DE602004012891T2

DE602004012891T2 - Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel

Info

Publication number: DE602004012891T2
Application number: DE602004012891T
Authority: DE
Inventors: Eddy Jean E. Freyne; Marc Willems; Pierre H. Storck; V.S. Poncelet; Kristof Van Emelen; P.J.J.A. Buijnsters; Werner C.J. Embrechts; Timothy P.S. Perera
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2009-04-09
Anticipated expiration: 2024-12-16
Also published as: NO337701B1; KR20060126716A; TW200528111A; AU2004298448A1; JP2007514712A; IL176357A0; TWI347187B; WO2005058913A1; EA013904B1; CA2549869C; NO20063323L; NZ547794A; HK1099293A1; KR101174672B1; US20100173913A1; AU2004298448B2; UA83881C2; EP1697384A1; US20070078132A1; US20130231353A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft von Pyrimidopyrimidin abgeleitete Makrocyclen mit antiproliferativer Wirkung wie Antikrebswirkung, die dementsprechend bei Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers von Nutzen sind, zum Beispiel bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose und Krebs. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung dieser Pyrimidopyrimidinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung beim Hervorrufen einer antiproliferativen Wirkung.
Es wurde insbesondere gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Tyrosinkinaseenzyme, die auch als Tyrosinkinasen bezeichnet werden, inhibieren. Tyrosinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die den Transfer des terminalen Phosphats von Adenosintriphosphat zur phenolischen Hydroxylgruppe eines im Target-Protein vorhandenen Tyrosinrests katalysieren. Es ist bekannt, daß mehrere Onkogene, die an der Transformation einer Zelle in eine maligne Tumorzelle beteiligt sind, für Tyrosinkinaseenzyme einschließlich bestimmter Wachstumsfaktorrezeptoren wie EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF und VEGF kodieren. Diese Familie von Rezeptortyrosinkinasen und insbesondere die EGF-Familie von Rezeptortyrosinkinasen werden oft bei beim Menschen häufig vorkommenden Krebserkrankungen wie Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs einschließlich Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen der Lunge, Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Krebs des Magen-Darm-Systems wie Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs, Prostatakrebs, Leukämie und Eierstock-, Bronchial- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei denen es sich um Beispiele für mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehenden Erkrankungen handelt, angetroffen.
Es wurde dementsprechend erkannt, daß die selektive Inhibierung von Tyrosinkinasen bei der Behandlung von mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehenden Erkrankungen von Nutzen ist. Diese Ansicht wird gestützt durch die Entwicklung von Herceptin^® (Trastuzumab) und Gleevec^TM (Imatinibmesylat), den ersten Beispielen von zielgerichteten Antikrebsmitteln. Herceptin^® (Trastuzumab) zielt auf Her2/neu, eine Rezeptortyrosinkinase, die bei etwa 30% der Patienten mit invasivem Brustkrebs um einen Faktor von bis zu 100 amplifiziert ist. Bei klinischen Versuchen hat sich gezeigt, daß Herceptin^® (Trastuzumab) Antitumorwirkung gegen Brustkrebs hat (Übersichtsartikel von L. K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Band 1, 117), und dies war der „Proof of Principle" für die gegen Rezeptortyrosinkinasen gerichtete Therapie. Das zweite Beispiel, Gleevec^TM (Imatinibmesylat), zielt auf die Abelsontyrosinkinase (BcR-Ab1), eine konstitutiv aktive cytoplasmatische Tyrosinkinase, die bei praktisch allen Patienten mit chronischer myelogener Leukämie (CML) und 15% bis 30% der erwachsenen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie vorhanden ist. Bei klinischen Versuchen zeigte Gleevec^TM (Imatinibmesylat) eine spektakuläre Wirksamkeit mit minimalen Nebenwirkungen, die dazu führte, daß innerhalb von 3 Monaten nach dem Einreichen eine Zulassung erteilt wurde. Die Geschwindigkeit, mit der dieses Mittel die klinischen Prüfungen und die regulatorische Phase durchlief, ist zu einer Fallstudie für die schnelle Entwicklung von Arzneimitteln geworden (Drucker B. J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).
Dies wird weiter dadurch gestützt, daß gezeigt werden konnte, daß Inhibitoren der EGF-Rezeptortyrosinkinase das Wachstum von transplantierten Karzinomen wie huma nem Mammakarzinom oder humanem Plattenepithelkarzinom in athymischen Nacktmäusen spezifisch abschwächt (Übersichtsartikel von T. R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Infolgedessen gibt es ein beträchtliches Interesse an der Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung verschiedener Krebsarten, die auf den EGFR-Rezeptor zielen. Zum Beispiel befinden sich mehrere Antikörper, die sich an die extrazelluläre Domäne von EGFR binden, in der klinischen Erprobung, einschließlich Erbitux^TM (das auch als 0225, Cetuximab bezeichnet wird), das von Imclone Systems entwickelt wurde und sich in Phase III der klinischen Prüfung zur Behandlung mehrerer Krebsarten befindet. Außerdem sind mehrere vielversprechende oral wirksame Arzneimittel, bei denen es sich um wirkungsstarke und relativ spezifische Inhibitoren der EGFR-Tyrosinkinase handelt, in einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Prüfung. Die AstraZeneca-Verbindung ZD1839, die mittlerweile als IRESSA^® bezeichnet wird und für die Behandlung von fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen ist, und die OSI/Genentech/Roche-Verbindung OSI-774, die mittlerweile als Tarceva^TM (Erlotinib) bezeichnet wird, haben in der klinischen Prüfung am Menschen eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen mehrere Krebsarten gezeigt (Morin M. J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour und anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).
Zusätzlich zu dem oben Gesagten konnte gezeigt werden, daß EGF-Rezeptortyrosinkinasen an nicht malignen Proliferationserkrankungen wie Psoriasis (elder et al., Science, 1989, 243; 811) beteiligt sind. Es steht daher zu erwarten, daß Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen des EGF-Typs sich zur Behandlung von nicht malignen Krankheiten mit übermäßiger Zellproliferation wie Psoriasis, gutartiger Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose eignen sollten.
In den internationalen Patentanmeldungen WO 96/07657 , WO95/19774 und WO97/32880 wurde offenbart, daß sich Pyrimidopyrimidine als Inhibitoren von Tyrosinkinase und insbesondere von Rezeptortyrosinkinasen des EGF-Typs eignen. Unerwarteterweise wurde gefunden, daß sich die Pyrimidopyrimidinderivate der vorliegenden Formel (I), die eine andere Struktur aufweisen, eine tyrosinkinasehemmende Wirkung haben.
Dementsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Tyrosinkinaseinhibitoren, die sich für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehenden Krankheiten eignen, bereitzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen,
wobei
a¹-a²=a³-a⁴ für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus N-CH=CH-CH, N-CH=N-CH und CH-CH=N-CH steht;
Z für O, NH oder S steht;
Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_3-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-CO-NR¹⁵-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-CO-NH-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -CO-NH-C_1-6-Alkyl-, -NH-CO-C_1-6-Alkyl-, -CO-C_1-7-Alkyl-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder -C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl- steht;
X¹ für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, CO, -CO-C_1-2-Alkyl-, NR¹¹, -NR¹¹-C_1-2-Alkyl-, NR¹⁶-CO-, NR¹⁶-CO-C_1-2-Alkyl, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl steht;
X² für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, CO, -CO-C_1-2-Alkyl-, NR¹², -NR¹²-C_1-2-Alkyl-, NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Formyl, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkyl-, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkoxy- oder durch einen oder, falls möglich, durch zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Halogen substituiertes C_1-4-Alkyl steht;
R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl-, Het¹, Formyl, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyloxy-, C_1-6-Alkoxy-, Ar⁵, Ar¹-Oxy-, Dihydroxyboran, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkoxy-, durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und NR⁵R⁶ substituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-, wobei das C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy oder C_1-4-Alkyl-oxy-substituiert ist, steht;
R³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyano oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyloxy-, Amino-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-, C_1-4-Alkyl-sulfonyl- oder Phenyl substituiertes C_1-4-Alkyl steht;
R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Ar³-Oxy, Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkyloxy- oder C_2-4-Alkenyloxy-, gegebenenfalls substituiert durch Het¹², steht, oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy-, Hydroxy, Halogen, Het²-, -NR⁷R⁸, -Carbonyl-NR⁹R¹⁰ oder Het³-Carbonyl- substituiertes C_1-4-Alkyloxy steht;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl;
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het⁸, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl, Het⁹-Carbonyl-C_1-4-alkyl-, Het¹⁰-Carbonyl-, Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-, Het¹¹-C_1-4-Alkyl- und Ar²-C_1-4-alkyl-;
R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Het⁴, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het⁵, Het⁶-C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenylcarbonyl-, gegebenenfalls substituiert durch Het⁷-C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, C_2-4-Alkenylsulfonyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C_1-4-Alkyloxy-, steht;
R¹² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-, Het¹⁷, Het¹⁸-C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenylcarbonyl-, gegebenenfalls substituiert durch Het¹⁹-C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, C_2-4-Alkenylsulfonyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht;
R¹³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹³, Het¹⁴-C_1-4-Alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht;
R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹⁵-C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl-;
R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het²¹-C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Amino und C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- und Aminocarbonyl-;
Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl oder Dithianyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl-Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl-, Amino-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl- und Aminosulfonyl-;
Het³, Het⁴ und Het⁸ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Furanyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl stehen, wobei Het³, Het⁴ bzw. Het⁸ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy-, Amino-, C_1-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl und Amino-C_1-4-alkyl-;
Het⁵ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het⁶ und Het⁷ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het⁶ und Het⁷ gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het⁹ und Het¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Furanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl stehen, wobei Het⁹ bzw. Het¹⁰ gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl- oder Amino-C_1-4-alkyl-;
Het¹¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Indolyl und
steht;
Het¹² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl und Dithianyl steht, wobei Het¹² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl-Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-44-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl-;
Het¹³ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁴ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁵ und Het²¹ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het¹⁵ bzw. Het²¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 1,3,2-Dioxaborolan und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl;
Het¹⁷ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁸ und Het¹⁹ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het¹⁸ und Het¹⁹ gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het²⁰ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Pyrazolidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; und
Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ und Ar⁵ jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Cyano, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino-, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Aminosulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy- oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl stehen.
Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet

– steht Halogen allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
– C_1-2-Alkyl definiert Methyl oder Ethyl;
– C_1-3-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und dergleichen;
– C_1-4-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen;
– C_1-5-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylethyl und dergleichen;
– C_1-6-Alkyl soll C_1-5-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Hexyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl und dergleichen einschließen;
– C_1-7-Alkyl soll C_1-6-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 7 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 1,2,3-Dimethylbutyl, 1,2-Methylpentyl und dergleichen einschließen;
– C_3-9-Alkyl definiert geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen wie Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen;
– C_2-4-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen;
– C_3-9-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl und dergleichen;
– C_2-6-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl und dergleichen;
– C_3-6-Cycloalkyl steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
– C_1-4-Alkyloxy definiert geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, 1-Methylethyloxy, 2-Methylpropyloxy und dergleichen;
– C_1-6-Alkyloxy soll C_1-4-Alkyloxy und die höheren Homologen wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, 1-Methylethyloxy, 2-Methylpropyloxy und dergleichen einschließen;
– Polyhydroxy-C_1-4-alkyl steht allgemein für ein wie oben definiertes C_1-4-Alkyl mit zwei, drei oder, falls möglich, mehr Hydroxylsubstituenten wie zum Beispiel Trifluormethyl.

Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet bezieht sich der Ausdruck Formyl auf einen Rest der Formel -CH(=O). Steht X¹ oder X² für den zweiwertigen Rest -O-N=CH-, so ist dieser Rest mit dem Kohlenstoffatom an die R³ und R⁴ tragende cyclische Einheit beziehungsweise die R¹ und R² tragende Phenyleinheit der Verbindungen der Formel (I) gebunden.
Die Heterocyclen, die in den obigen Definitionen und im folgenden erwähnt sind, sollen alle möglichen isomeren Formen davon einschließen; so schließt zum Beispiel Pyrrolyl auch 2H-Pyrrolyl ein; Triazolyl schließt 1,2,4-Triazolyl und 1,3,4-Triazolyl ein; Oxadiazolyl schließt 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und 1,3,4-Oxadiazolyl ein; Thiadiazolyl schließt 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und 1,3,4-Thiadiazolyl ein; Pyranyl schließt 2H-Pyranyl und 4H-Pyranyl ein.
Weiterhin können die Heterocyclen, die in den obigen Definitionen und im folgenden erwähnt sind, über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom bzw. Ringheteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein. Handelt es sich bei dem Heterocyclus zum Beispiel um Imidazolyl, so kann dies 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 3-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und 5-Imidazolyl sein; handelt es sich um Thiazolyl, so kann dies 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5-Thiazolyl sein; handelt es sich um Triazolyl, so kann dies 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl und 1,3,4-Triazol-2-yl sein; handelt es sich um Benzothiazolyl, so kann dies 2-Benzothiazolyl, 4-Benzothiazolyl, 5-Benzothiazolyl, 6-Benzothiazolyl und 7-Benzothiazolyl sein.
Die oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen ein, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können. Letztere lassen sich zweckmäßigerweise erhalten, indem man die Basenform mit einer geeigneten Säure behandelt. Zu den geeigneten Säuren zählen zum Beispiel anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, zum Beispiel Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, und organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d. h. Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Die oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze schließen die therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Basenadditionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I) gebildet werden können, ein. Beispiele für solche Basenadditionssalzformen sind zum Beispiel die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, und auch die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen wie zum Beispiel Ammoniak, Alkylaminen, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, Aminosäure, zum Beispiel Arginin, Lysin.
Umgekehrt lassen sich diese Salzformen durch Behandeln mit einer entsprechenden Base oder Säure in die freie Säure- bzw. Basenform umwandeln.
Der Ausdruck Additionssalz schließt, so wie er oben verwendet wird, auch die Solvate ein, die von den Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salzen gebildet werden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der oben verwendete Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" definiert die möglichen verschiedenen Isomeren sowie konformeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung von Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch und konformel isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere, Enantiomere und/oder Konformere der molekularen Grundstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch deren Mischungen miteinander, sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Diese Formen sollen, auch wenn sie nicht ausdrücklich in der obigen Formel gezeigt sind, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Zu den N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) zählen die Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum so genannten N-Oxid oxidiert sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
Z steht für NH;
Y steht für -C_3-9-Alkyl-, -C_2-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -CO-C_1-7-Alkyl-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl;
X¹ steht für O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, NR¹¹ oder NR¹¹-C_1-2-Alkyl-; in einer besonderen Ausführungsform steht X¹ für -NR¹¹-, -O- oder -O-CH₂-;
X² steht für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, C_1-2-Alkyl, NR¹² oder NR¹²-C_1-2-Alkyl-; in einer besonderen Ausführungsform steht X² für eine direkte Bindung, -O-N=CH-, C_1-2-Alkyl, -O-C_1-2-Alkyl, -O- oder -O-CH₂-;
R¹ steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Hydroxy, vorzugsweise Halogen;
R² steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, Ar⁵ oder Het¹; in einer weiteren Ausführungsform steht R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Ar⁵;
R³ steht für Wasserstoff;
R⁴ steht für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy oder R⁴ steht für durch einen oder, falls möglich zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-substituiertes C_1-4-Alkyloxy;
R¹¹ steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹² steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹³ steht für Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Morpholinyl-C_1-4-alkyl;
Het¹ steht für gegebenenfalls durch Amino, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C-_1-4-alkyl)amino- oder Aminocarbonyl- substituiertes Thiazolyl;
Het² steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; in einer weiteren Ausführungsform steht Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl;
Het¹⁴ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei Het¹⁴ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-;
Het¹⁶ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl;
Ar⁴ steht für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl;
Ar⁵ steht für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
Z steht für NH;
Y steht für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO- oder -CO-NH-C_1-6-Alkyl;
X¹ steht für -O- oder -NR¹¹-;
X² steht für eine direkte Bindung, -C_1-2-Alkyl-, -O-C_1-2-Alkyl-, -O- oder -O-CH₂-;
R¹ steht für Wasserstoff oder Halogen;
R² steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl- oder Ar⁵;
R³ steht für Wasserstoff;
R⁴ steht für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder
Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy oder R⁴ steht für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-substituiertes C_1-4-Alkyloxy-;
R¹¹ steht für Wasserstoff;
R¹² steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹³ steht für Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Morpholinyl-C_1-4-alkyl;
Het² steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-;
In einer weiteren Ausführungsform steht Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl;
Het¹⁴ steht für Morpholinyl;
Het¹⁶ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl;
Ar⁴ steht für Phenyl;
Ar⁵ steht für gegebenenfalls durch Cyano
substituiertes Phenyl.
Eine andere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
Z steht für NH;
Y steht für -C_3-9-Alkyl-, -C_2-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -CO-C_1-7-Alkyl-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl;
X¹ steht für O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, NR¹¹ oder NR¹¹-C_1-2-Alkyl-; in einer besonderen Ausführungsform steht X¹ für eine direkte Bindung, C_1-2-Alkyl-, -O-C_1-2-Alkyl, -NR¹¹-, -O- oder -O-CH₂-;
X² steht für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl-, C_1-2-Alkyl, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, NR¹² oder NR¹²-C_1-2-Alkyl-; in einer besonderen Ausführungsform steht X² für eine direkte Bindung, C_1-2-Alkyl, -O-C_1-2-Alkyl, NR₁₇-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl-, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, -O- oder -O-CH₂-;
R¹ steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Hydroxy, vorzugsweise Halogen;
R² steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Hydroxy, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, Ar⁵ oder Het¹; in einer weiteren Ausführungsform steht R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Ar⁵; in einer ganz besonderen Ausführungsform steht R² für Wasserstoff oder Halogen;
R³ steht für Wasserstoff;
R⁴ steht für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder
Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy oder R⁴ steht für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-substituiertes C_1-4-Alkyloxy;
R¹¹ steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹² steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹³ steht für Wasserstoff oder Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Morpholinyl-C_1-4-alkyl;
R¹⁴ steht für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;
R¹⁷ steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl-, Het²¹-C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl; insbesondere steht R¹⁷ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;
Het¹ steht für gegebenenfalls durch Amino, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C-_1-4-alkyl)amino- oder Aminocarbonyl- substituiertes Thiazolyl;
Het² steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; in einer weiteren Ausführungsform steht
Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl;
Het¹⁴ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrroli dinyl, wobei Het¹⁴ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-;
Het¹⁶ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl;
Het²⁰ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl und Piperidinyl;
Het²¹ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei Het²¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-;
Ar⁴ steht für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl;
Ar⁵ steht für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel (I), auf die eine oder mehrere der folgenden Einschränkungen zutreffen:
Z steht für NH;
Y steht für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl--C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO- oder -CO-NH-C_1-6-alkyl-;
X¹ steht für eine direkte Bindung, -C_1-2-Alkyl-, -O-C_1-2-Alkyl, -O-, -O-CH₂- oder -NR¹¹-;
X² steht für -O-, -O-C_1-2-Alkyl, -NR¹²-, NR¹²-C_1-2-Alkyl, -NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl oder Het²⁰-C_1-2-Alkyl-;
R¹ steht für Wasserstoff oder Halogen;
R² steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl- oder Ar⁵; insbesondere steht R² für Wasserstoff oder Halogen;
R³ steht für Wasserstoff;
R⁴ steht für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy-, Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy, oder R⁴ steht für C_1-4-Alkyloxy substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-;
R¹¹ steht für Wasserstoff;
R¹² steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-;
R¹³ steht für Wasserstoff oder Het¹⁴-C_1-4-alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Morpholinyl-C_1-4-alkyl;
R¹⁴ steht für Wasserstoff;
R¹⁷ steht für Wasserstoff;
Het² steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, wobei dieses Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-;
bei einer weiteren Ausführungsform steht Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl;
Het¹⁴ steht für Morpholinyl;
Het¹⁶ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl;
Het²⁰ steht für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl;
Ar⁴ steht für Phenyl;
Ar⁵ steht für Phenyl, gegebenenfalls substituiert
durch Cyano.
Andere besondere Gruppen von Verbindungen sind:

– die Verbindungen der Formel (I), in denen a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH=CH-CH steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH-N-CH steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen a¹-a²=a³-a⁴ für CH-CH=N-CH steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -O- steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -NR¹¹-, insbesondere -NH-, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen -X²- für -NR¹-CO-C_1-2-Alkyl-, insbesondere -NH-CO-C_1-2-Alkyl-, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen -X²- für -NR¹²-C_1-2-Alkyl, insbesondere -NH-C_1-2-Alkyl-, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen -Y- für -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, insbesondere -C_1-5-Alkyl-NH-CO-C_1-5-alkyl-, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Fluor, Chlor oder Brom steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Fluor, Chlor oder Brom steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² für Halogen stehen, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Fluor steht und R² für Chlor steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Het¹, insbesondere gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Thiazolyl, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für C_2-6-Alkinyl-, insbesondere Ethilyn, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Ar⁵, insbesondere gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Phenyl, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R³ für Cyano steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Methoxy steht, wobei sich dieses Methoxy in der Position 7 der Struktur der Formel (I) befindet.
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für durch einen Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²- substituiertes C_1-4-Alkyloxy, insbesondere durch Morpholinyl substituiertes Propyloxy, steht;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹² für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl-, insbesondere Methyl, steht oder in denen R¹² für C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl, insbesondere t-Butyl-oxy-carbonyl-, steht
– die Verbindungen der Formel (I), in denen Het² für Morpholinyl steht, das gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, vorzugsweise Morpholinyl, das über das Stickstoffatom an den Rest der Verbindungen der Formel (I) gebunden ist;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen Het³ für Morpholinyl steht, das gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, vorzugsweise Morpholinyl, das über das Stickstoffatom an den Rest der Verbindungen der Formel (I) gebunden ist;
– die Verbindungen der Formel (I), in denen Het¹² für Morpholinyl steht, das gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl substituiert ist, vorzugsweise Morpholinyl, das über das Stickstoffatom an den Rest der Verbindungen der Formel (I) gebunden ist.

Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung befindet sich der R¹-Substituent in der Position 4', der R²-Substituent in der Position 5', der R³-Substituent in der Position 2 und der R⁴-Substituent in der Position 6 der Struktur der Formel (I). Eine besondere Gruppe von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), in denen das Anilinfragment substituiert ist durch einen R²-Substituenten in Position 5' und einen R¹-Substituenten in Position 4' und wobei der R¹-Substituent für Halogen, insbesondere Fluor, steht und wobei der R²-Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, Hydroxycarbonyl-, Cyano und Ar⁵; wobei R² insbesondere ausgewählt ist aus Chlor, Brom, Methoxycarbonyl, Pyrrolidino-carbonyl, Morpholino-carbonyl, Hydroxycarbonyl, Cyano und Phenyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach einem mehrerer synthetischer Standardverfahren, die gewöhnlich vom Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie angewendet werden und beispielsweise in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind „Heterocyclic Compounds" – Band 24 (Teil 4), S. 261–304, Fused pyrimidines, Wiley-Interscience; Chem. Pharm. Bull., Band 41(2) 362–368(1993); J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 130–137, darstellen.
Kurz gesagt werden bei den Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -NH- steht, die Verbindungen im allgemeinen dargestellt, indem man die 4-Chlor-6-fluorpyridopyrimidine oder 4,6-Dichlorpyridopyrimidine der Formel (II) mit einem entsprechenden Anilin (III) umsetzt, wobei im Stand der Technik bekannte Reaktionsbedingungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel die Anwendung einer Base wie Triethylamin, N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (DIPEA) und dergleichen oder einer anorganischen Base wie Na₂CO₃, K₂CO₃ und dergleichen in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie Propan-2-ol, 1-Butanol, Acetonitril und dergleichen bei erhöhten Temperaturen (60–90°C oder Rückflußtemperaturen). Die auf diese Weise erhaltenen Anilinopyridopyrimidine (IV) werden in einem weiteren Schritt mit einem geeigneten Amin der Formel (VII) substituiert, wodurch man das Zwischenprodukt der Formel VIII erhält. Diese zweite Substitutionsreaktion wird unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie zum Beispiel durch Rühren der Reagentien bei einer erhöhten Ttemperatur (70–100°C), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel wie Propan-2-ol, 1-Butanol oder DMSO in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin, N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (DIPEA) und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden schließlich nach Entschützen und Ringschluß unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Bedingungen erhalten. Der Ringschluß erfolgt typischerweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie zum Beispiel 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), POCl₃, TiCl₄, Schwefelchloridfluorid (SO₂ClF) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid (EDCI) in Gegenwart oder Abwesenheit von Hydroxybenzotrialzol (HOBt). Schema 0
P₁ und P₂ stehen jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls geschützte funktionelle Gruppen wie zum Beispiel primäres oder sekundäres Amin, Hydroxyl, Hydroxycarbonyl oder Halogen (Cl, Br oder I), die bei der Reaktion zusammen mit den Y₁- beziehungsweise Y₂-Substituenten, an die sie gebunden sind, den zweiwertigen, wie oben für die Verbindungen der Formel (I) definierten Y-Rest liefern. X¹, X², R¹, R², R³ und R⁴ sind wie oben für die Verbindungen der Formel (I) definiert.
Wie weiter im experimentellen Teil der Beschreibung beispielhaft angeführt wird die Gruppe der Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -O- steht, die im folgenden als Verbindungen der Formel (I') bezeichnet werden, im allgemeinen unter Anwendung des folgenden Syntheseschemas dargestellt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich darstellen, indem man das bekannte 4-Chlor-6-chlorpyrimidopyrimidin (II) mit geeigneten substituierten Anilinen (III), die ihrerseits gemäß den Reaktionsschemata 3-7 dargestellt werden können, kuppelt, wodurch man die Zwischenproduktverbindungen (IV) erhält. Eine Substitution der 6-Chlor-Gruppe unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen mit einem entsprechenden Alkoxid wie zum Beispiel Benzyloxid, Methanolat, 2-Trimethylsilylethanol, sollte beim Entschützen beziehungsweise der katalytischen Hydrierung, TMSCl, Na₂S, TFA, die gewünschte Mitsunobu-Vorstufe der Formel (VI) liefern (Schema 1). Als nächstes erhält man durch Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen die Zielverbindungen (I'). Schema 1
V = Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Methylcarbonyl-, t-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder Trialkylsilylgruppen; R steht für Benzyl oder Methyl; und a¹-a²=a³-a⁴, Y, X², R¹, R², R³ und R⁴ sind wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert
Die Verbindungen der Formel (I'), in denen X² für -O- steht und a¹-a²=a³-a⁴ für N-C=N-C steht, werden dargestellt, indem man das bekannte 8-Chlor-2-(methylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin (XXVII) mit 2-Aminophenolderivaten der Formel (XXVIII) kuppelt, wodurch man die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XXIX) erhält. Anschließend wird nach dem Schützen des Phenols und der Oxidation der Methylthiogruppe das Pyrimidopyrimidin der Formel (VIII) in das Zwischenprodukt der Formel (IX) umgewandelt, wobei man das entsprechende Alkoxid einsetzt. Die anschließende Entschützung gefolgt vom Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen sollte die Zielverbindungen der Formel (I'') liefern. Schema 2
V = Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Methylcarbonyl-, t-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder Trialkylsilylgruppen; und Y, X², R¹, R², R³ und R⁴ sind wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert
Alternativ dazu werden die Verbindungen der Formel (I'), in denen X² für -O- steht und a¹-a²=a³-a⁴ für C-C=C-N steht, dargestellt, indem man die bekannten 4-Chlor-6-fluorpyridopyrimidine (II) mit 2-Aminophenolderivaten der Formel (XXVIII) kuppelt, wodurch man die Zwischenproduktverbindungen der Formel (VII) erhält. Anschließend wird nach dem Schützen des Phenols das Pyridopyrimidin der Formel (VIII) in das Zwischenprodukt der Formel (IX) umgewandelt, wobei man das entsprechende Alkoxid einsetzt. Die anschließende Entschützung gefolgt vom Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen sollte die Zielverbindungen der Formel (I'') liefern. Schema 3
V = Wasserstoff oder eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Methylcarbonyl-, t-Butyl-, Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder Trialkylsilylgruppen; und Y, R¹, R², R³ und R⁴ sind wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert
Bei den Verbindungen, in denen X² für -O- steht, werden die geeigneten substituierten Aniline der Formel (IIIa) im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel unter Anwendung von Dimethylacetamid (DMA) in Gegenwart von K₂CO₃, aus den im Handel erhältlichen Nitrophenolen (X) und den α,ω-geschützen halogenierten Alkoholen (XI) dargestellt. Das auf diese Weise erhaltene Nitrophenylderivat (XII) wird anschließend gemäß Standardbedingungen, zum Beispiel unter Einsatz von Eisen/Essigsäure, reduziert, wodurch man die substituierten Aniline der Formel (III^a) erhält (Schema 4). Schema 4
X steht für ein Halogen wie zum Beispiel C1, BR oder I V steht für ein Schutzgruppe wie zum Beispiel Methylcarbonyl
Bei den Verbindungen, in denen X² für -NR¹²- oder -NR¹²-C_1-2-Alkyl- steht, werden die geeigneten substituierten Aniline der Formel (III^b) im allgemeinen durch reduktive Aminierung unter Standardbedingungen, zum Beispiel unter Einsatz von NaBH₄ und Titan(IV)-isopropanolat als Reduktionsmittel in Ethanol als Lösungsmittel aus den im Handel erhältlichen 2-Nitrobenzaldehyden (XIII) und den aminsubstituierten Alkoholen (XIV) dargestellt, wodurch man in einem ersten Schritt die Nitrobenzylamine der Formel (XV) erhält.
Anschließend wird der primäre freie Alkohol unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften geschützt, zum Beispiel indem man sich einer Veresterungsreaktion mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bedient.
Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XVI) wird anschließend gemäß Standardbedingungen reduziert, zum Beispiel unter Einsatz von Eisen/Essigsäure, wodurch man die substituierten Aniline der Formel (III^b) erhält (Schema 5). Schema 5
V steht fü eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Mehtylcarbonyl
m = 0 or 1 and n = 1 or 2
Bei den Verbindungen, in denen X² für -O-N=CH- steht, werden die geeigneten substituierten Aniline der Formel (III^c) im allgemeinen gemäß Reaktionsschema 5 dargestellt.
In einem ersten Schritt werden die bekannten 2-Nitrobenzaldehyde (XIII) zum Beispiel unter Anwendung der im Stand der Technik bekannten Kondensationsreaktion mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim (XVII) umgewandelt.
Anschließend wird das Oxim der Formel XVII zum Beispiel unter alkalischen Bedingungen, zum Beispiel unter Einsatz von K₂CO₃ in DMSO, mit einem halogenierten Alkylacetat oder mit einer stärkeren Silyl-Schutzgruppe wie TBDMS oder TBDPS, und NaH in THF für die Reaktionsbedingungen, reagieren gelassen, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe, zum Beispiel mit Eisen/Essigsäure, was das geeignete substituierte Anilin der Formel (III^c) liefert. Schema 6
X steht für ein Halogen wie zum Beispiel Cl, Br oder I
Bei den Verbindungen, in denen X² für eine direkte Bindung steht und Y für C_1-6-Alkyl-NH-CO- steht, werden die geeigneten substituierten Aniline der Formel (III^d) im allgemeinen gemäß Reaktionsschema 7 dargestellt.
In einem ersten Schritt werden die bekannten 2-Nitrobenzoesäuren (XX) unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen, zum Beispiel unter Einsatz eines hydroxylierten Amins der Formel (XXI), das in Gegenwart von 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol tropfenweise zu einer Mischung von (XX) in CH₂Cl₂ gegeben wird, zu Zwischenprodukten der Formel (XXII) amidiert.
Anschließend wird der primäre freie Alkohol unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Vorschriften geschützt, zum Beispiel indem man sich einer Veresterungsreaktion mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin bedient.
Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XXIII) wird anschließend gemäß Standardbedingungen reduziert, zum Beispiel unter Einsatz von Eisen/Essigsäure, wodurch man die substituierten Aniline der Formel (III^d) erhält. Schema 7
V steht für eine Schutzgruppe wie zum Beispiel Methylcarbonyl
Bei den Verbindungen, in denen X² für eine direkte Bindung steht, werden die geeigneten substituierten Aniline der Formel (III^c) im allgemeinen gemäß Reaktionsschema 7 dargestellt. In einem ersten Schritt werden die bekannten 2-Nitrobenzaldehyde (XIII) unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen, zum Beispiel unter Einsatz der Wittig-Reaktion mit dem entsprechenden Phosphoniumsalz der Formel (XXIV), zu Zwischenprodukten der Formel (XXV) alkeniert. Nach der Veresterung der freien Carbonsäure unter Standardbedingungen, zum Beispiel unter Einsatz von Ethanol unter sauren Bedingungen, wird das Zwischenprodukt der Formel (XXVI) reduziert, was die gewünschten substituierten Aniline der Formel (III^e) liefert. Schema 8
Y₁ steht für C_1-7-Alkyl
Wie weiter beispielhaft im experimentellen Teil der Beschreibung ausgeführt wird die Gruppe von Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -NR¹¹- steht und a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH=N-CH steht, die im folgenden als Verbindungen der Formel (I''') bezeichnet werden, im allgemeinen nach dem folgenden Syntheseschema (Schema 9) dargestellt. Diese Verbindungen lassen sich darstellen, indem man das bekannte 8-Chlor-2-(methylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit 2-Aminophenolderivaten der Formel (XXVIII) kuppelt, wodurch man die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XXIX) erhält.
Anschließend wird das Pyrimido[5,4-d]pyrimidin der Formel (XXIX) unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen mit einem aminierten Alkohol (XXX) aminiert, worauf sich der Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen anschließt, was die Zielverbindungen der Formel (I''') liefert. Schema 9
Alternativ dazu werden bei Verbindungen der Formel (I), in denen -X¹- für -NR¹¹- steht und a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH=CH-CH steht, die Verbindungen dargestellt, indem man das bekannte 4,6-Dichlor- (XXVII') mit 2-Aminophenolderivaten der Formel (XXVIII) kuppelt, wodurch man die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XXIX') erhält.
Anschließend wird das Pyrido[3,2-d]pyrimidin der Formel (XXIX') unter im Stand der Technik bekannten Bedingungen mit einem aminierten Alkohol (XXX) aminiert, worauf sich der Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen anschließt, was die Zielverbindungen der Formel (I'''') liefert (Schema 10). Schema 10
Falls erforderlich oder gewünscht, kann man einen oder mehrere der folgenden weiteren Schritte in beliebiger Reihenfolge durchführen:

