MXPA06007018A - Derivados de 3-ciano-quinolino con actividad anti-proliferativa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) las formas N-oxido, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isomericas de las mismas; los compuestos de formula (I) inhiben la enzimas tirosina cinasa.

Description

WO 2005/058318 Al 1 lllll IID1II1 II lililí lil]| Ilfll Ilill lili I II HE Ilfl Published: — with intemational search report For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guidance Notes on Codes andAbbreviations" appearing at the begin-ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette.

DERIVADOS DE 3-CIANO-QUINOLINA CON ACTIVIDAD ANTI- PROLIFERATIVA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta ¡nvención se refiere a macrociclos derivados de quinolina que han demostrado poseer actividad anti-proliferativa, tal como actividad anticáncer y que por consiguiente son útiles en los métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para ser utilizados en desórdenes hiperproliferativos tal como arteriosclerosis, restenosis y cáncer. La presente ¡nvención se refiere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinolina, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de efecto anti-proliferativo. En particular, los compuestos de la presente ¡nvención demostraron inhibir las enzimas tirosina cinasa, denominadas también tirosina cinasas. Las tirosina cinasas son una clase de enzimas, que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina al grupo fenólico hidroxílico de un residuo tirosina que está presente en la proteína objetivo. Se sabe que varios oncogenes involucrados en la transformación de una célula a una célula de un tumor maligno, codifican las enzimas tirosina cinasas, que incluyen determinados receptores del factor de crecimiento tales como EGF, FGF, IGF-1 R, IR, PDGF y VEGF. Esta familia de tirosina cinasas receptoras y en particular la familia EGF de tirosina cinasas receptoras, en lo sucesivo también denominadas como receptor EGFR ó tirosina cinasas receptoras tipo EGF, están frecuentemente presentes en cánceres humanos comunes, tales como cáncer de mama, cánceres pulmonares no pequeños, incluyendo adenocarcinomas y cánceres celulares escamosos pulmonares, cánceres vesicales, cáncer esofágico, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, cáncer de próstata, leucemia y cáncer de ovario, bronquial o pancreático, los cuales son ejemplos de desórdenes relacionados con la proliferación celular. Por consiguiente, se ha reconocido que la inhibición selectiva de tirosina cinasas será valiosa en el tratamiento de desórdenes relacionados con proliferación celular. El apoyo para este punto de vista lo provee el desarrollo de Herceptin® (Trastuzumab) y Gleevec™ (mesilato de imatinib) que son los primeros ejemplos de fármacos, cuyo objetivo es básicamente el cáncer. El Herceptin® (Trastuzumab) esta dirigido contra la Her2/net , una tirosina cinasa receptora que demostró que estaba amplificada hasta cien veces en aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama invasivo. En pruebas clínicas, el Herceptin® (Trastuzumab) demostró que tenía actividad anti-tumoral contra cáncer de mama (Review por L.K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cáncer therapy", 2002, Cáncer Cell Vol. 1 , 117), y por consiguiente proporcionó pruebas del principio de la terapia dirigida a tirosina cinasas receptoras. El segundo ejemplo, Gleevec™ (mesilato de imatinib), está dirigido contra la tirosina cinasa abelson (BcR-Abl), una tirosina cinasa citoplásmica constitutivamente activa que está presente en virtualmente todos los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) y del 15% al 30% de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda. En pruebas clínicas, el Gleevec™ (mesilato de imatinib) mostró una eficacia espectacular con efectos secundarios mínimos, lo cual condujo a una aprobación dentro de los tres meses de su propuesta. La velocidad de paso de este agente a través de pruebas clínicas y revisiones reguladoras se ha convertido en un caso de estudio en lo que se refiere al rápido desarrollo del fármaco (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development o fan Abl tyrosine kinase ¡nhibitor for chronic myelogenous leukaemia", 2002, J. Clin. Invest. 105, 3). Un apoyo adicional se provee mediante la demostración de que los inhibidores de tirosina cinasa del receptor EGF, atenúan específicamente el crecimiento en ratones atímicos, de los carcinomas transplantados tales como carcinoma de mama humano o carcinoma celular escamoso humano (Review de T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). Como consecuencia, existe un interés considerable en el desarrollo de fármacos para tratar diferentes cánceres cuyo objetivo es el receptor EGF. Por ejemplo, varios anticuerpos que se unen al dominio extracelular de EGFR están siendo sometidos a pruebas clínicas, incluyendo Erbitux™ (denominado también C225, Cetuximab), que fue desarrollado por Imclone Systems y está en pruebas clínicas de Fase lll para el tratamiento de varios cánceres. Asimismo, varios fármacos prometedores, oralmente activos que son inhibidores relativamente específicos y potentes de la tirosina cinasa EGFR, se encuentran ahora en pruebas clínicas muy avanzadas. El compuesto ZD1839 de AstraZeneca, que se denomina ahora IRESSA® y que ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer pulmonar acrítico avanzado y el compuesto OSI-774, de OSI/Genetech/Roche, que se denomina actualmente Tarceva™ (eriotinib), han demostrado que tienen una eficacia notable contra varios cánceres en pruebas clínicas humanas (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000 Oncogene 19, 6574). Además de lo anterior, las tirosina cinasas receptoras EGF han demostrado que están implicadas en desórdenes proliferativos no malignos tales como psoriasis (eider eí al., Science, 1989, 243; 811). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de la tirosina cinasas receptoras del tipo EGF sean útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como psoriasis, hipertrofia prostática benigna, ateroesclerosis y restenosis. Se han descrito en las Patentes de E.U.A., Patente de E.U.A. No. 6,288,082 y la Patente de E.U.A. No. 6,002,008, en las solicitudes de patente internacional WO 98/43960 y WO 00/018761 y en J. Med. Chem, 2000, 43(17), 3244 que determinadas 4-anilino-3-cianoquinolinas pueden ser útiles como inhibidores de tirosina cinasa y en particular de las tirosina cinasas del tipo EGF. Inesperadamente, se descubrió que los derivados de 3- cianoquinolina de la presente fórmula (I) que son de estructura diferente, demuestran tener actividad inhibidora de tirosina cinasa. Por consiguiente, es un objeto de la presente ¡nvención proveer inhibidores de tirosina cinasa adicionales que son útiles en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de desórdenes relacionados con la proliferación celular. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) a las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los cuales: Z representa O, NH ó S; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C3.9-, -alquilo de C-.. 5-oxi-alquilo de C1-5-, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo de C1-5-NR13-CO-alquilo de C1-5-, -alquilo de C^-CO-NR^-alquilo de d-5-, -alquilo de d-s-CO-NH-, -alquilo de d.6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo de C1-6, -NH-CO-alquilo de C1-6-, -CO-alquilo de C?- -, -alquilo de d_7-CO-, alquilo de C?_6-CO-alquilo de d.6, -alquilo de d_2-NH-CO-CH2R15-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?-2-, CO, -CO- alquilo de d-2-, NR10, -NR10-alquilo de d.2-, NR16-CO-, NR16-CO-alquilo de C^-, -0-N=CH- ó alquilo de d-2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?_2-, CO, -CO- alquilo de C1-2-, NR11, NR11-alquilo de C1-2-, NR17-CO-, NR17-CO-alquilo de d. 2-, Het20-alquilo de d-2-, -0-N=CH- ó alquilo de C?-2; R1 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1-6-, alquilo de C?.6-, alcoxi de C?-6 sustituido con halo, alquilo de C?-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16 -carbonilo-, alquiloxicarbonilo de C-?-4-, alquilcarbonilo de C?- -, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo de C?_4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo de d-4-, alquinilo de C2.6-, cicloalquilo de C3.6-, cicloalquiloxi de C3.6-, alcoxi de C?-6-, Ar5, Ar1 -oxi-, dihidroxiborano, alcoxi de C?-6-sustituido con halo, Alquilo de d- sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR4R5, Alquilcarbonilo de C1-4-, en donde dicho alquilo de d.4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C?.4-oxi-; R3 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi de d-4-, alquiloxi de d-4-, alqueniloxi de C2- - opcionalmente sustituido con Het12 ó R3 representa alquiloxi de C?-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1- -, hidroxi, halo, Het2-, - NR6R7, -carbonilo- NR8R9 ó Het3 -carbonilo-; R4 y R5 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno ó alquilo de C1- , R6 y R7 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquilo de C?-4)- aminosulfonilo, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquilo de C?- -oxi-alquiIo de C1-4-, hidroxicarbonilo-alquilo de C?- -, alquilo de d-4-oxi-alquilo de d.4, hidroxicarbonilo-alquilo de d_4, cicloalquilo de C3-6, Het9-carbonil-alquilo de d. 4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo de C1-4-, Het11- alquilo de C?- - ó Ar2- alquilo de C1.4-; R8 y R9 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de d.4, cicloalquilo de C3-6, Het4, hidroxi-alquilo de C1-4, alquiloxi de C1- -alquilo de C1-4- ó polihidroxi-alquilo de C?-4-; R10 representa hidrógeno, alquilo de C?- , Het5, Het6-alquilo de C?-4-, alquenilcarbonilo de C2-4 opcionalmente sustituido con Het7-alquilaminocarbonilo de C?- -, alquenilsulfonilo de C2- -, alquiloxi de C-?-4 alquilo de C?-4 o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C-?- -; R11 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, alquilo de d-4-ox¡-carbonilo-, Het17, Het18-alquilo de C-?-4-, alquenilcarbonilo C2- - opcionalmente sustituido con Het19- alquilaminocarbonilo de C?-4-, alquenilsulfonilo de C2.4, alquiloxi de d-4 alquilo de C1-4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino ó alquiloxi de d-4-; R12 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, Het13, Het14-alquilo de C1-4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C?-4-; R13 y R14 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_ , Het15-alquilo de C1-4- ó alquiloxi de d.4 alquilo de C-?-4-; R15 representa hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; R16 y R17 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, Het21-alquilo de C1-4- ó alquiloxi de C-1.4 alquilo de C1-4-; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de d-4-, fenilo, fenil-alquilo de d-4-, alquilo de C?-4-oxi-alquilo de C1-4- mono- o di(alquilo de C?_4)am¡no- o amino-carbonilo-; _ Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de C?-4-, hidroxi- alquilo de C?-4-, alquilo de C?-4-oxi-alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de d-4-ox¡- alquilo de C1-4-, mono- o di(alquilo de C?-4)amino-, mono- o di(a!quilo de d- )amino-alquilo de C?_4-, aminoalquilo de C?- -, mono- o di(alquilo de C?_ 4)amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het3, Het4, ó Het8 está opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo de C?. -, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C?_4-, aminosulfonil-, mono- o di(alqui!o de C?- )aminosulfonilo o aminoalquilo de C1-4-; Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de d_4 alquilo de C?-4 ó polihidroxi-alquilo de d-4-; Het6 y Het7 cada uno independientemente, representan un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ , cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4, alquiloxi de d_4-alquilo de C?_4 ó polihidroxi-alquilo de d-4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo donde dicho Het9 ó Het10 es alquilo de C?- opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6-alquilo ó amino-alquilo de C1-4-; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, o ditianilo, en donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de d- -, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquilo de C?.4-oxi-alquilo de C?-4-, hidroxi-alquilo de d_ 4-oxi-alquilo de C-1-4-, mono- o di(alquilo de C1-4)amino- o mono- o di(alquilo de C?-4)amino-alquilo de C1-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- , cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1- 4 ó polihidroxi-alquilo de C?-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1- ó polihidroxi-alquilo de d. -; Het15 y Het21 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o mas sustituyentes seleccionados de alquilo de C- , cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de d- alquilo de d_4 ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 ,2,3-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4. cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de C-M-, alquiloxi de d-4 alquilo de C?-4 o polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-4, cicloalquilo de C3-ß, hidroxi-alquilo de C?- -, alquiloxi de C1-4 alquilo de C?-4 ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het20 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2- pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo o pirrazolidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de C?-4 alquilo de d- ó polihidroxi-alquilo de d_4-; en particular Het20 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, o pirazolidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados entre alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1- alquilo de C1- ó polihidroxi-alquilo de d-4-; y Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo de C1-4-, alquilsulfonilamino de d- -, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo de d. , aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi de d_4 ó alquilo de d-4. Tal como se utilizó en las definiciones precedentes y en lo sucesivo, -halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; -alquilo de C?-2 define metilo o etilo; -alquilo de C1-3 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo y los similares; -alquilo de C1-4 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2- dimetiletilo y los similares; -alquilo de d-5 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetiletilo y los similares; -alquilo de d-ß incluye alquilo de C?-5 y los homólogos superiores del mismo que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, hexilo 1 ,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y los similares; -alquilo de d-7 incluye alquilo de C?-6 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,2,3-dimetilbutilo, 1 ,2-metilpentilo y los similares; -alquilo de C3-9 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 3 a 9 átomos de carbono tales como propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y ios similares; -alquenilo de C2-4 define radicales de hidrocarburos de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2- butenilo y los similares; -alquenilo de C3-g define radicales de hidrocarburos de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble que tiene de 3 a 9 átomos de carbono tales como, por ejemplo 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2- pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo y los similares; -alquinilo de C2-ß define radicales de hidrocarburos de cadena recta y ramificada que contienen un enlace triple que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, y los similares; -cicloalquilo de C3.6 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; -alquiloxi de C1-4 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi y los similares; -alquiloxi de C1-6 incluye alquiloxi de C?-4 y los homólogos superiores tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletilox¡, 2-metilpropiloxi y los similares; -polihidroxi-alquilo de C1-4 es genérico para un alquilo de d_4 tal como se definió anteriormente, que tiene dos, tres o cuando es posible más sustituyentes hidroxi, tal como por ejemplo trifluorometilo.

