PT823900E - Derivados de quinazolina - Google Patents

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PT823900E
PT823900E PT96910134T PT96910134T PT823900E PT 823900 E PT823900 E PT 823900E PT 96910134 T PT96910134 T PT 96910134T PT 96910134 T PT96910134 T PT 96910134T PT 823900 E PT823900 E PT 823900E
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Keith Hopkinson Gibson
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINAZOLINA" A invenção relaciona-se com derivados de quinazolina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividade antiprollferativa tal como actividade anticancerigena e por isso são úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se relaciona com processos para o fabrico dos referidos derivados de quinazolina, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização no fabrico de medicamentos para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Muitos dos regimes de tratamento correntes para doenças com proliferação celular tais como psoriase e cancro utilizam compostos que inibem a síntese de ADN. Esses compostos são tóxicos para as células em geral mas o seu efeito tóxico em células que sofrem divisão rápida tais como as células tumorais pode sor benéfico. Abordagens alternativas aos agentes antiproliferativos que actuam por mecanismos que não a inibição da síntese de ADN têm o potencial para apresentar selectividade acrescida de acção.
Em anos recentes descobriu-se que a célula se pode tornar cancerosa devido à transformação de uma parte do seu ADN num oncogane, i.a., um gene que por activação, leva à formação de células tumorais malignas (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Vários desses oncogenes dão origem à produção de péptidos que são receptores para factores de crescimento. 0 complexo receptor de factores de crescimento subsequentemente conduz a um aumento da proliferação celular. Sabe-se, por exemplo, que vários oncogenes codificam enzimas tirosino quinase e que certos 1 receptores de factores de crescimento também são enzimas tirosino quinases (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Capítulo 13)-
Os receptores de tirosino quinases são importantes na transmissão de sinais bioquímicos que iniciam a replicação celular. Trata-se de grandes enzimas que atravessam a membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para factores de crescimento tais como o factor de crescimento da epiderme (EGF) e uma porção intracelular que funciona como quinase para fosforilar amino ácidos tirosina em proteínas e assim influenciar a proliferação celular. São conhecidas várias classes de receptores de tirosino quinases (Wilks, Advances in Câncer Research, 1993, 60, 43-73) baseadas em famílias de factores de crescimento que se ligam a diferentes receptores de tirosino quinases. A classificação inclui a Classe I de receptores de tirosino quinases compreendendo a família EGF de receptores de tirosino quinases tais como os receptores de EGF, TGFa, NEU, erbB.xmrk, HER e let23, os receptores de tirosino quinases da Classe II compreendendo a família insulina de receptores de tirosino quinases tais como receptores de insulina, IGFI e receptor relacionado com insulina (IRR) e a Classe III de receptores de tirosino quinases compreendendo a família de factores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF) de receptores de tirosino quinases tais como os receptores de PDGFa, PDGFp e factor 1 estimulador de colónias (CSF1). Sabe-se que as quinases da Classe I tais como a família EGF de receptores de tirosino quinases estão frequentemente presentes em cancros humanos comuns tais como cancro da mama (Sainsbury ot al., Brit. J. Câncer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21 e Klijn et al., Breast Câncer Res. Treat., 1994, 29, 73), cancros do pulmão de células não pequenas (NSCLCs) incluindo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. câncer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Câncer, 1990, 45, 269; e Rusch et al., Câncer Research, 1993, 53, 2379) e cancro 2 do pulmão de células escamosas (Hendler et al., Câncer Cells, 1989, 7, 347), cancro da bexiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366), cancro do esófago (Mukaida et al., Câncer, 1991, 68, 142), cancro gastrointestinal tal como cancro do cólon, do recto ou do estômago (Bolen et al., Oncogene.Res., 1987, 1, 149), cancro da próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) e cancro dos ovários, dos brônquios ou do pâncreas (Especificação da Patente Europeia Νβ 0 400 586). À medida que mals tecidos tumorals humanos são testados quanto à família EGF de receptores de tirosino quinases é de prever que a sua prevalência disseminada seja estabelecida em mais cancros tais como o cancro da tiróide e do útero. Também se sabe que a actividade de tirosino quinase do tipo EGF raramente é detectada em células normais enquanto que é mais frequentemente detectável em células malignas (Ilunter, Cell, 1987, 50, 823). Mais recentemente demonstrou-se (W. J. Gullick, Brit. Med. Buli., 1991, 47 , 87) que os receptores EGF que possuem actividade de tirosino quinase são sobre-expressos em muitos cancros humanos tais como tumores do cérebro, do pulmão de células escamosas, da bexiga, gástrico, da mama, da cabeça e pescoço, do esófago, ginecológico e da tiróide.
Em conformidade é aceite que um inibidor de receptores de tirosino quinases deve ter valor como inibidor selectivo do crescimento de células cancerosas humanas (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Um fundamento para este ponto de vista é proporcionado pela demonstração de que a erbstatina, um inibidor de receptores EGF de tirosino quinases, especificamente atenua o crescimento em murganhos glabros atímicos de um carcinoma mamário humano transplantado que expressa receptores EGF de tirosino quinases sem afectar o crescimento de outro carcinoma que não expressa receptores EGF de tirosino quinases (Toi et al., Eur. J. Câncer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Também se afirmou que vários derivados de estireno possuem propriedades inibidoras dè tirosino quinases (Pedidos de Patentes Europeias 3 N5S Ο 211 363, Ο 304 493 e 0 322 738) e têm utilidade como agentes antitumorais. O efeito inibidor in vivo de dois desses derivados de estireno que são inibidores de receptores EGF de tirosino quinases foi demonstrado contra o crescimento de carcinoma humano das células escamosas inoculado em murganhos glabros (Yoneda et al., Câncer Research, 1991, 51, 4430). Vários inibidores de tirosino quinases conhecidos estão descritos num artigo de revisão mais recente por T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Sabc-se dos Pedidos de Patente Europeias NQs 0 520 722, 0 566 226 e 0 635 498 que certos derivados de quinazolina que têm um substituinte anilino na posição 4 possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases. Sabe-se ainda do Pedido de Patente Europeia no 0 602 851 que certos derivados de quinazolina que têm um substituinte heteroarilamino na posição 4 também possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases.
Sabe-se adicionalmente do Pedido de Patente Internacional WO 92/20642 que certos compostos de arilo e heteroarilo inibem receptores EGF e/ou PDGF de tirosino quinases. São ai descritos certos derivados de quinazolina mas não á feita referência a derivados 4-anilinoquinazolina. A actividade antiproliferativa in vitro de um derivado de 4-anilinoquinazolina foi descrita por Fry et al., Science, 1994, 265, 1093. Afirmou-se que o composto 4—(3’-bromoanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina era ura inibidor altamente potente de receptores EGF de tirosino quinases.
Foi demonstrado o efeito inibidor in vivo de um derivado 4,5-dianilino ftalimida, que é um inibidor da familia EGF de receptores de tirosino quinases, contra o crescimento em murganhos glabros BALB/c de um carcinoma epidermóide humano A- 4 . ·· <»·~Ί»’·ί'¥Λ*'· 431 ou de um carcinoma do ovário humano SKOV-3 (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 1994, 91, 2334).
Sabe-se ainda do Pedido de Patente Europeia NQ 0 635 507 que certos compostos tricíclicos que compreendem um anel com 5 ou 6 membros fundido com um anel benzénico de uma quinazolina possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases. Também se sabe do Pedido de Patente Europeia N& 0 635 498 que certos derivados de quinazolina que téra um grupo amino na posição 6 e um grupo halogéneo na posição 7 possuem actividade inibidora de receptores de tirosino quinases.
Em conformidade foi indicado que a Classe I de inibidores de receptores de tirosino quinases será útil no tratamento de uma variedade de cancros humanos.
Os receptores do tipo EGF de tirosino quinases também foram implicados em doenças proliferativas não-malignas tais como psoríase (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). É portanto de prever que os inibidores de receptores do tipo EGF de tirosino quinases sejam úteis no tratamento de doenças não-malignas de proliferação celular excessiva tais como psoríase (em que se crê que o TGFa é o factor de crescimento mais importante), hipertrofia benigna da próstata (BPH) , aterosclerose e restenose. Não há nestes documentos descrição de derivados de quinazolina que tenham na posição 4 um substituinte anilino e que também tenham um substituinte alcoxi na posição 7 e um substituinte dialquilaminoalcoxi na posição 6. Verifioou-se agora que esses compostos possuem propriedades antiproliferativas potentes in vivo que se crê resultarem da sua actividade inibidora de receptores de tirosino quinases da Classe I. 5 invenção proporciona um
Em conformidade a presente derivado de quinazolina de fórmula I
em que (R^)n é 3 '-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r1 é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-l-il)etoxi, 3-(pirrolidin-l-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidino-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(4-metil-piperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)amino]etoxi ou 3-mor£olino-2-hidroxipropoxi; ou um seu sal de adição de mono- ou di-ácido farmaceuticamente aceitável.
No âmbito da presente invenção entender-se-á que, uma vez que certos dos compostos de fórmula I podem existir em formas opticamente activas ou racémicas devido a um ou ma is substituintes conterem um átomo de carbono assimétrico, a invenção abrange qualquer dessas formas opticamente activas ou racémicas que possuem actividade antiproliferativa. A síntese de formas opticamente activas pode ser realizada por técnicas correntes de química orgânica bem conhecidas na arte, por exemplo por síntese a partir de materiais de partida opticamente aotivos ou por resolução de uma forma racémica.
As quinazolinas de fórmula I são não-substituídas nas posições 2, 5 e 8. 6
Entender-se-á também que certos derivados de quinazolina de fórmula I podem existir quer em formas solvatadas quer não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que esta invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuem actividade antiproliferativa.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um derivado de quinazolina da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um derivado de quinazolina da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de mono-ou di-ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico, maleico, tartárico, fumárico, metanossulfónico ou 4-toluenossulfónico.