(i) Abspaltung jeglicher verbleibender Schutzgruppen;
(ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in eine weitere Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon;
(iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in ein N-Oxid, ein Salz, ein quaternäres Amin oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
(iv) Umwandlung eines N-Oxids, eines Salzes, eines quaternären Amins oder eines Solvats einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in eine Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon;
(v) Umwandlung eines N-Oxids, eines Salzes, eines quaternären Amins oder eines Solvats einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in ein anderes N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
(vi) wo die Verbindung der Formel (I) in Form eines Gemischs von (R)- und (S)-Enantiomeren erhalten wird, Trennung des Gemischs zwecks Erhalt des gewünschten Enantiomers.

Verbindungen der Formel (I), N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon können nach an sich bekannten Verfahrensweisen in weitere erfindungsgemäße Verbindungen umgewandelt werden
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den oben beschriebenen Verfahren die funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen blockiert werden.
Funktionelle Gruppen, deren Schutz wünschenswert ist, sind unter anderem Hydroxy, Amino und Carbonsäure. Als Schutzgruppen für Hydroxy eignen sich unter anderem Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Als Schutzgruppen für Amino eignen sich unter anderem tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäure eignen sich unter anderem C_(1-6)-Alkyl- oder Benzylester.
Das Schützen und Entschützen funktioneller Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt erfolgen.
Außerdem kann man die N-Atome in Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren mit CH₃-I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise 2-Propanon, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, methylieren.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach im Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen, für die oben einige Beispiele angeführt sind, ineinander umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen überführen. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkalimetallperoxide, zum Beispiel Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäuren, zum Beispiel 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, zum Beispiel Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, zum Beispiel t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, zum Beispiel Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, Ketone, zum Beispiel 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahrensweisen erhältlich. Diastereomere können durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, und chromatographische Methoden, zum Beispiel Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahrensweisen erhältlich. So können beispielsweise Diastereomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, zum Beispiel Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagentien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische von diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, zum Beispiel Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen sind auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhältlich, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
Alternativ dazu kann die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte mittels Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase, erfolgen.
Einige der bei den oben aufgeführten Umsetzungen verwendeten Zwischenprodukte und Edukte sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach im Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen zugänglich. Bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) stellt die vorliegende Erfindung jedoch weiterhin die Zwischenprodukte der Formel (III)
deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen bereit, wobei
V für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylcarbonyl, t-Butyl, Methyl, Ethyl, Benzyl und Trialkylsilyl, steht;
Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_3-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-CO-NR¹⁵-C_1-5-alkyl, -C_1-6-Alkyl-CO-NH-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder -C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl- steht;
X² für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, CO, -CO-C_1-2-Alkyl-, NR¹², -NR¹²-C_1-2-Alkyl-, -CH₂-, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Formyl, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkyl-, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkoxy- oder durch einen oder, falls möglich, durch zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Halogen substituiertes C_1-4-Alkyl steht; und
R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl-, Het¹, Formyl, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyloxy-, C_1-6-Alkoxy-, Ar⁵, Ar¹-oxy-, Dihydroxyboran, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkoxy-, durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und NR⁵R⁶ substituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-, wobei das C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy oder C_1-4-Alkyl-oxy-substituiert ist, steht;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;
R¹² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-, Het¹⁷, Het¹⁸-C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenylcarbonyl-, gegebenenfalls substituiert durch Het¹⁹-C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, C_2-4-Alkenylsulfonyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht;
R¹³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹³, Het¹⁴-C_1-4-Alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht;
R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹⁵-C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Amino und C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- und Aminocarbonyl-;
Het¹³ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁴ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁵ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 1,3,2-Dioxaborolan und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl; und
Het¹⁷ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Het¹⁸ und Het¹⁹ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het¹⁸ und Het¹⁹ gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-;
Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ und Ar⁵ jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Cyano, C_1-4-Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino-, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Aminosulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy- oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl stehen.
Insbesondere die Zwischenprodukte der Formel (III), auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen;

