NO337701B1 - Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter - Google Patents

Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO337701B1
NO337701B1 NO20063323A NO20063323A NO337701B1 NO 337701 B1 NO337701 B1 NO 337701B1 NO 20063323 A NO20063323 A NO 20063323A NO 20063323 A NO20063323 A NO 20063323A NO 337701 B1 NO337701 B1 NO 337701B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
2alkyl
het
Prior art date
Application number
NO20063323A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063323L (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Werner Constant Johan Embrechts
Kristof Van Emelen
Marc Willems
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Timothy Pietro Suren Perera
Pierre Henri Storck
Virginie Sophie Poncelet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20063323L publication Critical patent/NO20063323L/no
Publication of NO337701B1 publication Critical patent/NO337701B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Denne oppfinnelse, som definert i krav 1, vedrører pyrimidopyrimidinavledede makrocykler som har blitt funnet å inneha antiproliferativ aktivitet, slik som anti-canceraktivitet og er følgelig nyttige i fremgangsmåter for behandling av det men-neskelige eller animalske legeme, f.eks. i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i hyperproliferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstillingen av pyrimidopyrimi-dinderivatene, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i frembringelsen av antiproliferativ effekt.
Spesielt ble forbindelser av den foreliggende oppfinnelse funnet å hemme tyrosinkinase-enzymer, også kalt tyrosinkinaser. Tyrosinkinaser er en klasse enzymer, som katalyserer overføringen av det terminale fosfat i adenosintrifosfat til den fe-noliske hydroksylgruppe i et tyrosinresidu til stede i målproteinet. Det er kjent at flere onkogener, involvert i transformasjonen av en celle til en malign tumorcelle, koder tyrosinkinase-enzymer inklusive visse vekstfaktorreseptorer slik som EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF og VEGF. Denne familie av reseptor-tyrosinkinaser og spesielt EGF-familien av reseptor-tyrosinkinaser er ofte til stede i vanlige humane cancere slik som brystcancer, ikke-småcellede lungecancere inklusive adenokarsino-mer og skvamøs cellecancer i lungen, blærecancer, øsofageal cancer, gastrointes-tinal cancer slik som kolon-, rektal- eller magecancer, cancer i prostata, levkemi og ovarial, bronkial eller pankreatisk cancer, som er eksempler på celleproliferasjonsrelaterte lidelser.
Følgelig har det blitt kjent at den selektive hemming av tyrosinkinaser vil være av verdi i behandlingen av celleproliferasjonsrelaterte lidelser. Støtte for dette syn gis ved utviklingen av Herceptin® (Trastuzumab) og Gleevec™ (imatinib-mesylat) de første eksempler på målbaserte cancerlegemidler. Herceptin<®>(Trastuzumab) er rettet mot Her2/ neu, en reseptor-tyrosinkinase funnet å være forsterket opptil 100 ganger i ca 30 % av pasientene med invasiv brystcancer. I kliniske forsøk viste Herceptin<®>(Trastuzumab) seg å ha antitumoraktivitet mot brystcancer (gjennom-gang av L.K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer the-rapy", 2002, Cancer Cell Vol.l, 117), og ga følgelig bevis for terapiprinsippet rettet mot reseptor-tyrosinkinaser. Det andre eksempel, Gleevec™ (imatinibmesylat), er rettet mot abelson-tyrosinkinasen (BcR-Abl), en konstitutiv aktiv cytoplasmisk tyrosinkinase til stede i praktisk talt alle pasienter med kronisk myeloisk levkemi (CML) og 15 % til 30 % av voksne pasienter med akutt lymfoblastisk levkemi. I kliniske forsøk viste Gleevec™ (imatinib-mesylat) en imponerende virkning med minimale bivirkninger som førte til en godkjennelse innen 3 måneder etter innleve-ring. Gjennomgangshastigheten til dette middel gjennom kliniske forsøk og regu-latorisk gjennomgåelse har blitt et casestudie i rask legemiddelutvikling (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.CIin.Invest. 105, 3).
Ytterligere støtte gis ved demonstrasjonen at EGF-reseptor-tyrosinkinaseinhibitorer, spesielt reduserer veksten i atymisk nakenmus av transplanterte karsinomer slik som humant brystkarsinom eller humant skvamøst cellekarsinom (gjennom-gang av T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Som en konsekvens har det blitt betydelig interesse i utviklingen av legemidler for å behandle forskjellige cancere som bruker EGFR-reseptoren som mål. For eksempel undergår flere antistoffer som binder til det ekstracellulære domene i EGFR kliniske forsøk, inklusive Erbitux™ (også kalt C225, Cetuximab), som ble utviklet av Imclone Systems og er i fase III kliniske forsøk for behandlingen av flere cancere. Dessuten er flere lovende oralt aktive legemidler som er potente og relativt spesifikke inhibitorer av EGFR-tyrosinkinasen nå langt fremskredet i kliniske forsøk. AstraZeneca-forbindelsen ZD1839, som nå kalles IRESSA<®>og godkjent for behandlingen av langt fremskreden ikke-småcellet lungecancer, og OSI/Genentech/Roche-forbindelsen OSI-774, som nå kalles Tarceva™ (erlotinib), har vist tydelig effekt mot flere cancere i humane kliniske forsøk (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).
I tillegg til det ovenenvte har EGF-reseptor-tyrosinkinaser blitt vist å være impli-sert i ikke-maligne proliferative lidelser slik som psoriasis (elder et al., Science, 1989, 243; 811). Det er derfor forventet at inhibitorer av EGF-type reseptor-tyrosinkinaser vil være nyttige i behandlingen av ikke-maligne sykdommer med usedvanlig stor cellulær proliferasjon slik som psoriasis, benign prostatisk hy-pertrofi, aterosklerose og restenose.
Det er beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 96/07657 & WO97/32880 at pyrimidopyrimidiner er nyttige som inhibitorer av tyrosinkinase og spesielt av EGF-typen reseptor-tyrosinkinaser. Uventet ble det funnet at pyrimidopyrimidinderiva-ter med den foreliggende formel (I) som er forskjellige i struktur viser seg å ha ty-rosinkinasehemmende aktivitet.
Det er følgelig et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere tyrosinkinaseinhibitorer nyttige i fremstillingen av medikamenter i behandlingen av celleproliferasjonsrelaterte lidelser.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvoria1-a2=a<3->a<4>representerer et divalent radikal valgt fra N-CH=CH-CH, N-CH = N-CH eller CH-CH = N-CH; Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C3.9alkenyl-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-, -d-salkyl-NR^-d-salkyl-, -d-5alkyl-NR<14>-CO-d-5alkyl-,
-d-5alkyl-CO-NR<15>-d-5alkyl-, -d_6alkyl-NH-CO-,
-CO-d-7alkyl-, d-6alkyl-CO-d-6alkyl;
X<1>representerer NH eller tautomer derav;
X<2>representerer en direktebinding, O, -0-d_2alkyl-, NR<12>,
NR<12->d_2alkyl-, NR<17->CO-, NR<17->CO-d-2alkyl-, Het<2>°-d-2alkyl-, -0-N=CH- eller d-2alkyl;
R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy;
R2 representerer hydrogen, eller halo;
R3 representerer hydrogen;
R<4>representerer hydrogen;
R<12>representerer hydrogen, d_4alkyl eller d_4alkyl-oksy-karbonyl-;
R<13>representerer hydrogen, morfolinyl-d-4alkyl;
R<14>representerer hydrogen, dotalkyl;
R<17>representerer hydrogen, d_4alkyl;
Het<20>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl eller piperidinyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter,
- er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; - C1.2alkyl definerer metyl eller etyl; - C15alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 5 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, 1-metyl-butyl, 2,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - C1.6alkyl er ment å inkludere Ci_5alkyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer slik som, f.eks. heksyl, 1,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl og lignende; - C1 _7alkyl er ment å inkludere Ci^alkyl og de høyere homologer derav med 7 karbonatomer slik som, f.eks. 1,2,3-dimetylbutyl, 1,2-metylpentyl og lignende; - C3.9alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 3 til 9 karbonatomer slik som propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og lignende; - C3.9alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 3 til 9 karbonatomer slik som, f.eks. 2-prope-nyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl og lignende;
Når X<1>eller X<2>representerer det divalente radikal -0-N=CH-, er radikalet bundet med karbonatomet til den R<3->, R<4->bærende cykliske enhet, henholdsvis den R<1->, R<2->bærende fenylenhet i forbindelsene med formel (I).
Heterocyklene som nevnt i definisjonene over og heretter, er ment å inkludere alle mulige isomere former derav, f.eks. inkluderer pyrrolyl også 2W-pyrrolyl; triazolyl inkluderer 1,2,4-triazolyl og 1,3,4-triazolyl; oksadiazolyl inkluderer 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl og 1,3,4-oksadiazolyl; tiadiazolyl inkluderer 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl; pyranyl inkluderer 2W-pyranyl og 4W-pyranyl.