Tal como se utiliza en las precedentes definiciones y en lo sucesivo, el término formilo se refiere a un radical de fórmula -CH(=0). Los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores y a continuación, incluyen todas las posibles formas isoméricas de los mismos, por ejemplo, pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo; triazolilo incluye 1 ,2,4- triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo incluye 1 ,2,3- tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazoIilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo; piranilo incluye 2H-piranilo y 4H-piranilo. Además, los heterociclos mencionados en las definiciones anteriores y a continuación pueden unirse al resto de la molécula de la fórmula (I) a través de cualquier heteroátomo o carbono del anillo según sea adecuado. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; cuando es tiazolilo, éste puede ser un 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; cuando es triazolilo, puede ser un 1 ,2,4-triazolil-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 1 ,3,4-triazol-1-ilo y 1 ,3,4-triazol-2-ilo; cuando éste es benzotiazolilo, puede ser 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y 7-benzotiazolilo. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas en lo que antecede comprenden las formas de sal de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de formar. Las últimas pueden obtenerse convenientemente mediante tratamiento de la forma básica con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; nítrico; fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, butano-dioico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamóico y los ácidos similares. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente comprenden las formas de sales de adición básicas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) tienen la capacidad de formar. Los ejemplos de dichas formas de sal de adición de base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, calcio, y también las sales con aminas farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatinas, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por ejemplo, arginina, lisina. A la inversa, dichas formas salinas pueden convertirse mediante tratamiento con una base o ácido adecuados en la forma básica o de ácido libre. El término sal de adición tal como se utilizó anteriormente comprende también los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) así como también las sales de los mismos, tienen la capacidad de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo hidratos, alcoholatos y los similares. El término formas estereoquímicamente isoméricas tal como se utilizó anteriormente, define las posibles formas isoméricas diferentes así como también las formas conformacionales que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicas y conformacionalmente isoméricas, conteniendo dichas mezclas todos los diaestereómeros, enantiómeros y/o conformadores de la estructura molecular básica. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las formas de N-óxldo de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en los que se denomina A/-óxido. Un grupo preferido de compuestos consiste en aquellos compuestos (I) a los cuales pueden aplicarse una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C2.9-, alquilo Ci.s-oxi-alquilo de C1-5, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo de d-e- NH-CO-, -CO-alquilo de C1-7-, -alquilo de C1-7-CO-, ó alquilo de C1-6-CO-alquilo X1 representa O, -O-alquilo de C?-2-, -0-N=CH-, NR10 ó -NR10-alquilo de C?.2-, en una modalidad particular X1 representa -O-, ó -O- CH2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C1-2-, -O- N=CH-, alquilo de C?_2-, NR11, ó NR11-alquilo de C1-2-; en una modalidad particular X2 representa un enlace directo, -0-N=CH-, -NR11-alquilo de d_2-, NR11-CH2-, -alquilo de C?_2-, -O-alquilo de d-2, -O- ó -0-CH2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, Het16-carbonilo-, -alquinilo de C2-6-, Ar5, ó Het1; En una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinilo de C2-6- ó Het1; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C1-4-, Ar4-alquiloxi C-1-4-, ó R3 representa alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d- -, ó Het2-; R10 representa hidrógeno, alquilo de d- -, ó alquilo de C-?-4-oxi-carbonilo-; R11 representa hidrogeno, alquilo de C?- -, ó alquilo de C1-4-oxi- carbonilo-; R12 representa Het14-alquilo de d-4-, en particular morfolinil- alquilo de C?-4-; Het1 representa amino opcionalmente sustituido con tiazolilo, alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de C- -, fenilo, fenil-alquilo de C1-4-, alquilo de C?-4-oxi-alquilo de d_ - mono- o di(alquilo de C?-4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, en donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, o alquilo de C1-4-; En otra modalidad adicional, Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, o piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4-, preferentemente metilo; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C-?-4; Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; Ar4 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi-, alquiloxi de C -4- o alquilo de C1-4; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi de C1-4 ó alquilo de C1-4; Otro grupo adicional de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los que pueden aplicarse una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-g-, -alquilo de C?-5-NR12-alquilo de d- 5-, alquilo de C1.6-NH-CO-, ó -CO-NH-alquilo de C1-6-; X1 representa -O-; X2 representa un enlace directo -NR11-alquilo de C1-2-, -NR11- CH2-, -alquilo de C1-2-, -O-alquilo de C?-2-, -O- ó -0-CH2; R1 representa hidrógeno o halo; R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, Het16-carbonilo- ó Ar5; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C?_4-, Ar4-alquiloxi C1-4- ó R3 representa alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d- - ó Het2-, R10 representa hidrógeno; R11 representa hidrógeno, alquilo de CM- ó alquilo de C1-4-oxi-carbonilo-; R12 representa Het 4-alquilo de d-4-, en particular morfolinil-alquilo de C?-4-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C1- -; En otra modalidad adicional Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de d-4-> preferentemente metilo; Het14 representa morfolinilo; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, o pirrolidinilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano. Otro grupo de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3-9-, -alquenilo de C2-9-, -alquilo de d_ 5-oxi-alquilo de C?-5-, -alquilo de C?- -NR12-alquilo de d-5-, -alquilo de C1-5-NR13-CO-alquilo de C1-5-, -alquilo de d.6-NH-CO-, -CO-alquilo de d.7-, -alquilo de d-7-CO- ó alquilo de d-6-CO-alquilo de d-6; X1 representa O, -O-alquilo de C?-2-, -0-N=CH-, NR16-CO, NR16- CO-alquilo de d-2-, NR10 ó -NR10-alquilo de d_2-; en una modalidad particular X1 representa -O-, -0-CH2-, NR10 ó -NR10-alquilo de C1-2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C1-2-, -0-N=CH- , Het20-alquilo de C1-2-, alquilo de C1-2-; NR17-CO-, NR17-CO-alquilo de C1-2-, -NR11 ó NR11-alquilo de d-2-; en una modalidad particular X2 representa un enlace directo, -0-N=CH-, -NR11-alquilo de d_2-, -NR11-CH2-, Het20-alquilo de C?-2-, NR17-CO-, NR17-CO-alquilo de C?-2- -alquilo de C?-2-, -O-alquilo de C?_2, -O- ó -0-CH2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, Het16-carbonilo-, alquinilo de C2-6-, Ar5, ó Het1; En una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinilo de C2-6- ó Het1; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de d- -, Ar4-alquiloxi de d-4- ó R3 representa alquiloxi de C?- sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1-4- ó Het2-, R10 representa hidrógeno, alquilo de C1- - ó alquilo de C-?-4-oxi-carbonilo-; R11 representa hidrogeno, alquilo de C1-4- ó alquilo de C-?-4-oxi-carbonilo-; R12 representa Het14-alquilo de d-4-, en particular morfolinil-alquilo de C1-4-; R16 representa hidrogeno, alquilo de C1-4-, Het21-alquilo de d_4 ó alquilo de C?- -oxi-alquilo de d-4; en particular R16 representa hidrógeno o alquilo de C1.4-; R17 representa hidrógeno, alquilo de C?-4-, Het21-alquilo de C-?_4 ó alquilo de C- -oxi-alquilo de C?- ; en particular R16 representa hidrógeno o alquilo de C-Y; Het1 representa amino opcionalmente sustituido con tiazolilo, alquilo de d-4-, hidroxi-alquilo de C?- -, fenilo-alquilo de C?. -, alquilo de C?- -oxi-alquilo de C1-4- mono- ó di(alquilo de C?-4)amino-, o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4-; En una modalidad adicional, Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4-, preferentemente metilo; Het14 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi amino o alquilo de d-4; Het16 representa un heterociclo seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo; Het20 representa un heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo o piperidinilo; Het21 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het21 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4; Ar4 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi-, alquiloxi de C?-4- o alquilo de C?-4; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi de C?- ó alquilo de C?_ ; Un grupo adicional de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) a los que pueden aplicarse una o más de las siguientes restricciones; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de C-.. 5-, -alquilo de d.s-NR^-CO-alquilo de d-5-, alquilo de d-5-CO-NR14-alquilo de C-?-5-, -alquilo de d-6-NH-CO- ó -CO-NH-alquilo de d-6; en particular Y representa -alquilo de C3-9-, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de d-5-, -alquilo de C-?-5-NR13-CO-alqu¡lo de d-5-, -alquilo de d.6-NH-CO- ó -CO-NH-alquilo de X1 representa un enlace directo, NR10, ó -NR 0-alquilo de d_2-, -NR10-CH2-, -alquilo de d_2-, -O-alquilo de C1-2, -O- ó -0-CH2; X2 representa un -O-, NR11, NR17-CO, NR17-CO-alquilo de C1-2 ó Het20-alquilo de d-2-; R1 representa hidrógeno o halo, R2 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C?-4-, Het16-carbonilo- ó Ar5, R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C?_ -, Ar4-alquiloxi C-1-4- ó R3 representa alquiloxi de d-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1- - ó Het2-; R10 representa hidrógeno; R11 representa hidrógeno, alquilo de C-1-4- ó alquilo de C-?.4-oxi-carbonilo-; R12 representa Het14-alquilo de C?-4-, en particular morfolinil-alquilo de C1.4-; R13 representa hidrogeno; R17 representa hidrógeno; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4-, En otra modalidad adicional Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C?_ -, preferentemente metilo; Het14 representa morfolinilo; Het16 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo o pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo o piperidinilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano. Otro grupo especial de compuestos es: - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1- representa -O-; - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X1-representa -NR10-, en particular -NH-; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales -X2-representa -NR17-CO-aIquilo de C?_2-, en particular -NH-CO-alquilo de d_2-; - aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales -X2-representa -NR11-alquilo de d-2-, en particular -NH-alquilo de C?-2-; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales -Y-representa -alquilo de d-5-NR13-CO-alquilo de C1-5 ó alquilo de C?-5-CO-NR14-alquilo de C?-5-, en particular -alquilo de d-5-NH-CO-alqu¡lo de C1-5; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R1 es flúor, cloro o bromo; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R2 es flúor, cloro o bromo; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R1 y R2 representan halo, en particular aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa flúor y R2 representa cloro; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R2 es Het1, en particular tiazolilo opcionalmente sustituido con metilo; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R2 es alquinilo de C2-6-, en particular etilino; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R2 es Ar5; en particular fenilo opcionalmente sustituido con ciano; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R3 representa metoxi y en donde dicho metoxi está en la posición 7 de la estructura de fórmula (I). - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R3 representa alquiloxi de C?- sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloxi de d. 4- ó Het2", en particular propiloxi sustituido con morfolinilo; - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales R11 es hidrógeno o alquilo de C1-4-, en particular metilo o en donde R11 es alquilo de C-?-4-oxi-carbonilo-, en particular t-butil-oxi-carbonilo- - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales Het2 representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo de d.4, preferentemente morfolinilo unido a través de un átomo de nitrógeno al resto de los componentes de fórmula (I); - aquellos compuestos de formula (I) en donde Het3 representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo de d- , preferentemente morfolinilo unido a través del átomo de nitrógeno al resto de los compuestos de fórmula (I); - aquellos compuestos de formula (I) en los cuales Het12 representa morfolinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4, preferentemente morfolinilo unido a través del átomo de nitrógeno al resto de los compuestos de fórmula (I). En una modalidad adicional de la presente ¡nvención el sustituyente R1 está en la posición 4', el sustituyente R2 está en la posición 5', y el sustituyente R3 está en la posición 7 de la estructura de fórmula (I). Los compuestos de esta ¡nvención pueden prepararse mediante cualquiera de varios procedimientos de síntesis convencionales utilizados comúnmente por los expertos en la materia de química orgánica y los descritos, por ejemplo, en las siguientes referencias: "Heterocyclic Compounds" - Vol. 24 (part 4) p. 261-304 Fused Pirimidines Wiley -Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol. 41 (2) 362-368 (1993); J. Chem., Soc, Perkin Trans. 1 , 2001 , 130-137.