Um composto preferido da invenção é um derivado de quinazolina de fórmula I em que (r2)n é 3',4'-difluoro, 3',4'-dicloro, 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e R1 é 3-morfolinopropoxi; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-l-iletoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Ií 4-(3'-cloro-41-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 7
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4- (3 '-cloro-4 ’ -f luoroanilino) -7-metoxi-6- [ 2- (4-metilpiperazin-1-il)©toxi]quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{2-[di-(2-metoxietii) -amino]etoxi}quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(2-dietilaminoetoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4—(2’,4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi) -7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 8
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)- quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-( 3 ’ -cloro-4 · -f iuoroaniiino)-6-(2-JLmldazol-i-lletoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)quinazolina; ou um sou eal do adição do ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4~(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4—(3', 4 ’ -dif luoroanilino )-6-( 3-dimetilaminopropoxi) -7-metoxi-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 9 ·· · <' <r >···.-
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 6-(3-dietilaminopropoxl)-4-(3' ,4'-difluoroanilino)-7-metoxl-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido especifico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4—(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)- quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Um composto preferido específico adicional da invenção é o seguinte derivado de quinazolina de fórmula Is 4-(3'-cloro-4’-fluoroanilino)-6-(3-imidazol-l-ilpropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto adicional da invenção verificou-se que certos dos compostos da invenção possuem não só a propriedade de actividade antiproliferativa potente in vivo através da qual a velocidade de crescimento do tecido tumoral é reduzida mas tam£>ém a propriedade de serem capazes de fazer parar o 10 ,--7 / crescimento do tecido tumoral e, a doses mais elevadas, de serem capazes de provocar redução do volume do tumòr original.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um derivado de guinazolina de fórmula I 4-(3·-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Também é proporcionado o sal cloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I: 4- (3 ’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Também é proporcionado o sal dicloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I: 4-(3’-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina. um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser preparado por qualquer processo conhecido como sendo aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Processos adequados incluem, por exemplo, os ilustrados nos Pedidos de Patentes Europeias NQs 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851, 0 635 498 e 0 635 507. Esses processos, quando utilizados para preparar um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são proporcionados como uma caracteristica adicional da invenção e são ilustrados pelos exemplos representativos seguintes em que, a não ser que seja afirmado o contrário, n, r2 e têm qualquer dos significados aqui definidos anteriormente para um derivado de quinazolina de fórmula i. Os materiais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos correntes da quimica orgânica. A preparação desses materiais de partida está descrita nos Exemplos não limitativos anexos. Alternativamente os materiais de partida 11 necessários podem ser obtidos por processos análogos aos ilustrados que estão dentro dos conhecimentos correntes de um químico orgânico.
(a) A reacção, convenientemente na presença de uma base adequada, de uma quinazolina de fórmula II
Z
II
em que Z é um grupo de saída, com uma anilina de fórmula III
III
Um grupo de saída z adequado é, por exemplo, um grupo halogéneo, alcoxi, ariloxi ou sulfoniloxi, por exemplo um grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanossulfoniloxi ou tolueno-4-sulfoniloxi.
Uma base adequada é, por exemplo, uma base amina orgânica tal como, por exemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina ou diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, ou, por exemplo, um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Alternativamente uma base adequada é, por exemplo, uma amida de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado, por exemplo um alcanol ou 12 éster tal como tal como metanol, etanol, isopropranol ou acetato de etllo, um solvente halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, um éter tal como tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano, um solvente aromático tal como tolueno, ou um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona ou sulfóxido de dimetilo. A reacção é convenientemente realizada a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, preferencialmente na gama de 20 até 80°C. 0 derivado de quinazolina de fórmula I pode ser obtido a partir deste processo na forma de base livre ou alternativamente pode ser obtido na forma de um sal com o ácido de fórmula H-Z em que Z tem o significado aqui definido anteriormente. Quando se deseja obter a base livre a partir do sal, o sal pode ser tratado com uma base adequada tal como aqui definida anteriormente utilizando um procedimento convencional. (b) Para a produção de compostos de fórmula I em que R1 é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituido, a alquilação, convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um derivado de quinazolina de fórmula T em que r! é um grupo hidroxilo.
Um agente alquilante adequado é, por exemplo, qualquer agente conhecido na arte para a alquilação de hidroxilo a etoxi ou propoxi amino-substituído, por exemplo um halogeneto de etilo ou propilo amino-substituido, por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de etilo ou propilo amino-substituido, na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, num solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 140°C, convenientemente a ou próximo de 80°C. (c) Para a produção de compostos de fórmula 1 em que R1 é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituído, a reacção, 13
convenientemente na presença de uma base adequada tal como aqui definida anteriormente, de um composto de fõrmula I em que R1 é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi, ou um seu derivado reactivo, com uma amina apropriada.
Um derivado reactivo adequado de um composto de fórmula I em que Rl é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi é, por exemplo, um grupo halogeno- ou sulfoniloxi-etoxi ou -propoxi tal como um grupo bromo- ou metanossulfoniloxi-etoxi ou -propoxi. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, convenientemente a ou próximo de 50°C. (d) Para a produção de compostos de fórmula I em que r! é um grupo 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, a reacção de um composto de fórmula I em que R1 é um grupo 2,3-epoxipropoxi com morfolina. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente ou diluente inerte adequado tal como aqui definido anteriormente e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 até 150°C, convenientemente a ou próximo de 70°C.
Quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I, por exemplo um sal de adição de mono- ou di-ácido de um derivado de quinazolina de fórmula I, pode ser obtido, por exemplo, por reacção do referido composto com, por exemplo, um ácido adequado utilizando um procedimento convencional.
Tal como aqui afirmado anteriormente os derivados de quinazolina definidos na presente invenção possuem actividade antiproliferativa que se crê resultar da actividade inibidora de receptores de tirosino quinase da Classe I dos compostos. Estas 14 propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando um ou mais dos procedimentos apresentados a seguir: (a) Um ensaio irt vit.ro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir os receptores EGF de enzimas tirosino quinases. Os receptores de tirosino quinase foram obtidos na forma parcialmente purificada a partir de células A-431 (derivadas de carcinoma vulvar humano) pelos procedimentos descritos a seguir que estão relacionados com os descritos por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 e por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Cultivou-se células A-431 à confluência utilizando meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM) contendo 5% de soro fetal de vitelo (FCS). As células obtidas foram homogeneizadas num tampão borato/EDTA hipotónico a pH 10,1. O homogeneizado foi centrifugado a 400 g durante 10 minutos a 0-4°C. O sobrenadante foi centrifugado a 25.000 g durante 30 minutos a 0-4°C. O material depositado foi suspenso em tampão HEPES 30 mM a pH 7,4 contendo 5% de glicerol, 4 mM de benzamidina e 1% de Triton X-100, agitado durante 1 hora a 0-4°C, e recentrifugado a 100.000 g durante 1 hora a 0-4°C. O sobrenadante, contendo receptores de tirosino quinase solubilizados, foi guardado em azoto líquido.
Para fins do ensaio adicionou-se 40 μΐι da solução de enzima assim obtida a uma mistura de 400 pL de uma mistura de tampão Hepes 150 mM a pH 7,4, 500 μΜ de ortovanadato de sódio, 0,1% de Triton X-100, 10% de glicerol, 200 μΐ. de água, 80 μΙ· de DTT 25 mM e 80 μϊ. de uma mistura de 12,5 mM de cloreto de manganês, 125 mM de cloreto de magnésio e água destilada. Obteve-se assim a solução de enzima de ensaio.
Cada composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DM50) para dar uma solução 50 mM que foi diluída com tampão Hepes 40 mM contendo 0,1% de Triton X-100, 10% de 15 r glicerol e 10% de DMSO para dar uma solução 500 μΜ. Misturou-se volumes iguais desta solução e de uma solução de factor de crescimento da epiderme (EGF; 20 pg/mL).
Diluiu-se [γ-32ρ]ΑΤΡ (3000 Ci/mM, 250 pCi) para um volume de 2 mL pela adição de uma solução de ATP (100 μΜ) em água destilada. Adicionou-se um volume igual de uma solução de 4 mg/mL do péptido Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly numa mistura de tampão Hepes 40 mM a pH 7,4, 0,1% de Triton X-100 e 10% de glicerol.
Adicionou-se a solução da mistura de composto de teste/EGF (5 pL) à solução da enzima de ensaio (10 pL) e a mistura foi incubada a 0-4eC durante 30 minutos. Adicionou-se a mistura de ATP/péptido (10 μΐ<) e a mistura foi incubada a 25°C durante 10 minutoe. A reacção de fosforilação foi terminada pela adição de ácido tricloroacético a 5% (40 μΐι) e albumina de soro bovino (BSA; 1 mg/mL, 5 pL). Deixou-se a mistura em repouso a 4eC durante 30 minutos e depois centrifugou-se. Colocou-se uma alíquota (40 μL) de sobrenadante numa tira de papel de fosfocelulose Whatman p 81. A tira foi lavada em ácido fosfórico 75 mH (4 x 10 nL) e seca com papel de filtro. A radioactividade presente no papel do filtro foi medida utilizando um contador de cintilações líquidas (Sequência A). A sequência reaccional foi repetida na ausência de EGF (Sequência B) e de novo na ausência do composto de teste (Sequência C). A inibição de receptores de tirosino quinase foi calculada como se segue: % de Inibição = 10<? · ~ (A~B) x 100
C-B A extensão de inibição foi então determinada numa gama de concentrações de composto de teste para se obter um valor IC50· 16 ( (b) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste para inibir o crescimento estimulado por EGF da linha celular KB de cancro naso-faríngeo humano.
As células KB foram semeadas em poços a uma densidade de 1x104-1,5x104 células por poço e cultivadas durante 24 horas em DMEM suplementado com 5% de FCS (purificado com carvão). 0 crescimento celular foi determinado após incubação durante 3 dias pela extensão do metabolismo do corante mtt tetrazõlio para dar uma cor azulada. 0 crescimento celular foi então determinado na presença de EGF (10 ng/mL) ou na presença de EGF (10 ng/miL) e um composto de teste numa gama de concentrações. Foi então possivel calcular-se um valor IC50. (c) Um ensaio in vivo num grupo de murganhos glabros atlmicos (estirpe ONU:Alpk) que determina a capacidade de um composto de teste (geralmente administrado oralmente como uma suspensão obtida em moinho de bolas em 0,5% de polissorbato) para inibir o crescimento ds xenoenxertos da linha celular A-431 de carcinoma epidermóide vulvar humano.
As células A-431 foram mantidas em cultura em DMEM suplementado com 5% de FCS e 2 mM de glutamina. As células cultivadas de fresco foram colhidas por tripsinização e injectadas subcutaneamente (10 milhões de células/0,1 mL/murganho) em ambos os flancos de um número de murganhos glabros doadores. Quando estava disponível material tumoral suficiente (após aproximadamente 9 a 14 dias), transplantou-se fragmentos de tecido tumoral nos flancos dos murganhos glabros roeeptores (dia 0 do ensaio). Geralmente, ao sétimo dia após o transplante (dia 7 do ensaio) seleccionou-se grupos de 7 a 10 murganhos com tumores de tamanho semelhante e iniciou-se a dosagem com composto de teste. A dosagem uma vez por dia de composto de teste foi prosseguida durante um total de 13 dias (dias 7 a 19 de ensaio inclusivé). Nalguns estudos a dosagem com composto de teste foi prosseguida para além do dia 19 do ensaio, 17 por exemplo até ao dia 26 do ensaio. Em cada caso, no dia seguinte de ensaio os animais foram sacrificados e calculou-se o volume final do tumor a partir de medições do comprimento e largura dos tumores. Os resultados foram calculados como uma percentagem de inibição do volume do tumor em relação aos controlos não tratados.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos de fórmula I variem com alterações estruturais como 6 de esperar, em geral a açtividade que estes compostos de fórmula I possuem pode ser demonstrada às seguintes concentrações ou doses em um ou mais dos ensaios (a), (b) e (c) acima referidos:
Ensaio (a): IC50 na gama de, por exemplo, 0,01-1 μΜ;
Ensaio (b): IC50 na gama de, por exemplo, 0,05-1 μΜ;
Ensaio (c): 20 a 90% de inibição do volume do tumor a partir de uma dose diária na gama de, por exemplo, 12,5 a 200 mg/kg.
