CN100506823C - 作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物 - Google Patents
作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100506823C CN100506823C CNB2004800374517A CN200480037451A CN100506823C CN 100506823 C CN100506823 C CN 100506823C CN B2004800374517 A CNB2004800374517 A CN B2004800374517A CN 200480037451 A CN200480037451 A CN 200480037451A CN 100506823 C CN100506823 C CN 100506823C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- expression
- hydroxyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中a1-a2＝a3-a4表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；X1表示-O-或-NR11-；X2表示-C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-或-O-CH2-；R1表示氢或卤素；R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；R3表示氢；R4表示羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R11表示氢；R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R13表示Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；Het14表示吗啉基；Het16表示选自吗啉基或吡咯烷基的杂环；Ar4表示苯基；Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
Description
本发明涉及嘧啶并嘧啶衍生的大环，发现其具有抗增殖活性，例如抗癌症活性，并因此用于治疗人类或动物体的方法，例如制备用于过度增殖病症例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的药剂。本发明还涉及制备所述嘧啶并嘧啶衍生物的方法、含有它们的药物组合物和它们在制备用于产生抗增殖效果的产品中的用途。
尤其是，发现本发明的化合物可以抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是酶的一类，其催化腺苷三磷酸的末端磷酸至存在于靶蛋白中的酪氨酸残基的酚羟基的转移。已知一些涉及细胞转化为恶性肿瘤细胞的致癌基因编码酪氨酸激酶，酪氨酸激酶包括某些生长因子受体例如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF和VEGF。受体酪氨酸激酶的家族和尤其是受体酪氨酸激酶的EGF家族，常常存在于常见的人类癌症中，例如乳腺癌，非小细胞肺癌，包括肺的腺癌和鳞状细胞癌，膀胱癌，食道癌，胃肠癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌，前列腺癌，白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌，这些是细胞增殖所涉及病症的实例。
因此已经认识到，酪氨酸激酶的选择性抑制将在治疗细胞增殖涉及的病症中具有价值。通过基于靶的癌症药品的第一个实例
(Trastuzumab)和GleevecTM(伊马替尼甲磺酸盐)的研制形成了对于这种观点的支持。
(Trastuzumab)针对的是Her2/neu，Her2/neu是一种受体酪氨酸激酶，其在约30％具有侵入性乳腺癌的患者中放大高达100倍。在临床试验中，证明
(Trastuzumab)具有针对乳腺癌的抗癌活性(综述：L.K Shawer等人，“Smart Drugs：Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”，2002，Cancer Cell Vol.1,117)，并且相应地提供了以受体酪氨酸激酶为目标的治疗原理的证据。第二个例子，GleevecTM(伊马替尼甲磺酸盐)以abelson酪氨酸激酶(BcR-Abl)为目标，这种酪氨酸激酶是结构活性胞质酪氨酸激酶，几乎存在于所有慢性骨髓性白血病(CML)的患者和15％至30％具有急性成淋巴细胞性白血病的成年患者中。在临床试验中，GleevecTM(伊马替尼甲磺酸盐)显示了惊人的效果，其具有极小的副作用，在提交3个月之内就获得了批准。该药剂通过临床试验和监管评审的速度已经成为快速药品研制中的个案研究(Drucker B.J.& Lydon N.，＂Lessons learned from the developmentof an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenousleukaemia.＂，2000，J.Clin.Invest.105，3)。
通过对EGF受体酪氨酸激酶抑制剂可特异性减少移植癌例如人类乳腺癌或人类鳞状细胞癌在无胸腺裸鼠中生长的证明，得到了进一步的支持(综述：T.R Burke Jr.，Drugs of the Future，1992，17，119)。因此，在研制可以治疗以EGFR受体为目标的不同癌症的药品中，存在相当大的兴趣。例如，一些与EGFR的细胞外结构域结合的抗体正在进行临床试验，包括ErbituxTM(也称为C225，西妥昔单抗)，其是通过Imclone Systems研制的，并且处于一些癌症治疗的III期临床试验。同样，作为EGFR酪氨酸激酶的有效和相对特异性抑制剂的一些有希望的口服活性药品，在临床试验中现在进展很好。AstraZeneca化合物ZD1839，其现在被称为
并且证明其可以治疗晚期非小细胞肺癌，和OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，其现在被称为TarcevaTM(erlotinib)，在人类临床试验中两种化合物都对一些癌症显示了明显的效果(Morin M.J.，＂From oncogene to drug：development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents＂，2000，Oncogene 19，6574)。
除上述之外，已经证明EGF受体酪氨酸激酶和非恶性增殖病症例如银屑病有关(elder等人Science，1989，243；811)。因此希望EGF型受体酪氨酸激酶的抑制剂可用于治疗过量细胞增殖的非恶性疾病如银屑病、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。
在国际专利申请WO 96/07657 & WO 97/32880中公开了嘧啶并嘧啶用作酪氨酸激酶和尤其是EGF型受体酪氨酸激酶的抑制剂。意想不到的是，人们发现结构不同的式(I)的嘧啶并嘧啶衍生物显示了具有酪氨酸激酶抑制活性。
相应地，本发明的目标是提供进一步的酪氨酸激酶抑制剂，其可制备用于治疗与细胞增殖有关病症的药剂。
本发明涉及式(I)的化合物
其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中
a1-a2＝a3-a4表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；
Z表示O，NH或S；
Y表示-C3-9烷基-，-C3-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-，-C1-6烷基-CO-NH-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-NH-C1-6烷基-，-NH-CO-C1-6烷基-，-CO-C1-7烷基-，C1-7烷基-CO-，C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR11，-NR11-C1-2烷基，-NR16-CO-，NR16-CO-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR12，NR12-C1-2烷基-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，Het20-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢，氰基，卤素，羟基，甲酰基，C1-6烷基氧基-，C1-6烷基-，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，C1-4烷基羰基-，氨基羰基-，单或二(C1-4烷基)氨基羰基-，Het1，甲酰基，C1-4烷基-，C2-6炔基-，C3-6环烷基-，C3-6环烷基氧基-，C1-6烷基氧基-，Ar5，Ar1-氧基-，二羟硼烷，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，
被一个或在可能时两个或更多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R3表示氢，C1-4烷基，氰基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：卤素，C1-4烷基氧基-，氨基-，单或二(C1-4烷基)氨基-，C1-4烷基-磺酰基-或苯基；
R4表示氢，羟基，Ar3-氧基，Ar4-C1-4烷基氧基-，C1-4烷基氧基-，任选被Het12取代的C2-4烯基氧基，或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基氧基：C1-4烷基氧基-，羟基，卤素，Het2-，-NR7R8，-羰基-NR9R10或Het3-羰基-；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R7和R8每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het8，氨基磺酰基-，单或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基羰基-C1-4烷基-，C3-6环烷基，Het9-羰基-C1-4烷基-，Het10-羰基-，多羟基-C1-4烷基-，Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R9和R10每个独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，Het4，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；
R11表示氢，C1-4烷基，Het5，Het6-C1-4烷基-，任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-取代的苯基；
R12表示氢，C1-4烷基，C1-4烷基-氧基-羰基-，Het17，Het18-C1-4烷基-，任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13表示氢，C1-4烷基，Het13，Het14-C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R14和R15每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
R16和R17每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het21-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
Het1表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-，单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-，氨基C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，氨基磺酰基-；
Het3、Het4和Het8每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基-，氨基-，C1-4烷基-，C3-6环烷基-C1-4烷基-，氨基磺酰基-，单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-；
Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het6和Het7每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6或Het7任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het9和Het10每个独立地表示选自下列的杂环：呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het9或Het10任选被下列取代：C1-4烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环；