Yi e Y2 representan un alquilo de C?-5 ó CO-alquilo de d-5 X3 y X4 representan opcionalmente grupos funcionales protegidos, tales como por ejemplo amina primaria, secundaria y terciaria, hidroxi o halo (Cl, Br ó I), los cuales por reacción producen conjuntamente con el Y-t respectivamente sustituyentes Y2 a los cuales se unen, el radical Y divalente como se definió para los compuestos de fórmula (I). Tal como se ejemplifica adicionalmente en la parte experimental de la descripción, los compuestos de fórmula (I), en donde -X1- representa - O- se preparan en general, a partir de 6-acetoxi-4-cloro-3-cianoquinolinas de formula (II), que pueden prepararse a partir del ácido 5-acetoxi-4-alcoxi-2-nitrobenzoico conocido (Esquema 2). El acoplamiento de esta quinolina de fórmula (II) con anilinas sustituidas adecuadas (lll), que a su vez pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de reacción 3-7, proporcionan los compuestos intermediarios (IV). La descripción de los intermediarios de fórmula (IV) tal como se describe en Protective Groups in Organic Síntesis by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, 1998, seguido del cierre de anillo bajo condiciones de Mitsunobu, producen el compuesto objetivo (I) (Esquema 1 ).

ESQUEMA 1 V = grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo. R18 representa Ar3, Ar -aIquilo de C?-4, alquilo de C?-4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C?- , hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo, en el cual Ar3, Ar4, Het12, Het2, R6, R7, R8, R9, y Het3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I). La 6-acetoxi-4-cloro-3-ciano-quinolina (II) puede producirse de acuerdo con el Esquema 2. En este Esquema de síntesis el derivado éster 2-amino-benzóico (Vil) puede producirse por esterificación del ácido 5-acetox¡-4-metoxi-2-nitrobenzóico (V), por ejemplo, con ácido dimetil sulfúrico, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, y luego reduciendo el grupo nitro, por ejemplo, con hierro/ácido acético. Después, el compuesto (Vil) así obtenido, se convierte al anillo quinolina de fórmula (IX) de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, con 1 ,1-dimetoxitrimetilamina (DMFDMA) en dimetilformamida (DMF), seguido de una reacción de sustitución electrofílica para introducir el sustituyente 3-ciano. Luego el derivado 3-ciano-quinolina así obtenido es clorado mediante la acción de un agente de cloración por ejemplo SOCI2 en DMF para obtener el derivado quinolina de fórmula (II).

ESQUEMA 2 (IX) R18 representa Ar3, Ar4-alquilo de C?-. , alquilo de d-4, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de d_4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d_4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo, en el cual Ar3, Ar4, Het12, Het2, R6, R7, R8, R9, y Het3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa -O-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (IIIa) se preparan generalmente a partir de los nitro-fenoles comercialmente disponibles (X) y los alcoholes a, ?-protegidos halogenados (XI) bajo condiciones alcalinas en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, utilizando dimetilacetamida (DMA) en la presencia de K2C03. El derivado de nitro-fenilo resultante (Xll) es subsiguientemente reducido de acuerdo con condiciones convencionales, por ejemplo, utilizando hierro/ácido acético para proporcionar las anilinas sustituidas de fórmula (IIIa) (Esquema 3).

ESQUEMA 3 X representa un halógeno tal como por ejemplo Cl, Br, I y F V representa un grupo protector tal como, por ejemplo, metilcarbonilo Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa -NR11- ó -NR11-alquilo de C?_2, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (lllb) se preparan generalmente a partir de 2-nitro-benzaldehídos comercialmente disponibles (XIII) y los alcoholes amina sustituidos (XIV) por aminación reductora bajo condiciones convencionales, utilizando, por ejemplo, NaHB4 e isopropóxido de titanio (¡v) como agentes reductores en etanol como solvente, proporcionando en una primera etapa las nitro-bencilaminas de fórmula (XV).

A continuación el alcohol libre primario se protege utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando una reacción de esterificación con anhídrido acético en la presencia de piridina. El intermediario de fórmula (XVI) así obtenido es subsiguientemente reducido de acuerdo con condiciones convencionales, por ejemplo, utilizando hierro/ácido acético para obtener las anilinas sustituidas de fórmula (lllb) (Esquema 4).

ESQUEMA 4 Arri nación Recluctr.a CXIID ew) Producción de alcohol libre Olí») V representa un grupo protector tal como, por ejemplo, metilcarbonilo. Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa -O-N=CH, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (lllc) se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema de reacción 5. En una primera etapa, los 2-nitro-benzaldehídos conocidos (XIII) se convierten a la oxima correspondiente (XVII) utilizando, por ejemplo, la reacción de condensación conocida en el arte con hidroxilamina. A continuación dicha oxima de fórmula XVII se hace reaccionar con, por ejemplo, un acetato de alquilo halogenado bajo condiciones alcalinas, por ejemplo, utilizando K2C03 en DMSO seguido de reducción del grupo nitro, por ejemplo, con hierro/ácido acético para proveer la anilina sustituida adecuada de fórmula (lllc).

ESQUEMA 5 (IIP) (XIX) X representa un halógeno tal como por ejemplo Cl, Br, I ó F. Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa un enlace directo e Y representa alquilo de C?_6-NH-CO-, las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (llld) se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema de reacción 6.

En una primera etapa, los ácidos 2-nitro-benzóicos conocidos (XX) son amidados a los intermediarios (XXII) bajo condiciones conocidas en el arte, por ejemplo, utilizando una amina hidroxilada de fórmula (XXI) que se agrega por goteo a una mezcla de (XX) en CH2CI2 en presencia de 1 ,1' carbonilbis-1 H-imidazol. A continuación el alcohol libre primario se protege utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo, utilizando una reacción de esterificación con anhídrido acético en la presencia de piridina. El intermediario así obtenido de fórmula (XXII) se reduce subsiguientemente de acuerdo con condiciones convencionales, utilizando, por ejemplo, hierro/ácido acético para obtener las anilinas sustituidas de fórmula (llld).

ESQUEMA 6 (XX) (XXI) (XXII) Protección V representa un grupo protector, tal como, por ejemplo, metilcarbonilo. Para aquellos compuestos en los cuales X2 representa un enlace directo, o las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (lllc) se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema de reacción 7. En una primera etapa, los 2-nitro-benzaldehídos conocidos (XIII) son alquenados a los intermediarios de fórmula (XXV) bajo condiciones conocidas en el arte, utilizando, por ejemplo, la reacción de Wittig con la sal de fosfonio adecuada de fórmula (XXIV). Después de la esterificación del ácido carboxílico libre bajo condiciones convencionales, por ejemplo, utilizando etanol bajo condiciones acidas, se reduce el intermediario de fórmula (XXVI) para proporcionar las anilinas sustituidas deseadas de fórmula (IIIe).

ESQUEMA 7 (XXVI) Y3 representa alquilo de C?_7. Alternativamente, aquellos compuestos de fórmula (Pb) en los cuales Y representa -alquilo de C?-5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo de C1-5-NR13-CO-alquilo de d-5-, -alquilo de C1-2-NH-CO-CH2R15-NH- ó -alquilo de d. -CO-NR14-alquilo de C1-5, se preparan utilizando el siguiente Esquema de síntesis. Los intermediarios de fórmula (IVb) se obtienen como se describe a continuación. La desprotección y subsiguiente formación del éter correspondiente utilizando el alcohol aminado adecuado bajo condiciones estándar, provee los intermediarios de fórmula (XXVIII). La desprotección seguida de cierre de anillo, provee los compuestos objetivo de fórmula (l'b).

ESQUEMA 8 V = grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benciloxicarbonilo o trialquilsililo, o en el caso de la fase química sólida la resina a la cual se une el remanente de la molécula. R18 representa Ar3, AR4-alquilo de d-4, alquilo de C-.-4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo, donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R6, R7, R8, R9 y Het3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Y-i e Y2 cada uno representa independientemente -alquilo de d-5, -CO-alquilo de C1-5- ó CO- CH2R15-NH-. Cuando es necesario o se desea, pueden llevarse a cabo cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden: (i) remover cualquier grupo o grupos protectores remanentes; (ii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a un compuesto adicional de fórmula (I) o a una forma protegida del mismo; (iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo a un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato del compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (iv) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo o un compuesto de fórmula (I) o a una forma protegida del mismo; (v) convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo; (vi) donde se obtiene el compuesto de fórmula (I) en forma de una mezcla de enantiómeros (R) y (S) con resolución de la mezcla para obtener el enantiómero deseado. Los compuestos de fórmula (I), N-óxidos, las sales de adición, las aminas cuaternarias y las formas isoméricas estereoquímicas de los mismos, pueden convertirse a compuestos adicionales de acuerdo con la invención utilizando procedimientos conocidos en el arte. Los expertos en la materia podrán apreciar que en los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermediarios mediante grupos protectores. Los grupos funcionales, que se desea proteger, incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (por ejemplo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amina incluyen ter-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen alquilo de C(-?-6) o esteres bencílicos.

La protección y desprotección de los grupos funcionales puede ocurrir antes o después de la etapa de reacción. Adicionalmente, los átomos N en los compuestos de la fórmula (I) pueden metilarse mediante métodos conocidos en el arte utilizando CH3-I en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también uno al otro siguiendo procedimientos conocidos en el arte mediante la transformación del grupo funcional del cual se mencionan algunos ejemplos a continuación. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse también a las formas de N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir nitrógeno trivalente a su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede realizarse generalmente mediante la reacción del material de partida (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxazirid¡na o con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio, los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxóico o ácido bencenocarboperoxóico halo sustituido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo.

Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y los similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos solventes. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Pueden separarse diastereómeros mediante métodos físicos, tales como técnicas de cristalización selectiva y cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y los similares. Algunos de los compuestos de fórmula (l) y algunos de los intermediarios en la presente invención, pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorriente, cromatografía líquida y los métodos similares. Pueden obtenerse los enantiómeros a partir de mezclas racémicas, convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales a mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; luego pueden separarse físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y los métodos similares; y finalmente pueden convertirse dichas sales o compuestos diasteroméricos separados a los enantiómeros correspondientes. Pueden obtenerse también formas isoméricas estereoquímicas puras a partir de formas isoméricas estereoquímicamente puras de los intermediarios y materiales de partida adecuados, con la condición de que las reacciones que intervienen ocurran de forma estereoespecífica. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I) y los intermediarios, involucran la cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida que se usan en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente, son compuestos conocidos y pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte. Sin embargo, en la síntesis de los inhibidores de cinasa macrociclicos, tales cmo, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), la presente ¡nvención provee: a) los intermediarios de fórmula (lll) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde: Y representa -alquilo de C3.9, alquenilo de C3.9, alquilo de d-5- oxi-alquilo de d-5, alquilo de d.5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo de C-?-5~NR13- CO-alquilo de C1-5-, -alquilo de C1-5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo C1-5-NR13- CO-alquilo de C1-5-, -alquilo de d-5-CO-NR14-alqu¡lo de C?-5-, -alquilo de d-6- CO-NH-, -alquilo de d-6-NH-CO-, -alquilo de C1-7-CO-, -alquilo de C1-6-CO- alquilo de C -6; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?-2., CO, -CO- alquilo de d-2-, NR11, NR11-alquilo de d.2-, -CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de d.2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1-6-, alquilo de C1-6-, alcoxi de d-6 sustituido con halo, alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; y R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo C1-4-, alquilcarbonilo C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo de C1-4-, alquinilo de C2.6-, cicloalquilo de C3-6-, cicloalquiloxi de C3.6-, alcoxi de d-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi de d-6-sustitu¡do con halo, alquilo de d. 6-sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi ó NR4R5, alquilcarbonilo de C1- -, en donde dicho alquilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C-.. 4-oxi-; R4 y R5 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de C1- , R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de d-4-oxi- carbonilo-, Het17, Het18-alquilo de C1-4-, alquenilcarbonilo de C2-4- opcionalmente sustituido con Het19-alquilaminocarbonilo de C1-4-, alquenilsulfonilo de C2- , alquiloxi de C-?-4 alquilo de C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C1-4-; R12 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, Het13, Het14-alquiIo de -4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C1-4-; R13 y R14 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1.4, Het15-alquilo de d-4- o alquiloxi de C1- -alquilo de C?-4-; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo de C?- -, hidroxi-alquilo de d- 4-, fenilo, fenil-alquilo de C?.4-, alquilo de C?. -oxi-alquilo de C?-4-mono- o di(alquilo de d. )am¡no- o amino-carbonilo-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-4, cicloalquilo de C3.6 hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de d_4 o polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo piperazinilo o piperidinilo, en donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-4, cicloalquilo de C3-6 hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C?-4 ó polihidroxi-alquilo de C1- -; Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dicho Het15 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de d- -, alquiloxi de C?- alquilo de C?-4 ó polihidroxi-alquilo de C-..4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 ,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-t-4, cicloalquilo de C3.6 hidroxi-alquilo de CM-, alquiloxi de d-4 alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de C1..4-; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het18 y Het19 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de d- alquilo de d- ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo de C1-4-, alquilsulfonilamino de C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo de C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi de C1-4- o alquilo de d.4. En particular los intermediarios de fórmula (lll), en donde pueden aplicarse una o más de las siguientes restricciones; i) Y representa -alquilo de C3.9-, -alquilo de C?-5 — oxi-alquilo de d-_-, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de d-5-, alquilo de d.6-NH-CO-; ii) X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de d-2-, NR11, NR11-alquilo de C1-2-, CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de C1-2; iii) R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; iv) R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-alquiloxicarbonilo de C-..4-, Het16 -carbonilo, alquilo de d- -, alquilo de C2-6-, Ar5 ó Het1; en una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinilo de C2-6- ó Het1; en particular R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi ó Ar5; v) R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4 ó alquiloxicarbonilo de C1.4-; vi) R12 representa Het14 -alquilo de C?-4-, en particular morfolinil- alquilo de C- -; vii) Het1 representa tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilo de C?_4-, hidroxi-alquilo de C1-4-, fenilo, fenil-alquilo de C1-4-, alquilo de C-?-4-oxi-alquilo de C1-4- mono- o di(alquilo de C?. -)amino-o amino-carbonilo-; viii) Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo. b) los intermediarios de fórmula (XXX) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquimicamente isoméricas de las mismas, en donde Y1 e Y2 cada uno independientemente representan alquilo de d-5-, CO-alquilo de d-5 ó CO-CH2R15-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?-2-, CO, -CO- alquilo de d-2-, NR10, -NR10-alquilo de C?-2-, -CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de d. 2 ', X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?-2-, CO- alquilo de C1-2- NR11, NR11-alquilo de C1-2-, -CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de C1-2; R1 representa hidrogeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de C1-6-, alquilo de C?-6-, alcoxi de C?_6- sustituido con halo, alquilo de C?.4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; y R2 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, alquilcarbonilo de C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo de C?-4)aminocarboniio-, Het1, formilo, alquilo de C?_4-, alquinilo de C2.6-, cicloalquilo de C3-6-, cicloalquiloxi de C3-6-, alcoxi de C?_6-, Ar5, Ar1-ox¡-, dihidroxiborano, alcoxi de d-6-sust¡tuido con halo, alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi ó NR4R5, alquilcarbonilo de C?-4-, en donde dicho alquilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C1-4-OXÍ-; R4 y R5 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de C?_ , R6 y R7 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquilo de C1-4)-aminosulfonilo, hidroxi-alquilo de C?.4_, alquilo de C?-4-oxi-alquilo de d_4-, cicloalquilo de C3-6, Het9-carbonil-alquilo de C1-4-, Het10-carbonil-, polihidroxi- alquilo de C?-4-, Het11-alquilo de C1-4- ó Ai^-alquilo de C?- -, R8 y R9 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, Het4, hidroxi-alquilo de d.4-, alquilo de C?-4- o polihidroxi-alquilo de C-?-4-; R10 representa hidrógeno, alquilo de d-4, alquilo de C1- -oxi- carbonilo-, Het17, Het18-alquilo de C1-4-, alquenilcarbonilo de C2-4- opcionalmente sustituido con Het19-alquilaminocarbonilo de C1-4-, alquenilsulfonilo de C2-4, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C1-4-; R11 representa hidrógeno, alquilo de d-4, Het13, Het14-alquilo de C?- - o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C1-4-; R18 representa Ar3, Ar4-alquilo de C1- , alquilo de d-4- alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de C1-4, sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1- , hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo; R15 representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; Het1 representa un heterocíclico seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo de C?- -, hidroxi-alquilo de C1.4-, fenilo- alquilo de d- -, alquilo de C?- -oxi-alquilo de d-4 -mono- o di(alquilo de d- 4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de d-4-, hidroxialquilo de C1-4-, alquilo de d- -oxi-alquilo de C1- -, hidroxialquilo de C1-4-oxi-alquilo de d-4-, mono- o di(alquilo de C?_4)amino-, mono-o di(alquilo de d- )amino-alquilo de C1-4-, aminoalquilo de d- -, mono- o di(alquilo de d-4)amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het3, Het4 ó Het8 están opcionalmente sustituidos uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi amino-, alquilo de C1-4-, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4- aminosulfonilo, mono-o di(alquilo de d- )aminosulfonilo o amino-alquilo de C1-4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de furanilo piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, donde dicho Het9 ó Het10 es alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C -4- ó amino-alquilo de C?-4-; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de C?-4-, hidroxialquilo de C?-4~, alquilo de C?_ -oxi-alqu¡lo de C?- -, hidroxialquilo de C?_ -oxi-alquilo de d.4-, mono- o di(alquilo de C?.4)am¡no- o mono- o di(alquilo de Ci-4)amino-alquilo de C1- -, Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho Het13 está opcionalmente sustituido uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de d- -, alquiloxi de C1-4 alquilo de C-?-4- ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dicho heterociclico está opcionalmente sustituido uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4-, cicloalquilo de C3-6, hidroxialquilo de C-?-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de d.4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 ,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4-; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-4, cicloalquilo de C3-6-, hidroxi-alquilo de C?-4-, alquiloxi de C?- alquilo de d. 4- o polihidroxi-alquilo de C- -; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het18 o Het19 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de d-4- ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Ar1, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo de d-4-, alquilsulfonilamino de C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo de C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi de C1-4- ó alquilo de C1-4.

En particular estos intermediarios de fórmula (XXX) en los cuales se pueden aplicar uno o más de las siguientes restricciones: i) X1 representa -O, ii) X2 representa un enlace directo, -NR1 -alquilo de C?-2-, -NR11- CH2-, -alquilo de C1-2-, -O-alquilo de C1-2, -O- ó -0-CH2-; iii) R1 representa hidrógeno o halo; iv) R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, -alquiloxicarbonilo de d- -, Het16-carbonilo ó Ar5; v) R18 representa hidrógeno, alquilo de C-M, Ar4-alquilo de C1-4 ó R18 representa alquilo de d_4, sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d_ ó Het2; vi) R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4 ó alquilo de C-._4-ox¡-carbonilo; vii) R12 representa Het14 -alquilo de C1-4, en particular morfolinil-alquilo de d- ; viii) Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donde dicho Het2 está opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C-1-4-; En una modalidad adicional Het2 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4--, preferentemente metilo; ix) Het14 representa morfolinilo; X) Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o pirrolidiniio; xi) Ar4 representa fenilo; xii) Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano. Es también un objeto de la presente invención proveer el uso de un intermediario de la fórmula (lll) ó (XXX) en la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de la presente invención son también útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Por lo tanto, éstos pueden utilizarse como medicinas. Tal como se describe en la parte experimental a continuación, el efecto inhibidor de crecimiento y la actividad anti-tumoral de los presentes compuestos ha quedado demostrado in vitro, en ensayos enzimáticos en los receptores de tirosina cinasa EGFR. En un ensayo alternativo, el efecto inhibidor de crecimiento de los compuestos fue sometido a prueba en la línea SKOV3 celular de carcinoma ovárico utilizando ensayos de citotoxicidad conocidos en la técnica, tales como LIVE/DEAD (Sondas Moleculares) ó MTT. Por consiguiente, la presente invención provee los compuestos de la fórmula (I) y sus ?/-óxidos farmacéuticamente aceptables, asles de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas para utilizar en terapia. Más particularmente, en el tratamiento o prevención de las enfermedades intermediadas por proliferación celular. Los compuestos de fórmula (I) y sus ?/-óxidos farmacéuticamente aceptables, las sales de adición, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas, pueden denominarse en lo sucesivo compuestos de acuerdo con la presente invención. Los desórdenes para los cuales, los compuestos de acuerdo con la presente ¡nvención son particularmente útiles son la arterosclerosis, la restenosis, el cáncer y las complicaciones diabéticas, por ejemplo, retinopatía. En vista de la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se provee un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero incluyendo seres humanos que padecen de un desorden proliferativo celular, tal como arterosclerosis, restenosis y cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la ¡nvención, a animales, incluyendo seres humanos. Debido a su alto grado de selectividad como inhibidores de EGFR, los compuestos de fórmula (I) tal como se definieron anteriormente, son también útiles para marcar o identificar el dominio cinasa entro de los receptores de tirosina cinasa. Con este propósito, los compuestos de la presente invención pueden ser marcados, en particular mediante el reemplazo, parcial o completo, de uno o más átomos en la molécula, por medio de sus isótopos radioactivos. Los ejemplos de compuestos marcados de interés, son aquellos compuestos que tienen por lo menos un halo que es un isótopo radioactivo de yoduro, bromuro y fluoruro; o aquellos compuestos que tienen por lo menos un átomo 11C ó un átomo de tritio. Un grupo particular consiste en aquellos compuestos de fórmula (1 ) en los cuales R1 es un átomo de halógeno radioactivo. En principio, cualquier compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de halógeno es susceptible de ser marcado mediante el reemplazo del átomo de halógeno con un isótopo adecuado. Los radioisótopos de halógeno adecuados para este propósito son yoduros radioactivos, por ejemplo, 122l, 1231, 1251, 131l; bromuros radiactivos, por ejemplo, 75Br, 76Br, 77Br, y 82Br, y fluoruros radiactivos, por ejemplo 18F. La introducción a un átomo de halógeno radioactivo puede realizarse mediante una reacción intercambio adecuada o mediante el uso de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para preparar los derivados de halógeno (I). Otra forma interesante de radiomarcado es mediante la sustitución de un átomo de carbono con un átomo 11CF o mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno con un átomo de tritio. Por lo tanto, dichos compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden utilizarse en un procedimiento para marcar específicamente los sitios receptores en el material biológico. Dicho procedimiento comprende las etapas de (a) radiomarcar un compuesto de fórmula (I), (b) administrar este compuesto radiomarcado para el material biológico y subsiguientemente (c) detectar las emisiones del compuesto radiomarcado.

El término material biológico comprende todas las clases de material que tiene origen biológico. Más particularmente, este término se refiere a muestras de tejido, plasma o fluidos corporales, aunque también a animales, especialmente animales de sangre caliente, o partes de animales, tales como órganos. Cuando se utiliza en ensayos in vivo, los compuestos radiomarcados se administran en una composición adecuada a un animal, y el lugar de dichos compuestos radiomarcados se detecta utilizando técnicas de formación de imágenes, tales como, por ejemplo, Tomografía computarizada por emisión de fotones únicos (SPECT) o Tomografía de emisión de positrones (PET) y las similares. De este modo, la distribución de los sitios receptores particulares a través de todo el cuerpo, puede ser detectada, y pueden visualizarse los órganos que contienen dichos sitios receptores mediante las técnicas de formación de imágenes mencionadas anteriormente. Este procedimiento de formación de imágenes en un órgano mediante la administración de un compuesto radiomarcado de fórmula (I) y la detección de las emisiones del compuesto radioactivo constituyen también parte de la presente invención. En otro aspecto adicional, la presente invención provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de los desórdenes proliferativos celulares antes mencionados o las prescripciones.

