PT823900E - Derivados de quinazolina - Google Patents
Derivados de quinazolina Download PDFInfo
- Publication number
- PT823900E PT823900E PT96910134T PT96910134T PT823900E PT 823900 E PT823900 E PT 823900E PT 96910134 T PT96910134 T PT 96910134T PT 96910134 T PT96910134 T PT 96910134T PT 823900 E PT823900 E PT 823900E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- quinazoline
- pharmaceutically acceptable
- fluoroanilino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINAZOLINA" A invenção relaciona-se com derivados de quinazolina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade antiprollferativa tal como actividade anticancerigena e por isso são úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se relaciona com processos para o fabrico dos referidos derivados de quinazolina, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Muitos dos regimes de tratamento correntes para doenças com proliferação celular tais como psoriase e cancro utilizam compostos que inibem a síntese de ADN. Esses compostos são tóxicos para as células em geral mas o seu efeito tóxico em células que sofrem divisão rápida tais como as células tumorais pode sor benéfico. Abordagens alternativas aos agentes antiproliferativos que actuam por mecanismos que não a inibição da síntese de ADN têm o potencial para apresentar selectividade acrescida de acção.
Em anos recentes descobriu-se que a célula se pode tornar cancerosa devido à transformação de uma parte do seu ADN num oncogane, i.a., um gene que por activação, leva à formação de células tumorais malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Vários desses oncogenes dão origem à produção de péptidos que são receptores para factores de crescimento. 0 complexo receptor de factores de crescimento subsequentemente conduz a um aumento da proliferação celular. Sabe-se, por exemplo, que vários oncogenes codificam enzimas tirosino quinase e que certos 1 receptores de factores de crescimento também são enzimas tirosino quinases (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Capítulo 13)-
Os receptores de tirosino quinases são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação celular. Trata-se de grandes enzimas que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para factores de crescimento tais como o factor de crescimento da epiderme (EGF) e uma porção intracelular que funciona como quinase para fosforilar amino ácidos tirosina em proteínas e assim influenciar a proliferação celular. São conhecidas várias classes de receptores de tirosino quinases (Wilks, Advances in Câncer Research, 1993, 60, 43-73) baseadas em famílias de factores de crescimento que se ligam a diferentes receptores de tirosino quinases. A classificação inclui a Classe I de receptores de tirosino quinases compreendendo a família EGF de receptores de tirosino quinases tais como os receptores de EGF, TGFa, NEU, erbB.xmrk, HER e let23, os receptores de tirosino quinases da Classe II compreendendo a família insulina de receptores de tirosino quinases tais como receptores de insulina, IGFI e receptor relacionado com insulina (IRR) e a Classe III de receptores de tirosino quinases compreendendo a família de factores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) de receptores de tirosino quinases tais como os receptores de PDGFa, PDGFp e factor 1 estimulador de colónias (CSF1). Sabe-se que as quinases da Classe I tais como a família EGF de receptores de tirosino quinases estão frequentemente presentes em cancros humanos comuns tais como cancro da mama (Sainsbury ot al., Brit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21 e Klijn et al., Breast Câncer Res. Treat., 1994, 29, 73), cancros do pulmão de células não pequenas (NSCLCs) incluindo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. câncer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Câncer, 1990, 45, 269; e Rusch et al., Câncer Research, 1993, 53, 2379) e cancro 2 do pulmão de células escamosas (Hendler et al., Câncer Cells, 1989, 7, 347), cancro da bexiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), cancro do esófago (Mukaida et al., Câncer, 1991, 68, 142), cancro gastrointestinal tal como cancro do cólon, do recto ou do estômago (Bolen et al., Oncogene.Res., 1987, 1, 149), cancro da próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) e cancro dos ovários, dos brônquios ou do pâncreas (Especificação da Patente Europeia Νβ 0 400 586). À medida que mals tecidos tumorals humanos são testados quanto à família EGF de receptores de tirosino quinases é de prever que a sua prevalência disseminada seja estabelecida em mais cancros tais como o cancro da tiróide e do útero. Também se sabe que a actividade de tirosino quinase do tipo EGF raramente é detectada em células normais enquanto que é mais frequentemente detectável em células malignas (Ilunter, Cell, 1987, 50, 823). Mais recentemente demonstrou-se (W. J. Gullick, Brit. Med. Buli., 1991, 47 , 87) que os receptores EGF que possuem actividade de tirosino quinase são sobre-expressos em muitos cancros humanos tais como tumores do cérebro, do pulmão de células escamosas, da bexiga, gástrico, da mama, da cabeça e pescoço, do esófago, ginecológico e da tiróide.
Em conformidade é aceite que um inibidor de receptores de tirosino quinases deve ter valor como inibidor selectivo do crescimento de células cancerosas humanas (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Um fundamento para este ponto de vista é proporcionado pela demonstração de que a erbstatina, um inibidor de receptores EGF de tirosino quinases, especificamente atenua o crescimento em murganhos glabros atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que expressa receptores EGF de tirosino quinases sem afectar o crescimento de outro carcinoma que não expressa receptores EGF de tirosino quinases (Toi et al., Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Também se afirmou que vários derivados de estireno possuem propriedades inibidoras dè tirosino quinases (Pedidos de Patentes Europeias 3 N5S Ο 211 363, Ο 304 493 e 0 322 738) e têm utilidade como agentes antitumorais. O efeito inibidor in vivo de dois desses derivados de estireno que são inibidores de receptores EGF de tirosino quinases foi demonstrado contra o crescimento de carcinoma humano das células escamosas inoculado em murganhos glabros (Yoneda et al., Câncer Research, 1991, 51, 4430). Vários inibidores de tirosino quinases conhecidos estão descritos num artigo de revisão mais recente por T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Sabc-se dos Pedidos de Patente Europeias NQs 0 520 722, 0 566 226 e 0 635 498 que certos derivados de quinazolina que têm um substituinte anilino na posição 4 possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases. Sabe-se ainda do Pedido de Patente Europeia no 0 602 851 que certos derivados de quinazolina que têm um substituinte heteroarilamino na posição 4 também possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases.
Sabe-se adicionalmente do Pedido de Patente Internacional WO 92/20642 que certos compostos de arilo e heteroarilo inibem receptores EGF e/ou PDGF de tirosino quinases. São ai descritos certos derivados de quinazolina mas não á feita referência a derivados 4-anilinoquinazolina. A actividade antiproliferativa in vitro de um derivado de 4-anilinoquinazolina foi descrita por Fry et al., Science, 1994, 265, 1093. Afirmou-se que o composto 4—(3’-bromoanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina era ura inibidor altamente potente de receptores EGF de tirosino quinases.
Foi demonstrado o efeito inibidor in vivo de um derivado 4,5-dianilino ftalimida, que é um inibidor da familia EGF de receptores de tirosino quinases, contra o crescimento em murganhos glabros BALB/c de um carcinoma epidermóide humano A- 4 . ·· <»·~Ί»’·ί'¥Λ*'· 431 ou de um carcinoma do ovário humano SKOV-3 (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1994, 91, 2334).
Sabe-se ainda do Pedido de Patente Europeia NQ 0 635 507 que certos compostos tricíclicos que compreendem um anel com 5 ou 6 membros fundido com um anel benzénico de uma quinazolina possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases. Também se sabe do Pedido de Patente Europeia N& 0 635 498 que certos derivados de quinazolina que téra um grupo amino na posição 6 e um grupo halogéneo na posição 7 possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases.
Em conformidade foi indicado que a Classe I de inibidores de receptores de tirosino quinases será útil no tratamento de uma variedade de cancros humanos.
Os receptores do tipo EGF de tirosino quinases também foram implicados em doenças proliferativas não-malignas tais como psoríase (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). É portanto de prever que os inibidores de receptores do tipo EGF de tirosino quinases sejam úteis no tratamento de doenças não-malignas de proliferação celular excessiva tais como psoríase (em que se crê que o TGFa é o factor de crescimento mais importante), hipertrofia benigna da próstata (BPH) , aterosclerose e restenose. Não há nestes documentos descrição de derivados de quinazolina que tenham na posição 4 um substituinte anilino e que também tenham um substituinte alcoxi na posição 7 e um substituinte dialquilaminoalcoxi na posição 6. Verifioou-se agora que esses compostos possuem propriedades antiproliferativas potentes in vivo que se crê resultarem da sua actividade inibidora de receptores de tirosino quinases da Classe I. 5 invenção proporciona um
Em conformidade a presente derivado de quinazolina de fórmula I
em que (R^)n é 3 '-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r1 é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3-(pirrolidin-l-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi ou 3-mor£olino-2-hidroxipropoxi; ou um seu sal de adição de mono- ou di-ácido farmaceuticamente aceitável.
No âmbito da presente invenção entender-se-á que, uma vez que certos dos compostos de fórmula I podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou ma is substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, a invenção abrange qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possuem actividade antiproliferativa. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de química orgânica bem conhecidas na arte, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente aotivos ou por resolução de uma forma racémica.
As quinazolinas de fórmula I são não-substituídas nas posições 2, 5 e 8. 6
Entender-se-á também que certos derivados de quinazolina de fórmula I podem existir quer em formas solvatadas quer não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que esta invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem actividade antiproliferativa.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de quinazolina da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um derivado de quinazolina da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de mono-ou di-ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, metanossulfónico ou 4-toluenossulfónico.
Um composto preferido da invenção é um derivado de quinazolina de fórmula I em que (r2)n é 3',4'-difluoro, 3',4'-dicloro, 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e R1 é 3-morfolinopropoxi; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-l-iletoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Ií 4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 7
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4- (3 '-cloro-4 ’ -f luoroanilino) -7-metoxi-6- [ 2- (4-metilpiperazin-1-il)©toxi]quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{2-[di-(2-metoxietii) -amino]etoxi}quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(2-dietilaminoetoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4—(2’,4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi) -7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 8
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)- quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-( 3 ’ -cloro-4 · -f iuoroaniiino)-6-(2-JLmldazol-i-lletoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)quinazolina; ou um sou eal do adição do ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4~(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4—(3', 4 ’ -dif luoroanilino )-6-( 3-dimetilaminopropoxi) -7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 9 ·· · <' <r >···.-
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 6-(3-dietilaminopropoxl)-4-(3' ,4'-difluoroanilino)-7-metoxl-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4—(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)- quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(3-imidazol-l-ilpropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional da invenção verificou-se que certos dos compostos da invenção possuem não só a propriedade de actividade antiproliferativa potente in vivo através da qual a velocidade de crescimento do tecido tumoral é reduzida mas tam£>ém a propriedade de serem capazes de fazer parar o 10 ,--7 / crescimento do tecido tumoral e, a doses mais elevadas, de serem capazes de provocar redução do volume do tumòr original.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um derivado de guinazolina de fórmula I 4-(3·-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Também é proporcionado o sal cloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I: 4- (3 ’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Também é proporcionado o sal dicloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina. um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo conhecido como sendo aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Processos adequados incluem, por exemplo, os ilustrados nos Pedidos de Patentes Europeias NQs 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 498 e 0 635 507. Esses processos, quando utilizados para preparar um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são proporcionados como uma caracteristica adicional da invenção e são ilustrados pelos exemplos representativos seguintes em que, a não ser que seja afirmado o contrário, n, r2 e têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente para um derivado de quinazolina de fórmula i. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos correntes da quimica orgânica. A preparação desses materiais de partida está descrita nos Exemplos não limitativos anexos. Alternativamente os materiais de partida 11 necessários podem ser obtidos por processos análogos aos ilustrados que estão dentro dos conhecimentos correntes de um químico orgânico.