Het12表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het15和Het21每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15或Het21任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het18和Het19每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het18和Het19任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吡唑烷基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；和
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5每个独立地表示任选被下列取代的苯基：氰基，C1-4烷基磺酰基-，C1-4烷基磺酰基氨基-，氨基磺酰基氨基-，羟基-C1-4烷基，氨基磺酰基-，羟基-，C1-4烷基氧基-或C1-4烷基。
对于在上述定义和下文中使用的，
-卤素一般是氟、氯、溴和碘；
-C1-2烷基定义为甲基或乙基；
-C1-3烷基定义为具有1至3个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基等等；
-C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等等；
-C1-5烷基定义为具有1至5个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲丙基、2，2-二甲基乙基等等；
-C1-6烷基包括C1-5烷基和具有6个碳原子的其高级同系物，例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等等；
-C1-7烷基包括C1-6烷基和具有7个碳原子的其高级同系物，例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等等；
-C3-9烷基定义为具有3至9个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等；
-C2-4烯基定义为具有2至4个碳原子、含有一个双键的直链和支链烃基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等等；
-C3-9烯基定义为具有3至9个碳原子、含有一个双键的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等等；
-C2-6炔基定义为具有2至6个碳原子、含有一个三键的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等等；
-C3-6环烷基一般是环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
-C1-4烷基氧基定义为直链或支链饱和烃基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等等；
-C1-6烷基氧基包括C1-4烷基氧基和高级同系物，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等等；
-多羟基-C1-4烷基一般是具有两个、三个或在可能时更多个羟基取代基的上文定义的C1-4烷基，例如三氟甲基。
对于在上述定义和下文中使用的术语甲酰基是指式-CH(＝O)的基团。当X1或X2表示二价基-O-N＝CH-时，所述基团分别与式(I)化合物的带有R3、R4的环状部分、带有R1、R2的苯基部分的碳原子相连接。
对于在上述定义和下文中提到的杂环，包括其所有的可能的异构形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
进一步的，对于在上述定义和下文中提到的杂环可以酌情通过任一环碳或杂原子与式(I)分子的剩余部分连接。由此，例如当杂环是咪唑基时，其可以是1-咪唑基，2-咪唑基，3-咪唑基，4-咪唑基和5-咪唑基；当它是噻唑基时，其可以是2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基；当它是三唑基时，其可以是1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；当它是苯并噻唑基时，其可以是2-苯并噻唑基，4-苯并噻唑基，5-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
对于上文提及的药学可接受的加成盐，包括式(I)化合物能够形成的、具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱形式而方便地获得。合适的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对-氨基水杨酸，双羟萘酸等等酸。
对于上文提及的药学可接受的加成盐，包括式(I)化合物能够形成的、具有治疗活性的无毒碱加成盐形式。这种碱加成盐形式的例子是例如，钠、钾、钙盐，以及与药学可接受的胺例如氨、烷基胺、N，N’-二苄基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、氨基酸例如精氨酸和赖氨酸成的盐。
反之，所述盐形式可以通过用合适的碱或酸处理而转化为游离酸或碱形式。
对于上文使用的术语加成盐，也包括式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物是例如水合物、醇化物等等。
对于上文中使用的术语立体化学异构形式，定义为式(I)化合物可以具有的可能的不同异构形式以及构象形式。除非另作说明或指明，化合物的化学符号表示所有可能的立体化学和构象异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有的非对映体、对映体和/或构象异构体。纯形式或相互混合物形式的式(I)化合物的所有立体化学异构形式，包括在本发明范围内。
一些式(I)的化合物也可以以它们的互变异构形式存在。尽管在上述式中没有明确指明这种形式，其包括在本发明范围内。
式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物。
一组优选的化合物由其中使用一或多种下列限定的式(I)化合物构成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C2-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR11或-NR11-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X1表示-NR11-，-O-或-O-CH2-；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，C1-2烷基，NR12或NR12-C1-2烷基-；在一具体的实施方案中，X2表示直接键，-O-N＝CH-，C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-或-O-CH2-；
R1表示氢，氰基，卤素或羟基，优选卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基-，C2-6炔基-，Ar5或Het1；在进一步的实施方案中，R2表示氢，氰基，卤素，羟基，或Ar5；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；
Het1表示任选被下列的取代基取代的噻唑基：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；在进一步的实施方案中，Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het14任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基或吡咯烷基；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
一组进一步的化合物由其中使用一或多种下列限定的式(I)化合物构成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示-O-或-NR11-；
X2表示直接键，-C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-或-O-CH2-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；在进一步的实施方案中，Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基或吡咯烷基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
另一组化合物由其中使用一或多种下列限定的式(I)化合物构成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C2-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR11或-NR11-C1-2烷基-；在一个具体的实施方案中，X1表示直接键，C1-2烷基-，-O-C1-2烷基-，NR11-，-O-或-O-CH2-；
X2表示直接键，O-，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，C1-2烷基，Het20-C1-2烷基-，NR12或NR12-C1-2烷基-；在一个具体的实施方案中，X2表示直接键，C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，Het20-C1-2烷基-，-O-或-O-CH2-；
R1表示氢，氰基，卤素或羟基，优选卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基-，C2-6炔基-，Ar5或Het1；在进一步的实施方案中，R2表示氢，氰基，卤素，羟基，或Ar5；在一更具体的实施方案中，R2表示氢或卤素；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示氢或Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；
R14表示氢或C1-4烷基；
R17表示氢，C1-4烷基-，Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；
尤其是R17表示氢或C1-4烷基；
Het1表示任选被下列的取代基取代的噻唑基：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；在进一步的实施方案中，Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het14任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基或吡咯烷基；
Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基或哌啶基；
Het21表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
一组进一步的化合物由其中使用一或多种下列限定的式(I)化合物构成：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示直接键，-C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-，-O-CH2-或-NR11-；
X2表示-O-，-O-C1-2烷基，-NR12-，NR12-C1-2烷基，-NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基或Het20-C1-2烷基-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；尤其是R2表示氢或卤素；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示氢或Het14-C1-4烷基，尤其是氢或吗啉基-C1-4烷基；
R14表示氢；
R17表示氢；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；在进一步的实施方案中，Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基或吡咯烷基；
Het20表示吡咯烷基或哌啶基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
其它特殊的一组化合物是：
-其中a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝CH-CH的式(I)的化合物；
-其中a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝N-CH的式(I)的化合物；
-其中a1-a2＝a3-a4表示CH-CH＝N-CH的式(I)的化合物；
-其中-X1-表示-O-的式(I)的化合物；
-其中-X1-表示-NR11-、尤其是-NH-的式(I)的化合物；
-其中-X2-表示-NR17-CO-C1-2烷基-、尤其是-NH-CO-C1-2烷基-的式(I)的化合物；
-其中-X2-表示-NR12-C1-2烷基、尤其是-NH-C1-2烷基-的式(I)的化合物；
-其中-Y-表示-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、尤其是-C1-5烷基-NH-CO-C1-5烷基-的式(I)的化合物；
-其中R1是氟、氯或溴的式(I)的化合物；
-其中R2是氟、氯或溴的式(I)的化合物；
-其中R1和R2表示卤素的式(I)的化合物，尤其是其中R1表示氟且R2表示氯的式(I)的化合物；