La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, denominada también en la presente descripción como ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, variará naturalmente de acuerdo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y del padecimiento o enfermedad particular que se está tratando. Una dosis diaria adecuada sería de 0.01 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, en particular de 10 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro inyecciones por día. Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente ¡nvención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para los receptores del mismo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos por Gennaro et al. Remjington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical preparations and their manufacture). Una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, en forma básica o forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que adopta una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas de forma deseable se encuentran en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, preferentemente para la administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o para administración tópica tal como a través de inhalación, de rocío nasal, gotas oculares o a través de una crema, un gel, un champú o los similares. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y los similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolína, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y pastillas. Debido a su facilidad de administración, las pastillas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso, se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua esterilizada, por lo menos en gran parte, a pesar de que pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales, el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa.

Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión y los similares adecuados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, en donde dichos aditivos no provocan efecto perjudicial significativo alguno sobre la piel.

Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, como spot-on o como ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria que se utiliza en la presente memoria y reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, en donde cada unidad contiene una cantidad previamente determinada del ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son las tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o revestidas) cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y similares, y segregados múltiples de las mismas.

Parte experimental En lo sucesivo, el término "ADDP" es definido como 1 ,1'- (azodicarbonil)bis-piperidina, "BuLi" se define como butil-litio, "DCM" se define como diclorometano, "DIPE" se define como éter diisopropílico, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "MeOH" se define como metanol, "THF" se define como tetrahidrofurano, "iPrOH" se define como 2-propanol, "t-BuOH" se define como 2-metil-2-butanol, "AcOEt" se define como acetato de etilo, "TFA" se define como ácido trifluoroacético, "DI PEA" se define como diisopropiletilamina, "HBTU" se define como 1-[bis(dimetilamino)metileno]-, hexafluorofosfato(l-), 1 H-benzotriazolio, 3-óxido, "(n-Bu) NI" se define como yoduro de tetrabutilamonio, "NMP" se define como 1-metil-2-pirrolidinona y "Et3N" se define como N,N-dietiletanamina.

EJEMPLO 01 Descripción qeneral de la síntesis de los compuestos de fórmula 12 ESQUEMA 9 c? ~Y?Y" Hjfls .} •- 1-Fí HÍi R? Tal como se utilizó en el Esquema 9 anterior; R1 y R2 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de d-4 ó R1 y R2 tomados en conjunto a partir de un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolidinilo o piperazinilo; n representa 0, 1 , 2 0 3.

Aminación reductiva A una solución 1 (1 equiv), y 2 (1 equiv.) en 1 ,2-dicloroetano (3- ml/moles), se le agregó MgS0 (1.5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla resultante se le agregó NaBH(OAc)3 (1,1 equiv.) en tres porciones (una porción por hora), y la mezcla resultante se agitó durante dos horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de Na2C03 y se extrajo con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, y la mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 3.

Reducción del grupo nitro A una solución 3 (1 equiv) en metanol (5 mL/mmol) se le agregó Pt/C (10% p/p) y la mezcla resultante se colocó bajo atmósfera de H2 (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (14 horas). La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de celita y se concentró hasta sequedad. En algunos casos la purificación a través de cromatografía instantánea es necesaria para proporcionar las anilinas puras de tipo 4.

Desplazamiento nucleofílico A una suspensión agitada de clorociano quinilina 5 (1.05 equiv.) en iPrOH ó t-BuOH (11 ml/moles), se le agregó 4 (1 equiv.). La mezcla se dejó reaccionar bajo temperatura de reflujo bajo N2 durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo restante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 6.

Desacetilación Se disolvió el compuesto 6 en MeOH/NH3 7N (8 ml/mol). A esta solución se le agregó iPrOH (2 ml/mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-120 minutos (monitoreo de TLC). La mezcla se concentró hasta sequedad y el producto resultante se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Reacción de alguilación A una solución agitada de 7 en DMF (5 ml/mol), se le agregó Cs2C03 (3 equiv.) seguido del reactivo alquilante (2.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando fue necesario se agregaron 3 equiv., adicionales de Cs2C03 y 2.5 equiv. del reactivo alquilante y la mezcla de reacción se agita adicionalmente a temperatura ambiente hasta la terminación total de la reacción (monitoreo de TLC). La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y AcOEt, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/n- hexanos) para proporcionar 9 puro.

Disociación del grupo Boc A una solución enfriada (0°C) de 9 en CH2CI2 (3 ml/mmol), se agrega por goteo TEA (2 ml/moles). La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1-2 horas. Se agrega una solución saturada de NaHC03 a la mezcla de reacción hasta que se alcanza un pH básico. La mezcla se extrae con CH2CI2 (2 X). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran hasta sequedad. La amina libre resultante se obtiene con suficiente pureza para utilizarla para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Saponificación del grupo éster A una solución de 10 en MeOH/H20 (10:1 ) se le agrega LiOH-H20 (5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en DMF y se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. El DMF se remueve y el producto se utiliza como tal para la reacción siguiente.

Reacción de ciclación Se agrega por goteo una solución de 11 (0.25 mmoles, 1 equiv) y DIPEA (6 equiv) en DMF (10 mL) a una solución de HBTU (3 equiv) en DMF (100 mL/moles de 11 ). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el producto se purifica por HPLC de fase inversa. Mediante los procedimientos de síntesis precedentes, se obtuvieron los siguientes ejemplos: 7-cloro-8-fluoro-21-metox¡-13-OXO-10,11 ,12,13,14,15,17- octahidro-5H-1 , 19-(etanodiilideno)pir¡do[4,3- b][6, 1 ,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina-4-carbonitrilo (compuesto 1.1 ) 20-cloro-19-fluoro-23-metoxi-12-oxo-9,10,11 ,12,12a,13,14,15,17-22-decahidro-8H-4,6-(etanodiilideno)pirido[4,3-b]pirrolo[2,1-l][6,1,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina-4-carbonitrilo (compuesto 1.2) 7-cloro-8-fluoro-21 -metox¡-11 -metil-13-oxo- 10, 11 , 12, 13,14,15, 16,17-octahidro-5H-1,19-(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6,1 ,10,13]benzoxatriazaciclohexadecina-4-carbonitrilo (compuesto 1.3) 7-cloro-16-fluoro-20-metoxi-13-meti-11-oxo-8,9, 10,11 ,12, 13, 14,19-octahidro-4,6-(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6, 1 ,9, 12]benzoxatriazaciclopentadecina-1 -carbonitrilo (compuesto 1.4) 7-cloro-8-fluoro-12-isobutil-21 -metoxi-13-oxo-10,11 ,12,13,14,15,16,17-octahidro-5H-1 , 19-(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6, 1 , 10, 13]benzoxatriazaciclohexadec¡na-4-carbonitr¡lo (compuesto 1.5) EJEMPLO 02 Descripción general de la síntesis de los compuestos de fórmula 13 ESQUEMA 10 Tal como se utilizó en el Esquema 10 anterior, X representa halo, en particular cloro, flúor o bromo; n representa 0, 1 , 2 ó 3; m representa 0, 1 , 2 ó 3.

Formación de amida A una solución agitada de 1 (1 equiv) en CH2CI2 (5 mL/mmol) se agregó diisopropil carbodiimida (1.05 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se agregó la amina 2 (1.05 equiv.) y se continuó la agitación durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se dividió luego entre ácido cítrico 1 N y CH2CI2. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó para producir 3 con pureza suficiente para utilizarlo en la etapa siguiente.

Reducción del grupo nitro A una solución de 3 (1 equiv) en MeOH (5 mL/mmol) se le agregó Pt/C (10% p/p) y la mezcla resultante se colocó bajo atmósfera de H2 (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (14 horas). La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de celita y se concentró hasta la sequedad. En algunos casos, la purificación a través de cromatografía instantánea es necesaria para proporcionar las anilinas puras de tipo 4.

Desplazamiento nucleofílico A una suspensión agitada de clorociano quinolina 5 (1.05 equiv.) en iPrOH (11 mL/mmol), se le agregó 4 (1 equiv.) y unas pocas gotas de HCl concentrado. La mezcla se dejó reaccionar bajo temperatura de reflujo bajo N2 durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 6.

Disociación del grupo Boc A una solución enfriada (0°C) de 6 en CH2CI2 (3 ml/moles), se le agrega por goteo TFA (2 mL/mmol). La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1-2 horas. Se agregó a la mezcla de reacción una solución saturada de NaHC03 hasta que se alcanzó un pH básico. La mezcla se extrae con CH2CI2 (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran hasta sequedad. La amina libre resultante se obtiene con suficiente pureza para utilizarla en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Reacción de sulfonilación A una solución enfriada (0°C) de 7 (1 equiv) en CH2CI2 (2 mL/mmol) se le agregó Et3N (1.5 equiv) y DMAP (10% moles). Se agregó por goteo una solución de cloruro de orto-nitrobenzosulfonilo (1.1 equiv) en CH2CI2 (1 mL/mmol de 7). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HCl 1 N hasta que se alcanzó un pH ácido, y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtro y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/hexanos) para proporcionar el 9 puro.

Desacetilación Se disolvió el compuesto 9 en MeOH/NH3 7N (8 mL/mmol). A esta solución se le agregó iPrOH (2 mL/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-120 minutos (monitoreo de TLC). La mezcla se concentró hasta sequedad y el producto resultante se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Reacción de alguilación A una solución agitada de 10 en DMF (5 mL/mmol), se le agregó Cs2C03 (3 equiv.) seguido de reactivo alquilante (2.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Si es necesario, se agregan 3 equiv. adicionales de Cs2C03 y 2.5 equiv. del reactivo alquilante y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta el término total de la reacción (monitoreo con TLC). La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y AcOEt, y se separaron las capas. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (AcOEt/n-hexanos) para proporcionar 11 puro.

Reacción de ciclación Se agrega por goteo a temperatura ambiente una solución de 11 (1 equiv.) en MeCN (60 mL/mmol) a una mezcla de Cs2C03 (5 equiv) y (n- Bu)4NI (2 equiv.) en MeCN (30 mL/mmol). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 65°C durante la noche. Al completarse la reacción (monitoreo de LC) se agrega H20. El precipitado resultante se recoge por filtración y se lava con H20. El producto se seca al vacío a una temperatura de 65°C. El material sólido hierve en ¡PrOH. El material sólido se filtra y se seca.

Reacción de de sulfonilación Una mezcla de 12 (1 equiv), tiofenol (1 ,2 equiv) y Cs2C03 (3 equiv) en DMF (45 mL/mmol de 12) se agita a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se apaga con hielo-H20 y se extrae con CH2CI2/MeOH (90:10). La capa orgánica separada se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC de fase inversa. Mediante los procedimientos de síntesis precedentes, se obtuvieron los siguientes compuestos: 7-bromo-23-metoxi-12-oxo-10,11 , 12,13,14,15,16,17,18,19-decahidro-5H-1,21-(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclooctadecina-4-carbonitrilo (compuesto 1.6) 7-cloro-23-metox¡-11-oxo-10,11 ,12, 13, 14,15, 16, 17,18, 19-decahidro-5H-1 ,21 -(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6,1 ,10,14]benzoxatr¡azaciclooctadecina-4-carbonitrilo (compuesto 2.1 ) 7-cloro-24-metoxi-12-oxo-5, 10,11,12,13,14,15, 16,17,18,19,20-dodecahidro-1 ,22-(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6,1 ,10,14]benzoxatriazaciclononadecina-4-carbonitrilo (compuesto 2.2) 7-cloro-23-metox¡-12-0X0-10,11 ,12,13,14,15,16,17,18,19-decahidro-5H-1 ,21 -(etanodiilideno)pirido[4,3-b][6,1 ,10,13]benzoxatriazaciclooctadecina-4-carbonitrilo (compuesto 2.4) EJEMPLO 03 Descripción general para la síntesis de los compuestos de fórmula 8 ESQUEMA 11 22-metoxi-14-oxo-11 ,12,13,14,15,16,17,18-octahidro-5H-1 ,20- (etanodiilideno)pirido[3,4-m][1 ,10,6,15]benzodioxadiazacicloheptadecina-4- carbonitrilo (compuesto 2.5) Desplazamiento nucleofílico A una suspensión agitada de clorociano quinolina 2 (1.05 equiv.) en ¡PrOH (11 mL/mmol), se le agregó 1 (1 equiv.) seguido de Et3N (1 equiv). La mezcla se dejó calentar a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (SiO2, mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 6.

