TWI374879B - 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity - Google Patents

Description

1374879 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關由喳啉衍生之巨環物 (macrocycle)，已發現其具有抗增殖活性，諸 5 如抗癌活性，因此可用於治療人體或動物體之 方法，例如製造用於過度增殖疾病諸如動脈硬 化、再狹窄及癌症之藥劑。本發明亦有關製造 該等喳啉衍生物之方法、含該等衍生物之醫藥 組成物及其於製造供產生抗增殖效果使用之 1〇 藥劑的用途。 尤其，已發現本發明化合物抑制絡胺酸 激酶（tyros i ne k i nase enzyme)，亦稱為路胺 酸激酶（tyrosine kinase)。酪胺酸激酶為一 種酶，其催化腺嘌呤核苷三磷酸酯之末端磷酸 15 酯轉移至存在於目標蛋白質中之酪胺酸殘基 的酚羥基。已知數種涉及細胞轉形成為惡性腫 瘤細胞之致癌基因編碼路胺酸激酶，包含特定 生長因子受體，諸如EGF、FGF、IGF-1R、iR、 PDGF及VEGF »此群受體酪胺酸激酶，尤其是 20 EGF群受體酪胺酸激酶（以下亦稱為EGFR受雜 或EGF型受體酪胺酸激酶）經常存在於一般人 類癌症，諸如乳癌、非小細胞肺癌包括肺部之 腺癌及鱗狀細胞癌、膀胱癌、食道癌、腸胃癌 諸如結賜、直腸或胃癌、前列腺癌、白血病及 8 1374879 卵巢、支氣管或胰腺癌，係為與細胞增殖有關 之疾病的實例。 【先前技術】 5 是故，已確認酪胺酸激酶之選擇性抑制 具有治療與細胞增殖有關之疾病的價值。支持 此項觀點的是基於目標主之癌症藥物的首例

Herceptin® (搓杜滋美（Trastuzumab))及

GleevecTM (甲磺酸伊馬替尼（imatinib 10 mesylate))的發展。Herceptin® (搓杜滋美 (Trastuzumab))係定標於 Her2/neu，一種受 體酪胺酸激酶，發現其在約30¾患有侵害性乳 癌之患者體内增多達100倍。在臨床試驗中， 已證明 Herceptin® (搓杜滋美（Trastuzumab)) 15 對乳癌具有抗腔瘤活性（L· Κ· Shawer等人之 評論” Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy” ， 2002,

Cancer Cell Vol.l, 117)，因此對於定標於 受體酪胺酸激酶之治療的原理提供證明。第二 2〇 種實例，Gleevec” （甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate))，係定標於艾貝森 (abelson)路胺酸激酶（BcR-Abl)’ 一種存在於 實質所有患有慢性骨髓性白血病（CML)之患者 及15%至3 0¾患有急性淋巴母細胞性白血病的 9 1374879 成人患者之基本活性細胞質酪胺酸激酶。臨床 試驗中，GleevecTM (甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate))於最低副作用下顯示 驚人效果，故在送件3個月内批准。此藥劑通 5 過臨床試驗及法規檢查之速度已成為快速藥 物發展之研究案例（Drucker B. J. & Lydon N.， L e s s ο n s 1 e a r n e d f r o in t h e d e v e 1 o p in e n t o f an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.” , 2000, ίο J.Cl in. Invest. 105, 3)° 進一步之支持論點係證明EGF受體酪胺 酸激酶抑制劑特別減緩經移植癌瘤（諸如人類 乳癌或人類鱗狀細胞癌）於無胸腺裸小鼠 (athymic nude mice)體内之生長（τ· R· Burke 15 Jr·之評論，Drugs of the Future, 1 992，1 7, 119)。結果，用以治療標定EGFR受體之不同 癌症的藥物之發展引起相當大之興趣。例如， 數種鍵結於EGFR之胞外功能部位的抗體正進 行臨床試驗，包括Erbitux u (亦稱為C225 , 20 CetUXimab),其係由 Imcl〇ne Systems 所發 展，正進行治療各種癌症的第三期臨床試驗。 而且，數種極具希望之經口活性藥物（其係為 EGFR酪胺酸激酶之強效且相對專一性抑制劑） 現在已進行臨床試驗。AstraZeneca化合物 1374879 ZD1839,現在稱為IRESSA®且已批准用於治療 晚期非小細胞肺癌，OSI/Genentech/Roche化 合物 0SI-774 ， 現在稱為 TarcevaT" (erlotinib)，已於人類臨床試驗中對於數種 5 癌症顯示明顯功效（Morin M. J. , “From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as ant i- tumour and anti-ang i ogen i c agents, · 2000， Oncogene 19， 6574)。 i〇 除前述者外，EGF受體酪胺酸激酶顯然與

非惡性增殖性疾病諸如銀屑病有關（elder等 人，Science，1989，243;811)。因此預測 EGF 型受體酪胺酸激酶之抑制劑可用於治療過度 細胞增殖之非惡性疾病，諸如銀屑病、良性前 15 列腺肥大、動脈硬化及再狹窄。美國專利US 6, 288, 082及US 6, 0 02 008、國際專利申請案 φ W0 98/43960 及 W0 00/01 8761 及 J. Med. Chem, 2000，43(17)，3244中揭示特定之4-苯胺基 -3 -氰基喹啉可用作酪胺酸激酶之抑制劑，尤 20 其是EGF型受體酪胺酸激酶。意外地發現結構 相異之本發明式（1)3-氰基喳啉衍生物顯然具 有路胺酸激酶抑制活性。 因此本發明目的係提供其他可用於產製 治療與細胞增殖相關之疾病的藥劑之酪胺酸 1374879 激酶抑制劑。 【發明内容】 本發明有關一種式（I)之化合物

其N-氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及 ίο 立體化學異構形式，其中 Z係表示0、NH或S ; Y係表示_〇3-9炫>基_、_C3-9稀基-、_Cl-5烧基 一氧基 _Cl-5 烧基 _、_Cl-5 烧基 _NR12_Cl-5 烧基—、 - C 1 - 5 烧基-N R 1 3 - C 0 - C 1 - 5 烧基-、-C 1 - 5 烧基 15 一C0_NR14_Ci-5 烧基-、_Ci-6 烧基-C0 一NH一、一Ci-6 烧基 _NH-C0-、_C0_NH_Ci-6 烧基-、-NH-C0-C卜6 烧基 一、_C0_Cl-7 烧基 _、_Cl-7 烧基— C0_、一 Cl-6 炫基-C0_Cl-6 烧基 -、-Cl-2 炫•基 -nh-co-ch2r15-nh-； 12

1374879 I Λ X1係表示直接鍵結、0、-0-C12烷基-、CO、 -C0-C.-2 烧基一、NR10 ' -NR10-Ci-2 烧基-、 NR16-C0-、NR16-C0-Ci-2 燒基 _、-0-N = CH-或 Ci-2 烧基； 5 X2係表示直接鍵結、0、_〇_Ci-2烧基-、C0、 -C0_Ci-2 院基 _、NR11、-NR11 ~Ci-2 烧基-、 NR17-C0-、NR17-C0-C12 烧基、Hetw-Cu 炫基-、 -0KH-或 C!-2 烷基； ^ R1係表示氫、氰基、齒基、羥基、甲酿基、 10

Ch烷氧基一Cm烷基-、經齒素取代之Cie 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或 鹵基之取代基所取代之Cl-4烷基； 15 R2係表示氫、氰基、齒基、經基、經基幾基-、 Het16-羰基-、。卜4烷基氧基羰基-、。卜4烷基羰 基-、胺基擬基_、單-或二（Cl-4烧基）胺基幾 基、Het1、甲醢基、Ci-4烧基-、C2-6快基-、C3-6 鲁 環烷基-、C3-6環烷基氧基-、Ci-6烷氧基-、Ar5、

Ar1-氧基-、二羥基甲硼烷、經齒基所取代之 C16烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵 基、羥基或NR4R5之取代基所取代之C14烷基、

Ch-4烷基羰基-(其中該Ci-4烷基係視情況經一 或可能之二或多個選自羥基或G-4烷基-氧基-之取代基所取代）； R3係表示氫、羥基、Ar3-氧基、Ai^-Cu烷基 13 20 1374879 氧基-、C丨-4烷基氧基-、視情況經He t12所取代 之C2-4烯基氧基-，或R3係表示經一或可能之 二或多個選自Cl-4烧基氧基-、經基、自基、 Het2-、-NR6R7、-羰基-NR8R9 或 Het3-羰基-之取 5 代基所取代的Cl-4烷基氧基； R4及R5個別選自氫或C!-4烷基； R6及R7個別選自氫、C丨-4烷基、Het8、胺基 磺醯基-、單-或二（C!-4烷基）-胺基磺醯基、羥 基-〇1-4烧基-、〇1-4炫基-氧基-〇1-4烧基、經基 1 〇 擬基- Ci-4炫基_、C3-6.環烧基、Het9 -叛基-Ci-4 烧基-、H e t1D -叛基-、多經基-C1 - 4烧基-、 H e t11 一 C1 - 4 烧基一或 A r2 一 C1 - 4 烧基-; R8及R9係個別選自氫、C14烷基、C3-6環烷基、 Het4、羥基-Cu烷基-、Ch烷基氧基Ci-4烷基 15 -或多經基- Ci-4烧基 R"係表示氫、Ci-4烷基、Het5、Het6-C14烷 基-、視情況經烷基胺基羰基-所取代 之C2-4稀基叛基-、C2-4稀基績酿基-、Cl-4烧基 氧基Ci-4烷基-或視情況經一或可能之二或多 20 個選自氫、羥基、胺基或C!-4烷基氧基-之取 代基所取代的苯基； 尺11表示氫、（：1-4烷基、（：1-4烷基-氧基-羰基-、 Het17、Het18_Ci-4^» 基_、視情況經 Het19~Ci-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4烯基羰基-、C2-4 14 1374879 稀基續酿基-、C 1 - 4燒基氧基C 1 -4燒基—或視情 況經一或可能之二或多個選自氫、經基、胺基 或C!-4烷基氧基-之取代基所取代的笨基； R 係表不氮、Ci-4 烧基、Het13、JJet丨4~-Ci ^ 5 烧基-或視情況經一或可能之二或多個選自 氫、經基、胺基或Ci-4烧基氧基-之取代基所 取代的苯基； R13及R14個別選自氫、C14烷基、 烷基-或Ci-4烷基氧基c,-4烷基； ίο Rl5係表示氫或視情況經苯基、吲哚基、甲基 硫、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基 叛基、胺、咪唑基或胍基所取代的Cl_4烷基； R16及R17個別選自氫、Ch烷基、Het2,-CH 烧基或Ch烷基氧基c,_4烷基； 15 Hetl係表示選自哌咬基、嗎啉基、哌畊基、 呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噬唑基、哼唑 基、咪唑基、異嘮唑基、哼二唑基、吡啶基或 吼洛烧基之雜環，其中該Hetl係視情況經胺 基、Cm烷基、羥基_c, *烷基_、苯基、苯基_Ci 4 20 烷基_、Cl-4烷基-氧基_C14烷基-單-或二（Ch 烧基）胺基'或胺基-羰基-所取代；

He t2係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、 〇比洛燒基、硫嗎嘴基或二咳炫基之雜環，其中 該Het係視情況經一或可能之二或多個選自 15 1374879 經基、齒基、胺基、Cl-4貌基-、經基-Cl-4烧基 ~、Cl-4炫基-氧基-Cl-4垸基-、幾基-Cl-4燒基-氧基-C14烷基、單-或二（h-4烷基）胺基-、單一 或二（Cl-4炫基）胺基_Cl-4燒基_、胺基Cl-4炫基 5 _、單-或二（Cl-4炫基）胺基-續醢基_、胺基續 醯基-之取代基所取代；

Het3，Het4及Het8個別表示選自嗎啉基、哌 _基、味咬基、吹喃基、0Λ峻基、二氧戊環基、 噻唑基、》f唑基、咪唑基、異唑基、哼二唑 10 基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3,

Het4或Het8係視情況經一或可能之二或多個 選自經基_、胺基-、Cl-4烧基-、C3-6環烧基""Cl-4 烷基-、胺基磺醯基-、單或二（Ci-4烷基）胺基 磺醢基或胺基-Cl-4烷基-之取代基所取代； 15 Het5係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環， 其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個 選自0-4烷基、C3-8環烷基、羥基-0-4烷基~、 C!-4烷基氧基Cl-4烷基或多羥基-Cl 4炫基-之取 代基所取代； 20 Hete及Het7個別表示選自嗎琳基、β比咯烷 基、哌4基或哌啶基之雜環’其中該雜環係視 情況經一或可能之二或多個選自c 1-4炫基、C3-6 環烧基、羥基-Cl4烷基院基氧基Cl-4 烷基或多羥基-C,-4烷基·•之取代基所取代； 1374879

Het9及He t"個別表示選自呋喃基、哌啶基、 嗎啉基、哌畊基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑 基、ef嗤基、味嗤基、異fff吐基、of二唾基、 吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該He t9或He t" 5 係視情況經Cl-4炫基-、C3-6環燒基- Cl-4烧基-或胺基-Ci-4烷基-所取代；

Het11係表示選自吲哚基或

10 之雜環；

Het12係表示選自嗎咁基、哌畊基、哌啶基、 吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中 該Het12係視情況經一或可能之二或多個選自 幾基-、鹵基、胺基_、Cl-4烧基-、經基-Cl-4 _ 15 烧基_、C1-4烧基-氧基-C1-4烧基-、經基-Ci-4 淀基-氧基- Cl-4烧基-、單或二（Cl-4烧基）胺基 或單-或二（Ci-4烷基）胺基-〇1-4烷基-之取代基 所取代；

Het13係表示選自吡洛烧基或哌啶基之雜 20 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自Cl-4烷基、C3-6環烷基、羥基-Cl-4烷基-、 17 1374879 C14烷基氧基烷基或多羥基-Ci-4炫基-之取 代基所取代；

He t14係表示選自嗎咁基、吡咯烷基、哌畊基 或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或 5 可能之二或多個選自Ci-4烷基、C3-6環烧基、 經基-Cl-4烧基_、Cl-4炫》基氧基Cl_4烧基或多經 基-0-4烷基-之取代基所取代；

Het15及Het21個別表示選自嗎啉基、峨咯烧 φ 基、哌畊基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視 10 情況經一或可能之二或多個選自Ci-4烷基、Ca-e 環燒基、經基-C 1 - 4烧基-、C I - 4烧基氧基C 1 - 4 燒基或多經基_Cl-4炫•基-之取代基所取代，

Het16係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌畊 基、1,3, 2-二氧雜硼腺或哌啶基之雜環，其中 15 該雜環係視情況經一或多個選自Cl-4炫基之取 代基所取代；且 φ

Het17係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自C,-4烷基、C3-6環烷基、羥基-0-4烷基-、 20 Cl“烷基氧基0-4烷基或多羥基-Cl-4烷基-之取 代基所取代；

