NO339891B1 - MTKI kinazolinderivater - Google Patents

MTKI kinazolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO339891B1
NO339891B1 NO20073426A NO20073426A NO339891B1 NO 339891 B1 NO339891 B1 NO 339891B1 NO 20073426 A NO20073426 A NO 20073426A NO 20073426 A NO20073426 A NO 20073426A NO 339891 B1 NO339891 B1 NO 339891B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
het
hydroxy
4alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20073426A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20073426L (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Werner Constant Johan Embrechts
Marc Willems
Peter Ten Holte
Alexandra Papanikos
Pierre Henri Storck
Virginie Sophie Poncelet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/056609 external-priority patent/WO2006061417A2/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20073426L publication Critical patent/NO20073426L/no
Publication of NO339891B1 publication Critical patent/NO339891B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)

Description

Det humane genom omfatter om lag 2.000 proteiner som drar nytte av adenosin 5'-trifosfat (ATP) på en eller annen måte og om lag 500 av disse koder for protein-kinaser, dvs. protein-tyrosin- og protein-serin/treonin-kinasene, som deler et katalytisk domene bevart i sekvens og struktur, men som er merkbart forskjellige i hvordan deres katalyse reguleres. Substratfosforylering av disse enzymer er natu-rens dominerende molekylære vei for å organisere cellulær signaltransduksjon og regulering av biokjemiske prosesser generelt. Det er derfor ikke overraskende at abnormal fosforylering av cellulære proteiner er et kjennetegn på sykdom og at det er en groende interesse for anvendelsen av kinaseinhibitorer som legemidler for terapeutisk intervensjon i mange sykdomstilstander slik som cancer, diabetes, in-flammasjon og artritt.
Det er en gjenstand av foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe slike kinaseinhibitorer, som er kinazolinavledede makrocykler av den av den struktur og sammensetning som er angitt i krav 1, heretter også referert til som multimålsøkende kinaseinhibitorer (MTKI), funnet å inneha antiproliferativ aktivitet, slik som anti-cancer aktivitet og som følgelig er nyttige for behandling av det humane eller ani-malske legeme, f.eks. i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i hyperpro-liferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer. Oppfinnelsen vedrø-rer også farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i frembringelsen av antiproliferativ effekt.
Spesielt ble forbindelsene av foreliggende oppfinnelse funnet å hemme tyrosinkinase-enzymer, også kalt tyrosinkinaser. Tyrosinkinaser er en klasse med enzymer som katalyserer overføringen av det terminale fosfat i adenosintrifosfat til den fe-noliske hydroksygruppe i et tyrosinresidu nærværende i målproteinet. Det er kjent at flere onkogener, involvert i transformasjonen av en celle til en malign tumorcel-
le, koder tyrosinkinase-enzymer inklusive visse vekstfaktorreseptorer slik som EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF og VEGF. Denne familie av reseptor-tyrosinkinaser og spesielt EGF-familien av reseptor-tyrosinkinaser er ofte nærværende i vanlige humane cancere slik som brystcancer, ikke-småcellede lungecancere inklusive adenokarsi-nomer og skvamøs cellecancer i lungene, blærecancer, spiserørscancer, gastroin-testinal cancer slik som kolon-, rektal- eller magecancer, cancer i prostata, levkemi og ovarial, bronkial eller pankreatisk cancer, som er eksempler på celleprolifera-sjonslidelser.
Følgelig har det blitt funnet at den selektive hemming av tyrosinkinaser vil være av verdi i behandlingen av celleproliferasjonsrelaterte lidelser. Støtte for dette syn gis ved utviklingen av Herceptin® (Trastuzumab) og Gleevec™ (imatinib-mesylat) de første eksempler på målbaserte cancerlegemidler. Herceptin<®>(Trastuzumab) er rettet mot Her2/ neu, en reseptor-tyrosinkinase funnet å være forsterket opp til 100 ganger i ca 30 % av pasienter med invasiv brystcancer. I kliniske forsøk viste Herceptin<®>(Trastuzumab) seg å ha antitumoraktivitet mot brystcancer (gjennomgang av L.K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer the-rapy", 2002, Cancer Cell Vol.l, 117), og ga følgelig beviset for prinsippet for terapi rettet mot reseptor-tyrosin-kinaser. Det andre eksempel, Gleevec™ (imatinib-mesylat), er rettet mot abelson-tyrosinkinasen (BcR-Abl), en konstitutiv aktiv cyto-plasmisk tyrosinkinase til stede i praktisk talt alle pasienter med kronisk myeloisk levkemi (CML) og 15 % til 30 % av voksne pasienter med akutt lymfoblastisk levkemi. I kliniske forsøk viste Gleevec™ (imatinib-mesylat) en spektakulær virkning med minimale bivirkninger som førte til en godkjenning innen 3 måneder etter inn-levering. Passeringstiden til dette middel gjennom kliniske forsøk og regulatorisk gjennomgang har blitt et case-studie i hurtig legemiddelutvikling (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibi-tor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.CIin.Invest. 105, 3).
Ytterligere støtte er gitt ved demonstrasjonen at EGF reseptor-tyrosinkinaseinhibitorer, spesielt reduserer veksten i atymiske nakne mus av transplanterte kar-sinomer slik som humant brystkarsinom eller humant skvamøst cellekarsinom (Oversikt av T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Som en konse-kvens, har det for å behandle forskjellige cancere vært betydelig interesse i utviklingen av legemidler som bruker EGFR-reseptoren som mål. For eksempel under-går flere antistoffer som binder til det ekstracellulære domene i EGFR kliniske for-søk, inklusive Erbitux™ (også kalt C225, Cetuximab), som ble utviklet av Imclone Systems og er i fase III kliniske forsøk for behandlingen av flere cancere. Dess-uten er flere lovende oralt aktive legemidler som er potente og relativt spesifikke inhibitorer av EGFR-tyrosinkinasen nå godt fremskredene i kliniske forsøk. Astra-Zeneca-forbindelsen ZD1839, som nå kalles IRESSA<®>og godkjent for behandlingen av fremskreden ikke-småcellet lungecancer, og OSI/Genentech/Roche-forbindelsen OSI-774, som nå kalles Tarceva™ (erlotinib) , har vist markert virkning mot flere cancere i humane kliniske forsøk (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).
I tillegg til det ovennevnte har EGF-reseptor-tyrosinkinaser blitt vist å være impli-sert i ikke-maligne proliferative lidelser slik som psoriasis (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Det er derfor forventet at inhibitorer av EGF-type reseptor- tyrosinkinaser vil være nyttige i behandlingen av ikke-maligne sykdommer med usedvanlig stor cellulær proliferasjon slik som psoriasis, benign prostatisk hy-pertrofi, aterosklerose og restenose.
Det er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO96/33980 og i J. Med. Chem, 2002, 45, 3865 at visse 4 anilinosubstituerte kinazolinderivater kan være nyttige som inhibitorer av tyrosinkinase og spesielt av EGF-typen av reseptor-tyrosin-kinaser. Uventet ble det funnet at kinazolinderivater med foreliggende formel (I) som angitt i krav 1 som er forskjellige i struktur viser seg å ha tyrosinkinase-hemmende aktivitet.
Det er følgelig en gjenstand av foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere tyrosinkinaseinhibitorer nyttige i fremstillingen av medikamenter i behandlingen av celleproliferative relaterte lidelser.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-, -d-salkyl-NR^-d-salkyl-, -Ci_5alkyl-NR<14>-CO-Ci-5alkyl-, -d_6alkyl-NH-CO-, -NH-CO-d_6alkyl-, -CO-d_7alkyl-, -d-7alkyl-CO-, d-6alkyl-CO-d-6alkyl, -d-2alkyl-NR<23>-CO-CR16R<17>-NH-, -d_2alkyl-CO-NH-CR18R<19>-CO-, -d-2alkyl-CO-NR20-d-3alkyl-CO-, -d-2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-d-3alkyl-, -NR<22>-CO-d-3alkyl-NH-, -d-3alkyl-NH-CO-Het<20->, d.2alkyl-CO-Het<21->CO- eller -Het<22->CH2-CO-NH-d.3alkyl-;
X<1>representerer O, -0-d-2alkyl-, -0-N=CH-, NR11 eller -NR<11->C1.2alkyl-;
X<2>representerer en enkeltbinding, Ci_2alkyl, O, -0-Ci_2alkyl-, CO, -CO-Ci-2alkyl-, -
0-N=CH-, NR<12>eller NR12-Ci_2alkyl-;
R<1>representerer hydrogen, cyano, halogen eller hydroksy;
R2 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, hydroksykarbonyl-,
Ci_4alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci_4alkyl-, C2.6alkynyl-, Ar<5>, Het<1>eller
dihydroksyboran;
R3 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, formyl, Ci_6alkoksy-, Ci.
6alkyl-,
Ci_6alkoksy- substituert med halogen, eller R3 representerer Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller
halogen;
R<4>representerer Ar<4->Ci_4alkyloksy-, Ci_4alkyloksy- eller R<4>representerer Ci.
4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, halogen, Ci_4alkyloksy-, Ci.4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-, NR37R38-karbonyloksy-, Het<5->karbonyloksy-, NR<7>R<8>, NR<9>R<10->karbonyl-, Het<3->karbonyl-,
Het<13->oksy- eller Het<2->;
R7 representerer hydrogen, hydroksy-Ci_4alkyl- eller Ci.4alkyl;
R<8>representerer C3.6cykloalkyl; Het<6->karbonyl-; Het<7->aminokarbonyl-; Het<8>;
Het9-oksykarbonyl-; Het<10->sulfonyl-; Ci_4alkyloksykarbonyl;
mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-; mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl substituert med Ci.4alkylsulfonyl-; eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; eller
R<8>representerer Ci.4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-,NR25R<26>, aminokarbonyloksy-, Ci.4alkylkarbonyloksy-, aminokarbonyl-, hydroksy-Ci_4alkyloksy-, Ci.4alkyloksy-Ci.4alkyloksy-, og
Het<11>;
R<9>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl-;
R<10>representerer Het<4>eller Ci_4alkyl- substituert med Ci_4alkylsulfonyl-;
R<11>representerer hydrogen, Ci_4alkyl- eller Ci.4alkyl-oksy-karbonyl-;
R<12>representerer hydrogen, Ci_4alkyl-, Ci.6alkyloksykarbonyl- eller Ci_
6alkyloksykarbonyl- substituert med fenyl;
R13representerer hydrogen, Het<14->Ci_4alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl eller R<13>representererAr<6->sulfonyl eller Het<24->Ci_
4alkylkarbonyl;
R14 og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_4alkyl,
Het<15->Ci_4alkyl- eller Ci_4alkyloksyCi.4alkyl-;
R16 og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl eller Ci-4alkyl substituert med hydroksy-, C3.6cykloalkyl eller fenyl; eller R<16>og R17 tatt sammen
med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<18>representerer hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller
fenyl;
R<19>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<20>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<21>representerer hydrogen, Ci_4alkyl, Het<23->Ci_4alkylkarbonyl- eller
R<21>representerer mono- eller difCi^alkyOamino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt
substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci_4alkyloksy;
R<22>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller
Ci_4alkyloksy;
R<23>representerer C^alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, C^alkyloksy- ellerHet25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med
karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<2>5ogR2<6>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-,
aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-;
R<2>7ogR2<8>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-,
aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; eller for de forbindelser med formel (I) hvori Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl pyrrolidinyl eller tiomorfolinyl substituert medNR27R<28->Ci.4alkyl nevnte R<27>og R<28>representerer hver uavhengig Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R<29>og R<30>representerer hver uavhengig hydrogen, aminosulfonyl, aminokarbonyl,
mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminosulfonyl-, eller
Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR31R<32>, Q^alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, C^alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-;
R<31>og R<32>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-,
aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, hydroksy- og C^alkyloksy-;
R<33>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<34>representerer Ci-4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Ci_4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-,
hydroksy- og C^alkyloksy-;
R<35>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<36>representerer Ci-4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci.4alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-,
hydroksy- og Ci_4alkyloksy-;
R<37>og R<38>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-,
Het<12>eller Ci.4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra
C^alkylsulfonyl-, hydroksy- og C^alkyloksy-;
R<39>og R<40>representerer hver uavhengig aminosulfonyl, aminokarbonyl,
mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller
C^alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR31R32, C^alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, C^alkyloksy-, amino-karbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-, eller C^alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt
fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-;
Het<1>representerer tiazolyl eller 2-bora-l,3-dioksolanyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, C^alkyl, hydroksy-C^alkyl-, fenyl, fenyl-C^alkyl-,
C^alkyl-oksy-C^alkyl- mono- eller di(C!.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino,NR29R<30>, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, Ci-4alkylsulfonyl eller
Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR27R<28>, Q^alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller
di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, eller
Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-, eller Ci_4a I kyl karbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt
fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; eller
Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR27R<28>, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller
C^alkyloksy- eventuelt substituert med C^alkyloksy-, eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt
fra hydroksy-, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-;
Het<3>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<3>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hydroksy-, amino, C^alkyl-, Ca-scykloalkyl-Ci^alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl-, amino-Ci_4alkyl-, Mono- eller di(Ci_4alkyl) amino-
C^alkyl,NR35R<36>, C1.4alkyl-sulfonyl-C1.4alkyl- eller C^alkyloksy- eventuelt
substituert med C^alkyloksy- eller hydroksy; eller
Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra NR<3>5R36,Ci.4alkyl-sulfonyl-Ci_4alkyl- eller
C^alkyloksy- eventuelt substituert med C^alkyloksy- eller hydroksy;
Het<4>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<4>er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl-sulfonyl-C^alkyl-, Ci.4alkyloksy- eventuelt substituert med C^alkyloksy- eller hydroksy;
Het<5>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<5>eventu-
elt er substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(Ci_4alkyl)-amino-,
Ci-4alkyl,
Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra piperazinyl,
piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte heterocykler eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino, hydroksy-Ci.