i) Y steht für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-;
ii) X² steht für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, NR¹², -NR¹²-C_1-2-Alkyl-, -CH₂-, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl;
iii) R¹ steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Hydroxy, vorzugsweise Halogen;
iv) R² steht für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-carbonyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, Ar⁵ oder Het¹; bei einer weiteren Ausführungsform steht R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, C_2-6-Alkinyl- oder Het¹; R² steht insbesondere für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, oder Ar⁵;
v) R¹² steht für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, oder C_1-4-Alkyloxycarbonyl;
vi) R¹³ steht für Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Morpholinyl-C_1-4-alkyl;
vii) Het¹ steht für Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- oder Aminocarbonyl-;
viii) Het¹⁶ steht für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl und Pyrrolidinyl.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Bereitstellung der Verwendung eines Zwischenprodukts der Formel (III) in der Synthese eines makrocyclischen Kinaseinhibitors wie zum Beispiel einer Verbindung der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) der vorliegenden Erfindung sind von Nutzen, da sie pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie lassen sich daher als Medikamente einsetzen.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt die Zwischenprodukte der Formel (XXXI)
deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
a¹-a²=a³-a⁴ für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus N-CH=CH-CH und N-CH=N-CH steht;
Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO- oder -CO-NH-C_1-6-Alkyl- steht;
R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht;
R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl- oder Ar⁵ steht;
R⁴ für Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy steht oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²- substituiertes C_1-4-Alkyloxy- steht;
R¹¹ für Wasserstoff steht;
R¹³ für Het¹⁴-C_1-4-Alkyl- steht;
Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; in einer weiteren Ausführungsform steht
Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl;
Het¹⁴ für Morpholinyl steht;
Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl steht;
Ar⁴ für Phenyl steht;
Ar⁵ für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Phenyl steht sowie die Verwendung des Zwischenprodukts der Formel (XXXI) bei der Synthese eines makrocyclischen Kinaseinhibitors, wie z. B. die Verbindungen der Formel (I).
Wie im folgenden im experimentellen Teil beschrieben wurden der wachstumshemmende Effekt und die Antitumorwirkung der vorliegenden Verbindungen in vitro in enzymatischen Assays an der Rezeptortyrosinkinase EGFR gezeigt. Bei einem alternativen Assay wurde die wachstumshemmende Wirkung der Verbindungen auf die Eierstockkarzinom-Zellinie SKOV3 unter Einsatz von im Stand der Technik bekannten Zytotoxizitätsassays wie LIVE/DEAD (Molecular Probes) oder MTT getestet.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen zur Verwendung bei der Therapie bereit. Insbesondere bei der Behandlung oder Prävention von durch Zellproliferation vermittelten Krankheiten. Die Verbindungen der Formel (I), die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen N-Oxide, Additionssalze, quaternären Amine und die stereochemisch isomeren Formen können im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden.
Erkrankungen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Nutzen sind, sind Atherosklerose, Restenose, Krebs und diabetische Komplikationen, zum Beispiel Retinopathie.
Angesichts des Nutzens der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein Verfahren zur Behandlung einer Zellproliferationserkrankung wie Atherosklerose, Restenose oder Krebs bereitgestellt, wobei man bei diesem Verfahren einem einer solchen Behandlung bedürftigen Tier, zum Beispiel einem Säugetier einschließlich des Menschen, das/der an einer Zellproliferationserkrankung leidet, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht.
Diese Verwendung umfaßt die systemische oder topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere einschließlich Menschen. Dem Fachmann wird bewußt sein, daß es sich bei einer therapeutisch wirksamen Menge der EGFR-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung um eine Menge handelt, die ausreicht, um die wachstumshemmende Wirkung zu induzieren, und daß diese Menge unter anderem von der Größe und der Art der Neoplasie, der Konzentration der Verbindung in der therapeutischen Formulierung und dem Zustand des Patienten abhängt. Im allgemeinen wird die als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Zellproliferationserkrankungen wie Artherosklerose, Restenose und Krebs zu verabreichende Menge an EGFR-Inhibitor je nach dem vorliegendem Fall vom behandelnden Arzt festgelegt.
Eine geeignete Dosis ist im allgemeinen eine Dosis, die an der zu behandelnden Stelle zu einer Konzentration an EGFR-Inhibitor im Bereich von 0,5 nM bis 200 μM und häufiger von 5 nM bis 10 μM führt. Um diese Behandlungskonzentrationen zu erhalten, müssen einem einer Behandlung bedürftigen Patienten wahrscheinlich 0,01 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere 10 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Wie oben angemerkt können die obigen Mengen sich von Fall zu Fall unterscheiden. Bei diesen Behandlungsverfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Verabreichung formuliert. Wie unten beschrieben stellt man geeeignete pharmazeutische Formulierungen nach bekannten Vorschriften unter Verwendung von gut bekannten und leicht verfügbaren Bestandteilen her.
Aufgrund ihrer hohen Selektivität als EGFR-Inhibitoren eignen sich die wie oben definierten Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (XXXI) auch zur Markierung und Identifizierung von Rezeptoren. Zu diesem Zweck müssen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung markiert werden, insbesondere indem man ein oder mehrere Atome im Molekül teilweise oder vollständig durch ihre radioaktiven Isotope ersetzt. Beispiele für interessante markierte Verbindungen sind die Verbindungen, die wenigstens ein Halogen enthalten, bei dem es sich um einen radioaktiven Isotopen von Iod, Brom oder Fluor handelt; oder die Verbindungen mit wenigstens einem ¹¹C-Atom oder Tritiumatom.
Eine spezielle Gruppe besteht aus den Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukten der Formel (XXXI), in denen R¹ für ein radioaktives Halogenatom steht. Im Prinzip sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Halogenatom für die radioaktive Markierung durch Ersetzen des Halogenatoms durch ein geeignetes Isotop prädestiniert. Für diesen Zweck geeignete Halogen-Radioisotope sind radioaktive Iodide, z. B. ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, radioaktive Bromide, z. B. ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br und ⁸²Br und radioaktive Fluoride, z. B. ¹⁸F. Ein radioaktives Halogenatom läßt sich durch eine geeignete Austauschreaktion oder durch Anwendung einer der oben beschriebenen Vorschriften zur Darstellung von Halogenderivaten der Formel (I) einführen.
Eine andere interessante Form der radioaktiven Markierung ist die Substitution eines Kohlenstoffatoms durch ein ¹¹C-Atom oder die Substitution eines Wasserstoffatoms durch ein Tritiumatom.
Die radioaktiv markierten erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in einem Verfahren zur spezifischen Markierung von Rezeptorstellen in biologischem Material zur Anwendung kommen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Schritte: (a) radioaktives Markieren einer erfindungsgemäßen Verbindung, (b) Verabreichung dieser radioaktiv markierten Verbindung an biologisches Material und anschließend (c) Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung.
Der Ausdruck „biologisches Material" soll alle Materialarten biologischen Ursprungs umfassen. Der Ausdruck bezieht sich insbesondere auf Gewebeproben, Plasma oder Körperflüssigkeiten, jedoch auch auf Tiere, insbesondere warmblütige Tiere, oder Teile eines Tiers wie Organe.
Bei einer Verwendung in in-vivo-Assays werden die radioaktiv markierten Verbindungen einem Tier in einer geeigneten Zusammensetzung verabreicht, und die Stelle, an der sich die radioaktiv markierten Verbindungen anreichern, wird mit Verfahren zur Bilddarstellung wie zum Beispiel Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) oder Positronenemissionstomographie (PET) und dergleichen nachgewiesen. Auf diese Weise läßt sich die Verteilung der jeweiligen Rezeptorstellen im Körper aufzeigen, und Organe, die diese Rezeptorstellen enthalten, können durch die obenerwähnten Verfahren zur Bilddarstellung sichtbar gemacht werden. Dieses Verfahren zur Abbildung eines Organs durch Verabreichung einer radioaktiv markierten Verbindung der Formel (I) und Nachweis der Emissionen der radioaktiven Verbindung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gemäß noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer der oben erwähnten Zellproliferationserkrankungen bzw. -indikationen bereit.
Die zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die hier auch als Wirkstoff bezeichnet wird, variiert natürlich mit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Alter und Zustand des Empfängers und der jeweiligen behandelten Störung oder Erkrankung. Eine geeignete Tagesdosis liegt bei 0,01 mg/kg bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere bei 10 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht. Bei einem Behandlungsverfahren kann man auch den Wirkstoff in einem Dosierungsschema mit einer bis vier Einnahmen pro Tag verabreichen.
Der Wirkstoff kann zwar alleine verabreicht werden, wird aber vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dargeboten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Der Träger oder das Verdünnungsmittel muß in dem Sinne „unbedenklich" sein, daß er beziehungsweise es mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung verträglich ist und für die Empfänger der Zusammensetzung nicht gesundheitsschädlich ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach beliebigen Verfahren, die in der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden, beispielsweise nach Verfahren wie denjenigen gemäß Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Auflage, Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Man vereinigt eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur systemischen Verabreichung, wie zur oralen, perkutanen oder parenteralen Verabreichung; oder zur topischen Verabreichung mittels Inhalation, Nasenspray, Augentropfen oder mittels einer Creme, eines Gels, eines Shampoos oder dergleichen, eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Teile, beispielsweise zur Förderung der Löslichkeit, mitverwendet werden können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner kann man Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentlichen Nebenwirkungen auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als ein Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem hier in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Experimenteller Teil
Im folgenden bedeutet der Ausdruck „ADDP" 1,1'-(Azodicarbonyl)bispiperidin, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid.
A. Darstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A1
a) Darstellung von 4-Chlor-2-[(6-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]phenol (Zwischenprodukt 1)
Eine Mischung von 4,6-Dichlorpyrido[3,2-d]pyrimidin (0,00255 mol) und 4-Chlor-2-aminophenol (0,00446 mol) in Isopropanol (30 ml) wurde 2 h 30 bei 50°C gerührt, dann auf Raumtemperatur gebracht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1 g (100%) an Zwischenprodukt 1 erhielt.
b) Darstellung von 4-Chlor-2-[[6-[(6-hydroxyhexyl)amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenol (Zwischenprodukt 2)
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,00255 mol) und 6-Amino-1-hexanol (0,0255 mol) wurde 3 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM/MeOH/NH₄OH 97/3/0,1; 70–200 μm) aufgereinigt, wodurch man 0,71 g (72%) an Zwischenprodukt 2, Schmelzpunkt 260°C, erhielt.
Beispiel A2
Darstellung von 4-Chlor-2-[[6-[(4-hydroxybutyl)amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenol (Zwischenprodukt 3)
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,0013 mol) und 4-Amino-1-butanol (0,026 mol) wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid hydrolysiert. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert, dekantiert, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (0,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0,1; 70–200 μm) aufgereinigt. Der Rückstand (81 mg, 17%) wurde aus Acetonitril und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 69 mg (15%) an Zwischenprodukt 3, Schmelzpunkt 227°C, erhielt.
Beispiel A3
Darstellung von 4-Chlor-2-[[6-[(5-hydroxypentyl)amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenol (Zwischenprodukt 4)
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,0013 mol) und 5-Amino-1-pentanol (0,0195 mol) wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gebracht und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid hydrolysiert. Die Mischung wurde mit DCM extrahiert, dekantiert, über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Der Rückstand (0,45 g) wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: DCM/MeOH/NH₄OH 95/5/0,1; 70–200 μm) aufgereinigt. Der Rückstand (66 mg, 14%) wurde aus Acetonitril und Diethylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 59 mg (12%) an Zwischenprodukt 4, Schmelzpunkt 240°C, erhielt.
Beispiel A4
a) Darstellung von 4-Chlor-2-[[6-(methylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenol (Zwischenprodukt 5)
Eine Mischung von 8-Chlor-2-(methylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin (0,0047 mol) und 2-Amino-4-chlorphenol (0,0094 mol) in Dioxan (5 ml) wurde 1 Stunde lang bei 80°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 1,2 g (80%) an Zwischenprodukt 5 erhielt.
b) Darstellung von 4-Chlor-2-[[6-[(6-hydroxyhexyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenol (Zwischenprodukt 6)
Eine Mischung von Zwischenprodukt 1 (0,00172 mol) in 6-Amino-1-hexanol (0,0022 mol) wurde bei 100°C geschmolzen. Nach 8 Stunden wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0,1; 35–70 μm) aufgereinigt wodurch man 0,170 g an Feststoff erhielt. Ether wurde zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 135 mg (20%) an Zwischenprodukt (6) erhielt.
Beispiel A5
a) Darstellung von 4,6-Dichlorpyrido[3,2-d]pyrimidin (Zwischenprodukt 7)
DMF (3 Tropfen) wurde zu einer Mischung von 6-Chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-on [171178-33-9] (0,00275 mol) und Thionylchlorid (0,179 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 90 Minuten lang auf Rückfluß (bei 80°C) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Etwas Dichlormethan wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen K₂CO₃-Lösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,49 g (89%) an Zwischenprodukt (7) erhielt. (HPLC: 85% P).
b) Darstellung von 4-[2-(6-Chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)phenoxy]buttersäureethylester (Zwischenprodukt 8)
Zwischenprodukt (7) (0,00245 mol) wurde in 2-Propanol (20 ml) (nicht sehr löslich) gelöst. 4-(2-Aminophenoxy)butansäureethylester (0,00416 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diethylethanamin (0,00490 mol). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Pumpe), wodurch man 1,48 g an Fraktion (1) (grünlicher Feststoff, 92% P nach HPLC-MS; etwas Ausgangsmaterial B vorhanden) erhielt. Diese Fraktion (1) wurde wie unten beschrieben aufgereinigt.
Die Umsetzung wurde wiederholt.
Zwischenprodukt (7) (0,0055 mol) wurde in 2-Propanol (40 ml) gelöst (nicht sehr löslich). 4-(2-Aminophenoxy)butansäureethylester (0,00935 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diethylethanamin (0,0110 mol). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Fraktion (1) vereinigt und einer Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/EtOAc 3/1) unterzogen. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,04 g an Zwischenprodukt (8) erhielt (grünlicher Feststoff in quantitativer Ausbeute, ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
c) Darstellung von 4-{2-[6-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäureethylester (Zwischenprodukt 9)
Zwischenprodukt (8) (0,00026 mol) und (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,00288 mol) wurden in einem geschlossenen Reaktor 3 Stunden lang bei 100°C gemischt, wodurch man Fraktion (1) (57% P nach HPLC + 35% des Amid) erhielt.
Diese Fraktion (1) wurde wie unten beschrieben aufgereinigt.
Die Umsetzung wurde wiederholt.
Zwischenprodukt (8) (0,00026 mol) und (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,00288 mol) wurden in einem offenen Reaktionskolben (nicht in einem geschlossenen Reaktor wie oben beschrieben) 2,5 Stunden lang bei 100°C gemischt. Die Mischung wurde mit Fraktion (1) vereinigt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatograph an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/EtOAc 3/1). Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Zwischenprodukt (9) (HPLC: 92% P) erhielt.
d) Darstellung von 4-{2-[6-(3-Aminopropylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäureethylester (Zwischenprodukt 10)
Zwischenprodukt (9) (0,00019 mol) wurde in Dichlormethan (4,00 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (0,05192 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und verbliebene Säure wurden im Rotationsverdampfer abgezogen. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand (Öl) wurde getrocknet (Hochvakuumpumpe), wodurch man Zwischenprodukt (10) erhielt (HPLC: 93% P; quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
e) Darstellung von 4-{2-[6-(3-Aminopropylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäure (Zwischenprodukt 11)
Zwischenprodukt (10) (0,00019 mol; 1 Äquiv.) wurde in Tetrahydofuran (8,00 ml) gelöst. Wasser (1,00 ml) wurde zugegeben. Lithiumhydroxid-monohydrat (0,0019 mol) wurde als Feststoff zugesetzt. Weiteres Lithiumhydroxidmonohydrat wurde zugefügt, bis der pH-Wert basisch war (zuvor war der pH-Wert aufgrund von CF₃COOH-Resten sauer). Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man Zwischenprodukt (11) erhielt. (HPLC: 78% P; quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
Beispiel A6
a) Darstellung von 4-Chlor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin (Zwischenprodukt 12)
DMF (5 Tropfen) wurde zu einer Mischung von 6-Fluor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,00605 mol) und Thionylchlorid (0,39 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 7 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt (bei 80°C). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,254 g an Zwischenprodukt (12) erhielt (unrein, quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
b) Darstellung von 4-[2-(6-Fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)phenoxy]buttersäureethylester (Zwischenprodukt 13)
Zwischenprodukt (12) (0,00605 mol) wurde in 2-Propanol (40 ml) gelöst. 4-(2-Aminophenoxy)butansäureethylester [112290-16-1] .hydrochlorid (0,01028 mol) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von N,N-Diethylethanamin (0,01210 mol). Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: n-Hexan/EtOAc 3/1) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,922 g an Zwischenprodukt (13) erhielt (41% Ausbeute über zwei Schritte; gelblicher Feststoff; 97% P nach HPLC).
c) Darstellung von 4-{2-[6-(3-tert.-Butoxycarbonylaminopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäureethylester (Zwischenprodukt 14)
Zwischenprodukt (13) (0,00027 mol) wurde in einem Reaktor in DMSO (q. s.) gelöst. (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester [75178-96-0] (0,07 ml) und N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin [7087-68-5] (0,10 ml) wurden zugesetzt. Der Reaktor wurde geschlossen und die Mischung wurde 7 Tage lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Fraktion 1 an Zwischenprodukt (14) erhielt.
Zwei andere Fraktionen an Zwischenprodukt 14 wurden wie folgt dargestellt:
Zwischenprodukt (13) (0,00027 mol) und (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester [75178-96-0] (0,00299 mol) wurden in einem (geschlossenen) Reaktor gemischt und 3 Stunden lang auf 100°C erhitzt, wodurch man Fraktion 2 an Zwischenprodukt (14) erhielt.
Zwischenprodukt (13) (0,00008 mol) und (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester [75178-96-0] (0,0009 mol) wurden in einem offenen Reaktionskolben gemischt und 3 Tage lang auf 80°C erhitzt, wodurch man Fraktion 3 an Zwischenprodukt (14) erhielt.
Die Fraktionen 1, 2 und 3 von Zwischenprodukt 14 wurden vereinigt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel aufgereinigt.
Zwischenprodukt 14 wurde ebenfalls wie folgt dargestellt:
Zwischenprodukt (13) (0,00027 mol) wurde in DMF (3 ml) gelöst. (3-Aminopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester [75178-96-0] (0,00040 mol) und Cäsiumcarbonat (0,00135 mol) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 100°C und dann über Nacht bei 115°C gerührt. Überschüssiges Cäsiumcarbonat wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man Zwischenprodukt (14) erhielt.
d) Darstellung von 4-{2-[6-(3-Amino-propylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäureethylester (Zwischenprodukt 15)
Zwischenprodukt (14) (0,00055 mol) wurde in Dichlormethan (11,00 ml) gelöst. Trifluoressigsäure (0,143 mol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und die verbliebene Säure wurden am Rotationsverdampfer abgezogen. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand (Öl) wurde getrocknet (Hochvakuumpumpe), wodurch man Zwischenprodukt (15) erhielt (HPLC: 91% P; quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
e) Darstellung von 4-{2-[6-(3-Aminopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]phenoxy}buttersäure (Zwischenprodukt 16)
Zwischenprodukt (15) (0,00055 mol) wurde in Tetrahydrofuran (16,00 ml) gelöst. Wasser (2,00 ml) wurde zugegeben. Lithiumhydroxid-monohydrat (0,0055 mol) wurde als Feststoff zugesetzt. Weiteres Lithiumhydroxidmonohydrat wurde zugefügt, bis der pH-Wert basisch war (zuvor war der pH-Wert aufgrund von CF₃COOH-Resten sauer). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgezogen, wodurch man Zwischenprodukt (16) erhielt. (HPLC: 88% P; quantitative Ausbeute; ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt).
Beispiel A7
a) Darstellung von Allyl-(4-chlor-5-fluor-2-nitrobenzyl)methylamin (Zwischenprodukt 17)
N-Methyl-2-propen-1-amin (1,1 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 4-Chlor-5-fluor-2-nitrobenzaldehyd (1 Äquiv.) in 1,2-Dichlorethan (207 ml) gegeben, dann wurde mit MgSO₄ (2 Löffelvoll) versetzt, und die verbliebene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. NaBH(OAc)₃ (3 Äquiv.) wurde in 5 Portionen (eine Portion pro Stunde) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde mit K₂CO₃ gewaschen. Nach dem Extrahieren mit CH₂Cl₂ wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man Zwischenprodukt (17) erhielt.
b) Darstellung von 2-[(Allylmethylamino)methyl]-5-chlor-4-fluorphenylamin (Zwischenprodukt 18)
Eine Lösung des Nitroderivat-Zwischenprodukts (17) (1 Äquiv.) in einer Lösung von H₂O (120 ml) und NH₄Cl (5 Äquiv.) wurde bei Raumtemperatur in Toluene (120 ml) gelöst und dann langsam mit Eisenpulver (5 Äquiv.) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Rückfluß bei 105°C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt. Die gewünschten Produktfraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,8 g an Zwischenprodukt (18) erhielt.
c) Darstellung von {2-[(Allylmethylamino)methyl]-5-chlor-4-fluorphenyl}-(6-chlorpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amin (Zwischenprodukt 19)
Triethylamin (3 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 4,6-Dichlorpyrido[3,2-d]pyrimidin (1 Äquiv.) in Acetonitril (über Al₂CO₃ getrocknet) (9 ml) gegeben. Es entwicklte sich HCl, und die Reaktionsmischung wurde 10 bis 15 Minuten lang mit N₂ gespült. Zwischenprodukt (18) (1,7 Äquiv.) wurde zugesetzt, und dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fiel ein leicht gelber Feststoff aus der Mischung aus. Das Produkt wurde gesammelt und im Hochvakuum getrocknet, was das gewünschte Produkt lieferte. Die Mutterlauge wurde mit EtOAc versetzt, worauf ein weißer Feststoff ausfiel. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Hexan/EtOAc 9/1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was das gewünschte Produkt lieferte. Beide Fraktionen des gewünschten Produkts wurden gesammelt, wodurch man 0,750 g an Zwischenprodukt (19) erhielt.
d) Darstellung von N⁶-Allyl-N⁴-{2-[(allyl-methyl-amino)methyl]-5-chlor-4-fluorphenyl}pyrido[3,2-d]pyrimidin-4,6-diamin (Zwischenprodukt 20)
Eine Lösung von Zwischenprodukt (19) (1 Äquiv.) in 2-Propenylamin (9,8 Äquiv.) wurde über Nacht in einem geschlossenen Röhrchen auf 100°C erhitzt, und die erhaltene Lösung wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet, was 0,487 g (115%) eines halbfesten Stoffs lieferte, der wieder in CH₂Cl₂ gelöst wurde. Die Lösung wurde dann filtriert und das Filtrat wurde abermals eingeengt, wodurch man 0,412 g (100%) an Zwischenprodukt (20) erhielt.
e) Darstellung von (9E)-16-Chlor-l5-fluor-7,8,11,12,13,18-hexahydro-12-methyl-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b][1,4,6,11]benzotetraazacyclotetradecin (Zwischenprodukt 21)
Eine Mischung von Zwischenprodukt (20) und Grubbs-Katalysator der zweiten Generation (0,2 Äquiv.) in CH₂Cl₂ (7 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, dann wurde die Reaktionsmischung 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nochmals auf Rückfluß erhitzt. Eine zusätzliche Menge an B (20%) wurde zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde dann abermals 6 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Wieder wurde extra B (20%) zugefügt, und die Mischung wurde nochmals über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Acetat/Hexan 1/1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,025 g (38%) an reinem Zwischenprodukt (21) erhielt.
B. Darstellung der Verbindungen
Beispiel B1
Darstellung von 17-Chlor-8,9,10,11,12,13-hexahydro-7H,19H-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b][13,1,4,6]benzoxatriazacyclopentadecin (Verbindung 1)
In zwei getrennten Tropftrichern wurden eine Lösung von Tributylphosphin (0,00268 mol) in THF (20 ml) und eine Lösung von ADDP (0,00155 mol) in THF (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre langsam gleichzeitig zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,00103 mol) in THF (20 ml) und DMF (2 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in eine 1N Lösung von wäßriger Salzsäure gegossen und nach 1 Stunde wurde die Mischung mit DCM verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Phase wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat verteilt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde in heißem Isopropanol ultraschallbehandelt, abfiltriert, mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,16 g (44%) an Verbindung (1) erhielt.
Beispiel B2
Darstellung von 17-Chlor-7,8,9,10,11,12,13,19-octahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b][13,1,4,6]benzoxatriazacyclopentadecin (Verbindung 2)
In zwei getrennten Tropftrichern wurden eine Lösung von ADDP (0,00102 mol) in THF (2 ml) und eine Lösung von Tributylphosphin (0,00177 mol) in THF (2 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre langsam gleichzeitig zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (0,000681 mol) in THF (10 ml) und DMF (1,4 ml) gegeben, und es wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden bei Raumtemperatur im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von ADDP (0,000340 mol) in THF (0,7 ml) und eine Lösung von Tributylphosphin (0,000592 mol) in THF (0,7 ml) gleichzeitig zugesetzt. Die Mischung wurde hydrolysiert und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und dann mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,124 g (49%) an Verbindung (2), Schmelzpunkt > 260°C, erhielt.
Beispiel B3
Darstellung von 8,9,10,11,14,15-Hexahydro-7H,21H-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b][15,1,4,6,10]benzoxatetraazacycloheptadecin-12(13H)-on (Verbindung 3)

