JP2007514712A - 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体 - Google Patents

抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2007514712

［式中、ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４は、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨもしくはＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨから選択される２価の基を表し；ＺはＮＨを表し；Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；Ｘ１は−Ｏ−もしくは−ＮＲ１１−を表し；Ｘ２は−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；Ｒ１は水素もしくはハロを表し；Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；Ｒ３は水素を表し；Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４はＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；Ｒ１１は水素を表し；Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し；Ｒ１３はＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表し；Ｈｅｔ２は場合によりＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；Ｈｅｔ１４はモルホリニルを表し；Ｈｅｔ１６はモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；Ａｒ４はフェニルを表し；Ａｒ５は場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。

Description

本発明は、抗癌活性のような抗増殖活性を有することが見出されており、従って、人体もしくは動物体の処置の方法において、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような過剰増殖性疾患における使用のための薬剤の製造において有用であるピリミドピリミジン由来の大員環に関する。本発明はまた、該ピリミドピリミジン誘導体の製造方法に、それらを含有する製薬学的組成物にそして抗増殖効果の生成に有用な薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼとも呼ばれるチロシンキナーゼ酵素を阻害することが見出された。チロシンキナーゼは、標的タンパク質に存在するチロシン残基のフェノール性ヒドロキシル基へのアデノシン三リン酸の末端ホスフェートの転移を触媒する酵素群である。悪性腫瘍細胞への細胞のトランスフォーメーションに関与するいくつかの癌遺伝子は、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦのようなある種の増殖因子受容体を包含するチロシンキナーゼ酵素をコードすることが知られている。受容体チロシンキナーゼのこのファミリーおよび特に受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーは、細胞増殖関連疾患の例である、乳癌、肺の腺癌および扁平上皮細胞癌を包含する非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌、結腸癌、直腸癌もしくは胃癌のような胃腸癌、前立腺の癌、白血病ならびに卵巣癌、気管支癌もしくは膵臓癌のような一般的なヒト癌に高い頻度で存在する。
従って、チロシンキナーゼの選択的阻害は、細胞増殖関連疾患の処置において有益であることが認識されている。この考えの裏づけは、標的に基づく制癌剤の最初の例であるハーセプチンＲ（トラスツズマブ）およびグリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）の開発により与えられる。ハーセプチンＲ（トラスツズマブ）は、侵潤性乳癌にかかっている患者の約３０％において１００倍まで増幅されることが見出された受容体チロシンキナーゼ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕを標的とする。臨床試験においてハーセプチンＲ（トラスツズマブ）は乳癌に対して抗腫瘍活性を有することが判明し（非特許文献１による概説）、従って、受容体チロシンキナーゼを標的とする治療の原理の裏づけを与えた。第二の例、グリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）にかかっている実質的に全ての患者および急性リンパ芽球性白血病にかかっている成人患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性の細胞質チロシンキナーゼ、アベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂｌ）を標的とする。臨床試験においてグリーベックＴＭ（メシル酸イマチニブ）は最小限の副作用で目覚しい効能を示し、それは提出の３ヶ月以内の承認をもたらした。臨床試験および規制審査のこの薬剤の通過の速度は、迅速な薬剤開発におけるケーススタディになっている（非特許文献２）。
さらなる裏づけは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビターが、ヒト乳癌もしくはヒト扁平上皮細胞癌のような移植された癌腫の無胸腺ヌードマウスにおける増殖を特異的に軽減する実証により与えられる（非特許文献３による概説）。結果として、ＥＧＦＲ受容体を標的とする異なる癌を処置するための薬剤の開発へのかなりの関心が生じている。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓにより開発されそしていくつかの癌の処置についてフェーズＩＩＩ臨床試験中であるエルビタックスＴＭ（Ｃ２２５、セツキシマブとも呼ばれる）を包含する、ＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合するいくつかの抗体が臨床試験を受けている。また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの強力なそして比較的特異的なインヒビターであるいくつかの有望な経口で有効な薬剤も、現在、臨床試験においてかなり進んでいる。現在はイレッサＲと呼ばれそして進行した非小細胞肺癌の処置に認可されているＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ化合物ＺＤ１８３９、および現在はタルセバＴＭ（エルロチニブ）と呼ばれるＯＳＩ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ化合物ＯＳＩ−７７４は、ヒト臨床試験においていくつかの癌に対して際立った効能を示している（非特許文献４）。
上記のことに加えて、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、乾癬のような非悪性の増殖性疾患に関与することが示されている（非特許文献５）。従って、ＥＧＦタイプ受容体チロシンキナーゼのインヒビターは、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような過剰細胞増殖の非悪性疾患の処置において有用であると予想される。
ピリミドピリミジンは、チロシンキナーゼのそして特にＥＧＦタイプ受容体チロシンキナーゼのインヒビターとして有用であることが特許文献１および２に開示される。意外にも、構造が異なる本発明の式（Ｉ）のピリミドピリミジン誘導体は、チロシンキナーゼ阻害活性を有することを示すことが見出された。
従って、細胞増殖関連疾患の処置における薬剤の製造に有用なチロシンキナーゼインヒビターをさらに提供することは本発明の目的である。
国際特許出願ＷＯ９６／０７６５７明細書 国際特許出願ＷＯ９７／３２８８０明細書 Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ ｅｔ ａｌ，"Ｓｍａｒｔ Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ"，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｖｏｌ．１，１１７ Ｄｒｕｃｋｅｒ Ｂ．Ｊ．＆ Ｌｙｄｏｎ Ｎ．，"Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｂｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．"，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３ Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２，１７，１１９ Ｍｏｒｉｎ Ｍ．Ｊ．，"Ｆｒｏｍ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｔｏ ｄｒｕｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，６５７４" ｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３：８１１
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2007514712
［式中、
ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４はＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨもしくはＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨから選択される２価の基を表し；
ＺはＯ、ＮＨもしくはＳを表し；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１６−ＣＯ−、ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２、ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノあるいはハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルオキシ−を表すか、あるいはＲ４はＣ１〜４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ７Ｒ８、−カルボニル−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＨｅｔ３−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ６もしくはＨｅｔ７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
Figure 2007514712
から選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１５およびＨｅｔ２１は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１５もしくはＨｅｔ２１は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、もしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
前述の定義および以下において用いる場合、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ１〜２アルキルは、メチルもしくはエチルを定義し；
−Ｃ１〜３アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピルなどのような１〜３個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜５アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどのような１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルには、Ｃ１〜５アルキルおよび例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどのような６個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ１〜７アルキルには、Ｃ１〜６アルキルおよび例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどのような７個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし；
−Ｃ３〜９アルキルは、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのような３〜９個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ２〜４アルケニルは、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜９アルケニルは、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどのような、１個の二重結合を含有しそして３〜９個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ２〜６アルキニルは、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどのような、１個の三重結合を含有しそして２〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのようなＣ１〜４アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとし；
−ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルは、例えばトリフルオロメチルのような、２、３個もしくは可能であればそれ以上のヒドロキシ置換基を有する上記に定義するようなＣ１〜４アルキルの総称である。
前述の定義および以下において用いる場合、ホルミルという用語は式−ＣＨ（＝Ｏ）の基をさす。Ｘ１もしくはＸ２が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す場合、該基は式（Ｉ）の化合物のそれぞれＲ３、Ｒ４保有環式部分、Ｒ１、Ｒ２保有フェニル部分に炭素原子で結合している。
上記の定義および以下に記載するような複素環には、その全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含され；トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが包含され；オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含され；チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが包含され；ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが包含される。
さらに、上記の定義および以下に記載するような複素環は、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ；チアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ；トリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；ベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなるものとする。後者は、塩基形態（ｂａｓｅ ｆｏｒｍ）をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などのような無機酸；もしくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
上記のような製薬学的に許容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態を含んでなるものとする。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびに例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンのような製薬学的に許容しうるアミンとの塩である。
逆に、該塩形態を適切な塩基もしくは酸での処理により遊離酸もしくは塩基形態に転化することができる。
付加塩という用語はまた、上記に使用する場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
立体化学的異性体という用語は、上記に使用する場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる可能な異なる異性体ならびに立体配座形態を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および立体配座的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体および／もしくは配座異性体を含有する。純粋形態もしくは相互と混合した両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体で存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
化合物の好ましい群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表す；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１もしくは−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が−ＮＲ１１−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１２もしくはＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはＡｒ５を表す；
Ｒ３が水素を表す；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
化合物のさらなる群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表す；
Ｘ１が−Ｏ−もしくは−ＮＲ１１−を表す；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素もしくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表す；
Ｒ３が水素を表す；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１１が水素を表す；
Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニルを表す；
Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ａｒ４がフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
化合物の別の群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表す；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１もしくは−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が直接結合、Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜２アルキル、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２もしくはＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表す；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはＡｒ５を表し；さらに特定の態様においてＲ２が水素もしくはハロを表す；
Ｒ３が水素を表す；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１３が水素もしくはＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１４が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１７が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２１がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
化合物のさらなる群は、以下の制限：
ＺがＮＨを表す；
Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表す；
Ｘ１が直接結合、−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−もしくは−ＮＲ１１−を表す；
Ｘ２が−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ１２−、ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキルもしくはＨｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−を表す；
Ｒ１が水素もしくはハロを表す；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；特にＲ２が水素もしくはハロを表す；
Ｒ３が水素を表す；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表す；
Ｒ１１が水素を表す；
Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表す；
Ｒ１３が水素もしくはＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特に水素もしくはモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
Ｒ１４が水素を表す；
Ｒ１７が水素を表す；
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ１４がモルホリニル表す；
Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す；
Ｈｅｔ２０がピロリジニルもしくはピペリジニルを表す；
Ａｒ４がフェニルを表す；
Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物からなる。
化合物の他の特定の群は、次のとおりである：
−ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物；
−ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物；
−ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−が−ＮＲ１１−、特に−ＮＨ−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、特に−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−、特に−ＮＨ−Ｃ１〜２アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｙ−が−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、特に−Ｃ１〜５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−を表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がフルオロ、クロロもしくはブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がフルオロ、クロロもしくはブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１およびＲ２がハロを表す式（Ｉ）の化合物、特にＲ１がフルオロを表し、そしてＲ２がクロロを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＨｅｔ１、特に場合によりメチルで置換されていてもよいチアゾリルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＣ２〜６アルキニル−、特にエチニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＡｒ５、特に場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ３がシアノである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ４がメトキシを表し、そして該メトキシが式（Ｉ）の構造の７位である式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシ、特にモルホリニルで置換されたプロピルオキシを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１２が水素もしくはＣ１〜４アルキル−、特にメチルであるか、またはＲ１２がＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、特にｔ−ブチル−オキシ−カルボニル−である式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ３が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ１２が場合によりＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式（Ｉ）の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）の化合物。
本発明のさらなる態様として、Ｒ１置換基は式（Ｉ）の構造の４’位にあり、Ｒ２置換基は５’位にあり、Ｒ３置換基は２位にあり、そしてＲ４置換基は６位にある。本発明の化合物の特定の群は、アニリンフラグメントが５’位でＲ２置換基そして４’位でＲ１置換基で置換され、そして該Ｒ１置換基がハロ、特にフルオロを表し、そして該Ｒ２置換基がハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、シアノもしくはＡｒ５よりなる群から選択され；特に該Ｒ２がクロロ、ブロモ、メトキシカルボニル、ピロリジノ−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、ヒドロキシカルボニル、シアノもしくはフェニルから選択される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に用いられそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４ Ｆｕｓｅｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述されているいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