(a) A reacção, convenientemente na presença de uma base adequada, de uma quinazolina de fórmula II
Z
II
em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula III
III
Um grupo de saída z adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo, alcoxi, ariloxi ou sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanossulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi.
Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente uma base adequada é, por exemplo, uma amida de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo um alcanol ou 12 éster tal como tal como metanol, etanol, isopropranol ou acetato de etllo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetilo. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, preferencialmente na gama de 20 até 80°C. 0 derivado de quinazolina de fórmula I pode ser obtido a partir deste processo na forma de base livre ou alternativamente pode ser obtido na forma de um sal com o ácido de fórmula H-Z em que Z tem o significado aqui definido anteriormente. Quando se deseja obter a base livre a partir do sal, o sal pode ser tratado com uma base adequada tal como aqui definida anteriormente utilizando um procedimento convencional. (b) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituido, a alquilação, convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um derivado de quinazolina de fórmula T em que r! é um grupo hidroxilo.
Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a alquilação de hidroxilo a etoxi ou propoxi amino-substituído, por exemplo um halogeneto de etilo ou propilo amino-substituido, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de etilo ou propilo amino-substituido, na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, num solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 140°C, convenientemente a ou próximo de 80°C. (c) Para a produção de compostos de fórmula 1 em que R1 é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituído, a reacção, 13
convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um composto de fõrmula I em que R1 é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi, ou um seu derivado reactivo, com uma amina apropriada.
Um derivado reactivo adequado de um composto de fórmula I em que Rl é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi é, por exemplo, um grupo halogeno- ou sulfoniloxi-etoxi ou -propoxi tal como um grupo bromo- ou metanossulfoniloxi-etoxi ou -propoxi. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, convenientemente a ou próximo de 50°C. (d) Para a produção de compostos de fórmula I em que r! é um grupo 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, a reacção de um composto de fórmula I em que R1 é um grupo 2,3-epoxipropoxi com morfolina. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, convenientemente a ou próximo de 70°C.
Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I, por exemplo um sal de adição de mono- ou di-ácido de um derivado de quinazolina de fórmula I, pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com, por exemplo, um ácido adequado utilizando um procedimento convencional.
Tal como aqui afirmado anteriormente os derivados de quinazolina definidos na presente invenção possuem actividade antiproliferativa que se crê resultar da actividade inibidora de receptores de tirosino quinase da Classe I dos compostos. Estas 14 propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ou mais dos procedimentos apresentados a seguir: (a) Um ensaio irt vit.ro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir os receptores EGF de enzimas tirosino quinases. Os receptores de tirosino quinase foram obtidos na forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma vulvar humano) pelos procedimentos descritos a seguir que estão relacionados com os descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Cultivou-se células A-431 à confluência utilizando meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 5% de soro fetal de vitelo (FCS). As células obtidas foram homogeneizadas num tampão borato/EDTA hipotónico a pH 10,1. O homogeneizado foi centrifugado a 400 g durante 10 minutos a 0-4°C. O sobrenadante foi centrifugado a 25.000 g durante 30 minutos a 0-4°C. O material depositado foi suspenso em tampão HEPES 30 mM a pH 7,4 contendo 5% de glicerol, 4 mM de benzamidina e 1% de Triton X-100, agitado durante 1 hora a 0-4°C, e recentrifugado a 100.000 g durante 1 hora a 0-4°C. O sobrenadante, contendo receptores de tirosino quinase solubilizados, foi guardado em azoto líquido.
Para fins do ensaio adicionou-se 40 μΐι da solução de enzima assim obtida a uma mistura de 400 pL de uma mistura de tampão Hepes 150 mM a pH 7,4, 500 μΜ de ortovanadato de sódio, 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol, 200 μΐ. de água, 80 μΙ· de DTT 25 mM e 80 μϊ. de uma mistura de 12,5 mM de cloreto de manganês, 125 mM de cloreto de magnésio e água destilada. Obteve-se assim a solução de enzima de ensaio.
Cada composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DM50) para dar uma solução 50 mM que foi diluída com tampão Hepes 40 mM contendo 0,1% de Triton X-100, 10% de 15 r glicerol e 10% de DMSO para dar uma solução 500 μΜ. Misturou-se volumes iguais desta solução e de uma solução de factor de crescimento da epiderme (EGF; 20 pg/mL).
Diluiu-se [γ-32ρ]ΑΤΡ (3000 Ci/mM, 250 pCi) para um volume de 2 mL pela adição de uma solução de ATP (100 μΜ) em água destilada. Adicionou-se um volume igual de uma solução de 4 mg/mL do péptido Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly numa mistura de tampão Hepes 40 mM a pH 7,4, 0,1% de Triton X-100 e 10% de glicerol.
Adicionou-se a solução da mistura de composto de teste/EGF (5 pL) à solução da enzima de ensaio (10 pL) e a mistura foi incubada a 0-4eC durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura de ATP/péptido (10 μΐ<) e a mistura foi incubada a 25°C durante 10 minutoe. A reacção de fosforilação foi terminada pela adição de ácido tricloroacético a 5% (40 μΐι) e albumina de soro bovino (BSA; 1 mg/mL, 5 pL). Deixou-se a mistura em repouso a 4eC durante 30 minutos e depois centrifugou-se. Colocou-se uma alíquota (40 μL) de sobrenadante numa tira de papel de fosfocelulose Whatman p 81. A tira foi lavada em ácido fosfórico 75 mH (4 x 10 nL) e seca com papel de filtro. A radioactividade presente no papel do filtro foi medida utilizando um contador de cintilações líquidas (Sequência A). A sequência reaccional foi repetida na ausência de EGF (Sequência B) e de novo na ausência do composto de teste (Sequência C). A inibição de receptores de tirosino quinase foi calculada como se segue: % de Inibição = 10<? · ~ (A~B) x 100
C-B A extensão de inibição foi então determinada numa gama de concentrações de composto de teste para se obter um valor IC50· 16 ( (b) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir o crescimento estimulado por EGF da linha celular KB de cancro naso-faríngeo humano.
As células KB foram semeadas em poços a uma densidade de 1x104-1,5x104 células por poço e cultivadas durante 24 horas em DMEM suplementado com 5% de FCS (purificado com carvão). 0 crescimento celular foi determinado após incubação durante 3 dias pela extensão do metabolismo do corante mtt tetrazõlio para dar uma cor azulada. 0 crescimento celular foi então determinado na presença de EGF (10 ng/mL) ou na presença de EGF (10 ng/miL) e um composto de teste numa gama de concentrações. Foi então possivel calcular-se um valor IC50. (c) Um ensaio in vivo num grupo de murganhos glabros atlmicos (estirpe ONU:Alpk) que determina a capacidade de um composto de teste (geralmente administrado oralmente como uma suspensão obtida em moinho de bolas em 0,5% de polissorbato) para inibir o crescimento ds xenoenxertos da linha celular A-431 de carcinoma epidermóide vulvar humano.
As células A-431 foram mantidas em cultura em DMEM suplementado com 5% de FCS e 2 mM de glutamina. As células cultivadas de fresco foram colhidas por tripsinização e injectadas subcutaneamente (10 milhões de células/0,1 mL/murganho) em ambos os flancos de um número de murganhos glabros doadores. Quando estava disponível material tumoral suficiente (após aproximadamente 9 a 14 dias), transplantou-se fragmentos de tecido tumoral nos flancos dos murganhos glabros roeeptores (dia 0 do ensaio). Geralmente, ao sétimo dia após o transplante (dia 7 do ensaio) seleccionou-se grupos de 7 a 10 murganhos com tumores de tamanho semelhante e iniciou-se a dosagem com composto de teste. A dosagem uma vez por dia de composto de teste foi prosseguida durante um total de 13 dias (dias 7 a 19 de ensaio inclusivé). Nalguns estudos a dosagem com composto de teste foi prosseguida para além do dia 19 do ensaio, 17 por exemplo até ao dia 26 do ensaio. Em cada caso, no dia seguinte de ensaio os animais foram sacrificados e calculou-se o volume final do tumor a partir de medições do comprimento e largura dos tumores. Os resultados foram calculados como uma percentagem de inibição do volume do tumor em relação aos controlos não tratados.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com alterações estruturais como 6 de esperar, em geral a açtividade que estes compostos de fórmula I possuem pode ser demonstrada às seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos ensaios (a), (b) e (c) acima referidos:
Ensaio (a): IC50 na gama de, por exemplo, 0,01-1 μΜ;
Ensaio (b): IC50 na gama de, por exemplo, 0,05-1 μΜ;
Ensaio (c): 20 a 90% de inibição do volume do tumor a partir de uma dose diária na gama de, por exemplo, 12,5 a 200 mg/kg.
Assim, a titulo de exemplo, os compostos descritos nos Exemplos acompanhantes possuem açtividade a aproximadamente as seguintes concentrações ou doses nos ensaios (a) e (b).
Exemplo Ensaio (a) Ensaio (b) _ _IC50 (μΜ)_IC5Q (μΜ) 1 0,02 0,1 2 0,09 0,7 3 0,01 0,4 4 0,01 0,1 5 0,06 0,2 6 0,01 0,1 7 0,09 0,3 8 0,48 0,9 9 0,01 0,1 12 0,06 0,16 13 0,07 0,12 18
Exemplo Ensaio (a) IC50 (μΜ) Ensaio (b) IC50 (íiM) 14 0,67 0,3 15 0,07 0,64 17 0,05 0,15 18 0,27 0,39 19 0,52 0,45 20 0,67 0,55 21 0,08 0,12 22 0,1 0,19 23 0,08 0,16
Além disso todos os compostos descritos nos Exemplos acompanhantes possuem actividade no ensaio (c) com valores de ED50 de menos do que ou iguais a 200 mg/kg/dia. Em particular, o composto aqui descrito adiante no Exemplo 1 possui actividade no ensaio (c) com um valor de ED50 de aproximadamente 12,5 mg/kg.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farraaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser numa forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório. 19 Ί
Em geral as composições acima referidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipientes convencionais. O derivado de quinazolina normalmente será administrado a um animal de sangue quente numa dose unitária dentro da gama de 5-10000 mg por metro quadrado de área do corpo do animal, i.e. aproximadamente 0,1-200 mg/kg, e isto normalmente corresponde a uma dose terapeuticamente eficaz, uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou uma cápsula normalmente conterá, por exemplo, 1-250 mg de princípio activo. Preferencialmente é utilizada uma dose diária na gama de 1-100 mg/kg. Para o derivado de quinazolina do Exemplo 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é utilizada uma dose diária de aproximadamente 1 até 20 mg/kg, preferencialmente desde 1 até 5 mg/kg. Contudo a dose diária necessariamente variará dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via particular de administração, e da gravidade da doença a ser tratada. Em conformidade a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico assistente que está a tratar qualquer doente particular.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um derivado de quinazolina de fórmula I tal como aqui definido anteriormente para utilização num método de tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.