Desacetilación Se disolvió el compuesto 3 en MeOH/NH3 7N (8 mL/mmol). A esta solución se le agregó iPrOH (2 mL/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-120 minutos (monitoreo de TLC). La mezcla se concentró hasta sequedad y el producto resultante se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Reacción de alguilación A una solución agitada de 4 DMF (5 mL/mmol), se le agregó Cs2C03 (3 equiv.) seguido del reactivo alquilante (2.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre salmuera y AcOEt, y se separaron las capas. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (AcOEt/n-hexanos) para proporcionar 5 puro.

Disociación del grupo Boc A una solución enfriada (0°C) de 5 en CH2CI2 (3 mL/mmol), se le agrega por goteo TFA (2 mL/mmol). La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1-2 horas. Se agrega una solución saturada de NaHC03 a la mezcla de reacción hasta que se alcanza un pH básico. La mezcla se extrae con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran hasta sequedad. La amina libre resultante se obtiene con pureza suficiente para utilizarla en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Saponificación del grupo éster A una solución de 6 en MeOH/H20 (10:1 ) se le agrega LiOH- H20 (5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora al vacío y el residuo se disuelve en DMF y se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. El DMF se remueve y el producto se utiliza como tal para la reacción siguiente.

Reacción de delación Se agrega por goteo una solución de 7 (0.25 mmol, 1 equiv) y DIPEA (6 equiv.) en DMF (10 mL) a una solución de HBTU (3 equiv.) en DMF (100 mL/mmol de 7). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evapora y el producto se purifica mediante HPLC de fase inversa.

EJEMPLO 04 Descripción general para la síntesis de los compuestos de la fórmula 6 ESQUEMA 12 17-cloro-16-fluoro-20-metoxi-8,9, 10, 11 ,12, 13,14,19-octahidro-4,6-(etanodiilideno)p¡rido[4,3-b][6, 1 , 12]benzoxadiazaciclopentadecina-1 -carbonitrilo (compuesto 2.5) Desplazamiento nucleofílico A una suspensión agitada de clorociano quinolina 2 (1.05 equiv.) en t-BuOH/DMF 12:1 (11 mL/mmol), se le agregó 1. La mezcla se calienta a una temperatura de 80°C bajo atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se agita en MeCN durante 1 hora. Se recoge un precipitado sólido por filtración, se lava con MeCN y se seca para proporcionar el producto puro 3 con un rendimiento del 63%.

Reacción de cloración Se agrega cloruro de metil sulfonilo (9.4 mL) a una solución de 3 (12.50 mmol) en 50 mL de NMP a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita entonces a una temperatura de 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte luego en 300 mL de H20, se extrae la capa acuosa con AcOEt (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20 (2 x 100 mL) y finalmente la capa orgánica se seca, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna proporcionando 4 puro con un rendimiento del 90%.

Reacción de ciclación El compuesto 4 (5.0 mmol) y K2C03 (5 equiv) se agita en 83 mL de DMA/H20 (1 :1) a una temperatura de 150°C en un reactor sellado previamente calentado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por HPLC de fase inversa para proporcionar 5.

Remoción del grupo CBz A una solución de 5 (1 equiv) en MeOH (5 mL/mmol), se le agregó Pt/C (10% p/p) y la mezcla resultante se colocó bajo atmósfera de H2 (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (14 horas). La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de celita y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el 6 puro.

EJEMPLO 05 Descripción general para la síntesis de los compuestos de fórmula 10 ESQUEMA 13 7-cloro-8-fluoro-21-metoxi-11-metil-10,11 , 12,13,14,15,16,17-octah¡dro-5 -/-1 ,19-(etilenodiilideno)pirido[4,3-o][6,1 ,13]benzoxadiazaciclohexadecina-1 -carbonitrilo (compuesto 2.6) Aminación reductiva A una solución de 1 (1 equiv.) y 2 (1 equiv.) en 1 ,2-dicloroetano (3 mL/mmol), se le agregó MgS0 (1.5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla resultante se le agregó NaBH(OAc)3 (1.1 equiv.) en tres porciones (una porción por hora), y la mezcla resultante se agitó durante dos horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de Na2C03 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 3.

Reducción del grupo Nitro Se agregaron 5 equiv. de una solución 0.5 M de NH CI en H20 a una solución de 0.1 M de derivado nitro 3 (1 equiv) en tolueno a temperatura ambiente. Se agrega hierro en polvo (5 equiv) mientras se agita vigorosamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo la anilina 4 cuantitativamente y con pureza suficiente para utilizarla en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Desplazamiento nucleofílico A una suspensión agitada de clorociano quinolina 5 (1.05 equiv.) en iPrOH (11 mL/mmol), se le agregó 4 (1 equiv,). La mezcla se dejó reaccionar bajo temperatura de reflujo bajo N2 durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (Si02, mezcla de AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto puro 6.

Desacetilación Se disolvió el compuesto 6 en MeOH/NH3 7N (8 mL/mmol). A esta solución se le agregó iPrOH (2 mL/mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30-120 minutos (monitoreo con TLC). La mezcla se concentró hasta sequedad y el producto resultante se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Reacción de alguilación A una solución agitada de 7 en DMF (5mL/moles), se le agregó Cs2C03 (3 equiv.) seguido del reactivo alquilante (2.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.

Metátesis de cierre de anillo A una solución de 8 (1 equiv.) en Ch2CI2 anhidro (100 mL/mmol), se agregó un catalizador de Grubbs de segunda generación (20% mol). La mezcla resultante se sometió a reflujo con agitación bajo atmósfera de N2 durante 4 horas. Después de este tiempo se agregó catalizador adicional (20%) mol) y la mezcla se agitó durante dos horas adicionales, tiempo durante el cual se completó esencialmente la reacción. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/hexanos) para proporcionar el producto 9 puro.

Hidrogenación del enlace doble A una solución de 9 (1 equiv) en MeOH (5 mL/mmol), se le agregó Pt/C (10% p/p) y la mezcla resultante se colocó bajo atmósfera de H2 (balón) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche (14 horas). La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de celita y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 10 puro.

A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación de 1 -pentanol, 5-f[(4-bromo-2-nitrofeniDmetillaminol - (intermediario 1 ) Una solución de 4-bromo-2-nitro-benzaIdehído (0.013 mol), 5-amino-1 -pentanol (0.013 mol) y titanio, tetrakis (2-propanolato) (0.014 moles) en etanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se calentó la mezcla de reacción a una temperatura de 50°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó en porciones hidroborato de sodio (0.013 moles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se vertió en agua helada (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, el precipitado formado se separó por filtración (lo cual proporcionó el Filtrado (I)), se lavó con agua y se agitó en DCM (para disolver el producto y para removerlo de la sal de Ti). La mezcla se filtró y luego el filtrado se secó (MgS04) y se filtró, finalmente el solvente se evaporó en seco. El filtrado (1 ) se evaporó hasta remover el etanol y se extrajo el concentrado acuoso dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS?4), se separó por filtración y el solvente se evaporó en seco, proporcionando 3.8 g (93%) del intermediario 1. b) Preparación de ácido carbámico, éster r(4-bromo-2-nitrofenil)metill(5-hidrox¡pentil)-1 ,1-dimetiletilo (intermediario 2) Una solución del intermediario 1 (0.0032 mol en DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente y se le agregó por goteo una solución de ácido dicarbónico, éster bis(1 ,1-dimetiletílico) de ácido dicarbónico (0.0032 moles) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se separó por filtración y el solvente se evaporó en seco, proporcionando el intermediario 2. c) Preparación de ácido carbámico, éster r5-(acetiloxi)pentil1f(4- bromo-2-nitrofenil)metill-1 ,1-dimetiletilo (intermediario 3) Una solución del intermediario 2 (0.0032820 mol) y piridina (0.032 moles) en ácido anhídrido acético (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego el solvente se evaporó bajo presión reducida y se co-evaporó con tolueno. El residuo se utilizó como tal en la etapa de reacción siguiente, proporcionando 1.47 g (100%) del intermediario 3. d) Preparación de ácido carbámico, éster ["5-(acetiloxi)pent¡p.(2-amino-4-bromo-fenil)met¡n-, 1 .1-dimetiletilo (intermediario 4) Una mezcla del intermediario 3 (0.0033 moles) en THF (50 ml) se hidrogenó con Pt C al 5% (0.5 g) como catalizador en la presencia de una solución de tiofeno (0.5 ml). Después de la absorción de H2 (3 equiv.) el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, proporcionando el intermediario 4.

EJEMPLO A2 a) Preparación de ácido benzoico, 2-amino-4-metoxi-5- (fenilmetoxi)benzoico, éster metílico (intermediario 5) Una mezcla de ácido 4-metoxi-2-nitro-5-(fenilmetoxi)benzóico, metiléster (0.166 mol) y trietilamina (0.198 moles) en THF (400 ml) se hidrogenó con Pt/C (5 g) como catalizador en la presencia de tiofeno en DIPE (4 ml). Después de la absorción de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con DIPE (300 ml) y se agitó durante 3 horas, posteriormente el precipitado resultante se separó por filtración y se secó en un horno al vacío, proporcionando 45.9 g (96%) del intermediario 5. b) Preparación de 3-quinolincarbonitrilo, 4-hid roxi-7-metoxi-6- (fenil-metoxi)- (intermediario 6) Una mezcla del intermediario 5 (0.029 mol) y 1 ,1-dimetoxitrimetilamina, (0.058 moles) en DMF (30 ml) se agitó y sometió a reflujo durante 2.5 horas y luego se evaporó el solvente y se co-evaporó con tolueno (2 x), proporcionando el Residuo (I). Una solución de n-BuLi, 2.5 M en hexano (0.058 moles) en THF (40 ml) se agitó y enfrió a una temperatura de -75°C y se agregó acetonitrilo (0.058 moles) por goteo en 30 minutos. Después de 15 minutos se agregó por goteo una solución del Residuo (I) en THF (40 ml) y la reacción se apagó con ácido acético (0.058 mol) a una temperatura de -75°C, luego la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). El solvente orgánico (THF) se evaporó y el concentrado acuoso se diluyó con 2-propanol (10 ml). Esta mezcla se agitó durante una hora y luego el precipitado resultante se filtró y se secó al aire, obteniéndose 4.4 g del intermediario 6. El filtrado se evaporó y luego el residuo se trató con agua y con DCM/MeOH (90/10). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y los sólidos obtenidos se recogieron y se secaron al aire, obteniéndose 1.8 g del intermediario 6. Rendimiento general: 6.2 g (70.4 %). c) Preparación de 3-quinolincarbonitrilo, 4,6-dihidroxi-7-metoxi- (intermediario 7) Una mezcla del intermediario 6 (0.016 mol) en trietilamina (3 ml) y THF se hidrogenó con Pd/C (1.0 g) como catalizador. Después de la absorción con H2 (1 equivalente), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, proporcionando 2.8 g del intermediario 7 (que se utilizó tal cual en la siguiente etapa de reacción). d) Preparación de 3-quinolinacarbonitrilo, 6-(acetiloxi)-4-hidroxi-7-metoxi- (intermediario 8) Una mezcla del intermediario 7 (0.011 mol) y piridina (0.016 mol) en anhídrido acético (30 ml) se calentó durante 1 hora en un baño de aceite a una temperatura de 95°C, y luego la mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y luego el residuo se trató con DIPE (30 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado resultante se recogió y secó obteniéndose 2.58 g (90.8%) del intermediario 8. e) Preparación de 3-quinolinacarbonitrilo, 6-(acetiloxi)-4-cloro-7- metoxi- (intermediario 9) Una mezcla del intermediario 8 (0.01 mol) y DMF (3 gotas) en cloruro de tionilo (25 ml) se calentó durante 2 horas en un baño de aceite a una temperatura de 80°C, luego se evaporó el solvente. El residuo se trató con DIPE y la mezcla de agitó durante 1 hora. Los sólidos resultantes se separaron por filtración y se secaron al aire. El residuo (2.7 g) se disolvió en DCM y se lavó con una solución de NaHC03. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), se separó por filtración y el solvente se evaporó, proporcionando 2.5 g del intermediario 9. f) Preparación de ácido carbámico, [2-ff6-(acetiloxi)-3-ciano-7-metoxi-4-quinolin1aminol-4-bromofenillmetill|"5-(acetiloxi)pentilo1, éster 1 ,1-dimetiletilo (intermediario 10) Una mezcla del intermediario 9 (0.0018 moles) y el intermediario 4 (0.0018 moles) en 2-propanol (20 ml) se calentó durante la noche en un baño de aceite a una temperatura de 65°C, luego el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 99.7/0.3). Una fracción se recogió y la columna se eluyó nuevamente con DCM/MeOH/THF (90/5/5). Otra fracción se recogió y purificó adicionalmente con cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH gradiente. Las fracciones del producto se recogieron y el solvente se evaporó, lo cual proporcionó 0.61 g (50.6 %) del intermediario 10. g) Preparación de ácido carbámico, íf4-bromo-2-[(3-ciano-6- hidroxi-7-metox¡-4-quinolinlamino1fenillmet¡n(5-hidrox¡pentil)-, éster 1 ,1- dimetiletilo (intermediario 11 ) Se trató una solución bajo agitación del intermediario 10 (0.000896 mol) en MeOH (20 ml) con una solución de carbonato de potasio (0.0018 mol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se neutralizó con ácido acético hasta pH de 7. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se separó por filtración y el solvente se evaporó, proporcionando 0.38 g (73.1 %) del intermediario 11 , con un punto de fusión de 114.3-136.2°C.