He t18及He t19個別表示選自嗎啉基、吡咯烷 基、哌畊基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視 情況經一或可能之二或多個選自Ci-4烷基、Ca-e 18 1374879 環炫基、經基- Ci-4烧基_、Ci-4炫基氧基Ci-4 烷基或多羥基-Ci 4烷基-之取代基所取代；

He t2e係表示選自吡咯烧基、2-吡咯烷基、哌 咬基、哌噃基、嗎咐基、味吐基或0^唑咬基之 5 雜環，其_該雜環係視情況經一或可能之二或 多個選自Cl-4烷基、C3-6環烧基、羥基-Cl-4烷 基-、〇-4烷基氧基Cl 4燒基或多羥基-Ci-4烷基 -之取代基所取代；尤其Het2(l係表示選自吡咯 烷基、2 -吡咯烷基、哌啶基、哌畊基或吡唑啶 ίο 基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之 二或多個選自Ci“烧基、C3-6環燒基、幾基一 c,_4 烷基-、C!-4烷基氧基Cl-4烷基或多羥基-Ch 烷基-之取代基所取代；且

Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5個別表示視情況經 1 5 氰基、Ci_4烧基橫酿基_、Ci-4烧基續睡基胺基 -、胺基確酿基胺基-、經基-Ci-4燒基、胺基續 酿基-、輕基-、Ci-4烧基氧基-或Ci-4烧基所取 代之苯基》 使用於前文定義及下文中時， 2 0 _邊基係為氣、氣、漠及块之總稱； - Ci-2烷基係界定甲基或乙基； _ Ci-3烧基係界定具有1至3個碳原子之直 鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、 丙基及其類者； 19 1374879 - Cl-4烧基係界定具有1 鏈及分支鏈飽和烴基，4個碳原子之直 签諸如例如甲基、 丙基、丁基、卜甲基乙基、2 、 二甲基乙基及其類者； 基丙基、2, 2- ~ Cl-5烧基係界定具有丨δ c 鏈及分支鏈飽和烴基，諸如個碳原子之直 而真.A 铕如例如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、卜甲基丁基 丙基、2,2-二甲基乙基及其類者 -Ch?基係包含Cl_5烷基及其具" 子之更咼級同系物，諸如例如己基 田、 基丁基、2_甲基戊基及其類者； ，—一甲 -Cm烷基係包含c,_e烷基及 子之更高級同系物，諸如例如/2、 碳原 基、1,2-甲基戊基及其類者；’…二f基丁 15 20 一 Ch烷基係界定具有3至9個碳 鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例 ’、 直 戊基、己基、庚某、妄Λ 丙基、丁基、 〇丞庚基、辛基、壬基及其魅▲ ―匕-4烯基係界定含有一個雙鍵且具者， 個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，、2至4 基、2-丙烯基、3_丁烯基、2一丁烯基i如乙烯 —Οι烯基係界定含有一個雙鍵且、頬者； 個碳原子之直鏈及分支鏈烴基 &有3至9 丙烯基、3-丁烯基、2_丁烯基、2例如2、 戊烯基、3-f基—2-丁烯基、3__ 基、3〜 匕烯基及其 20 1374879 -C2-6炔基係界定含有一個參鍵且具有2至6 個碳原子之直鏈及分支鏈烴基’諸如例如2_ 丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊快基、2-5 戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己块基及其類 - C3-6環烷基係為環丙基、環丁基、環戊基 及環己基之總稱； -Ci-4烷基氧基係界定直鏈或分支鏈飽和烴基 10 諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1 一甲 基乙氧基、2-甲基丙氧基及其類者； -Cl-6燒基氧基係包含0-4烷基氧基及較高級 同系物，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧 基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基及其類者； 15 -多羥基-Cl-4烷基係為具有二、三或可能之 多個觀基取代基的前文定義C1_4烷基之總稱， 諸如例如三氟甲基。 前文定義及下文中所使用之術語甲酿基 係表示式-CH( = 〇)之基圏。 ίο 4

爾文定義及下文中所提及之雜環係包含 吳構形式，例如咐洛基亦包含2η~ 嗤基包含1,2,4-三唑基及l，n 0夸二唾基包含1，2, 3-畤二唑基、 二唾基、1, 2, 5-畤二唑基及1，3 4 21 1374879 二唾基；咳二嗤基包含1，2，3-嗔二嗤基、 1,2,4-嘍二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基；吡喃基包含2H-吡喃基及4H-吡喃 基。 5 此外，前文定義及下文中所提及之雜環 可經由任何適當之環碳或雜原子連接於式（！） 分子之其餘部分。因此，例如，當雜環係為咪 峻基時，其可為1-咪嗤基、2-咪唑基、3-喃 唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；當其係為噻唑 ίο 基時’其可為2-咳座基、4-嗔峻基及5-咳唾 基；當其為三唑基時，其可為1,2, 4-三唑基、 1，2, 4-三峻-3-基、1,2,4-三峻-5-基、1,3, 4_ 三唑-1-基及1，3,4-三唑-2-基；當其係為苯 并嗔峻基時’其可為2~笨并嚷嗅基、4 -苯并 15 噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基及7- 苯并嘍唑基。 前文提及之醫藥上可接受之加成鹽係包 括式（I)化合物可形成之治療活性無毒性酸加 成鹽形式。後者可簡便地藉以該適當之睃處理 2〇 鹼形式而製得。適當之酸係包括例如無機酸， 諸如氫自睃，例如鹽酸或氩溴酸；硫酸；硝酸； 鱗睃及其類酸；或有機酸諸如例如乙酸、丙 酸、羥基乙睃、乳酸、丙铜酸、草酸、丙二酸、 琥始酸（即丁烷-二酿）、順丁烯二酸、反丁烯 1374879 5 10 二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙 磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺 酸、對-胺基水楊酸、雙羥萘酸及其類酸。 前文提及之醫藥上可接受之加成鹽係包 括式（I)化合物可形成之治療活性無毒性驗加 成鹽。該驗加成鹽形式之實例有例如納、奸、 鈣鹽，及與醫藥上可接受之胺諸如例如氨、烷 基胺' 苄星、N-甲基-D-葡萄胺、海巴胺 (hydrobamine)、胺基酸（例如精胺酸、離胺睃） 形成之鹽。

15 20 相反地，該鹽形式可藉著以鹼或酸處3 以轉化成游離酸或驗形式。前文所使用之術窝 加成鹽亦包括式（I)化合物及其鹽可形成之潭 劑合物。該等溶劑合物係為例如水合物、醇雄 及其類者。 "" 前文使用之術語立體化學異構形式係 定式（I)化合物可具有之可能不同異構及構 形式。除非另有陳述或說明，否則化合物 =名：係表示所有可能之立體化學及構形異 構形式的混合物，該混合物係含有 =異 構之所有非鏡像異構物、鏡像 子結 像。式⑴化合物之所有立：：：：：， 物質形式或彼此摻合兩者）式（純 圍内。 八糸涵蓋於本發明範

23 1374879 部分式（I)化合物亦可存在其互變異構 形式。該等形式雖然未詳細出示於前式中，但 係涵蓋於本發明範圍内。 式（I)化合物之N-氧化物形式係包括其 5 中一或數個氮原子係氧化成為所謂之N-氧化 物的式（I)化合物。 較佳化合物群係為其中應用下列限制中 之一或多項的式（I)化合物： Ζ係表示ΝΗ ; 10 Υ係表示_C3-9烧基-、-C2-9稀基-、_Cl-5烧基 ''氧基 基一、基一NR12_Cl-5^» 基 _、 _Ci-6 烧基一NH一C0_、_C0_Ci-7：^ 基-、_Ci-7 烧基 -C0 -或 _Cl-6 烧基- C0_Cl-6 烧基-; χΐ 係表示 0、-0_C12 烷基-、-0-N = CH-、NR1。 15 或-NRM-Ch烷基，特別具體實施樣態中X1係 表示 _0_或-0-CH2-; X2係表示直接鍵結、0、-0-C12烷基-、 -0-N = CH-、Cu 烧基、NR11 或一NRH-Cu 烧基一; 特別具體實施樣態中，X2係表示直接鍵結、 2〇 -0-N = CΗ_、-NR11 -C1 -2 烧基-、NR11 -CΗ2-、-C1 -2 烧基-、_0_Ci-2 烧基、-0-或-O-CH2-; R1係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以鹵基為 佳； R2係表示氫、氰基、齒基、經基、經基叛基-、 24 1374879

Cu烷基氧基羰基-、Heti6_羰基…C2 β炔基、 Ar5或Het1 ;另一具體實施樣態中，R2係表示 氫、氰基、鹵基、經基、C2-6炔基-或jjet1; 尺3係表示氫、羥基、（：1-4烷基氧基-、紅4-(：1-4 5 烧基氧基-或R3係表示經一或可能之二或多個 選自C1 -4燒基氧基-或jj e t2之取代基所取代的 C 1 -4燒基氧基； R1(1係表示氫、C!-4烷基或Ci-4烷基-氧基-羰 基； 10 R表示氫、Cl-4炫基或Cl-4燒基-氧基-幾基-; R12係表示Het14-^-4烷基，尤其是嗎咁基-Ci-4 烷基；

Het1係表示視情況經胺基、Cl4烷基、羥基 -(^、烷基…苯基〜苯基-匕一烷基-^^烷基 15 -氧基-4烷基-單-或二（C,-4烷基）胺基-或胺 基-羰基-取代之噻唑基；

Het2係表示選自嗎啡基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自羥基、胺基或c,_4烷基一 20 之取代基所取代； 另一具體實施樣態中，Het2係表示選自嗎啉 基或哌啶基之雜環，其係視情況經C14烷基 -(以甲基為佳）所取代；

Het14係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 25 1374879 吡咯烷基之雜環，其中該Het14係視情況經一 或可能之二或多個選自羥基、胺基或-C14烷基 -之取代基所取代；

Het16係表示選自哌啶基、嗎咁基或吡咯烷基 5 之雜環；

Ar4係表示視情況經氰基、經基-、Ci-4烧基 氧基-或0-4烷基所取代之苯基；

Ar5係表示視情況經氰基、羥基-、0-4烷基 氧基-或烷基所取代之苯基。 ίο 另一群化合物係為其中應用下列限制中 之一或多項的式（I)化合物： Z係表示NH ; Y係表示_C3-9烧基-、_Cl-5烧基- NR12-Cl-5烧 基-、-Ci-β 烧基- NH-C0-、或-C0_NH_Ci-6 烧基-; 15 X1係表示_0- ； X2係表示直接鍵結、NRH-Cu烷基-、 N R11 _ C H 2 一、一 C1 - 2 烧基 _、一 0 - C1 - 2 烧基一、_ 0 _ 或 -〇-CH2·* y R1係表示氫或齒基； 20 R2係表示氮、氰基、齒基、經基幾基-、Ci-4 烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5; R3係表示氮、經基、Cl-4烧基氧基-、Al*4_Cl-4 烷基氧基-或R3係表示經一或可能之二或多個 選自Ci-4烷基氧基-或Het2之取代基所取代的 26 1374879

Ci-4烷基氡基； 係表示氫； R11表示氫、Ci-4烷基-或Cl-4烷基-氧基-羰基 5 R12係表示Het14-〇、炫基，尤其是嗎咁基-Ch 烷基；

Het2係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自羥基、胺基或Ci-4烧基- 10 之取代基所取代； 另一具體實施樣態中’ Het2係表示選自嗎唯 基或唆咬基之雜環，其係視情況經Cl-4燒基 以甲基為佳）所取代；

Het14係表示嗎啉基；

Het16係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜環； Ar4係表示笨基；

Ar5係表示視情況經氰基所取代之苯基。 較佳化合物群係為其中應用下列限制中之一 或多項的式（I)化合物： 20 Z係表示龍； Y係表示-C3-9烷基-、_C2 9烯基_、_Cl_5烷基 氧基—Cl'5烷基—、-Cm烷基-NR12-C15烷基*、

-Cm 燒基-NRi3_c〇 —Ci $ 烷基、_Ci —烷 -NH-C0-、-c〇-Cm 烷基 _Cl_7 烷基 _c〇-或-C 27 1374879 烧基- C0_Cl-6烧基-; X1 係表示 Ο、_ Ο - C1 - 2 烧基 _、_ Ο - Ν = CH -、 NR16-C0 ' -NR16-NO-C.-2 > NR10 ^ -NR10-Ci-2 烷基；特別具體實施樣態中X1係表示-〇-、 5 -0-CH2-、NR10 或-NR10-C12 烷基-; X2係表示直接鍵結、0、-0-C12烷基-、 -0-N = CH-' Het20-Ci-2 ^ ' Ci-2 ^ & ' NR17-CO ' -NR17-CO-C12烷基-、NR丨丨或-NR丨丨-C12烷基-; · 特別具體實施樣態中，X2係表示直接鍵結、 ίο -0-N = CH-、-NRn-Ci-2 烷基-、NRu-CH2-、 Het20-Ci-2 ^ ^ 、NR17-C0、-NR17一CO —C12 烧基 —Ci-2 烧基_、一0一Ci-2 烧基、一0一或一0一CKU-; R1係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以齒基為 佳； 15 R2係表示氫、氰基、i基、羥基、經基羰基-、

Ci-4烧基氧基幾基-、Het16-叛基-、C2-6炔基-、 鲁 Ar5或Het1 ;另一具體實施樣態中，R2係表示 氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6炔基-或Het1 ; R3係表示氫、羥基、Ci-4烷基氧基-、Ai^-Ch 20 烷基氧基-或R3係表示經一或可能之二或多個 選自Ci-4烷基氧基-或Het2之取代基所取代的 Ci-4烷基氧基； R10係表示氫、Ci-4烷基或C14烷基-氧基-羰 基； 28 1374879 R表示氫烷基或Ci-4烷基-氧基-羰基 R12係表示Het^-Cu烷基，尤其是嗎啉基-c,_4 烷基； R16表示氫、Ch烷基、Hei^-CH烷基或Ch 5 烧基'氧基-Ci-4烷基；尤其是R16表示氫或Ci-4 烷基； R17表示氫、Ci-4烷棊、Het21-C14烷基或Ch 烷基~氧基-Ci-4烷基；尤其是R16表示氫或Cl-4 烷基； ίο Het1係表示視情況經胺基、C14烷基、羥基 _ C 1 - 4烧基-、苯基、笨基-Cl-4烧基-、Cl-4燒基 -氧基-C卜4炫基-單-或二（Cl-4燒基）胺基-或胺 基-幾基-取代之嗔嗤基；

Het2係表示選自嗎啉基、B底畊基、旅咬基或 15 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自經基、胺基或Ci-<燒基-之取代基所取代； 另一具體實施樣態中，Het2係表示選自嗎唯 基或哌啶基之雜環，其係視情況經G-4烷基 20 -(以甲基為佳）所取代；

Het14係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 0比洛炫•基之雜環’其中該Het14係視情況經一 或可能之二或多個選自經基、胺基或-Ci-4统基 -之取代基所取代； 29 1374879

Het係表示選自哌啶基、嗎咁基或吡咯烷基 之雜環；

Het2°係表示選自吡咯烷基、2_吡咯烷基或哌 啶基之雜環； 5 Het21係表示選自嗎啡基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het21係視情況經一 或可能之二或多個選自羥基、胺基或-Cl -4烷基 -之取代基所取代；