簡潔に言えば、−Ｘ１−が−ＮＨ−を表す式（Ｉ）の化合物では、該化合物は、一般に、例えば、高温（６０〜９０℃もしくは還流温度）でプロパン−２−オール、１−ブタノール、アセトニトリルなどのような適当な極性溶媒においてトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などのような塩基もしくはＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などのような無機塩基を用いることのような、当該技術分野で既知の反応条件を用いて式（ＩＩ）の４−クロロ−６−フルオロ−ピリドピリミジンもしくは４，６−ジクロロ−ピリドピリミジンを適切なアニリン（ＩＩＩ）と反応させることにより製造される。このようにして得られるアニリノピリドピリミジン（ＩＶ）をさらなる段階において式（ＶＩＩ）の適当なアミンで置換して式ＶＩＩＩの中間体を生成せしめる。この第二の置換反応は、例えば、場合によりプロパン−２−オール、１−ブタノールもしくはＤＭＳＯのような適切な溶媒において例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などのような塩基の存在下で、高温（７０〜１００℃）で試薬（ｒｅａｇｅｎｔｉａ）を攪拌することによるような、既知の反応条件下で行われる。本発明の化合物は、当該技術分野で既知の条件を用いて脱保護および閉環後に最終的に得られる。閉環は、典型的に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不在下で例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、フッ化塩化硫黄（ＳＯ２ＣＩＦ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下で行われる。
Figure 2007514712
［Ｐ１およＰ２は各々独立して、例えば第一級もしくは第二級アミン、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルまたはハロ（Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）のような、場合により保護されていてもよい官能基を表し、それらは反応の際にそれらが結合しているそれぞれＹ１、Ｙ２置換基と一緒になって上記の式（Ｉ）の化合物について定義されるような２価のＹ基を生成せしめる。Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記の式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
本記述の実験部分においてさらに例示されるように、以下で式（Ｉ’）の化合物と呼ばれる、−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）の化合物の群は、一般に、以下の合成スキームを用いて製造される。本発明の化合物は、反応スキーム３〜７に従って順に製造することができる、適当な置換されたアニリン（ＩＩＩ）と既知の４−クロロ−６−クロロピリミドピリミジン（ＩＩ）をカップリングして中間化合物（ＩＶ）を生成せしめることにより製造することができる。例えばベンジルオキシド、メトキシド、２−トリメチルシリルエタノールのような、適切なアルコキシドでの６−クロロ基の当該技術分野で既知の条件下での置換により、脱保護、それぞれ接触水素化、ＴＭＳＣｌ、Ｎａ２Ｓ、ＴＦＡの際に、式（ＶＩ）の所望のミツノブ前駆体が生成するであろう（スキーム１）。次に、ミツノブ条件下での閉環により目標化合物（Ｉ’）を生成せしめる。
Figure 2007514712
［Ｖ＝水素または例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基；Ｒはベンジルもしくはメチルを表し；そしてａ１−ａ２＝ａ３−ａ４、Ｙ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
Ｘ２が−Ｏ−を表し、そしてａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−Ｃ＝Ｎ−Ｃを表す式（Ｉ’）の化合物は、既知の８−クロロ−２（メチルチオ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ＸＸＶＩＩ）を式（ＸＸＶＩＩＩ）の２−アミノフェノール誘導体とカップリングして式（ＸＸＩＸ）の中間化合物を生成せしめることにより製造される。次に、フェノールの保護およびメチルチオの酸化の後に、式（ＶＩＩＩ）のピリミドピリミジンを適切なアルコキシドを用いて式（ＩＸ）の中間体に転化する。その後の脱保護、続いてミツノブ条件下での閉環により、式（Ｉ”）の目標化合物が生成するであろう。
Figure 2007514712
［Ｖ＝水素または例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基；そしてＹ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
あるいはまた、Ｘ２が−Ｏ−を表し、そしてａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＣ−Ｃ＝Ｃ−Ｎを表す式（Ｉ’）の化合物、該化合物は、既知の４−クロロ−６−フルオロピリドピリミジン（ＩＩ）を式（ＸＸＶＩＩＩ）の２−アミノフェノール誘導体とカップリングして式（ＶＩＩ）の中間化合物を生成せしめることにより製造される。次に、フェノールの保護の後に、式（ＶＩＩＩ）のピリドピリミジンを適切なアルコキシドを用いて式（ＩＸ）の中間体に転化する。その後の脱保護、続いてミツノブ条件下での閉環は、式（Ｉ”）の目標化合物を生成せしめるはずである。
Figure 2007514712
［Ｖ＝水素または例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリル基のような保護基；そしてＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物についてのとおり定義される。］
Ｘ２が−Ｏ−を表す化合物では、式（ＩＩＩａ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されているニトロ−フェノール（Ｘ）およびα，ω−保護されたハロゲン化アルコール（ＸＩ）から反応不活性溶媒においてアルカリ条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いて製造される。次に、得られるニトロ−フェニル誘導体（ＸＩＩ）を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して、式（ＩＩＩａ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム４）。
Figure 2007514712
［Ｘは例えばＣｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲンを表し、
Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。］
Ｘ２が−ＮＲ１２−もしくは−ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−を表す化合物では、式（ＩＩＩｂ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されている２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）およびアミン置換されたアルコール（ＸＩＶ）から標準条件下で還元的アミノ化により、例えば、溶媒としてエタノール中で還元剤としてＮａＢＨ４およびチタン（ｉｖ）イソプロポキシドを用いて製造され、第一段階において式（ＸＶ）のニトロ−ベンジルアミンを生成せしめる。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えば、ピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式（ＸＶＩ）の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して式（ＩＩＩｂ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム５）。
Figure 2007514712
［Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表し、
ｍ＝０もしくは１、そしてｎ＝１もしくは２］
Ｘ２が−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す化合物では、式（ＩＩＩｃ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム６に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を例えばヒドロキシルアミンとの当該技術分野で既知の縮合反応を用いて対応するオキシム（ＸＶＩＩ）に転化する。次に、式ＸＶＩＩの該オキシムを例えばアルカリ条件下で、例えばＤＭＳＯ中のＫ２ＣＯ３を用いてハロゲン化アルキルアセテートとまたはＴＢＤＭＳもしくはＴＢＤＰＳのようなより強いシリル保護基、および反応条件に関してＴＨＦ中のＮａＨと反応させ、続いてニトロ基を例えば鉄／酢酸で還元して、式（ＩＩＩｃ）の適当な置換されたアニリンを生成せしめる。
Figure 2007514712
［Ｘは、例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩのようなハロゲンを表す。］
Ｘ２が直接結合を表し、そしてＹがＣ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表す化合物では、式（ＩＩＩｄ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム７に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−安息香酸（ＸＸ）を当該技術分野で既知の条件下で、例えば１，１’カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下でＣＨ２Ｃｌ２中の（ＸＸ）の混合物に滴下して加える式（ＸＸＩ）のヒドロキシル化アミンを用いて式（ＸＸＩＩ）の中間体にアミド化する。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えばピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄／酢酸を用いて還元して式（ＩＩＩｄ）の置換されたアニリンを生成せしめる。
Figure 2007514712
［Ｖは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。］
Ｘ２が直接結合を表す化合物では、式（ＩＩＩｅ）の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム８に従って製造される。第一段階において、既知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を当該技術分野で既知の条件下で、例えば、式（ＸＸＩＶ）の適切なホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を用いて式（ＸＸＶ）の中間体にアルケン化する。標準条件下での、例えば、酸性条件下でエタノールを用いる遊離カルボン酸のエステル化の後に、式（ＸＸＶＩ）の中間体を還元して式（ＩＩＩｅ）の所望の置換されたアニリンを生成せしめる。
Figure 2007514712
［Ｙ１はＣ１〜７アルキルを表す。］
本記述の実験部分においてさらに例示されるように、以下で式（Ｉ’”）の化合物と呼ばれる、−Ｘ１−が−ＮＲ１１−を表し、そしてａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物の群は、一般に、以下の合成スキーム（スキーム９）を用いて製造される。該化合物は、既知の８−クロロ−２（メチルチオ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンを式（ＸＸＶＩＩＩ）の２−アミノフェノール誘導体とカップリングして式（ＸＸＩＸ）の中間化合物を生成せしめることにより製造される。次に、式（ＸＸＩＸ）のピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンを当該技術分野で既知の条件下でアミノ化アルコール（ＸＸＸ）を用いてアミノ化し、続いてミツノブ条件下で閉環して式（Ｉ’”）の目標化合物を生成せしめる。
Figure 2007514712
あるいはまた、−Ｘ１−が−ＮＲ１１−を表し、そしてａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨを表す式（Ｉ）の化合物では、該化合物は、既知の４，６−ジクロロ−（ＸＸＶＩＩ’）を式（ＸＸＶＩＩＩ）の２−アミノフェノール誘導体とカップリングして式（ＸＸＩＸ’）の中間化合物を生成せしめることにより製造される。次に、式（ＸＸＩＸ’）のピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを当該技術分野で既知の条件下でアミノ化アルコール（ＸＸＸ）を用いてアミノ化し、続いてミツノブ条件下で閉環して式（Ｉ””）の目標化合物を生成せしめる（スキーム１０）。
Figure 2007514712
必要もしくは所望に応じて、任意の順序の以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を除くこと；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化すること；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割すること。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化することができる。