-其中R2是Het1、尤其是任选被甲基取代的噻唑基的式(I)的化合物；
-其中R2是是C2-6炔基-、尤其是乙炔基的式(I)的化合物；
-其中R2是Ar5、尤其是任选被氰基取代的苯基的式(I)的化合物；
-其中R3是氰基的式(I)的化合物；
-其中R4表示甲氧基且其中所述甲氧基在式(I)结构的7位的式(I)化合物。
-其中R4表示被一个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基、尤其是被吗啉基取代的丙氧基的式(I)化合物；
-其中R12是氢或C1-4烷基-、尤其是甲基或其中R12是C1-4烷基-氧基-羰基-、尤其是叔丁基-氧基-羰基-的式(I)化合物；
-其中Het2表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基、优选吗啉基通过氮原子与式(I)化合物的剩余部分连接的式(I)化合物；
-其中Het3表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基、优选吗啉基通过氮原子与式(I)化合物的剩余部分连接的式(I)化合物；
-其中Het12表示任选被C1-4烷基取代的吗啉基、优选吗啉基通过氮原子与式(I)化合物的剩余部分连接的式(I)化合物。
在本发明的进一步实施方案中，式(I)结构中的R1取代基在4′位、R2取代基在5′位、R3取代基在2位、R4取代基在6位。按照本发明一组具体的化合物是其中苯胺片段在5′位被R2取代基、在4′位被R1取代基取代的式(I)的化合物，其中所述R1取代基表示卤素、尤其是氟，其中所述R2取代基选自卤素、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、羟基羰基-、氰基或Ar5；尤其是所述R2选自氯、溴、甲氧羰基、吡咯烷基羰基、吗啉代-羰基、羟基羰基、氰基或苯基。
本发明的化合物可以通过若干标准合成方法中任一种来制备，有机化学领域技术人员通常使用这些合成方法，并且在下面参考文献中作出了描述；＂Heterocyclic Compounds＂-Vol.24(part4)p261-304Fused pyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137。
总之，对于其中-X1-表示-NH-的式(I)的化合物，所述化合物通常使用已知的反应条件，例如使用碱例如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)和类似物，或无机碱例如Na2CO3、K2CO3和类似物，在合适的极性溶剂例如丙烷-2-醇、1-丁醇、乙腈和类似物中，在高温(60-90℃或回流温度)下，通过4-氯-6-氟-吡啶并嘧啶或式(II)的4，6-二氯-吡啶并嘧啶与合适的苯胺(III)反应来制备。由此获得的苯胺吡啶并嘧啶(IV)进一步被合适的式(VII)的胺取代，得到式VIII的中间体。这个第二次取代反应是在已知的反应条件下如下进行的：例如任选地在合适的溶剂例如丙烷-2-醇、1-丁醇或DMSO中、在碱例如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(DIPEA)和类似物的存在下，在高温(70-100℃)下搅拌反应物。使用本领域已知条件进行脱保护和闭环之后，最后获得本发明的化合物。闭环典型地在偶联试剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-羰二咪唑(CDI)、POCl3、TiCl4、氯氟化硫(SO2ClF)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)的存在下、在存在或不存在羟基苯并三唑的条件下进行的。
反应路线0
P1和P2每个独立地表示任选被保护的官能团，例如伯或仲胺、羟基、羟基羰基、或卤素(Cl、Br或I)，其依据反应产物以及它们分别连接的Y1和Y2取代基而定，二价Y基如上文对于式(I)化合物的定义。X1、X2、R1、R2、R3和R4按照上文式(I)化合物的定义。
正如在说明书的实验性部分中的进一步举例说明那样，其中-X1-表示-O-的一组式(I)化合物，以下简称式(I′)的化合物，通常使用下列合成反应路线来制备。本发明的化合物可以通过将已知的4-氯-6-氯嘧啶并嘧啶(II)与合适的取代的苯胺(III)偶联来制备，提供中间体化合物(IV)，其中在制备(III)时可以按照反应路线3-7来制备。在已知技术条件下，使用合适的醇盐例如苯甲醇盐，甲醇盐，2-三甲基甲硅烷基乙醇进行6-氯基团的取代，然后进行脱保护，分别是催化氢化，TMSCI，Na2S，TFA，应当得到所需要的式(VI)的Mitsunobu前体物。紧接着，在Mitsunobu条件下进行闭环，得到目标化合物(I′)。
反应路线1
V＝氢或保护基例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；R表示苄基或甲基；a1-a2＝a3-a4、Y、X2、R1、R2、R3和R4如对于式(I)化合物的定义
其中X2表示-O-且a1-a2＝a3-a4表示N-C＝N-C的式(I′)的化合物，是通过已知的8-氯-2(甲硫基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(XXVII)与式(XXVIII)的2-氨基苯酚衍生物偶联制备的，其中产生式(XXIX)中间体化合物。接下来，在苯酚保护和甲硫基氧化后，使用合适的醇盐将式(VIII)的嘧啶并嘧啶转变为式(IX)的中间体。随后脱保护，而后在Mitsunobu条件下进行闭环，得到目标化合物(I＂)。
反应路线2
V＝氢或保护基例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；且Y、X2、R1、R2、R3和R4如对于式(I)化合物的定义
或者，其中X2表示-O-和a1-a2＝a3-a4表示C-C＝C-N的式(I′)的化合物，所述化合物是通过已知的4-氯-6-氟吡啶并嘧啶(II)与式(XXVIII)2-氨基苯酚衍生物偶联制备的，其中产生了式(VII)的中间体化合物。接下来，在苯酚保护后，使用合适的醇盐将式(VIII)的吡啶并嘧啶转变为式(IX)的中间体。随后脱保护，而后在Mitsunobu条件下进行闭环，得到目标化合物(I＂)。
反应路线3
V＝氢或保护基例如甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基；且Y、R1、R2、R3和R4如对于式(I)化合物的定义
对于那些其中X2表示-O-的化合物，式(IIIa)的合适的取代的苯胺通常是在碱条件下、在反应惰性溶剂中，举例来说，使用二甲基乙酰胺(DMA)在K2CO3的存在下、由可商业购买的硝基-苯酚(X)和α，ω-保护的卤代醇(XI)制备的。随后将得到的硝基-苯基衍生物(XII)按照标准条件还原，举例来说，使用铁/乙酸，获得式(IIIa)的取代的苯胺(反应路线4)。
反应路线4
X表示卤素例如，Cl，Br和I
V表示保护基例如甲基羰基
对于那些其中X2表示-NR12-或-NR12-C1-2烷基-的化合物，式(IIIb)的合适的取代的苯胺通常由可商业购买的2-硝基-苯甲醛(XIII)和胺取代的醇(XIV)通过在标准条件下还原氨化制备，例如使用NaBH4和钛(IV)异丙氧化物作为还原剂、在乙醇作为溶剂的条件下，在第一步获得式(XV)的硝基-苄胺。
紧接使用本领域已知的方法对游离伯醇进行保护，例如，使用与乙酸酐在吡啶的存在下的酯化反应。随后将由此获得的式(XVI)的中间体按照标准条件还原，例如，使用铁/乙酸，获得式(IIIb)的取代的苯胺(反应路线5)。
反应路线5
V表示保护基例如甲基羰基
m＝0或1，和n＝1或2
对于那些其中X2表示-O-N＝CH-的化合物，式(IIIc)的合适的取代的苯胺通常是按照反应路线5制备的。
在第一步，使用例如本领域已知的与羟胺的缩合反应，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)转变为相应的肟(XVII)。
紧接着使所述式XVII的肟例如在碱条件下，例如使用在DMSO中的K2CO3与卤代烷基乙酸酯反应，或与更强的甲硅烷基保护基如TBDMS或TBDPS、在THF中的NaH作为反应条件下反应，而后例如用铁/乙酸使硝基还原，提供式(IIIc)的合适的取代的苯胺。
反应路线6
X表示卤素例如Cl，Br或I
对于那些其中X2表示一个直接的键和Y表示C1-6烷基-NH-CO-的化合物，式(IIId)的合适的取代的苯胺通常是按照反应路线7制备的。
在第一步中，在本领域已知的条件下，将已知的2-硝基-苯甲酸(XX)酰胺化成为式(XXII)的中间体，例如，使用式(XXI)的羟基化的胺，其被逐滴加入到在1，1′羰基双1H-咪唑存在下的在CH2Cl2中的(XX)的混合物中。
紧接使用本领域已知的方法对游离伯醇进行保护，例如，使用与乙酸酐在吡啶的存在下的酯化反应。
随后将由此获得的式(XXIII)的中间体按照标准条件还原，例如，使用铁/乙酸，获得式(IIId)的取代的苯胺。
反应路线7
V表示保护基例如甲基羰基
对于那些其中X2表示一个直接的键的化合物，式(IIIe)的合适的取代的苯胺通常是按照反应路线7制备的。
在第一步，在本领域已知的条件下，例如使用与合适的式(XXIV)的磷鎓盐的Wittig反应，将已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)烯化为式(XXV)的中间体。
在标准条件下将游离羧酸酯化后，例如，使用乙醇在酸性条件下酯化，将式(XXVI)的中间体还原，获得所需要的式(IIIe)的取代苯胺。
反应路线8
Y1表示C1-7烷基
作为说明书实验部分的进一步举例说明，其中-X1-表示-NR11-和a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝N-CH的一组式(I)化合物，以下简称式(I＂＇)的化合物，通常使用下列合成反应路线来制备(反应路线9)。所述化合物，是通过已知的8-氯-2(甲硫基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶与式(XXVIII)的2-氨基苯酚衍生物偶联制备的，其中产生式(XXIX)中间体化合物。
紧接着，使用胺化的醇(XXX)在本领域已知的条件下将式(XXIX)的嘧啶并[5，4-d]嘧啶胺化，而后在Mitsunobu条件下闭环，得到式(I＂＇)的目标化合物。
反应路线9
或者，对于那些其中-X1-表示-NR11-且a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝CH-CH的式(I)的化合物，是通过已知的4，6-二氯-(XXVII′)与式(XXVIII)的2-氨基苯酚衍生物偶联制备的，其中产生式(XXIX′)的中间体化合物。
紧接着，使用胺化的醇(XXX)在本领域已知的条件下将式(XXIX′)的吡啶并[3，2-d]嘧啶胺化，而后在Mitsunobo条件下闭环，得到式(I＂＂)的目标化合物(反应路线10)。
反应路线10
在必要时或根据需要，可以以任何顺序进行下列进一步步骤的任何一步或多步：
(i)除去任何残留的保护基；
(ii)使式(I)的化合物或其保护的形式转化为进一步的式(I)的化合物或其保护的形式：
(iii)将式(I)的化合物或其保护的形式转化为式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物；
(iv)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)的化合物或其保护的形式；
(v)将式(I)化合物或其保护形式的N-氧化物、盐、季铵或溶剂化物转化为式(I)的化合物或其保护的形式的另一种N-氧化物、药学可接受的加成盐、季铵或溶剂化物；
(vi)在式(I)的化合物是以(R)和(S)对映体混合物的形式获得的情况下，拆分该混合物，获得所需要的对映体。
可以使用本领域已知的方法将式(I)的化合物，其N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式转变为按照本发明的进一步的化合物。
本领域技术人员将理解在如上所述的方法中中间体化合物的官能团可能需要通过保护基封闭。
希望保护的官能团包括羟基，氨基和羧酸。对于羟基合适的保护基包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，苄基和四氢吡喃基。对于氨基合适的保护基包括叔丁氧羰基或苄氧羰基。对于羧酸合适的保护基包括C(1-6)烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可能在反应步骤之前或之后进行。
另外，可以将式(I)化合物中的N-原子通过本领域已知的方法、使用CH3-I在合适的溶剂例如丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中甲基化。
式(I)的化合物还可以按照本领域已知的官能团转化方法相互转变，其中一些例子在下文论述。
还可以按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(I)的化合物转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过式(I)的原料与3-苯基-2-(苯磺酰基)氧杂氮杂环丙烷(oxaziridine)反应、或与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸诸如，例如，过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯代过苯甲酸，过氧化烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是，例如，水，低级烷醇，例如乙醇等等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
可以通过使用本领域已知的方法获得式(I)化合物纯的立体化学异构形式。非对映体可以通过物理方法例如选择结晶和色谱技术，例如逆流分配法，液相色谱等等进行分离。