Ar4係表示視情況經氰基、羥基—、G-4烷基 ίο 氧基-或Ci-4烷基所取代之苯基；

Ar5係表示視情況經氰基、羥基-、Ci-4烷基 氧基-或Cl 4烷基所取代之苯基。 另一群化合物係為其中應用下列限制中 之一或多項的式（I)化合物： 15 Z係表示NH ; Y係表示-C3-»烧基-、 基-、_(：1-5烷基4尺13-(：0-(31-5烷基__、-(^5烷基 -C0-NR14-Ci-5 烧基-、-Ci-β 燒基 _njj_c〇-或 -C0-NH_Ci-6统基尤其Y係表示_c3_9炫•基~、 2 0 -Cl-5 炫基 _NR -Cl-5 炫基-、-Ci-5 燒基 -NR13-C0-Ci-5 炫基-、-Ci-6 燒基-NJJ-C0-或 -CO-NH-Ch 烷基-; X1係表示直接鍵結、NR1(>、-— 烷基一、 -NRlfl-CH2-、-Ci-2 燒基-、-O-Ch 烧基-、~〇一 30 1374879 或-O-Clh-; x2 係表示-ο-、nr11、NR17-C0-、-NR17-C〇-Ci-2 烷基-或HetO-2烷基； R1係表示氫或鹵基； 5 R2係表示氫、氰基、齒基、羥基羰基_、Cl_4 烧基氧基羰基—、Het16-羰基-或Ar5 ; R3係表示氫、羥基、C14烷基氧基-、Ar4-Ci-4 烧基氧基〜或R3係表示經一或可能之二或多個馨 選自烷基氧基-或Het2之取代基所取代的 10 Cl-4烷基氧基； 係表示氫； R11表示氫、c14烷基或0-4烷基-氧基-羰基 R12係表示HetH-C!-4烷基，尤其是嗎啉基-Cl-4 烧基， 15 R13係表示氫； R係表示氫； Φ

Het2係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自羥基、胺基或Cl_4烷基_ 20 之取代基所取代； 另一具體實施樣態中’ Het2係表示選自嗎唯 基或哌啶基之雜環，其係視情況經Ci-4烷基 -(以甲基為佳）所取代；

Het14係表示嗎啉基； 31 1374879

Het16係表示選自嗎咁基或吡咯烷基之雜環； He t20係表示吡咯烷基或哌啶基；

Ar4係表示苯基；

Ar5係表示視情況經氰基所取代之苯基。 5 其他特定群之化合物有： -式（I)之化合物，其中_χ1_係表示-0-； -式（I)之化合物，其中-X1-係表示-NR10-，尤 其是-ΝΗ-; -式（I)之化合物，其+ -X2-係表示 ίο 一NR17_C0_Ci-2 烧基一’尤其是_N H - CO*- C1 - 2 烧基一； -式（I)之化合物，其中-X2-係表示-NR11 - Ci-2 炫•基-’尤其是_NH-Cl-2烧基-； -式（I)之化合物，其中Y係表示 _Cl-5 炫基一NR13_C0_Cl-5 烧基-或-Cl-5 烧基 15 -C0_NR14_C0_Ci-5 烧基尤其是 _Ci-5 烧基 -NH-CO-Cu 烷基-; -式（I)之化合物，其中R1係為氟、氣或溴； -式（I )之化合物，其中R2係為氟、氣或溴； -式（I)之化合物，其中R1及R2係表示鹵基， 2〇 尤其是其中R1表示氟且R2表示氣之式（I) 化合物； -式（I)之化合物，其中R2係為Het1，尤其是 視情況經甲基所取代之噻唑基； -式（I)之化合物，其中R2係為C2-6炔基-， 32 1374879 尤其是乙块基.， -式（I)之化合物，其中R2係為Ar5，尤其是 視情況經氰基所取代之苯基； ••式（I)之化合物，其中R3係表示甲氧基且其 5 中該甲氧基係位於式U)結構之位置7。 '式（I)之化合物，其中R3係表示經一個選自 Ci-4烷基氧基-或Het2-之取代基所取代之 Ci-4烷基氧基，尤其是經嗎唯基所取代之 丙氧基；

15 一式（I)之化合物，其中R11係為氫或Ci-4烷基 -，尤其是甲基，或其中R11係為Ci-4烷基_ 氧基-羰基-，尤其是第三丁基·•氧基-羰基--式（I)之化合物，其中Het2係表示視情況經 C!-4烷基所取代之嗎咁基，較佳係經由氮 原子連接於式（I)化合物之其餘部分的嗎 啉基；

20 ''式（I)之化合物，其中Het3係表示視情況經 Ci-4烷基所取代之嗎啡基，較佳係經由氮 原子連接於式（I)化合物之其餘部分的嗎 唯基； ''式（I)之化合物，其中Het12係表示視情況 經G-4烷基所取代之嗎咁基，較佳係經由 氣原子連接於式（I)化合物之其餘部分的 嗎啉基 33 1374879 另一本發明具體實施樣態中，R1取代基係 位於式（I)結構之位置4’ ，R2取代基係位於位 置5’ ，而R3取代基係於位置7。 本發明化合物可藉一般熟習有機化學技術 5 者所使用且描述於例如下列參考資料中的數 種標準合成方法中之任一種來製備；

10 丫！及γ2係表示C15烷基或CO-Ch烷基 X3及X4係表示視情況經保護之官能基，諸如例 如一級、二級或三級胺、羥基或鹵基（Cl、Br 或I)，其於反應時個別與其所連接之¥,及Y2 15 取代基一起產生二價Υ基團，如式（I)所定義 如同說明之實驗部分所進一步例示，其中X1 34 1374879 表示-0-之式（I)化合物通常係自式（π)之6-乙醢氧-4-氣-3-氰基喳啉開始製備，該式（II) 化合物可自已知之5 -乙酿氧-4-炫氧基-2-確 基苄酸製備（流程圖2)。 此式（II)之喳啉與適當之經取代苯胺 (其本身可根據反應流程圖3至7製備）偶合產 生中間化合物（IV )。 式（IV)中間物如 T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts 於 Protecive Groups in Organic Synthesis，1 998年第3版中所述般之脫保護 且隨之於Mitsunobu條件下環閉合，產生標的 化合物（I )(流程圖1 )。

V =保護基，諸如例如甲基幾基、第三丁基、 35 1374879 甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基 · R18表示Ar3、Ar4-Ci-4烧基、Ci-4燒基、視情 況經Het12所取代之C2-6烯基或R18係表示經一 或可能二或多個選自C! 4烷基氧基、羥基、由 5 基、Het2、NReR7、NR8R9-羰基或Het3-羰基之取 代基所取代的Ci-4烧基，其中Ar3、Ar4、Het12、

Het2、R6、R7、R8、Re 及 Het3係如式（I)化合物 所定義 6 -乙醢氧·4_氣-3-氰基-喳咁（II)可根據 籲 10 流程圓2製得。此合成流程圖中，該2 -胺基·_ 苄酸酯衍生物（VII)可藉著於鹼（例如碳酸钟） 存在下使用例如二甲基硫酸將5-乙醯氧-4-甲 氧-2 -硝基苄酸（V)酯化，之後使用例如鐵/乙 酸還原該硝基而製得。之後，所得之化合物 15 (VII)根據所述方法，例如於二氣甲烷（DMF)中 使用1，卜二甲氧基三甲基胺（DMFDMA)轉化成 _ 式（IX)之喳咁環，之後進行親電子性置換反 應’以導入3-氰基取代基。之後，所得之3-氰基-喳咁衍生物於DMF中藉著氣化剤（例如 20 SOzCh)作用加以氯化，產生式（π)之喳咁衍生 物。 36 1374879 流程圖2

(Π) (Κ) 5 R18表示Ar3、Ar4-C14烷基、C14烷基、視情 況經Het12取代之C2-6烯基或R18係表示經一或 可能之二或多個選自Cl-4烷基氧基、羥基、鹵 基、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基之取 代基所取代的Ch烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、 ίο Het2、R6、R7、R8、Re 及 Het3 係如式（I )化合物 鲁 所定義^ 就其中X2表示-0-之化合物而言，適當之 式（11 Γ)經取代苯胺通常係於鹼性條件下於 反應惰性溶劑（例如使用二甲基乙醯胺（DMA)) is 中在K2C〇3存在下自市售硝基-酚（X)及α，ω-經保護之鹵化醇（XI)製備。形成之硝基-苯基 衍生物（XII)隨後根據標準條件（例如使用鐵/ 37 1374879 乙酸）還原，產生式（ΙΙΓ)經取代苯胺（流程圓 3) ° 流鋥圖3

X表示鹵素，諸如例如Cl、Br、I及F V係表示保護基，諸如例如甲基羰基 就其中X2表示-NR11-或-NR^-Ci-z燒基-之化 ίο 合物而言’適當之式（I I Γ)經取代苯胺通常係 鲁 於標準條件下’例如使用NaBH4及異丙醇鈦（iv) 作為還原劑於作為溶劑之乙醇中，藉著還原性 胺化自市售2 一硝基_苯甲醛（XIII)及經胺取代 之醇/XIV)製備，於第一步驟產生式（XV)之硝 15基一午基胺。之後，一級游離醇使用技術界已 ^之方法加以保護，例如使用醋化反應於吼啶 接酸肝°所得之式（XVI)中間物之 後根據標準條件（例如使用鐵/乙酸）還原，產 38 1374879 生式（ΙΙΓ)經取代苯胺（流程圖4)。 洎鋥圖4 〇

(ΧΙΠ) 還原 胺化

隔離 游離醇

HN. .0H Y (XIV)

(HI6) 還原

(XVI)

5 V係表示保護基，諸如例如甲基羰基。 就其中X2表示-〇-N = CH_之化合物而言，適當 之式（III。）經取代苯胺通常係根據反應流程圖 5製備。在第一步驟中，2-硝基·苯甲醛（XIII) ίο 係使用例如技術已知之縮合反應以羥基胺轉 化成對應之肟（XVII)。之後，式XVII之肟於 驗性條件（例如於DMS0中使用K2C〇3)下與乙酸 齒化烷酯反應，之後還原該硝基（例如使用鐵/ 乙酸）產生適當之式（ΠΓ)經取代苯胺。 39 15 1374879 流埋圖5

(ΧΠΙ) (XVII)

在DMSO中 KjCOa 人

(nf) 還原

(XIX) 5 X係表不_素’諸如例如Cl、Br、I或F。 就其中X2表示直接鍵結且γ表示Ci-e烷基 -NH-C0-之化合物而言，適當之式（nid)經取代 苯胺通常係根據反應流程圖6製備。第一步称 中，已知之2-硝基-苄酸（XX)係於技術界已知 條件下醯胺化，例如使用式（χχι)之羥基化 胺，其係於1,1-幾基雙__丨卩& + 艾咪唑存在下逐滴添 加於（XX)於CH2C12中之谋人&丄 τ〈成合物中。之後，一铋 游離醇係使用技術界默 + 介已知方法加以保護，例 如，於吼啶存在下使用4 r使用乙酸酐之酯化反應。所 得之式（XXIII)中間物之祕> u ^ 原，例如使用鐵/乙酸 遇 瑕產生式（IIId)經取代笨 胺0 15 1374879 流程圖fi

(Π^) (XXffl) 5 V係表示保護基’諸如例如甲基幾基。 就X2表示直接鍵結之化合物而言，適當之式 (ΙΙΓ)經取代苯胺通常係根據反應流程圖7製 備。第一步驟中’已知之2-硝基-苯甲醛（ΧΙΠ) 係於技術界已知條件下，例如使用Wittig反 ίο 應，以遍當之式（XXIV)鱗鹽烯化成式（χχν)之 中間物。游離羧酸於標準條件（例如使用乙醇 於酸性條件）下酯化之後，式（XXVI)中間物還 原產生所需之式（IIIe)經取代苯胺。 1374879 流程圖7

42 1374879 流程圖8

43 丄3/4879 :e:2、R6、R7、R»、…及 Het3 係如式⑴ ， 所定義

Yl及Y2係個別表示c,—5烷基、C0_Cl_5烷基 2R1、NH 一。 當必要或需要時，可依任何順序進行下列其 他步驟中之任一或多個步驟： 、 (1)移除任何殘留之保護基（等）； (1〇將式（I)化合物或其經保護形式轉化成 其他式（I)化合物或其保護形式； · (iii) 將式（I)化合物或其經保護形式轉化成 式（I)化合物之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑 合物或其經保護形式； (iv) 將式（I)化合物之N-氧化物、鹽、四級 胺或溶劑合物或其經保護形式轉化成式（1)化 15 合物或其經保護形式； (v) 將式（I)化合物之N-氧化物、鹽、四級胺 · 或溶劑合物或其經保護形式轉化成式（I)化合 物之另一種N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物 或其經保護形式； 20 (vi)當得到（R)與（S)鏡像異構物之混合物形 式的式（I )化合物時，離析該混合物，以得到 所期望之鏡像異構物。 式（I)化合物、其N-氧化物、加成鹽、四級 胺及立體化學異構形式可使用技術界已知之 44 1374879 方法轉化成其他本發明化合物。 熟習此技術者應瞭解在前述方法中，中 間化合物之官能基可能須藉保護基加以封端。 期望保護之官能基包含羥基、胺基及羧 5 酸°適用於羥基之保護基係包含三烷基f矽烷 基（例如第三丁基二甲基子矽烷基、第三丁基 二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基）、苄基及 四氫吼喃基。適用於胺基之保護基係包含第三 丁基氧基羰基或苄基氧基羰基。適用於羧酸之 0 保護基係包含C(i-6)烷基或苄基酯。 官能基之保護及脫保護可在反應步驟之 前或之後進行。 此外，式（I)化合物中之N-原子可藉技術 界已知方法於適當之溶劑（諸如例如2_丙 5 酮、四氫咬喃或二甲基甲酿胺）中使用CH3 - I 加以甲基化。 式（I)化合物亦可依技術界已知之官能 基轉變方法（下文提及部分實例）彼此轉化。 式（I)化合物亦可依技術界已知將三價 〉 氣轉化成其Ν-氧化物形式之方法轉化成對應 之Ν-氧化物形式。該氧化反應通常可藉著 使式（I)之起始物質與3_苯基-2-(苯基磺醢 基）氧雜氮丙咬或與適當之有機或無機過氧化 物反應來進行。適當之有機過氧化物係包括例 1374879 如過氧化氫、鹼金屬戎， 廣或鹼土金屬過氧化物，例 如過氧化納、過氧彳卜知 切孔化鉀；適當之有機過氧化物 可包括過氧酸，諸如如，_ ^ 如例如苯過氧甲酸或經鹵基 取代之笨過氧甲酴， 例如3 -氯苯過氧甲酸， 5 過氧烷酸例如過氣？ ^ β ^ 一 酸，烷基過氧化氫例如第 二丁基過氧化氫。適杳4 避备之溶劑有例如水、低院 醇例如乙醇及其類者、煙類例如甲苯、網類例 如2-丁明、幽化烴類例如二氯甲烷及該等溶 劑之混合物β Φ 10 式（1)化合物之純立體化學異構形式可 藉著應用技術界已知之方法製得。非鏡像異構 物可藉物理方法諸如選擇性結晶及層析技術 (例如逆流分布、液體層析及其類者）分離。 本發明某些式（I)化合物及某些中間物 15 可含有不對稱竣原子。該等化合物及中間物之 純立體化學異構形式可藉著應用技術界已知 鲁 之方法而製得。例如，非鏡像異構物可藉物理 方法諸如選擇性結晶或層析技術（例如逆流分 布、液趙層析及其類方法）加以分離。鏡像異 20 構物可藉著先使用適當之離析劑（諸如例如對 掌性酸）將消旋混合物轉化成非鏡像異構鹽或 化合物之昆合物；之後藉例如選擇性結晶或層 析技術（例如液趙層析及其類方法）物理性分 離該鏡像異構鹽或化合物之混合物•，最後將所 46 1374879 鏡像異構鹽或化合物轉化成對應之 鏡像異構物，而自該消施混合物製得 構形式亦可得自適當之中間物及 物質的純立艘化學異構㈣，其限制條件為中 間反應係立趙專'-性地進行。 分離式（I)化合物及中間物之鏡像異構 形式的備擇方式包括液體層析，尤其是使用對 掌性靜態相之液體層析。 前璉反應方法中所使用之部分中間物及 起始物質係已知化合物，且可購得或可根據技 術界已知方法製備。然而，在巨環激酶抑制劑 (諸如例如式（I)化合物）之合成中，本發明另 提供： a)式（III)之中間物