上記の方法において、中間化合物の官能基は保護基によりブロックされる必要があり得ることは、当業者により理解される。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ（１〜６）アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前もしくは後に行われることができる。
さらに、式（Ｉ）の化合物におけるＮ−原子は、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中でＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、そのいくつかの例が以下に記載される官能基転化の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもできる。
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば、向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在反応は立体特異的に起こる。
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
上記の反応方法において使用する場合に中間体および出発物質のいくつかは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の合成において、本発明は式（ＩＩＩ）
Figure 2007514712
［式中、
Ｖは水素または好ましくはメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリルよりなる群から選択される保護基を表し；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表し；
Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１５はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体をさらに提供する。
特に、以下の制限；
ｉ）Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表す；
ｉｉ）Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表す；
ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す；
ｉｖ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様としてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２〜６アルキニル−もしくはＨｅｔ１を表し；特にＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはＡｒ５を表す；
ｖ）Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルを表す；
ｖｉ）Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表す；
ｖｉｉ）Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す；
ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ１６がピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す
の１つもしくはそれ以上が適用される式（ＩＩＩ）の中間体。
また、例えば式（Ｉ）の化合物のような大環状キナーゼインヒビターの合成における式（ＩＩＩ）の中間体の使用を提供することも本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物および式（ＸＸＸＩ）の中間体は、薬理学的特性を有するので有用である。従って、それらは薬剤として使用することができる。
従って、さらなる態様として、本発明は式（ＸＸＸＩ）
Figure 2007514712
［式中、
ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４はＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨもしくはＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨから選択される２価の基を表し；
Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
Ｒ１は水素もしくはハロを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４はＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
Ｒ１１は水素を表し；
Ｒ１３はＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様としてＨｅｔ２は場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；
Ｈｅｔ１４はモルホリニルを表し；
Ｈｅｔ１６はモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；
Ａｒ４はフェニルを表し；
Ａｒ５は場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す］
の中間体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体；ならびに例えば式（Ｉ）の化合物のような大環状キナーゼインヒビターの合成における式（ＸＸＸＩ）の中間体の使用に関する。
以下の実験部分に記述されるように、本発明の化合物および中間体のいくつかの増殖阻害効果および抗腫瘍活性は、受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲに対する酵素アッセイにおいてインビトロで示されている。別のアッセイにおいて、これらの化合物の増殖阻害効果は、ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）もしくはＭＴＴのような当該技術分野で既知の細胞毒性アッセイを用いて卵巣癌細胞系ＳＫＯＶ３に対して試験された。
従って、本発明は治療における、さらに特に細胞増殖媒介疾患の処置もしくは予防における使用のための式（Ｉ）の化合物および式（ＸＸＸＩ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物、式（ＸＸＸＩ）の中間体ならびにそれらの製薬学的に許容しうるＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、以下で本発明の化合物と称することができる。
本発明の化合物が特に有用である疾患は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌および糖尿病性合併症、例えば網膜症である。
本発明の化合物の有用性を考慮して、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物の治療的に有効な量を、細胞増殖性疾患を患っているそのような処置を必要とする動物、例えばヒトを包含する哺乳類に投与することを含んでなる。
該方法は、ヒトを包含する動物への本発明の化合物の有効量の全身もしくは局所投与を含んでなる。本発明のＥＧＦＲインヒビターの治療的に有効な量は、増殖阻害効果を生じさせるために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ新生物のサイズ、タイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与されるＥＧＦＲインヒビターの量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
一般に、適当な用量は、０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてより普通には５ｎＭ〜１０μＭの範囲において処置部位でＥＧＦＲインヒビターの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、処置を必要とする患者は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与されると思われる。上記のように、上記の量はケースバイケースで異なり得る。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書に記述するように、適当な製薬学的製剤は、周知のそして容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
ＥＧＦＲインヒビターとしてのそれらの高度の選択性のために、上記に定義するような式（Ｉ）の化合物および式（ＸＸＸＩ）の中間体はまた、受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインを明らかにするかもしくは同定するためにも有用である。この目的のために、本発明の化合物は、特に分子における１つもしくはそれ以上の原子をそれらの放射性同位体で部分的にもしくは完全に置換することにより標識することができる。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射性同位体である少なくとも１個のハロを有する化合物；または少なくとも１個の１１Ｃ−原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。
１つの特定の群は、Ｒ１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物および式（ＸＸＸＩ）の中間体からなる。原則として、ハロゲン原子を含有する本発明の任意の化合物は、ハロゲン原子を適当な同位体で置換することにより放射性標識しやすい（ｐｒｏｎｅ ｆｏｒ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｉｎｇ）。この目的に適当なハロゲン放射性同位体は、放射性ヨウ化物、例えば１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ；放射性臭化物、例えば７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒおよび放射性フッ化物、例えば１８Ｆである。放射性ハロゲン原子の導入は、適当な交換反応によりもしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するために上記のような方法の任意の１つを用いることにより行うことができる。
放射性標識の別の興味深い形態は、炭素原子を１１Ｃ−原子で置換することもしくはトリチウム原子での水素原子の置換によってである。
従って、本発明の該放射性標識化合物は、生物学的材料において受容体部位を特異的に明らかにする方法において使用することができる。該方法は、（ａ）本発明の化合物を放射性標識する段階、（ｂ）この放射性標識化合物を生物学的材料に投与する段階、続いて（ｃ）放射性標識化合物からの放射を検出する段階を含んでなる。
生物学的材料という用語は、生物学的起源を有するあらゆる種類の材料を含んでなるものとする。さらに特に、この用語は組織サンプル、血漿もしくは体液をさすが、また動物、特に温血動物、もしくは臓器のような動物の一部もさす。
インビボアッセイにおいて使用する場合、放射性標識化合物は、適切な組成物において動物に投与され、そして該放射性標識化合物の位置は、例えば、シングルフォトンエミッションコンピューター連動断層撮影（ＳＰＥＣＴ）もしくはポジトロンエミッション断層撮影（ＰＥＴ）などのような画像化技術を用いて検出される。このようにして体全体にわたる特定の受容体部位の分布を検出することができ、そして該受容体部位を含有する臓器を上記の画像化技術により視覚化することができる。式（Ｉ）の放射性標識化合物を投与し、そして放射性化合物からの放射を検出することにより臓器を画像化するこの方法もまた、本発明の一部を構成する。
なおさらなる態様として、本発明は、上記の細胞増殖性疾患もしくは適応症のいずれかを処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。適当な毎日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。処置の方法にはまた、１日当たり１〜４回の間の摂取の処方計画で有効成分を投与することを包含することもできる。
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として与えることが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されているもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態（ｂａｓｅ ｆｏｒｍ）もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物である。例えば、経口用投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な悪影響ももたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような投与単位形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
実験部分
以下で、「ＡＤＤＰ」という用語は１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
Ａ．中間体の製造
［実施例Ａ１］
ａ）フェノール，４−クロロ−２−［（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−（中間体１）の製造
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．００２５５ｍｏｌ）および４−クロロ−２−アミノフェノール（０．００４４６ｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間３０分間攪拌し、次に室温にし、そして蒸発乾固させた。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、そして乾燥させ、１ｇ（１００％）の中間体１を生成せしめた。