4alkyl-, Ci-4alkyloksy-Ci_4alkyl- og Ci_4alkyl-;
Het<8>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl,
1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<8>eventuelt er substituert med aminosulfonyl, aminokarbonyl,
mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller
C^alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra amino, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino-, NR33R3<4>, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller
C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt
fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; eller
Het<8>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl eller piperazinyl hvori nevnte Het<8>er substituert med aminokarbonyl,
mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller
C^alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR33R34, C^alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, C^alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller C^alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt
fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-;
Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra piperazinyl,
piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte heterocykler eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci^alkyloksy-Ci^alkyl- og C^alkyl-;
Het<11>representerer 2-imidazolidinonyl- eller
Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig
to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller C^alkyl-;
Het<13>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl, piperazinyl eller pyrrolidinyl;
Het<14>og Het<15>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,
piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<14>og Het<15>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci_4alkyl;
Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl;
Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl;
Het<21>representerer pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl;
Het<22>representerer pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl;
Het<23>og Het<25>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,
pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvori nevnte Het<23>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci.4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;
Het<24>representerer morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl;
Ar<4>, Ar<5>eller Ar<6>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med nitro, cyano, Ci-4alkylsulfonyl-, Ci_4alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci.4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci.4alkyloksy- eller Ci.4alkyl;
viderekarakterisert vedat enten
Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci_4alkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci_4alkyl- mono-eller di(C!.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;
R<13>representerer C!.6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl eller
R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Het<24->Ci_4alkylkarbonyl; eller
R4 representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra Ci^alkyloksy-C^alkyloksy-, NR<37>R<38->karbonyloksy-, Het<5->karbonyloksy-, NR<7>R<8>, NR<9>R<10->karbonyl-, Het<3->karbonyl-, Het<13->oksy- eller Het<2->; hvori
R<8>representerer Het<7->aminokarbonyl-; Het<9->oksykarbonyl-; Het<10->
sulfonyl-;
Ci_4alkyloksykarbonyl; mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-; mo-no- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl substituert med C^alkyl-
sulfonyl-; eller
Ci-4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl, hydroksy- og C^alkyloksy-; eller R<8>representerer C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-,NR25R<26>, aminokarbonyloksy-,
Ci_4alkylkarbonyloksy-, aminokarbonyl-, Ci.4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-, og Het<11>; og
Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl eller tiomorfolinyl hvor nevnte Het<2>er substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra NR<2>7R28,Ci_4al-kylsufonyl, aminokarbonyloksy, aminokarbonyl og mono- eller di-(Ci_4alkyl)aminokarbonyl; eller
Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy og Ci.4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl;
eller Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR27R28, Ci.4a<l>kylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl; eller
Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy og Ci.4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl;
or Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR27R28, Ci.4a<l>kylsulfonyl, aminokarbonyloksy, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl; eller
Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy og Ci.4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, er
- halo generisk for fluor, klor, brom og jod; - C12alkyl definerer metyl eller etyl; - C13alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl og lignende; - C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - C1.5alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 5 karbonatomer slik som, f.eks., metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, 1- metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - C16alkyl er ment å inkludere Q.salkyl og de høyere homologer derav med 6 karbonatomer slik som, f.eks. heksyl, 1,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl og lignende; - C^alkyl er ment å inkludere Ci-6alkyl og de høyere homologer derav med 7 karbonatomer slik som, f.eks. 1,2,3-dimetylbutyl, 1,2-metylpentyl og lignende; - C3.9alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 3 til 9 karbonatomer slik som propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og lignende; - C2.4alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 2 til 4 karbonatomer slik som, f.eks. vinyl, 2- propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl og lignende; - C3.9alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 3 til 9 karbonatomer slik som, f.eks. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl og lignende; - C2-6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én trippelbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som, f.eks., 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3-heksynyl og lignende; - C3.6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; - Ci_4alkyloksy definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende; - Ci_6alkyloksy er ment å inkludere Ci_4alkyloksy og de høyere homologer slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende; - polyhydroksy-Ci^alkyl er generisk for et C^alkyl som definert i det foregående, som har to, tre eller hvor mulig flere hydroksysubstituenter, slik som f.eks. trifluormetyl.
Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter, refererer begrepet formyl til et radikal med formel -CH(=0). Når X<1>representerer det divalente radikal -O-N=CH-, er nevnte radikal bundet med karbonatomet til den R<3>, R<4->bærende cyklis-ke enhet i forbindelsene med formel (I) og når X<2>representerer det divalente radikal -0-N=CH-, er nevnte radikal bundet med karbonatomet til den R<1>, R<2->bærende fenylenhet i forbindelsene med formel (I).
Heterocyklene som nevnt i definisjonene over og heretter, er ment å inkludere alle mulige isomere former derav, f.eks. inkluderer pyrrolyl også 2W-pyrrolyl; triazolyl inkluderer 1,2,4-triazolyl og 1,3,4-triazolyl; oksadiazolyl inkluderer 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl og 1,3,4-oksadiazolyl; tiadiazolyl inkluderer 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl; pyranyl inkluderer 2W-pyranyl og 4W-pyranyl.
Videre kan heterocyklene som nevnt i definisjonene over og heretter være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom ethvert ringkarbon eller hetero-atom som passende. Således kan, f.eks., når heterocykelen er imidazolyl, den være en 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 3-imidazolyl, 4-imidazolyl og 5-imidazolyl; når den er tiazolyl, kan den være 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl; når den er triazolyl, kan den være 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl og l,3,4-triazol-2-yl; når den er benzotiazolyl, kan den være 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl og 7-benzotiazolyl.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, f.eks., uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svo-velsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, f.eks., eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksal-syre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vin-syre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er, f.eks., natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farma- søytisk akseptable aminer slik som, f.eks., ammoniakk, alkylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.
Omvendt kan nevnte saltformer omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.
Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike sol-vater er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt i det foregående definerer de mulige forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kje-miske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, nevnte blandinger inneholdende alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer med den grunnleggende molekylstruk-tur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i tilsetning med hverandre er ment å være omfattet innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om ikke eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inklu-dert innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
En første gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -d-5alkyl-NR<13>-d-5alkyl-, -d-5alkyl-NR<14>-CO-d-5alkyl-, -d-ealkyl-CO-NH-, -d-6alkyl-NH-CO-, -d-2alkyl-NR<23>-CO-CR16R17-NH-, -d-2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-d-3alkyl eller d-3alkyl-NH-CO-Het<20->;
X<1>representerer en enkeltbinding, O, -0-d_2alkyl-, NR<11>eller -NR<11->C1.2alkyl-;
X<2>representerer en enkeltbinding, -d_2alkyl-, CO-d_2alkyl eller NR<12->d_2alkyl-;
R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy;
R2 representerer hydrogen, halo, cyano, d-ealkynyl, hydroksy, hydroksykarbonyl,
d_4alkyloksykarbonyl- eller Het<1>;
R<3>representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, formyl, Ci_6alkyloksy eller
Ci_6alkyloksy- substituert med halogen;
R<4>representerer Ar^-C^alkyloksy, C^alkyloksy-, eller C^alkyloksy- substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Q^al-kyloksy-,
Ci.4alkyloksy-Ci-4alkyloksy, NR<7>R<8>eller Het<2>;
R<7>representerer hydrogen, hydroksyCi-4alkyl- eller Ci_4alkyl;
R<8>representerer Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, C^alkylkarbonyloksy eller NR25R26;
spesielt representerer R<8>Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter
valgt fra Ci_4alkylsulfonyl- eller NR25R26;
R<11>representerer hydrogen, Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci.4alkyl;
R<12>representerer hydrogen eller C^alkyl;
R<13>representerer Ci-6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl eller R<13>
representerer Ar<6->sulfonyl eller Het<24->Ci-4alkylkarbonyl;
R14 ogR1<5>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkyl;
R16 og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med C3-6cykloalkyl eller R16 og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<21>representerer hydrogen;
R<23>representerer C^alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, C^alkyloksy- eller Het25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med
karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<2>5ogR2<6>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci.4alkyl, Ci.4alkylsulfonyl,
C^alkyloksykarbonyl eller C^alkylkarbonyl;
R27og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen, C^alkyl, C^alkylsulfonyl,
Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkylkarbonyl;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci_4alkyl, hydroksy-C^alkyl-, fenyl, fenyl-C^alkyl, Ci^alkyloksyC^alkyl-, mono- eller difQ.
4alkyl)amino- eller aminokarbonyl-;
Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl-NR27R<28>; eller Het<2>representerer piperidinyl eller piperazinyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller -C^alkyl-NR27R28;
Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl;
Het<25>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperazinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl,
C^alkyloksy-C^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl; eller
Ar<4>, Ar<5>eller Ar<6>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med
nitro, cyano, hydroksy, hydroksyCi-4alkyl, Ci-4alkyl eller Ci_4alkyloksy; videre Karakterisert ved at enten
Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; eller
R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra C^alkyloksy-C^alkyloksy-,NR<7>R<8>eller Het<2>.
En annen gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -C^alkyl-CO-NH-, -C^alkyl-NH-CO-, -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-, -C1.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-C1.3alkyl eller C^alkyl-NH-CO-Het<20->;
X<1>representerer en direktebinding, O, -0-Ci_2alkyl-, NR<11>, eller -NR<11->Ci_2alkyl-; X<2>representerer en direktebinding, -Ci_2alkyl-, CO-Ci_2alkyl eller NR<12->Ci-2alkyl-; R<1>representerer hydrogen eller halogen;
R<2>representerer hydrogen, halogen, C2.6alkynyl, cyano eller Het<1>;
R<3>representerer hydrogen;
R<4>representerer Ar<4->Ci_4alkyloksy, Ci_4alkyloksy-, eller Ci_4alkyloksy- substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4al-kyloksy-,
C^alkyloksy-C^alkyloksy,NR<7>R<8>eller Het<2>;
R<7>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl;
R<8>representerer Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkylsulfonyl-, hydroksy, Ci-4alkylkarbonyloksy eller NR25 R26;
R<11>representerer hydrogen eller C^alkyl;
R<12>representerer hydrogen eller C^alkyl;
R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med
fenyl;
R14 og R<15>representerer hydrogen;
R<16>og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkyl eventuelt substituert med C3-6cykloalkyl eller R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<21>representerer hydrogen;
R<23>representerer Ci-4alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, Ci_4alkyloksy- ellerHet25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med
karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller Q^a I kyl karbonyl;
R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4a I kyl karbonyl;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl-;
Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller -Ci_4alkyl-NR27R28;
Het<20>representerer pyrrolidinyl;
Het<25>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperazinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl,
C^alkyloksy-C^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl;
Ar<4>representerer fenyl;
Ar<5>representerer fenyl; eller
Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro; videre
karakterisert vedat enten
Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; eller
R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra Ci-4alkyloksy-Ci-4alkyloksy-, NR<7>R<8>eller Het<2>; spesielt Ci_4alkyloksy substituert med C^alkyloksy-C^alkyloksy- eller NR<7>R<8>.
En annen gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C^salkyl-NR^-C^salkyl-, -C^salkyl-NR^-CO-C^s<a>lkyl-, -C1.2alkyl-NR<21->H2-CO-NH-C1.3alkyl- eller -d.2alkyl-NR<23>-CO-CR<16>R<17>-NH-;
X<1>representerer O eller -0-Ci_2alkyl-;
X<2>representerer en enkelbinding, Ci_2alkyl, -CO-Ci_2alkyl eller NR<12->Ci_2alkyl;
R<1>representerer hydrogen eller halogen; spesielt representerer R<1>hydrogen; R2 representerer halogen, acetylen eller Het<1>; spesielt representerer R<2>halogen
eller Het<1>;
R3 representerer hydrogen;
R<4>representerer Ar<4->C!_4alkyloksy-, C^alkyloksy- eller C^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>, NR<7>R<8>, hydroksy og Ci-4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-;
R7 representerer hydrogen eller Ci-4alkyl;
R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med NR<25>R<26>eller Ci_4alkylsulfonyl;
R<12>representerer hydrogen eller C^alkyl-;
R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med
fenyl;
R16 og R<17>representerer hydrogen, C^alkyl eller R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<23>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl;
R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4a I kyl karbonyl;
R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4a I kyl karbonyl;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl;
Het<2>representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med
Ci_4alkyloksykarbonyl eller NR27R28-Ci_4a<l>kyl;
Ar<4>representerer fenyl;
Ar<5>representerer fenyl; eller
Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
En interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -Ci-2alkyl-NR<21->H2-CO-NH-Ci.3alkyl- eller -Ci_2alkyl-NR<23>-CO-CR16R17-NH-; spesielt representerer Y -C3.9alkyl-, -C1.5alkyl-NR<13->C1.5alkyl- eller
-C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-
X<1>representerer O eller -0-Ci_2alkyl-; spesielt representerer X<1>O
X<2>representerer en direktebinding, Ci.2alkyl, -CO-Ci.2alkyl eller NR<12->Ci.2alkyl;
spesielt representerer X<2>en direktebinding eller NR<12->Ci.2alkyl-;
R<1>representerer hydrogen eller halo; spesielt representerer R<1>hydrogen; R2 representerer halo, C2.6alkynyl, cyano eller Het<1>; spesielt representerer R2 halo,
acetylen eller Het<1>; mer spesielt representerer R<2>halo eller Het<1>; R3 representerer hydrogen;
R<4>representerer Ar<4->C!_4alkyloksy-, C^alkyloksy- eller C^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>, NR<7>R<8>, hydroksy og Ci^alkyloksy-C^alkyloksy-; spesielt representerer R<4>Ar<4->Ci_4al-kyloksy-,
C^alkyloksy- eller C^alkyloksy substituert med Ci^alkyloksy-C^alkyloksy-; R7 representerer hydrogen eller Q^alkyl;
R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med NR<25>R<26>eller Ci_4alkylsulfonyl;
R<12>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl-;
R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl;
R16 og R<17>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R23representerer hydrogen eller C^alkyl; spesielt representerer R<23>C^alkyl og R<23>representerer hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til
hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkylkarbonyl;
R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkylkarbonyl;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl;
Het<2>representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller NR<2>7R28-Ci_4a<l>kyl; spesielt representerer Het<2>1,1-dioksotiomorfolinyl; piperidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl; eller piperazinyl substituert med C^alkyloksykarbonyl eller NR27R28-C!_4alkyl-; Ar<4>representerer fenyl;
Ar<5>representerer fenyl; eller
Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
En interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C^salkyl-NR^-C^alkyl-, -C^salkyl-NR^-CO-C^<a>lkyl-, -C1.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-C1.3alkyl-, C^ealkyl-NH-CO- eller -C^alkyl-NR<23->CO-CR16R<17->NH-; spesielt representerer Y -C3.9alkyl-, Ci_6alkyl-NH-CO--Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl- eller
-C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-
X<1>representerer O eller -O-C^alkyl-; spesielt representerer X<1>O
X<2>representerer en direktebinding, Ci_2alkyl, -CO-Ci_2alkyl eller NR<12->Ci_2alkyl;
spesielt representerer X<2>-CO-Ci_2alkyl eller NR<12->Ci_2alkyl-;
R<1>representerer hydrogen, cyano eller halo; spesielt representerer R<1>hydrogen
eller halo, mer spesielt representerer R<1>hydrogen, fluor eller brom; R2 representerer halo, C2.6alkynyl, cyano eller Het<1>; spesielt representerer R<2>halo,
acetylen eller Het<1>; mer spesielt representerer R2 halo eller Het<1>; R3 representerer hydrogen;
R<4>representerer Ar<4->C!_4alkyloksy-, C^alkyloksy- eller C^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>, NR<7>R<8>, hydroksy og Ci-4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-; spesielt representerer R4 Ar4-Ci_4al-kyloksy-,
Ci_4alkyloksy- eller Ci_4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>, NR<7>R<8>eller hydroksy;
R7 representerer hydrogen, hydroksy-Ci_4alkyl- eller Ci_4alkyl;
R<8>representerer Ci_4alkylkarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl substituert med hydroksy-Ci^alkyloksy-, NR<2>5R26, C^alkylkarbonyloksy- eller Q..