m 其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形 20 式，其中 Y係表示-C3-9烧基-、-C3-9稀基_、_Cl-5烧基 47 1374879 _ 氧基-Cl-5 烧基 _、_Cl-5 烧基- NR12_Cl-5 燒基-、 -C15 烷基-NRH-CO-Cm 烷基-、-C15 烷基 -C0-NR14_Ci-5^,^-' -Ci-6^,^-CO~NH-' -Ci-6 烷基-NH-CO-、-C17 烷基-CO-、-C16 烷基 5 _C0_Cl-6 炫基-； X2係表示直接鍵結、0、_0_Ci-2烧基-、CO、 -CO-Ci-2 ' NR11 ' -NRu-Ci-2 ' -CH2- ' -0-N = CH-或 Ci-2 烷基； R1係表示氫、氰基、_基、羥基、甲醯基、 ίο Ci-6烷氧基-、Ci-6烷基-、經齒基取代之Ch 烷氧基、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵 基之取代基所取代之Ci-4烷基；且 R2係表示氫、氰基、齒基、羥基、羥基羰基-、 Het6-羰基-、C!-4烷基氧基羰基-、C-4烷基羰 15 基_、胺基幾基-、單-或二（Ci-4燒基）胺基幾基 -、Het1、甲酿基、Ci-4 烧基-、C2-6 快基-、C3-6 環烷基-、C3-6環烷基氧基-、Cm烷氧基-、Ar5、 Ar1-氧基-、二羥基甲硼烷、經齒基所取代之 Cl-6烧氧基_、經一或可能之二或多個選自鹵 20 基、羥基或NR4R5之取代基所取代之Ci-4烷基、 G-4烷基羰基_，其中該Ci-4烷基係視情況經一 或可能之二或多個選自羥基或0-4烷基-氧基-之取代基所取代； R4及R5個別選自氫或Ci-4烷基； 48 1374879 R丨7表不氫、〇丨·4烷基、烷基_氧基_羰基一、 Het Het * —Cl-4 燒基-、視情況經 Hel^-CH 烷基胺基羰基-所取代之C2 4烯基羰基、C2 4 烯基磺醯基-、Cl 4烷基氧基0-4烷基-或視情 5況經或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基 或烷基氧基_之取代基所取代的苯基； R 係表示氫、Ci-4 烷基、Het13、Het14-CH 烧基-或視情況經一或可能之二或多個選自 氮、幾基、胺基或G-4烷基氧基-之取代基所 ίο 取代的笨基； R13及R14個別選自氫、Cl 4烷基、Hetw_Ci 4 烧基-或Cm烷基氧基Cl_4烷基；

Het1係表示選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、 呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、嘮唑 15 基、咪唑基、異噚唑基、噚二唑基、吡啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het1係視情況經胺 基、Ci-4烷基、羥基4烷基-、苯基、苯基 烷基-、G-4烷基-氧基-Ci-4烷基-單-或二（C,-4 烷基）胺基-或胺基-羰基-所取代； 2〇 Het13係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自Cl-4烷基、C3-6環烷基、羥基-Ci-4烷基-、 Cl-4烷基氧基Cl-4烷基或多經基-Ch燒基-之取 代基所取代； 1374879

Het14係表示選自嗎咁基、吡咯烷基、哌畊基 或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或 可能之一或多個選自Cl-4烧基、C3-6環炫基、 羥基-Ci-4烷基-、C14烷基氧基0-4烷基或多羥 5 基-Cl·4炫基-之取代基所取代；

He t15係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌畊基 或哌啶基之雜環，其令該雜環係視情況經一或 可能之二或多個選自烷基、C3-6環烷基、 羥基-0-4烷基_、Ci-4烷基氧基0-4烷基或多羥 10 基-Ci-4烷基-之取代基所取代；

Het16係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌畊 基、1,3,2-二氧雜硼腺或哌啶基之雜環，其中 該雜環係視情況經一或多個選自Cl-4烷基之取 代基所取代；且 15 He t17係表示選自峨咯烧基或旅咬基之雜 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自Ci“燒基、C36環烧基、經基_Ci-4烧基-、 Ci-4烷基氧基Ci-4烷基或多經基_Cl-4炫基-之取 代基所取代； 2〇 jjetis及Het19個別表示選自嗎咐基、°比洛燒 基、哌4基或哌啶基之雜環’其中該雜環係視 情況經一或可能之二或多個選自C卜4烧基、C3·6 環烧基、經基-C1-4炫►基_、C1-4烧基氧基C1-4 烧基或多經基-Ci-4烧基""之取代基所取代’ 50 1374879

Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5個別表示視情況經 氰基、C14烷基磺醯基-、烷基磺醯基胺基 _、胺基墙酿基胺基_、經基-Cl-4炫基、胺基續 酿基-、窥基_、Cl-4烧基氧基-或Cl-4‘烧基所取 5 代之苯基。 尤其是其中施加下列限制中之一或多項的 式（111 )中間物： i) Y係表示-C3-9烧基-、-Cl-5炫基-氧基_Cl-5 鲁 烧基-、-Cl-5烧基- NR12_Cl-5烧基-、-Cl-6炫基 10 -NH-C0-; i i) X2係表示直接鍵結、0、-Ο-Cu烷基-、 NR11、-NRU-C12 烷基 _、_CH2-、-0_N = CH-或 C 1 - 2燒基； iii) R1係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以 15 鹵基為佳； iv) R2係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基 鲁 幾基-、Ci-4烧基氧基戴基-、Het16 -幾基-、Ci-4 烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1;另一具體實 施樣態中，R2係表示氫、氰基、齒基、羥基、 2〇 C2-6炔基-或Het1;尤其是R2係表示氫、氰基、 _基、經基、或Ar5 ; V)R"表不氮、Cl-4烧基或Cl-4烧基-氧基-幾 基-; vi)R12係表示Het14-C14烷基，尤其是嗎咁基 51 1374879 -C 1 - 4燒基； viUHet1係表示選自視情況經胺基、Ci-4烧 基、經基- Cl-4烧基-、苯基、苯基_Cl-4燒基-、 (h-4烷基-氧基-0-4烷基-單-或二（Ci-4烷基） 胺基-或胺基-羰基-所取代之噻唑基； viii) Het16係表示選自哌啶基或吡咯烷基 之雜環。 b)式（XXX)之中間物 10

其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形 式，其中 15 Υι及γ2係個別表示-Ci-5烷基、CO-Ch烷基或 CO-CH2R15-NH-; X1係表示直接鍵結、NR10、-O-Cu烷基-、CO、 一C0_C12 烧基-、NR10、NRH-Cu 燒基-、-Cih-、 _0_N = CH_ 或一Ci-2 燒基-; 52 1374879 X2係表示直接鍵結、0、-〇-C12烷基-、CO、 _C0_Ci-2 烧基一、NR11、_NR11_Ci-2 烧基 _、_CH2_、 _0-N = CH-4 0-2 烷基； R1係表示氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、 5 C!-6烷氧基、Cl-6烷基-、經齒基取代之Cl-6烷 氧基經一或可能之二或多個選自經基或鹵 基的取代基所取代之G-4烷基；且 R2係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、 基一、Ci-4：^* 基氧基幾基-、基幾 10 基_、胺基幾基、單-或二（Cl-4烧基）胺基幾基 -、Het1、甲酿基、Ci-4 炫基 _、C2-6 快基 _、C3-6 環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C16烷氧基-、Ar5、 Ar1-氧基-、二羥基甲硼烷、經i基取代之C16 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、 15 羥基或NW的取代基所取代之Cl-4烷基、Cl-4 烷基羰基-，其中該G-4烷基係視情況經一或 可能之二或多個選自羥基或C14烷基-氧基-之 取代基所取代； R4及R5個別選自氫或0-4烷基； 2〇 R6及R7個別選自氫、C!-4烷基、Hete、胺基 磺醯基-、單-或二（0-4烷基）-胺基磺醯基、羥 基-Cl-4燒基_、Cl-4烧基-氧基_Cl-4烧基、經基 裁基_Ci-4炫基-、C3-6環燒基、Het9 -幾基-Cl-4 烧基-、H e t1 ° -幾基-、多經基-C1 - 4烧基-、 53 1374879 H e t11 - C1 - 4 炫基-或 A r2 - C1 - 4 炫•基-;

Re及R9係個別選自氫、G-4烷基、C3-6環烷基、

Het4、經基-Ci-4烧基-、Ci-4烧基氧基Ci-4炫基 -或多幾基_Cl-4炫基-; 5 係表示氫、Ci-4烧基、Cl-4炫基-氧基-叛基 -、Het17、HetW-Ch 烷基-、視情況經 Hetl9-Ci-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4烯基羰基-、C2“ 稀基橫酿基_、Ci-4炫基氧基C1-4烧基-或視情 馨 況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基 10 或c14烷基氧基-之取代基所取代的苯基； R11表示氫、Ci-4 炫基、Het13、Het14-Ci-4 嫁基 -或視情況經一或可能之二或多個選自氫、經 基、胺基或Ci“烷基氧基-之取代基所取代的 苯基； is R18表示Ar3、Ar4-Ci-4烷基、Ci-4烷基、視情 況經Het12取代之C2 6烯基或Rie係表示經一或 馨 可能之二或多個選自Cl 4烷基氧基、羥基、鹵 基、Het2、NR6R7、NW-羰基或Het3-羰基之取 代基所取代的Cl_4娱•基’ 2〇 R15係表示氫、或視情況經苯基、弓丨哚基、甲 硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥 基羰基、胺、咪唑基或胍基所取代之C,-4烷基；

Het1係表示選自哌啶基、嗎啡基、哌畊基、 呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、哼唑 54 1374879 基、咪唑基、異畤峻基、噚二唑基、吡啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het1係視情況經胺 基、Cl-4烷基、羥基-Ci-4烷基-、苯基、苯基-Ch 烧基_、Cl-4烧基_氧基-Cl-4燒基-單-或二（Cl-4 5 燒基）胺基-或胺基-叛基-所取代；

Het2係表示選自嗎琳基、嗓_基、旅咬基、 吡洛烧基、硫嗎啡基或二咳烧基之雜環，其中 該Het2係視情況經一或可能之二或多個選自 羥基、i基、胺基、G-4烷基-、羥基-C14烷基 10 _、Cl-4烧基-氧基- Cl-4烧基-、輕基- Cl-4烧基- 氧基_Ci-4院基、單-或二（Cl-4烧基）胺基-、單-.或二（Cl-4燒基）胺基- Cl-4烧基-、胺基Cl-4烧基 -、單-或二（Cl-4炫》基）胺基-續酿基-、胺基續 醢基-之取代基所取代； 15 Het3，Het4及Het*個別表示選自嗎啉基、哌 畊基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、 噻唑基、噚唑基、咪唑基、異畤唑基、哼二唑 基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3， Het4或Het*係視情況經一或可能之二或多個 2 0 選自輕_基_、胺基-、C 1 - 4 基_、C 3 - 6環烧基_ C 1 - 4 院基-、胺基確酿基-、單或二（Cl-4炫基）胺基 磺醢基或胺基-Ci-4烷基-之取代基所取代；

Het9及Het1。個別表示選自呋喃基、哌啶基、 嗎啉基、哌畊基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑 55 1374879 基、0f嗅基、味啥基、異0f嗅基、二嗤基、 吡啶基或吡咯烷基之雜環’其中該Het9或Hetie 係視情況經C1-4烷基-、C34環烷基-C1-4烷基-或胺基-G-4烷基-所取代；

Hetu係表示選自弓丨哚基或

之雜環；

He t12係表示選自嗎咁基、哌畊基、哌啶基、 10 吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環’其中 該He t12係視情況經一或可能之二或多個選自 幾基-、_基、胺基-、Cl-4烧基-、經基_Cl-4 炫基_、Cl-4炫基-氧基- Cl-4烧基-、幾基_Cl-4 烷基-氧基烷基-、單或二（C1-4烷基）胺基 15 或單-或二（Cl-4烷基）胺基-Cl-4烷基-之取代基 所取代；

Het13係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自Ci-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C14烷基-、 2〇 Ci-4燒基氧基Ci·4烧基或多經基_Ci-4燒基-之取 代基所取代；

Het14係表示選自嗎嘴基、β比嘻炫基、唆_基 1374879 或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或 可能之二或多個選自G-4烷基、C3_e環烷基、 經基-Ch烷基-、C! 4烷基氧基〇-4烷基或多羥 基~Ci-4烧基-之取代基所取代； 5 Het16係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌畊 基、1,3,2-二氧雜硼腺或哌啶基之雜環，其中 該雜環係視情況經一或多個選自Cl-4烷基之取 代基所取代；且

Het17係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜 鲁 10 環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多 個選自1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-Cm烷基-、

Ci-4烷基氧基Ci-4烷基或多羥基-(^-4烷基-之取 代基所取代；

Het18及Het19個別表示選自嗎啉基、吡咯烷 15 基、哌讲基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視 情況經一或可能之二或多個選自Ci-4烷基、Cay φ 環炫*基、經基-C 1 - 4燒基-、C 1 - 4燒基氧基C 1 - 4 烷基或多羥基-Ci-4烷基-之取代基所取代；

Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5個別表示視情況經 20 氰基、Ci 4烷基磺醯基_、Ci-4烷基磺醯基胺基 -、胺基磺醯基胺基-、經基-Cm烷基、胺基磺 醢基-、羥基-、C! 4烷基氧基-或Cl-4烷基所取 代之苯基。 尤其是其中施加下列限制中之一或多項之 57 1374879 式（XXX)化合物： i) X1係表示; ii) X2係表示直接條件、-NRH-Cm烷基-、 -NR'^CHz-' -Cl-2 ^ ' -〇-Cl-2 5 或 _0_CH2_ ; iii) R1係表示氫或鹵基； iv) R2係表示氫、氰基、_基、羥基羰基-、 C1 - 4烧基氣基幾基_、Het16_幾基-或Ar， ν) R18係表示氫、Ch烷基-、Ar4-C14烷基 1(> 或R18係表示經一或可能之二或多個選自

Ci-4烷基氧基-或Het2-之取代基所取代的 C14烷基； vi) R11係表示氫、Ci-4燒基-或Ci-4炫基"氧 基-幾基； 15 vii) R12係表示Het^CH烷基，尤其是嗎 啉基-Ci-4烷基； viii) He t2係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌 啶基或吡咯烷基之雜環，其中該He t2係視 情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺 20 基或Ci-4烷基-之取代基所取代；另一具體 實施樣態中，Het2係表示選自嗎唯基或哌啶 基之雜環’其視情況經Ci4烷基-(以甲基為 佳）所取代； 係表示嗎咐基； 1374879 x) He t16係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜 環； xi) Ar4係表示苯基； 5 xii) Ar5係表示視情況經氰基所取代之苯 基。 本發明另一目的係提供式（III)或（XXX)中 間物於合成式（I)化合物的用途。

本發明化合物因其具有醫藥性質而可使 用。因此可作為藥劑。 15 如以下實驗部分所述，本發明化合物之生 長抑制效果及抗腫瘤活性已於體外左受體路 胺酸激酶EGFR上之酶催性檢定中得到證明。 在備擇檢定中，化合物之生長抑制效果係於卵 巢癌細胞系SK0V3上使用技術界已知之胞毒性 檢定諸如LIVE/DEAD(分子探針（M〇lecular Probes))或 MTT 測試。

是故，本發明提供用於洽療之式（I)化名 物及其醫藥上可接受之N-氧化物、加成里、 四級胺及立體化學異構形式◊尤其是治 防與細胞增殖有關之疾病。該式〇)化入物 其醫藥上可接受之N —氣化物 〇物月 氧化物、加成鹽、四紹 胺及立體化學異構形式以 』稱為本發明介 合物。 本發明化合物特％ 可治療之疾病有動脈 59 20 硬化、再狹窄、癌症及糖尿病併發症，例如視 網膜病變。 就本發明化合物之應用而言，提供一種 治療患有細胞增殖性疾病之動物（例如哺乳 類’包含人類）的方法該等疾病係諸如動脈 硬化、再狹窄及癌症，該方法係包括投予有效 量之本發明化合物。 該方法包括將有效量之本發明化合物全 身性或局部地投予動物，包含人類。 因為作為EGFR抑制劑之高度選擇性，前 述式（I)化合物亦可用於標記或確認受體酪胺 酸激酶受體内之激酶功能部位。使用於此目的 時，本發明化合物可經標記，尤其是以放射性 同位素部分或完全置換分子中之一或多個原 子。令人感興趣之經標記化合物的實例有具有 至少一個ή基（其係為蛾、溴或氟之放射性同 位素）的化合物；或具有至少一個"C-原子或 氚原子之化合物。 一群特別之化合物係為其中R1係為放射 性鹵原子之式（I)化合物。基本上，任何含有 鹵原子之式（I)化合物皆易於藉著以適當之同 位素置換鹵原子而加以放射標記。適用於此目 的之由素放射性同位素係為放射性破化物，例 如122I、123I、、…i;放射性溴化物，例 1374879 如75Br、76Br、77Br及82Br，及放射性氟化物， 例如18Fe放射性S原子之導入可藉著適當之 交換反應或使用任一種前述製備式（I)之鹵素 衍生物的方法進行〇 5 另一種令人感興趣之放射標記形式係以 MC -原子置換碳原子或以氣原子置換氫原子。 因此，該經放射標記之式（I)化合物可使 用於生物材料專一性地標記受體部位的方法 中。該方法係包括下列步驟（a)放射性標記式 ίο (I)化合物’（b)將此經放射標記之化合物投予 生物材料且之後（c)偵測該經放射標記之化合 物的發射。 術語生物材料係包括各個種類之具有生 物來源的材料。此術語尤其係指组織試樣、血 15 漿或體液，但亦指動物，尤其是溫血動物，或 動物之某些部分.，諸如器官。 當使用於活體内檢定時，該經放射標記 之化合物係於適當之組成物形式下投予動 物，而該經放射標記之化合物的位置係使用成 20 像技術偵測，諸如例如單光子發射計算斷層攝 影術（Single Photon Emission Computerized Tomography) (SPECT)或正子發射斷層攝影術 (Positron Emission Tomography) (PET)及其 類者。依此可測量整個體内之特別受體部位的 分布’而含有該等受體部位之器官可藉前述成 像技術加以顯影。此種藉著投予式（I)之經放 射標記化合物並偵測來自該放射性化合物之 發射的器官成像方法亦構成本發明之一部分。 另一態樣中，本發明提供本發明化合物 在製造用以治療任何前述細胞增殖性疾病或 病徵的藥劑之用途。 本發明化合物（此處亦稱為活性成份）達 到療效所需之量當然係視特定化合物、投藥路 徑、受藥者之年齡及狀況及待治療之特定障礙 或疾病而定。適當之曰劑量係為0.01毫克/ 公斤至30 0毫克/公斤體重，尤其是1〇毫克/ 公斤至100毫克/公斤體重。治療方法亦可包 含依介於每日服用一及四次間之服藥法投予 活性成份。 雖然活性成份可單獨投藥，但較佳係存 在為醫藥組成物形式。是故，本發明另提供一 種醫藥组成物’其包括本發明化合物與醫藥上 可接受之載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與 組成物之其他成份相容且不傷害受藥者方面 須”可接受”。 本發明醫藥组成物可藉任何製藥界熟知 之方法製備，例如，使用諸如Gennar〇等人之

Remington’ s Pharmaceutical Sciences 1374879 (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 特別參照第 8 部分：pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述 之方法。治療有效量之作為活性成份的特定化 5 合物（鹼形式或加成鹽形式）係與醫藥上可接 受之載體結合成細密之摻合物，該載體係視投 藥所需之製劑形式而採用各種形式。期望此等 醫藥组成物係為適於全身投藥（諸如經口、經 皮或非經勝投藥）或局部投藥（諸如經由吸 ίο 入、鼻喷劑、眼滴劑或經乳霜、凝膠、洗髮精 或其類者）之單元劑型。例如，製備經口劑型 之組成物時，可採用任何一般醫藥介質，當為 經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑及溶液 時，諸如例如水、二醇、油、醇及其類者；或 15 當為粉末、丸劑、膠囊及錠劑時，為固體載體 諸如殿粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩 解劑及其類者。因為其投藥簡易性，錠劑及膠 囊顯然為最佳經口劑量單元形式，此時顯然可 採用固體醫藥載想。就非經腸组成物而言，該 20 載體通常包括無菌水（至少大部分），唯可包含 其他成份以例如增進溶解度。例如可製備注射 溶液’其令該載體係包括鹽水溶液、葡萄糖溶 液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注 射懸浮液，此時可採用適當之液體載體、懸浮 1374879 劑及其類者。在適於經皮投藥之組成物中，載 體視情況包括滲透增進劑及/或適當之潤濕 劑，視情況結合有次要比例之具有任何性質的 適當添加劑。該等添加劑可助於投藥至皮膚且 5 /或可幫助製備所需之组成物。此等组成物可 依各種方式投藥，例如經皮敷劑、點塗劑 (spot-on)或軟膏。 特佳情況係將前述醫藥組成物調配成投 藥簡便且劑量均勻之劑量單元形式。本發明說 ίο 明書及申請專利範圍中所使用之劑量單元形 式是指適於作為單元劑型之物理上不連續單 元，各單元含有經計算以結合所需之醫藥載體 產生所需療效之預定量活性成份。該等劑量單 元形式的貪例有錠劑（包含刻痕或塗覆錠 15 劑）、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、注射 溶液或懸浮液、茶匙用劑、湯匙用劑及其類 者，及其分離之多份藥劑。 【實施方式】 20 實驗部分 下文中，術語” ADDP”係定義為1, Γ -(偶 氮基二羰基）雙-哌啶，” BuLi”係定義為丁基 鋰，” DCM”係定義為二氯甲烷，” DIPE”係 定義為二異丙基醚，” DMF”係定義為N, N-二 64 V1374879 5 10 甲基甲醢胺，” MeOH”係定義為甲醇，” THF” 係定義為四氫呋喃，” iPrOH”係定義為2-丙 醇，” iBuOH” 係定義為 2-甲基-2- 丁 醇，” AcOEt”係定義為乙酸乙酯，” TFA”係 定義為三氟乙酸，” DIPEA”係定義為二異丙 基乙基胺，” HBTU”係定義為卜[雙（二甲基胺 基）亞甲基]-，六氟磷酸（1-），1H-苯并三唑 錆，3-氧化物，” （n-Bu)4NI”係定義為碘化四 丁基銨，” NMP”係定義為卜甲基-2-吡咯烷 酮，且” Et3N”係定義為N, N-二乙基乙胺。 實施例0卜式12之化合物的合成之一般描述 15

65 20 1374879 流程圖9

66 5 前述流程圓9中所使用之R1&R2個別表示氮 或C!-4烷基’或R1及r2 —起形成選自吡咯烷 或 基、咪唑啉基、哌啶基、嗎啡基、吡唑啶基或 唤畊基之雜環；η係表示〇、j、 還原胺化 1 (1當量）與2 (1當量）於12_二氣乙烧（3 毫升/毫莫耳）中之溶液中添加MgS〇4 (1.5當 量），混合物於室溫下攪拌9〇分鐘形成之混 合物中分三批（每小時一批）添加NaNH(0Ac)3 (1·1當量），形成之混合物另外於室溫下攪拌 2小時。反應混合物倒入飽和Na2C〇3溶液内並 以一氣甲烷（3x)萃取。結合之有機層以鹽水洗 滌，以MgS(h乾燥，過濾並濃缩。粗產物以快 速層析純化（Si〇2，AcOEt/己烷混合物）產生純 a。 硝基之還原 3 U當量）於甲醇（5毫升/毫莫耳）中之溶液 中添加Pt/C (10%重量/重量），形成之混合物 置於H2氛圍（氣球）下，於室溫下攪拌隔夜（η 小時）〇混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮至 乾°在特定情況下，需經由快速層析純化，產 生第4型純苯胺。 親核性置換 氣氟基喹啉5 (1·〇5當量）於i-PrOH或 1374879 t-BuOH (11毫升/毫莫耳）中之攪拌懸浮液中 添加4(1當量混合物於回流溫度在n2下反 應6至8小時。將反應混合物蒸乾，形成之殘 留物以快速層析純化（Si〇2, AcOEt/己烷混合物） 5 產生純6。 脫乙醢化 化合物6溶解於MeOH/NH3 7N (8毫升/毫莫 耳）中。於此溶液中添加iPr〇H (2毫升/毫莫 鲁 耳），反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘 ίο (TLC偵測）。混合物濃縮乾燥，形成之產物使 用於後續步驟而不進一步純化。 炫基化反應 7於DMF(5毫升/毫莫耳）中之攪動溶液中添 加CszC〇3 (3當量），之後添加烷基化試劑（2. 5 15 當量）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。需要 時，添加另外3當量之Cs2C(h及2· 5當量之烷 φ 基化試劑，反應混合物進一步於室溫下攪拌直 至完全反應（TLC偵測）。反應混合物分配於鹽 水與AcOEt之間，分層。有機層以MgS(h乾燥， 20 過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化（AcOEt/ 正己烧）產生純9。

Boc基團之切除 9於CBhCl2 (3毫升/毫莫耳）中之冷卻（0°C) 溶液中逐滴添加TFA (2毫升/毫莫耳）。形成 68 1374879 5 之混合物溫至室溫並攪拌1至2小時》將飽和 NaHCOa溶液添加於反應混合物中直至達到驗 性pH。混合物以CH2CI2 (2x)萃取。結合之有 機層以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮乾燥。形成之 游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一 步純化的純度。 酯基之皂化

10於MeOH/EhO (10:1)中之溶液中添加 LiOH· HsjO (5當量），反應混合物於室溫下撥 拌達2小時。於真空下蒸發溶劑，殘留物溶解 於DMF中，經燒結玻璃漏斗過濾。移除j>MF， 產物於原來狀態下使用於後續反應。 環化反應

11 (〇· 25毫莫耳，1當量）及DIPEA (6當量） 於DMF (10毫升）中之溶液逐滴添加於jjBTU Q 當量）於DMF (100毫升/毫莫耳π)中之溶液 中。形成之混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發 溶劑，產物以逆相HPLC純化。 藉前述合成方法，得到下列化合物： 7-氣-8-氟-21-甲氧-13-酮基 -10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17- 八 氣 -5H-1, 19-(亞乙二基）吡啶并 [4,3-b][6，l，10，13]笨并氧雜三氮雜環十六 碳炔-4-腈（化合物1· 1) ' 20 1374879 20-氯 -19-氟 -23-甲氧 -12-酮基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13, 14, 15, 17, 22-十 氫 -8H-4,6-(亞乙二基）吡啶并[4,3-b]吡咯并 [2,卜/][6, 1,10, 13]苯并氧雜三氮雜環十六 5 破炔-1-腈（化合物1.2) 7-氯-8- I -21-甲氧-11-甲基-13-萌基 -10, 11, 12, 13, 14, 15’ 16, 17- 八 氫 -5H-1, 19-( 亞 乙二基）吡啶并 [4,3-1)][6，1，10,13]苯并氧雜三氣雜環十六 ίο 碳炔-4-腈（化合物1. 3) 17-氯-16-氟* -20·•甲氧-13-甲基-11-酮基 -8, 9, 10,11, 12,13, 14, 19-八氫-4, 6-(亞乙二 基）吡啶并[4, 3-b][ 6, 1, 9, 12]苯并氧雜三氮 雜環十六碳炔-1-腈（化合物1.4) 15 7-氣-8-氟-12-異丁基-21·甲氧-13 -朗基 -10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17- 八 氫 -5H-1, 19-( 亞 乙二基）吡啶并 [4,3-1)][6，1，10,13]苯并氧雜三氮雜環十六 碳炔-4-腈（化合物1. 5) 20 實施例02-合成式13化合物的一般方法 1374879 流程圖1 Ο