ｂ）フェノール，４−クロロ−２−［［６−［（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−（中間体２）の製造
中間体１（０．００２５５ｍｏｌ）および６−アミノ−１−ヘキサノール（０．０２５５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、次に室温にした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１；７０〜２００μｍ）、０．７１ｇ（７２％）の中間体２を生成せしめた、融点２６０℃。
［実施例Ａ２］
フェノール，４−クロロ−２−［［６−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−（中間体３）の製造
中間体１（０．００１３ｍｏｌ）および４−アミノ−１−ブタノール（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌し、次に室温にし、そして塩化ナトリウムの飽和溶液で加水分解した。混合物をＤＣＭで抽出し、デカンテーションし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物（０．５ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１；７０〜２００μｍ）。残留物（８１ｍｇ、１７％）をアセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、６９ｍｇ（１５％）の中間体３を生成せしめた、融点２２７℃。
［実施例Ａ３］
フェノール，４−クロロ−２−［［６−［（５−ヒドロキシペンチル）アミノ］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−（中間体４）の製造
中間体１（０．００１３ｍｏｌ）および５−アミノ−１−ペンタノール（０．０１９５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌し、次に室温にし、そして塩化ナトリウムの飽和溶液で加水分解した。混合物をＤＣＭで抽出し、デカンテーションし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物（０．４５ｇ）をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．１；７０〜２００μｍ）。残留物（６６ｍｇ、１４％）をアセトニトリルおよびジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、５９ｍｇ（１２％）の中間体４を生成せしめた、融点２４０℃。
［実施例Ａ４］
ａ）フェノール，４−クロロ−２−［［６−（メチルチオ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−（中間体５）の製造
ジオキサン（５ｍＬ）中の８−クロロ−２−（メチルチオ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（０．００４７ｍｏｌ）および２−アミノ−４−クロロフェノール（０．００９４ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌し、次に室温に冷却し、沈殿物を濾過して分離し、水でそして次にジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、１．２ｇ（８０％）の中間体５を生成せしめた。
ｂ）フェノール，４−クロロ−２−［［６−［（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ］ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−（中間体６）の製造
６−アミノ−１−ヘキサノール（０．００２２ｍｏｌ）中の中間体１（０．００１７２ｍｏｌ）の混合物は１００℃で８時間後に融解された。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９７／３／０．１；３５〜７０μｍ）、０．１７０ｇの固体を生成せしめた。エーテルを加えた。固体を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させ、１３５ｍｇ（２０％）の中間体（６）を生成せしめた。
［実施例Ａ５］
ａ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン，４，６−ジクロロ−（中間体７）の製造
ＤＭＦ（３滴）を６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン［１７１１７８−３３−９］（０．００２７５ｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１７９ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を攪拌して９０分間還流した（８０℃で）。溶媒を蒸発させた。いくらかのジクロロメタンを加え、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、０．４９ｇ（８９％）の中間体（７）を生成せしめた。（ＨＰＬＣ：８５％ Ｐ）。
ｂ）４−［２−（６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（中間体８）の製造
中間体（７）（０．００２４５ｍｏｌ）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に溶解した（溶けにくい）。４−（２−アミノフェノキシ）ブタン酸エチルエステル（０．００４１６ｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．００４９０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して一晩還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ（ポンプ）、１．４８ｇの画分（１）を生成せしめた（緑がかった固体、ＨＰＬＣ−ＭＳにより９２％ Ｐ；いくらかの出発物質Ｂの存在）。この画分（１）を下記のように精製した。
反応を繰り返した。
中間体（７）（０．００５５ｍｏｌ）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶解した（溶けにくい）。４−（２−アミノフェノキシ）ブタン酸，エチルエステル（０．００９３５ｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．０１１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して一晩還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を画分（１）と合わせ、そしてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．０４ｇの中間体（８）を生成せしめた（定量的収率で緑がかった固体、さらに精製せずに次の反応段階において使用する）。
（ｃ）４−｛２−［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（中間体９）の製造
中間体（８）（０．０００２６ｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２８８ｍｏｌ）を密閉反応器において１００℃で３時間混合し、画分（１）を生成せしめた（ＨＰＬＣにより５７％ Ｐ＋３５％のアミド）。
この画分（１）を下記のように精製した。
反応を繰り返した。
中間体（８）（０．０００２６ｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２８８ｍｏｌ）を開いた反応フラスコ（上記のような密閉反応器においてではない）において１００℃で２．５時間混合した。混合物を画分（１）と合わせた。シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、中間体（９）を生成せしめた（ＨＰＬＣ：９２％ Ｐ）。
（ｄ）４−｛２−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（中間体１０）の製造
中間体（９）（０．０００１９ｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．０５１９２ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および残留する酸をロータリーエバポレーターにおいて蒸発させた。得られる残留物（油）を乾燥させ（高真空ポンプ）、中間体（１０）を生成せしめた（ＨＰＬＣ：９３％ Ｐ；定量的収率；さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
（ｅ）４−｛２−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸（中間体１１）の製造
中間体（１０）（０．０００１９ｍｏｌ；１当量）をテトラヒドロフラン（８．００ｍｌ）に溶解した。水（１．００ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム１水和物（０．００１９ｍｏｌ）を固体として加えた。追加の水酸化リチウム１水和物を塩基性ｐＨに到達するまで加えた（それまではそれはＣＦ３ＣＯＯＨ残留物のために酸性であった）。反応混合物を６５℃で２日間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにおいて蒸発させ、中間体（１１）を生成せしめた。（ＨＰＬＣ：７８％ Ｐ；定量的収率；さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
［実施例Ａ６］
ａ）４−クロロ−６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン，（中間体１２）の製造
ＤＭＦ（５滴）を６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．００６０５ｍｏｌ）および塩化チオニル（０．３９ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を攪拌して７時間還流した（８０℃で）。溶媒を蒸発させ、１．２５４ｇの中間体（１２）を生成せしめた。（不純な定量的収率；さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
ｂ）４−［２−（６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル（中間体１３）の製造
中間体（１２）（０．００６０５ｍｏｌ）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に溶解した。４−（２−アミノフェノキシ）−ブタン酸，エチルエステル［１１２２９０−１６−１］塩酸塩（０．０１０２８ｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．０１２１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌して一晩還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．９２２ｇの中間体（１３）を生成せしめた（２段階にわたって４１％の収率；黄色がかった固体；ＨＰＬＣにより９７％ Ｐ）。
（ｃ）４−｛２−［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（中間体１４）の製造
中間体（１３）（０．０００２７ｍｏｌ）を反応器においてＤＭＳＯ（ｑ．ｓ．）に溶解した。（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル［７５１７８−９６−０］（０．０７ｍｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン［７０８７−６８−５］（０．１０ｍｌ）を加えた。反応器を閉じ、そして混合物を８０℃で７日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ出し、そして生成物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、中間体（１４）の画分１を生成せしめた。
中間体１４の２つの他の画分を下記のように製造した：
中間体（１３）（０．０００２７ｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル［７５１７８−９６−０］（０．００２９９ｍｏｌ）を（密閉）反応器において混合し、そして１００℃で３時間加熱し、中間体（１４）の画分２を生成せしめた。
中間体（１３）（０．００００８ｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル［７５１７８−９６−０］（０．０００９ｍｏｌ）を開いた反応フラスコにおいて混合し、そして８０℃で３日間加熱し、中間体（１４）の画分３を生成せしめた。
中間体１４の画分１、２および３を合わせ、そしてシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
中間体１４はまた、下記のようにも製造した：
中間体（１３）（０．０００２７ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。（３−アミノプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル［７５１７８−９６−０］（０．０００４０ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．００１３５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１００℃で４時間、次に１１５℃で一晩攪拌した。過剰の炭酸セシウムを濾過により除いた。濾液を蒸発させ、中間体（１４）を生成せしめた。
