TWI389890B - 具有抗－增殖活性之３－氰基－喹啉衍生物 - Google Patents

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TWI389890B TW100107837A TW100107837A TWI389890B TW I389890 B TWI389890 B TW I389890B TW 100107837 A TW100107837 A TW 100107837A TW 100107837 A TW100107837 A TW 100107837A TW I389890 B TWI389890 B TW I389890B
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Description

具有抗-增殖活性之3-氰基-喹啉衍生物
本發明有關由喹啉衍生之巨環物(macrocycle)，已發現其具有抗增殖活性，諸如抗癌活性，因此可用於治療人體或動物體之方法，例如製造用於過度增殖疾病諸如動脈硬化、再狹窄及癌症之藥劑。本發明亦有關製造該等喹啉衍生物之方法、含該等衍生物之醫藥組成物及其於製造供產生抗增殖效果使用之藥劑的用途。
尤其，已發現本發明化合物抑制酪胺酸激酶(tyrosine kinase enzyme)，亦稱為酪胺酸激酶(tyrosine kinase)。酪胺酸激酶為一種酶，其催化腺嘌呤核苷三磷酸酯之末端磷酸酯轉移至存在於目標蛋白質中之酪胺酸殘基的酚羥基。已知數種涉及細胞轉形成為惡性腫瘤細胞之致癌基因編碼酪胺酸激酶，包含特定生長因子受體，諸如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF及VEGF。此群受體酪胺酸激酶，尤其是EGF群受體酪胺酸激酶(以下亦稱為EGFR受體或EGF型受體酪胺酸激酶)經常存在於一般人類癌症，諸如乳癌、非小細胞肺癌包括肺部之腺癌及鱗狀細胞癌、膀胱癌、食道癌、腸胃癌諸如結腸、直腸或胃癌、前列腺癌、白血病及卵巢、支氣管或胰腺癌，係為與細胞增殖有關之疾病的實例。
是故，已確認酪胺酸激酶之選擇性抑制具有治療與細胞增殖有關之疾病的價值。支持此項觀點的是基於目標主之癌症藥物的首例Herceptin(搓杜滋美(Trastuzumab))及GleevecTM (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate))的發展。Herceptin(搓杜滋美(Trastuzumab))係定標於Her2/neu，一種受體酪胺酸激酶，發現其在約30%患有侵害性乳癌之患者體內增多達100倍。在臨床試驗中，已證明Herceptin(搓杜滋美(Trastuzumab))對乳癌具有抗腫瘤活性(L.K. Shawer等人之評論”Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”,2002,Cancer Cell Vol.1,117)，因此對於定標於受體酪胺酸激酶之治療的原理提供證明。第二種實例，GleevecTM (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate))，係定標於艾貝森(abelson)酪胺酸激酶(BcR-Abl)，一種存在於實質所有患有慢性骨髓性白血病(CML)之患者及15%至30%患有急性淋巴母細胞性白血病的成人患者之基本活性細胞質酪胺酸激酶。臨床試驗中，GleevecTM (甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate))於最低副作用下顯示驚人效果，故在送件3個月內批准。此藥劑通過臨床試驗及法規檢查之速度已成為快速藥物發展之研究案例(Drucker B.J. & Lydon N.,“Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.”,2000,J.Clin.Invest. 105,3)。
進一步之支持論點係證明EGF受體酪胺酸激酶抑制劑特別減緩經移植癌瘤(諸如人類乳癌或人類鱗狀細胞癌)於無胸腺裸小鼠(athymic nude mice)體內之生長(T.R. Burke Jr.之評論，Drugs of the Future,1992,17,119)。結果，用以治療標定EGFR受體之不同癌症的藥物之發展引起相當大之興趣。例如，數種鍵結於EGFR之胞外功能部位的抗體正進行臨床試驗，包括ErbituxTM (亦稱為C225，Cetuximab)，其係由Imclone Systems所發展，正進行治療各種癌症的第三期臨床試驗。而且，數種極具希望之經口活性藥物(其係為EGFR酪胺酸激酶之強效且相對專一性抑制劑)現在已進行臨床試驗。AstraZeneca化合物ZD1839，現在稱為IRESSA且已批准用於治療晚期非小細胞肺癌，OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，現在稱為TarcevaTM (erlotinib)，已於人類臨床試驗中對於數種癌症顯示明顯功效(Morin M.J.,“From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents,2000,Oncogene 19,6574)。
除前述者外，EGF受體酪胺酸激酶顯然與非惡性增殖性疾病諸如銀屑病有關(elder等人，Science，1989，243;811)。因此預測EGF型受體酪胺酸激酶之抑制劑可用於治療過度細胞增殖之非惡性疾病，諸如銀屑病、良性前列腺肥大、動脈硬化及再狹窄。美國專利US 6,288,082及US 6,002008、國際專利申請案WO 98/43960及WO 00/018761及J. Med. Chem,2000,43(17),3244中揭示特定之4-苯胺基-3-氰基喹啉可用作酪胺酸激酶之抑制劑，尤其是EGF型受體酪胺酸激酶。意外地發現結構相異之本發明式(I)3-氰基喹啉衍生物顯然具有酪胺酸激酶抑制活性。
因此本發明目的係提供其他可用於產製治療與細胞增殖相關之疾病的藥劑之酪胺酸激酶抑制劑。
本發明有關一種式(I)之化合物，
其N-氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中Z係表示O、NH或S；Y係表示-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR14 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6 烷基-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CH2 R15 -NH-；X1 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR10 、-NR10 -C1-2 烷基-、NR16 -CO-、NR16 -CO-C1-2 烷基-、-O-N=CH-或C1-2 烷基；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、NR17 -CO-、NR17 -CO-C1-2 烷基、Het20 -C1-2 烷基-、-O-N=CH-或C1-2 烷基；R1 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵素取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵基之取代基所取代之C1-4 烷基；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷基氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基甲硼烷、經鹵基所取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、羥基或NR4 R5 之取代基所取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基-(其中該C1-4 烷基係視情況經一或可能之二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基所取代)；R3 係表示氫、羥基、Ar3 -氧基、Ar4 -C1-4 烷基氧基-、C1-4 烷基氧基-、視情況經Het12 所取代之C2-4 烯基氧基-，或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-、羥基、鹵基、Het2 -、-NR6 R7 、-羰基-NR8 R9 或Het3 -羰基-之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R4 及R5 個別選自氫或C1-4 烷基；R6 及R7 個別選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R8 及R9 係個別選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或多羥基-C1-4 烷基-；R10 係表示氫、C1-4 烷基、Het5 、Het6 -C1-4 烷基-、視情況經Het7 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R11 表示氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況經Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R12 係表示氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R13 及R14 個別選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；R15 係表示氫或視情況經苯基、吲哚基、甲基硫、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基所取代的C1-4 烷基；R16 及R17 個別選自氫、C1-4 烷基、Het21 -C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；Het1 係表示選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het1 係視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-之取代基所取代；Het3 ，Het4 及Het8 個別表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3 ，Het4 或Het8 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或胺基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het5 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het6 及Het7 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het9 及Het10 個別表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het9 或Het10 係視情況經C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-或胺基-C1-4 烷基-所取代；Het11 係表示選自吲哚基或