71 1374879 m述流程圖10中所使用之χ係表示鹵基，尤 其是氣、氟或溴；η係表示0、1、2或3;m 係表示〇、1、2或3。 醯胺形成 5 1 (1當量）於CH2C12 (5毫升/毫莫耳）中之授 動冷液中添加二異丙基碳化二醯亞胺（1·05當 反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後 形成胺2 (ι·〇5當量），並持續授拌另外3〇分 ° 旅、 〜题混合物隨之分配於1N檸檬酸與CH2C12 10 〇 β °分層，有機層以MgS(h乾燥，過濾並蒸 產生3’其具有足以使用於後續步禅之純 度。 硝基之還原 3 (1當量）於MeOH (5毫升/毫莫耳）中之溶 15液中添加Pt/C (10%重量/重量），形成之混合 物置於Hz氛圍（氣球）下，並於室溫攪拌隔夜 (14小時）。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮乾 燥。在特定情況下，需經由快速層析純化，產 生類型4之純苯胺。 20 親核性置換 氣氰基唼咁5 (10.5當量）於ipr〇jj (11毫升 /毫莫耳）中之擾動懸浮液中添加4 (1當量）及 數滴濃HCb混合物於回流溫度下在n2下反應 6至8小時。反應混合物蒸發乾燥，形成之殘 1374879 留物以快速層析純化（Si〇2，AcOEt /己炫）產生 純6 〇

Boc基團之切除 6於ClhCl2 (3毫升/毫莫耳）中之冷卻（〇乞） 5 溶液中逐滴添加TF A (2亳升/毫莫耳）。形成 之混合物溫至室溫並授拌1至2小時。將飽和 NaHC〇3溶液添加於反應混合物中直至達到鹼 性pH。混合物以CH2Cl2 (2x)萃取。結合之有 機層以MgS(h乾燥，過濾並濃縮乾燥。形成之 ίο 游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一 步純化的纯度。 磺酿化反應 7 (1當量）於CH2C12 (2毫升/毫莫耳）中之冷 卻（0C)溶液中添加EteN (1.5當量）及j)MAP 15 (1〇莫耳％)。逐滴添加鄰-硝基苯磺酿氣（1 j 當量）於ClhCl2 (1毫升/毫莫耳7)中之溶液。 反應混合物於0°C下攪拌且溫至室溫隔夜。添 加1N HC1直至達到酸性PH，並分層。有機層 以MgS〇4乾燥’過渡並蒸發。形成之殘留物以 20 快速層析純化（AcOEt/己燒）產生純9。 脫乙醯化 化合物9溶解於MeOH/NH3 7N (8毫升/毫莫 耳）中。於此溶液中添加iPr〇H (2毫升/毫莫 耳），反應混合物於室溫攪拌30至〗2〇分鐘 73 1374879 (TLC偵測）》混合物濃縮乾燥，形成之產物使 用於後續步驟而不進一步純化。 烷基化反應 10於DMF (5毫升/毫莫耳）中之攪動溶液中 5 添加CszCOa (3當量），之後添加烷基化試劑 (2.5當量）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。 需要時，添加另外3當量之Cs2C〇3及2. 5當量 之烷基化試劑，反應混合物進一步於室溫下攪 拌直至完全反應（TLC偵測）。反應混合物分配 10 於鹽水與AcOEt之間，分層。有機層以MgS〇4 乾燥’過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化 (AcOEt/正己烷）產生純11。 環化反應 11 (1當量）於MeCN (60毫升/毫莫耳）中之 15 溶液於室溫下逐滴添加於Cs2C〇3 (5當量）及 (n-Bu)4NI (2當量）於MeCN (30毫升/毫莫耳） 中之混合物中。反應混合物於65°C授拌隔夜。 元全反應（LC彳貞測）後’添加H2〇。過渡收集形 成之沉派·物並以BhO洗蘇。產物於真空下在65 20 乾燥。固體物質於iPrOH中沸煮。濾出固邀 物質並乾燥。。 脫磺醯化反應 U(1當量）、苯硫酚（1.2當量）及Cs2C〇3 (3 當量）於DMF (45毫升/毫莫耳12)中之混合物 74 1374879 於室溫下攪拌2小時。反應混合物以冰-H2〇中 止並以CH2Cl2/MeOH (90:10)萃取。分離之有 機層以MgS(h乾燥，過濾並濃縮。產物以逆相 HPLC純化。 5 藉前述合成方法*得到下列化合物： 7 - 漠 _23_ 甲 氧 _12_ 明 基 -10, 11,12,13, 14, 15, 16, 17, 18, 19-十 氫 -5H-1, 21-( 亞乙 二基）吡啶并 $ [4,3-b][6,l，10,13]苯并氧雜三氮雜環十八 ίο 碳炔-4-腈（化合物1. 6) 7- 氯 -23- 甲 氧 -11- 酮 基 -10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19-十 氫 -5H-1, 21-( 亞 乙二基）吡啶并 [4, 3-b] [6, 1, 10, 14]苯并氧雜三氮雜環十八 is 碳炔-4-腈（化合物2· 1 ) 7 - 氯 -24- 甲 氧 -12- 網 基鲁 -5,10,11,12, 13,14, 15,16, 17, 18, 19,2 0-十 二氫 -1,22-( 亞乙二基 ）11比咬并 [4, 3-b ][ 6, 1,10, 14]苯并氧雜三氮雜環十九 2〇 碳炔-4-腈（化合物2. 2) 7- 氣 -23- 甲 氧-12- 酮 基 -10, 11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19- 十 氫 -5H-1, 21-(亞乙二 基 ）〇比 啶 并 [4,3~*1)][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十 八 75 1374879 碳炔-4-腈（化合物2· 4) 實施例03-式8化合物之合成的一般描述 流程圖11

22-曱氧-14-酮基 -11，12, 13, 14, 15, 16, 17, 18-八氫 - 5Η-1,2 0-(亞乙二基）-吡啶并 76 1374879 [3,4ι][1，1〇,6，15]苯并二氧雜， .^ j. . , 雜〜氮雜環十 七碳块-4-腈（化合物2,3) 親核性置換 氯氰基喳啡2 (1·〇5當量）於 升/毫莫耳）中之授拌懸浮液十添加丨 $ 量）’之後添加Et3N(1當量）。返合物在心^ 圍下加熱至回流歷經6小時。將反H合^ 乾，形成之殘留物以快速層析純化（Si〇/,、、 AcOEt/己烷混合物）產生純3。 2 ’ 10 脫乙醯化

化合物3溶解於MeOH/NIh 7N (8毫升/毫莫 耳）中。於此溶液中添加iPr〇H (2亳升/毫莫 耳）’反應混合物於室溫攪拌30至12〇分鐘 (TLC彳貞測）。混合物浪縮乾燥，形成之產物使 用於後續步驟而不進一步純化。

烷基化反應 4於DMF (5毫升/毫莫耳）中之攪動溶液中添 加CszCih (3當量），之後添加烷基化試劑（2· 5 當量）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應 混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於 鹽水與AcOEt之間，分層。有機層以MgS〇4乾 燥，過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化 (AcOEt/正己烷）產生純5 »

Boc基團之切除 77 20 1374879 5於CH2CI2 (3毫升/毫莫耳）中之冷卻（〇。〇) 溶液中逐滴添加TFA (2毫升/毫莫耳）。形成 之混合物溫至室溫並攪拌1至2小時❶將飽和 NaHC(h溶液添加於反應混合物中直至達到鹼 5 性pH。混合物以CH2C12 (2x)萃取。結合之有 機層以MgS〇4乾燥’過濾並濃縮乾燥❶形成之 游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一 步純化的纯度。 酯基之皂化 10 6於MeOH/IhO (1 〇 : 1 )中之溶液中添加[i 〇H · H2〇 (5當量）’反應混合物於室溫下授拌達2 小時。於真空下蒸發溶劑，殘留物溶解於DMF 中，經燒结玻璃漏斗過濾。移除DMF，產物於 原來狀態下使用於後續反應。 15 環化反應 7 (0.25毫莫耳，1當量）及DIPEA (6當量） 於DMF (10毫升）中之溶液逐滴添加於JJBTU (3 當量）於DMF (100毫升/毫莫耳之溶液 中。形成之混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發 2〇 溶劑，產物以逆相HPLC純化。 實—A例Q4-_会成式6化厶物之一船描诫 78 1374879 流程圖12

H2 Pt/C/MeOH, r.t.

5 17- 氣 -16- 氟 -20- 甲 氧 -8,9,10,11,12,13, 14, 19-八氫-4, 6-(亞乙二 基）吡啶并[4,3-1)][6，1,12]苯并氧雜二氮雜 環十五碳炔-卜腈（化合物2. 5) 親核性置換

ίο 氣氰基喳啉 2 (1. 05當量）於 i-BuOH/DMF 12:1 (11毫升/毫莫耳）中之攪拌懸浮液中添 79 加1。混合物在N2下溫至80°c歷經6小時。將 反應混合物蒸乾，形成之殘留物於MeCN中攪 拌1小時。過濾收集固體沉澱物，以MeCN洗 務並乾燥，產生純3，產率63%。 氣化反應 甲基磺鏟氣（9.4毫升）於室溫下添加於3 (12.50毫莫耳）於50毫升NMP中之溶液中。反 應藏合物隨後於90°C下攪拌1小時。反應混合 物倒入300毫升H2〇中，水層以AcOEt (3x100 毫升）萃取。結合之有機層以jj2〇 (2χ1〇〇毫升） 洗蘇，最後將有機層乾燥，過濾並於於減壓下 濃缩。形成之殘留物以管柱層柝純化產生純 4，產率90%。 環化反應 化合物4 (5.0毫莫耳）及K2C〇3 (5當量）於 83毫升DMA/H2〇 (1:1)中在i5〇eC下於預熱密 閉反應器中攪拌30分鐘。反應混合物於減壓 下濃縮，殘留物以逆相HPLC純化產生5。 移除CBz基團 5 (1當量）於MeOH (5毫升/毫莫耳）中之溶 液中添加Pt/C (10%重量/重量），形成之混合 物置於H2氛圍（氣球）下，並於室溫攪拌隔夜 (14小時）。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮乾 燥。殘留物以逆相HPLC純化產生純6。 1374879 實施例Ο5-式10化合物之合成的一般描述 流程圖13

Fe^slH4〇l Η 2

7- 氣 -8- 氟 -21-甲氧 -11-甲基 -10,11,12, 13, 14, 15,16,17- 八 氫 -511-1，19-(亞乙二基）吡啶并[4,3-1)][6，1,13] 苯并氧雜二氮雜環十六碳炔-4-腈（化合物 ίο 2.6) 81 1374879 還原胺化 1 (1當量）與2 (1當量）於1, 2-二氣乙烷（3 毫升/毫莫耳）中之溶液中添加MgS(h (1.5當 量）’混合物於室溫下攪拌90分鐘。形成之混 5 合物中分三批（每小時一批）添加NaNH(OAc)3 (1.1當量）’形成之混合物另外於室溫下攪拌 2小時。反應混合物倒入飽和Na2C(h溶液内並 以ClhCl2 (3x)萃取。結合之有機層以鹽水洗 滌’以MgS(h乾燥，過濾並濃缩。粗產物以快 鲁 ίο 速層析純化（Si〇2，AcOEt/己烷混合物）產生純 3 ° 確基之還原 5當量0· 5 M NHiCl於IhO中之溶液於室溫下 添加於0·1 Μ硝基衍生物3 (1當量）於甲苯中 15 之溶液中。於劇烈攪拌下添加鐵粉（5當量）》 反應混合物於回流溫度下攪拌1小時，之後冷 卻至室溫，經鈣礦石墊過濾並分離有機層，以 ^ MgS〇4乾燥，於減壓下蒸發。得到定量之苯胺 4’係純度足以使用於後續步驟而不需進一步 20 純化。 親核性置換 氣氰基喳咁5 (1.05當量）於i-PrOH (11亳 升/毫莫耳）t之攪拌懸浮液中添加4 (1當 量）。混合物於回流溫度在N2下反應6至8小 1374879 時。將反應混合物蒸乾，形成之殘留物以快速 層析純化（SiOrAcOEt/己烷混合物）產生純6。 脫乙醯化 化合物6溶解於MeOH/NH3 7N (8毫升/毫莫 5 耳）中。於此溶液中添加iPrOH (2毫升/毫莫 耳），反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘 (TLC偵測）。混合物濃缩乾燥，形成之產物使 用於後續步驟而不進一步純化。 烷基化反應 * 10 7於DMF (5毫升/毫莫耳）中之攪動溶液中添 加CszC〇3 (3當量），之後添加烷基化試劑（2. 5 當量）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。 環閉合複分解 8 (1當量）於無水CH2C12 (100毫升/毫莫耳） 15 中之溶液中添加第二代Grubbs氏觸媒。形成 之混合物於N2氛圍下攪拌回流4小時。之後， 鲁 添加其他觸媒（20莫耳％)，混合物另攪拌2小 時，之後實質完成反應。於減壓下移除溶劑， 形成之粗製物質以快速層析純化（AcOEt/己烷） 20 產生純產物9。 雙鍵之氫化 9 ( 1當量）於MeOH (5毫升/毫莫耳）中之溶 液中添加Pt/c (10¾重量/重量），形成之混合 物置於Ih氛圍（氣球）下，並於室溫下攪拌隔夜 83 U/4879 (14小時）。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃缩乾 燥。殘留物以逆相HPLC純化產生純1 〇。 ^^間物之製備 5 a)卜戍醇，5-[ [(4-溴-2-硝基苯基）f基] 胺基]〜，（中間物1)之製備 臭〜硝基-苯甲醛（〇·〇ΐ3莫耳）、5-胺基 ―1 —戊醇（0.013莫耳）及四（2-丙醇）鈦（0.014 莫耳）於乙醇（15毫升）中之溶液於室溫下攪拌 10 1小時’反應混合物加熱至50°C並攪拌30分 鐘。混合物冷卻至室溫，分批添加氫硼酸鈉 (0.013莫耳反應混合物攪拌隔夜且隨之倒 至冰水（50毫升）内。形成之混合物攪拌2〇分 鐘，濾出形成之沉澱物（產生濾液（1))，以水 15 洗滌並於DCM中攪拌（以溶解產物並自Ti-鹽 取出產物）。過濾該混合物，之後將濾液乾燥 (MgS〇4)並過濾，最後將溶劑蒸乾。濾液（I)蒸 發至移除6醇，含水濃縮以DCM萃取兩次。分 離有機層’乾燥（MgS〇4)，過濾，將溶劑蒸乾， 2〇 產生3.8克（93%)中間物 b)胺基甲酸，[(4-溴-2-硝基苯基）甲基](5 一 羥基戊基）-，1，卜二甲基乙酯（中間物2)之製 備 中間物1 (0· 0032莫耳）於DCM (20毫升）中 1374879 5 10 之溶液於室溫下攪拌，逐滴添加二碳酸，雙 (1，卜二甲基乙基）酯（0 0032莫耳）於DCM (5 毫升）中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌1 小時，且以水洗滌2次。分離有機層，乾燥 (MgS(h) ’過濾，蒸乾溶劑，產生異構物2。 c) 胺基甲酸，[5-(乙醢氧基）戊基][(4-溴 -2-硝基苯基）甲基]_，i，卜二甲基乙酯（中間 物3)之製備