在本发明中一些式(I)的化合物和一些中间体可能含有不对称碳原子。可以通过使用本领域已知的方法获得所述化合物和所述中间体的纯的立体化学异构形式。例如，非对映异构体可以通过物理方法例如选择结晶或色谱技术，例如逆流分配法，液相色谱等等方法加以分离。对映体可以从外消旋混合物获得，通过首先用合适的拆解试剂例如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映的盐或化合物的混合物；然后将所述非对映的盐或化合物的混合物通过例如选择结晶或色谱技术，例如液相色谱等等方法物理分离；并最后将所述分离的非对映的盐或化合物转化为相应的对映体。纯的立体化学异构形式还可以由合适的中间体和起始原料的纯的立体化学异构形式获得，条件是发生立体特异性的介入反应。
分离式(I)的化合物和中间体的对映体形式的替代方法包括液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。
在上文提及的反应路线中使用的一些中间体和起始原料是已知的化合物并是可商业购买的，或可以按照本领域已知的方法制备。然而，在式(I)的化合物的合成中，本发明进一步提供了式(III)的中间体：
其药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中
V表示氢或优选选自甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲硅烷基的保护基；
Y表示-C3-9烷基-，-C3-9烯基-，-C1-5烷基氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-，-C1-6烷基-CO-NH-，-C1-6烷基-NH-CO-，-C1-7烷基-CO-，C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR12，-NR12-C1-2烷基-，-CH2-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢，氰基，卤素，羟基，甲酰基，C1-6烷基氧基-，C1-6烷基-，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；和
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，C1-4烷基羰基-，氨基羰基-，单或二(C1-4烷基)氨基羰基-，Het1，甲酰基，C1-4烷基-，C2-6炔基，C3-6环烷基-，C3-6环烷基氧基-，C1-6烷基氧基-，Ar5，Ar1-氧基-，二羟硼烷，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，
被一个或在可能时两个或更多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R12表示氢，C1-4烷基，C1-4烷基-氧基-羰基-，Het17，Het18-C1-4烷基-，任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13表示氢，C1-4烷基，Het13，Het14-C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R14和R15每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
Het1表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het15表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；和
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het18和Het19每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het18和Het19任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5每个独立地表示任选被下列取代的苯基：氰基，C1-4烷基磺酰基-，C1-4烷基磺酰基氨基-，氨基磺酰基氨基-，羟基-C1-4烷基，氨基磺酰基-，羟基-，C1-4烷基氧基-或C1-4烷基。
特别是式(III)的中间体，其中使用一个或多个下列限定：
i)Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-；
ii)X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，NR12，-NR12-C1-2烷基-，-CH2-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
iii)W表示氢，氰基，卤素或羟基，优选卤素；
iv)R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基-，C2-6炔基-，Ar5或Het1；
在进一步实施方案中，R2表示氢，氰基，卤素，羟基，C2-6炔基-或Het1；特别是R2表示氢，氰基，卤素，羟基，或Ar5；
v)R12表示氢，C1-4烷基，或C1-4烷基氧基羰基；
vi)R13表示Het14-C1-4烷基，特别是吗啉基-C1-4烷基，
vii)Het1表示任选被下列的取代基取代的噻唑基：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
viii)Het16表示选自哌啶基或吡咯烷基的杂环。
本发明还有一个目的是提供式(III)的中间体在大环激酶抑制剂例如式(I)的化合物的合成中的用途。
本发明的式(I)的化合物和式(XXXI)的中间体是有用的，因为它们具有药理学性质。因此它们可以用作药物。
相应地，在本发明的进一步方面涉及式(XXXI)的中间体。
其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中：
a1-a2＝a3-a4表示选自N-CH＝CH-CH或N-CH＝N-CH的二价基；
Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；
R4表示羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢；
R13表示Het14-C1-4烷基，尤其是吗啉基-C1-4烷基；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；在进一步的实施方案中，Het2表示选自任选被C1-4烷基-优选甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基或吡咯烷基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基；以及式(XXXI)的中间体在合成大环激酶抑制剂例如式(I)的化合物中的用途。
如下文实验部分所述，该化合物和一些中间体的生长抑制效果和抗肿瘤活性已经在体外关于受体酪氨酸激酶EGFR的酶促试验中得到了说明。在另一个试验中，使用本领域已知的细胞毒性试验例如LIVE/DEAD(分子探针)或MTT、在卵巢癌细胞系SKOV3中试验了该化合物的生长抑制效果。
相应地，本发明提供了用于治疗的式(I)化合物和式(XXXI)中间体和它们的药学可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式。更具体地说，用于治疗或预防细胞增殖介导的疾病。式(I)的化合物、式(XXXI)的中间体和它们的药学可接受的N-氧化物、加成盐、季铵和立体化学异构形式在下文被称为本发明的化合物。
本发明化合物所用于治疗的病症尤其是动脉粥样硬化、再狭窄、癌症和糖尿病并发症例如视网膜病。鉴于本发明化合物的实用性，提供了一种治疗细胞增殖病症例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患有细胞增殖病症的动物例如哺乳动物(包括人类)治疗有效量的本发明化合物。
所述方法包括系统或局部给予动物(包括人类)有效量的本发明化合物。本领域技术人员会认识到，本发明的EGFR抑制剂的治疗有效量是足以导致生长抑制效果的量，和该量尤其根据肿瘤的类型和大小、治疗剂中化合物的浓度和患者的状况来变化。通常，作为治疗细胞增殖病症例如动脉粥样硬化、再狭窄和癌症的治疗剂所给予的EGFR抑制剂的量，将由主治医师根据具体情况来决定。
通常，合适的剂量是在治疗位点产生0.5nM至200μM范围内的EGFR抑制剂浓度的剂量，且更通常为5nM至10μM。为了获得这种治疗浓度，可能给予需要治疗的患者0.01mg/kg体重至300mg/kg体重，特别是从10mg/kg体重至100mg/kg体重。如上所述，上述量可以根据具体情况为基础来变化。在这些治疗方法中，优选将本发明化合物在给药之前进行配制。如本文中下面中所描述，合适的药学制剂是使用众所周知且容易获得的成分、通过已知的方法制备的。
由于它们作为EGFR抑制剂的高度选择性，如以上所定义的式(I)的化合物和式(XXXI)的中间体，还用于标明或鉴别受体酪氨酸激酶受体内的激酶域。为了此目的，可以标记本发明的化合物，特别是通过它们的放射性同位素来部分或完全替代分子中的一个或多个原子。感兴趣的标记化合物的例子是具有至少一个卤素的那些化合物，该卤素是碘、溴或氟的放射性同位素；或具有至少一个11C-原子或氚原子的那些化合物。
一个具体组由其中R1是放射性卤素原子的那些式(I)化合物和式(XXXI)中间体构成。原则上，含有卤素原子的本发明的任何化合物是易于通过合适的同位素来替代卤素原子进行放射性标记的。对于此目的的合适的卤素放射性同位素，其是放射性碘化物，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴化物，例如75Br、76Br、77Br和82Br，和放射性氟化物例如18F。放射性卤素原子的引入可以通过合适的置换反应进行，或通过使用上文制备式(I)的卤素衍生物中所描述的任一种方法来进行。
放射性标记的另一种感兴趣的形式是通过11C-原子来取代碳原子，或通过氚原子取代氢原子。
因此，所述放射性标记的本发明化合物可在生物材料中用于特殊标明受体部位的方法。所述方法包括下列步骤：(a)放射性标记本发明的化合物，(b)给予生物材料这种放射性标记的化合物，和随后(c)检测源于放射性标记化合物的辐射。
术语生物材料包括具有生物来源的任何种类的材料。更尤其是，该术语是指组织样品、血浆或体液，还指动物，特别是恒温动物，或动物的一部分例如器官。
当在体内试验中使用时，在合适的组合物中将放射性标记的化合物给予动物，并且使用成像技术例如单光子发射计算机化断层显象(SPECT)或正电子发射层析成象(PET)等等来检测所述放射性标记的化合物。用这样的方式，可以检测整个身体的具体受体部位的分布，并且可以通过上文提及的成像技术显现含有所述受体位点的器官。通过给予放射性标记的式(I)化合物将器官成像、和检测源于放射性化合物的辐射的方法，也构成了本发明的一部分。
在进一步方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗上述细胞增殖病症或适应症中任一项的药剂中的用途。
要求能够达到治疗效果的本发明化合物(在本文也相当于活性组分)的量，当然随具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、和所治疗的具体病症或疾病而变化。合适的日剂量是从0.01mg/kg体重至300mg/kg体重，尤其是从10mg/kg体重至100mg/kg体重。治疗方法也可以包括以每天一和四次摄入的方案给予活性组分。
同时可以单独给予活性组分，优选以药物组合物的形式提供。相应地，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括本发明化合物、以及药学可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂必须是“可接受的”，其在一定意义上与组合物的另一个组分相容，并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以通过药学领域众所周知的任一方法来制备，例如使用在Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，尤其见Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中描述的那些方法。以碱形式或加成盐形式的作为活性组分的治疗有效量的具体化合物，与药学可接受的载体密切混合，根据所希望给予的制剂形式，所述载体可以采用多种形式。优选这些药物组合物是适合于并优选系统给予的单一剂型，例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给予例如通过吸入、鼻用喷雾剂、滴眼剂或通过霜剂、凝胶、洗发剂等等。例如，在制备口服剂型的组合物过程中，可以采用任何常用的药学介质，例如在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液情况下采用水、二醇、油类、醇等等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最方便的口服剂量单位形式，在这样的情况下显然采用固体药学载体。对于肠胃外组合物，尽管可以包括其它组分，载体通常包括无菌水以例如帮助溶解，至少大部分地包括无菌水。可以制备成可注射的溶液，例如，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备成可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以采用合适的液体载体、助悬剂等等。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，这种添加剂不会对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可以便于给予皮肤和/或可以有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以以多种方式给予，例如透皮膜片、滴剂或膏剂的形式。