Videre kan heterocyklene som nevnt i definisjonene over og heretter være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom ethvert ringkarbon eller hetero-atom som passende. Således, f.eks., når heterocykelen er imidazolyl, kan den være en 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 3-imidazolyl, 4-imidazolyl og 5-imidazolyl; når den er tiazolyl, kan den være 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl; når den er triazolyl, kan den være 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl og l,3,4-triazol-2-yl; når den er benzotiazolyl, kan den være 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl og 7-benzotiazolyl.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, f.eks., uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; sal-petersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, f.eks., ed-diksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er, f.eks., natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer slik som, f.eks., ammoniakk, alkylaminer, benzatin, /V-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.
Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt heri over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt i det foregående definerer de mulige forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemis-ke angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer med den grunnleggende molekylstruktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i tilsetning med hverandre er ment å være omfattete innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
En foretrukket gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder:
X<1>representerer NH
X<2>representerer en direktebinding, C^alkyl-, -O-C^alkyl,
NR<17->CO-, NR17-CO-d-2alkyl-, Het20-d-2alkyl-, -O- eller -0-CH2-;
R<1>representerer halo.
En ytterligere gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Y representerer -C3_9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -d-ealkyl-NH-CO- eller -CO-NH-d-6alkyl-;
X<2>representerer en direktebinding, -d_2alkyl-, -0-d_2alkyl, - O-, -0-CH2- eller
Het20-d_2alkyl-;
R<1>representerer hydrogen eller halo;
Het<20>representerer pyrrolidinyl eller piperidinyl.
I en ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er R^substituenten ved stilling4',R<2->substituenten er ved stilling 5'. Videre hvor a<1->a<2>=a<3->a<4>repre-senterer N-CH=CH-CH, N-CH=N-CH eller CH-CH = N-CH.
Forbindelsen i oppfinnelsen skal anvendes som en medisin.
Forbindelsen i oppfinnelsen anvendes for fremstilling av et medikament for å behandle celleproliferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer.
Den farmasøytiske sammensetningen i oppfinnelsen omfatteren farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en effektiv kinasehemmende mengde av en forbindelse.
Den foretrukne framgangsmåte for framstilling av forbindelsen i oppfinnelsen er som følger:
a) kobling av 2-acetoksy-8-klorpyrimido[5,4-d]pyrimidinderivater (II) med passende substituerte aniliner (III), for å gi intermediatene med formel (IV), og avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV) etterfulgt av ringlukking under passende betingelser b) kobling av det kjente 8-klor-2(metyltio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin med 2-aminofenolderivater med formel (XX), hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (XXII); deretter amineres pyrido[3,2-d]pyrimidinet med formel (XXII) ved å anvende en aminert alkohol (XXIII) under kjente betingelser i faget, etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser for å gi målforbindelsene med formel (I")
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved enhver av flere standard synteseprosesser vanligvis anvendt av fagmannen i organisk kjemi og beskrevet f.eks. i de følgende referanser; "Heterocyclic Compounds" - Vol. 24 (del 4) s. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 130-137.
Kort fortalt, for de forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -NH- fremstilles nevnte forbindelser generelt ved å reagere 4-klor-6-fluor-pyridopyrimidinene eller 4,6-diklor-pyridopyrimidinene med formel (II) med et passende anilin (III) ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser i faget, slik som f.eks. ved å anvende en base slik som trietylamin, /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2-propanamin (DIPEA) og lignende eller en uorganisk base slik som Na2C03, K2C03og lignende i et passende polart løsningsmiddel slik som propan-2-ol, 1-butanol, acetonitril og lignende ved hevede temperaturer (60-90°C eller reflukstemperaturer). De således oppnådde anilinopyridopyrimidener (IV) substitueres i et ytterligere trinn av et passende amin med formel (VII) for å gi intermediatet med formel VIII. Denne andre substi-tusjonsreaksjon utføres under kjente reaksjonsbetingelser, slik som f.eks., ved omrøring av reagensene ved en hevet temperatur (70-100 °C) eventuelt i et passende løsningsmiddel slik som propan-2-ol, 1-butanol eller DMSO i nærvær av en base slik som f.eks. trietylamin, /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2-propanamin (DIPEA) og lignende. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen oppnås til sist etter avbeskyttelse og ringlukking ved å anvende kjente betingelser i faget. Ringlukking utføres typisk i nærvær av et koblingsreagens slik som f.eks. 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC), /V,/V'-karbonyldiimidazol (CDI), POCI3, TiCI4, svovelkloridfluorid (S02CIF) eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDCI) i nærvær eller fravær av hydroksybenzotrialzol (HOBt).
Pi og P2representerer hver uavhengig eventuelt beskyttede funksjonelle grupper, slik som f.eks. et primært eller sekundært amin, hydroksyl, hydroksykarbonyl, eller halo (Cl, Br eller I), som ved reaksjon frembringer sammen med Yi- henholdsvis Y2-substituenter til hvilke de er bundet, det divalente Y-radikal som definert for forbindelsene med formel (I) i det foregående. X<1>, X<2>, R<1>, R2, R3 og R4 er definert som for forbindelsene med formel (I) i det foregående.
Som ytterligere eksemplifisert i den eksperimentelle del av beskrivelsen fremstilles gruppen av forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -O-, heretter referert til som forbindelser med formel (I'), generelt ved å anvende det følgende synteseskjema. Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved kobling av det kjente 4-klor-6-klorpyrimidopyrimidin (II) med passende substituerte aniliner (III), som i sin tur kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 3-7, som gir intermediatforbindelsene (IV). Substitusjon under kjente betingelser i faget av 6-klorgruppen med et passende alkoksid, slik som f.eks. benzyloksid, metoksid, 2-trimetylsilyletanol, skulle gi ved avbeskyttelse, henholdsvis katalytisk hydrogene-ring, TMSCI, Na2S, TFA, den ønskede Mitsunobu-forløper med formel (VI) (skjema 1). Deretter gir ringlukking under Mitsunobu-betingelser målforbindelsene (!')■
V = hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som f.eks., metylkarbonyl-, t-butyl-, metyl-, etyl-, benzyl- eller trialkylsilylgrupper; R representerer benzyl eller metyl; oga<1->a2=a<3->a<4>, Y, X<2>,R<1>,R2, R3 og R4 er definert som for forbindelsene med formel
(I)
De forbindelser med formel (I'), hvorX<2>representerer -O- og a<1->a<2>=a<3->a<4>repre-senterer N-C=N-C fremstilles ved kobling av det kjente 8-klor-2(metyltio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (XXVII) med 2-aminofenolderivater med formel (XXVIII) hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (XXIX). Deretter, etter beskyttelse av fenolen og oksidasjon av metyltio, omdannes pyrimidopyrimidinet med formel (VIII) til intermediatet med formel (IX) ved å anvende det passende alkoksid. Et-terfølgende avbeskyttelse etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser skulle gi målforbindelsene med formel (I").
V = hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som f.eks., metylkarbonyl-, t-butyl-, metyl-, etyl-, benzyl- eller trialkylsilylgrupper; og Y, X<2>, R<1>,R<2>, R3 ogR<4>er definert som for forbindelsene med formel (I)
Alternativt fremstilles de forbindelser med formel (I') hvor X<2>representerer -O- oga<1->a<2>=a<3->a<4>representerer C-C=C-N, ved kobling av de kjente 4-klor-6-fluorpyrido-pyrimidiner (II) med 2-aminofenolderivater med formel (XXVIII) hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (VII). Deretter, etter beskyttelse av fenolen, omdannes pyridopyrimidinet med formel (VIII) til intermediatet med formel (IX) ved å anvende det passende alkoksid. Etterfølgende avbeskyttelse etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser skulle gi målforbindelsene med formel (I").
V = hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som f.eks., metylkarbonyl-, t-butyl-, metyl-, etyl-, benzyl- eller trialkylsilylgrupper; og Y, R<1>, R<2>, R3 og R4 er definert som for forbindelsene med formel (I)
For de forbindelser hvor X<2>representerer -O- fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<a>) generelt fra de kommersielt tilgjengelige nitro-fenoler (X) og de a, co-beskyttede halogenerte alkoholer (XI) under alkaliske betingelser i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks., ved å anvende dimetylacetamid (DMA) i nærvær av K2C03. Det resulterende nitro-fenylderivat (XII) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, f.eks., ved å anvende jern/eddiksyre, for å gi de substituerte aniliner med formel (III<a>) (skjema 4).
X representerer et halogen slik som f.eks. Cl, Br og I
V representerer en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. metylkarbonyl
For de forbindelser hvor X<2>representerer -NR12- eller -NR<12->Ci_2alkyl-, fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<b>) generelt fra de kommersielt tilgjengelige 2-nitro-benzaldehyder (XIII) og de aminsubstituerte alkoholer (XIV) ved reduktiv aminering under standardbetingelser, f.eks. ved å anvende NaBH4og titan(iv)isopropoksid som reduksjonsmidler i etanol som løsningsmiddel, hvilket gir i et første trinn nitro-benzylaminene med formel (XV).