Verificou-se que os compostos da presente invenção possuem propriedades antiproliferativas tais como propriedades anticancerígenas que se crê resultarem da actividade inibidora do receptores de tirosino quinases da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou patologias médicas mediadas só ou em parte por receptores de tirosino quinases da Classe I, i.e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de receptores de tirosino quinases da Classe I num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim os compostos 20 da presente invenção proporcionam um método para o tratamento da proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de receptores de tirosino quinases da Classe I, i.e. os compostos da presente invenção podem ser utilizados para produzir um efeito antiproliferativo mediado só ou em parte pela inibição de receptores de tirosino quinases da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da psoríase e/ou cancro por proporcionarem um efeito antiproliferativo, particularmente uo tratamento de cancros sensíveis a receptores de tirosino quinases da Classe I tais como cancros da mama, do pulmão, do cólon, do recto, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e do ovário.
Assim em conformidade com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui anteriormente definido para o fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Tal como referido acima a quantidade da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença proliferativa particular necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Tem-se em vista uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-200 m/kg, preferencialmente 1-100 mg/kg, raais preferencialmente 1-10 mg/kg.
Os compostos de fórmula I quando utilizados no tratamento antiproliferativo aqui definido anteriormente podem ser aplicados como terapêutica única ou podem envolver, para além do derivado de quinazolina da invenção, uma ou mais outras substâncias antitumorais, por exemplo substâncias antitumorais citotóxicas ou citostaticas, por exemplo as seieccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina, 21
vindesina e vinorelbina; inibidores do desagrupamento de tubulina tais como taxol; agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo 5-fluorouracilo, tegafnr, metotrexato, citosino arabinosido e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeia NS 239 362 tais como ácido W-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -W-metiland.no] -2-tenoll}-L-glutâmico; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina, mitomicina e bleomicina; enzimas, por exemplo asparaginase; inibidores de topoisomerases, por exemplo etoposido e camptotecina; modificadores da resposta biológica, por exemplo interferão; anti-hormonas, por exemplo antiestrogénios tais como tamoxifen, por exemplo antiandrogénios tais como 4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorofenil) -propionanilida ou, por exemplo, antagonistas de IiHRH ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina ou buserelina e inibidores da síntese de hormonas, por exemplo inibidores de aromatases tais como os descritos no Pedido de Patente Europeia NQ 0 296 749, por exemplo 2,2’-[5-(lJ7-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-l,3-fenileno]bis(2-metilpropionitrilo), e, por exemplo, inibidores de 5a-redutase tais como 17β-(W-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona. Os compostos de fórmula (I) podem ser úteis nesses tratamentos combinados por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais no tratamento. Em conformidade com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de quinazolina de fórmula I tal como aqui anteriormente definido e uma substância antitumoral adicional tal como aqui definida anteriormente para o tratamento combinado do cancro.
Tal como afirmado acima o derivado de quinazolina definido na presente invenção é um agente anticancerlgeno eficaz, cuja propriedade se crê resultar de propriedades inibidoras de receptores de tirosino quinase da Classe I. Prevê-se que esse 22 Γ\ / derivado de quinazolina da invenção possua uma gama larga de propriedades anticancerigenas uma vez que os receptores de tirosino quinase da Classe I têm sido envolvidos em muitos cancros humanos comuns tais como leucemia e cancro da mama, do pulmão, do cólon, do recto, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e dos ovários. Assim prevê-se que um derivado de quinazolina da invenção possua actividade anticancerígena contra estes cancros. Além disso prevê-se que um derivado de quinazolina da presente invenção possua actividade contra uma gama de leucemias, doenças malignas linfóides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, os rins, a próstata e o pâncreas.
Prevê-se além disso que um derivado de quinazolina da invenção possua actividade contra outras doenças envolvendo proliferação celular excessiva tais como psoríase e hipertrofia benigna da próstata (BPH).
Também se prevê que um derivado de quinazolina da invenção seja útil no tratamento de perturbações adicionais do crescimento celular em que estão envolvidas sinalizações celulares aberrantes por meio de receptores de enzimas tirosino quinases ou não-receptores de enzimas tirosino quinases, incluindo enzimas tirosino quinases ainda não identificadas. Essas perturbações incluem, por exemplo, inflamação, angiogénese, restenose vascular, doenças imunológicas, pancreatite, doença renal e maturação e implantação de bastocitos. A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos em que, a não ser que seja referido o contrário: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa sob vácuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção de sólidos residuais tais como agentes secantes por filtração, a não ser que seja referido o contrário 23 -!Ί Λ utilizou-se sulfato de magnésio como agente secante para soluções orgânicas; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o árgon; (iii) a cromatografia em coluna (pelo procedimento "flash") e a cromatografia liquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em silica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou silica de fase reversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtidos de E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos de fusão foram determinados utilizando um aparelho automático de pontos de fusão Mettler SP62, um aparelho com banho de óleo ou um aparelho de placa aquecida Koffler; (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (garalmento de protão) e de espectrometria de massa; os valores dos desvios químicos de ressonância magnética nuclear foram medidos na escala de delta e as multiplicidades dos picos são apresentadas como se segues s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; a não ser que seja referido o contrário, os produtos finais de fórmula I foram dissolvidos em CD3SOCD3 para a determinação dos valores de RMN; (vii) os intermediários geralmente não foram completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise por cromatografia em camada fina (TLC), infravermelhos (IV) ou RMN; (vlii) utlllzou-se as seguintes abreviaturas: 24 DMF N,W-dimetilformamida; dmso sulfóxido de dimetilo; THF tetrahidrofurano; DMA N, Nf-dimetilacetamida.
Exemplo 1
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1 g), cloreto de 3-morfolinopropilo (*7. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g), carbonato de potássio (2,5 g) e DMF (50 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. Adicionou-se mais uma porção (0,1 g) de cloreto de 3-morfolinopropilo e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4*1 de acetato de etilo e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (0,69 g, 50%), p.f. 119-120°C;
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar* Encontrada C, 58,7; H, 5,3; N, 12,2; C22H24CIFN4O3 requer C, 59,1; H, 5,4; N, 12,5%. A 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Adicionou-se 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Pedido de Patente Europeia N2 0 566 226, seu Exemplo 1; 26,5 g) em porções a ácido metanossulfónico (175 mL) com agitação. Adicionou-se L-metionina (22 g) e a mistura resultante foi agitada e aquecida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida atõ à temperatura ambiente e vertida sobre uma mistura (750 mL) de gelo e água. A mistura foi neutralizada pela 25 adição de uma solução aquosa concentrada (40%) de hidróxido de sódio. O precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (11,5 g).
Após repetição da reacção anterior, uma mistura de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (14,18 g), anidrido acético (110 mL) e piridina (14 mL) foi agitada e aquecida a 100eC durante 2 horas, a mistura foi vertida numa mistura (200 mL) de gelo e água. O precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (13 g, 75%).
Espectro de RMN: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (s largo, 1H).
Após repetição dos passos anteriores, uma mistura de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (15 g), cloreto de tionilo (215 mL) e DMF (4,3 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de tionilo foi evaporado. Obteve-se assim 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, sal cloridrato, que foi utilizado sem purificação adicional.
Uma mistura do material assim obtido, 3-cloro-4-fluoroanilina (9,33 g) e isopropanol (420 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado, lavado com isopropanol e com metanol e depois seco. Obteve-se assim sal cloridrato de 6-acetoxi-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (14 g, 56%);
Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (s largo, 1H).
Adicionou-se uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 7,25 mL) a uma mistura com agitação 26 do material assim obtido e metanol (520 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e depois foi aquecida a 100°C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida e o precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10,6 g, 95%); p.f. >270°C (decompõe-se);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, lH), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Exemplo 2
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,14 g), cloridrato de cloreto de 2- (pirrolidin-l-il)etilo (0,607 g), carbonato de potássio (3 g) e DMP (28,5 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. 0 precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de etanol. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 f luoroanilino) -7-metoxi-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina (0,813 g, 55%), p.f. 187-188°C;
Espectro de RMN: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,1; H, 5,4; N, 13,4; C21H22CIFN4O2 requer C, 60,5; h, 5,3; N, 13,4%.
Exemplo 3
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,62 g), cloridrato de cloreto de 2-
morfolinoetilo (0,95 g), carbonato de potássio (3,6 g) e DMF (40 111X1) foi agitada e aquecida a 90eC durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O 27 Γ precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de isopropanol. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (1,2 g, 55%), p.f. 229-230°C;
Espectro de RMN: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,5; H, 4,9; N, 12,7; C21H22CIFN4O3·0,25H20 requer C, 57,6; H, 5,1; N, 12,8%.
Exemplo 4
Uma mistura de 1-metilpiperazina (43 mL), 6-(2-bromoetoxi)-4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,6 g) e etanol (48 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 20 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno e metanol e adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada e aquecida a refluxo. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino) -7-metoxi-6- [ 2 - (4-metilpiperazin-l -il) etoxi ] -quinazolina (0,956 g, 58%), p.f. 88-92°C;
Espectro de RMN: 2,15 (s, 3H), 2,3 (m largo, 4H), 2,5 (m largo, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,3; H, 5,6; N, 15,1; C22H25CIFN5O2.0,75H20 requer C, 57,5; H, 5,8; N, 15,2%. A 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4 '-tluoroanilino)-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue: 28 ·*
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10 g), 1,2-dibromoetano (27 mL), carbonato de potássio (20 g) e DMF (1 litro) foi agitada e aquecida a 85°C durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (10,26 g, 77%), p.f. 232°C (decompõe-se);
Espectro de RMN: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 48,0; H, 3,3; N, 9,8; Cl7Hi4BrClFN302 requer C, 47,9; H, 3,3; N, 9,8%.
Exemplo 5
Uma mistura de di-(2-metoxietil)amina (1,66 mL), 6-(2-bromoetoxi )-4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,6 g) e etanol (48 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 18 horas. Adicionou-se uma segunda porção (0,53 mL) de di-(2-metoxietil)amina e a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 18 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi partilhado entro acetato de etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 97:3 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi dissolvido em isopropanol, adicionou-se água e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{2-[di-(2-metoxietil)amino]-etoxijquinazolina (0,95 g, 53%), p.f. 73-74°C;
Espectro de RMN: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (S, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 56,2; H, 6,2; N, 11,3; C23H28C1FN404.0,7H20 requer C, 56,2; H, 6,0; N, 11,4%. 29
Exemplo 6
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3 g), cloridrato de cloreto de 2- dimetilaminoetilo (1,5 g), carbonato de potássio (7,5 g) e DMF (60 mL) foi agitada e aquecida a 80°c durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado foi isolado e seco. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi triturado com éter dietílico e recristalizado de etanol aquoso. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7-metoxiquinazolina (1,7 g, 46%), p.f. 133-135°C;
Espectro de RMN: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 58,2; H, 5,2; N, 14,3; C19H20CIFN4O2 requer C, 58,4; H, 5,1; N, 14,3%.