之雜環；Het12 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het12 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基-、鹵基、胺基-、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單或二(C1-4 烷基)胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het13 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het14 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het15 及Het21 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基、1,3,2-二氧雜硼腖或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或多個選自C1-4 烷基之取代基所取代；且Het17 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het18 及Het19 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het20 係表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基或吡唑啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；尤其Het20 係表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌基或吡唑啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；且Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 個別表示視情況經氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
使用於前文定義及下文中時，-鹵基係為氟、氯、溴及碘之總稱；-C1-2 烷基係界定甲基或乙基；-C1-3 烷基係界定具有1至3個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基及其類者；-C1-4 烷基係界定具有1至4個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基及其類者；-C1-5 烷基係界定具有1至5個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2,2-二甲基乙基及其類者；-C1-6 烷基係包含C1-5 烷基及其具有6個碳原子之更高級同系物，諸如例如己基、1,2-二甲基丁基、2-甲基戊基及其類者；-C1-7 烷基係包含C1-6 烷基及其具有7個碳原子之更高級同系物，諸如例如1,2,3-二甲基丁基、1,2-甲基戊基及其類者；-C3-9 烷基係界定具有3至9個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，諸如例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及其類者；-C2-4 烯基係界定含有一個雙鍵且具有2至4個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，諸如例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基及其類者；-C3-9 烯基係界定含有一個雙鍵且具有3至9個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，諸如例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基及其類者；-C2-6 炔基係界定含有一個參鍵且具有2至6個碳原子之直鏈及分支鏈烴基，諸如例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基及其類者；-C3-6 環烷基係為環丙基、環丁基、環戊基及環己基之總稱；-C1-4 烷基氧基係界定直鏈或分支鏈飽和烴基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基及其類者；-C1-6 烷基氧基係包含C1-4 烷基氧基及較高級同系物，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基及其類者；-多羥基-C1-4 烷基係為具有二、三或可能之多個羥基取代基的前文定義C1-4 烷基之總稱，諸如例如三氟甲基。
前文定義及下文中所使用之術語甲醯基係表示式-CH(=O)之基團。
前文定義及下文中所提及之雜環係包含具有可能之異構形式，例如吡咯基亦包含2H-吡咯基；三唑基包含1,2,4-三唑基及1,3,4-三唑基；二唑基包含1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基及1,3,4-二唑基；噻二唑基包含1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基；吡喃基包含2H-吡喃基及4H-吡喃基。
此外，前文定義及下文中所提及之雜環可經由任何適當之環碳或雜原子連接於式(I)分子之其餘部分。因此，例如，當雜環係為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；當其係為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；當其為三唑基時，其可為1,2,4-三唑基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,3,4-三唑-1-基及1,3,4-三唑-2-基；當其係為苯并噻唑基時，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基及7-苯并噻唑基。
前文提及之醫藥上可接受之加成鹽係包括式(I)化合物可形成之治療活性無毒性酸加成鹽形式。後者可簡便地藉以該適當之酸處理鹼形式而製得。適當之酸係包括例如無機酸，諸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸及其類酸；或有機酸諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁烷-二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、對-胺基水楊酸、雙羥萘酸及其類酸。
前文提及之醫藥上可接受之加成鹽係包括式(I)化合物可形成之治療活性無毒性鹼加成鹽。該鹼加成鹽形式之實例有例如鈉、鉀、鈣鹽，及與醫藥上可接受之胺諸如例如氨、烷基胺、苄星、N-甲基-D-葡萄胺、海巴胺(hydrobamine)、胺基酸(例如精胺酸、離胺酸)形成之鹽。
相反地，該鹽形式可藉著以鹼或酸處理以轉化成游離酸或鹼形式。前文所使用之術語加成鹽亦包括式(I)化合物及其鹽可形成之溶劑合物。該等溶劑合物係為例如水合物、醇鹽及其類者。
前文使用之術語立體化學異構形式係界定式(I)化合物可具有之可能不同異構及構形形式。除非另有陳述或說明，否則化合物之化學名稱係表示所有可能之立體化學及構形異構形式的混合物，該混合物係含有基本分子結構之所有非鏡像異構物、鏡像異構物及/或構像。式(I)化合物之所有立體化學異構形式(純物質形式或彼此摻合兩者)係涵蓋於本發明範圍內。
部分式(I)化合物亦可存在其互變異構形式。該等形式雖然未詳細出示於前式中，但係涵蓋於本發明範圍內。
式(I)化合物之N-氧化物形式係包括其中一或數個氮原子係氧化成為所謂之N-氧化物的式(I)化合物。
較佳化合物群係為其中應用下列限制中之一或多項的式(I)化合物：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-或-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-；X1 係表示O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR10 或-NR10 -C1-2 烷基，特別具體實施樣態中X1 係表示-O-或-O-CH2 -；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、C1-2 烷基、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；特別具體實施樣態中，X2 係表示直接鍵結、-O-N=CH-、-NR11 -C1-2 烷基-、NR11 -CH2 -、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基、-O-或-O-CH2 -；R1 係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以鹵基為佳；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；另一具體實施樣態中，R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基-或Het1 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R10 係表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基；R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；Het1 係表示視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-取代之噻唑基；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基-(以甲基為佳)所取代；Het14 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het14 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Ar4 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基；Ar5 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
另一群化合物係為其中應用下列限制中之一或多項的式(I)化合物：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、或-CO-NH-C1-6 烷基-；X1 係表示-O-；X2 係表示直接鍵結、NR11 -C1-2 烷基-、NR11 -CH2 -、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；R1 係表示氫或鹵基；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-或Ar5 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R10 係表示氫；R11 表示氫、C1-4 烷基-或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基-(以甲基為佳)所取代；Het14 係表示嗎啉基；Het16 係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Ar4 係表示苯基；Ar5 係表示視情況經氰基所取代之苯基。