将上述药物组合物配制成便于给予和均匀剂量的剂量单位形式尤其是有利的。在本文的说明书和权利要求中使用的剂量单位形式，是指适合作为单一剂量的物理分散单位，每个单位含有预定量的、预计产生所需要治疗效果的、与所需药学载体结合的活性组分。这种剂量单位形式的例子是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、小圆片、可注射的溶液或悬浮液、一茶匙容量剂、一汤匙容量剂等等，和其分离的多剂量单位。
实验部分
在下文，术语“ADDP”是指1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“THF”是指四氢呋喃，“DMSO”是指二甲亚砜。
A.中间体的制备
实施例A1
a)制备苯酚，4-氯-2-[(6-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-(中间体1)
将4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶(0.00255摩尔)和4-氯-2-氨基苯酚(0.00446摩尔)在异丙醇(30毫升)中的混合物在50℃搅拌2小时30分钟，然后使其至室温并蒸干。将残余物接纳在醚中，过滤并干燥，获得1g(100％)中间体1。
b)制备苯酚，4-氯-2-[[6-[(6-羟基己基)氨基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基]-(中间体2)
将中间体1(0.00255摩尔)和6-氨基-1-己醇(0.0255摩尔)的混合物在100℃搅拌3小时，然后使其至室温。将残余物用硅胶色谱(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1；70-200μm)纯化，获得0.71g(72％)中间体2，熔点260℃。
实施例A2
制备苯酚，4-氯-2-[[6-[(4-羟基丁基)氨基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基]-(中间体3)
将中间体1(0.0013摩尔)和4-氨基-1-丁醇(0.026摩尔)的混合物在100℃搅拌4小时，然后使其至室温，并用饱和氯化钠溶液水解。将混合物用DCM提取，倾析，用MgSO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发，直到变干。将残余物(0.5g)用硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1；70-200μm)纯化。将残余物(81mg，17％)用乙腈和乙醚结晶。滤出沉淀并干燥，获得69mg(15％)中间体3，熔点227℃。
实施例A3
制备苯酚，4-氯-2-[[6-[(5-羟基戊基)氨基]吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基]-(中间体4)
将中间体1(0.0013摩尔)和5-氨基-1-戊醇(0.0195摩尔)的混合物在100℃搅拌4小时，然后使其至室温，并用饱和氯化钠水解。将混合物用DCM提取，倾析，用MgSO4干燥，过滤，并将溶剂蒸发，直到变干。将残余物(0.45g)用硅胶柱色谱(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1；70-200μm)纯化。将残余物(66mg，14％)用乙腈和乙醚结晶。滤出沉淀并干燥，获得59mg(12％)中间体4，熔点240℃。
实施例A4
a)制备苯酚，4-氯-2-[[6-(甲硫基)嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基]氨基]-(中间体5)
将8-氯-2-(甲硫基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶(0.0047摩尔)和2-氨基-4-氯酚(0.0094摩尔)在二噁烷(5毫升)中的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温，滤出沉淀，用水然后用乙醚洗涤，真空干燥，获得1.2g(80％)中间体5。
b)制备苯酚，4-氯-2-[[6-[(6-羟基己基)氨基]嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基]氨基]-(中间体6)
将中间体1(0.00172摩尔)在6-氨基-正己醇(0.0022摩尔)中的混合物在100℃融化8小时之后。将残余物用硅胶柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；35-70μm)纯化，获得0.170g固体。加入醚，滤出固体并真空干燥，获得135mg(20％)中间体(6)。
实施例A5
a)制备吡啶并[3，2-d]嘧啶，4，6-二氯-(中间体7)
将DMF(3滴)加入到6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4(1H)-酮[171178-33-9](0.00275摩尔)和亚硫酰氯(0.179摩尔)的混合物中。搅拌反应混合物并回流(在80℃)90分钟。蒸发溶剂，并加入二氯甲烷，蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中。将有机溶液用饱和K2CO3水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，获得0.49g(89％)中间体(7)。(HPLC：85％P)。
b)制备4-[2-(6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丁酸乙酯(中间体8)
将中间体(7)(0.00245摩尔)溶于异丙醇(20ml)中(不易溶)。加入4-(2-氨基苯氧基)丁酸乙酯(0.00416摩尔)，而后加入N，N-二乙基乙胺(0.00490摩尔)。将反应混合物搅拌并回流过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物接纳入乙醚中。滤出沉淀并干燥(泵)，获得1.48g级分(1)(浅绿色的固体，通过HPLC-MS检测：92％P；存在一些原料B)。将该级分(1)按照如下所述纯化。
重复该反应。
将中间体(7)(0.0055摩尔)溶于异丙醇(40ml)中(不易溶)。加入4-(2-氨基苯氧基)丁酸乙酯(0.00935摩尔)，而后加入N，N-二乙基乙胺(0.0110摩尔)。将反应混合物搅拌并回流过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物与级分(1)合并，并用硅胶快速柱色谱(洗脱液:正己烷/EtOAc 3/1)进行纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，获得3.04g中间体(8)(定量获得浅绿色的固体，不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
c)制备4-{2-[6-(3-叔丁氧羰基氨基-丙氨基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸乙酯(中间体9)
将中间体(8)(0.00026摩尔)和(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.00288摩尔)在密闭反应器中在100℃混合3小时，获得级分(1)(57％ P，利用HPLC+35％的酰胺)。
将该级分(1)按照如下所述纯化。
重复该反应。
在100℃将中间体(8)(0.00026摩尔)和(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.00288摩尔)在开放的反应烧瓶中混合2.5小时(不在如上所述的密闭反应器中)。将该混合物与级分(1)合并。用硅胶快速柱色谱(洗脱:正己烷/EtOAc 3/1)进行纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，获得中间体(9)(HPLC：92％ P)。d)制备4-{2-[6-(3-氨基-丙氨基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸乙酯(中间体10)
将中间体(9)(0.00019摩尔)溶于二氯甲烷(4.00毫升)中。加入三氟乙酸(0.05192摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物2小时。在旋转蒸发器中蒸发溶剂和残留酸。将得到的残余物(油)干燥(高真空泵)，获得中间体(10)(HPLC：93％ P；定量获得；不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
e)制备4-{2-[6-(3-氨基-丙氨基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸(中间体11)
将中间体(10)(0.00019摩尔；1当量)溶于四氢呋喃(8.00毫升)中。加入水(1.00毫升)。加入氢氧化锂一水合物(0.0019摩尔)固体。加入更多的氢氧化锂一水合物，直至达到碱性pH值(在那以前，由于CF3COOH残余物，其是酸性)。将反应混合物在65℃搅拌2天。在旋转蒸发器中蒸发溶剂，获得中间体(11)。(HPLC：78％ P；定量获得；不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
实施例A6
a)制备4-氯-6-氟-吡啶并[3，4-d]嘧啶，(中间体12)
将DMF(5滴)加入到6-氟-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(0.00605摩尔)和亚硫酰氯(0.39摩尔)的混合物中。将反应混合物搅拌并回流(在80℃)7小时。蒸发溶剂，获得1.254g中间体(12)(定量获得不纯物；不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
b)制备4-[2-(6-氟-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯氧基]-丁酸乙酯(中间体13)
将中间体(12)(0.00605摩尔)溶于异丙醇(40毫升)中。加入4-(2-氨基苯氧基)-丁酸乙酯[112290-16-1]盐酸盐(0.01028摩尔)，而后加入N，N-二乙基乙胺(0.01210摩尔)。将反应混合物搅拌并回流过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并蒸发溶剂。将残余物用硅胶快速柱色谱(洗脱液:正己烷/EtOAc 3/1)纯化。收集产物级分，蒸发溶剂，获得0.922g中间体(13)(产率41％，两步；浅黄色固体；97％P，利用HPLC)。
c)制备4-{2-[6-(3-叔丁氧羰基氨基-丙氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸乙酯(中间体14)
在反应器中，将中间体(13)(0.00027摩尔)溶于DMSO(适量)中。加入(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯[75178-96-0](0.07毫升)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺[7087-68-5](0.10毫升)。将反应器密闭，并在80℃加热该混合物7天。将反应混合物倾倒入水中，并用二氯甲烷提取产物三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂，得到中间体(14)的级分1。
中间体14的两个其它级分制备如下：
在(密闭的)反应器中，将中间体(13)(0.00027摩尔)和(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯[75178-96-0](0.00299摩尔)混合，并在100℃加热3小时，得到中间体(14)的级分2。
在(密闭的)反应器中，将中间体(13)(0.00008摩尔)和(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯[75178-96-0](0.0009摩尔)混合，并在80℃加热3天，得到中间体(14)的级分3。
将中间体14的级分1、2和3合并，并用硅胶快速柱色谱纯化。
中间体14也可以如下制备：
将中间体(13)(0.00027摩尔)溶于DMF(3毫升)中。加入(3-氨基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯[75178-96-0](0.00040摩尔)和碳酸铯(0.00135摩尔)，并在100℃搅拌反应混合物4小时，然后在115℃过夜。过滤除去过量的碳酸铯。蒸发滤液，得到中间体(14)。
d)制备4-{2-[6-(3-氨基-丙氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸乙酯(中间体15)
将中间体(14)(0.00055摩尔)溶于二氯甲烷(11.00毫升)中。加入三氟乙酸(0.143摩尔)，并在室温下搅拌该反应混合物2小时。在旋转蒸发器中蒸发溶剂和残留酸。将得到的残余物(油)干燥(高真空泵)，获得中间体(15)(HPLC：91％P；定量获得；不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
e)制备4-{2-[6-(3-氨基-丙氨基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基]-苯氧基}-丁酸(中间体16)