4alkylsulfonyl;
R<12>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl-;
R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med
fenyl;
R16 ogR1<7>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl eller R<16>og R17 tatt
sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<23>representerer Ci-4alkyl eventuelt substituert med Het25;
R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller C^alkylkarbonyl;
R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkylkarbonyl;
Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl;
Het<2>representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller NR<2>7R28-Ci_4a<l>kyl; spesielt representerer Het<2>1,1-dioksotiomorfolinyl; piperidinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl; eller piperazinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller NR27R28-Ci_4alkyl-; Het<25>representerer morfolinyl;
Ar<4>representerer fenyl;
Ar<5>representerer fenyl; eller
Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
En ytterligere interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci-salkyl-NR^-CO-Ci-salkyl-, -C1.2alkyl-NR21-H2-CO-NH-C1.3alkyl- eller -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; X<1>representerer O eller -0-Ci_2alkyl-; X<2>representerer en direktebinding, Ci_2alkyl, -CO-d.zalkyl eller NR^-C^alkyl;
R<1>representerer hydrogen eller halo; R2 representerer halo, acetylen eller Het<1>R3 representerer hydrogen eller cyano; R<4>representerer Ar^-C^alkyloksy-, C^al-kyloksy- eller
Ci_4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>,NR<7>R<8>,hydroksy og Ci.4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-;
R<7>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl; R<8>representerer Ci_4alkyl substituert
med NR<25>R<26>eller Ci_4alkylsulfonyl;
R12representerer hydrogen eller C^alkyl-; R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller
C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl;
R16 og R<17>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<23>representerer Ci-4alkyl ogR23representerer hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl;
R<2>5,R26,R2<7>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller C^a I kyl karbonyl; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl; Het<2>representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>
eventuelt er substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller NR27R2<8->Ci_4alkyl;
Ar<4>og Ar<5>representerer fenyl; Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
Annen spesiell gruppe forbindelser er:
- de forbindelser med formel (I) hvori -X<1->representerer -0-; - de forbindelser med formel (I) hvori -X<1->representerer Ci_2alkyl; - de forbindelser med formel (I) hvori -X<1->representerer -NR<11->, spesielt -NH-; - de forbindelser med formel (I) hvori -X<2->representerer -NR<12->Ci_2alkyl, spesielt -NCCH^-C^alkyl-; - de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er fluor, klor eller brom; - de forbindelser med formel (I) hvori R<2>er fluor, klor eller brom; - de forbindelser med formel (I) hvori R<2>er Het<1>, spesielt 2-bora-l,3-dioksolanyl; - de forbindelser med formel (I) hvori R<4>er ved stilling 7 i strukturen med formel
(I)-
- de forbindelser med formel (I) hvori R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med hydroksy og én substituent valgt fra NR<7>R<8>eller Het<2->; - de forbindelser med formel (I) hvori R<7>er hydrogen eller metyl og R<8>representerer aminokarbonyl-Ci^alkyl-, NR<25>R26, Ci^alkylsulfonyl-C^alkyl-, Q^alkylkarbonyloksy-Ci^alkyl eller Het<11->C1.4alkyl-; spesielt de forbindelser med formel (I) hvori R<7>er hydrogen eller metyl og R<8>representerer aminokarbonyl-Ci_4alkyl-, NR<25>R<26>, Ci_4alkylsulfonyl-Ci.4alkyl- eller Het^-Ci^al-kyl-- de forbindelser med formel (I) hvori Het<2>representerer piperidinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl eller piperazinyl og nevnte Het<2>er eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra NR<39>R<40>, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl eller Ci_4alkylsulfonyl; spesielt de forbindelser med formel (I) hvori Het<2>representerer piperidinyl eller piperazinyl og nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra NR<39>R<40>, aminokarbonyl, mono- eller difCi^alkyOaminokarbonyl eller C^alkylsulfonyl.
I en ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er X<2->substituenten ved stilling 2', R<1->substituenten representerer hydrogen eller halo og er ved stilling 4', R<2->substituenten representerer halo og er ved stilling 5', R<3->substituenten er ved stilling 2 og R<4->substituenten ved stilling 7 i strukturen med formel (I). Alternativt er X<2->substituenten ved stilling 3', R<1->substituenten representerer hydrogen eller halo og er ved stilling 4', R<2->substituenten representerer halo og er ved stilling 5', R<3->substituenten er ved stilling 2 og R<4->substituenten ved stilling 7 i strukturen med formel (I).
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved enhver av flere standard synteseprosesser vanligvis anvendt av de erfarne i faget for organisk kjemi og beskrevet f.eks. i de følgende referanser; "Heterocyclic Compounds" - Vol. 24 (part 4) s. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 130-137.
Som ytterligere eksemplifisert i den eksperimentelle del av beskrivelsen, er en spesiell gruppe forbindelser de forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -O-heretter referert til som forbindelsene med formel (3). Nevnte forbindelser fremstilles generelt startende fra det kjente 6-acetoksy-4-klor-7-metoksy-kinazolin (II') som kan fremstilles fra henholdsvis kommersielt tilgjengelig veratrinsyre og 4-hydroksy-3-metoksy-benzosyre.
Kobling av den sistnevnte med passende substituerte aniliner (III') under stan-dardbetingelser, f.eks. omrørende i 2-propanol ved en hevet temperatur som strekker seg fra 40-100 °C i løpet av 3-12 h, gir intermediatforbindelsene (IV)
(skjema 1).
Avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV) som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis av T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utgave, 1998 etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser gir de makrocykliske forbindelser (1) som anvendes som utgangsforbindelser i syntesen av sluttforbindelsene av foreliggende oppfinnelse. (Skjema 2 - hvori V er definert som i det foregående).
Kort fortalt demetyleres nevnte makrocykliske forbindelser med formel (1) ved å anvende kjente betingelser i faget slik som f.eks. gitt i skjema 3 & 4 under, etterfulgt av en alkylering med en passende alkohol, slik som f.eks. beskrevet i skjema 5 heretter.
Kinazolindemetylerinq. Skjema 3:
En omrørt suspensjon av 1 (1 ekv), LiCI (7 ekv) og Na2S.9H20 (7 ekv) i DMF ble varmet under mikrobølgebetingelser til 140 °C inntil fullførelse (30 minutter). Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til omgivelsestemperatur og ble deretter helt i isvann. Blandingen ble filtrert og den gule presipitering ble løst på nytt i DCM/MeOH (9:1) med noe HCOOH og renset over silikagelfilter (eluenter: DCM/MeOH 9,5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet, inndampet og koinndampet med toluen for å gi ren forbindelse 2 (utbytte: 70 %).
Kinazolindemetvlerinq. Skjema 4:
Til en omrørt suspensjon av 1 (1 ekv) og Kl (10 ekv) i DMA ble HBr (48 % i H20) tilsatt under bobling av N2gjennom reaksjonsblandingen. Blandingen ble hurtig
varmet til 130 °C og omrørt ved denne temperatur inntil fullførelse (± 2 h). Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøle til 70 °C og helt på is/H20/NH3. Blandingen ble filtrert og den gule presipitering ble løst på nytt i THF/MeOH (2:1), konsentrert og koinndampet med toluen. Krystallisasjon fra 2-propanol gir ren forbindelse 2 (utbytte: 42 - 78 %).
Kinazolinalkvlerinq. Skjema 5
hvori R representerer Ar^-C^alkyl-, C^alkyl- eller R representerer C^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, Ci_4alkyloksy-, Ci_4alkyloksy-Ci-4alkyloksy-, NR<7>R<8>eller Het2-. Ar<4>, Het2, R7 ogR<8>er definert som for forbindelsene med formel (I) i det foregående.
Til en omrørt suspensjon av 2 (1 ekv), alkohol (8 ekv) og trifenylfosfin (2 ekv) i THF ble DIAD (2 ekv) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og råproduktet ble triturert fra acetonitril for å gi ren forbindelse 3.
For de forbindelser med formel (3) hvori R<1>eller R2 representerer acetylen anvendes generelt det følgende synteseskjema (skjema 6). Kort fortalt acetyleres den halogenerte form av forbindelsene med formel (3) ved å anvende trimetylsilylacetylen etterfulgt av avbeskyttelse av acetylengruppen for å gi forbindelsene med generell formel (5).
Innarbeiding av acetylenenhet. Skjema 6
Til en omrørt løsning av 3 (1 ekv) i pyrrolidin ble bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid (20 mol%) etterfulgt av Cul (kat) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 75 °C og trimetylsilylacetylen (2,5 ekv) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur inntil reaksjonen i hovedsak var fullstendig og ble deretter filtrert gjennom en kort pute av celite og konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst igjen i EtOAc og ble fordelt mellom EtOAc og vann. De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble behandlet med MP-TMT i acetonitril natten over. Det ble deretter filtrert, resinet ble vasket med acetonitril etterfulgt av DCM og filtratet ble konsentrert for å gi forbindelse 4.
Forbindelse 4 og vandig K2C03(mettet) i MeOH (1:1) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble løst igjen i DCMog vasket med vann. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset enten ved kolonnekromatografi eller omvendt fase HPLC for å gi ren forbindelse 5.
En spesiell gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (3) hvori R representerer Ci_4alkyl substituert med NR<7>R<8>eller Het<2>hvori nevnte Het<2>er bundet til resten av molekylet gjennom nitrogenatomet. Nevnte forbindelser med generell formel (7) lages generelt i henhold til synteseskjema 7 utgående fra intermediatforbindelsene med generell formel (2).
hvori R7 og R<8>er definert som for forbindelsene med formel (I), eller R<7>og R<8>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en heterocykel hvori nevnte heterocykel er definert som Het<2>for forbindelsene med formel (I) i det foregående.
Til en omrørt suspensjon av 2 (1 ekv), brompropylalkohol (2 ekv) og trifenylfosfin (2 ekv) i THF ble DIAD (2 ekv) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble triturert fra acetonitril for å gi ren forbindelse 6.
Til en omrørt suspensjon av 6 (1 ekv) i acetonitril ble aminet (20 ekv) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og råproduktet ble triturert fra acetonitril for å gi ren forbindelse 7.
Alternativt til det over, og spesielt for de forbindelser med formel (7) hvori Ci.4alkylenheten er ytterligere substituert med hydroksy-, lages nevnte forbindelser ved å anvende en nukleofil addisjonsreaksjon utgående fra oksirananalogen 3'
(skjema 8)
Hvori R7 og R<8>er definert som for forbindelsene med formel (I), eller R7 og R<8>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en heterocykel hvori nevnte heterocykel er definert som Het<2>for forbindelsene med formel (I) i det foregående.
Til en omrørt suspensjon av 3' (1 ekv) i 2-propanol ble aminet (20 ekv) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og produktet krystallisert fra 2-propanol for å gi ren forbindelse 8.
Når nødvendig eller ønsket, kan et hvilket som helst eller flere av de følgende ytterligere trinn i enhver rekkefølge utføres: (i) fjerning av enhver gjenværende beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdannelse av et /V-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en annet /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (vi) hvor forbindelsen med formel (I) oppnås som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer oppløsning av blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer.
Forbindelser med formel (I), /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav kan omdannes til ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen ved å anvende prosedyrer kjent i faget.
Det vil bli forstått av fagmannen at i fremgangsmåtene beskrevet over kan de funksjonelle grupper i intermediatforbindelser trenge å bli blokkert av beskyttelsesgrupper.
Funksjonelle grupper, som er ønskelige å beskytte, inkluderer hydroksy, amino og karboksylsyre. Passende beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkylsilyl-grupper (f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyl), ben-zyl og tetrahydropyranyl. Passende beskyttelsesgrupper for amino inkluderer tert-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl. Passende beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer C(i.6)alkyl- eller benzylestere.
Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reaksjonstrinn.
I tillegg kan N-atomene i forbindelser med formel (I) metyleres ved kjente metoder i faget ved å anvende CH3-I i et passende løsningsmiddel slik som, f.eks. 2-propanon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppetransformasjon hvorav noen eksempler er nevnt heretter.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, f.eks., hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksi-der, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, f.eks., benzenkarboperoksosyre eller halosubstitu-ert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkan-syrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butylhydroperoksid. Passende løsningsmidler er, f.eks., vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.
Rene stereokjemiske isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som fraksjonen krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av nevnte forbindelser og nevnte intermediater kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som fraksjonen krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne nevnte racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, f.eks., kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separere nevnte blandinger av diastereomere salter eller forbindelser ved, f.eks., fraksjonen krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdannelse av nevnte separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.
En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediater involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.
Noen av intermediatene og utgangsmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedy-rene nevnt i det foregående er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget.
Som beskrevet i den eksperimentelle del heretter, har den veksthemmende effekt og antitumoraktivitet av de foreliggende forbindelser blitt demonstrert in vitro, i enzymatiske assayer på reseptor-tyrosinkinasene slik som f.eks. EGFR, Abl, Fyn, FIT1, HcK eller Sar kinasefamilien slik som f.eks. Lyn, Yes og cSRC. I et alternativt assay ble den veksthemmende effekt av forbindelsene testet på flere karsinom-cellelinjer, spesielt i den ovariale karsinomcellelinje SKOV3 og den skvamøse karsinomcellelinje A431 ved å anvende kjente cytotoksisitetsassayer i faget slik som
MTT.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og ste reokjemisk isomere former for anvendelse i terapi, mer spesielt i behandlingen eller forebyggingen av celleproliferasjonsmedierte sykdommer. Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable /V-oksider, addisjonssalter, kvaternært aminer og de stereokjemisk isomere former kan heretter refereres til som forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Lidelser for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige er aterosklerose, restenose, cancer og diabetiske komplikasjoner f.eks. retinopati.
Generelt er en passende dose én som resulterer i en konsentrasjon av EGFR-inhibitoren på behandlingsstedet i området fra 0,5 nM til 200 uM, og mer vanlig 5 nM til 10 uM. For å oppnå disse behandlingskonsentrasjoner vil en pasient som trenger behandling sannsynlig bli administrert mellom 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. Som bemerket over, kan mengdene over variere på en tilfelle-til-tilfelle basis. I disse fremgangsmåter for behandling formuleres forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis før tilførsel. Som beskrevet heri under, fremstilles passende farmasøytiske formuleringer ved kjente prosedyrer ved å anvende velkjente og lett tilgjengelige ingredienser.