1-[Bis(dimethylamino)methylene]-3-oxid-1H-benzotriazoliumhexafluorphosphat(1-) [94790-37-1] (0,00057 mol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Zwischenprodukt (11) (0,00019 mol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und mit N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,00114 mol) versetzt. Diese Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden langsam zu der ersten Lösung gegeben. Die hellgrüne Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel (DMF) wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie aufgereinigt, wodurch man Verbindung (3) erhielt.

Gemäß Beispiel B3 hergestellte Verbindungen
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b]-[1,4,6,10,13]benzopentaazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 6
20-Chlor-19-fluor-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahydro-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1-1][1,4,6,10,13]benzopentaazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 7
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-14-methyl-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b][1,4,6,10,13]benzopentaazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 8
17-Chlor-16-fluor-7,8,9,10,12,13,14,19-octahydro-13-methyl-4,6-ethandiyliden-11H-pyrimido[4,5-b][1,4,6,9,12]benzopentaazacyclopentadecin-11-on	Verbindung 9
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-13-(2-methylpropyl)-4,6-ethan-diylidenpyrimido[4,5-b][1,4,6,10,13]benzopentaazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 10
20-Brom-7,8,9,10,11,12,13,14,17,22-decahydro-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b]-[1,4,6,10,13]benzopentaazacyclooctadecin-15(16H)-on	Verbindung 11
20-Chlor-8,9,10,11,12,13,14,15,17,22-decahydro-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b]-[1,4,6,10,14]benzopentaazacyclooctadecin-16(7H)-on	Verbindung 12
21-Chlor-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-decahydro-4,6-ethandiyliden-7H-pyrimido[4,5-b]-[1,4,6,10,14]benzopentaazacyclononadecin-16(17H)-on	Verbindung 13
20-Chlor-7,8,9,10,11,12,13,14,17,22-decahydro-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b]-[1,4,6,10,13]benzopentaazacyclooctadecin-15(16H)-on	Verbindung 14

Beispiel B4
Darstellung von 8,9,10,11,14,15-Hexahydro-7H,21H-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[5,4-m][1,6,10,15]benzoxatriazacycloheptadecin-12(13H)-on (Verbindung 4)

1-[Bis(dimethylamino)methylen]-3-oxid-1H-benzotriazoliumhexafluorphosphat(1-) [94790-37-1] (0,00165 mol) wurde in DMF (40 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Zwischenprodukt (16) (0,00055 mol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und mit N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,0033 mol) versetzt. Diese Lösung wurde im Verlauf von 2 Stunden langsam zu der ersten Lösung gegeben. Die hellgrüne Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel (DMF) wurde abgedampft, wodurch man Verbindung (4) erhielt.