将中间体(15)(0.00055摩尔)溶于四氢呋喃(16.00毫升)中。加入水(2.00毫升)。加入氢氧化锂一水合物(0.0055摩尔)固体。加入更多的氢氧化锂一水合物，直至达到碱性pH值(在那以前，由于CF3COOH残余物，其是酸性)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜。在旋转蒸发器中蒸发溶剂，得到中间体(16)(HPLC：88％ P；定量得到；不用进一步纯化就可以在后续反应步骤中使用)。
实施例A7
a)制备烯丙基-(4-氯-5-氟-2-硝基-苄基)-甲基-胺(中间体17)
将N-甲基-2-丙烯-1-胺(1.1当量)加入到4-氯-5-氟-2-硝基-苯甲醛(1当量)的1，2-二氯乙烷(207毫升)溶液中，然后加入MgSO4(2匙)，并在室温下将获得的溶液搅拌2小时。分5部分加入NaBH(OAc)3(3当量)(每小时一部分)，并将反应混合物用K2CO3洗涤。用CH2Cl2提取后，分离各层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到中间体(17)。
b)制备2-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯胺(中间体18)
在室温下，将硝基衍生物中间体(17)的水(120ml)溶液和NH4Cl(5当量)溶于甲苯(120ml)中，然后慢慢地加入铁粉(5当量)，并将反应混合物在105℃搅拌和回流。通过快速色谱法纯化所获得的粗品。收集所需要的产物级分，蒸发溶剂，得到4.8克的中间体(18)。
c)制备{2-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯基}-(6-氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(中间体19)
将三乙胺(3当量)加入到4，6-二氯-吡啶并[3，2-d]嘧啶(1当量)的乙腈(用Al2CO3干燥)(9毫升)溶液中。析出HCl，并将反应混合物用N2吹扫10至15分钟。加入中间体(18)(1.7当量)，然后将反应混合物搅拌和回流5小时。冷却至室温后，从混合物中沉淀出略微黄色的固体。收集产物，并高真空干燥，得到所需要的产物。将EtOAc加入到母液层中，然后沉淀出白色固体。过滤后，将滤液浓缩，并将所获得的浓缩物用硅胶快速色谱法(洗脱液：己烷/EtOAc 9/1)纯化。收集所需要的级分，并蒸发溶剂，得到所需要的产物。收集所需要的产物的两个级分，得到0.750克中间体(19)。
d)制备N6-烯丙基-N4-{2-[(烯丙基-甲基-氨基)-甲基]-5-氯-4-氟-苯基}-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4，6-二胺(中间体20)
在100℃，将中间体(19)(1当量)的2-丙烯基胺(9.8当量)溶液在密封管中加热过夜，然后将得到的溶液浓缩并高真空干燥，获得0.487克(115％)的半固体，将其再溶解在CH2Cl2中。然后将溶液过滤，再次浓缩滤液，得到0.412g(100％)中间体(20)。
e)制备4，6-联二亚甲基嘧啶并[4，5-b][1，4，6，11]苯并四氮杂环十四碳炔，16-氯-15-氟-7，8，11，12，13，18-六氢-12-甲基-，(9E)-(中间体21)
将中间体(20)和Grubbs′s催化剂第二代(0.2当量)在CH2Cl2(7毫升)中的混合物搅拌并回流6小时，然后在室温下搅拌反应混合物72小时并再次回流。加入额外量的B(20％)，然后将反应混合物搅拌并再次回流6小时。再次加入额外量的B(20％)，然后将混合物再次回流过夜。浓缩后，将获得的残余物用硅胶快速色谱法(洗脱液:酸酯/己烷1/1)纯化。收集所需要的级分，蒸发溶剂，得到0.025克(38％)纯中间体(21)。
B.化合物的制备
实施例B1
制备7H，19H-4，6-联二亚甲基嘧啶并[4，5-b][13，1，4，6]苯并氧杂三氮杂环十五碳炔，17-氯-8，9，10，1]，12，13-六氢-(化合物1)
在0℃，在氮气氛围中，在两个分离的滴液漏斗中，将三丁基膦(0.00268摩尔)的THF(20毫升)溶液和ADDP(0.00155摩尔)的THF(20毫升)溶液慢慢地同时加入到中间体2(0.00103摩尔)的THF(20毫升)和DMF(2m)冷却溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，倾倒入1N盐酸水溶液中，1小时之后，将该混合物用DCM稀释。滤出沉淀，将有机相用10％碳酸钾水溶液分配，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将固体残余物在热异丙醇中超声处理，滤出，用无水醚洗涤并真空干燥，得到0.16g(44％)的化合物(1)。
实施例B2
制备6，4-(次氮基次甲撑(metheno))嘧啶并[4，5-b][13，1，4，6]苯并氧杂三氮杂环十五碳炔，17-氯-7，8，9，10，11，12，13，19-八氢-(化合物2)
在两个分离的滴液漏斗中，将ADDP(0.00102摩尔)的THF(2毫升)溶液和三丁基膦(0.00177摩尔)的THF(2毫升)溶液慢慢地同时加入到中间体6(0.000681摩尔)的THF(10毫升)和DMF(1.4毫升)溶液中，并在室温下搅拌18小时。然后，在室温下用2小时同时加入ADDP(0.000340摩尔)的THF(0.7毫升)溶液和三丁基膦(0.000592摩尔)的THF(0.7毫升)溶液。将该混合物水解并滤出沉淀，用水然后用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到0.124g(49％)化合物(2)，熔点>260℃。
实施例B3
制备7H，21H-4，6-联二亚甲基嘧啶并[4，5-b][15，1，4，6，10]苯并氧杂四氮杂环十七碳炔-12(13H)-酮，8，9，10，11，14，15-六氢-(化合物3)
将1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧化物-1H-苯并三唑鎓，六氟磷酸盐(1-)[94790-37-1](0.00057摩尔)溶于DMF(20毫升)，并在室温下搅拌。将中间体(11)(0.00019摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00114摩尔)。将此溶液用2小时时间慢慢地加入到第一个溶液中。将淡绿溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂(DMF)蒸发。将残余物用快速柱色谱纯化，得到化合物(3)。
实施例B4
制备7H，21H-6，4-(次氮基次甲撑)嘧啶并[5，4-m][1，6，10，15]苯并氧杂三氮杂环十七碳炔-12(13H)-酮，8，9，10，11，14，15-六氢-(化合物4)
将1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧化物-1H-苯并三唑鎓，六氟磷酸盐(1-)(0.00165摩尔)溶于DMF(40毫升)中，并在室温下搅拌。将中间体(16)(0.00055摩尔)溶于DMF(20毫升)中，并加入N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0033摩尔)。将此溶液用2小时时间慢慢地加入到第一个溶液中。将淡绿溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂(DMF)蒸发，得到化合物(4)。
所有其它化合物可以按照这些方法制备，注意Y是C1-5烷基和X2/X1NH的化合物是使用第二代Grubbs二烯催化剂在闭环置换条件下被环化的(参见下文的实施例B5)。
实施例B5
制备4，6-联二亚甲基嘧啶并[4，5-b][1，4，6，11]苯并四氮杂环十四碳炔，16-氯-15-氟-7，8，9，10，11，12，13，18-八氢-12-甲基-(化合物5)
将中间体(21)(1当量)溶于甲醇/二噁烷混合物(4/1)中，然后加入催化剂Pt/C(0.3当量)，并将该反应混合物在H2氛围中搅拌4小时。将得到的混合物用短硅藻土衬垫过滤，并将滤液浓缩至干。将获得的残余物在高真空下干燥，得到0.029g(60％)的纯化合物(5)。
化合物鉴定
利用LC/MS、使用梯度洗脱系统、在反相HPLC上鉴定化合物。通过化合物的相对保留时间和其质子化的分子离子MH+峰值来鉴定化合物。通过具有设定在40℃的柱加热器的Waters Alliance HT 2790系统提供HPLC梯度。从柱中流出的液流被分流至Waters 996光电二极管阵列(PDA)检测器和具有以正负离子化方式运行的电喷射离子化源的Waters-Micromass ZQ质谱仪中。在流速为1.6ml/min的Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上进行反相HPLC。采用三个流动相(流动相A:95％ 25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相:乙腈；流动相C:甲醇)，运行梯度条件：100％ A至50％B和50％ C：6.5分钟，至100％B:1分钟，100％B:1分钟，并用100％ A再平衡1.5分钟。使用10μL的注入体积。
使用0.1秒的停留时间、通过从100至1000扫描1秒获得质谱。毛细管针头电压是3kV，源温维持在140℃。使用氮气作为雾化气体。对于正离子化方式的锥体电压是10V，对于负离子化方式的锥体电压是20V。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据收集。
表：保留时间(RT，分钟)和以MH+表示的分子量
| 化合物编号 | Rt | MH+ |
| 9 | 6.57 | 416 |
| 6 | 8.78 | 387 |
| 7 | 6.87 | 456 |
| 11 | 5.44 | 470 |
| 14 | 5.42 | 426 |
| 中间体20 | 8.62 | 413 |
| 中间体21 | 8.06 | 387 |
| 3 | 6.08 | 379 |
| 4 | 5.77 | 379 |
C.药理学实施例
实施例C.1：体外抑制EGFR
使用Flash Plate技术或玻璃-纤维过滤器技术来评价EGFR的体外抑制，如通过Davies，S.P.等人在Biochem J.(2000)，351；95-105页中所描述的。Flash Plate技术通常由B.A.Brown等人在HighThroughput Screening(1997)，317-328页，Editor(s)：Devlin，JohnP.Publisher：Dekker，New York，N.Y中描述。
在Flash Plate EGFR激酶反应试验中，将由生物素化的聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)构成的激酶底物在(33P)放射性标记的ATP存在下用上述蛋白质培养。随后使用抗生蛋白链菌素-涂覆的Flash Plate(PerkinElmer Life Sciences)、通过将生物素标记和放射性标记的底物的结合捕获并定量、以发射光能的方式测定底物的(33P)磷酸化作用。
详细说明
在96-孔微量滴定FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)中、在30℃进行60分钟EGFR激酶反应。对于每种试验化合物，进行全剂量反应1.10-6M至1.10-10M。
和TarcevaTM(erlotinib)用作参考化合物。100μl反应体积中含有54.5mM TrisHCl，pH值8.0，10mM MgCl2，100μM Na3VO4，5.0μM未标记的ATP，1mM DTT，0.009％ BSA，0.8μCi AT33P，0.35μg/孔的聚(GT)生物素和0.5μgEGFR-激酶域/孔。
通过吸出反应混合物并用200μl洗涤/停止缓冲液(PBS+100mMEDTA)洗涤平皿3x来停止反应。最后洗涤步骤之后，将200μl洗涤/停止缓冲液加入到每个孔中，并且在微量滴定板闪烁计数器中通过计数(30-秒/孔)来测定磷酸化的(33P)聚(GT)生物素的量。
在玻璃-纤维过滤器技术的EGFR激酶反应试验中，将由聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT))构成的激酶底物在(33P)放射性标记的ATP存在下用上述蛋白质培养。随后以结合在玻璃纤维-过滤器上的放射性的形式测定培养基的(33P)磷酸化作用。
详细说明
在96-孔微量滴定板中、在25℃进行10分钟EGFR激酶反应。对于每种试验化合物，进行全剂量反应1.10-6M至1.10-10M。和TarcevaTM(erlotinib)用作参考化合物。25μl反应体积中含有60mMTrisHCl，pH值7.5，3mM MgCl2，3mM MnCl2，3μM Na3VO4，50μg/mlPEG20000，5.0μM未标记的ATP，1mM DTT，0.1uCi AT33P，62.5ng/孔聚(GT)和0.5μgEGR-激酶域/孔。
通过加入5μl的3％磷酸溶液来停止反应。然后将10μl的反应混合物点样到Filtermat A过滤器(Wallac)上，在75mM磷酸中洗涤3次5分钟和在甲醇中洗涤1次5分钟，之后，进行干燥并使用LEphosphorage储存屏、在Typhoon(Amersham)上定量分析。
实施例C.2：在卵巢癌SKOV3细胞上的缺血清增殖试验
将卵巢癌细胞系(SKOV3)用于表皮生长因子刺激的细胞增殖试验中，以评价化合物对于全部细胞中的EGF的抑制效果。
在第一步，将SKOV3细胞在10％ FCS血清存在下培养24小时。在第二步，将该细胞在无血清条件(37℃和5％(v/v)CO2)中用试验化合物培养，随后用最终浓度为100ng/ml的EGF刺激72小时。用标准MTT细胞存活试验来最后评价化合物对于EGF刺激的作用。
下表提供了按照本发明化合物的pIC50值，该值是使用上述激酶试验获得的。
D.组合物实施例
按照本发明，下列制剂举例说明了适合于系统给予动物和人类患者的典型的药物组合物。