Deretter beskyttes den primære frie alkohol ved å anvende kjente prosedyrer i faget, f.eks., ved å anvende en foresteringsreaksjon med eddikanhydrid i nærvær av pyridin.
Det således oppnådd intermediat med formel (XVI) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, f.eks., ved å anvende jern/eddiksyre for å gi de substituerte aniliner med formel (III<b>) (skjema 5).
V representerer en beskyttelsesgruppe som f.eks. metylkarbonyl
m = 0 eller og n = 1 eller 2
For de forbindelser hvor X<2>representerer -0-N=CH-, fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<C>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 5.
I et første trinn omdannes de kjente 2-nitro-benzaldehyder (XIII) til det tilsvarende oksim (XVII) ved å anvende, f.eks., den i faget kjente kondensasjonsreaksjon med hydroksylamin.
Deretter tillates oksimet med formel XVII å reagere f.eks., med et halogenert alky-lacetat under alkaliske betingelser, f.eks. ved å anvende K2C03i DMSO eller med en sterkere silylbeskyttelsesgruppe som TBDMS eller TBDPS, og NaH i THF for re-aksjonsbetingelsene, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen, f.eks., med jern/eddiksyre, for å gi det passende substituert anilin med formel (III<C>).
X representerer et halogen slik som f.eks. Cl, Br eller I
For de forbindelser hvor X<2>representerer en direktebinding og Y representerer Ci.6alkyl-NH-CO-, fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<d>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 7.
I et første trinn amideres de kjente 2-nitro-benzosyrer (XX) til intermediatene med formel (XXII) under kjente betingelser i faget, f.eks., ved å anvende et hydrok-sylert amin med formel (XXI) som tilsettes dråpevis til en blanding av (XX) i CH2CI2i nærvær av 1,1'karbonylbis-lH-imidazol.
Deretter beskyttes den primære frie alkohol ved å anvende kjente prosedyrer i faget, f.eks., ved å anvende en foresteringsreaksjon med eddikanhydrid i nærvær av pyridin.
Det således oppnådde intermediat med formel (XXIII) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, f.eks., ved å anvende jern/eddiksyre for å gi de substituerte aniliner med formel (III<d>).
V representerer en beskyttelsesgruppe slik som f.eks. metylkarbonyl.
For de forbindelser hvor X<2>representerer en direktebinding fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<e>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 7.
I et første trinn alkeneres de kjente 2-nitro-benzaldehyder (XIII) til intermediatene med formel (XXV) under kjente betingelser i faget, f.eks., ved å anvende Wittig-reaksjonen med det passende fosfoniumsalt med formel (XXIV).
Etter forestering av den frie karboksylsyre under standardbetingelser f.eks., ved å anvende etanol under sure betingelser, reduseres intermediatet med formel (XXVI) for å gi de ønskede substituerte aniliner med formel (III<e>).
Yi representerer et Ci_7alkyl.
Som ytterligere eksemplifisert i den eksperimentelle del av beskrivelsen, fremstilles gruppen av forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -NR<11->og a<1->a<2>=a<3->a4 representerer N-CH=N-CH, heretter referert til som forbindelser med formel (F"), generelt ved å anvende det følgende synteseskjema (skjema 9). Forbindelsene kan fremstilles ved kobling av det kjente 8-klor-2(metyltio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin med 2-aminofenolderivater med formel (XXVIII), hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (XXIX).
Deretter amineres pyrimido[5,4-d]pyrimidinet med formel (XXIX) ved å anvende en aminert alkohol (XXX) under kjente betingelser i faget, etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser for å gi målforbindelsene med formel (!'")■ Alternativt, for de forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -NR<11->og a<1->a2=a3-a4 representerer N-CH=CH-CH, fremstilles forbindelsene ved kobling av det kjente 4,6-diklor- (XXVII') med 2-aminofenolderivater med formel (XXVIII), hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (XXIX').
Deretter amineres pyrido[3,2-d]pyrimidinen med formel (XXIX') ved å anvende en aminert alkohol (XXX) under kjente betingelser i faget, etterfulgt av ringlukking under Mitsunobo-betingelser for å gi målforbindelsene med formel (I"") (skjema 10).
Hvor nødvendig eller ønsket, kan ethvert eller flere av de følgende ytterligere trinn i enhver rekkefølge utføres: (i) fjerning av enhver gjenværende beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (vi) hvor forbindelsen med formel (I) oppnås som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer oppløsning av blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer.
Forbindelser med formel (I), /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav kan omdannes til ytterligere forbindelser i henhold til oppfinnelsen ved å anvende prosedyrer kjent i faget.
Det vil bli verdsatt av fagmannen at i fremgangsmåtene beskrevet over kan de funksjonelle grupper av intermediatforbindelser trenge å bli blokkert av beskyttelsesgrupper.
Funksjonelle grupper, som det er ønskelig å beskytte, inkluderer hydroksy, amino og karboksylsyre. Passende beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkylsilylgrupper (f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tert-butvldifenvlsilvl eller trimetylsilyl), benzyl og tetrahydropyranyl. Passende beskyttelsesgrupper for amino inkluderer tert-butvloksvkarbonvl eller benzyloksykarbonyl. Passende beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer C(1.6)alkyl eller benzylestere.
Beskyttelsen og avbes kytte Isen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reaksjonstrinn.
I tillegg kan N-atomene i forbindelser med formel (I) metyleres ved kjente metoder i faget ved å anvende CH3-I i et passende løsningsmiddel slik som, f.eks. 2-propanon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppetransformasjon hvorav noen eksempler er nevnt heretter.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksi-der, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstitu-ert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkan-syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butyl hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, f.eks., vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer i faget. F.eks. kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. mot-strømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, f.eks., kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, f.eks., selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdannelse av de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedy-rene nevnt over er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget. Imidlertid tilveiebringer, i syntesen av forbindelsene med formel (I), den foreliggende oppfinnelse ytterligere intermediatene med formel (III)
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former
derav, hvori
V representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilyl;
Y representerer -C3.9alkyl-, -C3.9alkenyl-, -d-salkyl-oksy-d-salkyl-,
-d-salkyl-NR^-d-salkyl-, -d-salkyl-NR^-CO-d-salkyl-, -d-5alkyl-CO-NR<15>-d-5alkyl-, -d.6alkyl-CO-NH-, -d.6alkyl-NH-CO-, -d-7alkyl-CO-, Ci-6alkyl-CO-Ci-6alkyl; X<2>representerer en direktebinding, O, -0-d_2alkyl-, CO, -CO- d_2alkyl-, NR<12>, -NR<12->d_2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller d_2alkyl;
R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, d-6alkoksy-, d-6alkyl-,
Ci_6alkoksy- substituert med halo,
d_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; og
R2 representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->
karbonyl-,
Ci_4alkyloksykarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, d_4alkyl-, C2.6alkynyl-, C3_6cykloalkyl-, C3.6cykloalkyloksy-, Ci_6alkoksy-, Ar<5>, A^-oksy-, dihydroksyboran, Ci_6alkoksy- substituert med halo,
Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt
fra halo, hydroksy eller NR<5>R6,
Ci_4alkylkarbonyl- hvori nevnte Ci_4alkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller
Ci-4alkyl-oksy-;
R5 og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller d_4alkyl;
R12representerer hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->Ci_
4alkyl-,
C2.4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci_4alkylaminokarbonyl-, C2.4alkenylsulfonyl-, Ci.4alkyloksyCi_4alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller d_4alkyloksy-;
R<13>representerer hydrogen, Ci_4alkyl, Het<13>, Het<14->Ci_4alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci_4alkyloksy-;
R14 og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, d_4alkyl, Het<15->d_4alkyl- eller Ci.
4alkyloksyCi_4alkyl-;
Het<1>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, fu-ranyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert amino, d_4alkyl, hydroksy-d_4alkyl-, fenyl, fenyl-d_4alkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci_4alkyl- mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;
Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4allkyl-,
C^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;
Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3-6cykloalkyl,
hydroksy-Ci_4allkyl-, Ci.4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;
Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3-6cykloalkyl,
hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci.4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-;
Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl,
1,3,2-dioksaborolane eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er
substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl; og
Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-C^alkyl-,
4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;
Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,
pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvori nevnte Het<18>og Het<19>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller poly-hydroksy-Ci_4alkyl-;
Ar<1>,Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci_4alkylsulfonyl-, Ci_4alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci_4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy- eller Ci_4alkyl.