較佳化合物群係為其中應用下列限制中之一或多項的式(I)化合物：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-或-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-；X1 係表示O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR16 -CO、-NR16 -NO-C1-2 烷基-、NR10 或-NR10 -C1-2 烷基；特別具體實施樣態中X1 係表示-O-、-O-CH2 -、NR10 或-NR10 -C1-2 烷基-；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、Het20 -C1-2 烷基、C1-2 烷基、NR17 -CO、-NR17 -CO-C1-2 烷基-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；特別具體實施樣態中，X2 係表示直接鍵結、-O-N=CH-、-NR11 -C1-2 烷基-、NR11 -CH2 -、Het20 -C1-2 烷基、NR17 -CO、-NR17 -CO-C1-2 烷基--C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基、-O-或-O-CH2 -；R1 係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以鹵基為佳；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；另一具體實施樣態中，R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基-或Het1 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R10 係表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基；R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；R16 表示氫、C1-4 烷基、Het21 -C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基；尤其是R16 表示氫或C1-4 烷基；R17 表示氫、C1-4 烷基、Het21 -C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基- C1-4 烷基；尤其是R16 表示氫或C1-4 烷基；Het1 係表示視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-取代之噻唑基；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基-(以甲基為佳)所取代；Het14 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het14 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Het20 係表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基或哌啶基之雜環；Het21 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het21 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或-C1-4 烷基-之取代基所取代；Ar4 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基；Ar5 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
另一群化合物係為其中應用下列限制中之一或多項的式(I)化合物：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR14 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6 烷基-；尤其Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6 烷基-；X1 係表示直接鍵結、NR10 、-NR10 -C1-2 烷基-、-NR10 -CH2 -、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；X2 係表示-O-、NR11 、NR17 -CO-、-NR17 -CO-C1-2 烷基-或Het20 -C1-2 烷基；R1 係表示氫或鹵基；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-或Ar5 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R10 係表示氫；R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；R13 係表示氫；R17 係表示氫；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基-(以甲基為佳)所取代；Het14 係表示嗎啉基；Het16 係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Het20 係表示吡咯烷基或哌啶基；Ar4 係表示苯基；Ar5 係表示視情況經氰基所取代之苯基。
其他特定群之化合物有：-式(I)之化合物，其中-X1 -係表示-O-；-式(I)之化合物，其中-X1 -係表示-NR10 -，尤其是-NH-；-式(I)之化合物，其中-X2 -係表示-NR17 -CO-C1-2 烷基-，尤其是-NH-CO-C1-2 烷基-；-式(I)之化合物，其中-X2 -係表示-NR11 -C1-2 烷基-，尤其是-NH-C1-2 烷基-；-式(I)之化合物，其中Y係表示-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-或-C1-5 烷基-CO-NR14 -CO-C1-5 烷基-，尤其是-C1-5 烷基-NH-CO-C1-5 烷基-；-式(I)之化合物，其中R1 係為氟、氯或溴；-式(I)之化合物，其中R2 係為氟、氯或溴；-式(I)之化合物，其中R1 及R2 係表示鹵基，尤其是其中R1 表示氟且R2 表示氯之式(I)化合物；-式(I)之化合物，其中R2 係為Het1 ，尤其是視情況經甲基所取代之噻唑基；-式(I)之化合物，其中R2 係為C2-6 炔基-，尤其是乙炔基；-式(I)之化合物，其中R2 係為Ar5 ，尤其是視情況經氰基所取代之苯基；-式(I)之化合物，其中R3 係表示甲氧基且其中該甲氧基係位於式(I)結構之位置7。
-式(I)之化合物，其中R3 係表示經一個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 -之取代基所取代之C1-4 烷基氧基，尤其是經嗎啉基所取代之丙氧基；-式(I)之化合物，其中R11 係為氫或C1-4 烷基-，尤其是甲基，或其中R11 係為C1-4 烷基-氧基-羰基-，尤其是第三丁基-氧基-羰基--式(I)之化合物，其中Het2 係表示視情況經C1-4 烷基所取代之嗎啉基，較佳係經由氮原子連接於式(I)化合物之其餘部分的嗎啉基；-式(I)之化合物，其中Het3 係表示視情況經C1-4 烷基所取代之嗎啉基，較佳係經由氮原子連接於式(I)化合物之其餘部分的嗎啉基；-式(I)之化合物，其中Het12 係表示視情況經C1-4 烷基所取代之嗎啉基，較佳係經由氮原子連接於式(I)化合物之其餘部分的嗎啉基。
另一本發明具體實施樣態中，R1 取代基係位於式(I)結構之位置4’，R2 取代基係位於位置5’，而R3 取代基係於位置7。
本發明化合物可藉一般熟習有機化學技術者所使用且描述於例如下列參考資料中的數種標準合成方法中之任一種來製備；
Y1 及Y2 係表示C1-5 烷基或CO-C1-5 烷基，X3 及X4 係表示視情況經保護之官能基，諸如例如一級、二級或三級胺、羥基或鹵基(Cl、Br或I)，其於反應時個別與其所連接之Y1 及Y2 取代基一起產生二價Y基團，如式(I)所定義。
如同說明之實驗部分所進一步例示，其中X1 表示-O-之式(I)化合物通常係自式(II)之6-乙醯氧-4-氯-3-氰基喹啉開始製備，該式(II)化合物可自已知之5-乙醯氧-4-烷氧基-2-硝基苄酸製備(流程圖2)。
此式(II)之喹啉與適當之經取代苯胺(其本身可根據反應流程圖3至7製備)偶合產生中間化合物(IV)。
式(IV)中間物如T.W. Greene及P.G.M. Wuts於Protecive Groups in Organic Synthesis,1998年第3版中所述般之脫保護且隨之於Mitsunobu條件下環閉合，產生標的化合物(I)(流程圖1)。
V=保護基，諸如例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基，R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 所取代之C2-6 烯基或R18 係表示經一或可能二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR6 R7 、NR8 R9 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基，其中Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R6 、R7 、R8 、R9 及Het3 係如式(I)化合物所定義。
6-乙醯氧-4-氯-3-氰基-喹啉(II)可根據流程圖2製得。此合成流程圖中，該2-胺基-苄酸酯衍生物(VII)可藉著於鹼(例如碳酸鉀)存在下使用例如二甲基硫酸將5-乙醯氧-4-甲氧-2-硝基苄酸(V)酯化，之後使用例如鐵/乙酸還原該硝基而製得。之後，所得之化合物(VII)根據所述方法，例如於二氯甲烷(DMF)中使用1,1-二甲氧基三甲基胺(DMFDMA)轉化成式(IX)之喹啉環，之後進行親電子性置換反應，以導入3-氰基取代基。之後，所得之3-氰基-喹啉衍生物於DMF中藉著氯化劑(例如SO2 Cl2 )作用加以氯化，產生式(II)之喹啉衍生物。
R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 取代之C2-6 烯基或R18 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR6 R7 、NR8 R9 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基，其中Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R6 、R7 、R8 、R9 及Het3 係如式(I)化合物所定義。