贯穿这些实施例所使用的“活性组分”(A.I.)涉及式(I)、(XXXI)的化合物，或其药学可接受的加成盐。
实施例D.1：薄膜包衣片剂
制备片剂核心
将A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物进行充分混合，而后用十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的约200ml水溶液使其湿润。将该湿润粉末混合物进行过筛，干燥并再次过筛。然后加入微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。将全部充分混合并压缩成片剂，得到10.000片，每个包括10mg的活性组分。
包衣
向甲基纤维素(10g)的变性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纤维素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后加入CH2Cl2(75毫升)和1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。将聚乙二醇(10克)融化并溶于二氯甲烷(75毫升)中。将后一溶液加入到前者中，然后加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯-吡咯烷酮(5g)和浓缩颜料悬浮液(30ml)，并且将全部进行匀浆。在包衣装置中，用由此获得的混合物将片剂核心包上。
Claims (27)
1.具有下式的化合物
其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中：
a1-a2＝a3-a4表示选自下列的二价基：N-CH＝CH-CH，N-CH＝N-CH或CH-CH＝N-CH；
Z表示O，NH或S；
Y表示-C3-9烷基-，-C3-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-5烷基-CO-NR15-C1-5烷基-，-C1-6烷基-CO-NH-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-NH-C1-6烷基-，-NH-CO-C1-6烷基-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-，C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR11，-NR11-C1-2烷基-，NR16-CO-，NR16-CO-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，CO，-CO-C1-2烷基-，NR12，NR12-C1-2烷基-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，Het20-C1-2烷基-，-O-N＝CH-或C1-2烷基；
R1表示氢，氰基，卤素，羟基，甲酰基，C1-6烷基氧基-，C1-6烷基-，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或卤素的取代基取代的C1-4烷基；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，C1-4烷基羰基-，氨基羰基-，单或二(C1-4烷基)氨基羰基-，Het1，甲酰基，C1-4烷基-，C2-6炔基-，C3-6环烷基-，C3-6环烷基氧基-，C1-6烷基氧基-，Ar5，Ar1-氧基-，二羟硼烷，被卤素取代的C1-6烷基氧基-，
被一个或在可能时两个或更多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的C1-4烷基，
C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任选被一个或在可能时两个或更多个选自羟基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；
R3表示氢，C1-4烷基，氰基或被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基：卤素，C1-4烷基氧基-，氨基-，单或二(C1-4烷基)氨基-，C1-4烷基-磺酰基-或苯基；
R4表示氢，羟基，Ar3-氧基，Ar4-C1-4烷基氧基-，C1-4烷基氧基-，任选被Het12取代的C2-4烯基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代的C1-4烷基氧基：C1-4烷基氧基-，羟基，卤素，Het2-，-NR7R8，-羰基-NR9R10或Het3-羰基-；
R5和R6各自独立地选自氢或C1-4烷基；
R7和R8每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het8，氨基磺酰基-，单或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基羰基-C1-4烷基-，C3-6环烷基，Het9-羰基-C1-4烷基-，Het10-羰基-，多羟基-C1-4烷基-，Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；
R9和R10每个独立地选自氢，C1-4烷基，C3-6环烷基，Het4，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羟基-C1-4烷基-；
R11表示氢，C1-4烷基，Het5，Het6-C1-4烷基-，任选被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-取代的苯基；
R12表示氢，C1-4烷基，C1-4烷基-氧基-羰基-，Het17，Het18-C1-4烷基-，任选被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-，C2-4烯基磺酰基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R13表示氢，C1-4烷基，Het13，Het14-C1-4烷基-或任选被一个或在可能时两个或更多个选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；
R14和R15每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
R16和R17每个独立地选自氢，C1-4烷基，Het21-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；
Het1表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基，哌嗪基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het1任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-，单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-，氨基C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基-，氨基磺酰基-；
Het3、Het4和Het8每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，呋喃基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het3、Het4或Het8任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基-，氨基-，C1-4烷基-，C3-6环烷基-C1-4烷基-，氨基磺酰基-，单或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-；
Het5表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het6和Het7每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het6和Het7任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het9和Het10每个独立地表示选自下列的杂环：呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡唑基，二氧戊环基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，异噁唑基，噁二唑基，吡啶基或吡咯烷基，其中所述Het9或Het10任选被下列取代：C1-4烷基，C3-6环烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-；
Het11表示选自吲哚基或下式的杂环；
Het12表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，氨基，C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，羟基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或单或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-；
Het13表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het15和Het21每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het15或Het21任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷或哌啶基，其中所述杂环任选被一个或多个选自C1-4烷基的取代基取代；
Het17表示选自吡咯烷基或哌啶基的杂环，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het18和Het19每个独立地表示选自下列的杂环：吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基或哌啶基，其中所述Het18和Het19任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；
Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或吡唑烷基，其中所述杂环任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基-C1-4烷基-，C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基-；和
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5每个独立地表示任选被下列取代的苯基：氰基，C1-4烷基磺酰基-，C1-4烷基磺酰基氨基-，氨基磺酰基氨基-，羟基-C1-4烷基，氨基磺酰基-，羟基-，C1-4烷基氧基-或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C2-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR11或-NR11-C1-2烷基-；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，C1-2烷基，Het20-C1-2烷基-，NR12或NR12-C1-2烷基-；
R1表示氢，氰基，卤素或羟基；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基-，C2-6炔基-，Ar5或Het1；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示氢或Het14-C1-4烷基；
R14表示氢或C1-4烷基；
R17表示氢，C1-4烷基-，Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；
Het1表示任选被选自下列的取代基取代的噻唑基：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het14任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基或吡咯烷基；
Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基或哌啶基；
Het21表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het21任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
3.权利要求2的化合物，其中X2表示直接键，C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，Het20-C1-2烷基-，-O-或-O-CH2-。
4.权利要求2的化合物，其中R1表示卤素。
5.权利要求2的化合物，其中R2表示氢，氰基，卤素，羟基，或Ar5。
6.权利要求2的化合物，其中R2表示氢或卤素。
7.权利要求2的化合物，其中R12表示吗啉基-C1-4烷基。
8.权利要求2的化合物，其中R17表示氢或C1-4烷基。
9.权利要求2的化合物，其中Het2表示选自任选被C1-4烷基取代的吗啉基或哌啶基的杂环。
10.权利要求2的化合物，其中Het2表示选自任选被甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环。