På grunn av deres høye selektivitetsgrad som EGFR-inhibitorer, er forbindelsene med formel (I) som definert over, også nyttige for å merke eller identifisere kina-sedomenet innenfor reseptor-tyrosinkinasereseptorene. Til dette formål kan forbindelsene av foreliggende oppfinnelse merkes, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, ett eller flere atomer i molekylet med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelser som har minst én halo som er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor; eller de forbindelser som har minst ett ^C-atom eller tritiumatom.
Én spesiell gruppe består av de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er et radioaktivt halogenatom. I prinsippet er enhver forbindelse med formel (I) inneholdende et halogenatom tilbøyelig for radiomerking ved erstatning av halogenatomet med en passende isotop. Passende halogenradioisotoper for dette formål er radioaktive jodider, f.eks.122I,<1>23I,1251,<131>I; radioaktive bromider, f.eks.<75>Br,76Br, 77Br og
<82>Br, og radioaktive fluorider, f.eks.<18>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres ved en passende utbyttingsreaksjon eller ved å anvende en hvilke som helst av prosedyrene som beskrevet i det foregående for å fremstille halo-genderivater med formel (I).
En annen interessant form av radiomerking er ved substitusjon av et karbonatom med et<11>C-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom.
Således kan nevnte radiomerkede forbindelser med formel (I) anvendes i en prosess med spesielt merking av reseptorseter i biologisk materiale. Nevnte prosess omfatter trinnene å (a) radiomerke en forbindelse med formel (I), (b) å administrere denne radiomerkede forbindelse til biologisk materiale og deretter (c) detektering av emisjonene fra den radiomerkede forbindelse.
Alternativt merkes forbindelsene med stabile isotoper. I denne form for merking erstattes de naturlig rik isotoper av hydrogen, karbon og nitrogen (1H,12C og<14>N) med stabile isotoper av disse elementer (henholdsvis<2>H [deuterium],<13>C og<15>N). Merking med stabile isotoper anvendes for to prinsipielle formål: Innarbeidelse av stabile isotoper i proteiner, karbohydrater og nukleinsyrer
letter deres strukturelle bestemmelse på det atomære nivå.
Metabolske studier som nyttiggjør den økte masse til forbindelser merket med stabile isotoper.
Begrepet biologisk materiale er ment å omfatte enhver type materiale som har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrep til vevsprøver, plasma eller kroppsvæsker, men også til dyr, spesielt varmblodige dyr, eller deler av dyr slik som organer.
Når anvendt i in v/Vo-assayer, administreres de radiomerkede forbindelser i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av nevnte radiomerkede forbindelser detekteres ved å anvende avbildingsteknikker, slik som, f.eks., enfoton-tomografi (SPECT) eller positronemisjonstomografi (PET) og lignende. På denne måte kan fordelingen til de spesielle reseptorseter gjennom hele kroppen detekteres og organer inneholdende nevnte reseptorseter kan visualiseres ved avbildings-teknikkene nevnt i det foregående. Denne prosess for avbilding av et organ ved å administrere en radiomerket forbindelse med formel (I) og detektering av emisjonene fra den radioaktive forbindelse utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.
I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for å behandle enhver av de ovennevnte celleproliferative lidelser eller indikasjoner.
Mengden av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, også referert til her som den aktive ingrediens, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil, selv-følgelig, variere med den spesielle forbindelse, administrasjonsruten, mottakerens alder og tilstand, og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles. En passende daglig dose ville være fra 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom ett og fire inntak per dag.
Selv om det er mulig for den aktive ingrediens å bli administrert alene, er det foret-rukket å presentere den som en farmasøytisk sammensetning. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse ytterligere en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Bæreren eller fortynningsmidlet må være "akseptable" i betydningen av å være kompatible med de andre ingredienser i
sammensetningen og ikke skadelige for mottakerne derav.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan fremstilles ved alle velkjente fremgangsmåter i farmasifaget, f.eks., ved å anvende fremgangsmåter slik som de beskrevet i Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Part 8 : Pharmaceutical prepara-tions and their Manufacture). En terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i baseform eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens kombineres i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid varia-sjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse far-masøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray, øy-edråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. I fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan f.eks. enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, f.eks., vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsning-er: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet ved administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, f.eks., for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger, f.eks., kan fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsbedrende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skadelige effekter på huden. Nevnte additiver kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermal plaster, som en "spot-on" eller som en salve.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for administrasjonsletthet og doseringsuniformitet. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en for-utbestemt kvantitet av aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede te-rapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.
Eksperimentell del
Heretter betyr begrepet TH F' tetrahydrofuran, 'DIPE' betyr diisopropyleter, 'DMF' betyr /V,/V-dimetylformamid, 'NaBHfOAcV betyr natriumtriacetoksyborhydrid, 'EtOAc' betyr etylacetat, 'EDCI' betyr /V'-(etylkarbonimidoyl)-/V,/V-dimetyl-l,3-propandiamin-monohydroklorid, 'HOBT' betyr 1-hydroksy-lH-benzotriazol, 'CDI' betyr l,l'-karbonylbis-lH-imidazol, 'DIPEA' betyr /V-etyl-/V-(l-metyletyl)- 2-propanamin, 'NaBH4' betyr natriumtetrahydroborat(-l), 'DMA' betyr dimetylaceta-mid, 'DIAD' betyr bis(l-metyletyl)ester diazendikarboksylsyre, 'HBTU' betyr 1-[bis(dimetylamino)metylen]-lH-benzotriazoliumheksafluorfosfat(l-)3-oksid, 'HATU' betyr l-[bis(dimetylamino)metylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oksid, heksafluorfosfat(l-), 'HOAT' betyr 3-hydroksy-3H-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel Al
a) Fremstilling av intermediat (1)
En blanding av /V-[(4-klor-2-nitrofenyl)acetyl]glysin-etylester (0,023 mol) i THF
(250 ml) ble hydrogenert med Pt/C (2,0 g) som en katalysator i nærvær av en 4 % tiofenløsning i DIPE (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble suspendert i DIPE, deretter ble suspensjonen omrørt ved koketemperatur, avkjølt og det ønskede produkt ble samlet ved filtrering, hvilket ga 6,2 g (100 %) av intermediat (1).
b) Fremstilling av intermediat (2)
En blanding av 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,00050 mol) og intermediat (1) (0,00050 mol) i 2-propanol (5 ml) ble omrørt i 16 timer i et trykkrør ved 80 °C (oljebadtemperatur), deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og filterresiduet ble lufttørket, hvilket ga 0,165 g (67,7 %) av intermediat (2).
c) Fremstilling av intermediat (3)
En blanding av intermediat (2) (0,0244 mol) i NH3/CH3OH (7 N) (50 ml) og CH3OH (100 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet inndampet (Genevac.) under redusert trykk og ved romtemperatur. Til sist ble det oppnådde residu tørket (vak.) natten over ved 60 °C, hvilket ga 8,2 g (75 %) av intermediat (3). d) Fremstilling av intermediat (4)
En blanding av intermediat (3) (0,0138 mol) og Cs2C03(0,0690 mol) i DMF (120
ml) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, deretter ble 1,2-dibrometan (0,117 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble koinndampet med toluen. Det oppnådde residu ble omrørt i DIPE og det ønskede produkt ble filtrert fra, hvilket ga 6,93 g (91 %) av intermediat (4).
e) Fremstilling av intermediat (5)
En blanding av intermediat (4) (0,00181 mol) og 4-morfolinetanamin (0,00907
mol) i etanol (20 ml) ble varmet i en mikrobølgeovn i 90 minutter ved 100 °C og deretter ble reaksjonsblandingen renset ved omvendt fase høytelsesvæskekroma-tografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,39 g (36 %) av intermediat (5).
f) Fremstilling av intermediat (6)
En blanding av intermediat (5) (0,00065 mol) og litiumhydroksid (0,0032 mol) i
etanol (20 ml) og H20 (2 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat (6)
(kvantitativt utbytte).
Eksempel A2
a) Fremstilling av intermediat (7)
En blanding av 4-klor-5-fluor-2-nitrobenzaldehyd (0,0491 mol), /V-metyl-L-alanin-metylester-hydroklorid (0,0589 mol) og titan(4+) 2-propanolsalt (0,0737 mol) i 1,2-dikloretan (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. NaBH(OAc)3(0,0589 mol) ble tilsatt. Bandingen ble omrørt natten over, deretter fortynnet i CH2CI2, stanset med vandig (10 %) K2C03og filtrert. Det organiske sjikt ble separatert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 16,5 g (kvantitativt utbytte) av intermediat (7) (S-konfigurasjon).
b) Fremstilling av intermediat (8)
En blanding av intermediat (7) (0,0491 mol), Fe (0,246 mol) og NH4CI (0,491 mol)
i THF/CH3OH/H20 (4/4/2; 500 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble fortynnet i CH2CI2. Det organiske sjikt ble separatert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 13 g (96 %) av intermediat (8) (S-konfigurasjon).
c) Fremstilling av intermediat (9)
En blanding av 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,0162 mol) og intermediat (8) (0,0162 mol) i CH3CN (150 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer, deretter avkjølt tilbake til romtemperatur, løsningsmidlet ble inndampet in vacuo og residuet ble tatt opp i K2C03(aq.) (10 %) og CH2CI2. Det organiske sjikt ble separatert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (6,4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: Ch^CI^CHsOH 100/0 til 99/1; 15-40 pm). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3,09 g (37 %) av intermediat (9) (S-konfigurasjon).
d) Fremstilling av intermediat (10)
En blanding av intermediat (9) (0,0061 mol) i NH3/CH3OH (7 N) (20 ml) og CH3OH
(100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer, deretter inndampet til tørrhet.
Residuet ble tatt opp i CH3CN/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,93 g (70 %) av intermediat (10) (smp.: 234 °C; S-konfigurasjon).
e) Fremstilling av intermediat (11)
Cs2C03(0,0063 mol) ble satt til en løsning av intermediat (10) (0,0042 mol) i tørr
DMF (20 ml). Blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av (3-brompropyl)-l,l-dimetyletylester-karbamidsyre (0,0046 mol) i tørr DMF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, helt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga: 2,8 g (kvantitativt utbytte) av intermediat (11) (S-konfigurasjon).
f) Fremstilling av intermediat (12)
En blanding av intermediat (11) (0,0042 mol) i HCI (aq.) (6 N) (20 ml) og dioksan
(100 ml) ble omrørt ved 60 °C i 3 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i etanol/dietyleter. Presipitatet ble filtrert under N2-strøm og tørket in vacuo, hvilket ga 2,24 g (100 %) av intermediat (12) som et saltsyresalt (.3,02 HCI .1,88 H20; S-konfigurasjon; smp.: 175 °C).
g) Fremstilling av intermediat (13)
Intermediat (12) (0,0018 mol) ble satt porsjonsvis til en varm løsning (50 °C) av
EDCI (0,0037 mol), HOBT (0,0037 mol) og trietylamin (0,008 mol) i CHzCIz/THF (50/50; 1000 ml) over en 3-timers periode, under kraftig omrøring ved 50 °C. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet tatt opp i K2C03(aq.) (10 %). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (1 g) ble krystallisert fra etanol/DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble krystalli sert igjen fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,21 g (24 %) av intermediat (13) (smp.: 270 °C; S-konfigurasjon).
h) Fremstilling av intermediat (14)
En blanding av intermediat (13) (0,0001 mol), natriumsulfid (0,001 mol) og litium-klorid (0,0011 mol) i DMF (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, deretter varmet i en mikrobølgeovn ved 90 °C i 15 minutter, helt i mettet NaHC03og ekstrahert med dietyleter tre ganger. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NaCI, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (1,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0 til 90/10; 15-40 pm). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,406 g (84 %) av intermediat (14) (smp.: 196 °C; S-konfigurasjon).
i) Fremstilling av intermediat (15)
l-brom-3-klorpropan (0,0012 mol) ble satt til en suspensjon av intermediat (14)
(0,0008 mol) og K2C03(aq.) (0,0016 mol) i CH3CN/DMF (8 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,85 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 til 97/3; 15-40 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,24 g (58 %) av intermediat (15) (S-konfigurasjon).
Eksempel A3
a) Fremstilling av intermediat (16)
En blanding av intermediat (15) (0,0005 mol), 1,1-dimetyletylester 1-piperazinkarboksylsyre (0,001 mol) og K2C03(aq.) (0,0005 mol) i CH3CN (3 ml) ble omrørt og refluksert natten over. 1,1-dimetyletylester 1-piperazinkarboksylsyre (0,001 mol) og K2C03(aq.) (0,0005 mol) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert i 18 timer, avkjølt til romtemperatur, helt i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,487 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05 til 90/10/0,5; 5 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,165 g (46 %) av intermediat (16) (S-konfigurasjon; smp.: 140 °C).
b) Fremstilling av intermediat (17)
HCI/2-propanol (0,3 ml) ble satt til en blanding av intermediat (16) (0,0001 mol) i
CH3OH (3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter omrørt ved romtemperatur i 18 ekstra timer og inndampet til tørrhet. Dette saltsyresalt ble tatt opp i K2C03(aq.) (10 %). Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga: 0,095 g (100 %) av intermediat (17) (S-konfigurasjon).