（ｄ）４−｛２−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル（中間体１５）の製造
中間体（１４）（０．０００５５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１１．００ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１４３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および残留する酸をロータリーエバポレーターにおいて蒸発させた。得られる残留物（油）を乾燥させ（高真空ポンプ）、中間体（１５）を生成せしめた（ＨＰＬＣ：９１％ Ｐ；定量的収率；さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
（ｅ）４−｛２−［６−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノキシ｝−酪酸（中間体１６）の製造
中間体（１５）（０．０００５５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６．００ｍｌ）に溶解した。水（２．００ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム１水和物（０．００５５ｍｏｌ）を固体として加えた。追加の水酸化リチウム１水和物を塩基性ｐＨに到達するまで加えた（それまではそれはＣＦ３ＣＯＯＨ残留物のために酸性であった）。反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにおいて蒸発させ、中間体（１６）を生成せしめた。（ＨＰＬＣ：８８％ Ｐ；定量的収率；さらに精製せずに、次の反応段階において使用する）。
［実施例Ａ７］
ａ）アリル−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−ベンジル）−メチル−アミン（中間体１７）の製造
Ｎ−メチル−２−プロペン−１−アミン（１．１当量）を１，２−ジクロロエタン（２０７ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１当量）の溶液に加え、次にＭｇＳＯ４（２さじ）を加え、そして得られる溶液を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３当量）を５分割して（ｉｎ ５ ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加え（１時間当たり１部分）、そして反応混合物をＫ２ＣＯ３で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出後に、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、中間体（１７）を生成せしめた。
ｂ）２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（中間体１８）の製造
室温でＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５当量）の溶液中のニトロ誘導体中間体（１７）（１当量）の溶液をトルエン（１２０ｍｌ）に溶解し、次に鉄粉（５当量）をゆっくりと加え、そして反応混合物を攪拌して１０５℃で還流した。得られる粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、４．８ｇの中間体（１８）を生成せしめた。
ｃ）｛２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル｝−（６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（中間体１９）の製造
トリエチルアミン（３当量）をアセトニトリル（Ａｌ２ＣＯ３上で乾燥させる）（９ｍｌ）中の４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１当量）の溶液に加えた。ＨＣｌが発生し、そして反応混合物をＮ２で１０〜１５分間パージした。中間体（１８）を加え（１．７当量）、そして次に反応混合物を攪拌して５時間還流した。室温に冷却した後に、わずかに黄色の固体が混合物から沈殿した。生成物を集め、そして高真空下で乾燥させて、所望の生成物を生成せしめた。ＥｔＯＡｃを母層に加え、そして次に白色の固体が沈殿した。濾過後に、濾液を濃縮し、そして得られる濃縮物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、所望の生成物を生成せしめた。所望の生成物の両方の画分を集めて、０．７５０ｇの中間体（１９）を生成せしめた。
（ｄ）Ｎ６−アリル−Ｎ４−｛２−［（アリル−メチル−アミノ）−メチル］−５−クロロ−４−フルオロ−フェニル｝−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン（中間体２０）の製造
２−プロペニルアミン（９．８当量）中の中間体（１９）（１当量）の溶液を１００℃で密封管において一晩加熱し、次に得られる溶液を濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、０．４８７ｇ（１１５％）の半固体を得、それをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。次に溶液を濾過し、そして濾液を再び濃縮して、０．４１２ｇ（１００％）の中間体（２０）を生成せしめた。
ｅ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［１，４，６，１１］ベンゾテトラアザシクロテトラデシン，１６−クロロ−１５−フルオロ−７，８，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１２−メチル−，（９Ｅ）−（中間体２１）の製造
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の中間体（２０）およびグラブス触媒第二世代（０．２当量）の混合物を攪拌して６時間還流し、次に反応混合物を室温で７２時間攪拌して再び還流した。追加量のＢ（２０％）を加え、そして次に得られる混合物を攪拌して再び６時間還流した。再び追加のＢ（２０％）を加え、そして混合物を再び一晩還流した。濃縮後に、得られる残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸塩／ヘキサン １／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０２５ｇ（３８％）の純粋な中間体（２１）を生成せしめた。
Ｂ．化合物の製造
［実施例Ｂ１］
７Ｈ，１９Ｈ−４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［１３，１，４，６］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−（化合物１）の製造
２個の別個の滴下漏斗において、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリブチルホスフィン（０．００２６８ｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＡＤＤＰ（０．００１５５ｍｏｌ）の溶液を窒素の大気下で０℃で冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体２（０．００１０３ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと同時に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、水性塩酸の１Ｎ溶液に注ぎ出し、そして１時間後に、混合物をＤＣＭで希釈した。沈殿物を濾過して分離し、有機相を炭酸カリウムの１０％水溶液で分配し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。固体残留物を熱いイソプロパノール中で超音波処理し、濾過して分離し、乾式エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、０．１６ｇ（４４％）の化合物（１）を生成せしめた。
［実施例Ｂ２］
６，４−（ニトリロメテノ）ピリミド［４，５−ｂ］［１３，１，４，６］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１９−オクタヒドロ−（化合物２）の製造
２個の別個の滴下漏斗において、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＡＤＤＰ（０．００１０２ｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（２ｍｌ）中のトリブチルホスフィン（０．００１７７ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１．４ｍｌ）中の中間体６（０．０００６８１ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと同時に加え、そして室温で１８時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のＡＤＤＰ（０．０００３４０ｍｏｌ）の溶液およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のトリブチルホスフィン（０．０００５９２ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間同時に加えた。混合物を加水分解し、そして沈殿物を濾過して分離し、水で次にイソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、０．１２４ｇ（４９％）の化合物（２）を生成せしめた、融点＞２６０℃。
［実施例Ｂ３］
７Ｈ，２１Ｈ−４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［１５，１，４，６，１０］ベンゾキサテトラアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，８，９，１０，１１，１４，１５−ヘキサヒドロ−（化合物３）の製造
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキシド−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロリン酸（１−）［９４７９０−３７−１］（０．０００５７ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そして室温で攪拌した。中間体（１１）（０．０００１９ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．００１１４ｍｏｌ）を加えた。この溶液を第一の溶液に２時間の期間にわたってゆっくりと加えた。薄緑色の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（３）を生成せしめた。
Figure 2007514712
 ［実施例Ｂ４］
７Ｈ，２１Ｈ−６，４−（ニトリロメテノ）ピリミド［５，４−ｍ］［１，６，１０，１５］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，８，９，１０，１１，１４，１５−ヘキサヒドロ−（化合物４）の製造
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキシド−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロリン酸（１−）［９４７９０−３７−１］（０．００１６５ｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そして室温で攪拌した。中間体（１６）（０．０００５５ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．００３３ｍｏｌ）を加えた。この溶液を第一の溶液に２時間の期間にわたってゆっくりと加えた。薄緑色の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させ、化合物（４）を生成せしめた。
Figure 2007514712
全ての他の化合物は、これらの方法に従って製造することができ、ただし、Ｃ１〜５アルキルであるＹおよびＸ２／Ｘ１ＮＨを有する化合物は、ジエンの第二世代グラブス触媒を用いる閉環メタセシス条件下で環化される（以下の実施例Ｂ５を参照）。
［実施例Ｂ５］
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［１，４，６，１１］ベンゾテトラアザシクロテトラデシン，１６−クロロ−１５−フルオロ−７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８−オクタヒドロ−１２−メチル−（化合物５）の製造
中間体（２１）（１当量）をメタノール／ジオキサン混合物（４／１）に溶解し、次に触媒Ｐｔ／Ｃ（０．３当量）を加え、そして反応混合物をＨ２大気下で４時間攪拌した。得られる混合物を短いセライトパッド上で濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。得られる残留物を高真空下で乾燥させて、０．０２９ｇ（６０％）の純粋な化合物（５）を生成せしめた。
化合物同定