Assim, a titulo de exemplo, os compostos descritos nos Exemplos acompanhantes possuem açtividade a aproximadamente as seguintes concentrações ou doses nos ensaios (a) e (b).
Exemplo Ensaio (a) Ensaio (b) _ _IC50 (μΜ)_IC5Q (μΜ) 1 0,02 0,1 2 0,09 0,7 3 0,01 0,4 4 0,01 0,1 5 0,06 0,2 6 0,01 0,1 7 0,09 0,3 8 0,48 0,9 9 0,01 0,1 12 0,06 0,16 13 0,07 0,12 18
Exemplo Ensaio (a) IC50 (μΜ) Ensaio (b) IC50 (íiM) 14 0,67 0,3 15 0,07 0,64 17 0,05 0,15 18 0,27 0,39 19 0,52 0,45 20 0,67 0,55 21 0,08 0,12 22 0,1 0,19 23 0,08 0,16
Além disso todos os compostos descritos nos Exemplos acompanhantes possuem actividade no ensaio (c) com valores de ED50 de menos do que ou iguais a 200 mg/kg/dia. Em particular, o composto aqui descrito adiante no Exemplo 1 possui actividade no ensaio (c) com um valor de ED50 de aproximadamente 12,5 mg/kg.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farraaceuticamente aceitável, tal como aqui definido anteriormente em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode ser numa forma adequada para administração oral, por exemplo como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório. 19 Ί
Em geral as composições acima referidas podem ser preparadas de modo convencional utilizando excipientes convencionais. O derivado de quinazolina normalmente será administrado a um animal de sangue quente numa dose unitária dentro da gama de 5-10000 mg por metro quadrado de área do corpo do animal, i.e. aproximadamente 0,1-200 mg/kg, e isto normalmente corresponde a uma dose terapeuticamente eficaz, uma forma de dosagem unitária tal como um comprimido ou uma cápsula normalmente conterá, por exemplo, 1-250 mg de princípio activo. Preferencialmente é utilizada uma dose diária na gama de 1-100 mg/kg. Para o derivado de quinazolina do Exemplo 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é utilizada uma dose diária de aproximadamente 1 até 20 mg/kg, preferencialmente desde 1 até 5 mg/kg. Contudo a dose diária necessariamente variará dependendo do hospedeiro a ser tratado, da via particular de administração, e da gravidade da doença a ser tratada. Em conformidade a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico assistente que está a tratar qualquer doente particular.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção é proporcionado um derivado de quinazolina de fórmula I tal como aqui definido anteriormente para utilização num método de tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.
Verificou-se que os compostos da presente invenção possuem propriedades antiproliferativas tais como propriedades anticancerígenas que se crê resultarem da actividade inibidora do receptores de tirosino quinases da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou patologias médicas mediadas só ou em parte por receptores de tirosino quinases da Classe I, i.e. os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de receptores de tirosino quinases da Classe I num animal de sangue quente necessitado desse tratamento. Assim os compostos 20 da presente invenção proporcionam um método para o tratamento da proliferação de células malignas caracterizado pela inibição de receptores de tirosino quinases da Classe I, i.e. os compostos da presente invenção podem ser utilizados para produzir um efeito antiproliferativo mediado só ou em parte pela inibição de receptores de tirosino quinases da Classe I. Em conformidade prevê-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da psoríase e/ou cancro por proporcionarem um efeito antiproliferativo, particularmente uo tratamento de cancros sensíveis a receptores de tirosino quinases da Classe I tais como cancros da mama, do pulmão, do cólon, do recto, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e do ovário.
Assim em conformidade com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui anteriormente definido para o fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente tal como um ser humano.
Tal como referido acima a quantidade da dose necessária para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença proliferativa particular necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da gravidade da doença a ser tratada. Tem-se em vista uma dose unitária na gama de, por exemplo, 1-200 m/kg, preferencialmente 1-100 mg/kg, raais preferencialmente 1-10 mg/kg.
Os compostos de fórmula I quando utilizados no tratamento antiproliferativo aqui definido anteriormente podem ser aplicados como terapêutica única ou podem envolver, para além do derivado de quinazolina da invenção, uma ou mais outras substâncias antitumorais, por exemplo substâncias antitumorais citotóxicas ou citostaticas, por exemplo as seieccionadas de, por exemplo, inibidores mitóticos, por exemplo vinblastina, 21
vindesina e vinorelbina; inibidores do desagrupamento de tubulina tais como taxol; agentes alquilantes, por exemplo cis-platina, carboplatina e ciclofosfamida; antimetabolitos, por exemplo 5-fluorouracilo, tegafnr, metotrexato, citosino arabinosido e hidroxiureia, ou, por exemplo, um dos antimetabolitos preferidos descritos no Pedido de Patente Europeia NS 239 362 tais como ácido W-{5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -W-metiland.no] -2-tenoll}-L-glutâmico; antibióticos intercalantes, por exemplo adriamicina, mitomicina e bleomicina; enzimas, por exemplo asparaginase; inibidores de topoisomerases, por exemplo etoposido e camptotecina; modificadores da resposta biológica, por exemplo interferão; anti-hormonas, por exemplo antiestrogénios tais como tamoxifen, por exemplo antiandrogénios tais como 4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorofenil) -propionanilida ou, por exemplo, antagonistas de IiHRH ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina ou buserelina e inibidores da síntese de hormonas, por exemplo inibidores de aromatases tais como os descritos no Pedido de Patente Europeia NQ 0 296 749, por exemplo 2,2’-[5-(lJ7-1,2,4-triazol-l-ilmetil)-l,3-fenileno]bis(2-metilpropionitrilo), e, por exemplo, inibidores de 5a-redutase tais como 17β-(W-terc-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-l-en-3-ona. Os compostos de fórmula (I) podem ser úteis nesses tratamentos combinados por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais no tratamento. Em conformidade com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um derivado de quinazolina de fórmula I tal como aqui anteriormente definido e uma substância antitumoral adicional tal como aqui definida anteriormente para o tratamento combinado do cancro.
Tal como afirmado acima o derivado de quinazolina definido na presente invenção é um agente anticancerlgeno eficaz, cuja propriedade se crê resultar de propriedades inibidoras de receptores de tirosino quinase da Classe I. Prevê-se que esse 22 Γ\ / derivado de quinazolina da invenção possua uma gama larga de propriedades anticancerigenas uma vez que os receptores de tirosino quinase da Classe I têm sido envolvidos em muitos cancros humanos comuns tais como leucemia e cancro da mama, do pulmão, do cólon, do recto, do estômago, da próstata, da bexiga, do pâncreas e dos ovários. Assim prevê-se que um derivado de quinazolina da invenção possua actividade anticancerígena contra estes cancros. Além disso prevê-se que um derivado de quinazolina da presente invenção possua actividade contra uma gama de leucemias, doenças malignas linfóides e tumores sólidos tais como carcinomas e sarcomas em tecidos tais como o fígado, os rins, a próstata e o pâncreas.
Prevê-se além disso que um derivado de quinazolina da invenção possua actividade contra outras doenças envolvendo proliferação celular excessiva tais como psoríase e hipertrofia benigna da próstata (BPH).
Também se prevê que um derivado de quinazolina da invenção seja útil no tratamento de perturbações adicionais do crescimento celular em que estão envolvidas sinalizações celulares aberrantes por meio de receptores de enzimas tirosino quinases ou não-receptores de enzimas tirosino quinases, incluindo enzimas tirosino quinases ainda não identificadas. Essas perturbações incluem, por exemplo, inflamação, angiogénese, restenose vascular, doenças imunológicas, pancreatite, doença renal e maturação e implantação de bastocitos. A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos não limitativos em que, a não ser que seja referido o contrário: (i) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa sob vácuo e os procedimentos de processamento foram realizados após remoção de sólidos residuais tais como agentes secantes por filtração, a não ser que seja referido o contrário 23 -!Ί Λ utilizou-se sulfato de magnésio como agente secante para soluções orgânicas; (ii) as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é na gama de 18-25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como o árgon; (iii) a cromatografia em coluna (pelo procedimento "flash") e a cromatografia liquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em silica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou silica de fase reversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtidos de E. Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo atingível; (v) os pontos de fusão foram determinados utilizando um aparelho automático de pontos de fusão Mettler SP62, um aparelho com banho de óleo ou um aparelho de placa aquecida Koffler; (vi) as estruturas dos produtos finais de fórmula I foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (garalmento de protão) e de espectrometria de massa; os valores dos desvios químicos de ressonância magnética nuclear foram medidos na escala de delta e as multiplicidades dos picos são apresentadas como se segues s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; a não ser que seja referido o contrário, os produtos finais de fórmula I foram dissolvidos em CD3SOCD3 para a determinação dos valores de RMN; (vii) os intermediários geralmente não foram completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por análise por cromatografia em camada fina (TLC), infravermelhos (IV) ou RMN; (vlii) utlllzou-se as seguintes abreviaturas: 24 DMF N,W-dimetilformamida; dmso sulfóxido de dimetilo; THF tetrahidrofurano; DMA N, Nf-dimetilacetamida.
Exemplo 1
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1 g), cloreto de 3-morfolinopropilo (*7. Amer. Chem. Soc., 1945, 67, 736; 0,62 g), carbonato de potássio (2,5 g) e DMF (50 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. Adicionou-se mais uma porção (0,1 g) de cloreto de 3-morfolinopropilo e a mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4*1 de acetato de etilo e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (0,69 g, 50%), p.f. 119-120°C;
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar* Encontrada C, 58,7; H, 5,3; N, 12,2; C22H24CIFN4O3 requer C, 59,1; H, 5,4; N, 12,5%. A 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Adicionou-se 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Pedido de Patente Europeia N2 0 566 226, seu Exemplo 1; 26,5 g) em porções a ácido metanossulfónico (175 mL) com agitação. Adicionou-se L-metionina (22 g) e a mistura resultante foi agitada e aquecida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida atõ à temperatura ambiente e vertida sobre uma mistura (750 mL) de gelo e água. A mistura foi neutralizada pela 25 adição de uma solução aquosa concentrada (40%) de hidróxido de sódio. O precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (11,5 g).
Após repetição da reacção anterior, uma mistura de 6-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (14,18 g), anidrido acético (110 mL) e piridina (14 mL) foi agitada e aquecida a 100eC durante 2 horas, a mistura foi vertida numa mistura (200 mL) de gelo e água. O precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (13 g, 75%).
Espectro de RMN: 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 12,2 (s largo, 1H).
Após repetição dos passos anteriores, uma mistura de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (15 g), cloreto de tionilo (215 mL) e DMF (4,3 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o cloreto de tionilo foi evaporado. Obteve-se assim 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, sal cloridrato, que foi utilizado sem purificação adicional.
Uma mistura do material assim obtido, 3-cloro-4-fluoroanilina (9,33 g) e isopropanol (420 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado, lavado com isopropanol e com metanol e depois seco. Obteve-se assim sal cloridrato de 6-acetoxi-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (14 g, 56%);
Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (s largo, 1H).