Eksempel A4
a) Fremstilling av intermediat (18)
En blanding av 4-brom-2-nitrobenzeneddiksyre (0,077 mol) og HOBT (0,077 mol) i
CH2CI2(550 ml) ble omrørt ved romtemperatur. CDI (0,077 mol) ble tilsatt og om-røring ble fortsatt i 10 minutter. Deretter ble DIPEA (0,077 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. L-leucin-metylester-hydroklorid (0,077 mol) ble tilsatt på en gang og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. En ekstra mengde HOBT (0,077 mol), CDI (0,077 mol) og DIPEA (0,077 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Blandingen ble stanset med H20 og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med mettet K2C03(aq.) (lx) og HCI (1 N) (lx), deretter tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det røde gummilignende produkt ble triturert fra 2-propanol. Det offwhite faste stoff ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 7,87 g av intermediat (18) (S-konfigurasjon).
b) Fremstilling av intermediat (19)
En blanding av intermediat (18) (0,056 mol) i toluen (219 ml) ble omrørt (blanding (1)). En blanding av NH4CI (0,283 mol) i H20 (151 ml) ble satt til blanding (1) og i et neste trinn ble Fe (0,283 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble refluksert natten over. Deretter ble en annen porsjon av NH4CI (0,283 mol) og Fe (0,283 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert gjennom dicalite. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble vasket med toluen. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 20,1 g av intermediat (19) (S-konfigurasjon).
c) Fremstilling av intermediat (20)
En løsning av intermediat (19) (0,055 mol) i 2-propanol (200 ml) ble varmet til 70
°C (løsning (1)). En løsning av 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,066 mol) i 2-propanol (200 ml) ble også varmet til 70 °C og denne løsning ble satt til løsning (1). Omrøring ved 70 °C ble fortsatt i 75 minutter. En ekstra mengde 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,027 mol) i 2-propanol (100 ml) ble
tilsatt og blandingen ble reagert videre i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5 til 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 13,82 g av intermediat (20) (S-konfigurasjon).
d) Fremstilling av intermediat (21)
En blanding av intermediat (20) (0,081 mol) i CH3OH (400 ml) ble omrørt ved
romtemperatur. NH3/CH3OH (7 N) (200 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 95 minutter. Løsningsmidlet ble inndampet og resi-
duet ble triturert fra 2-propanol. Det bleke gule faste stoff ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 43 g (99,9 %) av intermediat (21) (S-konfigurasjon).
e) Fremstilling av intermediat (22)
En blanding av intermediat (21) (0,0113 mol) i DMF (300 ml) ble omrørt. K2C03
(aq.) (0,056 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. Deretter ble 1,3-dibrompropan (0,113 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk til ~20 ml. Konsentratet ble helt i H20 og pre-sipiteringen ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7,16 g (97,1 %) av intermediat (22) (S-konfigurasjon).
f) Fremstilling av intermediat (23)
En blanding av intermediat (22) (0,003832 mol) og 4-morfolinpropanamin (0,0383
mol) i etanol (40 ml) ble varmet til 100 °C i 1 time og deretter renset ved høyytel-sesvæskekromatografi. Det organiske løsningsmiddel ble inndampet og vannsjiktet ble konsentrert til ~20 ml. Konsentratet ble gjort alkalisk med vandig NaOH (1 N)
til en pH på~10 og ekstrahert med EtOAc. Det separerte organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og blandingen ble konsentrert, hvilket ga 9,14 g av intermediat (23) (S-konfigurasjon).
g) Fremstilling av intermediat (24)
En blanding av intermediat (23) (0,007909 mol) i CH3OH (40 ml) og H20 (4 ml) ble
omrørt ved romtemperatur inntil oppløsning. Litiumhydroksid (0,0395 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 85 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble tørket, hvilket ga 5,53 g (99,6 %) av intermediat (24)
(S-konfigurasjon).
h) Fremstilling av intermediat (25)
En blanding av HATU (0,002052 mol) og HOAT (0,00008551 mol) i DMA (50 ml)
ble satt dråpevis til en blanding av intermediat (24) (0,0007126 mol) og DIPEA (0,002138 mol) i DMA (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. H20 ble tilsatt og blandingen ble konsentrert til~10 ml. EtOAc ble satt til blandingen for å bli en løsning. H20 ble tilsatt og de to sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi (NH4HC03-buffer). Produktfraksjonene ble samlet, løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tørket, hvilket ga intermediat (25) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte),
i) Fremstilling av intermediat (26)
En blanding av intermediat (25) (0,0007314 mol) i pyrrolidin (10 ml) ble omrørt diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0,00003657 mol) og kobberjodid (katalytisk mengde) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 75 °C. Etynyltrimetylsilan (0,001828 mol) ble tilsatt og oppvarming ble fortsatt i 30 minutter. Deretter ble en ekstra porsjon diklorbis(trifenylfosfin)palladium (0,00003657 mol) og etynyltrimetylsilan (0,001828 mol) tilsatt og blandingen ble reagert i 270 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med CH3OH. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble løst på nytt i EtOAc og vasket 2x med H20. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det ubearbeidede residu ble løst på nytt i CH3CN og MP-TMT-resin (0,0003657 mol) ble tilsatt for å fange ethvert residualt Pd. Denne blanding ble omrørt i 36 timer ved romtemperatur og ble deretter filtrert. Resinet ble vasket med CH3OH og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,48 g av intermediat (26) (S-konfigurasjon).
Eksempel A5
a) Fremstilling av intermediat (27)
4-klor-l-(klormetyl)-2-nitrobenzen (0,81 mol) og propandisyre-dietylester (0,794
mol) ble suspendert i heksan (300 ml). K2C03(aq.) (0,81 mol) ble tilsatt. Deretter ble 18-krone-6 (0,008 mol) tilsatt. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 30 timer under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20 °C. Denne blanding ble ekstrahert med vann (750 ml). Sjiktene ble separert. Den vandige fase ble vasket med toluen. De kombinerte organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 255,8 g av intermediat (27).
b) Fremstilling av intermediat (28)
Intermediat (27) (255,8 g, 0,466 mol) ble løst i eddiksyre (1000 ml). En 20 %
vandig HCI-løsning (1000 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt og refluksert i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20 °C og løs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble suspendert i vann (500 ml) og behandlet med en 10 % vandig NaOH-løsning (500 ml). Denne blanding ble omrørt i én time. Denne blanding ble ekstrahert med dietyleter (3 x 500 ml) og deretter surgjort med konsentrert HCI resulterende i presipitasjon fra det avkjølte vandige sjikt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 109 g av intermediat (28) (smp.: 109-111 °C).
c) Fremstilling av intermediat (29)
En blanding av intermediat (28) (0,015 mol) og HOBT (0,015 mol) i CH2CI2(10 ml)
ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. CDI (0,015 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble satt til en blanding av a-aminocykloheksanpropansyre-metylester-hydroklorid (0,01875 mol) og diisopropylmetylamin/resin (10,05 mol) i CH2CI2(70 ml) og reaksjonsblandingen ble ristet natten over ved romtemperatur. Et overskudd av scavengerresiner (polystyrylmetyl)trimetylammoniumbikarbonat og sul-fonsyreresin MP (70-90 mesh) ble tilsatt og blandingen ble ristet i 18 timer. Blan-
dingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert ved romtemperatur, hvilket ga intermediat (29) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte),
d) Fremstilling av intermediat (30)
En blanding av intermediat (29) (0,001 mol) i 2-propanol (20 ml) ble hydrogenert
med 5 % Pt/C (katalytisk kvantitet) som en katalysator i nærvær av vanadiumoksid (q.s.) og en 4 % tiofenløsning i DIPE (q.s.). Etter opptak av H2(3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat (30) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte),
e) Fremstilling av intermediat (31)
En blanding av 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,001 mol) og intermediat (30) (1 ekv; 0,001 mol) i 2-propanol (25 ml) ble omrørt i 6 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og anvendt som sådan i neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat (31) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte).
f) Fremstilling av intermediat (32)
En blanding av intermediat (31) (0,0010 mol) i 2-propanol (25 ml) og NH3/CH3OH (5 ml) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat (32) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte). g) Fremstilling av intermediat (33)
En blanding av intermediat (32) (ubearbeidet) og Cs2C03(5 ekv.) i DMF (5 ml) ble
omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. (3-brompropyl)-l,l-dimetyletylester-karbamidsyre (1,1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat (33) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte),
h) Fremstilling av intermediat (34)
En løsning av intermediat (33) (ubearbeidet) i HCI (6 N) (2 ml) og dioksan (2 ml)
ble omrørt i 16 timer ved 60 °C. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga av intermediat (34) (S-konfigurasjon; kvantitativt utbytte).
Eksempel A6
a) Fremstilling av intermediat (35)
En løsning av 4-brom-2-nitrobenzaldehyd (0,013 mol), 5-amino-l-pentanol (0,013
mol) og titan(4+)-2-propanolsalt (0,014 mol) i etanol (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 50 °C og omrørt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og NaBH4(0,013 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter helt på isvann (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter, det dannede presipitat ble filtrert fra (som gir filtrat (I)), vasket med H20 og omrørt i CH2CI2(for å løse produktet og for å fjerne det fra Ti-saltet). Blandingen ble filtrert og deretter ble filtratet tørket (MgS04) og filtrert, til sist ble løsningsmidlet inndampet til tørr-het. Filtrat (I) ble inndampet inntil etanol ble fjernet og det vandige konsentrat ble ekstrahert 2 ganger med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04),
filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet tørt, hvilket ga 3,8 g (93 %) av intermediat (35).
b) Fremstilling av intermediat (36)
En løsning av intermediat (35) (0,0047 mol), formaldehyd (0,025 mol) og titan(4+)-2-propanolsalt (0,0051 mol) i etanol (150 ml) ble varmet til 50 °C og om-rørt i 1 time, deretter ble NaBH4(0,026 mol) tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter stanset med vann (100 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time; det dannede presipitat ble filtrert fra og vasket. Det organiske filtrat ble konsentrert, deretter ble det vandige konsentrat ekstrahert med CH2CI2og tørket. Løsningsmidlet ble inndampet tørt og residuet ble filtrert over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH fra 98/2 til 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet tørt, hvilket ga 0,5 g av intermediat (36).
c) Fremstilling av intermediat (37)
En løsning av intermediat (36) (0,0015 mol) og pyridin (0,015 mol) i eddiksyre-anhydrid (8 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter ble løsnings-midlet inndampet og koinndampet med toluen, hvilket ga intermediat (37) (kvantitativt utbytte).
d) Fremstilling av intermediat (38)
En blanding av intermediat (37) (0,0015 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med 5
% Pt/C (0,5 g) som en katalysator i nærvær av en 4 % tiofenløsning i DIPE (0,5 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,5 g av intermediat (38).
e) Fremstilling av intermediat (39)
En blanding av intermediat (38) (0,0015 mol) og 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,0015 mol) i 2-propanol (30 ml) ble varmet til 80 °C og reaksjons blandingen ble omrørt i 1 dag. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,83 g av intermediat (39).
f) Fremstilling av intermediat (40)
En løsning av intermediat (39) (0,0015 mol) i CH3OH (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur og en løsning av K2C03(0,003 mol) i H20 (2,5 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C og omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og H20 (20 ml) ble tilsatt, deretter ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og det dannede presipitat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble ekstrahert med CH2CI2, filtrert, deretter tørket (MgS04) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 0,5 g (70 %) av intermediat (40).
g) Fremstilling av intermediat (41)
En løsning av intermediat (40) (0,0011 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur og tributylfosfin (0,0016 mol) ble tilsatt, deretter ble 1,1'-(azodikarbonyl)bispiperidin (0,0016 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet inntil 1/3 av initialvolumet. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble ekstrahert 2 ganger med CH2CI2og det organiske sjikt ble tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble inndampet tørt og residuet ble tørket (vakuum) ved 50 °C, hvilket ga 0,004 g (0,8 %) av intermediat (41).
h) Fremstilling av intermediat (42)
En 48 % løsning av hydrobromid i vann (5,5 ml) ble satt til en suspensjon av intermediat (41) (0,0058 mol) og kaliumjodid (0,044 mol) i DMA (55 ml), omrørt ved romtemperatur under N2-strøm. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 130 °C. Reaksjonsblandingen ble helt på isvann. Sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble nøytralisert med NaOH (1 N) og det resulterende presipitat ble filtrert fra, deretter løst i CH2CI2, vasket med vann, separert og den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i vann, filtrert fra, løst i THF og løsningsmidlet ble inndampet (toluen ble tilsatt og azeotropifisert på rotasjonsinndamperen), hvilket ga 1,58 g (61 %) av intermediat (42).
i) Fremstilling av intermediat (43)
Bis(l-metyletyl)ester-diazendikarboksylsyre (0,0158 mol) ble satt dråpevis til en suspensjon av intermediat (42) (0,007895 mol), 2-(2-metoksyetoksy)etanol (0,0631 mol) og trifenylfosfin (0,0158 mol) i THF (120 ml), omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Løs-ningsmidlet ble inndampet in vacuo. Residuet ble omrørt i 10 minutter i CH3CN ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN og tørket, hvilket ga 3,37 g (78 %) av intermediat (43).
j) Fremstilling av intermediat (44)
Intermediat (43) (0,0009166 mol) ble omrørt i pyrrolidin (10 ml). Diklorbis-(trifenylfosfin)palladium (0,00004583 mol) ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av kobberjodid (katalytisk kvantitet). Blandingen ble varmet til 70 °C. Etynyltrimetylsilan (0,002292 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70 °C i 4,75 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom dicalite og filterresiduet ble vasket med CH3OH. Filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble løst på nytt i EtOAc, deretter fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst på nytt i CH3CN og behandlet med MP-TMT-resin (0,002292 mol) for å fange ethvert residualt Pd. Blandingen ble omrørt langsom over helgen. Blandingen ble filtrert. Resinet ble vasket med CH3OH og filtratets løsningsmiddel ble inndampet, hvilket ga 0,400 g av intermediat (44).
Eksempel A7
a) Fremstilling av intermediat (45)
En løsning av 2-(metylamino)etanol (0,077 mol) i CH2CI2(180 ml) ble omrørt ved
romtemperatur. Tetrakis(2-metyl-2-propanolato)titanat(l-) (0,077 mol) ble tilsatt, etterfulgt av trietylamin (0,077 mol). 4-brom-5-fluor-2-nitrobenzaldehyd (0,077 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 90 minutter. NaBH(OAc)3(0,0847 mol)
ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt i en vandig NaHC03-løsning. Presipitatet ble filtrert fra. Sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med vann (2 x), tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1 til 99/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 18 g av intermediat (45).
b) Fremstilling av intermediat (46)
En blanding av intermediat (45) (0,059 mol) i EtOAc (250 ml) ble hydrogenert ved
romtemperatur og atmosfærisk trykk med 5 % Pt/C (2 g) som en katalysator i nærvær av vanadiumoksid (0,5 g) og en 4 % tiofenløsning i DIPE (2 ml). Etter opptak av H2(3 ekv) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat (46) (kvantitativt utbytte),
c) Fremstilling av intermediat (47)
En blanding av intermediat (46) (0,0396 mol) og 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (0,0396 mol) i 2-propanol (300 ml) ble omrørt i 1 dag ved 75 °C. Mer 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetatester (5 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt igjen i 1 dag ved 75 °C. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat (47) (kvantitativt utbytte),
d) Fremstilling av intermediat (48)
En blanding av intermediat (47) (0,0396 mol) i NH3/CH3OH (200 ml) og CH3OH (100 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum, 60 °C), hvilket ga 15,7 g av intermediat (48).
e) Fremstilling av intermediat (49)
En løsning av intermediat (48) (0,0347 mol) i DMF (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur og behandlet med K2C03(aq.) (0,16 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. 1,3-dibrompropan (0,31 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt på is/vann, omrørt i 10 minutter, og det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum, 60 °C). Det faste stoff ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket, deretter tørket igjen in vacuo ved 60 °C, hvilket ga 19,2 g (97 %) av intermediat (49).
f) Fremstilling av intermediat (50)
En løsning av intermediat (49) (0,033 mol), 2-nitrobenzensulfonamid (0,10 mol)
og trifenylfosfin (0,0495 mol) i THF (700 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En
løsning av bis(l-metyletyl)ester-diazendikarboksylsyre (0,0495 mol) i THF (50 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat (50) (kvantitativt utbytte).