化合物は、逆相ＨＰＬＣ上で勾配溶出システムを用いてＬＣ／ＭＳにより同定された。化合物は、それらの特定の保持時間およびそれらのプロトン化分子イオンＭＨ＋ピークにより同定される。ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定したカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０システムにより与えた。カラムからの流れは、Ｗａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とポジティブおよびネガティブイオン化モードで作動させるエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に分けられた。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ ９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１分間１００％Ｂの勾配条件を行い、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μＬの注入容量を用いた。質量スペクトルは、０．１ｓの滞留時間を用いて１ｓで１００から１０００までスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
Figure 2007514712
Ｃ．薬理学的実施例
［実施例Ｃ．１］
ＥＧＦＲのインビトロ阻害
ＥＧＦＲのインビトロ阻害は、フラッシュプレート技術もしくはＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記述されるようなガラスファイバーフィルター技術のいずれかを用いて評価した。フラッシュプレート技術は、一般に、Ｂ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．によりＨｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（１９９７），ｐ．３１７−３２８．編集者：Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊｏｈｎ Ｐ．出版社：Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．に記述されている。
フラッシュプレートＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイでは、ビオチニル化ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ）ビオチン）からなるキナーゼ基質を（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のタンパク質とインキュベーションする。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化を標識ビオチンと放射性標識基質の結合を捕獲しそして定量することによりストレプトアビジン被覆フラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて放射される光エネルギーとして測定する。
詳細な記述
ＥＧＦＲキナーゼ反応は、９６ウェルマイクロタイターフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において３０℃で６０分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍが行われている。イレッサＲおよびタルセバＴＭ（エルロチニブ）を対照化合物として用いた。１００μｌの反応容量は、５４．５ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．００９％のＢＳＡ、０．８μＣｉのＡＴ３３Ｐ、０．３５μｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）ビオチンおよび０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
反応混合物を吸引し、そしてプレートを２００μｌの洗浄／停止バッファー（ＰＢＳ＋１００ｍＭ ＥＤＴＡ）で３ｘ洗浄することにより反応を止める。最終洗浄段階の後に２００μｌの洗浄／停止バッファーを各ウェルに加え、そしてリン酸化（３３Ｐ）ポリ（ＧＴ）ビオチンの量をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターにおいて計数することにより（３０秒／ウェル）決定した。
ガラス−ファイバーフィルター技術ＥＧＦＲキナーゼ反応アッセイでは、ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）（ポリ（ＧＴ））からなるキナーゼ基質を（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のタンパク質とインキュベーションする。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化をガラスファイバーフィルター上に結合した放射活性として測定する。
詳細な記述
ＥＧＦＲキナーゼ反応は、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて２５℃で１０分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応１．１０−６Ｍ〜１．１０−１０Ｍが行われている。イレッサＲおよびタルセバＴＭ（エルロチニブ）を対照化合物として用いた。２５μｌの反応容量は、６０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３μＭのＮａ３ＶＯ４、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、５．０μＭの非標識ＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１μＣｉのＡＴ３３Ｐ、６２．５ｎｇ／ウェルのポリ（ＧＴ）および０．５μｇのＥＧＦＲ−キナーゼドメイン／ウェルを含有する。
５μｌの３％リン酸溶液を加えることにより反応を止める。次に、１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ａフィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットし、そして７５ｍＭのリン酸において５分間３回、そしてメタノールにおいて５分間１回洗浄し、その後に乾燥させ、そしてＬＥ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｇｅ ｓｔｏｒａｇｅスクリーンを用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
［実施例Ｃ．２］
卵巣癌ＳＫＯＶ３細胞上での血清飢餓増殖アッセイ
全細胞におけるＥＧＦへの化合物の阻害効果を評価するために、卵巣癌細胞系（ＳＫＯＶ３）を上皮増殖因子刺激細胞増殖アッセイにおいて使用した。
第一段階として、ＳＫＯＶ３細胞を１０％のＦＣＳ血清の存在下で２４時間インキュベーションした。第二段階として細胞を試験する化合物と無血清条件（３７℃および５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２）においてインキュベーションし、そして次にＥＧＦで１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で７２時間刺激した。ＥＧＦ刺激への化合物の効果は、標準的なＭＴＴ細胞生存アッセイにおいて最終的に評価した。
以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて得られる、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を提供する。
Figure 2007514712
Ｄ．組成物実施例
以下の製剤は、本発明による動物およびヒト被験体への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合に式（Ｉ）、（ＸＸＸＩ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる付加塩に関する。
［実施例Ｄ．１］
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニル−ピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を生成せしめた。
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融し、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃縮色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。

Claims (18)

  1. 式
    Figure 2007514712
     ［式中、
    ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４はＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ、Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨもしくはＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨから選択される２価の基を表し；
    ＺはＯ、ＮＨもしくはＳを表し；
    Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ３〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表し；
    Ｘ１は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１６−ＣＯ−、ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
    Ｘ２は直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２、ＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくはＣ１〜２アルキルを表し；
    Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ｃ１〜６アルキル−、
    ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
    ヒドロキシもしくはハロから選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１〜６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
    ハロで置換されたＣ１〜６アルコキシ−、
    ハロ、ヒドロキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル、
    Ｃ１〜４アルキルカルボニル−（ここで、該Ｃ１〜４アルキルは場合によりヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表し；
    Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノあるいはハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４は水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルオキシ−を表すか、あるいはＲ４はＣ１〜４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ７Ｒ８、−カルボニル−ＮＲ９Ｒ１０もしくはＨｅｔ３−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１〜４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
    Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−もしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択され；
    Ｒ１１は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
    Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１〜４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルカルボニル−、Ｃ２〜４アルケニルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
    Ｒ１３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキルオキシ−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
    Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
    Ｒ１６およびＲ１７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル−から選択され；
    Ｈｅｔ１はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−、アミノＣ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４もしくはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ５はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ９もしくはＨｅｔ１０は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−もしくはアミノ−Ｃ１〜４アルキル−で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１１はインドリルもしくは
    Figure 2007514712