Spesielt intermediatene med formel (III) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder;
i) Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci_5alkyl-oksy-Ci_5alkyl-, -Ci_5alkyl-NR<13->Ci_5alkyl-, -Ci-ealkyl-NH-CO-;
ii)X<2>representerer en direktebinding, O, -0-Ci-2alkyl-, NR12, -NR1<2->Ci_2alkyl-, -
CH2-, -0-N=CH- eller C^alkyl;
iii) R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;
iv) R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksy karbonyl-,
C^alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, C^alkyl-, C2.6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>;
i en ytterligere utførelsesform representerer R<2>hydrogen, cyano, halo, hydroksy,
C2-6alkynyl- eller Het<1>; spesielt representerer R<2>hydrogen, cyano, halo, hydroksy, eller Ar<5>;
v) R<12>representerer hydrogen, C^alkyl, eller C^alkyloksykarbonyl;
vi) R<13>representerer Het^-C^alkyl, spesielt morfolinyl-C^alkyl;
vii) Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, Ci_4alkyl,
hydroksy-Ci_4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci-4alkyl-, Ci.4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;
viii) Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl.
Det er også en gjenstand av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelsen av et intermediat med formel (III) i syntesen av en makrocyklisk kinaseinhibitor slik som f.eks. forbindelse med formel (I).
Forbindelsene med formel (I) og intermediatene med formel (XXXI) av den foreliggende oppfinnelse er nyttige fordi de innehar farmakologiske egenskaper. De kan derfor anvendes som medisiner.
Følgelig vedrører denne oppfinnelse, i et ytterligere aspekt, intermediatene med formel (XXXI)
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk
isomere former derav, hvori
a1-a2=a3-a4 representerer et divalent radikal valgt fra N-CH=CH-CH eller N-CH = N-CH;
Y representerer -C3-9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO- eller -CO-NH -d-ealkyl-;
R<1>representerer hydrogen eller halo;
R2 representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksykarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl-Het<16->karbonyl- eller Ar<5>;
R<4>representerer hydroksy, C^alkyloksy-, Ai^-C^alkyloksy eller R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra
C^alkyloksy- eller Het<2->;
R<11>representerer hydrogen;
R<13>representerer Het^-C^alkyl, spesielt morfolinyl-C^alkyl;
Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller C^alkyl-;
i en ytterligere utførelsesform representerer Het<2>en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyl-, fortrinnsvis metyl; Het<14>representerer morfolinyl;
Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller pyrrolidinyl;
Ar<4>representerer fenyl;
Ar<5>representerer fenyl eventuelt substituert med cyano; samt anvendelsen av et intermediat med formel (XXXI) i syntesen av en makrocyklisk kinaseinhibitor slik som f.eks. forbindelsene med formel (I).
Som beskrevet i den eksperimentelle del heretter, har den veksthemmende effekt og antitumoraktiviteten til de foreliggende forbindelser og noen av intermediatene blitt demonstrert in vitro, i enzymatiske assayer på reseptor-tyrosinkinasen EGFR. I et alternativt assay ble den veksthemmende effekt av forbindelsene testet på den ovariale karsinomcellelinje SKOV3 ved å anvende kjente cytotoksiske assayer i faget slik som LIVE/DEAD (Molecular Probes) eller MTT.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) og intermediatene med formel (XXXI) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former for anvendelse i terapi. Mer spesielt i behandlingen eller forebyggingen av celleproliferasjons-medierte sykdommer. Forbindelsene med formel (I), intermediatene med formel (XXXI) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former kan heretter refereres til som forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Lidelser for hvilke forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er spesielt nyttige er aterosklerose, restenose, cancer og diabetiske komplikasjoner f.eks. retinopati.
I betraktning av anvendbarheten til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan det benyttes en fremgangsmåte for å behandle en celleproliferativ lidelse slik som aterosklerose, restenose og cancer.
Behandlingen omfatter systemisk eller topisk administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, til dyr, inklusive mennesker. Fagmannen vil forstå at en terapeutisk effektiv mengde av EGFR-inhibitorene av den foreliggende oppfinnelse er mengden tilstrekkelig for å indusere den veksthemmende effekt og at denne mengde varierer blant annet, avhengig av størrelsen, typen av neoplasien, konsentrasjonen av forbindelsen i den terapeutiske formulering og pa-sientens tilstand. Generelt vil en mengde av EGFR-inhibitor som skal administreres som et terapeutisk middel for behandling av celleproliferativ lidelse slik som aterosklerose, restenose og cancer, bestemmes fra tilfelle-til-tilfelle av en behand-lende lege.
Generelt er en passende dose én som resulterer i en konsentrasjon av EGFR-inhibitoren ved behandlingsstedet i området fra 0,5 nM til 200 uM, og mer vanlig 5 nM til 10 uM. For å oppnå disse behandlingskonsentrasjoner vil en pasient som trenger behandling trolig bli administrert mellom 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. Som bemerket over, kan mengdene over variere på en tilfelle-til-tilfelle basis. I disse behandlingsfrem-gangsmåter formuleres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis før til-førsel. Som beskrevet heri under, fremstilles passende farmasøytiske formuleringer ved kjente prosedyrer ved å anvende velkjente og lett tilgjengelige ingredienser.
På grunn av deres høye selektivitetsgrad som EGFR-inhibitorer, er forbindelsene med formel (I) og intermediatene med formel (XXXI) som definert over, også nyttige for å merke eller identifisere kinasedomenet innenfor reseptor-tyrosinkinasereseptorene. Til dette formål kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse merkes, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, ett eller flere atomer i molekylet med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelser som har minst ett halo som er en radioak-tiv isotope av jod, brom eller fluor; eller de forbindelser som har minst ett<H>c-atom eller tritiumatom.
Én spesiell gruppe består av de forbindelser med formel (I) og intermediatene med formel (XXXI) hvori R<1>er et radioaktivt halogenatom. I prinsippet er enhver forbindelse i henhold til oppfinnelsen inneholdende et halogenatom tilbøyelig for ra-
diomerking ved å erstatte halogenatomet med en passende isotope. Passende ha-logenradioisotoper for dette formål er radioaktive jodider, f.eks.<122>I, 123I, 125I,131I; radioaktive bromider, f.eks.<75>Br,7<6>Br,77Br og<82>Br, og radioaktive fluorider, f.eks.<18>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres ved en passende utbyttingsreaksjon eller ved å anvende enhver av prosedyrene som beskrevet heri over for å fremstille halogenderivater med formel (I).
En annen interessant form for radiomerking er ved å substituere et karbonatom med et<11>C-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom.
Således kan de radiomerkede forbindelser i henhold til oppfinnelsen anvendes i en fremgangsmåte for å spesielt merke reseptorseter i biologisk materiale. Frem-gangsmåten omfatter trinnene (a) å radiomerke en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, (b) å administrere denne radiomerkede forbindelse til biologisk materiale og deretter (c) detektere emisjonene fra den radiomerkede forbindelse.
Begrepet biologisk materiale er ment å omfatte hver type materiale som har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrepet til vevsprøver, plasma eller kroppsvæsker, men også til dyr, spesielt varmblodige dyr, eller deler av dyr slik som organer.
Når anvendt i in vivo assayer, administreres de radiomerkede forbindelser i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av de radiomerkede forbindelser detekteres ved å anvende avbildingsteknikker, slik som, f.eks., enfotontomo-grafi (SPECT) eller positronemisjonstomografi (PET) og lignende. På denne måte kan fordelingen av de spesielle reseptorseter gjennom hele kroppen detekteres og organer inneholdende reseptorsetene kan visualiseres ved avbildingsteknikkene nevnt over. Denne fremgangsmåte for avbilding av et organ ved å administrere en radiomerket forbindelse med formel (I) og deteksjon av emisjonene fra den radioaktive forbindelse utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for
behandling av enhver av de ovennevnte celleproliferative lidelser eller indikasjoner.
Mengden av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, også referert til her som den aktive ingrediens, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil selvfølgelig variere med den spesielle forbindelse, administrasjonsruten, mottakerens alder og tilstand og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles. En passende daglig dose ville være fra 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom ett og
fire inntak per dag.
Selv om det er mulig for den aktive ingrediens å bli administrert alene, er det foretrukket å presentere den som en farmasøytisk sammensetning. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortrynningsmiddel. Bæreren eller fortyn-ningsmidlet må være "akseptabelt" i betydningen av å være kompatibelt med de andre ingredienser i sammensetningen og ikke skadelig for mottakerne derav.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan fremstilles ved alle metoder velkjente i farmasifaget, f.eks., ved å anvende metoder slik som de beskrevet i Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Pub-lishing Company, 1990, se spesielt Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). En terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i baseform eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens kombineres i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray, øyedråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. For eksempel kan, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desin-tegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet i administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, f.eks., kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktbart middel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skadelige effekter på huden. Nevnte additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve.
Det er spesielt fordelaktige å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en for-utbestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Eksperimentell del
Heretter betyr begrepet "ADDP" l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin, "DMF" betyr /^/v-dimetylformamid, 'THF" betyr tetrahydrofuran, "DMSO" betyr dimetylsulfok-sid.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
a) Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[(6-klorpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino]-(intermediat 1)
En blanding av 4,6-diklor-pyrido[3,2-d]pyrimidin (0,00255 mol) og 4-klor-2-aminofenol (0,00446 mol) i isopropanol (30 ml) ble omrørt ved 50 °C i 2 h 30, deretter brakt til romtemperatur og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i eter, filtrert og tørket, hvilket ga 1 g (100 %) av intermediat 1.
b) Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[[6-[(6-hydroksyheksyl)amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]- (intermediat 2)
En blanding av intermediat 1 (0,00255 mol) og 6-amino-l-heksanol (0,0255 mol) ble omrørt ved 100 °C i 3 timer, deretter brakt til romtemperatur. Residuet ble renset ved kromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 70-200um), hvilket ga 0,71g (72 %) av intermediat 2, smeltepunkt 260 °C.