Exemplo 7
Uma mistura dc 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloridrato de cloreto de 2- dietilaminoetilo (0,82 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (38 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo (75 mL). O precipitado foi isolado, recristalizado de uma mistura 2:1 de isopropanol e água e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 '-fluoroanilino)-6- (2-diâtilaminoetoxi)-7-metoxiquinazolina (0,98 g, 50%), p.f. 154-156°C;
Espectro de RMN: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 50,0; H, 5,7; N, 13,2; C21H24CIFN4O2 requer C, 60,2; H, 5,8; N, 13,4%. 30
Exemplo 8
Uma mistura de 4-(2’,4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,36 g), cloridrato de cloreto do 3-dimetilaminopropilo (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (50 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada, o residuo foi triturado com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obteve-se assim 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-( 3-diinetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,56 g, 32%), p.f. 131-134°C;
Espectro de RMN: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H); Análise Elementar: Encontrada c, 60,9; H, 5,7; N, 14,1; c20H22F2N4O2*°/3H2O requer C, 61,0; H, 5,7; N, 14,2%. A 4 - (2 ', 4 ’ -dif luoroanilino) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de cloridrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (5,4 g), 2,4-difluoroanilina (2,5 mL) e isopropanol (100 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com acetona e com éter dietílico e seco. Obteve-se assim cloridrato de 6-acetoxi-4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (3,9 g, 53%), p.f. 207-210°C;
Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (3, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (s largo, 1H).
Uma mistura de uma porção (3,7 g) do material assim obtido, uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 2 mL) e metanol (140 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado 31 e lavado com éter dietilico. Obteve-se assim 4-(2',4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,3 g, 40%); Espectro de RMN: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (s largo, 1H).
Exemplo 9
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4"-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7-metoxiquinazolina (2 g), morfolina (0,5 mL) e isopropanol (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de acetato de etilo. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,4 g, 57%), p.f. 206-207°C;
Espectro de RMN: 2,5 (m largo, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m largo, 3H), 5,0 (m largo, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,0; H, 5,2; N, 11,9; C22H24CIFN4O4 requer C, 57,1; H, 5,2; N, 12,1%. A 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5 g), brometo de 2,3-cpoxipropilo (1,6 mL), carbonato de potássio (5 g) e DMSO (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida numa mistura de gelo e água. 0 precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim o material de partida pretendido que foi utilizado sem purificação adicional e deu os seguintes dados caracteristicos: 32 p.f. 125-126°C (decompõe-se;
Espectro de RMN: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (S, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 10
Uma mistura de morfolina (13,75 mL), 6-(3-bromopropoxi)-4-(3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiguinazolina (2,94 g) e DMF (67 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material as3im obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,78 9, 27%);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). A 6-(3-bromopropoxi)-4-(3'-cloro-4'-fIuoroanilino)-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue: uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fiuoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2 g), 1,3-dibromopropano (6,36 mL), carbonato de potássio (4 g) e DMP (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 6—(3— bromopropoxi )-4-(3 '-cloro-4 '-f Iuoroanilino) -7-metoxiquinazolina com rendimento quantitativo que foi utilizada sem purltlcaçao adicional: 33
X
yjj
Espectro de RMN: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 11
Uma mistura de morfolina (0,17 mL), 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 27 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (0,14 g, 35%);
Espectro de RMN: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 12
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-£luoroanilino)-6-hidrox±-7-metoxiquinazolina (1,1 g), cloridrato de cloreto de 3-dietilaminopropilo (0,7 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material obtido deste modo foi triturado com uma mistura 5:1 de metanol e água. O sólido assim obtido foi seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,03 g, 70%);
Espectro de RMN: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (S, 1H). 34
Análise Elementar: Encontrada C, 59,4; H, 6,2; N, 12,5; C22H26ClFN4O2.0,7H2O requer C, 59,4; H, 6,2; N, 12,6%.
Exemplo 13
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino )-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,28 g), cloridrato de cloreto de 3-(pirrolidin-l-il)propilo (Chem. Abs., 82, 57736; 1,5 g), carbonato de potássio (2,8 çj) e DMF (20 mli) foi agitada e aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 20:3 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido (1,1 g) foi triturado com acetato de etilo para dar 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)quinazolina (0,094 g). A solução orgânica foi evaporada e o sólido residual foi recristalizado de acetonitrilo. Obteve-se assim uma segunda colheita (0,85 g) do mesmo produto. O material deu os seguintes dados caracteristicos: p.f. 159-161°C;
Espectro de RMNt 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s largo, 1H).
Análise Elementar: Encontrada C, 61,0; H, 5,7; N, 13,1; C22H24CIFN4O2 requer C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 14
Uma mistura de 4-(2",4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,5 g), cloridrato de cloreto de 3- morfolinopropilo (1,6 g), carbonato de potássio (6 g) e DMF (100 mL) foi agitada e aquecida a 60°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e solução 35 saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,05 g, 30%). p.f. 151-153°C; Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (s largo, 1H); Analise Elementar: Encontrada c, 61,4; H, 5,5; N, 12,8; C22H24F2N4O3 requer C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 15
Uma mistura de 4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,24 g), cloreto de 2-(imidazolil)etilo (Pedido de Patente Europeia N» 0 421 210; 2,51 g), carbonato de potássio (1,5 g) e DMF (31 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas e depois guardada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida sobre uma mistura de gelo e água. 0 precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O sólido obtido deste modo foi triturado com metanol. Obtcvo-so assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino) -6- (2-imidazol-l-iletoxi) -7-metoxiquinazolina (0,55 g, 34%). p.f. 239-241°C;
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (S, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 57,7; H, 4,3; N, 16,7; C20H17CIFN5O2 requer C, 58,0; H, 4,1; N, 16,9%.
Exemplo 16
Uma mistura de imidazole (0,128 g), 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 66 horas. A 36 mistura foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino )-6-( 2-imidazol-l-iletoxi) -7-metoxiquinazolina (0,13 g, 33%);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (S, 1H), 7,2 (S, 1H), 7,3 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (S, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 17
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2 g), cloridrato de cloreto de 3- dimetilaminopropilo (0,99 g), carbonato de potássio (5 g) e DMF (100 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. 0 precipitado foi isolado e recristalizado de tolueno. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna utilizando misturas de cloreto de metileno e metanol de polaridade crescente como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 '-£ luoroanilino) -6- (3-dimetilaminopropoxi) -7-metoxiquinazolina (0,97 g);
Espectro de RMN: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 59,1; H, 5,3; N, 13,6; C2OH22CIFN4O2 requer C, 59,3; H, 5,5; N, 13,8%.
Exemplo 18
Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,8 g), cloridrato de cloreto de 3-
dimetilaminopropilo (0,94 g), carbonato de potássio (4,5 g) e DMF (90 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. A 37 mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado resultante foi Isolado e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4 s1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,93 g);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 211), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,6; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 requer C, 61,8; H, 5,7; N, 14,4%. A 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de cloridrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina [obtido a partir de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g) e cloreto de tionilo (87 ml)], 3,4-difluoroanilina (2,9 mL) e isopropanol (170 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 4 horas. O precipitado foi isolado, lavado com isopropanol e seco. Obteve-se assim cloridrato de 6-acetoxi-4-(3*,4’-difluoroanilino)-7-metoxiquinazol±na (7,5 g); Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (S largo, 1H).
Uma mistura do material assim obtido, uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 3,9 mL) e metanol (280 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O precipitado foi isolado e lavado com metanol. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,5 g);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H). 38
Exemplo 19
Uma mistura de 4-(3 ',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloreto de 3-morfolinopropilo (0,72 g), carbonato de potássio (2 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°c durante 2 horas. Adicinou-se mais uma porção (0,3 g) de cloreto de 3-morfolinopropilo e a mistura foi aquecida a 80°C durante mais 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,84 g);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 0,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,1; H, 5,4; N, 12,8; C22H24F2N4O3 requer C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 20
Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloridrato dc cloreto dc 3- dietilaminopropilo (0,81 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3",4"-difluoroanilino) -7-metoxiguinazolina (1,14 g);
Espectro de RMN: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 63,4; H, 6,3; N, 13,6; C22H26F2N402 requer C, 63,4; H, 6,3; N, 13,5%. 39
Exemplo 21
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloridrato do cloreto de 3- piperidinopropilo (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80eC durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. o sólido assim obtido foi triturado com éter dietílico. Obteve-se assim 4-(3 ", 4 "-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (0,94 g);
Espectro de RMN: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,8; H, 5,8; N, 12,6; C23H26CIFN4O2 requer C, 62,1; H, 5,9; N, 12,6%.
Exemplo 22
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloridrato de cloreto de 2- piperidinootilo (0,86 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piporidinootoxi)quinazolina (0,77 g);
Espectro de RMN: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,0; H, 5,7; N, 13,0; C22H24CIFN402 requer c, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%. 40
Exemplo 23
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloreto do 3-(imidazol-l-il)propilo (0,67 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. Adicionou-se uma segunda porção (0,12 g) de cloreto de propilo e a mistura foi aquecida a 90QC durante mais uma hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-imidazol-l-ilpropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,66 g);
Espectro de RMN: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (S, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (s largo, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 58,2; H, 4,6; N, 16,6; C21H19CIFN5O2O,2H20 requer C, 58,5; H, 4,5; N, 16,2%. 0 cloreto de 3-(imidazol-l-il)propilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue:
Uma solução do imidazole (5,4 g) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução com agitação de hidreto de sódio [dispersão a 60% em óleo mineral, 3,3 g, que foi lavada com éter de petróleo (p.e. 40-60°C)] em DMF (10 mL). A solução resultante foi adicionada a uma solução de 3-bromocloropropano (13 g) em DMF (70 mL) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi vertida numa solução aquosa saturada dc bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco (Na2S04) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. o sólido obtido deste modo foi triturado com éter 41 dietílico. Obteve-se assim cloreto de 3-(imidazol-l-il)propilo (8/3 g);
Espectro de RMN: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Exemolo 24
Uma solução 1 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (65 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4 fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (30,1 g) em éter dietílico (545 mL) e DMF (250 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e seco. Obteve-se assim sal cloridrato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (32,1 g); p.f. 251-255°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (s largo, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (S, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 54,5; H, 5,3; N, 11,7; C22H24CIFN4O3.1HC1.0,O8H2O requer C, 54,5; H, 5,2; N, 11,6%.
Exemplo 25
Uma solução 1 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (15 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3^-010^-4^-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (2,2 g) em DMF (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo a 80°C. Obteve-se assim sal dioloridrato do 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazol ina (2,3 g);
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, lH), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 50,7; H,5,0; N, 10,5; Cl, 13,1; C22H24CIFN4O3.2HCI requer C, 50,8; H, 5,0; N, 10,8; Cl, 13,6%. 42 v
Exemolo 26
Uma solução de ácido L-(2R,3R)-(+)-tartárico (1,03 g) em THF (50 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4 fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,53 g) em THF (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada, lavada com THF e seca. Obteve-se assim sal de ácido di-L-tartárico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (2 g); p.f. 136-140°C (mudança de fase a 111°C); Espectro de RMN: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (S, 1H), 7,45 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 48,8; H, 5,2; N, 7,6; C22H24CIFN4O3.2 ácido tartárico requer C, 48,4; H, 4,6; N, 7,5%.