就其中X2 表示-O-之化合物而言，適當之式(IIIa )經取代苯胺通常係於鹼性條件下於反應惰性溶劑(例如使用二甲基乙醯胺(DMA))中在K2 CO3 存在下自市售硝基-酚(X)及α,ω-經保護之鹵化醇(XI)製備。形成之硝基-苯基衍生物(XII)隨後根據標準條件(例如使用鐵/乙酸)還原，產生式(IIIa )經取代苯胺(流程圖3)。
X表示鹵素，諸如例如Cl、Br、I及F
V係表示保護基，諸如例如甲基羰基
就其中X2 表示-NR11 -或-NR11 -C1-2 烷基-之化合物而言，適當之式(IIIa )經取代苯胺通常係於標準條件下，例如使用NaBH4 及異丙醇鈦(IV)作為還原劑於作為溶劑之乙醇中，藉著還原性胺化自市售2-硝基-苯甲醛(XIII)及經胺取代之醇(XIV)製備，於第一步驟產生式(XV)之硝基-苄基胺。之後，一級游離醇使用技術界已知之方法加以保護，例如使用酯化反應於吡啶存在下使用乙酸酐。所得之式(XVI)中間物之後根據標準條件(例如使用鐵/乙酸)還原，產生式(IIIb )經取代苯胺(流程圖4)。
V係表示保護基，諸如例如甲基羰基。
就其中X2 表示-O-N=CH-之化合物而言，適當之式(IIIc )經取代苯胺通常係根據反應流程圖5製備。在第一步驟中，2-硝基-苯甲醛(XIII)係使用例如技術已知之縮合反應以羥基胺轉化成對應之肟(XVII)。之後，式XVII之肟於鹼性條件(例如於DMSO中使用K2 CO3 )下與乙酸鹵化烷酯反應，之後還原該硝基(例如使用鐵/乙酸)產生適當之式(IIIc )經取代苯胺。
X係表示鹵素，諸如例如Cl、Br、I或F。
就其中X2 表示直接鍵結且Y表示C1-6 烷基-NH-CO-之化合物而言，適當之式(IIId )經取代苯胺通常係根據反應流程圖6製備。第一步驟中，已知之2-硝基-苄酸(XX)係於技術界已知條件下醯胺化，例如使用式(XXI)之羥基化胺，其係於1,1-羰基雙-1H-咪唑存在下逐滴添加於(XX)於CH2 Cl2 中之混合物中。之後，一級游離醇係使用技術界已知方法加以保護，例如，於吡啶存在下使用乙酸酐之酯化反應。所得之式(XXIII)中間物之後根據標準條件還原，例如使用鐵/乙酸，產生式(IIId )經取代苯胺。
V係表示保護基，諸如例如甲基羰基。
就X2 表示直接鍵結之化合物而言，適當之式(IIIe )經取代苯胺通常係根據反應流程圖7製備。第一步驟中，已知之2-硝基-苯甲醛(XIII)係於技術界已知條件下，例如使用Wittig反應，以適當之式(XXIV)鏻鹽烯化成式(XXV)之中間物。游離羧酸於標準條件(例如使用乙醇於酸性條件)下酯化之後，式(XXVI)中間物還原產生所需之式(IIIe )經取代苯胺。
Y3 係表示C1-7 烷基。
或其中式(I,b )亻匕合物，其中Y表示-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CH2 R15 -NH-或-C1-5 烷基-CO-NR14 -C1-5 烷基-，係使用下列合成流程圖製備。式(IVb )之中間物係如前文所述般製備。脫保護及後續於標準條件下使用適當之胺化醇形成對應之醚，產生式(XXVIII)之中間物。脫保護後環閉合，產生式(I,b )之標的化合物。
V=保護基，諸如例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基氧基羰基或三烷基甲矽烷基，或若為固相化學，則為連接分子之其餘部分的樹脂，R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 取代之C2-6 烯基或R18 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR6 R7 、NR8 R9 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基，其中Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R6 、R7 、R8 、R9 及Het3 係如式(I)化合物所定義，Y1 及Y2 係個別表示C1-5 烷基、CO-C1-5 烷基或CO-CH2 R15 -NH-。
當必要或需要時，可依任何順序進行下列其他步驟中之任一或多個步驟：
(i)移除任何殘留之保護基(等)；
(ii)將式(I)化合物或其經保護形式轉化成其他式(I)化合物或其保護形式；
(iii)將式(I)化合物或其經保護形式轉化成式(I)化合物之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物或其經保護形式；
(iv)將式(I)化合物之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物或其經保護形式轉化成式(I)化合物或其經保護形式；
(v)將式(I)化合物之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物或其經保護形式轉化成式(I)化合物之另一種N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑合物或其經保護形式；
(vi)當得到(R)與(S)鏡像異構物之混合物形式的式(I)化合物時，離析該混合物，以得到所期望之鏡像異構物。
式(I)化合物、其N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式可使用技術界已知之方法轉化成其他本發明化合物。
熟習此技術者應瞭解在前述方法中，中間化合物之官能基可能須藉保護基加以封端。
期望保護之官能基包含羥基、胺基及羧酸。適用於羥基之保護基係包含三烷基甲矽烷基(例如第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、苄基及四氫吡喃基。適用於胺基之保護基係包含第三丁基氧基羰基或苄基氧基羰基。適用於羧酸之保護基係包含C(1-6) 烷基或苄基酯。
官能基之保護及脫保護可在反應步驟之前或之後進行。
此外，式(I)化合物中之N-原子可藉技術界已知方法於適當之溶劑(諸如例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中使用CH3 -I加以甲基化。
式(I)化合物亦可依技術界已知之官能基轉變方法(下文提及部分實例)彼此轉化。
式(I)化合物亦可依技術界已知將三價氮轉化成其N-氧化物形式之方法轉化成對應之N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可藉著使式(I)之起始物質與3-苯基-2-(苯基磺醯基)氧雜氮丙啶或與適當之有機或無機過氧化物反應來進行。適當之有機過氧化物係包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包括過氧酸，諸如例如苯過氧甲酸或經鹵基取代之苯過氧甲酸，例如3-氯苯過氧甲酸，過氧烷酸例如過氧乙酸，烷基過氧化氫例如第三丁基過氧化氫。適當之溶劑有例如水、低烷醇例如乙醇及其類者、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及該等溶劑之混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構形式可藉著應用技術界已知之方法製得。非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶及層析技術(例如逆流分布、液體層析及其類者)分離。
本發明某些式(I)化合物及某些中間物可含有不對稱碳原子。該等化合物及中間物之純立體化學異構形式可藉著應用技術界已知之方法而製得。例如，非鏡像異構物可藉物理方法諸如選擇性結晶或層析技術(例如逆流分布、液體層析及其類方法)加以分離。鏡像異構物可藉著先使用適當之離析劑(諸如例如對掌性酸)將消旋混合物轉化成非鏡像異構鹽或化合物之混合物；之後藉例如選擇性結晶或層析技術(例如液體層析及其類方法)物理性分離該鏡像異構鹽或化合物之混合物；最後將所分離之非鏡像異構鹽或化合物轉化成對應之鏡像異構物，而自該消施混合物製得。純立體化學異構形式亦可得自適當之中間物及起始物質的純立體化學異構形式，其限制條件為中間反應係立體專一性地進行。
分離式(I)化合物及中間物之鏡像異構形式的備擇方式包括液體層析，尤其是使用對掌性靜態相之液體層析。
前述反應方法中所使用之部分中間物及起始物質係已知化合物，且可購得或可根據技術界已知方法製備。然而，在巨環激酶抑制劑(諸如例如式(I)化合物)之合成中，本發明另提供：
a)式(III)之中間物
其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中Y係表示-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR14 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基；R1 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵基取代之C1-6 烷氧基、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵基之取代基所取代之C1-4 烷基；且R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Het6 -羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷基氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基甲硼烷、經鹵基所取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、羥基或NR4 R5 之取代基所取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基-，其中該C1-4 烷基係視情況經一或可能之二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基所取代；R4 及R5 個別選自氫或C1-4 烷基；R11 表示氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況經Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R12 係表示氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R13 及R14 個別選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；Het1 係表示選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het1 係視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代；Het13 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het14 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het15 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基、1,3,2-二氧雜硼腖或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或多個選自C1-4 烷基之取代基所取代；且Het17 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het18 及Het19 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 個別表示視情況經氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