Eksempel A2
Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[[6-[(4-hydroksybutyl)amino]pyrido[3,2-c/]pyrimidin-4-yl]amino]- (intermediat 3)
En blanding av intermediat 1 (0,0013 mol) og 4-amino-l-butanol (0,026 mol) ble omrørt ved 100 °C i 4 timer, deretter brakt til romtemperatur og hydrolysert en mettet løsning av natriumklorid. Blandingen ble ekstrahert med DCM, dekantert, tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 70-200 um). Residuet (81 mg, 17 %) ble krystallisert fra acetonitril og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 69 mg (15 %) av intermediat 3, smeltepunkt 227 °C.
Eksempel A3
Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[[6-[(5-hydroksypentyl)amino]pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino]- (intermediat 4)
En blanding av intermediat 1 (0,0013 mol) og 5-amino-l-pentanol (0,0195 mol) ble omrørt ved 100 °C i 4 timer, deretter brakt til romtemperatur og hydrolysert en mettet av natriumklorid. Blandingen ble ekstrahert med DCM, dekantert og tørket over MgS04, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet till tørrhet. Residuet (0,45 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0,1; 70-200 um). Residuet (66 mg, 14 %) ble krystallisert fra acetonitril og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 59 mg (12 %) av intermediat 4, smeltepunkt 240 °C.
Eksempel A4
a) Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[[6-(metyltio)pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]- (intermediat 5)
En blanding av 8-klor-2-(metyltio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (0,0047 mol) og 2-amino-4-klorfenol (0,0094 mol) i dioksan (5 ml) ble omrørt ved 80 °C i 1 time, deretter avkjølt til romtemperatur, presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og deretter med dietyleter og tørket in vacuo, hvilket ga 1,2 g (80 %) av intermediat 5.
b) Fremstilling av fenol, 4-klor-2-[[6-[(6-hydroksyheksyl)amino]pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]- (intermediat 6)
En blanding av intermediat 1 (0,00172 mol) i 6-amino-l-heksanol (0,0022 mol) ble smeltet ved 100 °C etter 8 timer. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 35-70 um) hvilket ga 0,170 g fast stoff. Eter ble tilsatt. Det faste stoff ble filtrert fra og tørket in vacuo, hvilket ga 135 mg (20 %) av intermediat (6).
Eksempel A5
a) Fremstilling av pyrido[3,2-d]pyrimidin, 4,6-diklor- (intermediat 7)
DMF (3 dråper) ble satt til en blanding av 6-klor-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4(lH)-on
[171178-33-9] (0,00275 mol) og tionylklorid (0,179 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert (ved 80 °C) i 90 minutter. Løsningsmidlet ble inndampet. Noe diklormetan ble tilsatt og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i diklormetan. Den organiske løsning ble vasket med en mettet vandig K2C03-løsning, deretter tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,49 g (89 %) av intermediat (7). (HPLC: 85 % P).
b) Fremstilling av 4-[2-(6-klor-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino)-fenoksy]-smørsyre-etylester (intermediat 8)
Intermediat (7) (0,00245 mol) ble løst i 2-propanol (20 ml) (ikke spesielt løselig). 4-(2-aminofenoksy)butansyre-etylester (0,00416 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av /v,/V-dietyletanamin (0,00490 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (pumpe), hvilket ga 1,48 g av fraksjon (1) (grønnaktig fast stoff, 92 % P ved HPLC-MS; nærvær av noe utgangsmateriale B). Denne fraksjon (1) ble renset som beskrevet under.
Reaksjonen ble gjentatt.
Intermediat (7) (0,0055 mol) ble løst i 2-propanol (40 ml) (ikke spesielt løselig). 4-(2-aminofenoksy)butansyre, etylester (0,00935 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av /v,/V-dietyletanamin (0,0110 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble kombinert med fraksjon (1) og un-derkastet flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: n-heksan/EtOAc 3/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3,04 g av intermediat (8) (grønnaktig fast stoff i kvantitativt utbytte, anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing).
c) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-tert-butoksykarbonylamino-propylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre-etylester (intermediat
9)
Intermediat (8) (0,00026 mol) og (3-aminopropyl)karbaminsyre 1,1-dimetyletylester (0,00288 mol) ble blandet i 3 timer ved 100 °C i en lukket reaktor, hvilket ga fraksjon (1) (57 % P ved HPLC + 35 % av amidet).
Denne fraksjon (1) ble renset som beskrevet under.
Reaksjonen ble gjentatt.
Intermediat (8) (0,00026 mol) og (3-aminopropyl)karbaminsyre 1,1-dimetyletylester (0,00288 mol) ble blandet i 2,5 timer ved 100 °C i en åpen reaksjonskolbe (ikke i en lukket reaktor som beskrevet over). Blandingen ble kombinert med fraksjon (1). Renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: n-heksan/EtOAc 3/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat (9) (HPLC: 92 % P).
d) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-amino-propylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre-etylester (intermediat 10)
Intermediat (9) (0,00019 mol) ble løst i diklormetan (4,00 ml). Trifluoreddiksyre (0,05192 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet og gjenværende syre ble inndampet i rotasjonsinndamperen. Det resulterende residu (olje) ble tørket (høyvakuumpumpe), hvilket ga intermediat (10) (HPLC: 93 % P; kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing).
e) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-amino-propylamino)-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre (intermediat 11)
Intermediat (10) (0,00019 mol; 1 ekv) ble løst i tetrahydofuran (8,00 ml). Vann (1,00 ml) ble tilsatt. Litiumhydroksid-monohydrat (0,0019 mol) ble tilsatt som et fast stoff. Mer litiumhydroksid-monohydrat ble tilsatt inntil en basisk pH ble nådd (inntil da var den sur på grunn av CF3COOH-rester). Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 2 dager ved 65 °C. Løsningsmidlet ble inndampet i rotasjonsinndamperen, hvilket ga intermediat (11).(HPLC: 78 % P; kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing).
Eksempel A6
a) Fremstilling av 4-klor-6-fluor- pyrido[3,4-d]pyrimidin, (intermediat 12)
DMF (5 dråper) ble satt til en blanding av 6-fluor-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-on (0,00605 mol) og tionylklorid (0,39 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert (ved 80 °C) i 7 timer. Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,254 g av intermediat (12) (urent kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing).
b) Fremstilling av 4-[2-(6-fluor-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino)-fenoksy]-smørsyre-etylester (intermediat 13)
Intermediat (12) (0,00605 mol) ble løst i 2-propanol (40 ml). 4-(2-aminofenoksy)-butansyre, etylester [112290-16-1].hydroklorid (0,01028 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av /V,/V-dietyletanamin (0,01210 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: n-heksan/EtOAc 3/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,922 g av intermediat (13) (41 % utbytte over to trinn; gulaktig fast stoff; 97 % P ved
HPLC).
c) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-tert-butoksykarbonylamino-propylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre-etylester (intermediat
14)
Intermediat (13) (0,00027 mol) ble løst i DMSO (q.s.), i en reaktor. (3-aminopropyl)karbaminsyre 1,1-dimetyletylester [75178-96-0](0,07 ml) og /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2-propanamin [7087-68-5] (0,10 ml) ble tilsatt. Reaktoren ble lukket og blandingen ble varmet i 7 dager ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann og produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombi-nerte organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga fraksjon 1 av intermediat (14).
To andre fraksjoner av intermediat 14 ble fremstilt som følger:
Intermediat (13) (0,00027 mol) og (3-aminopropyl)karbaminsyre 1,1-dimetyletylester [75178-96-0] (0,00299 mol) ble blandet i en (lukket) reaktor og varmet ved 100 °C i 3 timer, hvilket ga fraksjon 2 av intermediat (14).
Intermediat (13) (0,00008 mol) og (3-aminopropyl)karbaminsyre 1,1-dimetyletylester [75178-96-0] (0,0009 mol) ble blandet i en åpen reaksjonskolbe og varmet ved 80 °C i 3 dager, hvilket ga fraksjon 3 av intermediat (14)
Fraksjon 1, 2 og 3 av intermediat 14 ble kombinert og renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel.