Gemäß Beispiel B4 hergestellte Verbindungen
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b][1,6,10,13]benzotetraazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 15
20-Chlor-19-fluor-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-decahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1-1][1,6,10,13]benzotetraazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 16
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-14-methyl-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b][1,6,10,13]benzotetraazacyclohexadecin 12(7H)-on	Verbindung 17
17-Chlor-16-fluor-7,8,9,10,12,13,14,19-octahydro-13-methyl-6,4-(nitrilometheno)-11H-pyrimido[4,5-b][1,6,9,12]benzotetraazacyclopentadecin-11-on	Verbindung 18
18-Chlor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-octahydro-13-(2-methylpropyl)-6,4-(nitrilo-metheno)pyrimido[4,5-b][1,6,10,13]benzotetraazacyclohexadecin-12(7H)-on	Verbindung 19
20-Brom-7,8,9,10,11,12,13,14,17,22-decahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b][1,6,10,13]benzotetraazacyclooctadecin-15(16H)-on	Verbindung 20
20-Chlor-8,9,10,11,12,13,14,15,17,22-decahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b][1,6,10,14]benzotetraazacyclooctadecin-16(7H)-on	Verbindung 21
21-Chlor-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-decahydro-6,4-(nitrilometheno)-7H-pyrimido[4,5-b][1,6,10,14]benzotetraazacyclononadecin 16(17H)-on	Verbindung 22
20-Chlor-7,8,9,10,11,12,13,14,17,22-decahydro-6,4-(nitrilometheno)pyrimido[4,5-b]-[1,6,10,13]benzotetraazacyclooctadecin-15(16H)-on	Verbindung 23

Alle anderen Verbindungen lassen sich nach diesen Vorschriften darstellen, wobei die Verbindungen, in denen Y für C_1-5-Alkyl steht und X²/X¹ für NH stehen, unter Ringschluß-Metathesebedingungen unter Einsatz von Grubbs-Katalysatoren der zweiten Generation der Diene cyclisiert werden (siehe das folgende Beispiel B5).
Beispiel B5
Darstellung von 16-Chlor-15-fluor-7,8,9,10,11,12,13,18-octahydro-12-methyl-4,6-ethandiylidenpyrimido[4,5-b][1,4,6,11]benzotetraazacyclotetradecin (Verbindung 5)
Zwischenprodukt (21) (1 Äquiv.) wurde in einer Methanol-Dioxan-Mischung (4/1) gelöst, dann wurde Pt/C-Katalysator (0,3 Äquiv.) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter einer H₂-Atmosphäre gerührt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde über eine dünne Schicht Celite gegeben, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, wodurch man 0,029 g (60%) der reinen Verbindung (5) erhielt.
Verbindungsidentifikation
Die Verbindungen wurden durch LC/MS unter Anwendung einer Gradientenelutionssystems an einer Umkehrphasen-HPLC getrennt. Die Verbindungen werden durch ihre spezifischen Retentionszeiten und den Peak ihres protonierten Molekülions MH⁺ identifiziert. Der HPLC-Gradient wurde mittels eines Waters Alliance HT 2790-Systems mit einem auf 40°C eingestellten Säulenheizers bereitgestellt. Der Strom aus der Säule wurde geteilt zu einem Waters-996-Photodiodenarray(PDA)-Detektor und einem Waters-Micromass-ZQ-Massenspektrometer mit einer im positiven und negativen Ionisierungsmodus betriebenen Elektrospray-Ionisierungsquelle geführt. Die Umkehrphasen-HPLC wurde auf einer Xterra-MS-C18-Säule (3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,6 ml/min durchgeführt. Mit drei mobile Phasen (mobile Phase A 95% 25 mM Ammoniumacetat + 5% Acetonitril; mobile Phase B: Acetonitril; mobile Phase C: Methanol) wurden Gradientenbedingungen von 100% A zu 50% B und 50% C im Verlauf von 6,5 Minuten, zu 100% B im Verlauf von 1 Minute, 100% B über 1 Minute und Reäquilibrieren mit 100% A über 1,5 Minuten gefahren. Das Injektionsvolumen betrug 10 μl.
Die Massenspektren wurden durch Scannen von 100 bis 1000 in 1 s mit einer Verweilzeit von 0,1 s aufgenommen. Die Kapillarnadelspannung betrug 3 kV und die Quellentemperatur wurde auf 140°C gehalten. Als Verneblergas wurde Stickstoff verwendet. Die Kegelspannung betrug 10 V beim positiven Ionisierungsmodus und 20 V beim negativen Ionisierungsmodus. Die Datenerfassung erfolgte mit einem Waters-Micromass-MassLynx-Openlynx-Datensystem. Tabelle: Retentionszeit (RT in Minuten) und Molekulargewicht als MH⁺