尤其是其中施加下列限制中之一或多項的式(III)中間物：
i) Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR12 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-；
ii) X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基；
iii) R1 係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以鹵基為佳；
iv) R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；另一具體實施樣態中，R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基-或Het1 ；尤其是R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、或Ar5 ；
v)R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；
vi)R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；
vii)Het1 係表示選自視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代之噻唑基；
viii)Het16 係表示選自哌啶基或吡咯烷基之雜環。
b)式(XXX)之中間物，
其醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中Y1 及Y2 係個別表示-C1-5 烷基、CO-C1-5 烷基或CO-CH2 R15 -NH-；X1 係表示直接鍵結、NR10 、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR10 、NR10 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或-C1-2 烷基-；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基；R1 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基-、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵基的取代基所取代之C1-4 烷基；且R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷基氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基甲硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、羥基或NR4 R5 的取代基所取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基-，其中該C1-4 烷基係視情況經一或可能之二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基所取代；R4 及R5 個別選自氫或C1-4 烷基；R6 及R7 個別選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R8 及R9 係個別選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或多羥基-C1-4 烷基-；R10 係表示氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況經Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R11 表示氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 取代之C2-6 烯基或R18 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR6 R7 、NR8 R9 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基；R15 係表示氫、或視情況經苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基所取代之C1-4 烷基；Het1 係表示選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het1 係視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-之取代基所取代；Het3 ，Het4 及Het8 個別表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3 ，Het4 或Het8 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或胺基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het9 及Het10 個別表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het9 或Het10 係視情況經C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-或胺基-C1-4 烷基-所取代；Het11 係表示選自吲哚基或
之雜環；Het12 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het12 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基-、鹵基、胺基-、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單或二(C1-4 烷基)胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het13 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het14 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基、1,3,2-二氧雜硼腖或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或多個選自C1-4 烷基之取代基所取代；且Het17 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het18 及Het19 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 個別表示視情況經氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
尤其是其中施加下列限制中之一或多項之式(XXX)化合物：
i)X1 係表示-O-；
ii)X2 係表示直接條件、-N R11 -C1-2 烷基- 、- N R11 -C H2- 、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；
iii)R1 係表示氫或鹵基；
iv)R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 - 羰基-或Ar5 ；
v)R18 係表示氫、C1-4 烷基-、Ar4 -C1-4 烷基或R18 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 -之取代基所取代的C1-4 烷基；
vi)R11 係表示氫、C1-4 烷基-或C1-4 烷基-氧基-羰基；
vii)R12 係表示Het14 -C1-4 烷基，尤其是嗎啉基-C1-4 烷基；
viii)Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其視情況經C1-4 烷基-(以甲基為佳)所取代；
ix)Het14 係表示嗎啉基；
x)Het16 係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜環；
xi)Ar4 係表示苯基；
xii)Ar5 係表示視情況經氰基所取代之苯基。
本發明另一目的係提供式(III)或(XXX)中間物於合成式(I)化合物的用途。
本發明化合物因其具有醫藥性質而可使用。因此可作為藥劑。
如以下實驗部分所述，本發明化合物之生長抑制效果及抗腫瘤活性已於體外在受體酪胺酸激酶EGFR上之酶催性檢定中得到證明。在備擇檢定中，化合物之生長抑制效果係於卵巢癌細胞系SKOV3上使用技術界已知之胞毒性檢定諸如LIVE/DEAD(分子探針(Molecular Probes))或MTT測試。
是故，本發明提供用於治療之式(I)化合物及其醫藥上可接受之N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式。尤其是治療或預防與細胞增殖有關之疾病。該式(I)化合物及其醫藥上可接受之N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構形式以下可稱為本發明化合物。
本發明化合物特別可治療之疾病有動脈硬化、再狹窄、癌症及糖尿病倂發症，例如視網膜病變。
就本發明化合物之應用而言，提供一種治療患有細胞增殖性疾病之動物(例如哺乳類，包含人類)的方法　該等疾病係諸如動脈硬化、再狹窄及癌症，該方法係包括投予有效量之本發明化合物。
該方法包括將有效量之本發明化合物全身性或局部地投予動物，包含人類。
因為作為EGFR抑制劑之高度選擇性，前述式(I)化合物亦可用於標記或確認受體酪胺酸激酶受體內之激酶功能部位。使用於此目的時，本發明化合物可經標記，尤其是以放射性同位素部分或完全置換分子中之一或多個原子。令人感興趣之經標記化合物的實例有具有至少一個鹵基(其係為碘、溴或氟之放射性同位素)的化合物；或具有至少一個11 C-原子或氚原子之化合物。
一群特別之化合物係為其中R1 係為放射性鹵原子之式(I)化合物。基本上，任何含有鹵原子之式(I)化合物皆易於藉著以適當之同位素置換鹵原子而加以放射標記。適用於此目的之鹵素放射性同位素係為放射性碘化物，例如122 I、1 23I、125 I、131 I；放射性溴化物，例如75 Br、76 Br、77 Br及82 Br，及放射性氟化物，例如18 F。放射性鹵原子之導入可藉著適當之交換反應或使用任一種前述製備式(I)之鹵素衍生物的方法進行。
另一種令人感興趣之放射標記形式係以11 C-原子置換碳原子或以氚原子置換氫原子。
因此，該經放射標記之式(I)化合物可使用於生物材料專一性地標記受體部位的方法中。該方法係包括下列步驟(a)放射性標記式(I)化合物，(b)將此經放射標記之化合物投予生物材料且之後(c)偵測該經放射標記之化合物的發射。
術語生物材料係包括各個種類之具有生物來源的材料。此術語尤其係指組織試樣、血漿或體液，但亦指動物，尤其是溫血動物，或動物之某些部分，諸如器官。