B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 a) Preparación de ácido 4,6-etanodiilidenpiridor4,3-b1[6,1 ,121benzoxadiazaciclopentadecina-13(8/- )-carboxílico, éster 17-bromo-1-ciano-9, 10,11 ,12,14, 19-hexahidro-20-metoxi-1 ,1-dimetiléter (Compuesto 1 ) Una mezcla del intermediario 11 (0.000649 mol) y ADDP (0.00094 moles) en THF p.a. (40 ml) se trató durante 1 hora con tributilfosfina (0.00094). Después de 16 horas, el solvente se evaporó parcialmente y el concentrado resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en THF p.a. (40 ml) y luego se le agregó ADDP (2 equivalentes), seguido de tributilfosfina (2 equivalentes). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía líquida de fase inversa de alto desempeño. Se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporó, proporcionando 0.0955 g (26.0%) del compuesto 1. b) Preparación de 4,6-etanodiilidenopiridoí4,3- ¿>ir6,1 ,121benzoxadiazaciclopentadecina-1 -carbonitrilo, 17-bromo- 8,9,10,11 ,12,13,14,19-octahidro-20-metox¡-, monoclorhidrato (Compuesto 2) Una solución del compuesto 1 (0.00012 mol) en meOH (5 ml) se trató con HCI/2-propanol (6N) (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. El precipitado resultante se recogió y se secó en un horno al vacío, obteniéndose 0.0197 g del compuesto 2, aislándose como sal de ácido de monoclorhidrato.

C- Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C.1 Inhibidor de EGFR in vitro La inhibición de EGFR in vitro se evaluó utilizando, ya sea la tecnología de placa instantánea o bien la tecnología de filtro de fibra de vidrio descrita por Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; p. 95-105. La tecnología de placa instantánea ha sido descrita de manera general por B.A. Brown et al., en High Throughput Screening (1997), p. 317-328. Editor(s): Devlin, John P. Publisher: Dekker, New York, N.Y. En el ensayo de reacción de cinasa EGFR de placa instantánea, se incubó un sustrato de cinasa que consistía con poli(ácido L-glutámico-L- tirosina) biotinilado (poli(GT)biotina), con la proteína mencionada anteriormente en presencia de ATP radiomarcado (33P). La (33P) fosforilación del sustrato se midió subsiguientemente como energía lumínica emitida utilizando una placa instantánea recubierta con estreptavidina (PerkinElmer Life Sciences) atrapando y cuantificando la unión del sustrato marcado con biotina y radiomarcado. La reacción de cinasa EGFR se realizó a una temperatura de 30°C durante 60 minutos en una placa instantánea microtituladora de 96 depósitos FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences). Para cada uno de los compuestos de ensayo se realizó una respuesta de dosis completa de 1.10"6 M a 1.10"10M. Se utilizaron como compuestos de referencia IRESSA® y Tarceva™ (eriotinib). El volumen de reacción de 100 µl contiene 54.5 mM de TrisHCI pH 8.0, 10 mM MgCI2, 100 µM Na3V04 5.0 µM no marcado ATP, 1 mM DTT, 0.009% de BSA, 0.8 µCi AT33P, 0.35 µg/depósíto de poli(GT)biotina y 0.5 µg de dominio de EGFR-cinasa/depósito. La reacción se detiene aspirando la mezcla de reacción y lavando la placa 3 veces con 200 µl de regulador de lavado/ regulador de detención, (PBS + 100 mM EDTA). Después de la etapa de lavado final 200 µl de lavado/regulador de detención se agregó a cada depósito y se determina la cantidad de (33P) Poli(GT)biotina fosforilada mediante recuento (30 seg/depósito) en un contador de centelleo de placa microtituladora. En el ensayo de reacción de cinasa EGFR de tecnología de filtro de fibra de vidrio, se incuba un sustrato de cinasa que consiste en poli(ácido L-glutámico-L-tirosina) (poli(GT) con la proteína antes mencionada en presencia de ATP radiomarcado con (33P). La fosforilación (33P) del sustrato se mide subsiguientemente como radioactividad unida a un filtro de fibra de vidrio. La reacción de cinasa EGFR se realiza a una temperatura de 25°C durante 10 minutos en una microtituladora de 96 depósitos. Para cada uno de los compuestos ensayados, se efectuó una respuesta de dosis total de 1.10~6 M a 1.10"10M. Se utilizaron como compuestos de referencia IRESSA® y Tarceva™ (eriotinib). El volumen de reacción de 25 µl contiene 60 mM de TrisHCI pH 7.5, 3 mM de MgCI2, 3 mM de Mn Cl2, 3 µM de Na3V04, 50 µg/ml de PEG20000, 5.0 µM de ATP no marcado, 1 mM de DTT, 0.1 µCi de AT33P, 62.5 ng/depósito de poli (GT) y 0.5 µg de dominio EGFR-cinasa/depósito. La reacción se detuvo agregando 5 µl de una solución de ácido fosfórico al 3%. Luego se salpicaron 10 µl de la mezcla de reacción sobre un filtro Filtermat (Wallac) y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez durante 5 minutos en metanol antes del secado y cuantificación en el Typhoon (Amersham) utilizando un tamiz de almacenamiento de fosforación LE.

EJEMPLO C.2 Ensayo de proliferación privado de suero en las células SKOV3 de carcinoma ovárico La línea (SKOV3) celular de carcinoma ovárico se utilizó en un ensayo de proliferación celular estimuladas por el factor de crecimiento epidérmico, para evaluar el efecto inhibidor de los compuestos sobre el EGF en células enteras. En una primera etapa, se incubaron células SKOV3 durante 24 horas en presencia de FCS al 10% en el suero. En la segunda etapa, las células fueron incubadas con los compuestos a ser ensayados, en una condición libre de suero (37°C y 5% de (v/v) de C02) y subsiguientemente se estimularon durante 72 horas con EGF hasta una concentración final de 100 ng/ml. El efecto de los compuestos sobre la estimulación de EGF se evaluó finalmente en un ensayo de viabilidad de células MTT convencionales. El siguiente cuadro provee los valores de pCI50 de los compuestos de acuerdo con la invención, obtenidos utilizando los ensayos de cinasa antes mencionados.

D. Ejemplos de composición Las formulaciones siguientes ejemplifican las composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para la administración sistémica a sujetos animales y humanos de acuerdo con la presente invención. "Ingrediente activo" (I.A.) tal como se utiliza a través de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

EJEMPLO D.1 Tabletas recubiertas con una película Preparación del núcleo de la tableta Se mezcló bien una mezcla de I. A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) y a continuación se humedeció con una solución de dodecil sulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Luego se agregó celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien la totalidad y se comprimió en pastillas, proporcionando 10.000 tabletas, comprendiendo cada una 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de metilcelulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se agregó una solución de etil celulosa (5 g) en CH2CI2 (150 ml). Luego se agregó CH2CI2 (75 ml) y 1 ,2,3-propanotriol (2.5 ml). Se fundió polietilénglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Esta última solución se agregó a la primera y luego se le agregó octadecanoato de magnesio (2.5 g) polivinilpirrolidona (5 g) y se homogenizó la suspensión de color concentrado (30 ml) y la totalidad. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla obtenida de esta manera en un aparato de recubrimiento.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula las formas de ?/-óxido, a las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos en donde: Z representa O, NH ó S; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C3-9-, -alquilo de C?-5-oxi-alquilo de C1-5-, -alquilo de C1-5-NR12-alquilo de d.5-, -alquilo de d-5-NR13-CO-alquilo de C1-5-, -alquilo de d-5-CO-NR14-alqu¡lo de -s-, -alquilo de C?.6-CO-NH-, -alquilo de d.6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo de d_ 6, -NH-CO-alquilo de C?-6-, -CO-alquilo de d-7-, -alquilo de C?-7-CO-, alquilo de d-6-CO-alquilo de C1-6, -alquilo de C1-2-NH-CO-CH2R15-NH-, X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C1-2-, CO, -CO-alquilo de C?-2-, NR10, -NR10-alquilo de C1-2-, NR16-CO-, NR16-CO-alquilo de C1-2, -0-N=CH- ó alquilo de d. 2; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C-..2-, CO, -CO-alquilo de d.2-, NR11, NR11-alquilo de d.2-, NR17-CO-, NR17-CO-alquilo de d.2-, Het20- alquilo de C?-2-, -0-N=CH- ó alquilo de d_2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d-6-, alquilo de C-?-6-, alcoxi de C?-6 sustituido con halo, alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, alquilcarbonilo de C1-4-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo de C?_ 4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo de C1.4-, alquinilo de C2.6-, cicloalquilo de C3-6-, cicloalquiloxi de C3.6-, alcoxi de d-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi de C1-6-sustituido con halo, alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi ó NR4R5, alquilcarbonilo de C?_4- donde dicho alquilo de C?- está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C?- -oxi-; R3 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquilox¡ de C?-4-, alquiloxi de d-4-, alqueniloxi de C2-4-opcionalmente sustituido con Het12 ó R3 representa alquiloxi de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR6R7, -carbonilo-NR8R9 ó Het3-carbonilo-; R4 y R5 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de d- ; R6 y R7 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de d- , Het8, aminosulfonilo, mono-o di(alquilo de C?_4)-aminosulfon¡lo, hidroxi-alquilo de C?_4-, alquilo de C?.4-oxi-alquilo de C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo de C?.4-, cicloalquilo de C3.6, Het9-carbonil-alquilo de d-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo de C1.4-, Het11- alquilo de C1-4- ó Ai^-alquilo de C1-4-; R8 y R9 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, Het4, hidroxi-alquilo de d-4, alquiloxi de d.4aIqu¡lo de C1-4- ó polihidroxi-alquilo de C1- -; R10 representa hidrógeno, alquilo de C1.4, Het5, Het6-alquilo de d.4-, alquenilcarbonilo de C2.4, opcionalmente sustituido con Het7- alquilaminocarbonilo de C1-4-, alquenilsulfonilo de C2. -, alquiloxi de C-1-4 alquilo de C?_4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de d-4-; R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de d-4-oxi- carbonilo-, Het17, Het18-alquilo de d.4-, alquenilcarbonilo de C2-4-opcionalmente sustituido con Het19-alquilaminocarbonilo de C?- -, alquenilsulfonilo de C2-4-, alquiloxi de C1- alquilo de C1.4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de C1-4-; R12 representa hidrógeno, alquilo de d- , Het13, Het14-alquilo de d-4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de d_ -; R13 y R14 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1.4, Het15-alquilo de C1-4- ó alquiloxi de d-4alquilo de d-4-; R15 representa hidrógeno o alquilo de C?_ opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino; R 6 y R17 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de d-4, Het21-alquilo de C1-4- o alquiloxi de d- alquilo de d-4-; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de C1-4-, fenilo, fenil-alquilo de C-1-4-, alquilo de d-4-ox¡- alquilo de C1.4- mono- o di(alquilo de d-4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquilo de C?-4-oxi-alquilo de C1-4-, hidroxi-alquilo de C?-4-oxi-alquilo de C?- -, mono- o di(alquilo de C-?_4)amino-, mono- o di(alquilo de C?- )amino-alquilo de C1-4-, amino-alquilo de C1-4-, mono- o di(alquilo de C?-4)amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representa cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het3, Het4 ó Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo de C1-4-, cicloalquilo de C3.6-alquilo de d.4-, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo de C?-4)aminosulfonilo o aminoalquilo de C-1-4-; Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het5 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1- alquilo de C1.4 ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het6 y Het7 cada uno independientemente, representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos Het6 y Het7 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1- , alquiloxi de C1- 4alquilo de C1.4 o polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het9 ó Het10 es alquilo de C-?- opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6-alquilo de d-4- o amino-alquilo de d- -; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de d. -, hidroxi-alquilo de d-4-, alquilo de d-4-oxi-alquilo de C?- -, hidroxi-alquilo de d-4-oxi-alquilo de C1-4-. mono- o di(alquilo de C-?- )amino- o mono- o di(alquilo de d. 4)amino-alquilo de d-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het13 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6- hidroxi-alquilo de C?-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1.4 ó polihidroxi-alquilo de d-4-; Het15 y Het21 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde dichos heterociclos están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de d_4 alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de C-..4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 ,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d- , cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de d-4 alquilo de C?- o polihidroxi-alquilo de C?- -; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dichos Het18 y Het19 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C?- -, alquiloxi de d.4 alquilo de C?- ó polihidroxi-alquilo de C?_ -; Het20 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo o pirrazolidinilo, en donde dicho Het20 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1-4 ó polihidroxi-alquilo de d.4-; y Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo de d-4-, alquilsulfonilamino de d_4-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo de C1.4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi de C1-4- ó alquilo de