Intermediat 14 ble også fremstilt som følger:
Intermediat (13) (0,00027 mol) ble løst i DMF (3 ml). (3-aminopropyl)karbaminsyre-l,l-dimetyletylester [75178-96-0] (0,00040 mol) og cesiumkarbonat (0,00135 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 100 °C, deretter natten over ved 115 °C. Overskudd cesiumkarbonat ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat (14).
d) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-amino-propylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre-etylester (intermediat 15)
Intermediat (14) (0,00055 mol) ble løst i diklormetan (11,00 ml). Trifluoreddiksyre (0,143 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet og gjenværende syre ble inndampet i rotasjonsinndamperen. Det resulterende residu (olje) ble tørket (høyvakuumspumpe), hvilket ga intermediat (15) (HPLC: 91 % P; kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing).
e) Fremstilling av 4-{2-[6-(3-amino-propylamino)-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-ylamino]-fenoksy}-smørsyre (intermediat 16)
Intermediat (15) (0,00055 mol) ble løst i tetrahydrofuran (16,00 ml). Vann (2,00 ml) ble tilsatt. Litiumhydroksid-monohydrat (0,0055 mol) ble tilsatt som et fast stoff. Mer litiumhydroksid-monohydrat ble tilsatt inntil en basisk pH ble nådd (inntil da var den sur på grunn av CF3COOH rester). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 65 °C. Løsningsmidlet ble inndampet i rotasjonsinndamperen, hvilket ga intermediat (16) (HPLC: 88 % P; kvantitativt utbytte; anvendt i neste reaksjonstrinn, uten ytterligere rensing).
Eksempel A7
a) Fremstilling av allyl-(4-klor-5-fluor-2-nitro-benzyl)-metyl-amin (intermediat 17)
N-metyl-2-propen-l-amin (1,1 ekv) ble tilsatt til en løsning av 4-klor-5-fluor-2-nitro-benzaldehyd (1 ekv) i 1,2-dikloretan (207 ml), deretter ble MgS04(2 skjeer) tilsatt og den oppnådde løsning ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. NaBH(OAc)3(3 ekv) ble tilsatt i 5 porsjoner (én porsjon per time) og reaksjonsblandingen ble vasket med K2C03. Etter ekstraksjon med CH2CI2ble sjiktene sepa- rert. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet, for å gi intermediat (17).
b) Fremstilling av 2-[(allyl-metyl-amino)-metyl]-5-klor-4-fluor-fenylamin (intermediat 18)
En løsning av nitroderivatintermediatet (17) (1 ekv) i en løsning av H20 (120 ml) og NH4CI (5 ekv) ved romtemperatur ble løst i toluen (120 ml), deretter ble jern-pulver (5 ekv) langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert ved 105 °C. Det oppnådde ubearbeidede ble renset ved flashkromatografi. De ønskede produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, for å gi 4,8 g av intermediat (18).
c) Fremstilling av {2-[(allyl-metyl-amino)-metyl]-5-klor-4-fluor-fenyl}-(6-klor-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-amin (intermediat 19)
Trietylamin (3 ekv) ble satt til en løsning av 4,6-diklor-pyrido[3,2-c/]pyrimidin (1 ekv.) i acetonitril (tørket over AI2C03) (9 ml). HCI utviklet seg og reaksjonsblandingen ble luftet med N2i 10 til 15 minutter. Intermediat (18) ble tilsatt (1,7 ekv.) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur presipiterte et svakt gult fast stoff fra blandingen. Produktet ble samlet og tørket under høyvakuum, for å gi ønsket produkt.
EtOAc ble satt til modersjiktet og deretter presipiterte et hvitt fast stoff. Etter filtrering ble filtratet konsentrert og det oppnådde konsentrat ble renset ved flashkromatografi over silikagel (eluent: heksan/EtOAc 9/1). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, for å gi ønsket produkt.
Begge fraksjoner med ønsket produkt ble samlet, for å gi 0,750 g intermediat (19).
d) Fremstilling av /V6-allyl-/V4-{2-[(allyl-metyl-amino)-metyl]-5-klor-4-fluor-fenyl}-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4,6-diamin (intermediat 20)
En løsning av intermediat (19) (1 ekv) i 2-propenylamin (9,8 ekv) ble varmet natten over i et forseglet rør ved 100 °C, deretter ble den resulterende løsning konsentrert og tørket under høyvakuum, for å oppnå 0,487 g (115 %) av et semifast stoff som ble løst igjen i CH2CI22. Løsningen ble deretter filtrert og filtratet ble konsentrert igjen, for å gi 0,412 g (100 %) av intermediat (20).
e) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][l,4,6,ll]benzotetraazacyklo-tetradekin,16-klor-15-fluor-7,8,ll,12,13,18-heksahydro-12-metyl-, (9E)- (intermediat 21)
En blanding av intermediat (20) og Grubbs katalysator andre generasjon (0,2 ekv)
i CH2CI2(7 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 72 timer ved romtemperatur og refluksert igjen. En ekstra mengde B (20 %) ble tilsatt og deretter ble den resulterende blanding omrørt og refluksert igjen i 6 timer. Igjen ble ekstra B (20 %) tilsatt og blandingen ble refluksert igjen natten over. Etter konsentrasjon ble det oppnådde residu renset ved flashkromatografi over silikagel (eluent: acetat/heksan 1/1). Den ønskede fraksjon ble samlet og løs-ningsmidlet ble inndampet, for å gi 0,025 g (38 %) rent intermediat (21).
B. Fremstilling av forbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av 7W,19W-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-£»][13,l,4,6]benzoksa-triazacyklopentadekin, 17-klor-8,9,10,ll,12,13-heksahydro- (forbindelse 1)
Fra to separate dryppetrakter ble en løsning av tributylfosfin (0,00268 mol) i THF (20 ml) og en løsning av ADDP (0,00155 mol) i THF (20 ml) langsomt tilsatt samtidig til en løsning av intermediat 2 (0,00103 mol) i THF (20 ml) og DMF (2 m) av-kjølt ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, helt ut i en 1 N løsning av vandig saltsyre og etter 1 time ble blandingen fortynnet med DCM. Presipitatet ble filtrert fra, den organiske fase ble fordelt med en 10 % vandig løsning av kaliumkarbonat, tørket (MgS04) og konsentrert in vacuo. Det faste residu ble sonikert i varm isopropanol, filtrert fra, vasket med tørr eter og tørket in vacuo, hvilket ga 0,16 g (44 %) av forbindelse (1).
Eksempel B2
Fremstilling av 6,4-(nitrilometeno)pyrimido[4,5-£][13,l,4,6]benzoksatriaza-cyklopentadekin, 17-klor-7,8,9,10,ll,12,13,19-oktahydro- (forbindelse 2)
Fra to separate dryppetrakter ble en løsning av ADDP (0,00102 mol) i THF (2 ml) og en løsning av tributylfosfin (0,00177 mol) i THF (2 ml) langsomt tilsatt samtidig til en løsning av intermediat 6 (0,000681 mol) i THF (10 ml) og DMF (1,4 ml), og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble en løsning av ADDP (0,000340 mol) i THF (0,7 ml) og en løsning av tributylfosfin (0,000592 mol) i THF (0,7 ml) samtidig tilsatt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble hydrolysert og presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann deretter med isopropanol og så dietyleter, og tørket in vacuo, hvilket ga 0,124 g (49 %) av forbindelse (2), smeltepunkt >260
°C.
Eksempel B3
Fremstilling av 7W,21W-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][15,l,4,6,10]benzoksa-tetraazacykloheptadekin-12(13A<y>)-on, 8,9,10,11,14,15-heksahydro- (forbindelse 3)
1- [bis(dimetylamino)metylen]-3-oksid-lW-benzotriazolium, heksafluor-fosfat(l-)
[94790-37-1] (0,00057 mol) ble løst i DMF (20 ml) og omrørt ved romtemperatur. Intermediat (11) (0,00019 mol) ble løst i DMF (10 ml) og /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2- propanamin (0,00114 mol) ble tilsatt. Denne løsning ble langsomt tilsatt over en periode på 2 timer til den første løsning. Den lysegrønne løsning ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet (DMF) ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi, hvilket ga forbindelse (3).
Eksempel B4
Fremstilling av 7W,21W-6,4-(nitrilometeno)pyrimido[5,4-m][l,6,10,15]benzoksa-triazacykloheptadekin-12(13W)-on, 8,9,10,11,14,15-heksahydro- (forbindelse 4)
1- [bis(dimetylamino)metylen]-3-oksid-lW-benzotriazolium, heksafluor-fosfat(l-)
[94790-37-1] (0,00165 mol) ble løst i DMF (40 ml) og omrørt ved romtemperatur. Intermediat (16) (0,00055 mol) ble løst i DMF (20 ml) og /V-etyl-/V-(l-metyletyl)-2- propanamin (0,0033 mol) ble tilsatt. Denne løsning ble tilsatt langsomt over en periode på 2 timer til den første løsning. Den lysegrønne løsning ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet (DMF) ble inndampet, hvilket ga forbindelse (4).