當使用於活體內檢定時，該經放射標記之化合物係於適當之組成物形式下投予動物，而該經放射標記之化合物的位置係使用成像技術偵測，諸如例如單光子發射計算斷層攝影術(Single Photon Emission Computerized Tomography)(SPECT)或正子發射斷層攝影術(Positron Emission Tomography)(PET)及其類者。依此可測量整個體內之特別受體部位的分布，而含有該等受體部位之器官可藉前述成像技術加以顯影。此種藉著投予式(I)之經放射標記化合物並偵測來自該放射性化合物之發射的器官成像方法亦構成本發明之一部分。
另一態樣中，本發明提供本發明化合物在製造用以治療任何前述細胞增殖性疾病或病徵的藥劑之用途。
本發明化合物(此處亦稱為活性成份)達到療效所需之量當然係視特定化合物、投藥路徑、受藥者之年齡及狀況及待治療之特定障礙或疾病而定。適當之日劑量係為0.01毫克/公斤至300毫克/公斤體重，尤其是10毫克/公斤至100毫克/公斤體重。治療方法亦可包含依介於每日服用一及四次間之服藥法投予活性成份。
雖然活性成份可單獨投藥，但較佳係存在為醫藥組成物形式。是故，本發明另提供一種醫藥組成物，其包括本發明化合物與醫藥上可接受之載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與組成物之其他成份相容且不傷害受藥者方面須「可接受」。
本發明醫藥組成物可藉任何製藥界熟知之方法製備，例如，使用諸如Gennaro等人之Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.,Mack Publishing Company,1990,特別參照第8部分：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)所述之方法。治療有效量之作為活性成份的特定化合物(鹼形式或加成鹽形式)係與醫藥上可接受之載體結合成細密之摻合物，該載體係視投藥所需之製劑形式而採用各種形式。期望此等醫藥組成物係為適於全身投藥(諸如經口、經皮或非經腸投藥)或局部投藥(諸如經由吸入、鼻噴劑、眼滴劑或經乳霜、凝膠、洗髮精或其類者)之單元劑型。例如，製備經口劑型之組成物時，可採用任何一般醫藥介質，當為經口液體製劑諸如懸浮液、糖漿、酊劑及溶液時，諸如例如水、二醇、油、醇及其類者；或當為粉末、丸劑、膠囊及錠劑時，為固體載體諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類者。因為其投藥簡易性，錠劑及膠囊顯然為最佳經口劑量單元形式，此時顯然可採用固體醫藥載體。就非經腸組成物而言，該載體通常包括無菌水(至少大部分)，唯可包含其他成份以例如增進溶解度。例如可製備注射溶液，其中該載體係包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備注射懸浮液，此時可採用適當之液體載體、懸浮劑及其類者。在適於經皮投藥之組成物中，載體視情況包括滲透增進劑及/或適當之潤濕劑，視情況結合有次要比例之具有任何性質的適當添加劑。該等添加劑可助於投藥至皮膚且/或可幫助製備所需之組成物。此等組成物可依各種方式投藥，例如經皮敷劑、點塗劑(spot-on)或軟膏。
特佳情況係將前述醫藥組成物調配成投藥簡便且劑量均勻之劑量單元形式。本發明說明書及申請專利範圍中所使用之劑量單元形式是指適於作為單元劑型之物理上不連續單元，各單元含有經計算以結合所需之醫藥載體產生所需療效之預定量活性成份。該等劑量單元形式的實例有錠劑(包含刻痕或塗覆錠劑)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、茶匙用劑、湯匙用劑及其類者，及其分離之多份藥劑。
 實驗部分
下文中，術語「ADDP」係定義為1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶，「BuLi」係定義為丁基鋰，「DCM」係定義為二氯甲烷，「DIPE」係定義為二異丙基醚，「DMF」係定義為N,N-二甲基甲醯胺，「MeOH」係定義為甲醇，「THF」係定義為四氫呋喃，「iPrOH」係定義為2-丙醇，「iBuOH」係定義為2-甲基-2-丁醇，「AcOEt」係定義為乙酸乙酯，「TFA」係定義為三氟乙酸，「DIPEA」係定義為二異丙基乙基胺，「HBTU」係定義為1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-，六氟磷酸(1-)，1H-苯并三唑鎓，3-氧化物，「(n-Bu)4 NI」係定義為碘化四丁基銨，「NMP」係定義為1-甲基-2-吡咯烷酮，且「Et3 N」係定義為N,N-二乙基乙胺。
實施例01-式12之化合物的合成之一般描述
前述流程圖9中所使用之R1 及R2 個別表示氫或C1-4 烷基，或R1 及R2 一起形成選自吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、嗎啉基、吡唑啶基或哌基之雜環；n係表示0、1、2或3。
還原胺化
1(1當量)與2(1當量)於1,2-二氯乙烷(3毫升/毫莫耳)中之溶液中添加MgSO4 (1.5當量)，混合物於室溫下攪拌90分鐘。形成之混合物中分三批(每小時一批)添加NaNH(OAc)3 (1.1當量)，形成之混合物另外於室溫下攪拌2小時。反應混合物倒入飽和Na2 CO3 溶液內並以二氯甲烷(3x)萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷混合物)產生純3。
硝基之還原
3(1當量)於甲醇(5毫升/毫莫耳)中之溶液中添加Pt/C(10%重量/重量)，形成之混合物置於H2 氛圍(氣球)下，於室溫下攪拌隔夜(14小時)。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮至乾。在特定情況下，需經由快速層析純化，產生第4型純苯胺。
親核性置換
氯氰基喹啉5(1.05當量)於i-PrOH或t-BuOH(11毫升/毫莫耳)中之攪拌懸浮液中添加4(1當量)。混合物於回流溫度在N2 下反應6至8小時。將反應混合物蒸乾，形成之殘留物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷混合物)產生純6。
脫乙醯化
化合物6溶解於MeOH/NH3 7N(8毫升/毫莫耳)中。於此溶液中添加iPrOH(2毫升/毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘(TLC偵測)。混合物濃縮乾燥，形成之產物使用於後續步驟而不進一步純化。
烷基化反應
7於DMF(5毫升/毫莫耳)中之攪動溶液中添加Cs2 CO3 (3當量)，之後添加烷基化試劑(2.5當量)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。需要時，添加另外3當量之Cs2 CO3 及2.5當量之烷基化試劑，反應混合物進一步於室溫下攪拌直至完全反應(TLC偵測)。反應混合物分配於鹽水與AcOEt之間，分層。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化(AcOEt/正己烷)產生純9。
Boc基團之切除
9於CH2 Cl2 (3毫升/毫莫耳)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加TFA(2毫升/毫莫耳)。形成之混合物溫至室溫並攪拌1至2小時。將飽和NaHCO3 溶液添加於反應混合物中直至達到鹼性pH。混合物以CH2 Cl2 (2x)萃取。結合之有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮乾燥。形成之游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一步純化的純度。
酯基之皂化
10於MeOH/H2 O(10:1)中之溶液中添加LiOH‧H2 O(5當量)，反應混合物於室溫下攪拌達2小時。於真空下蒸發溶劑，殘留物溶解於DMF中，經燒結玻璃漏斗過濾。移除DMF，產物於原來狀態下使用於後續反應。
環化反應
11(0.25毫莫耳，1當量)及DIPEA(6當量)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(3當量)於DMF(100毫升/毫莫耳11)中之溶液中。形成之混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，產物以逆相HPLC純化。
藉前述合成方法，得到下列化合物：7-氯-8-氟-21-甲氧-13-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17-八氫-5H-1,19-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-腈(化合物1.1)
20-氯-19-氟-23-甲氧-12-酮基-9,10,11,12,12a,13,14,15,17,22-十氫-8H-4,6-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b]吡咯并[2,1-l ][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-1-腈(化合物1.2)
7-氯-8-氟-21-甲氧-11-甲基-13-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17-八氫-5H-1,19-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-腈(化合物1.3)
17-氯-16-氟-20-甲氧-13-甲基-11-酮基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-4,6-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-1-腈(化合物1.4)
7-氯-8-氟-12-異丁基-21-甲氧-13-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17-八氫-5H-1,19-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-腈(化合物1.5)
實施例02-合成式13化合物的一般方法
前述流程圖10中所使用之X係表示鹵基，尤其是氯、氟或溴；n係表示0、1、2或3；m係表示0、1、2或3。
醯胺形成
1(1當量)於CH2 Cl2 (5毫升/毫莫耳)中之攪動溶液中添加二異丙基碳化二醯亞胺(1.05當量)。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，之後形成胺2(1.05當量)，並持續攪拌另外30分鐘。反應混合物隨之分配於1N檸檬酸與CH2 Cl2 之間。分層，有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，產生3，其具有足以使用於後續步驟之純度。
硝基之還原
3(1當量)於MeOH(5毫升/毫莫耳)中之溶液中添加Pt/C(10%重量/重量)，形成之混合物置於H2 氛圍(氣球)下，並於室溫攪拌隔夜(14小時)。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮乾燥。在特定情況下，需經由快速層析純化，產生類型4之純苯胺。
親核性置換
氯氰基喹啉5(10.5當量)於iPrOH(11毫升/毫莫耳)中之攪動懸浮液中添加4(1當量)及數滴濃HCl。混合物於回流溫度下在N2下反應6至8小時。反應混合物蒸發乾燥，形成之殘留物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷)產生純6。
Boc基團之切除