Verbindung Nr. Rt MH+

9 6,57 416

5 8,78 387

7 6,87 456

11 5,44 470

14 5,42 426

Zwpr. 20 8,62 413

Zwpr. 21 8,06 387

3 6,08 379

4 5,77 379
C. Pharmakologische Beispiele
Beispiel C.1: in-vitro-Inhibierung von EGFR
Die in-vitro-Inhibition von EGFR wurde entweder mit der Flash-Plate-Technologie oder mit der Glasfaserfilter-Technologie wie von Davies, S. P. et al., Biochem J. (2000), 351; S. 95–105 beschrieben untersucht. Die Flash-Plate-Technologie ist allgemein von B. A. Brown et al. in High Throughput Screening (1997), S. 317–328. Herausgeber: Devlin, John P. Verlag: Dekker, New York, N. Y. beschrieben.
Beim Flash-Plate-EGFR-Kinasereaktionsassay wird ein Kinasesubstrat, das aus biotinyliertem Poly(L-glutaminsäure-L-tyrosin)(Poly(GT)biotin) besteht, in Gegenwart von mit(³³P) radioaktiv markiertem ATP mit dem oben erwähnten Protein inkubiert. Die (³³P)-Phosphorylierung des Substrats wird anschließend mit einer mit Streptavidin beschichteten Flash Plate (PerkinElmer Life Sciences) durch Einfangen und Quantifizieren der Bindung des mit einem Biotin-Tag versehenen und radiaktiv markierten Substrats als emittierte Lichtenergie gemessen.
Ausführliche Beschreibung
Die EGFR-Kinase-Reaktion wird über 60 Minuten bei 30°C in einer FlashPlate-Mikrotiterplatte (PerkinElmer Life Sciences) mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Für jede der getesteten Verbindungen wurde eine Volldosisreaktion von 1,10 M bis 1,10^–10 M durchgeführt. IRESSA^® und Tarceva^TM (Erlotinib) wurden als Vergleichsverbindungen eingesetzt. Das 100-μl-Reaktionsvolumen enthält 54,5 mM TrisHCl, pH-Wert 8,0, 10 mM MgCl₂, 100 μM Na₃VO₄, 5,0 μM unlabeled ATP, 1 mM DTI, 0,009% BSA, 0,8 μCi AT³³P, 0,35 μg/Vertiefung Poly(GT)biotin und 0,5 μg EGFR-Kinase domain/Vertiefung.
Die Reaktion wird gestoppt, indem man die Reaktionsmischung absaugt und die Platte 3× mit 200 μl Wasch-/Stoppuffer (PBS + 100 mM EDTA) wäscht. Nach dem abschließenden Waschschritt wurden in jede Vertiefung 200 μl Wasch-/Stoppuffer gegeben, und die Menge an phosphoryliertem (³³P)-Poly(GT)biotin wurde durch Auszählen (30 s/Vertiefung) in einem Mikotiterplatten-Szintillationszähler bestimmt.
Bei dem Glasfaserfilter-Technologie-EGFR-Kinase-Reaktionsassay wird ein aus Poly(L-glutaminsäure-L-tyrosin) (Poly(GT)) bestehendes Kinasesubstrat in Gegenwart von mit (³³P) radioaktiv markiertem ATP mit dem oben erwähnten Protein inkubiert. Die (³³P)-Phosphorylierung des Substrats wird anschließend als an einen Glasfaserfilter gemessene Radioaktivität gemessen.
Ausführliche Beschreibung
Die EGFR-Kinase-Reaktion wird über 10 Minuten bei 25°C in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Für jede der getesteten Verbindungen wurde eine Volldosisreaktion von 1,10^–6 M bis 1,10^–10 M durchgeführt. IRESSA^® und Tarceva^TM (Erlotinib) wurden als Vergleichsverbindungen eingesetzt. Das 25-μl-Reaktionsvolumen enthält 60 mM TrisHCl, pH-Wert 7,5, 3 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 3 μM Na₃VO₄, 50 μg/ml PEG 20000, 5,0 μM nicht markiertes ATP, 1 mM DTT, 0,1 μCi AT³³P, 62,5 ng/Vertiefung Poly(GT) und 0,5 μg EGFR-Kinase-Domäne/Vertiefung.
Die Reaktion wird durch die Zugabe von 5 μl einer 3%igen Phosphorsäurelösung gestoppt. 10 μl der Reaktionsmischung wurden dann auf einen Filtermat-A-Filter (Wallac) aufgetupft und dreimal 5 Minuten lang mit 75 mM Phosphorsäure und einmal 5 Minuten lang mit Methanol gewaschen, worauf getrocknet und auf einem Typhoon (Amersham) unter Anwendung eines LE Phosphorage Storage Screens quantifiziert wurde.
Beispiel C.2: Serumfreier Proliferationsassay mit SKOV3-Eierstockkarzinomzellen
Die Eierstockkarzinom-Zelline (SKOV3) wurde in einem mit epidermalen Wachstumsfaktor stimulierten Zellproliferationsassay zur Abschätzung der hemmenden Wirkung der Verbindungen auf den EGF in ganzen Zellen verwendet.
In einem ersten Schritt wurden die SKOV3-Zellen 24 Stunden lang in Gegenwart von 10%igem FCS-Serum inkubiert. Im zweiten Schritt wurden die Zellen mit den zu testenden Verbindungen unter serumfreien Bedingungen inkubiert (37°C und 5 Vol.-% CO₂) und anschließend 72 Stunden lang mit EGF in einer Endkonzentration von 100 ng/ml stimuliert. Die Wirkung der Verbindungen auf die EGF-Stimulierung wurde schließlich mit einem Standard-MTT-Test auf die Lebensfähigkeit der Zellen untersucht.
In der folgenden Tabelle sind die pIC50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt, die in den oben erwähnten Kinaseassays erhalten wurden.
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff „Aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon.
Beispiel D. 1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung aus A. S. (100 g), Lactose (570 g) und Stärke (200 g) wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung von Natriumdodecylsulfat (5 g) und Polyvinylpyrrolidon (10 g) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Dann wurden mikrokristalline Cellulose (100 g) und hydriertes Pflanzenöl (15 g) zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10 000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthalten.
Überzug
Eine Lösung von Methylcellulose (10 g) in denaturiertem Ethanol (75 ml) wurde mit einer Lösung von Ethylcellulose (5 g) in CH₂Cl₂ (150 ml) versetzt. Dann wurden CH₂Cl₂ (75 ml) und 1,2,3-Propantriol (2,5 ml) zugesetzt. Polyethylenglykol (10 g) wurde geschmolzen und in Dichlormethan (75 ml) gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung wurden Magnesiumoctadecanoat (2,5 g), Polyvinylpyrrolidon (5 g) und konzentrierte Farbsuspension (30 ml) zugesetzt, wonach das Ganze homogenisiert wurde. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei a¹-a²=a³-a⁴ für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus N-CH=CH-CH, N-CH=N-CH und CH-CH=N-CH steht; Z für O, NH oder S steht; Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_3-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-CO-NR¹⁵-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-CO-NH-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -CO-NH-C_1-6-Alkyl-, -NH-CO-C_1-6-Alkyl-, -CO-C_1-7-Alkyl-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder -C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl- steht; X¹ für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, CO, -CO-C_1-2-Alkyl-, NR¹¹, -NR¹¹-C_1-2-Alkyl-, NR¹⁶-CO-, NR¹⁶-CO-C_1-2-Alkyl, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl steht; X² für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, CO, -CO-C_1-2-Alkyl-, NR¹², -NR¹²-C_1-2-Alkyl-, NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH- oder C_1-2-Alkyl steht; R¹ für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Formyl, C_1-6-Alkoxy-, C_1-6-Alkyl-, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkyoxy- oder durch einen oder, falls möglich, durch zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy und Halogen substituiertes C_1-4-Alkyl steht; R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, C_1-4-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl-, Het¹, Formyl, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, C_3-6-Cycloalkyloxy-, C_1-6-Alkoxy-, Ar⁵, Ar¹-oxy-, Dihydroxyboran, durch Halogen substituiertes C_1-6-Alkoxy-, durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und NR⁵R⁶ substituiertes C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylcarbonyl-, wobei das C_1-4-Alkyl gegebenenfalls durch einen oder, falls möglich zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy oder C_1-4-Alkyl-oxy-substituiert ist, steht; R³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyano oder durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyloxy-, Amino-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-, C_1-4-Alkyl-sulfonyl- oder Phenyl substituiertes C_1-4-Alkyl steht; R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, Ar³-oxy, Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy- oder C_2-4-Alkenyloxy-, gegebenenfalls substituiert durch Het¹², steht, oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy-, Hydroxy, Halogen, Het²-, -NR⁷R⁸, -Carbonyl-NR⁹R¹⁰ oder Het³-Carbonyl- substituiertes C_1-4-Alkyloxy steht; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het⁸, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Hydroxycarbonyl-C_1-4-alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl, Het⁹-Carbonyl-C_1-4-alkyl-, Het¹⁰-Carbonyl-, Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-, Het¹¹-C_1-4-Alkyl- und Ar²-C_1-4-alkyl-; R⁹ und R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Het⁴, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het⁵, Het⁶-C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenylcarbonyl-, gegebenenfalls substituiert durch Het⁷-C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, C_2-4-Alkenylsulfonyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C_1-4-Alkyloxy-, steht; R¹² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl-, Het¹⁷, Het¹⁸-C_1-4-Alkyl-, C_2-4-Alkenylcarbonyl-, gegebenenfalls substituiert durch Het¹⁹-C_1-4-Alkylaminocarbonyl-, C_2-4-Alkenylsulfonyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht; R¹³ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹³, Het¹⁴-C_1-4-Alkyl- oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyloxy-, steht; R¹⁴ und R¹⁵ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het¹⁵-C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl-; R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Het²¹-C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl-; Het¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Amino und C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- und Aminocarbonyl-; Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl oder Dithianyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl-, Amino-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl- und Aminosulfonyl-; Het³, Het⁴ und Het⁸ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Furanyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl stehen, wobei Het³, Het⁴ bzw. Het⁸ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy-, Amino-, C_1-4-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl-, Aminosulfonyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminosulfonyl und Amino-C_1-4-alkyl-; Het⁵ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het⁶ und Het⁷ jeweils unabhängig voneinander für ein Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het⁶ und Het⁷ gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6- Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het⁹ und Het¹⁰ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Furanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrazolyl, Dioxolanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl und Pyrrolidinyl stehen, wobei Het⁹ bzw. Het¹⁰ gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl- oder Amino-C_1-4-alkyl-; Het¹¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Indolyl und
steht; Het¹² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholinyl und Dithianyl steht, wobei Het¹² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Hydroxy-C_1-4-alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino- und Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl-; Het¹³ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het¹⁴ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het¹⁵ und Het²¹ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het¹⁵ bzw. Het²¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, 1,3,2-Dioxaborolan und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl; Het¹⁷ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt auch C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het¹⁸ und Het¹⁹ jeweils unabhängig voneinander für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl und Piperidinyl stehen, wobei Het¹⁸ und Het¹⁹ gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; Het²⁰ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Pyrazolidinyl steht, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl und Polyhydroxy-C_1-4-alkyl-; und Ar¹, Ar², Ar³, Ar⁴ und Ar⁵ jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Cyano, C_1-4- Alkylsulfonyl-, C_1-4-Alkylsulfonylamino-, Aminosulfonylamino-, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Aminosulfonyl-, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy- oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl stehen.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: Z für NH steht; Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_2-9-Alkenyl-, -C_1-5-Alkyl-oxy-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO-, -CO-C_1-7-Alkyl-, -C_1-7-Alkyl-CO- oder C_1-6-Alkyl-CO-C_1-6-alkyl steht; X¹ für O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, NR¹¹ oder NR¹¹-C_1-2-Alkyl- steht; in einer besonderen Ausführungsform steht X¹ für eine direkte Bindung, C_1-2-Alkyl-, -O-C_1-2-Alkyl, -NR¹¹-, -O- oder -O-CH₂-; X² für eine direkte Bindung, O, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-N=CH-, NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl-, C_1-2-Alkyl, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, NR¹² oder NR¹²-C_1-2-Alkyl- steht; in einer besonderen Ausführungsform steht X² für eine direkte Bindung, C_1-2-Alkyl, -O-C_1-2-Alkyl, NR¹⁷-CO-, NR¹⁷-CO-C_1-2-Alkyl-, Het²⁰-C_1-2-Alkyl-, -O-oder -O-CH₂-; R¹ für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Hydroxy, vorzugsweise Halogen, steht; R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl-, C_1-4-Alkyl-, C_2-6-Alkinyl-, Ar⁵ oder Het¹ steht; in einer weiteren Ausführungsform steht R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxy oder Ar⁵; in einer ganz besonderen Ausführungsform steht R² für Wasserstoff oder Halogen; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy steht oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-substituiertes C_1-4-Alkyloxy steht; R¹¹ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl- steht; R¹² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl- steht; R¹³ für Wasserstoff oder Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Morpholinyl-C_1-4-alkyl, steht; R¹⁴ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R¹⁷ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl-, Het²¹-C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl steht; insbesondere steht R¹⁷ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl; Het¹ für gegebenenfalls durch Amino, C_1-4-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl-, Phenyl, Phenyl-C_1-4-alkyl-, C_1-4-Alkyl-oxy-C_1-4-alkyl-, Mono- oder Di(C-_1-4-alkyl)amino- oder Aminocarbonyl- substituiertes Thiazolyl steht; Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; in einer weiteren Ausführungsform steht Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl; Het¹⁴ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het¹⁴ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl steht; Het²⁰ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht; Het²¹ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het²¹ gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; Ar⁴ für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl steht; Ar⁵ für gegebenenfalls durch Cyano, Hydroxy-, C_1-4-Alkyloxy oder C_1-4-Alkyl substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: Z für NH steht; Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹⁴-CO-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO- oder -CO-NH-C_1-6-Alkyl steht; X¹ für -O-, -NR¹¹-, -NR¹⁶-CO- oder -NR¹⁶-CO-C_1-2-Alkyl- steht; X² für eine direkte Bindung, -C_1-2-Alkyl-, -O-C_1-2-Alkyl-, -O-, -O-CH₂- oder Het²⁰-C_1-2-Alkyl- steht; R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht; R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl- oder Ar⁵ steht; insbesondere steht R² für Wasserstoff oder Halogen; R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy steht oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²-substituiertes C_1-4-Alkyloxy- steht; R¹¹ für Wasserstoff steht; R¹² für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkyl-oxy-carbonyl- steht; R¹³ für Wasserstoff oder Het¹⁴-C_1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Morpholinyl-C_1-4-alkyl, steht; Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; in einer weiteren Ausführungsform steht Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Piperidinyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl; Het¹⁴ für Morpholinyl steht; Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl steht; Het²⁰ für Pyrrolidinyl oder Piperidinyl steht; Ar⁴ für Phenyl steht; Ar⁵ für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei sich der R¹-Substituent in Position 4' der Struktur der Formel (I) befindet, der R²-Substituent in Position 5' der Struktur der Formel (I) befindet, der R³-Substituent in Position 3 der Struktur der Formel (I) befindet und der R⁴-Substituent in Position 7 der Struktur der Formel (I) befindet.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH=CH-CH steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei a¹-a²=a³-a⁴ für N-CH=N-CH steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei a¹-a²=a³-a⁴ für CH-CH=N-CH steht.
Zwischenprodukte der Formel
deren N-Oxidformen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei a¹-a²=a³-a⁴ für einen zweiwertigen Rest ausgewählt aus N-CH=CH-CH und N-CH=N-CH steht; Y für -C_3-9-Alkyl-, -C_1-5-Alkyl-NR¹³-C_1-5-alkyl-, -C_1-6-Alkyl-NH-CO- oder -CO-NH-C_1-6-Alkyl- steht; R¹ für Wasserstoff oder Halogen steht; R² für Wasserstoff, Cyano, Halogen, Hydroxycarbonyl-, C_1-4-Alkyloxycarbonyl-, Het¹⁶-Carbonyl- oder Ar⁵ steht; R⁴ für Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy- oder Ar⁴-C_1-4-Alkyloxy steht oder R⁴ für durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyloxy- und Het²- substituiertes C_1-4-Alkyloxy- steht; R¹¹ für Wasserstoff steht; R¹³ für Het¹⁴-C_1-4-Alkyl- steht; Het² für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl steht, wobei Het² gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder, falls möglich, zwei oder mehr Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und C_1-4-Alkyl-; Het¹⁴ für Morpholinyl steht; Het¹⁶ für einen Heterocyclus ausgewählt aus Morpholinyl und Pyrrolidinyl steht; Ar⁴ für Phenyl steht; Ar⁵ für gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Phenyl steht.
Kinaseinhibitor der Formel (I) oder der Formel (XXXI).
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose und Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine wirksame kinasehemmende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Zwischenprodukte nach Anspruch 8 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung eines Zwischenprodukts nach Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose und Krebs.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine wirksame kinasehemmende Menge eines Zwischenprodukts nach Anspruch 8.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man: (a) 2-Acetoxy-8-chlorpyrimido[5,4-d]pyrimidinderivate (II) mit geeigneten substituierten Anilinen (III) zu Zwischenprodukten der Formel (IV) kuppelt und die Zwischenprodukte der Formel (IV) entschützt, worauf sich ein Ringschluß unter geeigneten Bedingungen anschließt
oder (b) das bekannte 8-Chlor-2-(methylthio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin mit 2-Aminophenolderivaten der Formel (XXI) zu Zwischenprodukten der Formel (XXII) kuppelt und anschließend das Pyrido[3,2-d]pyrimidin der Formel (XXII) mit einem aminierten Alkohol (XXIII) unter in dem Stand der Technik bekannten Bedingungen aminiert, worauf sich ein Ringschluß unter Mitsunobu-Bedingungen anschließt, der die Zielverbindungen der Formel (I'') liefert.