Alle andre forbindelser kan fremstilles i henhold til disse prosedyrer med anmerk-ningen at forbindelsene med Y som er Ci_5alkyl og X<2>/X<*>NH cykliseres under ring-lukkingsmetatesebetingelser ved å anvende andre generasjon Grubbs katalysatorer av dienene (se eksempel B5 heretter)
Eksempel B5
Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][ 1,4,6,11]benzotetraazacyklo-tetradekin, 16-klor-15-fluor-7,8,9,10,11,12,13,18-oktahydro-12-metyl- (forbindelse 5)
Intermediat (21) (1 ekv) ble løst i en metanol/dioksanblanding (4/1), deretter ble katalysator Pt/C (0,3 ekv) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer under H2-atmosfære. Den resulterende blanding ble filtrert over en kort celite-pute og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Det oppnådde residu ble tørket under høyvakuum, for å gi 0,029 g (60 %) ren forbindelse (5).
Forbindelsesidentifikasion
Forbindelsene ble identifisert ved LC/MS ved å anvende et gradientelueringssystem på en omvendt fase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved sin spesifikke reten-sjonstid og sin protonerte molekylion MH<+->topp. HPLC-gradienten ble levert av et Waters Alliance HT 2790-system med en kolonnevarmer satt ved 40 °C. Strøm fra kolonnen ble delt til en Waters 996 fotodiodearray (PDA)-detektor og et Waters-Micromass ZQ massespektrometer med en elektrospray ioniseringskilde operert i positivt og negativt ioniseringsmodus. Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18 kolonne (3,5^m, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 50 % B og 50 % C i 6,5 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 1 minutt og reekvilibrere med 100 % A i 1,5 minutter. Et injek-sjonsvolum på 10^1 ble anvendt.
Massespektere ble oppnådd ved skanning fra 100 til 1000 i ls ved å anvende en holdetid på 0,1 s. Kapillærnålspenningen var 3kV og kildetemperaturen ble holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvergass. Kjeglespenning var 10 V for positivt ionisasjonsmodus og 20 V for negativt ionisasjonsmodus. Datafangst ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl : in vitro- hemmino av EGFR
In wfro-hemmingen av EGFR ble vurdert ved å anvende enten Flash Plate-teknologien eller glassfiberfilter-teknologien som beskrevet av Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; s. 95-105. Flash Plate-teknologien er generelt beskrevet av B.A. Brown et al. i High Throughput Screening (1997), s. 317-328. Redak-tører): Devlin, John P. Forlag: Dekker, New York, N. Y.
I Flash Plate EGFR kinasereaksjonsassayet inkuberes et kinasesubstrat bestående av biotinylert poly(L-glutaminsyre-L-tyrosin) (poly(GT)biotin) med det ovennevnte protein i nærvær av (<33>P)-radiomerket ATP. (<33>P)-fosforylering av substratet måles deretter som emittert lysenergi ved å anvende en streptavidinbelagt Flash Plate (PerkinElmer Life Sciences) ved å fange og kvantifisere bindingen av det biotin-merkede og radiomerkede substrat.
Detaljert beskrivelse
EGFR-kinasereaksjonen utføres ved 30 °C i 60 minutter i en 96-brønns mikrotiter Flash Plate (PerkinElmer Life Sciences). For hver av de testede forbindelser har en full doserespons 1,10~<6>M til 1,10~<10>M blitt utført. IRESSA<®>og Tarceva™ (erlotinib) ble anvendt som referanseforbindelser. Det 100 ul reaksjonsvolum inneholder 54,5 mM TrisHCI pH 8,0, 10 mM MgCI2, 100 uM Na3V04, 5,0 uM umerket ATP, 1 mM DTT, 0,009 % BSA, 0,8 uCi AT<33>P, 0,35 ug/brønn poly(GT)biotin og 0,5 ug EGFR-kinasedomene/brønn.
Reaksjonen stoppes ved å aspirere reaksjonsblandingen og vasking av platen 3x med 200 ul vask/stoppbuffer (PBS + 100 mM EDTA). Etter det siste vasketrinn ble 200 ul vask/stoppbuffer tilsatt til hver brønn og mengden av fosforylert (<33>P)-Poly(GT)biotin bestemt ved telling (30 sek/brønn) i en mikrotiterplate scintillator.
I glassfiberfilter-teknologien inkuberes EGFR-kinasereaksjonsassay, et kinasesubstrat bestående av poly(L-glutaminsyre-L-tyrosin) (poly(GT)), med det ovennevnte protein i nærvær av (<33>P) radiomerket ATP. (<33>P) fosforylering av substratet måles deretter som radioaktivitet bundet på et glassfiberfilter.
Detaljert beskrivelse
EGFR-kinasereaksjonen utføres ved 25 °C i 10 minutter i en 96-brønns mikrotiterplate. For hver av de testede forbindelser har en full doserespons 1,10"<6>M til 1,10"<10>M blitt utført. IRESSA<®>og Tarceva™ (erlotinib) ble anvendt som referanseforbindelser. Det 25 ul reaksjonsvolum inneholder 60 mM TrisHCI pH 7,5, 3 mM MgCI2, 3 mM Mn Cl2, 3 uM Na3V04, 50 ug/ml PEG20000, 5,0 uM umerket ATP, 1 mM DTT, 0,1 uCi AT<33>P, 62,5 ng/brønn poly(GT) og 0,5 ug EGFR-kinasedomene/ brønn.
Reaksjonen stoppes ved å tilsette 5 ul av en 3 % fosforsyreløsning. 10 ul av reaksjonsblandingen prikkes deretter på et Filtermat A filter (Wallac) og vaskes 3 ganger i 5 min. i 75 mM fosforsyre og 1 gang i 5 min. i metanol før tørking og kvantifisering på Typhoon (Amersham) ved å anvende en LE phosphorage storage screen.
Eksempel C. 2: Serumutsultet proliferasionsassav på ovariale karsinom SKOV3-celler
Den ovariale karsinomcellelinje (SKOV3) ble anvendt i et epidermalt vekstfaktorsti-mulert celleproliferasjonsassay, for å vurdere den hemmende effekt av forbindelsene på EGF i hele celler.
I et første trinn ble SKOV3-cellene inkubert i 24 timer i nærvær av 10 % FCS-serum. I det andre trinn ble cellene inkubert med forbindelsene som skulle testes i en serumfri tilstand (37 °C og 5 % (vol/vol) C02) og deretter stimulert i 72 timer med EGF ved en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml. Effekten av forbindelsene på EGF-stimuleringen ble til sist vurdert i et standard MTT-cellelevedyktighetsassay.
Den følgende tabell gir pIC50-verdiene til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, oppnådd ved å anvende kinaseassayene nevnt over.
D. Sammensetninaseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger passende for systemisk administrasjon til animalske og humane individer i over-ensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt tvers igjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I), (XXXI) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l : filmbelaqte tabletter
FrejTist|IJJ.ng.av tabjett
En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodekylsulfat (5 g) og polyvinyl pyrrolidon (10 g) i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydro-genert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og sammentrykket til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens. Belegg.
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i CH2CI2(150 ml). Deretter ble det tilsatt CH2CI2(75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsning ble tilsatt til den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert farge-suspensjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori a<1->a<2>=a<3->a<4>representerer et divalent radikal valgt fra N-CH=CH-CH, N-CH = N-CH eller CH-CH = N-CH; Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C3.9alkenyl-, -C^salkyl-oksy-C^salkyl-, -Ci-salkyl-NR^-Ci-salkyl-, -Ci-salkyl-NR^-CO-Ci-salkyl-, -Ci^alkyl-NH-CO-, -CO-C^alkyl-, -C^alkyl-CO-, Ci-ealkyl-CO-Ci-ealkyl; X<1>representerer -NH eller tautomer derav; X<2>representerer en direktebinding, O, -0-Ci_2alkyl-, NR<12>, NR<12->C!.2alkyl-, NR<17->CO-, NR^-CO-C^alkyl-, Het^-C^alkyl-, -0-N=CH- eller Ci-2alkyl; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy; R2 representerer hydrogen eller halo; R3 representerer hydrogen: R<4>representerer hydrogen;R<12>representerer hydrogen, C^alkyl eller C^alkyl-oksy-karbonyl-; R<13>representerer hydrogen eller morfolinyl-Ci.4alkyl; R<14>representerer hydrogen eller Ci-C4alkyl R<17>representerer hydrogen eller C^alkyl; Het<20>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl eller piperi dinyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; X<1>representerer NH X<2>representerer en direktebinding, Ci_2alkyl-, -0-Ci_2alkyl, NR<17->CO-, NR<17->CO-C!.2alkyl-, Het<20->d-2alkyl-, -O- eller -0-CH2-; R<1>representerer halo;
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -d-ealkyl-NH-CO- eller -CO-NH-d-6alkyl-; X<2>representerer en direktebinding, -d_2alkyl-, -O-dzalkyl, -O-, -0-CH2- eller Het<2>°-d-2alkyl-; R<1>representerer hydrogen eller halo; Het<20>representerer pyrrolidinyl eller piperidinyl;
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori R<1->substituenten er ved stilling 4', R<2->substituenten er ved stilling 5'.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori a<1->a<2>=a<3->a<4>representerer N-CH=CH-CH.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori a<1->a<2>=a<3->a<4>representerer N-CH=N-CH.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori a<1->a<2>=a<3->a<4>representerer CH-CH=N-CH.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse som en medisin.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for å behandle celleproliferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer.
10. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en effektiv kinasehemmende mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 7.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 til 7,karakterisert vedat den omfatter; a) kobling av 2-acetoksy-8-klorpyrimido[5,4-d]pyrimidinderivater (II) med passende substituerte aniliner (III), for å gi intermediatene med formel (IV), og avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV) etterfulgt av ringlukking under passende betingelser b) kobling av det kjente 8-klor-2(metyltio)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin med 2-aminofenolderivater med formel (XX), hvilket gir intermediatforbindelsene med formel (XXII); deretter amineres pyrido[3,2-d]pyrimidinet med formel (XXII) ved å anvende en aminert alkohol (XXIII) under kjente betingelser i faget, etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser for å gi målforbindelsene med formel (I")
NO20063323A 2003-12-18 2006-07-18 Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter NO337701B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0351062 2003-12-18
EP0351058 2003-12-18
PCT/EP2004/053501 WO2005058913A1 (en) 2003-12-18 2004-12-15 Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063323L NO20063323L (no) 2006-07-18
NO337701B1 true NO337701B1 (no) 2016-06-06

Family

ID=34702160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063323A NO337701B1 (no) 2003-12-18 2006-07-18 Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7799772B2 (no)
EP (1) EP1697384B1 (no)
JP (1) JP4936897B2 (no)
KR (1) KR101174672B1 (no)
AR (1) AR046957A1 (no)
AU (1) AU2004298448B2 (no)
CA (1) CA2549869C (no)
DE (1) DE602004012891T2 (no)
EA (1) EA013904B1 (no)
ES (1) ES2305887T3 (no)
HK (1) HK1099293A1 (no)
IL (1) IL176357A (no)
MX (1) MXPA06007017A (no)
MY (1) MY146415A (no)
NO (1) NO337701B1 (no)
NZ (1) NZ547794A (no)
TW (1) TWI347187B (no)
UA (1) UA83881C2 (no)
WO (1) WO2005058913A1 (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2305887T3 (es) 2003-12-18 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JP5380073B2 (ja) 2005-11-16 2014-01-08 エス＊バイオ プライベート リミティッド ヘテロアルキル結合ピリミジン誘導体
AU2007274284B2 (en) * 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
AU2007310843A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazoline derivatives as VEGFR3 inhibitors
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
JP5536647B2 (ja) * 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
RS53350B (en) 2008-09-22 2014-10-31 Array Biopharma, Inc. SUBSTITUTED COMPOUNDS OF IMIDASO [1,2-B] PYRIDASINE AS INK KINASE INHIBITORS
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
GB0921203D0 (en) 2009-12-03 2010-01-20 Al Lamee Kadem G Drugs formulations for cardiovascular stents
SG10201506591TA (en) 2010-05-20 2015-09-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012125668A1 (en) * 2011-03-17 2012-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US9096609B2 (en) * 2011-09-30 2015-08-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
BR112015007182A2 (pt) 2012-10-05 2017-07-04 Rigel Pharmaceuticals Inc inibidores de gdf-8
CA2911259A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Macrocycles as kinase inhibitors
ES2945905T3 (es) * 2014-02-07 2023-07-10 Exithera Pharmaceuticals Inc Compuestos y composiciones terapéuticos
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
MA39823A (fr) 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
CN107428760B (zh) 2014-11-16 2021-04-27 阵列生物制药公司 (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的晶型
ES2928084T3 (es) 2015-02-20 2022-11-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de GDF-8
MX2018004109A (es) 2015-10-05 2018-09-27 Univ Columbia Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías.
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
UA127826C2 (uk) 2016-05-18 2024-01-17 Локсо Онколоджі, Інк. СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US11584759B2 (en) * 2018-04-18 2023-02-21 Hitgen Inc. Macrocyclic kinase inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1997032880A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-12 Dr. Karl Thomae Gmbh PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558251A (no) 1956-06-11
DE2423536A1 (de) * 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
NZ181256A (en) 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4126687A (en) * 1976-05-17 1978-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiemetic, 1-(benzimidazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
US4442278A (en) * 1981-12-03 1984-04-10 Hughes Aircraft Company Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DK0892789T4 (da) * 1996-04-12 2010-04-06 Warner Lambert Co Irreversible inhibitorer af tyrosin kinaser
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AP2000001856A0 (en) 1997-12-24 2000-09-30 Vertex Pharma Prodrugs of aspartyl protease inhibitors.
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
PT1117659E (pt) 1998-09-29 2004-04-30 Wyeth Corp Cianoquinolinas substituidas como inibidores de tirosina-quinases de proteinas
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6593333B1 (en) * 1998-10-01 2003-07-15 Astrazeneca Ab Substituted anilino-quinazoline (or quinoline) compounds and use thereof
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
AU6998000A (en) * 1999-08-27 2001-03-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones as tyrosine kinase inhibitors
WO2001025220A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
TW200914443A (en) * 2000-06-30 2009-04-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted quinazolinyl furanaldehyde
WO2002020479A1 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6864255B2 (en) * 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
US7067507B2 (en) * 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
JP4326328B2 (ja) * 2001-07-16 2009-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用
KR100972131B1 (ko) 2002-02-28 2010-07-26 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 증식성 질병 치료용 아미노-치환（ｅ）-2,6-디알콕시스티릴 4-치환-벤질설폰
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003226705B2 (en) 2002-03-30 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
JP2005536486A (ja) 2002-07-09 2005-12-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の処置に使用するためのキナゾリン誘導体
WO2004009562A1 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted triazine kinase inhibitors
AU2003265348B2 (en) 2002-08-08 2007-08-16 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
AU2003284399A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Plk inhibitors
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
ES2305887T3 (es) * 2003-12-18 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidinas como agentes antiproliferativos.
KR101158440B1 (ko) * 2003-12-18 2012-07-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항증식활성을 지닌 3-시아노-퀴놀린 유도체
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
ES2330789T3 (es) * 2005-06-30 2009-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Anilino-piridinotriazinas ciclicas como inhibidores de gsk-3.
JP5380073B2 (ja) 2005-11-16 2014-01-08 エス＊バイオ プライベート リミティッド ヘテロアルキル結合ピリミジン誘導体
JP2007135441A (ja) 2005-11-16 2007-06-07 Kenichi Mikiya 新規タンパク質及びそれをコードする遺伝子
AU2007274284B2 (en) 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
AU2007310843A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazoline derivatives as VEGFR3 inhibitors
US20080219975A1 (en) * 2006-10-27 2008-09-11 Timothy Pietro Suren Perera Vegfr3 inhibitors
CA2687909C (en) 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
JP5536647B2 (ja) * 2007-07-27 2014-07-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
ES2424982T3 (es) 2008-03-10 2013-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-Aril-2-anilino-pirimidinas como inhibidores de cinasas PLK

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995019774A1 (en) * 1994-01-25 1995-07-27 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1997032880A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-12 Dr. Karl Thomae Gmbh PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Also Published As

Publication number Publication date
HK1099293A1 (en) 2007-08-10
EA200601177A1 (ru) 2006-10-27
US20070078132A1 (en) 2007-04-05
IL176357A0 (en) 2006-10-05
MY146415A (en) 2012-08-15
US8772272B2 (en) 2014-07-08
KR101174672B1 (ko) 2012-08-20
US20100173913A1 (en) 2010-07-08
KR20060126716A (ko) 2006-12-08
UA83881C2 (en) 2008-08-26
US8933067B2 (en) 2015-01-13
WO2005058913A1 (en) 2005-06-30
US7799772B2 (en) 2010-09-21
AU2004298448B2 (en) 2010-09-09
IL176357A (en) 2011-08-31
DE602004012891T2 (de) 2009-04-09
MXPA06007017A (es) 2006-08-31
US20130231353A1 (en) 2013-09-05
TW200528111A (en) 2005-09-01
AU2004298448A1 (en) 2005-06-30
TWI347187B (en) 2011-08-21
ES2305887T3 (es) 2008-11-01
CA2549869C (en) 2015-05-05
AR046957A1 (es) 2006-01-04
NZ547794A (en) 2009-11-27
NO20063323L (no) 2006-07-18
CA2549869A1 (en) 2005-06-30
EA013904B1 (ru) 2010-08-30
JP4936897B2 (ja) 2012-05-23
EP1697384A1 (en) 2006-09-06
JP2007514712A (ja) 2007-06-07
DE602004012891D1 (de) 2008-05-15
EP1697384B1 (en) 2008-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337701B1 (no) Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter
TWI432440B (zh) Ｍｔｋｉ喹唑啉衍生物類
US9365517B2 (en) 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
NO339891B1 (no) MTKI kinazolinderivater
CN100506823C (zh) 作为抗增殖药剂的吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶衍生物
BRPI0417534B1 (pt) derivados de pirido- e pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos, intermediários, seu processo de preparação e composição farmacêutica que os compreende e uso