Eksempel A8
a) Fremstilling av intermediat (51)
DIAD (0,005 mol) ble satt dråpevis til en blanding av intermediat (42) (0,0017 mol), (2R)-xiranmetanol (0,0105 mol) og trifenylfosfin (0,005 mol) i THF (30 ml), omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med THF og tørket, hvilket ga 0,545 g (64 %) av intermediat (51) (R-konfigurasjon).
Eksempel A9
a) Fremstilling av intermediat (52)
DIAD (0,0003 mol) ble satt dråpevis til en løsning av intermediat (42) (0,000138
mol), 3-brom-l-propanol (0,00055 mol) og trifenylfosfin (0,0003 mol) i THF (2 ml), omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet under en lett strøm av N2, hvilket ga intermediat (52) (kvantitativt utbytte).
B. Fremstilling av forbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse (1)
HBTU (0,00195 mol) ble satt til en omrørt løsning av intermediat (6) (0,00069
mol) og DIPEA (0,00324 mol) i /V,/V-dimetylacetamid (250 ml) ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer og løsningsmidlet ble koinndampet med toluen under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved omvendt fase høyytelsesvæskekromatografi (eluent 1: NH4OAc; eluent 2: NH4HC03). De re-ne produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu (0,030 g) ble krystallisert fra 2-propanol, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket (vakuum), hvilket ga 0,0165 g av forbindelse (1).
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse (2) og forbindelse (3)
En blanding av intermediat (15) (0,0002 mol), 2-(metylamino)etanol (0,0005 mol) og K2C03(aq.) (0,0002 mol) i CH3CN (1,5 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter avkjølt til romtemperatur, helt i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,16 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05 til 88/12/1,2; 5 pm). To fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,009 g (6 %) av forbindelse (3)
(S-konfigurasjon) og 0,05 g (31 %) av forbindelse (2) (S-konfigurasjon).
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse (4)
En blanding av intermediat (15) (0,0002 mol), /V-(2-aminoetyl)acetamid (0,0005 mol) og K2C03(aq.) (0,0002 mol) i CH3CN (1,5 ml) ble omrørt og refluksert natten over.
/V-(2-aminoetyl)acetamid og K2C03(aq.) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt og refluksert i 5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,146 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05 til 75/25/1; 5 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,042 g, 27 %) ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,034 g (22 %) av forbindelse (4) (S-konfigurasjon; smp.: 112 °C).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse (5)
En blanding av intermediat (15) (0,0002 mol), etanolamin (0,0005 mol) og K2C03(aq.) (0,0002 mol) i CH3CN (1,5 ml) ble omrørt og refluksert natten over. CH3OH
ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, helt i H20 og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løs-ningsmidlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,12 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4 til 86/4/1,4; 5 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,048 g (33 %) av forbindelse (5) (S-konfigurasjon).
Eksempel B5
Fremstilling av forbindelse (6)
En blanding av intermediat (17) (0,0001 mol), /V-(2-kloretyl)acetamid (0,0001 mol), K2C03(aq.) (0,0003 mol) og kaliumjodid (0,004 g) i etanol (3 ml) ble omrørt og refluksert i 3 dager, deretter avkjølt til romtemperatur, helt i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert og løsnings-midlet ble inndampet til tørrhet. Residuet (0,097 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5 til 90/10/0,5; 5 pm). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,042 g, 42 %) ble krystallisert fra CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,032 g (32 %) av forbindelse (6) (S-konfigurasjon; smp.: 136 °C).
Eksempel B6
Fremstilling av forbindelse (7)
En blanding av intermediat (26) (0,0006848 mol) i en mettet vandig K2C03-løsning (60 ml) og CH3OH (60 ml) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble inndampet og residuet ble løst i CH2CI2/H2O. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Det ubearbeidede residu ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 til 95/5; kolonne ble strippet med CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0 til 97/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekroma-tografi (ammoniumacetatbuffer). Produktfraksjonene ble samlet, CH3CN ble inndampet og det vandige sjikt ble gjort alkalisk (pH=10). Produktet ble ekstrahert med CH2CI2. Det separerte organisk sjikt ble tørket og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,419 g av forbindelse (7) (S-konfigurasjon).
Eksempel B7
Fremstilling av forbindelse (8)
En løsning av HBTU (overskudd) og DIPEA (3 ekv) i DMF (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En løsning av intermediat (34) (ubearbeidet) i DMF (2 ml) ble tilsatt dråpevis (Zymark). Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,016 g av forbindelse (8) (S-konfigurasjon).
Eksempel B8
Fremstilling av forbindelse (9)
Litiumhydroksid (0,340 g, 0,0081 mol) ble satt til en blanding av intermediat (44)
(0,0006 mol) i CH3OH (25 ml) og H20 (5 ml), omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved 40 °C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til en femtedel av initialvolumet. Konsentratet ble helt i vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra, omrørt i THF (20 ml) i én time, deretter ble presipitatet filtrert fra igjen. Det faste stoff ble løst i THF/CH3OH 1/1 (200 ml). Det hele ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørket, deretter omrørt i én time i CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,142 g (48 %) av forbindelse (9).
Eksempel B9
Fremstilling av forbindelse (10)
Til en omrørt blanding av Cs2C03(0,018 mol), CH3CN (100 ml) og /V,/V,/V-tributyl-1-butanaminiumjodid (0,0072 mol) ble en løsning av intermediat (50)
(0,0036 mol) i CH3CN (300 ml) tilsatt ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 60 °C. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,4 g av forbindelse (10).
Eksempel B10
Fremstilling av forbindelse (11)
En blanding av intermediat (42) (0,0017 mol), (3-hydroksypropyl)-l,l-dimetyletylester-karbamidsyre (0,0041 mol) og trifenylfosfin (0,0038 mol) i THF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur. DIAD (0,004 mol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble rørt opp i CH3CN (50 ml). Presipitatet ble filtrert fra, vasket med CH3CN og tørket, hvilket ga 0,815 g (80 %) av forbindelse (11).
Eksempel Bil
Fremstilling av forbindelse (12)
En blanding av intermediat (51) (0,00032 mol) og 1,1-dioksidtiomorfolin (0,00185 mol) i 2-propanol (2 ml) ble omrørt i 2 timer ved 70 °C. DMF (2 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 16 timer ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,108 g (53 %) av forbindelse (12) (R-konfigurasjon).
Eksempel B12
Fremstilling av forbindelse (13)
Intermediat (52) (0,003190 mol) ble omrørt i CH3CN (20 ml). /V-(2-aminoetyl)-acetamid (2 ml) ble tilsatt og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. K2C03(aq.) (0,009569 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet in vacuo. Vann ble satt til residuet og denne blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Det gule presipitat ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble renset ved flashkolonnekromatografi over en Biotage-patron (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5 opp til 80/20). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,94 g av forbindelse (13).
Eksempel B13
Fremstilling av forbindelse (14)
Intermediat (52) (0,003544 mol) ble omrørt i CH3CN (20 ml). 2-(metylsulfonyl)-etanamin-hydroklorid (0,007088 mol) ble tilsatt. K2C03(aq.) (0,0106 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over, deretter avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble inndampet in vacuo. Vann ble satt til residuet og denne blanding ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Det gule presipitat ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble renset ved flashkolonnekromatografi over en Biotage-patron (eluent: CH2Cl2/(CH3OI-l/NH3) fra 100/0 til 94/6). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,24 g (58 %) av forbindelse (14).
Tabell F-l lister forbindelsene som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over. De følgende forkortelser ble anvendt i tabellene: smp. står for smeltepunktet.
Forbindelsesidentifikasion
LCMS- metoder:
HPLC-gradienten ble levert av et Waters Alliance HT 2790-system med en kolonne-varmer satt ved 40 °C. Strøm fra kolonnen ble delt til en Waters 996 fotodiode-array (PDA)-detektor og et Waters-Micromass ZQ massespektrometer med en elektrospray ionisasjonskilde operert i positivt og negativt ionisasjonsmodus.
Metode 1:
Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 50 % B og 50 % C i 6,5 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 1 minutt og reekvi-librering med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble anvendt.
Metode 2:
Omvendt fase HPLC ble utført på en Chromolith (4,6 x 25 mm) med en strøm-ningshastighet på 3 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 96 % A til 2 % B og 2 % C i 0,9 minutter, til 49 % B og 49 % C i 0,3 minutt, 100 % B i 0,2 minutt. Et injeksjonsvolum på 2 ul ble anvendt.
Metode 3:
Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A metanol/H20; mobilfase B 0,1 % maursyre) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % B til 5 % B 12 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble anvendt.
Metode 4:
Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A til 30 % A, 35 % B; 35 % C i 3 minutter til 50 % B og 50 % C i 3,5 minutter, til 100 % B i 0,5 minutt. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble anvendt.
Metode 5:
Omvendt fase HPLC ble utført på en Kromasil C18-kolonne (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A ammoniumacetat; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: maursyre) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fra 30 % A, 40 % B, 30 % C i 1 minutt til 100 % B i 5 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 ul ble anvendt.
C. Farmakologiske eksempler
Cl Kinaseprofilerino
In wtro-hemmingen av en gruppe kinaser ble vurdert ved å anvende enten glassfiberfilterteknologien som beskrevet av Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; s. 95-105.
I glassfiberfilterteknologien måles aktiviteten til kinasen av interesse ved å anvende et passende substrat som inkuberes med det ovennevnte kinaseprotein i nærvær av (<33>P) radiomerket ATP. (<33>P)-fosporylering av substratet måles deretter som radioaktivitet bundet til et glassfiberfilter.
Detaljert beskrivelse
Alle kinaser forfortynnes til en 10x arbeidskonsentrasjon før tilsetning til assayet. Sammensetningen av fortynningsbufferen for hver kinase er spesifisert under.
Alle substrater løses og fortynnes til arbeidsløsninger i deionisert vann.
Abl human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Abl (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 50 pM EAIYAAPFAKKK, 10 mM Mg Acetat og [y-<33>P-ATP]
(spesifikk aktivitet ca. 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyre-løsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og en gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Blk mus
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Blk (m) (5-10 mU) med 50 mM Tris pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na3V04, 0,1 % p-merkaptoetanol, 0,1 mg/ml po- ly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-33P-ATP] (spesifikk aktivitet ca. 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Bmx human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Bmx (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-33P-ATP] (spesifikk aktivitet ca. 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
CDK5/ P35 human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes CDK5/p35 human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml histon Hl, 10 mM MgAcetat og [ y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca. 500cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
CDK6/ cvklinD3 human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes CDK6/cyclinD3 human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml histon Hl, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
cSRC human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes cSRC (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 250 pM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2-peptid), 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
EGFR human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes EGFR (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, lOmM MnCI2, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
ErbB4 human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes ErbB4 (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 10 mM MnCI2, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-33P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Fqr human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Fgr human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Fyn human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Fyn human (5-10 mU) med 50 mM Tris pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na3V04, 250 pM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2-peptid), 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Lek human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Lek (h) (5-10 mU) med 50 mM Tris pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na3V04, 250 pM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2-peptid), 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Lyn human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes (h) (5-10 mU) med 50 mM Tris pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na3V04, 0,1% p-merkaptoetanol, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Ret human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Ret human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 250 pM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vas ket tre ganger for 5 minutter in 75 mM fosforsyre og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Yes human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Yes (h) (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 0,1 mg/ml poly(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et Filtermat A og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Fitl human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Fitl human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 250 pM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
Hek human
I et endelig reaksjonsvolum på 25 pl inkuberes Hek human (5-10 mU) med 8 mM MOPS pH 7,0, 0,2 mM EDTA, 250 pM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2-peptid), 10 mM MgAcetatog [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet ca 500 cpm/pmol, konsentrasjon som nødvendig). Reaksjonen initieres ved tilsetningen av MgATP-blandingen. Etter inkubasjon i 40 minutter ved romtemperatur stoppes reaksjonen ved tilsetningen av 5 pl av en 3 % fosforsyreløsning. 10 pl av reaksjonen prikkes deretter på et P30 filtermat og vaskes tre ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og én gang i metanol før tørking og scintillasjonstelling.
De følgende tabeller gir poengtallene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, opp-nådd ved en testkonsentrasjon på IO"<6>M ved å anvende de ovennevnte kinase-assayer. Poengtall 1 = 10-30 % hemming, poengtall 2 = 30-60 % hemming, poengtall 3 = 60-80 % hemming og poengtall 4 = > 80 % hemming.
D. Sammensetninqseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger passende for systemisk administrasjon til dyr og menneskelige individer i over-ensstemmelse med foreliggende oppfinnelse.
"Aktiv ingrediens" (A.I.) som anvendt gjennom disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l: filmbelaqte tabletter
FremstMJjn.g.av tabjettkjerne
En blanding av A.I. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodekylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og sammentrykket til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.