6於CH2 Cl2 (3毫升/毫莫耳)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加TFA(2毫升/毫莫耳)。形成之混合物溫至室溫並攪拌1至2小時。將飽和NaHCO3 溶液添加於反應混合物中直至達到鹼性pH。混合物以CH2 Cl2 (2x)萃取。結合之有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮乾燥。形成之游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一步純化的純度。
磺醯化反應
7(1當量)於CH2 Cl2 (2毫升/毫莫耳)中之冷卻(0℃)溶液中添加Et3 N(1.5當量)及DMAP(10莫耳%)。逐滴添加鄰-硝基苯磺醯氯(1.1當量)於CH2 Cl2 (1毫升/毫莫耳7)中之溶液。反應混合物於0℃下攪拌且溫至室溫隔夜。添加1N HCl直至達到酸性pH，並分層。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。形成之殘留物以快速層析純化(AcOEt/己烷)產生純9。
脫乙醯化
化合物9溶解於MeOH/NH3 7N(8毫升/毫莫耳)中。於此溶液中添加iPrOH(2毫升/毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘(TLC偵測)。混合物濃縮乾燥，形成之產物使用於後續步驟而不進一步純化。
烷基化反應
10於DMF(5毫升/毫莫耳)中之攪動溶液中添加Cs2 CO3 (3當量)，之後添加烷基化試劑(2.5當量)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。需要時，添加另外3當量之Cs2 CO3 及2.5當量之烷基化試劑，反應混合物進一步於室溫下攪拌直至完全反應(TLC偵測)。反應混合物分配於鹽水與AcOEt之間，分層。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化(AcOEt/正己烷)產生純11。
環化反應
11(1當量)於MeCN(60毫升/毫莫耳)中之溶液於室溫下逐滴添加於Cs2 CO3 (5當量)及(n-Bu)4 NI(2當量)於MeCN(30毫升/毫莫耳)中之混合物中。反應混合物於65℃攪拌隔夜。完全反應(LC偵測)後，添加H2 O。過濾收集形成之沉澱物並以H2 O洗滌。產物於真空下在65℃乾燥。固體物質於iPrOH中沸煮。濾出固體物質並乾燥。。
脫磺醯化反應
12(1當量)、苯硫酚(1.2當量)及Cs2 CO3 (3當量)於DMF(45毫升/毫莫耳12)中之混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物以冰-H2 O中止並以CH2 Cl2 /MeOH(90:10)萃取。分離之有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。產物以逆相HPLC純化。
藉前述合成方法，得到下列化合物：7-溴-23-甲氧-12-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17,18,19-十氫-5H-1,21-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-腈(化合物1.6)
7-氯-23-甲氧-11-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17,18,19-十氫-5H-1,21-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,14]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-腈(化合物2.1)
7-氯-24-甲氧-12-酮基-5,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20-十二氫-1,22-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,14]苯并氧雜三氮雜環十九碳炔-4-腈(化合物2.2)
7-氯-23-甲氧-12-酮基-10,11,12,13,14,15,16,17,18,19-十氫-5H-1,21-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-腈(化合物2.4)
實施例03-式8化合物之合成的一般描述
22-甲氧-14-酮基-11,12,13,14,15,16,17,18-八氫-5H-1,20-(亞乙二基)-吡啶并[3,4-m][1,10,6,15]苯并二氧雜二氮雜環十七碳炔-4-腈(化合物2.3)
親核性置換
氯氰基喹啉2(1.05當量)於i-PrOH(11毫升/毫莫耳)中之攪拌懸浮液中添加1(1當量)，之後添加Et3 N(1當量)。混合物在N2 氛圍下加熱至回流歷經6小時。將反應混合物蒸乾，形成之殘留物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷混合物)產生純3。
脫乙醯化
化合物3溶解於MeOH/NH3 7N(8毫升/毫莫耳)中。於此溶液中添加iPrOH(2毫升/毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘(TLC偵測)。混合物濃縮乾燥，形成之產物使用於後續步驟而不進一步純化。
烷基化反應
4於DMF(5毫升/毫莫耳)中之攪動溶液中添加Cs2 CO3 (3當量)，之後添加烷基化試劑(2.5當量)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於鹽水與AcOEt之間，分層。有機層以MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。殘留物以快速層析純化(AcOEt/正己烷)產生純5。
Boc基團之切除
5於CH2 Cl2 (3毫升/毫莫耳)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加TFA(2毫升/毫莫耳)。形成之混合物溫至室溫並攪拌1至2小時。將飽和NaHCO3 溶液添加於反應混合物中直至達到鹼性pH。混合物以CH2 Cl2 (2x)萃取。結合之有機層以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮乾燥。形成之游離胺具有足以使用於後續步驟而不需進一步純化的純度。
酯基之皂化
6於MeOH/H2 O(10:1)中之溶液中添加LiOH‧H2 O(5當量)，反應混合物於室溫下攪拌達2小時。於真空下蒸發溶劑，殘留物溶解於DMF中，經燒結玻璃漏斗過濾。移除DMF，產物於原來狀態下使用於後續反應。
環化反應
7(0.25毫莫耳，1當量)及DIPEA(6當量)於DMF(10毫升)中之溶液逐滴添加於HBTU(3當量)於DMF(100毫升/毫莫耳11)中之溶液中。形成之混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，產物以逆相HPLC純化。
實施例04-合成式6化合物之一般描述 流程圖12
17-氯-16-氟-20-甲氧-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-4,6-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五碳炔-1-腈(化合物2.5)
親核性置換
氯氰基喹啉2(1.05當量)於i-BuOH/DMF 12:1(11毫升/毫莫耳)中之攪拌懸浮液中添加1。混合物在N2 下溫至80℃歷經6小時。將反應混合物蒸乾，形成之殘留物於MeCN中攪拌1小時。過濾收集固體沉澱物，以MeCN洗滌並乾燥，產生純3，產率63%。
氯化反應
甲基磺醯氯(9.4毫升)於室溫下添加於3(12.50毫莫耳)於50毫升NMP中之溶液中。反應混合物隨後於90℃下攪拌1小時。反應混合物倒入300毫升H2 O中，水層以AcOEt(3x100毫升)萃取。結合之有機層以H2 O(2x100毫升)洗滌，最後將有機層乾燥，過濾並於於減壓下濃縮。形成之殘留物以管柱層析純化產生純4，產率90%。
環化反應
化合物4(5.0毫莫耳)及K2 CO3 (5當量)於83毫升DMA/H2 O(1:1)中在150℃下於預熱密閉反應器中攪拌30分鐘。反應混合物於減壓下濃縮，殘留物以逆相HPLC純化產生5。
移除CBz基團
5(1當量)於MeOH(5毫升/毫莫耳)中之溶液中添加Pt/C(10%重量/重量)，形成之混合物置於H2 氛圍(氣球)下，並於室溫攪拌隔夜(14小時)。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮乾燥。殘留物以逆相HPLC純化產生純6。
實施例05-式10化合物之合成的一般描述 流程圖13
7-氯-8-氟-21-甲氧-11-甲基-10,11,12,13,14,15,16,17-八氫-5H-1,19-(亞乙二基)吡啶并[4,3-b][6,1,13]苯并氧雜二氮雜環十六碳炔-4-腈(化合物2.6)
還原胺化
1(1當量)與2(1當量)於1,2-二氯乙烷(3毫升/毫莫耳)中之溶液中添加MgSO4 (1.5當量)，混合物於室溫下攪拌90分鐘。形成之混合物中分三批(每小時一批)添加NaNH(OAc)3 (1.1當量)，形成之混合物另外於室溫下攪拌2小時。反應混合物倒入飽和Na2 CO3 溶液內並以CH2 Cl2 (3x)萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷混合物)產生純3。
硝基之還原
5當量0.5 M NH4 Cl於H2 O中之溶液於室溫下添加於0.1 M硝基衍生物3(1當量)於甲苯中之溶液中。於劇烈攪拌下添加鐵粉(5當量)。反應混合物於回流溫度下攪拌1小時，之後冷卻至室溫，經鈣礦石墊過濾並分離有機層，以MgSO4 乾燥，於減壓下蒸發。得到定量之苯胺4，係純度足以使用於後續步驟而不需進一步純化。
親核性置換
氯氰基喹啉5(1.05當量)於i-PrOH(11毫升/毫莫耳)中之攪拌懸浮液中添加4(1當量)。混合物於回流溫度在N2 下反應6至8小時。將反應混合物蒸乾，形成之殘留物以快速層析純化(SiO2 ，AcOEt/己烷混合物)產生純6。
脫乙醯化
化合物6溶解於MeOH/NH3 7N(8毫升/毫莫耳)中。於此溶液中添加iPrOH(2毫升/毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌30至120分鐘(TLC偵測)。混合物濃縮乾燥，形成之產物使用於後續步驟而不進一步純化。
烷基化反應
7於DMF(5毫升/毫莫耳)中之攪動溶液中添加Cs2 CO3 (3當量)，之後添加烷基化試劑(2.5當量)。反應混合物於室溫下攪拌隔夜。
環閉合複分解
8(1當量)於無水CH2 Cl2 (100毫升/毫莫耳)中之溶液中添加第二代Grubbs氏觸媒。形成之混合物於N2 氛圍下攪拌回流4小時。之後，添加其他觸媒(20莫耳%)，混合物另攪拌2小時，之後實質完成反應。於減壓下移除溶劑，形成之粗製物質以快速層析純化(AcOEt/己烷)產生純產物9。
雙鍵之氫化
9(1當量)於MeOH(5毫升/毫莫耳)中之溶液中添加Pt/C(10%重量/重量)，形成之混合物置於H2 氛圍(氣球)下，並於室溫下攪拌隔夜(14小時)。混合物經鈣礦石短墊過濾並濃縮乾燥。殘留物以逆相HPLC純化產生純10。
A.　中間物之製備 實施例A1 a)　1-戊醇，5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]胺基]-，(中間物1)之製備