Exemplo 27 uma solução de ácido fumárico (0,8 g) numa mistura de cloreto de metileno e DMF foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,5 g) numa mistura de cloreto de metileno (50 mL) e DMF suficiente para completar a dissolução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com cloreto de metileno e seco. Obteve-se assim sal de ácido difumárico de 4-(3'-cloro-4"-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (2,12 g); p.f. 199-201°C;
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (S, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 51,8; H, 4,7; N, 8,3; C22H24CIFN4O3.IH2O.2 ácido fumárico requer C, 51,5; H, 5,2; N, 8,0%. 43
Exemplo 28
Uma solução de 4-(3'‘-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,4 g) no volume mínimo de THF foi adicionada a uma solução de ácido citrico (1,5 g) em THF (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado foi isolado e triturado com acetona. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f1uoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfoiinopropoxi)quinazoiina contendo 1,8 equivalentes de ácido cítrico (1,3 g); p.f. 160-163eC;
Espectro de RMN: 2,1 (m, 2H), 2,8-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, lH);
Análise Elementar: Encontrada C, 50,0; H, 5,2; N, 7,2; C22H24CIFN4O3.1,8 ácido cítrico requer C, 49,7; H, 4,9; N, 7,1%.
Exemplo 29
Uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (5 g) em THF (250 mL) foi adicionada a uma solução com agitação de ácido metanossulfónico (2,4 g) em THF (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi isolado, suspenso em acetona e reisolado. Obteve-se assim sal do ácido-di-metanossulfónico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (6,5 g); p.f. 242-245°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 2,45 (S, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 44,1; H, 5,2; N, 8,6; C22H24CIFN4O3.1,I3H2O.2CH3SO3H requer C, 43,7; H, 5,2; N, 8,5%. 44
Exemplo 30
Uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1/5 g) numa mistura de DMA (10 mL) e cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (1,5 mL) e cloreto de metileno (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi isolado, lavado com acetona e seco. Obteve-se assim sai de ácido di-sulfárico de 4-(3'-cloro-4 '-f luoroanilino) -7 -metoxi-6- (3-morf olinopropoxi) -quinazolina (2,7 g); p.f. >250eC;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 39,0; H, 4,2; N, 8,2; C22H24CIFN4O3.2H2O.2H2SO4 requer C, 38,9; H, 4,75; N, 8,3%.
Exemplo 31
Uma solução de monohidrato do ácido 4-toluenossulf<5nico (1,12 g) em THF (20 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,3 g) em TIIF (60 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi isolado, lavado com THF e acetona e seco. Obteve-se assim sal de ácido di-4-toluenossulfónico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,54 g); p.f. 169-173°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (3, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H), 11,0 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 52,8; H, 4,9; N, 6,8; C22H24CIFN4O3.1,5H20.2CH3C6H4SO3H requer C, 52,8; H, 5,3; N, 6,85%. 45 7 \ \
Exemplo 32
As seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a)
Comprimido I ma/comprimido
Composto x............................. 100
Lactose Ph.Eur......................... 182,75
Croscarmelose sódica................... 12,0
Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (b) Comprimido II ma/comprimido
Composto X............................. 50
Lactose Ph.Eur......................... 223,75
Croscarmelose sódica................... 6,0
Amido de milho......................... 15,0
Polivinilpirrolidona................ 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (c)
Comprimido III ma/comprimido
Composto X............................. 1,0
Lactose Ph.Eur......................... 93,25
Croscarmelose sódica................... 4,0
Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 0,75
Estearato de magnésio.................. 1,0 (d) Cápsula ma/câpsula
Composto x............................. 10
Lactose Ph.Eur......................... 488,5
Estearato de magnésio.................. 1,5 46 (e) Iniecção I (50 mq/ml·)
Composto .............................. 5,0% p/v
Solução de hidróxido de sódio 1 M...... 15,0% p/v
Ácido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6)
Polietileno glicol 400................. 4,5% p/v Água para injecção para 100% (£) iniecção n (10 mg/mL)
Composto X....................-........ 1,0% p/v
Fosfato dq sódio BP.................... 3,6% p/v
Solução de hidróxido de sódio 0,1 M.... 15,0% p/v Água para injecção para 100% (g) Iniecção III (1 mg/mLf tamponada para pH fi)
Composto X............................. 0,1% p/v
Fosfato de sódio BP.................... 2,26% p/v Ácido cítrico.......................... 0,38% p/v
Polietileno glicol 400................. 3,5% p/v Água para injecção para 100%
Nota;
As formulações referidas acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos com um revestimento entérico por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose.
Lisboa, 28 de Dezembro de 2000
A--
re 0FJCIA1. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 47
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinazolina de fórmula Iem que (R2)n é 3’-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r! é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)-amino]etoxi ou 3-morfolino-2-hidroxipropoxi; ou um seu sal de adição de mono- ou di-ácido farmaceuticamente aceitável.
- 2. Derivado de quinazolina de fórmula I tal como ilustrado na reivindicação 1 em que (R2)n é 3',4'-difluoro, 3’,4'-dicloro, 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r! é 3-morfolinopropoxi; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 3. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina; 1 V V Ί ί..... ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 4. Derivado de quinazolina de fórmula X de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 5. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que ét 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 6. Derivado de quinazolina de fórmula X de acordo com a reivindicação 1 que és 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 7. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4·-fluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 8. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 que é: 4~(3',4’-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 9. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)quinazolina; 2 V 10. ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
- 11. Sal cloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 10.
- 12. Processo para a preparação de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 que compreende: (a) a reacção de uma quinazolina de fórmula IIem que z é um grupo de saida, com uma anilina de fórmula III "(R )i III h2n (b) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que r! é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituido, a alquilação de um derivado de quinazolina de fórmula I em que R1 é um grupo hidroxilo; 3 (c) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que R1 é um grupo etoxl ou propoxi amino-substituido, a reacção de um composto de fórmula I em que Rl é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi, ou um seu derivado reactivo, com uma amina apropriada; ou (d) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que Rl é um grupo 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, a reacção de um composto de fórmula I em que R^· é um grupo 2,3-epoxipropoxi com morfolina, e quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I pode ser obtido por reacção do referido composto com um ácido adequado utilizando um procedimento convencional.
- 13. Composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 14. Utilização de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente. Lisboa, 28 de Dezembro de 20004
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9508538.7A GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT823900E true PT823900E (pt) | 2001-04-30 |
Family
ID=10773597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96910134T PT823900E (pt) | 1995-04-27 | 1996-04-23 | Derivados de quinazolina |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770599A (pt) |
EP (1) | EP0823900B1 (pt) |
JP (1) | JP3040486B2 (pt) |
KR (1) | KR100296656B1 (pt) |
CN (1) | CN1100046C (pt) |
AR (1) | AR003944A1 (pt) |
AT (1) | ATE198329T1 (pt) |
AU (1) | AU699163B2 (pt) |
BG (1) | BG62730B1 (pt) |
BR (1) | BRPI9608082B8 (pt) |
CA (1) | CA2215732C (pt) |
CZ (1) | CZ288489B6 (pt) |
DE (2) | DE122009000076I1 (pt) |
DK (1) | DK0823900T3 (pt) |
EE (1) | EE03482B1 (pt) |
EG (1) | EG24134A (pt) |
ES (1) | ES2153098T3 (pt) |
FR (1) | FR09C0065I2 (pt) |
GB (1) | GB9508538D0 (pt) |
GR (1) | GR3035211T3 (pt) |
HK (1) | HK1005371A1 (pt) |
HR (1) | HRP960204B1 (pt) |
HU (1) | HU223313B1 (pt) |
IL (1) | IL118045A (pt) |
LU (1) | LU91631I2 (pt) |
MY (1) | MY114425A (pt) |
NL (1) | NL300429I1 (pt) |
NO (2) | NO309472B1 (pt) |
NZ (1) | NZ305444A (pt) |
PL (1) | PL189182B1 (pt) |
PT (1) | PT823900E (pt) |
RO (1) | RO117849B1 (pt) |
RU (1) | RU2153495C2 (pt) |
SI (1) | SI0823900T1 (pt) |
SK (1) | SK282236B6 (pt) |
TW (1) | TW436486B (pt) |
UA (1) | UA52602C2 (pt) |
WO (1) | WO1996033980A1 (pt) |
ZA (1) | ZA963358B (pt) |
Families Citing this family (706)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (pt) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
AU5343096A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
IL125686A (en) | 1996-02-13 | 2002-11-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
DK0892789T4 (da) | 1996-04-12 | 2010-04-06 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2001515032A (ja) † | 1997-08-15 | 2001-09-18 | セフアロン・インコーポレーテツド | 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法 |
ES2289791T3 (es) | 1997-08-22 | 2008-02-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis. |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
US6864227B1 (en) | 1998-04-13 | 2005-03-08 | California Institute Of Technology | Artery-and vein-specific proteins and uses therefor |
US6887674B1 (en) | 1998-04-13 | 2005-05-03 | California Institute Of Technology | Artery- and vein-specific proteins and uses therefor |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
SI1119349T1 (sl) | 1998-08-18 | 2008-12-31 | Univ California | Antagonisti receptorja epidermalnega rastnega faktorja za zdravljenje hipersekrecije sluzi v pljučah |
US7354894B2 (en) * | 1998-08-18 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists |
MXPA01001893A (es) | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
ES2242437T3 (es) * | 1998-11-20 | 2005-11-01 | Genentech, Inc. | Utilizaciones de agonistas y antagonistas del receptor eph para el tratamiento de trastornos vasculares. |
TR200102505T2 (tr) | 1999-02-27 | 2003-01-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri. |
DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CA2373815A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
SK287010B6 (sk) | 1999-06-21 | 2009-09-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
IL149034A0 (en) | 1999-11-05 | 2002-11-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
KR100858069B1 (ko) | 2000-04-07 | 2008-09-22 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 화합물류 |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
WO2002030926A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
HU230302B1 (hu) | 2000-10-20 | 2015-12-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
DE10206505A1 (de) * | 2002-02-16 | 2003-08-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
JP4564713B2 (ja) | 2000-11-01 | 2010-10-20 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
PT2762140T (pt) | 2001-02-19 | 2017-07-04 | Novartis Ag | Resumo |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
MXPA03010401A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
JP4389205B2 (ja) | 2002-02-06 | 2009-12-24 | 宇部興産株式会社 | 4−アミノキナゾリン化合物の製法 |
UA76325C2 (uk) | 2002-02-26 | 2006-07-17 | Астразенека Аб | Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання |
GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
NZ534871A (en) * | 2002-02-26 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
KR20040103964A (ko) * | 2002-04-16 | 2004-12-09 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 조합 요법 |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
DE60324416D1 (de) | 2002-05-16 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie |
US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
EP2280003B1 (en) * | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
ES2376165T3 (es) | 2002-07-15 | 2012-03-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tratamiento del c�?ncer con el anticuerpo dirigido contra erbb2 rhumab 2c4. |
GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP2345671B8 (en) | 2002-09-27 | 2023-01-11 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
CA2506503A1 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
US8293751B2 (en) | 2003-01-14 | 2012-10-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US7994159B2 (en) | 2003-03-10 | 2011-08-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | c-Kit kinase inhibitor |
JP2006521111A (ja) * | 2003-03-12 | 2006-09-21 | バスジーン セラピューティクス, インコーポレイテッド | 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物及びその応用 |
US7381410B2 (en) * | 2003-03-12 | 2008-06-03 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
US7417065B2 (en) | 2003-05-19 | 2008-08-26 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
JO2785B1 (en) * | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
CA2527680A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-06-02 | Astrazeneca Uk Limited | Markers for responsiveness to an erbb receptor tyrosine kinase inhibitor |
DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1638600A4 (en) | 2003-06-09 | 2008-06-11 | Samuel Waksal | PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
RS53476B (en) | 2003-07-18 | 2014-12-31 | Amgen Fremont Inc. | Hepatocyte Growth Factor Binders |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
MXPA06001079A (es) * | 2003-07-29 | 2006-04-11 | Astrazeneca Ab | Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. |
GB0320793D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
US20080234263A1 (en) * | 2003-09-16 | 2008-09-25 | Laurent Francois Andre Hennequin | Quinazoline Derivatives |
SI1667991T1 (sl) | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
US8318752B2 (en) * | 2003-09-19 | 2012-11-27 | Astrazeneca Ab | 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same |
US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US20070043010A1 (en) * | 2003-09-25 | 2007-02-22 | Astrazeneca Uk Limited | Quinazoline derivatives |
SI2392564T1 (sl) * | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