Adicionou-se uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 7,25 mL) a uma mistura com agitação 26 do material assim obtido e metanol (520 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e depois foi aquecida a 100°C durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida e o precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10,6 g, 95%); p.f. >270°C (decompõe-se);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, lH), 9,45 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
Exemplo 2
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,14 g), cloridrato de cloreto de 2- (pirrolidin-l-il)etilo (0,607 g), carbonato de potássio (3 g) e DMP (28,5 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. 0 precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de etanol. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 f luoroanilino) -7-metoxi-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) quinazolina (0,813 g, 55%), p.f. 187-188°C;
Espectro de RMN: 1,7 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 60,1; H, 5,4; N, 13,4; C21H22CIFN4O2 requer C, 60,5; h, 5,3; N, 13,4%.
Exemplo 3
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,62 g), cloridrato de cloreto de 2-
morfolinoetilo (0,95 g), carbonato de potássio (3,6 g) e DMF (40 111X1) foi agitada e aquecida a 90eC durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O 27 Γ precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de isopropanol. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (1,2 g, 55%), p.f. 229-230°C;
Espectro de RMN: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,5; H, 4,9; N, 12,7; C21H22CIFN4O3·0,25H20 requer C, 57,6; H, 5,1; N, 12,8%.
Exemplo 4
Uma mistura de 1-metilpiperazina (43 mL), 6-(2-bromoetoxi)-4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,6 g) e etanol (48 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 20 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno e metanol e adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi agitada e aquecida a refluxo. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino) -7-metoxi-6- [ 2 - (4-metilpiperazin-l -il) etoxi ] -quinazolina (0,956 g, 58%), p.f. 88-92°C;
Espectro de RMN: 2,15 (s, 3H), 2,3 (m largo, 4H), 2,5 (m largo, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,3; H, 5,6; N, 15,1; C22H25CIFN5O2.0,75H20 requer C, 57,5; H, 5,8; N, 15,2%. A 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4 '-tluoroanilino)-7-metoxi-quinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue: 28 ·*
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (10 g), 1,2-dibromoetano (27 mL), carbonato de potássio (20 g) e DMF (1 litro) foi agitada e aquecida a 85°C durante 2,5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (10,26 g, 77%), p.f. 232°C (decompõe-se);
Espectro de RMN: 3,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 48,0; H, 3,3; N, 9,8; Cl7Hi4BrClFN302 requer C, 47,9; H, 3,3; N, 9,8%.
Exemplo 5
Uma mistura de di-(2-metoxietil)amina (1,66 mL), 6-(2-bromoetoxi )-4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (1,6 g) e etanol (48 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 18 horas. Adicionou-se uma segunda porção (0,53 mL) de di-(2-metoxietil)amina e a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 18 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi partilhado entro acetato de etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 97:3 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi dissolvido em isopropanol, adicionou-se água e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado foi isolado e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{2-[di-(2-metoxietil)amino]-etoxijquinazolina (0,95 g, 53%), p.f. 73-74°C;
Espectro de RMN: 2,6 (t, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (S, 6H), 3,45 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 56,2; H, 6,2; N, 11,3; C23H28C1FN404.0,7H20 requer C, 56,2; H, 6,0; N, 11,4%. 29
Exemplo 6
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (3 g), cloridrato de cloreto de 2- dimetilaminoetilo (1,5 g), carbonato de potássio (7,5 g) e DMF (60 mL) foi agitada e aquecida a 80°c durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado foi isolado e seco. O material assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi triturado com éter dietílico e recristalizado de etanol aquoso. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-7-metoxiquinazolina (1,7 g, 46%), p.f. 133-135°C;
Espectro de RMN: 2,3 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 58,2; H, 5,2; N, 14,3; C19H20CIFN4O2 requer C, 58,4; H, 5,1; N, 14,3%.
Exemplo 7
Uma mistura dc 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloridrato de cloreto de 2- dietilaminoetilo (0,82 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (38 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo (75 mL). O precipitado foi isolado, recristalizado de uma mistura 2:1 de isopropanol e água e seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 '-fluoroanilino)-6- (2-diâtilaminoetoxi)-7-metoxiquinazolina (0,98 g, 50%), p.f. 154-156°C;
Espectro de RMN: 1,0 (t, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 50,0; H, 5,7; N, 13,2; C21H24CIFN4O2 requer C, 60,2; H, 5,8; N, 13,4%. 30
Exemplo 8
Uma mistura de 4-(2’,4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,36 g), cloridrato de cloreto do 3-dimetilaminopropilo (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (50 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada, o residuo foi triturado com uma mistura de hexano e acetato de etilo. Obteve-se assim 4-(2',4'-difluoroanilino)-6-( 3-diinetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,56 g, 32%), p.f. 131-134°C;
Espectro de RMN: 1,85-2,05 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H); Análise Elementar: Encontrada c, 60,9; H, 5,7; N, 14,1; c20H22F2N4O2*°/3H2O requer C, 61,0; H, 5,7; N, 14,2%. A 4 - (2 ', 4 ’ -dif luoroanilino) -6-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de cloridrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (5,4 g), 2,4-difluoroanilina (2,5 mL) e isopropanol (100 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com acetona e com éter dietílico e seco. Obteve-se assim cloridrato de 6-acetoxi-4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (3,9 g, 53%), p.f. 207-210°C;
Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (3, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,6 (s largo, 1H).
Uma mistura de uma porção (3,7 g) do material assim obtido, uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 2 mL) e metanol (140 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado 31 e lavado com éter dietilico. Obteve-se assim 4-(2',4’-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,3 g, 40%); Espectro de RMN: 3,97 (s, 3H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,65 (s largo, 1H).
Exemplo 9
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4"-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7-metoxiquinazolina (2 g), morfolina (0,5 mL) e isopropanol (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de acetato de etilo. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,4 g, 57%), p.f. 206-207°C;
Espectro de RMN: 2,5 (m largo, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m largo, 3H), 5,0 (m largo, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 57,0; H, 5,2; N, 11,9; C22H24CIFN4O4 requer C, 57,1; H, 5,2; N, 12,1%. A 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(2,3-epoxipropoxi)-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5 g), brometo de 2,3-cpoxipropilo (1,6 mL), carbonato de potássio (5 g) e DMSO (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida numa mistura de gelo e água. 0 precipitado foi isolado, lavado com água e seco. Obteve-se assim o material de partida pretendido que foi utilizado sem purificação adicional e deu os seguintes dados caracteristicos: 32 p.f. 125-126°C (decompõe-se;
Espectro de RMN: 2,8 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (S, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 10
Uma mistura de morfolina (13,75 mL), 6-(3-bromopropoxi)-4-(3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-7-metoxiguinazolina (2,94 g) e DMF (67 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material as3im obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,78 9, 27%);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,45 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H). A 6-(3-bromopropoxi)-4-(3'-cloro-4'-fIuoroanilino)-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue: uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fiuoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2 g), 1,3-dibromopropano (6,36 mL), carbonato de potássio (4 g) e DMP (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando acetato de etilo como eluente. Obteve-se assim 6—(3— bromopropoxi )-4-(3 '-cloro-4 '-f Iuoroanilino) -7-metoxiquinazolina com rendimento quantitativo que foi utilizada sem purltlcaçao adicional: 33
X
yjj
Espectro de RMN: 2,4 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (S, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 11
Uma mistura de morfolina (0,17 mL), 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 27 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (0,14 g, 35%);
Espectro de RMN: 2,6 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 12
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-£luoroanilino)-6-hidrox±-7-metoxiquinazolina (1,1 g), cloridrato de cloreto de 3-dietilaminopropilo (0,7 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material obtido deste modo foi triturado com uma mistura 5:1 de metanol e água. O sólido assim obtido foi seco. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (1,03 g, 70%);
Espectro de RMN: 0,95 (t, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (S, 1H). 34
Análise Elementar: Encontrada C, 59,4; H, 6,2; N, 12,5; C22H26ClFN4O2.0,7H2O requer C, 59,4; H, 6,2; N, 12,6%.
Exemplo 13
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino )-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,28 g), cloridrato de cloreto de 3-(pirrolidin-l-il)propilo (Chem. Abs., 82, 57736; 1,5 g), carbonato de potássio (2,8 çj) e DMF (20 mli) foi agitada e aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 20:3 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido (1,1 g) foi triturado com acetato de etilo para dar 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)quinazolina (0,094 g). A solução orgânica foi evaporada e o sólido residual foi recristalizado de acetonitrilo. Obteve-se assim uma segunda colheita (0,85 g) do mesmo produto. O material deu os seguintes dados caracteristicos: p.f. 159-161°C;
Espectro de RMNt 1,95 (m, 4H), 3,3 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,8 (s largo, 1H).
Análise Elementar: Encontrada C, 61,0; H, 5,7; N, 13,1; C22H24CIFN4O2 requer C, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 14
Uma mistura de 4-(2",4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2,5 g), cloridrato de cloreto de 3- morfolinopropilo (1,6 g), carbonato de potássio (6 g) e DMF (100 mL) foi agitada e aquecida a 60°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água e solução 35 saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(2',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,05 g, 30%). p.f. 151-153°C; Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,35-2,67 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,4 (s largo, 1H); Analise Elementar: Encontrada c, 61,4; H, 5,5; N, 12,8; C22H24F2N4O3 requer C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 15
Uma mistura de 4-( 3 '-cloro-4 '-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,24 g), cloreto de 2-(imidazolil)etilo (Pedido de Patente Europeia N» 0 421 210; 2,51 g), carbonato de potássio (1,5 g) e DMF (31 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 4 horas e depois guardada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida sobre uma mistura de gelo e água. 0 precipitado foi isolado, seco e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O sólido obtido deste modo foi triturado com metanol. Obtcvo-so assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino) -6- (2-imidazol-l-iletoxi) -7-metoxiquinazolina (0,55 g, 34%). p.f. 239-241°C;
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (S, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 57,7; H, 4,3; N, 16,7; C20H17CIFN5O2 requer C, 58,0; H, 4,1; N, 16,9%.
Exemplo 16
Uma mistura de imidazole (0,128 g), 6-(2-bromoetoxi)-4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (0,4 g) e etanol (12 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 66 horas. A 36 mistura foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f luoroanilino )-6-( 2-imidazol-l-iletoxi) -7-metoxiquinazolina (0,13 g, 33%);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,9 (S, 1H), 7,2 (S, 1H), 7,3 (S, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (S, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H).
Exemplo 17
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (2 g), cloridrato de cloreto de 3- dimetilaminopropilo (0,99 g), carbonato de potássio (5 g) e DMF (100 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. 0 precipitado foi isolado e recristalizado de tolueno. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna utilizando misturas de cloreto de metileno e metanol de polaridade crescente como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4 '-£ luoroanilino) -6- (3-dimetilaminopropoxi) -7-metoxiquinazolina (0,97 g);
Espectro de RMN: 1,95 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 59,1; H, 5,3; N, 13,6; C2OH22CIFN4O2 requer C, 59,3; H, 5,5; N, 13,8%.
