,8; H, 5,3; N, 6,85%

Exemplo 32

A seguir, ilustra-se as formas de dosagem farmacêutica representativas contendo o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (denominado, aqui, composto X), para uso

5© terapêutico ou profilático em humanos; (a)Tablete I

Composto X

Lactose Ph. Eur.

Croscaramelose de sódio

2,25

Pasta de amido de milho (pasta a 5 % vol/peso)

Estearato de magnésio (b)Tablete II

Composto X • 10 Lactose Ph. Eur.

3,0 mg/tablete

223,75

Croscaramelose de sódio

6,0

Amido de milho

15,0

Polivinilpirrolidona

2,25

Estearato de magnésio (c)Tablete III

Composto X

Lactose Ph. Eur.

3,0 mg/tablete

93,25

Croscaramelose de sódio

4,0

Pasta de amido de milho (pasta a 5 % vol/peso) 20 Estearato de magnésio (d)CápsulamgZtablete composto X lactose Ph. Eur.

0,75

1,0 estearato de magnésio (e)Injeção I

Composto X

Solução de hidróxido de sódio 1M

Ácido clorídrico 0,lM (para ajustar o pH a 7,6)

Polietileno glicol 400 (50 mg/ml)

4,5 p/v

• 10

Água para injetáveis até 100 % (f) Injeção II

Composto X

Fosfato de sódio BP

Solução de hidróxido de sódio O,1M

Água para injeção a 100% (g) Injeção III

Composto X

Fosfato de sódio BP

Ácido cítrico

Polietileno glicol 400

Água para injetáveis até 100 %

Observação:

Q,0%p/v )

3,6% p/v

15,0% v/v (10 mg/ml. tamponado a pH6) ^ 0 J p/yj

2,26% p/v

0,38% p/v

3,5% p/v

As formulações podem ser obtidas de acordo com procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica, por exemplo, para proporcionar um revestimento de ftalato de acetato de celulose.

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES

1. Derivado de quinazolina, caracterizado pelo fato de ser: 4(3’-cloro-4‘-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável.

5

2. Sal de cloridreto do derivado de quinazolina, caracterizado pelo fato de estar de acordo com a reivindicação 1.

3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o derivado de quinazolina 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxÍ-6-(3morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição farmaceuticamente 10 aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.