KR101520209B1 (ko) | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE602004012891T2 (de) | 2003-12-18 | 2009-04-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel |
WO2005062041A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant |
WO2005070909A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of gefitinib |
ES2315834T3 (es) | 2004-02-03 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
AU2005224081B2 (en) * | 2004-03-12 | 2011-06-30 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
KR20070034465A (ko) | 2004-03-12 | 2007-03-28 | 바스진 테라퓨틱스, 인크. | 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물 |
DK1735348T3 (da) | 2004-03-19 | 2012-07-16 | Imclone Llc | Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof |
ES2741546T3 (es) | 2004-03-31 | 2020-02-11 | Massachusetts Gen Hospital | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
WO2005097134A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Quinazoline based protein kinase inhibitors |
EP2253614B1 (en) | 2004-04-07 | 2012-09-19 | Novartis AG | Inhibitors of IAP |
CA2565721C (en) * | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
JP4205757B2 (ja) * | 2004-05-06 | 2009-01-07 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 4−フェニルアミノ−キナゾリン−6−イル−アミド |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008504292A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド | 免疫増強用の化合物 |
SI2471813T1 (sl) | 2004-07-15 | 2015-03-31 | Xencor, Inc. | Optimirane Fc variante |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
ES2579805T3 (es) | 2004-09-23 | 2016-08-16 | Genentech, Inc. | Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína |
CA2581423A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1827434B1 (en) | 2004-11-30 | 2014-01-15 | Amgen Inc. | Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
WO2006064196A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
ATE497762T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-02-15 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
US20080161251A1 (en) | 2005-01-21 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical Compounds |
KR20130089280A (ko) | 2005-01-21 | 2013-08-09 | 제넨테크, 인크. | Her 항체의 고정 용량 투여법 |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
CN102886045A (zh) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
MY152164A (en) | 2005-02-23 | 2014-08-15 | Genentech Inc | Extending time to disease progression or survival in cancer patients |
WO2006090413A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation |
EP1856095B1 (en) | 2005-02-26 | 2011-08-24 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
ME01222B (me) | 2005-02-28 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
BRPI0607537A2 (pt) * | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado |
SI1871347T1 (sl) | 2005-04-19 | 2016-11-30 | Novartis Ag | Farmacevtski sestavek |
CN101175734B (zh) * | 2005-05-12 | 2011-10-12 | 黄文林 | 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN101175733A (zh) * | 2005-05-12 | 2008-05-07 | 黄文林 | 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用 |
WO2006119673A1 (fr) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Wenlin Huang | Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale |
MX2007014206A (es) | 2005-05-13 | 2008-02-07 | Novartis Ag | Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos. |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2612449A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Imclone Systems Incorporated | Receptor antagonists for treatment of metastatic bone cancer |
JP5177429B2 (ja) * | 2005-07-18 | 2013-04-03 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療 |
US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
CA2620195A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
CN1300118C (zh) * | 2005-08-25 | 2007-02-14 | 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 | 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法 |
CN102716490A (zh) * | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
JP2009508918A (ja) | 2005-09-20 | 2009-03-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌治療のためのerbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての4−(1H−インダゾール−5−イル]アミノ)キナゾリン化合物 |
AU2006294873A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-04-05 | Vasgene Therapeutics, Inc. | Use of EphrinB2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections |
EP1942937A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
CA2627598C (en) * | 2005-11-07 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
WO2007054550A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
CA2933875C (en) | 2005-11-21 | 2018-06-26 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut |
WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
US7977346B2 (en) * | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
EP2591775A1 (en) | 2006-04-05 | 2013-05-15 | Novartis AG | Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer |
EP2314297A1 (en) | 2006-04-05 | 2011-04-27 | Novartis AG | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
CN101472915A (zh) | 2006-04-19 | 2009-07-01 | 诺瓦提斯公司 | 吲唑化合物和抑制cdc7的方法 |
AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
AU2007247112B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-08-26 | Novartis Ag | Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
US20070292883A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-20 | Ossovskaya Valeria S | Method of treating diseases with PARP inhibitors |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
JPWO2008001956A1 (ja) * | 2006-06-29 | 2009-12-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝線維症治療剤 |
BRPI0714211B8 (pt) * | 2006-07-13 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
AU2007285976B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-08-18 | Xencor, Inc | Optimized antibodies that target CD19 |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
EP2061479A4 (en) * | 2006-09-05 | 2010-08-04 | Bipar Sciences Inc | FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH |
AU2007292387A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
AU2007296745B2 (en) * | 2006-09-11 | 2011-12-01 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors |
CA2662236A1 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
BRPI0717586A2 (pt) | 2006-09-18 | 2013-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
EP2073803B1 (en) | 2006-10-12 | 2018-09-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
MX2009004437A (es) * | 2006-10-27 | 2009-05-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | El uso de un inhibidor de cinasa de multiples objetivos para el tratamiento o la prevencion del cancer cerebral. |
US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
CL2007003158A1 (es) | 2006-11-02 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion. |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
BRPI0720032A2 (pt) * | 2006-12-13 | 2013-12-17 | Gilead Sciences Inc | Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto. |
US7687522B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
CA2673652A1 (en) | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives and methods of use |
WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
EP2118075A1 (de) | 2007-02-06 | 2009-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
MX2009008584A (es) | 2007-02-15 | 2009-08-18 | Novartis Ag | Combinacion de lbh589 con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
BRPI0808418A2 (pt) | 2007-03-02 | 2014-07-22 | Genentech Inc | Predição de resposta a um inibidor de her |
WO2008121346A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling |
WO2008125867A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-23 | Cipla Limited | Process for the preparation of gefitinib |
WO2008150494A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
DK2171090T3 (da) | 2007-06-08 | 2013-06-10 | Genentech Inc | Genekspressionsmarkører for tumorresistens over for HER2-inhibitorbehandling |
CA2687909C (en) * | 2007-06-21 | 2015-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
JP5536647B2 (ja) | 2007-07-27 | 2014-07-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ピロロピリミジン |
JP5749009B2 (ja) * | 2007-08-13 | 2015-07-15 | バスジーン セラピューティクス,インコーポレイテッドVasgenetherapeutics,Inc. | EphB4に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤 |
NO2188313T3 (pt) | 2007-08-21 | 2018-03-31 | ||
CA2698944C (en) | 2007-09-10 | 2015-06-16 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
CN101903025A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 彼帕科学公司 | 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物 |
CN101861159A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-10-13 | 马尔药品公司 | 改进的抗肿瘤治疗 |
AU2008315048A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Msd K.K. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
MY150054A (en) * | 2007-10-29 | 2013-11-29 | Natco Pharma Ltd | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
MX2010005221A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales. |
CA2705537A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
PE20091523A1 (es) | 2007-12-20 | 2009-10-29 | Novartis Ag | Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) |
ES2593321T3 (es) | 2008-01-18 | 2016-12-07 | Natco Pharma Limited | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer |
WO2009094216A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of gefitinib |
WO2009096377A1 (ja) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
JP2011515330A (ja) * | 2008-01-30 | 2011-05-19 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良抗腫瘍治療剤 |
EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
BRPI0908049A2 (pt) * | 2008-03-05 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Uso de derivados de pririmidina para o tratamento de doenças dependentes de egfr ou de doenças que possuem resistência adquirida a agentes que são direcionados aos membros da família de egfr |
CN101965192A (zh) * | 2008-03-07 | 2011-02-02 | 法马马有限公司 | 改善的抗肿瘤治疗 |
US8222424B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-07-17 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
EP2628726A1 (en) | 2008-03-26 | 2013-08-21 | Novartis AG | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
EA019183B1 (ru) | 2008-05-13 | 2014-01-30 | Астразенека Аб | Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина |
EP2288727B1 (en) | 2008-05-14 | 2013-07-10 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
PL2310011T3 (pl) | 2008-06-17 | 2013-12-31 | Wyeth Llc | Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine |
DE102008031040A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling | Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation |
SG10202102855RA (en) | 2008-08-04 | 2021-05-28 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
WO2010015522A1 (de) | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
CN101367793B (zh) * | 2008-09-26 | 2013-09-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类 |
WO2010043050A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Celator Pharmaceuticals Corporation | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
EP2349235A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-08-03 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
EP2370082A4 (en) * | 2008-12-01 | 2012-05-30 | Univ Central Florida Res Found | FOR BELLY CANCER CELLS CYTOTOXIC DRUG COMPOSITION |
EP2379499B1 (en) | 2008-12-18 | 2014-04-09 | Novartis AG | Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid |
US20120115840A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-10 | Lech Ciszewski | Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid |
KR20110112352A (ko) | 2008-12-18 | 2011-10-12 | 노파르티스 아게 | 1-(4-{l-[(e)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태 |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
CA2750716A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Msd K.K. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099364A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2403339B1 (en) | 2009-03-06 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
JP2012520893A (ja) | 2009-03-18 | 2012-09-10 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | Egfr阻害薬及びigf−1r阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療 |
CN102356092B (zh) | 2009-03-20 | 2014-11-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双特异性抗-her抗体 |
MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
UA105794C2 (uk) | 2009-06-26 | 2014-06-25 | Новартіс Аг | 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
WO2011003853A2 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
AU2010283806A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
ES2709108T3 (es) | 2009-08-17 | 2019-04-15 | Intellikine Llc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
EA201200321A1 (ru) | 2009-08-26 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4 |
IN2012DN02139A (pt) | 2009-09-10 | 2015-08-07 | Novartis Ag | |
WO2011053779A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
MX2012005293A (es) | 2009-11-04 | 2012-06-19 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek. |
WO2011060246A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Genentech, Inc. | A method of promoting dendritic spine density |
US20120316187A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-12-13 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
US20110237540A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-09-29 | Crawford Thomas C | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
US10584181B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels |
JP5456908B2 (ja) | 2009-12-08 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式スルホンアミド誘導体 |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
CN102712640A (zh) | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
CN102146060B (zh) * | 2010-02-09 | 2013-07-03 | 陕西师范大学 | 制备吉非替尼及其中间体的方法 |
RU2587619C2 (ru) | 2010-02-18 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | Антагонисты неурегулина и применение их в лечении злокачественного новообразования |
AU2011222867B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-03-06 | Annika Algars | Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor |
KR20130001272A (ko) | 2010-03-17 | 2013-01-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
WO2011120134A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法 |
EP2558864A1 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-20 | Genentech, Inc. | Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
DK2612151T3 (en) | 2010-08-31 | 2017-10-02 | Genentech Inc | BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT |
KR20130051507A (ko) | 2010-09-15 | 2013-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
US9309322B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-04-12 | Scott & White Healthcare (Swh) | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
KR20140009259A (ko) | 2010-11-19 | 2014-01-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피라졸로피리딘 및 tyk2 억제제로서 이의 용도 |
MX2013005847A (es) | 2010-11-24 | 2013-12-12 | Glaxo Group Ltd | Proteinas de union a antigeno multiespecificas que eligen como blanco a hgf. |