Exemplo 18
Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,8 g), cloridrato de cloreto de 3-
dimetilaminopropilo (0,94 g), carbonato de potássio (4,5 g) e DMF (90 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. A 37 mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado resultante foi Isolado e purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4 s1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. 0 material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,93 g);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, 6H), 2,45 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (t, 211), 7,2 (s, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,6; H, 5,7; N, 14,1; C20H22F2N4O2 requer C, 61,8; H, 5,7; N, 14,4%. A 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina utilizada como material de partida foi obtida como se segue:
Uma mistura de cloridrato de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina [obtido a partir de 6-acetoxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g) e cloreto de tionilo (87 ml)], 3,4-difluoroanilina (2,9 mL) e isopropanol (170 mL) foi agitada e aquecida a refluxo durante 4 horas. O precipitado foi isolado, lavado com isopropanol e seco. Obteve-se assim cloridrato de 6-acetoxi-4-(3*,4’-difluoroanilino)-7-metoxiquinazol±na (7,5 g); Espectro de RMN: 2,4 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,95 (m, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,5 (S largo, 1H).
Uma mistura do material assim obtido, uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio (30% peso/volume, 3,9 mL) e metanol (280 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. O precipitado foi isolado e lavado com metanol. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5,5 g);
Espectro de RMN: 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,65 (m 1H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H). 38
Exemplo 19
Uma mistura de 4-(3 ',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloreto de 3-morfolinopropilo (0,72 g), carbonato de potássio (2 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°c durante 2 horas. Adicinou-se mais uma porção (0,3 g) de cloreto de 3-morfolinopropilo e a mistura foi aquecida a 80°C durante mais 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3',4'-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,84 g);
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 0,48 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,1; H, 5,4; N, 12,8; C22H24F2N4O3 requer C, 61,4; H, 5,6; N, 13,0%.
Exemplo 20
Uma mistura de 4-(3',4'-difluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloridrato dc cloreto dc 3- dietilaminopropilo (0,81 g), carbonato de potássio (3,5 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 6-(3-dietilaminopropoxi)-4-(3",4"-difluoroanilino) -7-metoxiguinazolina (1,14 g);
Espectro de RMN: 0,8 (t, 6H), 1,8 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,4 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada c, 63,4; H, 6,3; N, 13,6; C22H26F2N402 requer C, 63,4; H, 6,3; N, 13,5%. 39
Exemplo 21
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,2 g), cloridrato do cloreto de 3- piperidinopropilo (0,82 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (30 mL) foi agitada e aquecida a 80eC durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. o sólido assim obtido foi triturado com éter dietílico. Obteve-se assim 4-(3 ", 4 "-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (0,94 g);
Espectro de RMN: 1,4-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8-8,0 (m, 2H), 8,1 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,8; H, 5,8; N, 12,6; C23H26CIFN4O2 requer C, 62,1; H, 5,9; N, 12,6%.
Exemplo 22
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloridrato de cloreto de 2- piperidinootilo (0,86 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. O material assim obtido foi recristalizado de tolueno. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-piporidinootoxi)quinazolina (0,77 g);
Espectro de RMN: 1,3-1,6 (m, 6H), 2,8 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 61,0; H, 5,7; N, 13,0; C22H24CIFN402 requer c, 61,3; H, 5,6; N, 13,0%. 40
Exemplo 23
Uma mistura de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (1,5 g), cloreto do 3-(imidazol-l-il)propilo (0,67 g), carbonato de potássio (3 g) e DMF (40 mL) foi agitada e aquecida a 90°C durante 1 hora. Adicionou-se uma segunda porção (0,12 g) de cloreto de propilo e a mistura foi aquecida a 90QC durante mais uma hora. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-imidazol-l-ilpropoxi)-7-metoxiquinazolina (0,66 g);
Espectro de RMN: 2,5 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (S, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,7 (s largo, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 58,2; H, 4,6; N, 16,6; C21H19CIFN5O2O,2H20 requer C, 58,5; H, 4,5; N, 16,2%. 0 cloreto de 3-(imidazol-l-il)propilo utilizado como material de partida foi obtido como se segue:
Uma solução do imidazole (5,4 g) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução com agitação de hidreto de sódio [dispersão a 60% em óleo mineral, 3,3 g, que foi lavada com éter de petróleo (p.e. 40-60°C)] em DMF (10 mL). A solução resultante foi adicionada a uma solução de 3-bromocloropropano (13 g) em DMF (70 mL) que tinha sido arrefecida num banho de gelo. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora. A mistura foi vertida numa solução aquosa saturada dc bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco (Na2S04) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente. o sólido obtido deste modo foi triturado com éter 41 dietílico. Obteve-se assim cloreto de 3-(imidazol-l-il)propilo (8/3 g);
Espectro de RMN: 2,2 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Exemolo 24
Uma solução 1 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (65 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4 fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (30,1 g) em éter dietílico (545 mL) e DMF (250 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e seco. Obteve-se assim sal cloridrato de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (32,1 g); p.f. 251-255°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,9 (s largo, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,12 (S, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Análise Elementar: Encontrada C, 54,5; H, 5,3; N, 11,7; C22H24CIFN4O3.1HC1.0,O8H2O requer C, 54,5; H, 5,2; N, 11,6%.
Exemplo 25
Uma solução 1 M de cloreto de hidrogénio em éter dietílico (15 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3^-010^-4^-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolina (2,2 g) em DMF (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo a 80°C. Obteve-se assim sal dioloridrato do 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazol ina (2,3 g);
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,2-3,6 (m, 6H), 4,0 (m, 7H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, lH), 7,8 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 50,7; H,5,0; N, 10,5; Cl, 13,1; C22H24CIFN4O3.2HCI requer C, 50,8; H, 5,0; N, 10,8; Cl, 13,6%. 42 v
Exemolo 26
Uma solução de ácido L-(2R,3R)-(+)-tartárico (1,03 g) em THF (50 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4 fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,53 g) em THF (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada, lavada com THF e seca. Obteve-se assim sal de ácido di-L-tartárico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (2 g); p.f. 136-140°C (mudança de fase a 111°C); Espectro de RMN: 2,2 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (S, 3H), 4,2 (t, 2H), 4,3 (s, 4H), 7,2 (S, 1H), 7,45 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 48,8; H, 5,2; N, 7,6; C22H24CIFN4O3.2 ácido tartárico requer C, 48,4; H, 4,6; N, 7,5%.
Exemplo 27 uma solução de ácido fumárico (0,8 g) numa mistura de cloreto de metileno e DMF foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,5 g) numa mistura de cloreto de metileno (50 mL) e DMF suficiente para completar a dissolução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 precipitado foi isolado, lavado com cloreto de metileno e seco. Obteve-se assim sal de ácido difumárico de 4-(3'-cloro-4"-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (2,12 g); p.f. 199-201°C;
Espectro de RMN: 2,0 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 6H), 3,6 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,6 (S, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 51,8; H, 4,7; N, 8,3; C22H24CIFN4O3.IH2O.2 ácido fumárico requer C, 51,5; H, 5,2; N, 8,0%. 43
Exemplo 28
Uma solução de 4-(3'‘-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,4 g) no volume mínimo de THF foi adicionada a uma solução de ácido citrico (1,5 g) em THF (30 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado foi isolado e triturado com acetona. Obteve-se assim 4-(3'-cloro-4'-f1uoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfoiinopropoxi)quinazoiina contendo 1,8 equivalentes de ácido cítrico (1,3 g); p.f. 160-163eC;
Espectro de RMN: 2,1 (m, 2H), 2,8-2,8 (m, 8H), 3,65 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,6 (s, lH);
Análise Elementar: Encontrada C, 50,0; H, 5,2; N, 7,2; C22H24CIFN4O3.1,8 ácido cítrico requer C, 49,7; H, 4,9; N, 7,1%.
Exemplo 29
Uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (5 g) em THF (250 mL) foi adicionada a uma solução com agitação de ácido metanossulfónico (2,4 g) em THF (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi isolado, suspenso em acetona e reisolado. Obteve-se assim sal do ácido-di-metanossulfónico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (6,5 g); p.f. 242-245°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 2,45 (S, 6H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,1 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 11,0 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 44,1; H, 5,2; N, 8,6; C22H24CIFN4O3.1,I3H2O.2CH3SO3H requer C, 43,7; H, 5,2; N, 8,5%. 44
Exemplo 30
Uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1/5 g) numa mistura de DMA (10 mL) e cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (1,5 mL) e cloreto de metileno (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi isolado, lavado com acetona e seco. Obteve-se assim sai de ácido di-sulfárico de 4-(3'-cloro-4 '-f luoroanilino) -7 -metoxi-6- (3-morf olinopropoxi) -quinazolina (2,7 g); p.f. >250eC;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 2H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 39,0; H, 4,2; N, 8,2; C22H24CIFN4O3.2H2O.2H2SO4 requer C, 38,9; H, 4,75; N, 8,3%.
Exemplo 31
Uma solução de monohidrato do ácido 4-toluenossulf<5nico (1,12 g) em THF (20 mL) foi adicionada a uma solução de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (1,3 g) em TIIF (60 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado foi isolado, lavado com THF e acetona e seco. Obteve-se assim sal de ácido di-4-toluenossulfónico de 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,54 g); p.f. 169-173°C;
Espectro de RMN: 2,3 (m, 8H), 3,0-3,8 (m, 10H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (d, 4H), 7,34 (3, 1H), 7,5 (d, 4H), 7,54 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,1 (s, 1H) , 8,9 (s, 1H), 11,0 (s largo, 1H);
Análise Elementar: Encontrada C, 52,8; H, 4,9; N, 6,8; C22H24CIFN4O3.1,5H20.2CH3C6H4SO3H requer C, 52,8; H, 5,3; N, 6,85%. 45 7 \ \
Exemplo 32
As seguintes ilustram formas de dosagem farmacêuticas representativas contendo o composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante composto X), para utilização terapêutica ou profilática em seres humanos: (a)
Comprimido I ma/comprimido
Composto x............................. 100
Lactose Ph.Eur......................... 182,75
Croscarmelose sódica................... 12,0
Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (b) Comprimido II ma/comprimido
Composto X............................. 50
Lactose Ph.Eur......................... 223,75
Croscarmelose sódica................... 6,0
Amido de milho......................... 15,0
Polivinilpirrolidona................ 2,25
Estearato de magnésio.................. 3,0 (c)
Comprimido III ma/comprimido
Composto X............................. 1,0
Lactose Ph.Eur......................... 93,25
Croscarmelose sódica................... 4,0
Pasta de amido de milho (5% p/v de pasta) 0,75
Estearato de magnésio.................. 1,0 (d) Cápsula ma/câpsula
Composto x............................. 10
Lactose Ph.Eur......................... 488,5
Estearato de magnésio.................. 1,5 46 (e) Iniecção I (50 mq/ml·)
Composto .............................. 5,0% p/v
Solução de hidróxido de sódio 1 M...... 15,0% p/v
Ácido clorídrico 0,1 M (para ajustar o pH a 7,6)
Polietileno glicol 400................. 4,5% p/v Água para injecção para 100% (£) iniecção n (10 mg/mL)
Composto X....................-........ 1,0% p/v
Fosfato dq sódio BP.................... 3,6% p/v
Solução de hidróxido de sódio 0,1 M.... 15,0% p/v Água para injecção para 100% (g) Iniecção III (1 mg/mLf tamponada para pH fi)
Composto X............................. 0,1% p/v
Fosfato de sódio BP.................... 2,26% p/v Ácido cítrico.......................... 0,38% p/v
Polietileno glicol 400................. 3,5% p/v Água para injecção para 100%
Nota;
As formulações referidas acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na arte farmacêutica. Os comprimidos (a)-(c) podem ser revestidos com um revestimento entérico por meios convencionais, por exemplo para proporcionar um revestimento de acetato ftalato de celulose.