11.权利要求1的化合物，其中
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C2-9烯基-，-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-，-CO-C1-7烷基-，-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；
X1表示直接键，C1-2烷基-，-O-C1-2烷基-，-NR11-，-O-或-O-CH2-；
X2表示直接键，O，-O-C1-2烷基-，-O-N＝CH-，NR17-CO-，NR17-CO-C1-2烷基-，C1-2烷基，Het20-C1-2烷基-，NR12或NR12-C1-2烷基-；
R1表示氢，氰基，卤素或羟基；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-，C1-4烷基-，C2-6炔基-，Ar5或Het1；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示氢或Het14-C1-4烷基；
R14表示氢或C1-4烷基；
R17表示氢，C1-4烷基-，Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；
Het1表示任选被选自下列的取代基取代的噻唑基：氨基，C1-4烷基，羟基-C1-4烷基-，苯基，苯基-C1-4烷基-，C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-，单或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het14表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het14任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het16表示选自下列的杂环：哌啶基，吗啉基或吡咯烷基；
Het20表示选自下列的杂环：吡咯烷基，2-吡咯烷基或哌啶基；
Het21表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het21任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Ar4表示任选被氰基、羟基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；
Ar5表示任选被氰基、羟基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
12.权利要求1的化合物，其中：
Z表示NH；
Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
X1表示-O-，-NR11-，-NR16-CO-，或-NR16-CO-C1-2烷基-；
X2表示直接键，-C1-2烷基-，-O-C1-2烷基，-O-，-O-CH2-或Het20-C1-2烷基-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；
R3表示氢；
R4表示氢，羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢；
R12表示氢，C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R13表示氢或Het14-C1-4烷基；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基或吡咯烷基；
Het20表示吡咯烷基或哌啶基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
13.权利要求12的化合物，其中R2表示氢或卤素。
14.权利要求12的化合物，其中Het2表示选自任选被C1-4烷基取代的吗啉基或哌啶基的杂环。
15.权利要求12的化合物，其中Het2表示选自任选被甲基取代的吗啉基或哌啶基的杂环。
16.权利要求1至11中任一项的化合物，其中式(I)结构中的R1取代基在4＇位、R2取代基在5′位、R3取代基在3位、R4取代基在7位。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝CH-CH。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中a1-a2＝a3-a4表示N-CH＝N-CH。
19.权利要求1至16中任一项的化合物，其中a1-a2＝a3-a4表示CH-CH＝N-CH。
20.下式的中间体
其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐和立体化学异构形式，其中
a1-a2＝a3-a4表示选自N-CH＝CH-CH或N-CH＝N-CH的二价基；
Y表示-C3-9烷基-，-C1-5烷基-NR13-C1-5烷基-，-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；
R1表示氢或卤素；
R2表示氢，氰基，卤素，羟基羰基-，C1-4烷基氧基羰基-，Het16-羰基-或Ar5；
R4表示羟基，C1-4烷基氧基-，Ar4-C1-4烷基氧基；或R4表示被一个或在可能时两个或更多个选自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；
R11表示氢；
R13表示Het14-C1-4烷基；
Het2表示选自下列的杂环：吗啉基，哌嗪基，哌啶基或吡咯烷基，其中所述Het2任选被一个或在可能时两个或更多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基或C1-4烷基-；
Het14表示吗啉基；
Het16表示选自下列的杂环：吗啉基或吡咯烷基；
Ar4表示苯基；
Ar5表示任选被氰基取代的苯基。
21.权利要求1至19中任一项所述的化合物在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途。
22.权利要求21所述的用途，其中细胞增殖病症选自动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
23.药物组合物，包括药学可接受的载体和作为活性组分的、有效激酶抑制量的权利要求1至19中任一项所述的化合物。
24.权利要求20所述的中间体在制备用于治疗细胞增殖病症的药物中的用途。
25.权利要求24所述的用途，其中细胞增殖病症选自动脉粥样硬化、再狭窄和癌症。
26.药物组合物，包括药学可接受的载体和作为活性组分的、有效激酶抑制量的权利要求20所述的中间体。
27.制备权利要求1至19所述的化合物的方法，包括：
a)将2-乙酰氧基-8-氯嘧啶并[5，4-d]嘧啶衍生物(II)与合适的取代的苯胺(III)偶联，以提供式(IV)的中间体，以及将式(IV)的中间体脱保护，而后在适宜条件下闭环，
b)将已知的8-氯-2(甲硫基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶与式(XXI)的2-氨基苯酚衍生物偶联，得到式(XXII)的中间体化合物。紧接着，使用胺化的醇(XXIII)在本领域已知的条件下将式(XXII)的吡啶并[3，2-d]嘧啶胺化，而后在Mitsunobu条件下闭环，得到式(I＂)的目标化合物，
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EPPCT/EP03/51062 | 2003-12-18 | ||
| EPPCT/EP03/51058 | 2003-12-18 | ||
| EP0351062 | 2003-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1894260A CN1894260A (zh) | 2007-01-10 |
| CN100506823C true CN100506823C (zh) | 2009-07-01 |
Family
ID=34957033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800374517A Active CN100506823C (zh) | 2003-12-18 | 2004-12-15 | 作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100506823C (zh) |
| AT (1) | ATE391129T1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200604972B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127087B (zh) * | 2011-01-21 | 2012-07-04 | 江苏先声药物研究有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| JP7094438B2 (ja) * | 2018-04-18 | 2022-07-01 | ヒットジェン・インコーポレーテッド | 大環状キナーゼ阻害剤 |
-
2004
- 2004-12-15 CN CNB2004800374517A patent/CN100506823C/zh active Active
- 2004-12-15 AT AT04804852T patent/ATE391129T1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-15 ZA ZA200604972A patent/ZA200604972B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200604972B (en) | 2008-12-31 |
| CN1894260A (zh) | 2007-01-10 |
| ATE391129T1 (de) | 2008-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101072781B (zh) | 大环喹唑啉衍生物及其作为mtki的用途 | |
| KR101174672B1 (ko) | 항증식제로서의 피리도- 및 피리미도피리미딘 유도체 | |
| CN102399233B (zh) | PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物 | |
| EP3170825B1 (en) | Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
| CN102686581B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| CN101072779B (zh) | 2,4(4,6)嘧啶衍生物 | |
| CN102718775B (zh) | 作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物 | |
| CN102887895A (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
| CN104837844A (zh) | 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 | |
| CN1893944B (zh) | 具有抗增殖活性的3-氰基喹啉衍生物 | |
| CN103172641B (zh) | 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 | |
| CN105153190A (zh) | 含联芳基酰胺结构的杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN100506823C (zh) | 作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物 | |
| EP4142710B1 (en) | Substituted 1-(3,3-difluoropiperidin-4-yl)-imidazo[4,5-c] quinolin-2-one compounds with blood-brain barrier penetrable capability | |
| CN110229172B (zh) | 一种酰基取代的噁嗪并喹唑啉类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN102219745B (zh) | 2-芳基取代苯并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN110461827A (zh) | 作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物 | |
| BRPI0417534B1 (pt) | derivados de pirido- e pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos, intermediários, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende e uso |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1099293 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1099293 Country of ref document: HK |