Belegflin<g>
Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i DCM (150 ml). Deretter ble det tilsatt DCM (75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsning ble satt til den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesiumoktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert faresuspen-sjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims (11)

1. Forbindelse med formelen
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-, -d-salkyl-NR^-d-salkyl-, -d-5alkyl-NR<14>-CO-d-5alkyl-, -d_6alkyl-NH-CO-, -NH-CO-d.6alkyl-, -CO-d.7alkyl-, -Ci_7alkyl-CO-, d.6alkyl-CO-d-6alkyl, -d-2alkyl-NR<23>-CO-CR16R<17>-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR<18>R<19>-CO-, -d-2alkyl-CO-NR<20>-d-3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-d.3alkyl-, -NR<22>-CO-d-3alkyl-NH-, -d-3alkyl-NH-CO-Het<20->, d.2alkyl-CO-Het<21->CO- eller -Het<22->CH2-CO-NH-d.3alkyl-; X<1>representerer O, -0-d-2alkyl-, -0-N=CH-, NR11eller-NR<11->C1.2alkyl-; X<2>representerer en enkeltbinding, d_2alkyl, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO-Ci.2alkyl-, - 0-N=CH-, NR<12>eller NR12-Ci.2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halogen eller hydroksy; R2 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, hydroksykarbonyl-, d_4alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, d_4alkyl-, C2.6alkynyl-, Ar<5>, Het<1>eller dihydroksyboran; R3 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, formyl, Ci_6alkoksy-, Ci. 6alkyl-, Ci_6alkoksy- substituert med halogen, eller R3 representerer Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halogen; R<4>representerer Ar<4->Ci_4alkyloksy-, Ci_4alkyloksy- eller R<4>representerer Ci. 4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, halogen, Ci.4alkyloksy-, Ci.4alkyloksy-Ci.4alkyloksy-, NR37R38-karbonyloksy-, Het<5->karbonyloksy-, NR<7>R<8>, NR<9>R<10->karbonyl-, Het<3->karbonyl-, Het<13->oksy- eller Het<2->; R<7>representerer hydrogen, hydroksy-C^alkyl- eller C^alkyl; R<8>representerer C3.6cykloalkyl; Het<6->karbonyl-; Het<7->aminokarbonyl-; Het<8>; Het9-oksykarbonyl-; Het<10->sulfonyl-; Ci_4alkyloksykarbonyl; mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-; mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl substituert med Ci_4alkylsulfonyl-; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkylsulfonyl, hydroksy- og C^alkyloksy-; eller R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-,NR25R<26>, aminokarbonyloksy-, Ci_4alkylkarbonyloksy-, aminokarbonyl-, hydroksy-Ci.4alkyloksy-, Ci.4alkyloksy-Ci.4alkyloksy-, og Het<11>; R<9>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl-; R<10>representerer Het<4>eller Ci_4alkyl- substituert med Ci_4alkylsulfonyl-; R<11>representerer hydrogen, Ci_4alkyl- eller Ci.4alkyl-oksy-karbonyl-; R<12>representerer hydrogen, C^alkyl-, C!.6alkyloksykarbonyl- eller Ci. 6alkyloksykarbonyl- substituert med fenyl; R13representerer hydrogen, Het<14->Ci_4alkyl, Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substi tuert med fenyl eller R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Het<24->Ci_4alkylkarbonyl; R14 og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C^alkyl, Het<15->Ci_4alkyl- eller Ci.4alkyloksyCi_4alkyl-; R16 ogR1<7>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci.4alkyl eller Ci_4alkyl substi tuert med hydroksy-, C3.6cykloalkyl eller fenyl; eller R<16>og R17 tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<18>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; R<19>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<20>representerer hydrogen eller C^alkyl; R<21>representerer hydrogen, C^alkyl, Het^-Q^alkylkarbonyl- eller R<21>representerer mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci_4alkyl-karbonyl- eventuelt substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci_4alkyloksy; R<22>representerer hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller C^alkyloksy; R<23>representerer Ci-4alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, Ci_4alkyloksy- eller Het25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, hydroksy- og C^alkyloksy-; R27 og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; eller for de forbindelser med formel (I) hvori Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl pyrrolidinyl eller tiomorfolinyl substituert medNR27R<28->Ci_4alkyl nevnte R<27>og R<28>representerer hver uavhengig Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R29 og R<30>representerer hver uavhengig hydrogen, aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR31R<32>, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci-4alkyloksy- og Ci-4alkylsulfonyl-; R31og R<32>representerer hver uavhengig hydrogen, C^alkyl, C^alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R<33>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<34>representerer C^alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, C^alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R<35>representerer hydrogen eller C^alkyl; R<36>representerer C^alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Ci_4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R<37>og R<38>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, Het<12>eller Ci_4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, hydroksy- og C^alkyloksy-; R<39>og R<40>representerer hver uavhengig aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR31R32, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-; Het<1>representerer tiazolyl eller 2-bora-l,3-dioksolanyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci_4alkyl-, C^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(C!.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino,NR29R<30>, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl, Ci-4alkylsulfonyl eller Ci.4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR27R<28>, Q^alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller C^alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-; eller Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyr rolidinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fraNR27R<28>, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-; Het<3>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<3>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter hydroksy-, amino, Ci_4alkyl-, C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminosulfonyl-, amino-C^alkyl-, Mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- Ci_4alkyl,NR35R<36>, Ci_4alkyl-sulfonyl-Ci.4alkyl- eller Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy- eller hydroksy; eller Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, fu ranyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra NR<3>5R36,Ci.4alkyl-sulfonyl-Ci_4alkyl- eller Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy- eller hydroksy; Het<4>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, fu ranyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<4>er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl-sulfonyl-C^alkyl-, C^alkyloksy- eventuelt substituert med C^alkyloksy- eller hydroksy; Het<5>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1- dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<5>eventuelt er substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(C!.4alkyl)-amino-, Ci_4alkyl, Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte heterocykler eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci^alkyloksy-Ci^alkyl- og C^alkyl-; Het<8>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvori nevnte Het<8>eventuelt er substituert med aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra amino, mono- eller di(C!.4alkyl)amino-, NR<33>R<34>, C^alkylsulfonyl, aminokarbony loksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; eller Het<8>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl eller piperazinyl hvori nevnte Het<8>er substituert med aminokarbonyl, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller difQ.4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR33R34, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, C^alkyloksy- og C^alkylsulfonyl-; Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte heterocykler eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci^alkyloksy-Ci^alkyl- og C^alkyl-; Het<11>representerer 2-imidazolidinonyl- eller Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller C^alkyl-; Het<13>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1- dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl, piperazinyl eller pyrrolidinyl; Het<14>og Het<15>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<14>og Het<15>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci_4alkyl; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl; Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy- pyrrolidinyl; Het<21>representerer pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl; Het<22>representerer pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl; Het<23>og Het<25>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvori nevnte Het<23>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-C^alkyl-, C^alkyloksyC^alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-; Het<24>representerer morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl; Ar<4>, Ar<5>eller Ar<6>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med nitro, cyano, Ci_4alkylsulfonyl-, Ci_4alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci^alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, C^alkyloksy- eller C^alkyl; videre karakterisert vedat enten Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci_4alkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci_4alkyl- mono-eller di(Ci_4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; R<13>representerer C!.6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl eller R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Het<24->Ci_4alkylkarbonyl; eller R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra Ci-4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-,NR37R<38->karbonyloksy-, Het<5->karbonyloksy-, NR<7>R<8>, NR<9>R<10->karbonyl-, Het<3->karbonyl-, Het<13->oksy- eller Het<2->;hvori R<8>representerer Het<7->aminokarbonyl-; Het<9->oksykarbonyl-; Het<10-> sulfonyl-; Ci.4alkyloksykarbonyl; mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-; mo-no- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl substituert med C^alkylsulfonyl-; eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; eller R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, NR<25>R<26>, aminokarbonyloksy-, C^alkylkarbonyloksy-, aminokarbonyl-, Ci^alkyloksy-Q^alkyloksy-, og Het<11>; og Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperi dinyl, pyrrolidinyl eller tiomorfolinyl hvor nevnte Het<2>er substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra NR<2>7R28,Ci-4al-kylsufonyl, aminokarbonyloksy, aminokarbonyl og mono- eller di-(Ci_4alkyl)aminokarbonyl; eller C^alkyloksy- eventuelt substituert med C^alkyloksy; eller4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci-4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl; eller Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR27R28, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl; eller Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy og Ci.4alkylsulfonyl; or Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR27R28, Ci.4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy, aminokarbonyl og mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl; eller Ci_4alkyloksy eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy og Ci_4alkylsulfonyl; eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy og Ci.4alkylsulfonyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5<a>lkyl-, -Ci-6alkyl-CO-NH-, -Ci_6alkyl-NH-CO-, -Ci.2alkyl-NR<23>-CO-CR<16>R<17>-NH-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-Ci-3alkyl eller Ci-3alkyl-NH-CO-Het<20->; X<1>representerer en enkeltbinding, O, -0-Ci_2alkyl-, NR<11>eller -NR<11->Ci_2alkyl-; X<2>representerer en enkeltbinding, -Ci.2alkyl-, CO-Ci.2alkyl eller NR<12->Ci.2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy; R2 representerer hydrogen, halo, cyano, C2.6alkynyl, hydroksy, hydroksykarbonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl- eller Het<1>; R3 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, formyl, Ci.6alkyloksy eller Ci.6alkyloksy- substituert med halogen; R<4>representerer Ar<4->Ci_4alkyloksy, Ci_4alkyloksy-, eller Ci_4alkyloksy- substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy-, Ci.4alkyloksy-Ci.4alkyloksy, NR<7>R<8>eller Het<2>; R<7>representerer hydrogen, hydroksyCi-4alkyl- eller Ci_4alkyl; R<8>representerer Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkylsulfonyl-, C^alkylkarbonyloksy eller NR25R26;spesielt representerer R<8>C^alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkylsulfonyl- eller NR25R26;R<11>representerer hydrogen, Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl; R<12>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<13>representerer Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl ellerR13 representerer Ar^-sulfonyl eller Het^-C^alkylkarbonyl; R14 og R<15>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkyl; R16 og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4alkyl eventuelt substitu ert med C3.6cykloalkyl eller R16 og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<21>representerer hydrogen; R<23>representerer Ci-4alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, Ci_4alkyloksy- eller Het25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl, Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkylkarbonyl; R<2>7ogR2<8>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl, C^alkyloksykarbonyl eller C^alkylkarbonyl; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl- eventuelt substituert med én eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci_4alkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci.4alkyl, Ci.4alkyloksyCi.4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller aminokarbonyl-; Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl eventuelt substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller Ci_4alkyl-NR27R<28>; eller Het<2>representerer piperidinyl eller piperazinyl substituert med Ci_4alkyloksykarbonyl eller -Ci-4alkyl-NR27R28;Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy- pyrrolidinyl; Het<25>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperazinyl hvori nevn te heterocykel eventuelt er substituert med Ci_4alkyl, hydroksy-Ci_4alkyl, C^alkyloksy-C^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl; eller Ar<4>, Ar<5>eller Ar<6>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med nitro, cyano, hydroksy, hydroksyCi-4alkyl, Ci-4alkyl eller Ci_4alkyloksy; viderekarakterisert vedat enten Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; eller R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra Ci-4alkyloksy-Ci.4alkyloksy-, NR<7>R<8>eller Het<2>.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -d-ealkyl-CO-NH-, -d-6alkyl-NH-CO-, -d-2alkyl-NR<23>-CO-CR16R17-NH-, -d-2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-d-3alkyl eller d-3alkyl-NH-CO-Het<20->; X<1>representerer en direktebinding, O, -0-d_2alkyl-, NR<11>, eller -NR11-C1.2alkyl-; X<2>representerer en direktebinding, -d_2alkyl-, CO-Ci_2alkyl eller NR<12->d-2alkyl-; R<1>representerer hydrogen eller halogen; R<2>representerer hydrogen, halogen, C2.6alkynyl, cyano eller Het<1>; R<3>representerer hydrogen; R<4>representerer Ar<4->d_4alkyloksy, d_4alkyloksy-, eller d-4alkyloksy- substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, d-4alkyloksy-, d_4alkyloksy-d_4alkyloksy, NR<7>R<8>eller Het<2>;R<7>representerer hydrogen eller d-4alkyl; R<8>representerer d-4alkyloksykarbonyl eller d-4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-4alkylsulfonyl-, hydroksy, d-4alkylkarbonyloksy eller NR25 R26; R<11>representerer hydrogen eller d_4alkyl; R<12>representerer hydrogen eller d-4alkyl; R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci.6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl; R14 og R<15>representerer hydrogen; R16 og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller d-4alkyl eventuelt substitu ert med C3-6cykloalkyl eller R16 og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl; R<21>representerer hydrogen; R<23>representerer d_4alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, d_4alkyloksy- eller Het25;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3-6cykloalkyl; R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller d-4a I kyl karbonyl; R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller d-4a I kyl karbonyl; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl-; Het<2>representerer 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperidinyl eller piperazinyl hvori nevn te Het<2>eventuelt er substituert med d_4alkyloksykarbonyl eller -d-4alkyl-NR27R28;Het<20>representerer pyrrolidinyl; Het<25>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperazinyl hvori nevn te heterocykel eventuelt er substituert med C^alkyl, hydroksy-C^alkyl, C^alkyloksy-C^alkyl eller polyhydroksy-C^alkyl; Ar<4>representerer fenyl; Ar<5>representerer fenyl; eller Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro; viderekarakterisert vedat enten Y representerer -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; eller R<4>representerer Ci_4alkyloksy substituert med minst én substituent valgt fra Ci-4alkyloksy-Ci-4alkyloksy-, NR<7>R<8>eller Het<2>; spesielt Ci_4alkyloksy substituert med Ci_4alkyloksy-Ci_4alkyloksy- eller NR<7>R<8>.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori: Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-,-Ci_5alkyl-NR<13->Ci_5alkyl-, -Ci_5alkyl-NR<14>-CO-Ci_5alkyl-, -C1.2alkyl-NR<21->H2-CO-NH-C1.3alkyl- eller -C^alkyl-NR^-CO-CR^R^-NH-; X<1>representerer O eller -0-Ci_2alkyl-; X<2>representerer en enkelbinding, Ci_2alkyl, -CO-Ci_2alkyl eller NR<12->Ci_2alkyl; R<1>representerer hydrogen eller halogen; spesielt representerer R<1>hydrogen; R2 representerer halogen, acetylen eller Het<1>; spesielt representerer R<2>halogen eller Het<1>;R3 representerer hydrogen; R<4>representerer Ar<4->Ci.4alkyloksy-, Ci-4alkyloksy- eller Ci-4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Het<2>, NR<7>R<8>, hydroksy og C^alkyloksy-C^alkyloksy-; R7 representerer hydrogen eller Ci-4alkyl;R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med NR<25>R<26>eller Ci_4alkylsulfonyl; R<12>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl-; R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller C!.6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl; R16 og R<17>representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller R<16>og R<17>tatt sammen med kar bonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<23>representerer hydrogen eller C^alkyl; R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen eller Q^a I kyl karbonyl; R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci_4a I kyl karbonyl; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl; Het<2>representerer piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl eller 1,1-dioksotiomorfolinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med C^alkyloksykarbonyl eller NR<2>7R28-Ci_4alkyl; Ar<4>representerer fenyl; Ar<5>representerer fenyl; eller Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 hvori: Z representerer NH; Y representerer -C3-9alkyl-,-Ci-5alkyl-NR13-Ci-5alkyl- eller -Ci_2alkyl-NR<23>-CO-CR<1>6R17-NH-; X<1>representerer O; X<2>representerer en direktebinding eller NR<12->Ci_2alkyl-; R<1>representerer hydrogen; R<2>representerer halogen eller Het<1>; R<3>represente rer hydrogen; R4 representerer Ar<4->Ci_4alkyloksy-, Ci_4alkyloksy- eller Ci_4alkyloksy substitu ert med Ci_4alkyloksy-Ci_4alkyloksy-; R<12>representerer hydrogen eller C^alkyl-; R<13>representerer Ar<6->sulfonyl eller Ci_6alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl; R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<23>representerer hydrogen eller C^alkyl; Het<1>representerer 2-bora-l,3-dioksolanyl; Ar<4>representerer fenyl; Ar<5>representerer fenyl; Ar<6>representerer fenyl eventuelt substituert med nitro.