Lisboa, 28 de Dezembro de 2000
A--
re 0FJCIA1. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 47

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinazolina de fórmula I
    em que (R2)n é 3’-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r! é 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi, 2-(imidazol-l-il)etoxi, 3-(imidazol-l-il)propoxi, 2-[di-(2-metoxietil)-amino]etoxi ou 3-morfolino-2-hidroxipropoxi; ou um seu sal de adição de mono- ou di-ácido farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Derivado de quinazolina de fórmula I tal como ilustrado na reivindicação 1 em que (R2)n é 3',4'-difluoro, 3’,4'-dicloro, 3'-fluoro-4'-cloro ou 3'-cloro-4'-fluoro; e r! é 3-morfolinopropoxi; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina; 1 V V Ί ί..... ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Derivado de quinazolina de fórmula X de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que ét 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-6-(3-dietilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Derivado de quinazolina de fórmula X de acordo com a reivindicação 1 que és 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4·-fluoroanilino)-6-(3-dimetilaminopropoxi)-7-metoxiquinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 que é: 4~(3',4’-difluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)quinazolina; 2 V 10. ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  10. Derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 que é: 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Sal cloridrato do derivado de quinazolina de fórmula I de acordo com a reivindicação 10.
  12. 12. Processo para a preparação de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 que compreende: (a) a reacção de uma quinazolina de fórmula II
    em que z é um grupo de saida, com uma anilina de fórmula III "(R )i III h2n (b) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que r! é um grupo etoxi ou propoxi amino-substituido, a alquilação de um derivado de quinazolina de fórmula I em que R1 é um grupo hidroxilo; 3 (c) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que R1 é um grupo etoxl ou propoxi amino-substituido, a reacção de um composto de fórmula I em que Rl é um grupo hidroxi-etoxi ou -propoxi, ou um seu derivado reactivo, com uma amina apropriada; ou (d) para a produção daqueles compostos de fórmula I em que Rl é um grupo 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, a reacção de um composto de fórmula I em que R^· é um grupo 2,3-epoxipropoxi com morfolina, e quando é necessário um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de quinazolina de fórmula I pode ser obtido por reacção do referido composto com um ácido adequado utilizando um procedimento convencional.
  13. 13. Composição farmacêutica que compreende um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Utilização de um derivado de quinazolina de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito antiproliferativo num animal de sangue quente. Lisboa, 28 de Dezembro de 2000
    4
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ZA (1) ZA963358B (pt)

Families Citing this family (706)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (pt) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU5343096A (en) * 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
DK0892789T4 (da) 1996-04-12 2010-04-06 Warner Lambert Co Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001515032A (ja) 1997-08-15 2001-09-18 セフアロン・インコーポレーテツド 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6864227B1 (en) 1998-04-13 2005-03-08 California Institute Of Technology Artery-and vein-specific proteins and uses therefor
US6887674B1 (en) 1998-04-13 2005-05-03 California Institute Of Technology Artery- and vein-specific proteins and uses therefor
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
SI1119349T1 (sl) 1998-08-18 2008-12-31 Univ California Antagonisti receptorja epidermalnega rastnega faktorja za zdravljenje hipersekrecije sluzi v pljučah
US7354894B2 (en) * 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
MXPA01001893A (es) 1998-08-21 2002-04-24 Parker Hughes Inst Derivados de quinazolina.
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ES2242437T3 (es) * 1998-11-20 2005-11-01 Genentech, Inc. Utilizaciones de agonistas y antagonistas del receptor eph para el tratamiento de trastornos vasculares.
TR200102505T2 (tr) 1999-02-27 2003-01-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-kinazolin ve kinolin türevleri.
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2373815A1 (en) * 1999-05-14 2000-11-23 Imclone Systems Incorporated Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2009-09-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
KR100858069B1 (ko) 2000-04-07 2008-09-22 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물류
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
CA2418083A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
WO2002030926A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT2762140T (pt) 2001-02-19 2017-07-04 Novartis Ag Resumo
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
MXPA03010401A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Novartis Ag Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico.
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
JP4389205B2 (ja) 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 4−アミノキナゾリン化合物の製法
UA76325C2 (uk) 2002-02-26 2006-07-17 Астразенека Аб Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
NZ534871A (en) * 2002-02-26 2007-05-31 Astrazeneca Ab Novel crystalline forms of the anti-cancer compound ZD1839
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
KR20040103964A (ko) * 2002-04-16 2004-12-09 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 조합 요법
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE60324416D1 (de) 2002-05-16 2008-12-11 Novartis Ag Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
EP2280003B1 (en) * 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
ES2376165T3 (es) 2002-07-15 2012-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Tratamiento del c�?ncer con el anticuerpo dirigido contra erbb2 rhumab 2c4.
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
EP2345671B8 (en) 2002-09-27 2023-01-11 Xencor, Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
CA2506503A1 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as erbb2 and egfr inhibitors
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
JP2006521111A (ja) * 2003-03-12 2006-09-21 バスジーン セラピューティクス, インコーポレイテッド 血管形成及び腫瘍増殖阻害用ポリペプチド化合物及びその応用
US7381410B2 (en) * 2003-03-12 2008-06-03 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
CA2527680A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Markers for responsiveness to an erbb receptor tyrosine kinase inhibitor
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1638600A4 (en) 2003-06-09 2008-06-11 Samuel Waksal PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
RS53476B (en) 2003-07-18 2014-12-31 Amgen Fremont Inc. Hepatocyte Growth Factor Binders
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
MXPA06001079A (es) * 2003-07-29 2006-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0320793D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
US8318752B2 (en) * 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
US20070037837A1 (en) * 2003-09-19 2007-02-15 Hennequin Laurent Francois A Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
SI2392564T1 (sl) * 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
KR101520209B1 (ko) 2003-11-06 2015-05-13 시애틀 지네틱스, 인크. 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004012891T2 (de) 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
WO2005062041A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Astrazeneca Ab Pharmaceutical dissolution testing using a non-ionic surfactant
WO2005070909A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of gefitinib
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
AU2005224081B2 (en) * 2004-03-12 2011-06-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polypeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
KR20070034465A (ko) 2004-03-12 2007-03-28 바스진 테라퓨틱스, 인크. 혈관형성 및 종양 성장을 억제하기 위한 폴리펩티드 화합물
DK1735348T3 (da) 2004-03-19 2012-07-16 Imclone Llc Humant anti-epidermalt vækstfaktorreceptorantistof
ES2741546T3 (es) 2004-03-31 2020-02-11 Massachusetts Gen Hospital Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
WO2005097134A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
EP2253614B1 (en) 2004-04-07 2012-09-19 Novartis AG Inhibitors of IAP
CA2565721C (en) * 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
JP4205757B2 (ja) * 2004-05-06 2009-01-07 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 4−フェニルアミノ−キナゾリン−6−イル−アミド
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス, インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
SI2471813T1 (sl) 2004-07-15 2015-03-31 Xencor, Inc. Optimirane Fc variante
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
CA2581423A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
ATE497762T1 (de) 2004-12-30 2011-02-15 Bioresponse Llc Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
US20080161251A1 (en) 2005-01-21 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
KR20130089280A (ko) 2005-01-21 2013-08-09 제넨테크, 인크. Her 항체의 고정 용량 투여법
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN102886045A (zh) 2005-02-03 2013-01-23 综合医院公司 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
MY152164A (en) 2005-02-23 2014-08-15 Genentech Inc Extending time to disease progression or survival in cancer patients
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
EP1856095B1 (en) 2005-02-26 2011-08-24 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ME01222B (me) 2005-02-28 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
BRPI0607537A2 (pt) * 2005-04-12 2009-09-15 Elan Pharma Int Ltd formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado
SI1871347T1 (sl) 2005-04-19 2016-11-30 Novartis Ag Farmacevtski sestavek
CN101175734B (zh) * 2005-05-12 2011-10-12 黄文林 一种作为抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物及其制备方法
CN101175733A (zh) * 2005-05-12 2008-05-07 黄文林 一种酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
WO2006119673A1 (fr) * 2005-05-12 2006-11-16 Wenlin Huang Procede de preparation de derives de quinazoline et application pour la fabrication pour le traitement d’une maladie tumorale
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2612449A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Imclone Systems Incorporated Receptor antagonists for treatment of metastatic bone cancer
JP5177429B2 (ja) * 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド 癌の治療
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CA2620195A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
CN1300118C (zh) * 2005-08-25 2007-02-14 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司 4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的制备方法
CN102716490A (zh) * 2005-09-01 2012-10-10 卫材R&D管理有限公司 药物组合物的崩解性的改善方法
JP2009508918A (ja) 2005-09-20 2009-03-05 アストラゼネカ アクチボラグ 癌治療のためのerbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての4−(1H−インダゾール−5−イル]アミノ)キナゾリン化合物
AU2006294873A1 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Vasgene Therapeutics, Inc. Use of EphrinB2 directed agents for the treatment or prevention of viral infections
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2933875C (en) 2005-11-21 2018-06-26 Novartis Ag 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for use as a sole drug substance in the treatment of carcinoid tumors arising from the foregut, midgut, or hindgut
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7977346B2 (en) * 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
EP2314297A1 (en) 2006-04-05 2011-04-27 Novartis AG Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
AR060635A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
AU2007247112B2 (en) 2006-05-09 2010-08-26 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US20070292883A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-20 Ossovskaya Valeria S Method of treating diseases with PARP inhibitors
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
BRPI0714211B8 (pt) * 2006-07-13 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de mtki quinazolina, sua utilização e composição farmacêutica que os compreende
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
AU2007285976B2 (en) 2006-08-14 2011-08-18 Xencor, Inc Optimized antibodies that target CD19
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
EP2061479A4 (en) * 2006-09-05 2010-08-04 Bipar Sciences Inc FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH
AU2007292387A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
AU2007296745B2 (en) * 2006-09-11 2011-12-01 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
CA2662236A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008046242A1 (fr) * 2006-10-16 2008-04-24 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
MX2009004437A (es) * 2006-10-27 2009-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv El uso de un inhibidor de cinasa de multiples objetivos para el tratamiento o la prevencion del cancer cerebral.
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
CL2007003158A1 (es) 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
BRPI0720032A2 (pt) * 2006-12-13 2013-12-17 Gilead Sciences Inc Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, processo, formulação de aerossol, método para a prevenção e tratamento de inflamação pulmonar ou broncoconstrição, e, uso de um composto.