中間物2 (0.0032莫耳）及吼咬（0.032莫耳） 於乙酸酐（15毫升）中之溶液於室溫下授拌a 小時，之後於減壓下蒸發溶劑並與甲苯共蒸 發。殘留物於原來狀態下使用於後續反應步驟 中，產生1. 47克（100%)中間物3 » d) 胺基甲酸，[5-(乙醢氧基）戊基][(2 一胺基 -4-演-苯基）甲基]-，i，卜二甲基乙酯（中間物 4)之製備

中間物3 (0· 0033莫耳）於THF (50毫升）中 之混合物於噻吩溶液（〇·5毫升）存在下以作為 觸媒之Pt/C 5¾ (0.5克）氫化。吸取jj2 (3當 量）之後’濾出觸媒，蒸發濾液，產生異構物 瓷_施例A2 a)苄酸，2-胺基-4-甲氧-5-(苯基甲氧基） 甲酯 甲酯（中間物5)之製備 4 -甲氧-2-確基- 5-(苯基甲氧）-辛酸 85 20 1374879 (0.166莫耳）及三乙胺（〇·ι98莫耳）於THF (400毫升）中之混合物於在j)I PE (4毫升）中之 噻岭存在下以作為觸媒之Pt/C 5% (5克）氫 化。吸取氫（3當量）之後，濾出觸媒，蒸發濾 5 液。殘留物以DIPE (300毫升）處理，並攪拌3 小時，之後濾出形成之沉澱物，於真空爐中乾 燥’產生45.9克（9 6¾)異構物5。 b) 3-喳咁腈，4-羥基-7-甲氧- 6-(苯基甲 氧）-，（中間物6)之製備 10 中間物5 (0.029莫耳）及1,1-二甲氧三甲基 胺（0.058莫耳）於DMF (30毫升）中之淚合物搜 拌並回流2.5小時，蒸發溶劑且以甲苯（2X)共 同蒸發’產生殘留物（I)。n-BuLi (於己垸中 2. 5 M) (0· 058莫耳）於THF (40毫升）中之溶 15 液攪拌並冷卻至-75°C，於30分鐘内逐滴添加 乙腈（0.058莫耳）》15分鐘後，逐滴添加殘留 物（I)於THF (40毫升）中之溶液，反應於_75 eC下以乙睃（0.058莫耳）中止，之後使混合物 達到室溫並以水（50毫升）稀釋◊蒸發有機溶劑 20 (THF)，含水濃縮物以2 -丙醇（1〇毫升）稀釋。 此混合物攪拌1小時，之後濾出形成之沉澱物 並風乾’產生4.4克中間物6。蒸發遽液，之 後以水及DCM/MeOH (90/10)處理殘留物β形成 之混合物攪拌15分鐘，收集所得之固趙並風 86 1374879 乾’產生1.8克中間物6。總產量：6.2克 (70. 49〇。 c) 3-4咻腈，4, 6-二羥基-7-甲氧-，（中間 物7)之製備 5 中間物6 (0.016莫耳）於三乙胺（3毫升）及 THF中之藏合物以作為觸媒之Pd/C (1.0克） 氮化。吸取HzCl當量）後，濾出觸媒，將濾液 蒸發’產生2.8克中間物7(以原樣使用於後續 反應步驟）^ ίο d：) 3一峰噂腈，6-（乙醯氧）-4-羥基-7-曱氧 -’（中間物8 )之製備 中間物7 (0.0Π莫耳）及吡啶（0.016莫耳） 於乙酸肝（3〇毫升）中之混合物在95〇c油浴上 加熱1小時，使反應混合物達到室溫並攪拌隔 15 夜°蒸發溶劑，之後殘留物以DIPE(30毫升） 處理’混合物攪拌2小時。收集形成之沉澱物 並乾燥’產生2· 58克（90. 8%)中間物8。 e) 3-《4唯腈，6-(乙醢氧）-4-氣-7-甲氧-， (中間物9)之製備 20 中間物8 (〇· 〇1莫耳）及DMF (3滴）於亞磺醯 氣（25毫升）中之混合物在8〇^油浴上加熱2 小時，之後蒸發溶劑。殘留物以DIPE處理且 混合物攪伴1小時。濾出形成之固體並風乾。 殘留物（2.7克）溶解於〇0蘭中並以以11(：〇3溶液 1374879 洗務。分離有機層，乾燥（MgS(h)，過濾，並蒸 發溶劑，產生2· 5克中間物9。 f) 胺基甲酸，[[2-[[6-(乙醢氧）-3-氰基-7-甲氧-4- 4唯基]胺基]一4_溴苯基]甲 5 基][5_(乙酿氧）戊基]_，1,1-二甲基乙酯，（中 間物1 0 )之製備 中間物9 (0.0018莫耳）及中間物4 (0 0018 莫耳）於2-丙醇（20毫升）中之混合物於65乞 油洛上加熱隔夜’之後蒸發溶劑。殘留物於矽 ίο 膠上以管柱層析純化（溶離劑：DCM/MeOH 99. 7/0· 3)。收集一溶離份，管柱再次以 DCM/MeOH/THF (90/5/5 )溶離。收集另一溶離 份’且於矽勝上藉管柱層析進一步純化（溶離 劑：DCM/i!eOH梯度）。收集產物溶離份，蒸發 15 溶劑，產生0.61克（50.6¾)中間物1〇。 g) 胺基甲酸，[[4-溴-2-[(3-氟基-6-羥基 -7 -甲氧-4-喳啉基）胺基]苯基]甲基](5-羥基 戊基）-，1,1-二甲基乙酯，（中間物11)之製備 中間物10 (0.000896莫耳）於jfeOH (20毫升） 2〇 中之攪拌溶液以碳酸鉀（〇· 0018莫耳）於水（5 毫升）中之溶液處理。反應混合物於室溫下授 掉隔夜’之後以乙酸中和至pH: 7。蒸發溶劑。 殘留物以DCM稀釋並以水洗滌。分離有機層， 乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發溶劑，產生0.38克 88 1374879 (73· 1%)中間物 η，熔點 114 3 至 136· 2ec。 合物之製備 實施#丨R 1 a) 4,6-亞乙二基吡啶并[4,3-b][6,l，l2]苯 5 并氧雜二氮雜環十五碳炔-13(8H)-羧酸，17- 漠 氰基-9, 10，11，12，14，19 -六氫-20 -甲氧 一 ’ 1，卜二甲基乙酯（化合物1)之製備 中間物 11 (0.000649 莫耳）及 ADDP (〇· 0 00 94 莫耳）於THF p. a· (40毫升）中之混合物以三丁 10 基膦（〇· 00094莫耳）處理1小時，之後添加額 外之 ADDP (0.00094莫耳）及三丁基膦 (0.00094莫耳）。16小時後，部分蒸發溶劑， 過濾形成之濃缩物，並蒸發濾液。殘留物溶解 於THF p.a· (40毫升）中，之後添加ADDP (2 15 當量），之後三丁基膦（2當量）。形成之混合物 以逆相高效液相層析純化。收集產物溶離份， 蒸發溶劑，產生0· 0955克（26. 0%)化合物1。 b) 4,6-亞乙二基吡啶并[4,3-1)][6，1，12]笨 并氧雜二氮雜環十五碳炔-1-腈，17-溴-卜氣 20 基-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 19-八氫-20-甲氧 -，單鹽酸鹽（化合物2)之製備 化合物1 (0. 00012莫耳）於MeOH (5毫升）中 冬溶液以HC1/2-丙醇（6N) (1毫升）處理，反 應混合物攪拌歷經週末。收集形成之沉澱物， 89 1374879 於真空爐中乾燥，產生0.0197克化合物2,單 離為單鹽酸鹽。 C ·醫藥實施例 實施例C. 1 : EGFR之體外抑制 5 EGFR之體外抑制係使用Flash Plate技術或 玻璃纖維遽器技術評估，如Davies, S.P.等 人，Biochem J· (2000), 351; ρ· 95-105 所述。 該Flash Plate技術大體上由B. A. Brown等 人描述於 High Throughpot Screening ( 1 997)， ίο p.317-328，編輯：Devlin, JohnP.。出版商： Dekker， New York, Ν·Y. 〇 在Flash Plate EGFR激酶反應檢定中，由生 物素化聚（L-穀胺酸L-酪胺酸）（聚（GT)生物素） 組成之激酶受質係於（aaP)放射標記ATP存在 15 下與前述蛋白質一起培育。該受質之（3aP)磷睃 化隨之藉著捕集及定量經生物素標記及放射 標記之受質而使用塗覆有鏈黴親和素 (streptavidin)之 Flash Plate (PerkinELmer

Life Sciences)測量發射之光能量》 20 詳述 EGFR激酶反應係於3(TC在96井洞微量滴定 器 FlashPlate (PerkinELmer Life Sciences) 中進行60分鐘。針對各個試驗化合物進行 1· 10 ttM至1· 10 IUM之全劑量反應。使用 1374879 IRESSA*及 TarcevaTI1 (erlotinib)作為參考化

合物。該100微升反應體積含有54 5 mM

TrisHClpH8.0，10mMMgCl2, 1〇〇 从 M Na3V〇4, 5·〇β M 未標記之 ATP, 10 mM DTT, 0. 009¾ BSA， 5 0. 8// Ci AT33P，〇· 35微克/井洞聚（GT)生物素 及0. 5微克EGFR-激酶功能部位/井洞β 該反應藉著吸出反應混合物且以200微升洗 滌/终止緩衝劑（PBS+ 100 mM EDTA)洗滌該板 3x而终止。最终洗滌步驟之後，添加2〇〇微升 ίο 洗蘇/终止緩衝劑於各井洞中，藉著於微量滴 定板閃爍計數器中計數（30秒/井洞）經填酸化 (33P)聚（GT)生物素的量。 玻璃纖維濾器技術EGFR激酶反應檢定中，由 聚（L-穀胺酸-L-酪胺酸）（聚（GT))組成之激酶 15 受質與前述蛋白質一起於（33P)放射標記ATp 存在下培芽。受質之（33p)磷酸化隨後以鍵結於 玻璃纖維濾器上之放射性來測量。 詳述 EGFR激酶反應係於25°C在96井洞微量滴定 20 板中進行分鐘。針對各個試驗化合物進行 1.10 Μ至1·1〇1βΜ之全劑量反應。使用 IRESSA*及 TarcevaT* (erlotinib)作為參考化 合物。該25微升反應體積含有GOmMTrisHCl pH 7. 5，3 mM MgCl2, 3 mM M11CI2, 3从 M Na3V〇4, 91 50微克/毫升PEG20000, 5·0#Μ未標記之ATP, 1 mM DTT, 0.1 从 Ci ΑΤ33Ρ, 62·5 毫微克 / 井洞 聚（GT)及0. 5微克EGFR-激酶功能部位/井洞。 該反應藉著添加5微升3%磷酸溶液而终止。 之後將10微升反應混合物點於Filtermat A 濾器（Wall ac)上並於75 mM磷酸中洗滌3次5 分鐘並於甲醇中洗蘇一次5分鐘，之後乾燥， 並於 Typhoon (Amersham)上使用 LE phosphorage儲存網定量。 實施例C· 2 :卵黛癌SK0V3細胞上之血渣命. 锇增殖檢定 卵巢癌細胞系（SK0V3)使用於表皮生長因子 刺激細胞增瘦檢定中，以評估化合物於整體細 胞中對EGF之抑制效果。 在第一步驟中，SK0V3細胞係於10% FCS金 清存在下培育24小時。在第二步称中，細胞 係使用待測試化合物於無血清條件（37及5% (體積/體積）COG下培育，之後使用最终濃度 100毫微克/毫升之EGF刺激72小時。化合物 對於EGF刺激之影響最後係於標準MTT細胞活 力檢定中評估。 下表提供本發明化合物之PIC50值，使用前 述激酶檢定得到。 1374879 化合物編號 FlashPlate(C2 ):以nM表示之 IC50 SK0V3 細胞 (C3):以 // Μ 表 示之IC50 2 8. 3 6. 8 £_ •組成物實施例 以下調配物係例示本發明適於動物及人類全 5 身投藥之典型醫藥組成物。 此等實施例中所“活性成份” （A.I.)係表示 式（I)化合物或其醫藥上可接受之加成鹽。 立^例D· 1 :經薄膜塗覆之鉸_丨 之裝傲- Α.Ι· (100克）、乳糖（570克）及澱粉（200克） 之潙合物充分混合，之後以硫酸十二酯鈉（5 克）及聚乙烯基0比洛炫辆（10克）於約200毫升 水中之溶液潤濕。潮濕之粉末混合物過篩、乾 緣炎再次過篩。之後添加微晶織維素（丨00克） 及氮化植物油（15克）。整體充分混合，並壓製 成錠劑，產生10·000錢劑，各包括10毫克活 性成份。 2〇 肀基纖雒素（1〇克）於變性乙醇（75毫升）中 之溶浪中添加己基織維素（5克）於cihCh (150 93 U74879 毫升）中之溶液。之後添加dCl2 (75毫升） 及1，2,3-丙貌三醇（25毫升）。將聚乙二醇〇〇 克）溶融’溶解於二氯甲烷（75毫升）中。後一 種溶液添加於前一種中，之後添加十八碳酸鎂 (2.5克）、聚乙烯基-吡咯烷酮（5克）及濃著色 劑/懸浮液（30毫升），且將整體均質化。該錠 芯於塗覆裝置中以所得之混合物加以塗覆。

ι〇 15

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Claims (1)

1. Amended Claims in Chinese - Encl.CII ) 換頁 1374879 < I 十、申請專利範圍 專利中請案第93 1 393 80號 ROQPatent Appln. No. 93139380 修正後無讀二線之申請4利範团中文 j(民國100年2月17日送 (Submitted on Feb. 1 7 1. 一種下式之化合物，