     から選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１３はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１５およびＨｅｔ２１は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１５もしくはＨｅｔ２１は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１６はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１７はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
    Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル−、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシ−もしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
    を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
  2. ＺがＮＨを表し；
    Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ２〜９アルケニル−、−Ｃ１〜５アルキル−オキシ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１〜７アルキル−、−Ｃ１〜７アルキル−ＣＯ−もしくはＣ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルを表し；
    Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１もしくは−ＮＲ１１−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ１が直接結合、Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−ＮＲ１１−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
    Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｃ１〜２アルキル、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、ＮＲ１２もしくはＮＲ１２−Ｃ１〜２アルキル−を表し；特定の態様においてＸ２が直接結合、Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ１７−ＣＯ−、ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−、Ｈｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−、−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ２−を表し；
    Ｒ１が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表し；
    Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ２〜６アルキニル−、Ａｒ５もしくはＨｅｔ１を表し；さらなる態様においてＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはＡｒ５を表し；さらに特定の態様においてＲ２が水素もしくはハロを表し；
    Ｒ３が水素を表し；
    Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
    Ｒ１１が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し；
    Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し；
    Ｒ１３が水素もしくはＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ１４が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ１７が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ｈｅｔ２１−Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキルを表し；特にＲ１７が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ１〜４アルキル−オキシ−Ｃ１〜４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し；
    Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ１４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ１４が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１６がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ２１がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２１が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ａｒ４が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し；
    Ａｒ５が場合によりシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
    請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＮＨを表し；
    Ｙが−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
    Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１６−ＣＯ−もしくは−ＮＲ１６−ＣＯ−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
    Ｘ２が直接結合、−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキル、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−もしくはＨｅｔ２０−Ｃ１〜２アルキル−を表し；
    Ｒ１が水素もしくはハロを表し；
    Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；特にＲ２が水素もしくはハロを表し；
    Ｒ３が水素を表し；
    Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４がＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
    Ｒ１１が水素を表し；
    Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル−もしくはＣ１〜４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し；
    Ｒ１３が水素もしくはＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキル、特に水素もしくはモルホリニル−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；さらなる態様においてＨｅｔ２が場合によりＣ１〜４アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ１４がモルホリニル表し；
    Ｈｅｔ１６がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；
    Ｈｅｔ２０がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し；
    Ａｒ４がフェニルを表し；
    Ａｒ５が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１置換基が式（Ｉ）の構造の４’位にあり、Ｒ２置換基が５’位にあり、Ｒ３置換基が３位であり、そしてＲ４置換基が７位にある請求項１もしくは２に記載の化合物。
  5. ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨを表す請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨを表す請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  7. ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４がＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨを表す請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 式
    Figure 2007514712
     ［式中、
    ａ１−ａ２＝ａ３−ａ４はＮ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨもしくはＮ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨから選択される２価の基を表し；
    Ｙは−Ｃ３〜９アルキル−、−Ｃ１〜５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１〜５アルキル−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；
    Ｒ１は水素もしくはハロを表し；
    Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−もしくはＡｒ５を表し；
    Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ａｒ４−Ｃ１〜４アルキルオキシを表すか、あるいはＲ４はＣ１〜４アルキルオキシ−もしくはＨｅｔ２−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシを表し；
    Ｒ１１は水素を表し；
    Ｒ１３はＨｅｔ１４−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、アミノもしくはＣ１〜４アルキル−から選択される１個または可能であれば２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｈｅｔ１４はモルホリニルを表し；
    Ｈｅｔ１６はモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し；
    Ａｒ４はフェニルを表し；
    Ａｒ５は場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す］
    の中間体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
  9. 式（Ｉ）もしくは式（ＸＸＸＩ）のキナーゼインヒビター。
  10. 薬剤としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  12. 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
  13. 薬剤としての使用のための請求項８に記載の中間体。
  14. アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬剤の製造における請求項８に記載の中間体の使用。
  15. 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項６に記載の中間体の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
  16. ａ）２−アセトキシ−８−クロロピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩ）を適当な置換されたアニリン（ＩＩＩ）とカップリングさせて、式（ＩＶ）の中間体を生成せしめ、そして式（ＩＶ）の中間体を脱保護し、続いて適当な条件下で閉環すること
    Figure 2007514712
     ；もしくは
    ｂ）既知の８−クロロ−２（メチルチオ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンを式（ＸＸＩ）の２−アミノフェノール誘導体とカップリングさせ、式（ＸＸＩＩ）の中間化合物を生成せしめ、次に式（ＸＸＩＩ）のピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを当該技術分野で既知の条件下でアミノ化アルコール（ＸＸＩＩＩ）を用いてアミノ化し、続いてミツノブ条件下で閉環して式（Ｉ”）の目標化合物を生成せしめること
    Figure 2007514712
     を含んでなる請求項１〜７に記載の化合物を製造する方法。
  17. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする動物に投与することを含んでなる細胞増殖性疾患の処置方法。
  18. 請求項８に記載の中間体の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする動物に投与することを含んでなる細胞増殖性疾患の処置方法。
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