US7687522B2 (en) 2006-12-20 2010-03-30 Amgen Inc. Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer
US7977336B2 (en) 2006-12-28 2011-07-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors
CA2673652A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MX2009008584A (es) 2007-02-15 2009-08-18 Novartis Ag Combinacion de lbh589 con otros agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
BRPI0808418A2 (pt) 2007-03-02 2014-07-22 Genentech Inc Predição de resposta a um inibidor de her
WO2008121346A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying compounds that modulate neurotrophic factor signaling
WO2008125867A2 (en) 2007-04-16 2008-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of gefitinib
WO2008150494A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
DK2171090T3 (da) 2007-06-08 2013-06-10 Genentech Inc Genekspressionsmarkører for tumorresistens over for HER2-inhibitorbehandling
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
JP5536647B2 (ja) 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
JP5749009B2 (ja) * 2007-08-13 2015-07-15 バスジーン セラピューティクス,インコーポレイテッドVasgenetherapeutics,Inc. EphB4に結合するヒト化抗体を利用する癌治療剤
NO2188313T3 (pt) 2007-08-21 2018-03-31
CA2698944C (en) 2007-09-10 2015-06-16 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN101903025A (zh) * 2007-10-19 2010-12-01 彼帕科学公司 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物
CN101861159A (zh) * 2007-10-19 2010-10-13 马尔药品公司 改进的抗肿瘤治疗
AU2008315048A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Msd K.K. Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative
MY150054A (en) * 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
MX2010005221A (es) * 2007-11-12 2010-09-28 Bipar Sciences Inc Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales.
CA2705537A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-22 Bipar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
UY31478A1 (es) 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
WO2009073869A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
ES2593321T3 (es) 2008-01-18 2016-12-07 Natco Pharma Limited Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el cáncer
WO2009094216A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
WO2009096377A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
JP2011515330A (ja) * 2008-01-30 2011-05-19 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 改良抗腫瘍治療剤
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
BRPI0908049A2 (pt) * 2008-03-05 2015-08-11 Novartis Ag Uso de derivados de pririmidina para o tratamento de doenças dependentes de egfr ou de doenças que possuem resistência adquirida a agentes que são direcionados aos membros da família de egfr
CN101965192A (zh) * 2008-03-07 2011-02-02 法马马有限公司 改善的抗肿瘤治疗
US8222424B2 (en) 2008-03-24 2012-07-17 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
EA019183B1 (ru) 2008-05-13 2014-01-30 Астразенека Аб Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина
EP2288727B1 (en) 2008-05-14 2013-07-10 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
PL2310011T3 (pl) 2008-06-17 2013-12-31 Wyeth Llc Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine
DE102008031040A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Alexander Priv.-Doz. Dr. Dömling Iressa zur Anwendung in der Organtransplantation
SG10202102855RA (en) 2008-08-04 2021-05-28 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101367793B (zh) * 2008-09-26 2013-09-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种具有抗肿瘤活性的氨基喹唑啉衍生物及其盐类
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2349235A1 (en) 2008-11-07 2011-08-03 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
EP2370082A4 (en) * 2008-12-01 2012-05-30 Univ Central Florida Res Found FOR BELLY CANCER CELLS CYTOTOXIC DRUG COMPOSITION
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
US20120115840A1 (en) 2008-12-18 2012-05-10 Lech Ciszewski Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid
KR20110112352A (ko) 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-(4-{l-[(e)-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노]-에틸}-2-에틸-벤질)-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
CA2750716A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Msd K.K. Pyrimidopyrimidoindazole derivative
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2403339B1 (en) 2009-03-06 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー Egfr阻害薬及びigf−1r阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
CN102356092B (zh) 2009-03-20 2014-11-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
MX356593B (es) 2009-04-06 2018-06-05 Wyeth Llc Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama.
US8530492B2 (en) 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011003853A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
IN2012DN02139A (pt) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
MX2012005293A (es) 2009-11-04 2012-06-19 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek.
WO2011060246A2 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Genentech, Inc. A method of promoting dendritic spine density
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US20110237540A1 (en) 2009-11-23 2011-09-29 Crawford Thomas C Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
US10584181B2 (en) 2009-12-04 2020-03-10 Genentech, Inc. Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels
JP5456908B2 (ja) 2009-12-08 2014-04-02 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式スルホンアミド誘導体
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CN102146060B (zh) * 2010-02-09 2013-07-03 陕西师范大学 制备吉非替尼及其中间体的方法
RU2587619C2 (ru) 2010-02-18 2016-06-20 Дженентек, Инк. Антагонисты неурегулина и применение их в лечении злокачественного новообразования
AU2011222867B2 (en) 2010-03-04 2014-03-06 Annika Algars Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor
KR20130001272A (ko) 2010-03-17 2013-01-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 이미다조피리딘 및 푸린 화합물, 조성물 및 사용 방법
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Egfr與vegfr-2雙重抑制劑及其用途與製法
EP2558864A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Genentech, Inc. Fox03a as predictive biomarker for pi3k/akt kinase pathway inhibitor efficacy
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
WO2011157793A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
BR112012032462A2 (pt) 2010-06-25 2016-11-08 Eisai R&D Man Co Ltd agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase.
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
KR20130051507A (ko) 2010-09-15 2013-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
KR20140009259A (ko) 2010-11-19 2014-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로피리딘 및 tyk2 억제제로서 이의 용도
MX2013005847A (es) 2010-11-24 2013-12-12 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno multiespecificas que eligen como blanco a hgf.
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
UY33883A (es) 2011-01-31 2012-08-31 Novartis Ag Novedosos derivados heterocíclicos
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20210043016A (ko) 2011-03-04 2021-04-20 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成
US9321759B2 (en) 2011-03-17 2016-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2937349B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
JP6002210B2 (ja) 2011-04-28 2016-10-05 ノバルティス アーゲー 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤
CN102918029B (zh) 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
CA2838029A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
KR20140025530A (ko) 2011-06-27 2014-03-04 노파르티스 아게 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염
AR086823A1 (es) 2011-06-30 2014-01-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
US9745288B2 (en) 2011-08-16 2017-08-29 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
EP2744824A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Neuregulin antibodies and uses thereof
KR20140057356A (ko) 2011-08-31 2014-05-12 제넨테크, 인크. 진단 마커
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
CA2845409A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Yingjie Lai Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
CN103012290B (zh) * 2011-09-28 2015-05-13 齐鲁制药有限公司 一种高纯度吉非替尼的制备方法
US20130084287A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013056069A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
CN103102342B (zh) * 2011-11-14 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
CN103102345B (zh) * 2011-11-14 2015-06-03 广东东阳光药业有限公司 氨基喹唑啉类衍生物及其盐和使用方法
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
SG11201402510TA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Genentech Inc Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103130729B (zh) * 2011-12-05 2015-07-15 齐鲁制药有限公司 一种4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN103172576B (zh) * 2011-12-21 2015-08-05 沈阳药科大学 吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用
PE20141598A1 (es) 2011-12-22 2014-11-14 Novartis Ag Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096060A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007730A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
KR20140107578A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP2809805A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 SmithKline Beecham (Cork) Limited Method of treating cancer
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
EA201400993A1 (ru) 2012-03-08 2015-05-29 Галозим, Инк. Антитела против рецептора эпидермального фактора роста, активные в определенных условиях, и способы их применения
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
EP2831115A1 (en) 2012-03-27 2015-02-04 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
KR101457453B1 (ko) * 2012-05-31 2014-11-04 주식회사 종근당 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN110787285A (zh) 2012-11-05 2020-02-14 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽、包括所述肽的药物组合物及使用所述肽和组合物的方法
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
CN103073509A (zh) * 2012-12-31 2013-05-01 广东先强药业有限公司 一类喹唑啉衍生物的制备方法
CN103910690A (zh) * 2013-01-06 2014-07-09 上海科胜药物研发有限公司 一种吉非替尼新晶型及其制备方法
WO2014108858A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Fatty acid synthase inhibitors
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
RU2721418C2 (ru) 2013-02-01 2020-05-19 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность
WO2014130657A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
UA115686C2 (uk) 2013-03-06 2017-12-11 Астразенека Аб Хіназолінові інгібітори активувальних мутантних форм рецептора епідермального фактора росту
RU2015137610A (ru) 2013-03-06 2017-04-10 Дженентек, Инк. Способы лечения и профилактики лекарственной резистентности злокачественных опухолей
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
RU2019119893A (ru) 2013-03-14 2019-08-09 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
KR20150127203A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. Mek 억제제 화합물과 her3/egfr 억제제 화합물의 조합물 및 사용 방법
US20160143910A1 (en) 2013-03-15 2016-05-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
KR20150001936A (ko) * 2013-06-28 2015-01-07 제일약품주식회사 게피티닙의 신규한 결정형 및 이의 제조방법
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
EP3027623A4 (en) * 2013-08-02 2017-03-01 Ignyta, Inc. METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
MX2016002794A (es) 2013-09-05 2016-09-13 Genentech Inc Compuestos antiproliferativos.
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20160055253A (ko) 2013-09-12 2016-05-17 할로자임, 아이엔씨 변형된 항-상피세포 성장인자 수용체 항체 및 이의 사용 방법
CA2920059A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Cdk8之醫療性抑制劑及其用途
CA2925598A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
JP2016539149A (ja) 2013-12-06 2016-12-15 ノバルティス アーゲー アルファ−アイソフォーム選択的ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
MX2016007887A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Metodos de tratamiento de canceres positivos a her2 usando antagonistas de union del eje de pd-1 y anticuerpos anti-her2.
SG11201604979WA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3111222A1 (en) 2014-02-26 2017-01-04 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Methods of treating cancer patients responding to ezh2 inhibitor gsk126
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3327006B1 (en) 2014-03-28 2020-05-20 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MX2016012779A (es) 2014-03-31 2017-04-27 Genentech Inc Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40.
PT3126394T (pt) 2014-03-31 2019-12-19 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização
JP2017513931A (ja) 2014-04-03 2017-06-01 インビクタス オンコロジー ピーヴィティー.リミテッド 超分子コンビナトリアル治療薬
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015170345A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Council Of Scientific & Industrial Research Pharmaceutical cocrystals of gefitinib
RU2577518C2 (ru) * 2014-06-02 2016-03-20 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ
AU2014389984A1 (en) 2014-06-10 2015-12-24 Scinopharm (Changshu) Pharmaceuticals, Ltd. Process of preparing a quinazoline derivative
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
TWI567063B (zh) * 2014-09-05 2017-01-21 國立交通大學 用於促進癌細胞凋亡的化合物、其醫藥組成物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック, インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
ES2855075T3 (es) 2014-10-17 2021-09-23 Novartis Ag Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR
RU2017119231A (ru) 2014-11-03 2018-12-06 Дженентек, Инк. Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
SG11201703376QA (en) 2014-11-06 2017-05-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20160166685A1 (en) 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3224258B1 (en) 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
US10111955B2 (en) 2014-12-04 2018-10-30 Delta-Fly Pharma, Inc. PEG derivative
EP3233064A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon BV Pharmaceutical composition comprising gefifinib
SG11201704707PA (en) 2014-12-23 2017-07-28 Genentech Inc Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
EP3699290A1 (en) 2014-12-24 2020-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic, diagnostic, and prognostic methods for cancer
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
US11083755B2 (en) 2015-01-08 2021-08-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
KR101635724B1 (ko) * 2015-01-28 2016-07-05 일동제약주식회사 게피티닙의 개선된 제조방법
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック, インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107406430B (zh) * 2015-03-20 2019-04-26 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法
EP3280736A1 (en) 2015-04-07 2018-02-14 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
MX2017014381A (es) 2015-05-12 2018-03-02 Genentech Inc Metodos terapeuticos y diagnosticos para cancer.