BR112013015449A2 (pt) | 2010-12-21 | 2016-09-20 | Novartis Ag | compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
UY33883A (es) | 2011-01-31 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterocíclicos |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20210043016A (ko) | 2011-03-04 | 2021-04-20 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
US9321759B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
EP2937349B1 (en) | 2011-03-23 | 2016-12-28 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
JP6002210B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-05 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
CA2838029A1 (en) | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013024011A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole compounds, compositions and methods of use |
EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
EP2744824A1 (en) | 2011-08-17 | 2014-06-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Neuregulin antibodies and uses thereof |
KR20140057356A (ko) | 2011-08-31 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 진단 마커 |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
CA2845409A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Yingjie Lai | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
CN103012290B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-05-13 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度吉非替尼的制备方法 |
US20130084287A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
WO2013056069A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
WO2013061305A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
TWI577671B (zh) | 2011-11-14 | 2017-04-11 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof |
CN103102342B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
CN103102345B (zh) * | 2011-11-14 | 2015-06-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法 |
EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
SG11201402510TA (en) | 2011-11-30 | 2014-06-27 | Genentech Inc | Erbb3 mutations in cancer |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
CN103130729B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-07-15 | 齐鲁制药有限公司 | 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
CN103172576B (zh) * | 2011-12-21 | 2015-08-05 | 沈阳药科大学 | 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用 |
PE20141598A1 (es) | 2011-12-22 | 2014-11-14 | Novartis Ag | Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina |
WO2013093850A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Quinoline derivatives |
MX2014007729A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
WO2013096060A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
CN104136429A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-05 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
MX2014007730A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
KR20140107578A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
EP2809805A1 (en) | 2012-01-31 | 2014-12-10 | SmithKline Beecham (Cork) Limited | Method of treating cancer |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
EA201400993A1 (ru) | 2012-03-08 | 2015-05-29 | Галозим, Инк. | Антитела против рецептора эпидермального фактора роста, активные в определенных условиях, и способы их применения |
EP2752413B1 (en) | 2012-03-26 | 2016-03-23 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
EP2831115A1 (en) | 2012-03-27 | 2015-02-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US10213432B2 (en) | 2012-05-16 | 2019-02-26 | Novartis Ag | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor |
EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
KR101457453B1 (ko) * | 2012-05-31 | 2014-11-04 | 주식회사 종근당 | 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체 |
JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
US9738643B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-08-22 | Duke University | Substituted indazoles for targeting Hsp90 |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
CN110787285A (zh) | 2012-11-05 | 2020-02-14 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Xbp1、cd138和cs1肽、包括所述肽的药物组合物及使用所述肽和组合物的方法 |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
CN104755463A (zh) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法 |
CN103073509A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-05-01 | 广东先强药业有限公司 | 一类喹唑啉衍生物的制备方法 |
CN103910690A (zh) * | 2013-01-06 | 2014-07-09 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种吉非替尼新晶型及其制备方法 |
WO2014108858A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Fatty acid synthase inhibitors |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
RU2721418C2 (ru) | 2013-02-01 | 2020-05-19 | Веллстат Терапьютикс Корпорейшн | Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность |
WO2014130657A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
KR20150118159A (ko) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법 |
EP2961412A4 (en) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | CANCER THERAPY |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
UA115686C2 (uk) | 2013-03-06 | 2017-12-11 | Астразенека Аб | Хіназолінові інгібітори активувальних мутантних форм рецептора епідермального фактора росту |
RU2015137610A (ru) | 2013-03-06 | 2017-04-10 | Дженентек, Инк. | Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей |
KR20150130491A (ko) | 2013-03-13 | 2015-11-23 | 제넨테크, 인크. | 피라졸로 화합물 및 그것의 용도 |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
RU2019119893A (ru) | 2013-03-14 | 2019-08-09 | Толеро Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования |
KR20150127203A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-16 | 제넨테크, 인크. | Mek 억제제 화합물과 her3/egfr 억제제 화합물의 조합물 및 사용 방법 |
US20160143910A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-05-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
KR20150001936A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 제일약품주식회사 | 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
EP3027623A4 (en) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | Ignyta, Inc. | METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
MX2016002794A (es) | 2013-09-05 | 2016-09-13 | Genentech Inc | Compuestos antiproliferativos. |
EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
KR20160055253A (ko) | 2013-09-12 | 2016-05-17 | 할로자임, 아이엔씨 | 변형된 항-상피세포 성장인자 수용체 항체 및 이의 사용 방법 |
CA2920059A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN104513253A (zh) * | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
TW201605857A (zh) | 2013-10-03 | 2016-02-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | Cdk8之醫療性抑制劑及其用途 |
CA2925598A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Genentech, Inc. | Anti-rspo antibodies and methods of use |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
JP2016539149A (ja) | 2013-12-06 | 2016-12-15 | ノバルティス アーゲー | アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン |
MX2016007887A (es) | 2013-12-17 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Metodos de tratamiento de canceres positivos a her2 usando antagonistas de union del eje de pd-1 y anticuerpos anti-her2. |
SG11201604979WA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
EP3111222A1 (en) | 2014-02-26 | 2017-01-04 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126 |
MA39776A (fr) | 2014-03-24 | 2017-02-01 | Hoffmann La Roche | Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
PT3126394T (pt) | 2014-03-31 | 2019-12-19 | Hoffmann La Roche | Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização |
JP2017513931A (ja) | 2014-04-03 | 2017-06-01 | インビクタス オンコロジー ピーヴィティー.リミテッド | 超分子コンビナトリアル治療薬 |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015170345A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib |
RU2577518C2 (ru) * | 2014-06-02 | 2016-03-20 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
AU2014389984A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-24 | Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. | Process of preparing a quinazoline derivative |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
MX2017001461A (es) | 2014-07-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Terapia de combinacion. |
KR102329681B1 (ko) | 2014-08-28 | 2021-11-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
WO2016036873A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
TWI567063B (zh) * | 2014-09-05 | 2017-01-21 | 國立交通大學 | 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途 |
EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
ES2855075T3 (es) | 2014-10-17 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR |
RU2017119231A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40 |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
SG11201703376QA (en) | 2014-11-06 | 2017-05-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
EP3218376B1 (en) | 2014-11-10 | 2019-12-25 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
EP3224258B1 (en) | 2014-11-27 | 2019-08-14 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
US10111955B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-10-30 | Delta-Fly Pharma, Inc. | PEG derivative |
EP3233064A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Synthon BV | Pharmaceutical composition comprising gefifinib |
SG11201704707PA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Genentech Inc | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
EP3699290A1 (en) | 2014-12-24 | 2020-08-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer |
EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
UA126268C2 (uk) | 2015-01-06 | 2022-09-14 | Арена Фармасьютікалз, Інк. | СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub> |
US11083755B2 (en) | 2015-01-08 | 2021-08-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
EP3242872B1 (en) | 2015-01-09 | 2019-07-03 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
KR101635724B1 (ko) * | 2015-01-28 | 2016-07-05 | 일동제약주식회사 | 게피티닙의 개선된 제조방법 |
JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
WO2016123387A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
BR112017017428A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina? |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
CN107406430B (zh) * | 2015-03-20 | 2019-04-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 |
EP3280736A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-02-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use |
MX2017014381A (es) | 2015-05-12 | 2018-03-02 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer. |
CN107532217A (zh) | 2015-05-29 | 2018-01-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
CN107810011A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法 |
CN107750164A (zh) | 2015-06-08 | 2018-03-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法 |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
EA201890096A1 (ru) | 2015-06-22 | 2018-08-31 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ |
CN107922609B (zh) | 2015-07-01 | 2020-04-24 | 加州理工学院 | 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统 |
WO2017025871A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
PL3341376T3 (pl) | 2015-08-26 | 2021-08-02 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Skondensowane związki tricykliczne jako inhibitory kinaz białkowych |
KR20180050339A (ko) | 2015-09-04 | 2018-05-14 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 글리칸 어레이 및 사용 방법 |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
GB201516905D0 (en) | 2015-09-24 | 2015-11-11 | Stratified Medical Ltd | Treatment of Neurodegenerative diseases |
BR112018005862A2 (pt) | 2015-09-25 | 2018-10-16 | Genentech, Inc. | anticorpos, anticorpos isolados, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção do anticorpo, imunoconjugado, composição, usos dos anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer e de uma doença e para aumentar, potencializar ou estimular uma resposta ou função imune e kit |
CN105250228B (zh) * | 2015-10-12 | 2017-10-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法 |
AU2016347881A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-05-10 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
WO2017093942A1 (en) | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
EP3978500B1 (en) | 2015-12-16 | 2023-11-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds |
US10259805B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-04-16 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
CN105503748A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-04-20 | 哈药集团技术中心 | 一种吉非替尼的制备方法 |
WO2017118675A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
KR102500659B1 (ko) | 2016-02-29 | 2023-02-16 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2017172990A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
US20170319688A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
JP7503887B2 (ja) | 2016-04-15 | 2024-06-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
CN109072311A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
IL262296B1 (en) | 2016-04-22 | 2024-05-01 | Obi Pharma Inc | Cancer immunotherapy using immune activation or immune modulation by Globo-series antigens |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
KR101796684B1 (ko) * | 2016-05-19 | 2017-11-10 | 건국대학교 산학협력단 | 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법 |
CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
WO2017205536A2 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
CN106045980B (zh) * | 2016-06-03 | 2017-11-03 | 江苏开放大学 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 |
WO2017214373A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
JP7148504B2 (ja) | 2016-06-08 | 2022-10-05 | ゼンコー,インコーポレイティド | CD32Bに交差結合した抗CD19抗体を用いたIgG4関連疾患の治療 |
KR20230117482A (ko) | 2016-07-27 | 2023-08-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 |
EP3491026A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-07-29 | OBI Pharma, Inc. | HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
US11649289B2 (en) | 2016-08-04 | 2023-05-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
RU2019112860A (ru) | 2016-09-27 | 2020-10-30 | Серо Терапьютикс, Инк. | Молекулы химерных интернализационных рецепторов |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
CN110418851A (zh) | 2016-10-06 | 2019-11-05 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
AU2017361549B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
UA124474C2 (uk) | 2016-12-22 | 2021-09-22 | Емджен Інк. | БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ |
CN110546277B (zh) | 2017-03-01 | 2024-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
US9980967B1 (en) | 2017-03-16 | 2018-05-29 | National Chiao Tung University | Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma |
AU2018250875A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN111492245A (zh) | 2017-07-21 | 2020-08-04 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