2.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque; otro grupo de compuestos consiste en aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se aplican un a o más de las siguientes restricciones: Z representa NH; Y representa -alquilo de C3.9-, -alquenilo de C2.9-, -alquilo de C?.5-oxi-alquilo de C1-5-, -alquilo de d-5-NR12-alquilo de C1-5-, -alquilo de C1-5-NR13-CO-alquilo de d-5-, -alquilo de C?_6-NH-CO-, -CO-alquilo de C1-7-, -alquilo de d.7-CO-, ó alquilo de d_6-CO-alquilo de C?-6; -X1 representa O, -O-alquilo de d-2-, -0-N=CH-, NR16-CO, -NR16-CO-alquilo de d.2-, NR10 ó -NR10-alquilo de C?_2-; en una modalidad particular X1 representa -O-, -0-CH2-, NR10 ó -NR10-alquilo de d_2-; X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de C?-2-, -0-N=CH-, Het20-alquilo de C?_2-, alquilo de C?.2; NR17-CO, -NR17-CO-alquilo de d-2-, -NR11 ó NR1 -alquilo de C1-2-; en una modalidad particular X2 representa un enlace directo, -0-N=CH-, -NR11- alquilo de d-2-, -NR11-CH2-, Het20-alquilo de C?_2, NR17-CO, -NR17-CO-alquilo de C-?-2- -alquilo de d_2-, -O-alquilo de C?-2-, -O-, ó -0-CH2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C?-4-, Het16-carbonilo-, alquinilo de C2-6-, Ar5 ó Het1; en una modalidad adicional, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, alquinilo de C2.6- ó Het1; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C?_4-, Ar4-alquiloxi de C?-4-, ó R3 representa alquiloxi de d. sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C?- -, ó Het2-; R10 representa hidrógeno, alquilo de C?_4-, ó alquilo de C?-4-oxi-carbonilo-; R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4-, ó alquilo de d.4-ox¡-carbonilo-; R12 representa Het14-alquilo de d-4-, en particular morfolinil-alquilo de d.4-; R16 representa hidrógeno, alquilo de d-4-, Het21-alquilo de d_ ó alquilo de C?-4-oxi-alquüo de d-4; en particular R16 representa hidrógeno o alquilo de C1-4-; R17 representa hidrógeno, alquilo de d- -, Het21-alquilo de C1.4 ó alquilo de d-4-oxi-alquilo de d.4; en particular R16 representa hidrogeno o alquilo de C1-4-; Het1 representa tiazolilo amino opcionalmente sustituido, alquilo de d_4-, hidroxi-alquilo de d-4-, fenilo, fenilo-alquilo de d.4-, alquilo de d_4-oxi-alquilo de C1.4-, mono- o di(alquilo de C?_4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, o pirrolidinilo, en donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, o alquilo de C1-4-; en una modalidad adicional Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, o piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de d-4-, preferentemente metilo; Het14 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de C1.4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo o pirrolidinilo; Het20 representa un heterociclo seleccionado entre pirrolidinilo, 2- pirrolidinilo o piperidinilo; Het21 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het21 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4~; Ar4 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi-, alquiloxi de d_ 4- ó alquilo de C?- ; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, alquiloxi de d-4 ó alquilo de d- .

3.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque; Z representa NH; Y representa -alquilo de C3. 9-, -alquilo de C1-5-NR12-alquilo de C?-5-, alquilo de C?-5-NR13-CO-alquilo de d. 5-, -alquilo de C1-6-NH-CO- ó -CO-NH-alquilo de d.6; X1 representa un enlace directo, NR10, -NR10-alquilo de d.2-, -NR10-CH2-, -alquilo de C1-2-, -O-alquilo de d-2, -O- ó -0-CH2-; X2 representa un -O-, NR11, NR17-CO, NR17-CO-alquilo de C1-2 ó Het20-alquilo de C?-2; R1 representa hidrógeno o halo, R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de d. 4-, Het16-carbonilo-, ó Ar5; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1.4-, Het16 -carbonilo-, ó Ar5; R3 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de C1-4-, Ar4-alquiloxi de C1-4- ó R3 representa alquiloxi de d- sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d-4- ó Het2-; R 0 representa hidrógeno; R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4- ó alquilo de C1.4-oxi- carbonilo-; R12 representa Het14-alquilo de C1-4-, en particular morfolinil-alquilo de C1-4; R13 representa hidrógeno; R17 representa hidrógeno; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo de d-4-; en otra modalidad adicional Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, o piperidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C-?- -, preferentemente metilo; Het14 representa morfolinilo; Het16 representa un heterociclo seleccionado entre morfolinilo o pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo o piperidinilo; Ar4 representa fenilo; Ar5 representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el sustituyentes R1 está en la posición 4', el sustituyente R2 está en la posición 5' y el sustituyente R3 está en la posición 7 de la estructura de fórmula (I).

5.- Un inhibidor de cinasa de fórmula (I).

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.

7.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desórdenes de proliferación celular tales como arterosclerosis, restenosis y cáncer.

8.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable como ingrediente activo, una cantidad efectiva inhibidora de cinasa de un compuesto como el descrito en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4.

9.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con las Reivindicaciones 1 a 4, que comprende: a) acoplar 6-acetoxi-4-cloro-3-ciano-quinolinas conocidas de fórmula (II) con las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (lll), para proporcionar los intermediarios de fórmula (IV), y desproteger los intermediarios de fórmula (IV) seguido de cierre de anillo bajo condiciones adecuadas V= grupo protector tal como por ejemplo grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo, R18 representa Ar3, Ar4-alquilo de d_4, alquilo de C-?-4- alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de C-?-4, sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C?- , hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ó Het3-carbonil, en donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10, y Het3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I); b) la desprotección de los intermediarios de fórmula (IVb) y la subsiguiente formación del éter correspondiente utilizando el alcohol aminado adecuado bajo condiciones estándar que proveen los intermediarios de fórmula (XXVIII); la desprotección seguida del cierre de anillo provee el compuesto objetivo de fórmula (l'b). V= grupo protector tal como, por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo, o en el caso de la fase química sólida la resina a la cual se une el remanente de la molécula; R18 representa Ar3, Ar4- alquilo de C1-4, alquilo de d-4-, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de d-4, sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de d-4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo, en donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R6, R7, R8, R9 y Het3 son tal como se han definido para los compuestos de fórmula (I); Yi e Y2 cada uno representa independientemente -alquilo de C1-5, -CO-alquilo de C?-5-, ó CO-CH2R15-NH-.

10.- Un intermediario de fórmula (XXX) las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde: Y-i e Y2 cada uno representa independientemente -alquilo de C1.5, -CO-alquilo de C1-5-, ó CO-CH2R15-NH-; X1 representa un enlace directo. O, -O-alquilo de d-2-, CO, -CO-alquilo de C1-2-, NR10, -NR10-alquilo de d.2-, -CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de d-2, X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo de d-2-, CO-alquilo de C?-2-NR 1, NR11-alquilo de d_2-, -CH2-, -0-N=CH- ó alquilo de C?-2; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi de d-ß-, alquilo de d-6-, alcoxi de C1-6- sustituido con halo, alquilo de C1-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo; y R2 representa hidrógeno, ciano, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxicarbonilo de C1-4-, alquilcarbonilo de C1- -, aminocarbonilo-, mono- o di(alquilo de C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo de C-M-, alquinilo de C2-6-, cicloalquilo de C3-6-, cicloalquiloxi de C3-6-, alcoxi de d-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi de C?-6-sustituido con halo, alquilo de d-4 sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi ó NR R5, alquilcarbonilo d.4- donde dicho alquilo de C-|.4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquilo de C?. -oxi-; R4 y R5 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno o alquilo de d_ ; R6 y R7 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquilo de C1- )-aminosulfon¡lo, hidroxi-alquilo de C-?_4-, alquilo de d-4-ox¡-alqu¡lo de C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, Het9-carbonil-alquilo de C1-4-, Het10-carbonil-, polihidroxi-alquilo de d-4-, Het11-alquilo de C-?_ - ó Ai^-alquilo de d. 4-; R8 y R9 están cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, Het4, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C-?-4-alquilo de C?- ó polihidroxi-alquilo de C?-4-; R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de d-4-ox¡-carbon¡lo-, Het17, Het18-alquilo de C1-4-, alquenilcarbonilo de C2-4- opcionalmente sustituido con Het19- alquilaminocarbonilo de C1-4-, alquenilsulfonilo de C2-4, alquiloxi de d-4 alquilo de C-?-4- ó fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de d_4-; R11 representa hidrógeno, alquilo de C1-4, Het13, Het14-alquilo de C-?-4- ó fenilo, opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi de d-4-; R15 representa hidrógeno o alquilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo indolilo, sulfuro de metilo, hidroxi, tiol, hidroxífenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, ¡midazoilo o guanidino; R18 representa Ar3, Ar4-alquilo de d- , alquilo de C1- - alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 ó R18 representa alquilo de C1-4, sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi de C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR6R7, NR8R9-carbonilo ó Het3-carbonilo; Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het1 es amino opcionalmente sustituido, alquilo de C?-4, hidroxi-alquilo de C1-4, fenilo, fenilalquilo de C-1-4-, alquilo de d-4-oxi-alquilo de d- -mono- o di(alquilo de C?_ 4)amino- o amino-carbonilo-; Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de C?_ C4-, hidroxi-alquilo de C?-4, alquilo de C1-4-oxi-alquilo de C-?- -, hidroxi-alquilo de d-4-oxi-alquilo de C1-4-, mono- o di(alquilo de C1-4)amino-, mono- o di(alquilo de C-?.4)amino-alquilo de d.4-, aminoalquilo de C1-4-, mono- o di(alquilo de d- 4)amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-; Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het3, Het4 ó Het8 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo de d-4-, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di(alquilo de d-4)aminosulfonilo o amino-alquilo de C1.4-; Het9 y Het10 cada uno independientemente representan un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo, en donde dicho Het9 ó Het10 es alquilo de d-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4- o amino-alquilo de d.4-; Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo, en donde dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo de d-4-, hidroxialquilo de d-4-, alquilo de C?_ -oxi-alquilo de d.4-, hidroxi-alquilo de C?- -oxi- alquilo de C1-4-, mono- o di(alquilo de C?- )amino-, mono- o di(alquilo de d. )amino-alquilo de d-4-; Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho Het13 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C?_4 ó polihidroxi-alquilo de C1.4-; Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo donde dicho Het14 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d.4, cicloalquilo de C3.6, hidroxi- alquilo de C1-4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de C1-4 ó polihidroxi-alquilo de C1-4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1 ,3,2-dioxaborolano o piperidinilo, en donde dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?_4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, o piperidinilo, en donde dicho Het17 está opcionalmente sustituido con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-4, cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de d-4-, alquiloxi de d-4 alquilo de C-o polihidroxi-alquilo de d_4-; Het18 y Het19 cada uno independientemente representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en donde Het18 y Het19 están opcionalmente sustituidos con uno o cuando es posible con dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo de d_4, cicloalquilo de C3.6, hidroxi-alquilo de d.4-, alquiloxi de C1-4 alquilo de d. 4 ó polihidroxi-alquilo de d.4-; Ar1, Ar3, Ar4, y Ar5 cada uno independientemente representa fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquilsulfonilo de d-4-, alquilsulfonilamino de C1-4-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo de C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi de C1-4-, o alquilo de C1-4.

11.- El uso de un intermediario de fórmula (XXX) en la síntesis del compuesto de fórmula (I).