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: Z representerer NH; Y representerer -C3.9alkyl, -C2-9alkenyl, -Ci_5alkyl-oksy-Ci_5alkyl-, -d_5alkyl-NR<13->d_5alkyl, -Ci_5alkyl-NR<13->Ci_5alkyl-, -Ci_5alkyl-NR<14>-CO-Ci_5alkyl, -Ci_6alkyl-NH-CO-d-galkyl-, d.7alkyl-CO-, Ci.6alkyl-CO-Ci.6alkyl, -Ci.2alkyl-NR<23>-CO-CR16R17-NH, - Cu2alyl-CO-NH_cR<18>R19-CO-, -Ci_2alkyl-CO-NR20-Ci_3alkyl-CO-, -C1.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-d_3alkyl, -NR<22>-CO-d_3alkyl-NH-, -d.3alkyl-NH-CO-Het<20->, d_2alkyl-CO-Het<21->CO-eller-Het<22->CH2-CO-NH-d.3alkyl-; X<1>representerer O, -0-d-2alkyl, -0-N=CH-, NR<11>eller-NR<n->d-2alkyl-; X<2>representerer en enkeltbinding, d_2alkyl, O, -O-d zalkyl-, CO, -CO-d_2alkyl, - 0-N=CH-, NR<12>eller NR12-d_2alkyl; R<1>representerer hydrogen, cyano, halogen eller hydroksy; R<2>representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Ci. 4alkylksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci_4alkyl-, C2-6alkynyl-, Ar<5>, Het<1>eller dihydroksyboran; R3 representerer hydrogen, cyano, halogen, hydroksy, formyl, Ci.6alkoksy, Ci.6alkyl, Ci_6alkoksy substituert med halogen, eller R<3>representerer Ci_4alkyl, substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halogen; R<4>representerer Ar<4->Ci_4alkoksy-, Ci_4alkoksy eller R<4>representerer Ci_4alkoksy substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, halogen, C^alkoksy-, C^alkyloksy—C^alkyloksy-, NR<37>R<38>karbonyloksy-, Het<5->karbonyloksy-, NR<7>R<8>, NR<9>R<10->karbonyl-, Het<3>"karbonyl-, Het<13->oksy- eller Het<2->; R7 representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<8>representerer C3.6cykloalkyl,Het<6->karbonyl-, Het<7->aminokarbonyl-, Het<8>, Het<9>-oksykarbonyl-, Het<10->sulfonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl substituert med Ci.4alkylsulfonyl- eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl, hydroksy- og Ci_4alkoksy, eller R<8>representerer Ci_4alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, NR<25>R<26>, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl-, Ci_4alyloksy-Ci.4alkylksy og Het<11>; R<9>representerer hydrogen eller Cl-4alkyl-; R<10>representerer Het<4>eller Ci_4alkyl- substituert med Ci_4alkylsulfonyl-, R<11>representerer hydrogen, C^alkyl- eller Ci.4alkyl-oksy-karbonyl-; R<10>representerer hydrogen, C^alkyl-, Ci.6alkyloxycarbonyl- eller Ci.6alkyloksykarbonyl- substituert med fenyl; R13representerer hydrogen, Het<14>-Ci_4alkyl, Ci_6allcyloksykarbonyl eventuelt substituert med fenyl or R<13>representerer Ar6-sulfonyl eller Het<24->C!_4alkylkarbonyl; R14 og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_4alkyl, Het<15->Ci_4alkyl- eller Ci. 4a I ky loxyCi_4a I kyl -; R<16>ogR<17>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci.4alkyl eller Ci.4alkyl substituert med hydroksy- eller fenyl; eller R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<18>representerer hydrogen eller Ci.4alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; R<19>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<20>representerer hydrogen eller Ci.4alkyl; R21representerer hydrogen, Ci.4alkyl, Het<23->Ci.4alkylkarbonyl- eller R<21>representerer mono- eller di(Ci.4alkyl)amino- Ci-4alkyl-karbonyl- eventuelt substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller C^alkyloksy; R<22>representerer hydrogen eller C^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-4alkyloksy; R<23>representerer Ci.4alkyl eventuelt substituert med hydroksy-, C^alkyloksy- ellerHet23;R<23>kan også representere hydrogen når R<16>og R<17>tatt sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et C3.6cykloalkyl; R<25>og R<26>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloksykarbonyl- eller C^alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci_4alkyloksy-; R<27>og R<28>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloksykarbonyl- eller Ci.4alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci.4alkyloksy-; R<29>og R<30>representerer hver uavhengig hydrogen, aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR31R32, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl-og mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med n eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci.4alkyloksy- og Ci.4alkylsulfonyl-; R<31>og R<32>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci.4alkyl, Ci.4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci_4alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloksykarbonyl- eller Ci_4alkyl substituert med eén eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, hydroksy- og Ci.4alkyloksy-; R<33>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<34>representerer Ci_4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Ci.4alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloxycarbonyl- eller Ci.4alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, hydroksy og Ci-4alkyloxy-; R<35>representerer hydrogen eller Ci_4alkyl; R<36>representerer Ci.4alkylsulfonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-, Ci.4alkylkarbonyl-, Ci.4alkyloksykarbonyl- eller Ci.4alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, hydroksy og Ci_4alkyloksy-; R<37>og R<38>representerer hver uavhengig hydrogen, Ci_4alkyl, Ci_4alkylsulfonyl-, Het<12>eller C^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkylsulfonyl-, hydroksy- og C^alkyloksy-; R<39>og R<40>representerer hver uavhengig aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR31R32, Ci.4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4akloksy- og Ci.4alkylsulfonyl-, eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; Het<1>representerer tiazolyl eller 2-bora-l,3-diksolanyl hvor nevnte Het<1>er eventuelt substitutert med en eller hvor mulig to, tre, fire eller flere substituenter valgt fra amino, Ci.4alkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci.4alkyl-, Ci.4alkyl-oksy-Ci.4alkyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocyklus valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvor nevnte Het<2>er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino,NR29R<30>, aminokarbonyl, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl, Ci.4alkylsulfonyl eller Ci.4alkyl-eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR<27>R<28>, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci_4alkyloksy-eventuelt substituert med Ci.4alkyloksy-, eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy- og Ci.4alkylsulfonyl-, eller Ci_4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci.4alkyloksy- og Ci.4alkylsulfonyl-; eller Het<2>representerer en heterocyklus valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkyl- eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra NR27R28, Ci_4alkylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci.4alkyloxy- eventuelt substituert med Ci.4alkyloksy-, eller Ci.4alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci.4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci-4alkylkarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og Ci^alkylsulfonyl-; Het<3>representerer en heterocyklisk gruppe valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvor nevnte Het<3>er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter hydroksy-, amino, Ci_4alkyl-, Ca-ecykloalkyl-Ci^alkyl-, aminosulfonyl-, mono-eller di(C!.4alkyl)aminosulfonyl-, amino-Ci^alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci.4alkyl, NR<3>5R36,Ci.4alkyl-sulfonyl-Ci.4alkyl- eller Ci_4alkyloksy-eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy- eller hydroksy; eller Het<3>representerer en heterocyklus valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte Het<3>er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra NR<35>R36,C^alkylsulfonyl- Ci_4alkyl- eller Ci_4alkyloksy- eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy- eller hydroksy; Het<4>representerer en heterocyklus valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioxolanyl, thiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte Het<4>er substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl-sulfonyl-Ci^alkyl-, C^alkyloksy- eventuelt substituert med4alkyloksy- eller hydroksy; Het<5>representerer en heterocyklus valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte Het<5>er eventuelt substituert med hydroksy, amino, mono- eller di(Ci_4alkyl)-amino-, Ci_4alkyl, Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocyklus valgt fra piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte heterocykler eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci.4alkyloksy-Ci.4alkyl- og Ci.4alkyl-; Het<8>representerer en heterocykel valgt fra tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, azetidinyl eller 2-azetidinonyl hvor nevnte Het<8>er eventuelt substituert med aminosulfonyl, aminokarbonyl, mono- eller di(C!.4alkyl)aminokarbonyl-, mono- eller di(C!.4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci-4alkyl- eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra amino, mono- eller di(C!.4alkyl)amino-, NR<33>R<34>, C^alkylsulfbnyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, C^alkyloksy-, amino-karbonyl- og mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, eller Ci^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci-4alkylsulfonyl-, eller Ci_4a I kyl karbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; eller Het<8>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl eller piperazinyl hvor nevnte Het<8>er substituert med aminokarbonyl, mono- eller di(Ci.4alkyl)aminokarbonyl, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl-, eller Ci_4alkyl- substituert med en eller flere substituenter valgt fra NR<3>3R34,Ci_4a<l>kylsulfonyl, aminokarbonyloksy-, hydroksy-, C^alkyloksy-, aminokarbonyl- og mono- eller difQ.4alkyl)aminokarbonyl-, eller C^alkyloksykarbonyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, C^alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-, eller Ci.4alkylkarbonyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, Ci_4alkyloksy- og Ci_4alkylsulfonyl-; Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocyklus valgt fra piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte heterocykler er eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino, hydroksy-C^alkyl-, Q.4alkyloksy-C!.4alkyl- og C^alkyl-; Het<11>representerer 2-imidazolidinonyl- eller Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvor nevnte Het<12>er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino eller Ci_4alkyl-; Het<13>representerer en heterocykel valgt fra furanyl, piperazinyl, 1,1-dioksotiomorfolinyl, piperazininonyl, piperidinyl, tetrahydro-l,l-dioksido-2H-tiopyranyl, piperidinonyl, morfolinyl, piperazinyl eller pyrrolidinyl Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl; Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl, fortrinnsvis pyrrolidinyl eller hydroksypyrrolidinyl; Het<21>representerer pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl; Het<22>representerer pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl; Het<23>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl hvor nevnte Het<23>er eventuelt substituert med en eller hvor mulig to eler flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy- Ci-4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-; Ar<4>, Ar<5>eller Ar<6>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med nitro, cyano, C^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci_4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci_4alkyloksy- eller Ci.4alkyl, fortrinnsvis representerer Ar<4>eller Ar<5>hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano.
7. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvor X<2->substituenter er ved posisjon 2', P^-substituenten representerer hydrogen eller halogen og er ved posisjon 4', R<2->substituenten representerer halogen og er ved posisjon 5', R<3->substituenten er ved posisjon 2 og R<4->substituenten ved posisjon 7 av strukturen av formel (I).
8. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 4 eller 6 til 7, hvor R4 representerer Ci.4alkyloksy substituert med hydroksy og en substituent valgt fra NR<7>R<8>eller Het<2->.
9. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 8 for anvendelse som en medisin.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medikament til behandling av celleproliferative sykdommer så som aterosklerose, restenose, og kreft.
11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktivt middel en effektiv kinase-inhibitorisk mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
NO20073426A 2004-12-08 2007-07-05 MTKI kinazolinderivater NO339891B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63422804P 2004-12-08 2004-12-08
EP04106383 2004-12-08
PCT/EP2005/056609 WO2006061417A2 (en) 2004-12-08 2005-12-08 Macrocyclic quinazole derivatives and their use as mtki

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20073426L NO20073426L (no) 2007-07-05
NO339891B1 true NO339891B1 (no) 2017-02-13

Family

ID=36228769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073426A NO339891B1 (no) 2004-12-08 2007-07-05 MTKI kinazolinderivater

Country Status (5)

Country Link
US (2) US9688691B2 (no)
HK (1) HK1111416A1 (no)
IL (1) IL183705A (no)
NI (1) NI200700147A (no)
NO (1) NO339891B1 (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033980A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO2004105765A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558251A (no) 1956-06-11
DE2423536A1 (de) 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
NZ181256A (en) 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4126688A (en) 1976-05-17 1978-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
US4442278A (en) 1981-12-03 1984-04-10 Hughes Aircraft Company Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
RU2135522C1 (ru) 1994-10-31 1999-08-27 Дсм Н.В. Каталитическая композиция и способ полимеризации олефинов
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
HUP0101598A3 (en) 1997-12-24 2002-08-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Prodrugs of aspartyl protease inhibitors and medicaments containing them
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
DK1117659T3 (da) 1998-09-29 2004-03-22 Wyeth Corp Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser
ES2191462T3 (es) 1998-10-01 2003-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y quinazolina y su uso como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas.
GB9904995D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Substituted aza-oxindole derivatives
EP1212318B1 (de) 1999-08-27 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
EP1339680A1 (en) 2000-09-01 2003-09-03 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6864255B2 (en) 2001-04-11 2005-03-08 Amgen Inc. Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use
JP2005505506A (ja) 2001-06-12 2005-02-24 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子
ES2272737T3 (es) 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
AU2003213660C1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Onconova Therapeutics, Inc. Amino-substituted (E)-2,6-dialkoxystyryl 4-substituted benzylsulfones for treating proliferative disorders
CN1642552B (zh) 2002-03-30 2010-05-12 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的4-(n-苯氨基)-喹唑啉/喹啉
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
WO2004004732A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
HUE029020T2 (en) 2002-07-18 2017-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted triazine kinase inhibitors
JP2006505522A (ja) 2002-08-08 2006-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション チオフェン化合物
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7148249B2 (en) 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
WO2004043936A1 (ja) 2002-11-14 2004-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｐｌｋ阻害剤
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7151096B2 (en) 2003-03-05 2006-12-19 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1697384B1 (en) 2003-12-18 2008-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
MXPA06007018A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-quinolino con actividad anti-proliferativa.
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
JP5345388B2 (ja) 2005-06-30 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 環式アニリノ−ピリジノトリアジン
WO2007058627A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Oxygen linked pyrimidine derivatives
JP2007135441A (ja) 2005-11-16 2007-06-07 Kenichi Mikiya 新規タンパク質及びそれをコードする遺伝子
WO2008006884A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
EA200970419A1 (ru) 2006-10-27 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Нв Микроциклические хиназолиновые производные в качестве ингибиторов vegfr3
ES2435454T3 (es) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
CA2716079C (en) 2008-03-10 2018-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors
US8934768B2 (en) * 2010-06-02 2015-01-13 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Configuring a path in an optical communications network

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033980A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
WO2004105765A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocyclic quinazoline derivatives as antiproliferative agents
NO20056196L (no) * 2003-05-27 2005-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Makrocykliske kinazolinderivater som antiproliferative midler

Also Published As

Publication number Publication date
IL183705A (en) 2012-02-29
US9688691B2 (en) 2017-06-27
HK1111416A1 (en) 2008-08-08
NO20073426L (no) 2007-07-05
US20140256714A1 (en) 2014-09-11
IL183705A0 (en) 2007-09-20
US20170320894A1 (en) 2017-11-09
US10208062B2 (en) 2019-02-19
NI200700147A (es) 2019-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005313350B2 (en) Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI
NO337701B1 (no) Pyrido- og pyrimido-pyrimidinderivater samt anvendelse derav i anti-celleproliferative medikamenter
CN101072779B (zh) 2,4(4,6)嘧啶衍生物
NO337622B1 (no) 3-cyano-kinolinderivater med antiproliferativ aktivitet
US10208062B2 (en) Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI
AU2018453128B2 (en) Pan-KIT kinase inhibitor having quinoline structure and application thereof