   其N -氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及立 , 體化學異構形式’其中 Z係表示NH ; Y係表不_Cl-5亞烧基_NR12_Cl-5亞烧基_ ; X1係表示0 ; X2係表示直接鍵結； R1係表示氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、 Cl-6烧氧基_、Cl-6烧基_、經鹵素取代之 Cl-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或 春 鹵基之取代基所取代之Ci -4烷基； R2係表示氫、氰基、_基、經基、經基幾基-、 Het16-幾基-、Ci-4烧基氧基幾基-、Ci-4烧基幾 基-、胺基幾基_、單-或二（Cl-4烧基）胺基幾 基、Het1、曱酸基、Ci-4烧基-、C2-6快基-、C3-6 環烧基_、C3-6環烧基氧基-、Ci-6烧氧基-、Ar5、 Ar1-氧基-、二羥基曱硼烷、經i基所取代之 95 1374879 Ci -6烷氧基_、經一或可能之二或多個選自鹵 基、經基或NR4R5之取代基所取代之Ci -彡烧基、 0-4烷基羰基-(其中該C!-4烷基係視情況經一 或可能之二或多個選自經基或Cl-4院基-氧基-之取代基所取代）； R3係表示氫、經基、Ar3 -氧基、Ar4-Ci-4烧基 氧基-、烷基氧基-、視情況經Het12所取代 之C2-4烯基氧基-，或R3係表示經一或可能之 二或多個選自Cl-4炫基氧基-、經基、函基、 0 以1;2-、-_61^7、-羰基-麗81^或1^1:3-羰基-之取 代基所取代的Ci-4烷基氧基； R4及R5個別選自氫或Ch烷基； R6及R7個別選自氫、Ch烷基、Het8、胺基 石黃酿基_、單-或二（Cl-4烧基）-胺基續酿基、备 基_Cl-4炫基_、Cl-4炫基-氧基-Cl-4炫基、輕基 幾基_Cl-4焼基_、C3-6環院基、Het9 -叛基-Cl-4 烧基-、Het1Q -雖基-、多經基_Ci-4烧基-、 鲁 Het11_Ci-4 ~ ski Ar2-Ci-4^,^- i R8及R9係個別選自氫、Ch烷基、C3-6環烷基、 H e t 4 '經基- Cl-4烧基_、Cl-4烧基氧基Cl-4烧基 _或多經基-Cl-4烧基-； R12係表示氫、C丨-4烷基、Het13、Het14-C丨-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自 氛、經基、胺基或 Cl-4烧基氧基-之取代基所 96 1374879 取代的苯基； Het1係表示選自σ底σ定基、嗎σ林基、σ底σ井基、 吱α南基、吡σ坐基、二氧戊環基、喧°坐基、°等。坐 基、°米α坐基、異σ坐基、二σ坐基、°比咬基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het1視情況經胺基、 Cl-4烧基、經基-Cl-4烧基_、苯基、苯基-Cl-4 烧基-、Cl-4院基-氧基-Cl-4烧基_单_或二（Cl-4 烧基）胺基-或胺基_幾基-所取代； H e t2係表示選自嗎σ林基、11辰p井基、°底σ定基、 φ 吡咯烷基、硫嗎咁基或二噻烷基之雜環，其中 該 Het2係視情況經一或可能之二或多個選自 經基、鹵基、胺基、Cl-4烧基-、經基-Cl-4烧基 -、Cl-4烧基-氧基-Cl-4烧基_、經基-Cl-4烧基-氧基- Cl-4览基、單-或二（Cl-4烧基）胺基-、單-或二（Cl-4览基）胺基-Cl-4烧基_、胺基Cl-4烧基 -、單-或二（Cl-4统基）胺基-續酿基-、胺基石黃 醯基-之取代基所取代； · H e t3，H e t4及H e t8個別表示選自嗎σ林基、略 畊基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、 嗔σ坐基、呤β坐基、味α坐基、異吟吐基、σΙ二嗤 基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3， H e t4或 H e t8係視情況經一或可能之二或多個 選自經基_、胺基-、Cl-4烧基_、C3-6環烧基-Cl-4 烧基_、胺基礦酿基-、单或二（Cl-4炫基）胺基 97 1374879 石黃酿基或胺基-Cl-4烧基-之取代基所取代； Het9及Het115個別表示選自呋喃基、哌啶基、 嗎σ林基、哌畊基、吡。坐基、二氧戊環基、σ塞唑 基、4唑基、咪唑基、異啐唑基、噚二唑基、 吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het9或He 1:1° 係視情況經C 1 - 4烧基-、C 3 - 6環烧基_ C 1 - 4烧基-或胺基_Cl-4烧基-所取代； Hei11係表示選自吲哚基或

   之雜環； Het12係表示選自嗎咁基、哌畊基、哌啶基、 吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中 該H e t12係視情況經一或可能之二或多個選自 經基-、ill基、胺基-、Cl-4烧基_、經基_Cl-4 烧基-、Cl-4炫基-氧基- Cl-4烧基_、經基-Cl-4 院基-氧基-Cl-4烧基-、单或二（Cl-4院基）胺基 或單-或二（Cl-4烧基）胺基-Cl-4烧基-之取代基 所取代； Het13係表示選自吡p各烧基或哌咬基之雜 環，其中該 Het13係視情況經一或可能之二或 多個選自 1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-0-4烷 基-、Cl-4烧基氧基Cl-4炫《基或多备基- Cl-4烧基 98 1374879 -之取代基所取代； Het14係表示選自嗎°林基、口比口各烧基、口底0井基 或哌啶基之雜環，其中該Het14係視情況經一 或可能之二或多個選自匕-4烷基、C3-6環烷基、 經基-Cl-4院基_、Cl-4炫基氧基Ci-4炫基或多經 基- Cl-4烧基-之取代基所取代； Het16係表示選自嗎咁基、吡咯烷基、哌畊 基、1，3, 2 -二氧雜硼腺或哌啶基之雜環，其中 該雜環係視情況經一或多個選自Ct-4烷基之取 φ 代基所取代；且 Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5個別表示視情況經 氮基：、Cl-4烧基續酿基_、Cl-4烧基續酿基胺基 _、胺基續酿基胺基_、經基-Cl-4烧基、胺基續 醯基_、羥基_、Ci-4烷基氧基-或Ci-4烷基所取 代之苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1係表示鹵基； _ R2係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、 Ci-4貌基氧基幾基_、Het16-幾基-、C2-6快基-、 Ar5 或 Het1 ; R3係表示氫、羥基、4烷基氧基-、Ar4-!：^ 烷基氧基-或R3係表示經一或可能之二或多個 選自Ci-4院基氧基-或Het2之取代基所取代的 C 1 - 4说基氧基； 99 1374879 R12係表示HetH-C^烷基； Het1係表示視情況經胺基、（^-4烷基、羥基 -Cl-4院基_、苯基、苯基_Cl-4烧基_、Cl-4烧基 -氧基-Cl-4烧基-单-或二（Cl-4院基）胺基-或胺 基-魏基-取代之嗟σ坐基； Het2係表示選自嗎σ林基、11 底σ井基、11底咬基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自經基、胺基或 Cl-4烧基-之取代基所取代； · H e t14係表示選自嗎咁基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het14係視情況經一 或可能之二或多個選自經基、胺基或-Cl-4烧基 -之取代基所取代； Het16係表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基 之雜環； Ar4係表示視情況經氰基、羥基-、C!-4烷基 氧基-或Cl-4院基所取代之苯基；及 鲁 Ar5係表示視情況經氰基、羥基-、C!-4烷基 氧基-或Cl-4院基所取代之苯基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1係表示氫或齒基； R2係表示氫、氰基、齒基、經基幾基-、Cl-4 烧基氧基幾基-、Het16-幾基-或Ar5; R3係表示氮、經基、Cl-4炫基氧基_、Ar4_Ci-4 100 1374879 烷基氧基-或R3係表示經一或可能之二或多個 選自 0-4烷基氧基-或Het2之取代基所取代的 C 1 - 4烧基氧基； Het2係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 吡咯烷基之雜環，其中該Het2係視情況經一或 可能之二或多個選自羥基、胺基或烷基-之取代基所取代； H e 1:14係表示嗎σ林基； Het16係表示選自嗎咁基或吡咯烷基之雜環； Ar4係表示苯基；及 Ar5係表示視情況經氰基所取代之苯基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 取代基係位於式（I )結構之位置4’ ，R2取代基 係位於位置5’ ，而R3取代基係位於位置7。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作 為酪胺酸激酶抑制劑。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作 為藥劑。 7. —種如申請專利範圍第1項之化合物於製 造藥劑的用途，該藥劑係用以治療細胞增殖性 疾病諸如動脈硬化、再狹窄及癌症。 8. —種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之 載體及作為活性成份之有效激酶抑制量的如 申請專利範圍第1項之化合物。 101 1374879 9. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物 的方法，其包括： a)已知之式（II) 6-乙醯氧-4-氯-3-氰基喳 咁與適當之式（ΙΠ)經取代苯胺偶合產生式 (I V )之中間物，將式（I V )中間物脫保護且隨之 於適當之條件下環閉合，

   V =保護基，其係選自曱基羰基、第三丁基、 曱基、乙基、辛基或三烧基甲石夕烧基； R18表示Ar3、Ai^-Ch烷基、Ch烷基、視情 況經Het12所取代之C2-6烯基，或R18係表示經 一或可能二或多個選自Cl-4烧基氧基、經基、 鹵基、Het2、NR7R8或Het3-羰基之取代基所取 代的 Ch 烷基，其中 X2、Y、R1、R2、R7、R8、 Ar3、Ar4、Het12、Het2 及 Het3 係如式（I)化合 物所定義， b )將式（I Vb)之中間物脫保護且後續於標準 102 1374879 條件下使用適當之胺化醇形成對應之醚，產生 式（XX V III )之中間物，脫保護後環閉合，產生 式（I ’b)之標的化合物，

   V 一 0、 Y2~x2 R2 Χί Ri

   h2n (III3)

   v =保護基，其係選自曱基羰基、第三丁基、曱 基、乙基、苄基氧基羰基或三烷基曱矽烷基， 或若為固相化學，則為連接分子之其餘部分的 樹脂， R18表示Ar3、Ar4-CH烷基、Ch烷基、視情 況經H e t12取代之C 2 - 6稀基或R18係表示經一或 可能之二或多個選自Cl-4烧基氧基、輕基、鹵 基、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基之取 代基所取代的Ch烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、 103 1374879 Het2、R6、R7、R8、R9 及 Het3 係如式（I )化合物 所定義， Yl及Y2係個別表示Cl-5烧基或CO-Cl-5院基。 10. —種式（XXX)之中間物，

   其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形 式，其中 Y 1及Y 2係個別表示-C 1 - 5烧基或C 0 _ C 1 - 5炫基； X2係表示直接鍵結； R1係表示氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、 Ci-6烷氧基、Ci-6烷基-、經_基取代之Ci-6烷 氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵 基的取代基所取代之烷基； _ R2係表示氫、氰基、il基、羥基、羥基羰基-、 Hel;16-幾基_、Ci — 4烧基氧基叛基_、Ci-4院基幾 基-、胺基羰基、單-或二（山-4烷基）胺基羰基 -、Het1、甲醯基、Ci-4 烧基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烧基_、C3-6環烧基氧基-、Cl-6院氧基Ar5、 Αγ1-氧基~、二無基曱石朋烧、經1¾基取代之Ci-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、 104 1374879 經基或NR4R5的取代基所取代之Ci.-4烧基、Ci-4 烷基羰基-，其中該 C! -4烷基係視情況經一或 可能之二或多個選自經基或Cl-4烧基-氧基-之 取代基所取代； R4及R5個別選自氫或烷基； R6及R7個別選自氫、Ch烷基、Het8、胺基 續酿基-、單-或二（Cl-4院基）-胺基續酿基、經 基_Cl-4烧基_、Cl-4烧基-氧基-Cl-4烧基、海基 叛基- Cl-Ί院基-、C3-6環烧基、Het9 -幾基-Cl-4 烧基-、Het10 -幾基_、多經基_Ci-4烧基-、 [let11 — Ci-4 & 基一或 Ar2_Ci-4 烧基—; R8及R9係個別選自氫、6-4烷基、C3-6環烷基、 Η 6 t 4 '經基-C1-4烧基_、Cl-4烧基氧基Cl-4院基 -或多經基-Cl-4烧基-; R18表示Ar3、Ar4-Ci-4烧基、Ci-4烧基、視情 況經Het12取代之C2-6烯基或R18係表示經一或 可能之二或多個選自C!-4烷基氧基、羥基、鹵 基、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基之取 代基所取代的Cl-4烷基； Het1係表示選自哌啶基、嗎咁基、哌畊基、 吱喃基、咐σ坐基、二氧戊環基、嗟β坐基、σ号哇 基、ϋ米α坐基、異σ坐基、af二σ坐基、吼σ定基或 吡咯烷基之雜環，其中該 H e t1係視情況經胺 基、Cl-4院基、發基-Cl-Ί烧基-、苯基、苯基_Cl-4 105 1374879 炫基_、Cl-4院基-氧基-Cl-4院基-单-或二（Cl-4 院基）胺基-或胺基_幾基-所取代； H e t2係表示選自嗎σ林基、σ辰α井基、11底0定基、 吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中 該 Het2係視情況經一或可能之二或多個選自 經基、ίΐ基、胺基、Cl-4烧基_、經基-Cl-4烧基 -、〇1-4烧基_氧基_0丨-4院基-、經基-(]1-4炫1基_ 氧基-Cl-4院基、單-或二（Cl-4烧基）胺基_、單-或二（Cl-4院基）胺基_Cl-4烧基-、胺基Cl-4烧基 _、單-或二（Cl-4院基）胺基-續酿基-、胺基石黃 醯基-之取代基所取代； H e t3，H e t4及H e t8個別表示選自嗎11林基、0底 σ井基、喊α定基、吱喃基、吼唾基、二氧戊環基、 σ塞唾基、呤α坐基、咪σ坐基、異σ号峻基、σ号二唾 基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3, H e t4或 H e t8係視情況經一或可能之二或多個 選自經基_、胺基-、Cl-4烧基-、C3-6環烧基-Cl-4 院基_、胺基續酸基-、单或二（Cl-4烧基）胺基 磺醯基或胺基-C!-4烷基-之取代基所取代； Het9及Het1()個別表示選自呋喃基、哌啶基、 嗎σ林基、哌畊基、σ比°坐基、二氧戊環基、噻峻 基、nf α坐基、味峻基、異nf。坐基、吟二σ坐基、 吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het9或He 1:1° 係視情況經· C 1 - 4烧基-、C 3 - 6環统基-C 1 - 4烧基- 106 1374879 或胺基_Cl-4烧基-所取代； Het11係表示選自吲哚基或

   之雜環； Het12係表示選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、 吡咯烷基、硫嗎咁基或二噻烷基之雜環，其中 該H e t12係視情況經一或可能之二或多個選自 經基_基、胺基_、Cl-4烧基_、經基-Cl-4 烧基-、Cl-4烧基-氧基_Cl-4烧基-、經基-Cl-4 烷基-氧基-Ci-4烷基-、單或二（0-4烷基）胺基 或單-或二（Cl-4烧基）胺基-Cl-4烧基-之取代基 所取代； Het13係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜 環，其中該H e t13係視情況經一或可能之二或 多個選自Cl-4烧基、C3-6環烧基、經基_Cl-4烧 基-、（^-4烷基氧基Ci-4烷基或多羥基-h-4烷基 -之取代基所取代； H e t14係表示選自嗎σ林基、P比p各烧基、嗓σ井基 或哌啶基之雜環，其中該H e t14係視情況經一 或可能之二或多個選自Ci-4烷基、C3-6環烷基、 經基- Cl-4烧基-、Cl-4烧基氧基Cl-4烧基或多經 基-Cl-Ί烧基-之取代基所取代； 107 1374879 H e t16係表示選自嗎咁基、吡咯烷基、哌畊 基、1，3，2-二氧雜硼腺或哌啶基之雜環，其中 該雜環係視情況經一或多個選自〇-4烷基之取 代基所取代；且 A r1、A r3、A r4及A r5個別表示視情況經氰基、 C 1 - 4炫基續酸基~、Cl-4炫基續酿基胺基_、胺基 石黃酿基胺基_、經基-Cl-4烧基、胺基績酿基_、 經基-、〇1_4院基氧基_或Cl-4烧基所取代之苯 基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之中間物，其係 用於申請專利範圍第1項之式（I)化合物的合 成。

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