EP3665197A2 (en) | 2017-08-11 | 2020-06-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-cd8 antibodies and uses thereof |
EP3679040B1 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
EP3679159A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
KR20200100598A (ko) | 2017-09-26 | 2020-08-26 | 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 키메라 포식작용 수용체 분자 및 사용 방법 |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US11369608B2 (en) | 2017-10-27 | 2022-06-28 | University Of Virginia Patent Foundation | Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression |
CN109721552B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
TW201923089A (zh) | 2017-11-06 | 2019-06-16 | 美商建南德克公司 | 癌症之診斷及治療方法 |
JP7254076B2 (ja) | 2017-11-19 | 2023-04-07 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法 |
WO2019126136A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
JP7021356B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-02-16 | ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス, チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ | ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CN117624045A (zh) | 2018-01-26 | 2024-03-01 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
AU2019212800B2 (en) | 2018-01-26 | 2024-05-23 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
WO2019148036A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
WO2019165434A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
AU2019243153A1 (en) | 2018-03-28 | 2020-10-01 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
US20210023135A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-01-28 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
US11013741B1 (en) * | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
EP3788038B1 (en) | 2018-05-04 | 2023-10-11 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CN108395410A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-08-14 | 日照市普达医药科技有限公司 | 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
AU2019265822B2 (en) | 2018-05-10 | 2024-07-18 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer |
AU2019275404A1 (en) | 2018-05-21 | 2020-12-03 | Bruker Spatial Biology, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
JP7369719B2 (ja) | 2018-06-12 | 2023-10-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7483193B2 (ja) | 2018-06-13 | 2024-05-15 | カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法 |
KR20210024550A (ko) | 2018-06-23 | 2021-03-05 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제, 백금 제제, 및 토포이소머라제 ii 억제제를 이용한 폐암 치료 방법 |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
WO2020023628A1 (en) | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
AU2019310590A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-01-14 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
CA3111809A1 (en) | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
CA3115038A1 (en) | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
JP2022512744A (ja) | 2018-10-18 | 2022-02-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法 |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021005700A (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos. |
EP3898615A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
CA3123227A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
MA54543A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
EP3903828A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-10-05 | Daiichi Sankyo Company, Limited | COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR |
AU2020214412A1 (en) | 2019-02-01 | 2021-08-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer |
EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN113710706A (zh) | 2019-02-27 | 2021-11-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药 |
CA3131268A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
WO2020226986A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CA3140392A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
AU2020308053A1 (en) | 2019-06-26 | 2022-01-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | IL1RAP binding proteins |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CA3147276A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022001181A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
AU2020341458A1 (en) | 2019-09-04 | 2022-04-21 | Genentech, Inc. | CD8 binding agents and uses thereof |
WO2021043961A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy |
WO2021046293A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab |
JP2022551422A (ja) | 2019-09-26 | 2022-12-09 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法 |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
CN114728936A (zh) | 2019-10-29 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的双功能化合物 |
JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
CR20220240A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-03 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
MX2022005360A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
EP4055388A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-09-14 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
BR112022008858A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer |
US20210161897A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-06-03 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
AU2020381458A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
TW202132271A (zh) | 2019-11-14 | 2021-09-01 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成 |
JP2023501528A (ja) | 2019-11-14 | 2023-01-18 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の改善された合成 |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
PE20221511A1 (es) | 2019-12-13 | 2022-10-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso |
WO2021127404A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
KR20220124768A (ko) | 2020-01-07 | 2022-09-14 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법 |
KR20220130190A (ko) | 2020-01-20 | 2022-09-26 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제 |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2022009170A (es) | 2020-01-27 | 2022-08-17 | Genentech Inc | Procedimientos para el tratamiento del cancer con un anticuerpo antagonista anti-tigit. |
JP2023512023A (ja) | 2020-01-28 | 2023-03-23 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 併用療法及びその使用及び方法 |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
CN115380026B (zh) * | 2020-03-17 | 2023-11-07 | 南京明德新药研发有限公司 | 蛋白降解调节剂与其使用方法 |
CN115698717A (zh) | 2020-04-03 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
CN118221595A (zh) * | 2020-06-15 | 2024-06-21 | 山东新时代药业有限公司 | 一种吉非替尼的有机酸盐 |
MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
KR20230042600A (ko) | 2020-06-18 | 2023-03-28 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법 |
WO2022002874A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-01-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
EP4172621A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
US20230285576A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-09-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036146A1 (en) | 2020-08-12 | 2022-02-17 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
IL300930A (en) | 2020-08-27 | 2023-04-01 | Enosi Therapeutics Corp | Methods and compositions for the treatment of autoimmune diseases and cancer |
US11999964B2 (en) | 2020-08-28 | 2024-06-04 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
JP2023541916A (ja) | 2020-09-15 | 2023-10-04 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体 |
MX2023003338A (es) | 2020-09-23 | 2023-06-14 | Erasca Inc | Piridonas y pirimidonas tricíclicas. |
MX2023003756A (es) | 2020-10-05 | 2023-04-24 | Genentech Inc | Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-fcrh5/anti-cd3. |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
CN112321814B (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-23 | 广州初曲科技有限公司 | 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途 |
KR20230146052A (ko) | 2021-02-12 | 2023-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료용 비시클릭 테트라히드로아제핀 유도체 |
WO2022178205A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
CN117203223A (zh) | 2021-02-26 | 2023-12-08 | 凯洛尼亚疗法有限公司 | 淋巴细胞靶向慢病毒载体 |
EP4334321A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
CA3221390A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CN113527266A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-10-22 | 上海健康医学院 | 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用 |
CN113336742B (zh) | 2021-06-29 | 2022-05-10 | 山东金吉利新材料有限公司 | 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法 |
WO2023001894A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
EP4376874A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
CN113845485B (zh) * | 2021-10-22 | 2023-03-14 | 湖南中医药大学 | 氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
US20230202984A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) * | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) * | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
EP0326307B1 (en) * | 1988-01-23 | 1994-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
IL89029A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
ATE121735T1 (de) * | 1991-02-20 | 1995-05-15 | Pfizer | 2,4-diaminochinazolin-derivate, um die antitumorwirkung zu erhöhen. |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
CA2102780C (en) * | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6177401B1 (en) * | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2148082A1 (en) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Daisuke Machii | Imidazoquinazoline derivatives |
US5409000A (en) * | 1993-09-14 | 1995-04-25 | Cardiac Pathways Corporation | Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method |
GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
EP0746554A1 (en) * | 1994-02-23 | 1996-12-11 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
EP0682027B1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (pt) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19510019A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Thomae Gmbh Dr K | Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1996029331A1 (de) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0817775B1 (en) * | 1995-03-30 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
ES2150113T3 (es) * | 1995-04-03 | 2000-11-16 | Novartis Ag | Derivados de pirazol y procedimientos para la preparacion de los mismos. |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
AU5343096A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
KR100256707B1 (ko) * | 1995-05-12 | 2000-05-15 | 해피 페너 | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 |
DE69618587T2 (de) * | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen, Inc. | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
JP3290666B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2002-06-10 | ファイザー・インコーポレーテッド | 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体 |
CZ1598A3 (cs) * | 1995-07-06 | 1998-04-15 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy |
GB9514265D0 (en) * | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) * | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
-
1995
- 1995-04-27 GB GBGB9508538.7A patent/GB9508538D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104049A patent/TW436486B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 KR KR1019970707511A patent/KR100296656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 EP EP96910134A patent/EP0823900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 RU RU97119521/04A patent/RU2153495C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 DE DE122009000076C patent/DE122009000076I1/de active Pending
- 1996-04-23 HU HU9802839A patent/HU223313B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 NZ NZ305444A patent/NZ305444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 UA UA97115677A patent/UA52602C2/uk unknown
- 1996-04-23 PL PL96323066A patent/PL189182B1/pl unknown
- 1996-04-23 CN CN96193526A patent/CN1100046C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 DE DE69611361T patent/DE69611361T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 AU AU53433/96A patent/AU699163B2/en not_active Expired
- 1996-04-23 CA CA002215732A patent/CA2215732C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 JP JP8532252A patent/JP3040486B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 RO RO97-01978A patent/RO117849B1/ro unknown
- 1996-04-23 CZ CZ19973396A patent/CZ288489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 SK SK1454-97A patent/SK282236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 DK DK96910134T patent/DK0823900T3/da active
- 1996-04-23 ES ES96910134T patent/ES2153098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-23 EE EE9700252A patent/EE03482B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-04-23 SI SI9630183T patent/SI0823900T1/xx unknown
- 1996-04-23 PT PT96910134T patent/PT823900E/pt unknown
- 1996-04-23 AT AT96910134T patent/ATE198329T1/de active
- 1996-04-23 EG EG35896A patent/EG24134A/xx active
- 1996-04-23 WO PCT/GB1996/000961 patent/WO1996033980A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-23 BR BRPI9608082A patent/BRPI9608082B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-24 AR ARP960102305A patent/AR003944A1/es unknown
- 1996-04-25 HR HR960204A patent/HRP960204B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-25 MY MYPI96001577A patent/MY114425A/en unknown
- 1996-04-26 US US08/638,331 patent/US5770599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-26 ZA ZA963358A patent/ZA963358B/xx unknown
- 1996-04-26 IL IL11804596A patent/IL118045A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-10-24 NO NO974940A patent/NO309472B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102052A patent/BG62730B1/bg unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104504A patent/HK1005371A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400025T patent/GR3035211T3/el unknown
-
2009
- 2009-12-15 FR FR09C0065C patent/FR09C0065I2/fr active Active
- 2009-12-16 NO NO2009028C patent/NO2009028I1/no unknown
- 2009-12-17 NL NL300429C patent/NL300429I1/nl unknown
- 2009-12-17 LU LU91631C patent/LU91631I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT823900E (pt) | Derivados de quinazolina | |
US5932574A (en) | Quinazoline derivatives | |
US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
JP3330706B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製法及びこれを含有する抗癌作用を有する医薬組成物 | |
US5952333A (en) | Quinazoline derivative | |
JP4202926B2 (ja) | E−2−メトキシ−n−(3−(4−(3−メチル−ピリジン−3−イロキシ)−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル)−アリル)−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用 | |
JPH11504032A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
SK1693A3 (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
JP2994165B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 | |
MXPA97008177A (en) | Quinazol derivatives |