CN107532217A (zh) 2015-05-29 2018-01-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
CN107750164A (zh) 2015-06-08 2018-03-02 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd‑1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
CN107771076A (zh) 2015-06-17 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
EA201890096A1 (ru) 2015-06-22 2018-08-31 Арена Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ L-АРГИНИНОВАЯ СОЛЬ (R)-2-(7-(4-ЦИКЛОПЕНТИЛ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)БЕНЗИЛОКСИ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[b]ИНДОЛ-3-ИЛ)УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ (СОЕДИНЕНИЯ 1) ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, СВЯЗАННЫХ С S1P-РЕЦЕПТОРОМ
CN107922609B (zh) 2015-07-01 2020-04-24 加州理工学院 基于阳离子粘酸聚合物的递送系统
WO2017025871A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
PL3341376T3 (pl) 2015-08-26 2021-08-02 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Skondensowane związki tricykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
KR20180050339A (ko) 2015-09-04 2018-05-14 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글리칸 어레이 및 사용 방법
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201516905D0 (en) 2015-09-24 2015-11-11 Stratified Medical Ltd Treatment of Neurodegenerative diseases
BR112018005862A2 (pt) 2015-09-25 2018-10-16 Genentech, Inc. anticorpos, anticorpos isolados, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção do anticorpo, imunoconjugado, composição, usos dos anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer e de uma doença e para aumentar, potencializar ou estimular uma resposta ou função imune e kit
CN105250228B (zh) * 2015-10-12 2017-10-24 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种吉非替尼的片剂及其原料的制备方法
AU2016347881A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
WO2017093942A1 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3978500B1 (en) 2015-12-16 2023-11-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds
US10259805B2 (en) 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib
CN105503748A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 哈药集团技术中心 一种吉非替尼的制备方法
WO2017118675A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
KR102500659B1 (ko) 2016-02-29 2023-02-16 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2017172990A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP7503887B2 (ja) 2016-04-15 2024-06-21 ジェネンテック, インコーポレイテッド がんを監視及び治療するための方法
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
CN109154027A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
IL262296B1 (en) 2016-04-22 2024-05-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy using immune activation or immune modulation by Globo-series antigens
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
KR101796684B1 (ko) * 2016-05-19 2017-11-10 건국대학교 산학협력단 케라틴 8 인산화 억제제를 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 황반변성 치료제의 스크리닝 방법
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN106045980B (zh) * 2016-06-03 2017-11-03 江苏开放大学 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7148504B2 (ja) 2016-06-08 2022-10-05 ゼンコー,インコーポレイティド CD32Bに交差結合した抗CD19抗体を用いたIgG4関連疾患の治療
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
US11649289B2 (en) 2016-08-04 2023-05-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-ICOS and anti-PD-1 antibody combination therapy
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018039205A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
CN106432202B (zh) * 2016-09-22 2019-04-02 郑州大学第一附属医院 喹唑啉类衍生物及其应用
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
CN110418851A (zh) 2016-10-06 2019-11-05 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
AU2017361549B2 (en) 2016-11-21 2023-12-21 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US9980967B1 (en) 2017-03-16 2018-05-29 National Chiao Tung University Method for overcoming drug resistance of EGFR mutation and cancerous stemness of human non-small cell lung carcinoma
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN111492245A (zh) 2017-07-21 2020-08-04 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP3665197A2 (en) 2017-08-11 2020-06-17 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-cd8 antibodies and uses thereof
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20200100598A (ko) 2017-09-26 2020-08-26 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 포식작용 수용체 분자 및 사용 방법
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
TW201923089A (zh) 2017-11-06 2019-06-16 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
WO2019126136A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス, チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN117624045A (zh) 2018-01-26 2024-03-01 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2019148036A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
WO2019165434A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20210023135A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US11013741B1 (en) * 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN108395410A (zh) * 2018-05-09 2018-08-14 日照市普达医药科技有限公司 一种苯胺喹唑啉化合物及其在抗肿瘤药物中的应用
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Bruker Spatial Biology, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法
JP7483193B2 (ja) 2018-06-13 2024-05-15 カリフォルニア・インスティテュート・オブ・テクノロジー 血脳バリアを越えるためのナノ粒子とそれを用いた治療法
KR20210024550A (ko) 2018-06-23 2021-03-05 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제, 백금 제제, 및 토포이소머라제 ii 억제제를 이용한 폐암 치료 방법
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CA3111809A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP2022512744A (ja) 2018-10-18 2022-02-07 ジェネンテック, インコーポレイテッド 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
AU2020214412A1 (en) 2019-02-01 2021-08-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Belantamab mafodotin in combination with pembrolizumab for treating cancer
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
CA3131268A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
WO2020226986A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3140392A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
AU2020308053A1 (en) 2019-06-26 2022-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited IL1RAP binding proteins
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020341458A1 (en) 2019-09-04 2022-04-21 Genentech, Inc. CD8 binding agents and uses thereof
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021046293A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and tremelimumab
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス, インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ras阻害剤
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
EP4055388A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
US20210161897A1 (en) 2019-11-12 2021-06-03 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2020381458A1 (en) 2019-11-13 2022-05-12 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の改善された合成
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
PE20221511A1 (es) 2019-12-13 2022-10-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
KR20220124768A (ko) 2020-01-07 2022-09-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법
KR20220130190A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009170A (es) 2020-01-27 2022-08-17 Genentech Inc Procedimientos para el tratamiento del cancer con un anticuerpo antagonista anti-tigit.
JP2023512023A (ja) 2020-01-28 2023-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 併用療法及びその使用及び方法
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
CN118221595A (zh) * 2020-06-15 2024-06-21 山东新时代药业有限公司 一种吉非替尼的有机酸盐
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
AU2021293507A1 (en) 2020-06-18 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
WO2022002874A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
IL300930A (en) 2020-08-27 2023-04-01 Enosi Therapeutics Corp Methods and compositions for the treatment of autoimmune diseases and cancer
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ras阻害剤としてのインドール誘導体
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
MX2023003756A (es) 2020-10-05 2023-04-24 Genentech Inc Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-fcrh5/anti-cd3.
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途
KR20230146052A (ko) 2021-02-12 2023-10-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료용 비시클릭 테트라히드로아제핀 유도체
WO2022178205A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN113527266A (zh) * 2021-06-23 2021-10-22 上海健康医学院 一种靶向fap的双氧水响应的前药及其制备方法与应用
CN113336742B (zh) 2021-06-29 2022-05-10 山东金吉利新材料有限公司 一种马来酸吡咯替尼中间体的合成方法
WO2023001894A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性kras抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN113845485B (zh) * 2021-10-22 2023-03-14 湖南中医药大学 氨基酸衍生物及其制备方法和应用
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
ATE121735T1 (de) * 1991-02-20 1995-05-15 Pfizer 2,4-diaminochinazolin-derivate, um die antitumorwirkung zu erhöhen.
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2148082A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Daisuke Machii Imidazoquinazoline derivatives
US5409000A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0746554A1 (en) * 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pt) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19510019A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Thomae Gmbh Dr K Imidazo[4,5-g]chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP0817775B1 (en) * 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
ES2150113T3 (es) * 1995-04-03 2000-11-16 Novartis Ag Derivados de pirazol y procedimientos para la preparacion de los mismos.
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
AU5343096A (en) * 1995-04-27 1996-11-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
DE69618587T2 (de) * 1995-06-07 2002-08-29 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
JP3290666B2 (ja) * 1995-06-07 2002-06-10 ファイザー・インコーポレーテッド 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
CZ1598A3 (cs) * 1995-07-06 1998-04-15 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP3040486B2 (ja) 2000-05-15
ATE198329T1 (de) 2001-01-15
LU91631I2 (fr) 2010-02-17
GR3035211T3 (en) 2001-04-30
MY114425A (en) 2002-10-31
TW436486B (en) 2001-05-28
EP0823900B1 (en) 2000-12-27
WO1996033980A1 (en) 1996-10-31
AU5343396A (en) 1996-11-18
BRPI9608082B8 (pt) 2021-07-06
ZA963358B (en) 1996-10-28
BG102052A (en) 1998-08-31
AR003944A1 (es) 1998-09-30
IL118045A0 (en) 1996-08-04
ES2153098T3 (es) 2001-02-16
BRPI9608082B1 (pt) 2019-04-30
SK282236B6 (sk) 2001-12-03
US5770599A (en) 1998-06-23
PL189182B1 (pl) 2005-07-29
EE9700252A (et) 1998-04-15
HK1005371A1 (en) 1999-01-08
NO2009028I2 (no) 2011-10-17
HU223313B1 (hu) 2004-05-28
FR09C0065I1 (pt) 2010-01-22
NZ305444A (en) 1999-03-29
HRP960204A2 (en) 1997-08-31
SI0823900T1 (pt) 2001-06-30
FR09C0065I2 (fr) 2014-03-28
HRP960204B1 (en) 2001-10-31
EG24134A (en) 2008-08-06
DE122009000076I1 (de) 2010-05-06
JPH11504033A (ja) 1999-04-06
CZ288489B6 (en) 2001-06-13
DK0823900T3 (da) 2001-04-02
EE03482B1 (et) 2001-08-15
CA2215732A1 (en) 1996-10-31
SK145497A3 (en) 1998-02-04
RO117849B1 (ro) 2002-08-30
CZ339697A3 (cs) 1998-02-18
DE69611361T2 (de) 2001-04-26
NO974940D0 (no) 1997-10-24
DE69611361D1 (de) 2001-02-01
UA52602C2 (uk) 2003-01-15
CA2215732C (en) 2002-04-09
EP0823900A1 (en) 1998-02-18
HUP9802839A2 (hu) 1999-03-29
NO309472B1 (no) 2001-02-05
HUP9802839A3 (en) 2001-02-28
AU699163B2 (en) 1998-11-26
GB9508538D0 (en) 1995-06-14
RU2153495C2 (ru) 2000-07-27
BRPI9608082A (pt) 1999-01-26
NO2009028I1 (no) 2014-05-19
PL323066A1 (en) 1998-03-02
KR19990007987A (ko) 1999-01-25
CN1100046C (zh) 2003-01-29
NL300429I1 (nl) 2010-03-01
IL118045A (en) 2001-10-31
BG62730B1 (bg) 2000-06-30
CN1182421A (zh) 1998-05-20
NO974940L (no) 1997-10-24
KR100296656B1 (ko) 2001-08-07

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