4-溴-2-硝基-苯甲醛(0.013莫耳)、5-胺基-1-戊醇(0.013莫耳)及四(2-丙醇)鈦(0.014莫耳)於乙醇(15毫升)中之溶液於室溫下攪拌1小時，反應混合物加熱至50℃並攪拌30分鐘。混合物冷卻至室溫，分批添加氫硼酸鈉(0.013莫耳)。反應混合物攪拌隔夜且隨之倒至冰水(50毫升)內。形成之混合物攪拌20分鐘，濾出形成之沉澱物(產生濾液(I))，以水洗滌並於DCM中攪拌(以溶解產物並自Ti-鹽取出產物)。過濾該混合物，之後將濾液乾燥(MgSO4 )並過濾，最後將溶劑蒸乾。濾液(I)蒸發至移除乙醇，含水濃縮以DCM萃取兩次。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，將溶劑蒸乾，產生3.8克(93%)中間物1。
b)胺基甲酸，[(4-溴-2-硝基苯基)甲基](5-羥基戊基)-，1,1-二甲基乙酯(中間物2)之製備
中間物1(0.0032莫耳)於DCM(20毫升)中之溶液於室溫下攪拌，逐滴添加二碳酸，雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.0032莫耳)於DCM(5毫升)中之溶液。反應混合物於室溫下攪拌1小時，且以水洗滌2次。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸乾溶劑，產生異構物2。
c)　胺基甲酸，[5-(乙醯氧基)戊基][(4-溴-2-硝基苯基)甲基]-，1,1-二甲基乙酯(中間物3)之製備
中間物2(0.0032莫耳)及吡啶(0.032莫耳)於乙酸酐(15毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時，之後於減壓下蒸發溶劑並與甲苯共蒸發。殘留物於原來狀態下使用於後續反應步驟中，產生1.47克(100%)中間物3。
d)　胺基甲酸，[5-(乙醯氧基)戊基][(2-胺基-4-溴-苯基)甲基]-，1,1-二甲基乙酯(中間物4)之製備
中間物3(0.0033莫耳)於THF(50毫升)中之混合物於噻吩溶液(0.5毫升)存在下以作為觸媒之Pt/C 5%(0.5克)氫化。吸取H2 (3當量)之後，濾出觸媒，蒸發濾液，產生異構物4。
實施例A2 a)苄酸，2-胺基-4-甲氧-5-(苯基甲氧基)-，甲酯(中間物5)之製備
4-甲氧-2-硝基-5-(苯基甲氧)-苄酸，甲酯(0.166莫耳)及三乙胺(0.198莫耳)於THF(400毫升)中之混合物於在DIPE(4毫升)中之噻吩存在下以作為觸媒之Pt/C 5%(5克)氫化。吸取氫(3當量)之後，濾出觸媒，蒸發濾液。殘留物以DIPE(300毫升)處理，並攪拌3小時，之後濾出形成之沉澱物，於真空爐中乾燥，產生45.9克(96%)異構物5。
b) 3-喹啉腈，4-羥基-7-甲氧-6-(苯基甲氧)-，(中間物6)之製備
中間物5(0.029莫耳)及1,1-二甲氧三甲基胺(0.058莫耳)於DMF(30毫升)中之混合物攪拌並回流2.5小時，蒸發溶劑且以甲苯(2x)共同蒸發，產生殘留物(I)。n-BuLi(於己烷中2.5 M)(0.058莫耳)於THF(40毫升)中之溶液攪拌並冷卻至-75℃，於30分鐘內逐滴添加乙腈(0.058莫耳)。15分鐘後，逐滴添加殘留物(I)於THF(40毫升)中之溶液，反應於-75℃下以乙酸(0.058莫耳)中止，之後使混合物達到室溫並以水(50毫升)稀釋。蒸發有機溶劑(THF)，含水濃縮物以2-丙醇(10毫升)稀釋。此混合物攪拌1小時，之後濾出形成之沉澱物並風乾，產生4.4克中間物6。蒸發濾液，之後以水及DCM/MeOH(90/10)處理殘留物。形成之混合物攪拌15分鐘，收集所得之固體並風乾，產生1.8克中間物6。總產量：6.2克(70.4%)。
c) 3-喹啉腈，4,6-二羥基-7-甲氧-，(中間物7)之製備
中間物6(0.016莫耳)於三乙胺(3毫升)及THF中之混合物以作為觸媒之Pd/C(1.0克)氫化。吸取H2 (1當量)後，濾出觸媒，將濾液蒸發，產生2.8克中間物7(以原樣使用於後續反應步驟)。
d) 3-喹啉腈，6-(乙醯氧)-4-羥基-7-甲氧-，(中間物8)之製備
中間物7(0.011莫耳)及吡啶(0.016莫耳)於乙酸酐(30毫升)中之混合物在95℃油浴上加熱1小時，使反應混合物達到室溫並攪拌隔夜。蒸發溶劑，之後殘留物以DIPE(30毫升)處理，混合物攪拌2小時。收集形成之沉澱物並乾燥，產生2.58克(90.8%)中間物8。
e) 3-喹啉腈，6-(乙醯氧)-4-氯-7-甲氧-，(中間物9)之製備
中間物8(0.01莫耳)及DMF(3滴)於亞磺醯氯(25毫升)中之混合物在80℃油浴上加熱2小時，之後蒸發溶劑。殘留物以DIPE處理且混合物攪拌1小時。濾出形成之固體並風乾。殘留物(2.7克)溶解於DCM中並以NaHCO3 溶液洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並蒸發溶劑，產生2.5克中間物9。
f)　胺基甲酸，[[2-[[6-(乙醯氧)-3-氰基-7-甲氧-4-喹啉基]胺基]-4-溴苯基]甲基][5-(乙醯氧)戊基]-，1,1-二甲基乙酯，(中間物10)之製備
中間物9(0.0018莫耳)及中間物4(0.0018莫耳)於2-丙醇(20毫升)中之混合物於65℃油浴上加熱隔夜，之後蒸發溶劑。殘留物於矽膠上以管柱層析純化(溶離劑：DCM/MeOH 99.7/0.3)。收集一溶離份，管柱再次以DCM/MeOH/THF(90/5/5)溶離。收集另一溶離份，且於矽膠上藉管柱層析進一步純化(溶離劑：DCM/MeOH梯度)。收集產物溶離份，蒸發溶劑，產生0.61克(50.6%)中間物10。
g)　胺基甲酸，[[4-溴-2-[(3-氰基-6-羥基-7-甲氧-4-喹啉基)胺基]苯基]甲基](5-羥基戊基)-，1,1-二甲基乙酯，(中間物11)之製備
中間物10(0.000896莫耳)於MeOH(20毫升)中之攪拌溶液以碳酸鉀(0.0018莫耳)於水(5毫升)中之溶液處理。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，之後以乙酸中和至pH：7。蒸發溶劑。殘留物以DCM稀釋並以水洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發溶劑，產生0.38克(73.1%)中間物11，熔點114.3至136.2℃。
B.　化合物之製備 實施例B1 a) 4,6-亞乙二基吡啶并[4,3-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五碳炔-13(8H)-羧酸，17-溴-1-氰基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧-，1,1-二甲基乙酯(化合物1)之製備
中間物11(0.000649莫耳)及ADDP(0.00094莫耳)於THF p.a.(40毫升)中之混合物以三丁基膦(0.00094莫耳)處理1小時，之後添加額外之ADDP(0.00094莫耳)及三丁基膦(0.00094莫耳)。16小時後，部分蒸發溶劑，過濾形成之濃縮物，並蒸發濾液。殘留物溶解於THF p.a.(40毫升)中，之後添加ADDP(2當量)，之後三丁基膦(2當量)。形成之混合物以逆相高效液相層析純化。收集產物溶離份，蒸發溶劑，產生0.0955克(26.0%)化合物1。
b) 4,6-亞乙二基吡啶并[4,3-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五碳炔-1-腈，17-溴-1-氰基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧-，單鹽酸鹽(化合物2)之製備
化合物1(0.00012莫耳)於MeOH(5毫升)中之溶液以HCl/2-丙醇(6N)(1毫升)處理，反應混合物攪拌歷經週末。收集形成之沉澱物，於真空爐中乾燥，產生0.0197克化合物2，單離為單鹽酸鹽。
C.　醫藥實施例 實施例C.1：EGFR之體外抑制
EGFR之體外抑制係使用Flash Plate技術或玻璃纖維濾器技術評估，如Davies,S.P.等人，Biochem J.(2000),351;p.95-105所述。該Flash Plate技術大體上由B.A. Brown等人描述於High Throughpot Screening(1997),p.317-328，編輯：Devlin,John P.。出版商：Dekker,New York,N.Y.。
在Flash Plate EGFR激酶反應檢定中，由生物素化聚(L-穀胺酸L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)組成之激酶受質係於(33 P)放射標記ATP存在下與前述蛋白質一起培育。該受質之(33 P)磷酸化隨之藉著捕集及定量經生物素標記及放射標記之受質而使用塗覆有鏈黴親和素(streptavidin)之Flash Plate(PerkinELmer Life Sciences)測量發射之光能量。
詳述
EGFR激酶反應係於30℃在96井洞微量滴定器FlashPlate(PerkinELmer Life Sciences)中進行60分鐘。針對各個試驗化合物進行1.10-6 M至1.10-10 M之全劑量反應。使用及TarcevaTM (erlotinib)作為參考化合物。該100微升反應體積含有54.5 mM TrisHCl pH 8.0,10 mM MgCl2 ,100μM Na3 VO4 ,5.0μM未標記之ATP,10 mM DTT,0.009% BSA,0.8μCi AT33 P,0.35微克/井洞聚(GT)生物素及0.5微克EGFR-激酶功能部位/井洞。
該反應藉著吸出反應混合物且以200微升洗滌/終止緩衝劑(PBS+ 100 mM EDTA)洗滌該板3x而終止。最終洗滌步驟之後，添加200微升洗滌/終止緩衝劑於各井洞中，藉著於微量滴定板閃爍計數器中計數(30秒/井洞)經磷酸化(33 P)聚(GT)生物素的量。
玻璃纖維濾器技術EGFR激酶反應檢定中，由聚(L-穀胺酸-L-酪胺酸)(聚(GT))組成之激酶受質與前述蛋白質一起於(33 P)放射標記ATP存在下培育。受質之(33 P)磷酸化隨後以鍵結於玻璃纖維濾器上之放射性來測量。
詳述
EGFR激酶反應係於25℃在96井洞微量滴定板中進行10分鐘。針對各個試驗化合物進行1.10-6 M至1.10-10 M之全劑量反應。使用及TarcevaTM (erlotinib)作為參考化合物。該25微升反應體積含有60 mM TrisHCl pH 7.5,3 mM MgCl2 ,3 mM MnCl2 ,3μM Na3 VO4 ,50微克/毫升PEG20000，5.0μM未標記之ATP,1 mM DTT,0.1μCi AT33 P,62.5毫微克/井洞聚(GT)及0.5微克EGFR-激酶功能部位/井洞。
該反應藉著添加5微升3%磷酸溶液而終止。之後將10微升反應混合物點於Filtermat A濾器(Wallac)上並於75 mM磷酸中洗滌3次5分鐘並於甲醇中洗滌一次5分鐘，之後乾燥，並於Typhoon(Amersham)上使用LE phosphorage儲存網定量。
實施例C.2：卵巢癌SKOV3細胞上之血清飢餓增殖檢定
卵巢癌細胞系(SKOV3)使用於表皮生長因子刺激細胞增殖檢定中，以評估化合物於整體細胞中對EGF之抑制效果。
在第一步驟中，SKOV3細胞係於10% FCS血清存在下培育24小時。在第二步驟中，細胞係使用待測試化合物於無血清條件(37及5%(體積/體積)CO2 )下培育，之後使用最終濃度100毫微克/毫升之EGF刺激72小時。化合物對於EGF刺激之影響最後係於標準MTT細胞活力檢定中評估。
下表提供本發明化合物之pIC50值，使用前述激酶檢定得到。
D.　組成物實施例
以下調配物係例示本發明適於動物及人類全身投藥之典型醫藥組成物。
此等實施例中所「活性成份」(A.I.)係表示式(I)化合物或其醫藥上可接受之加成鹽。
實施例D.1：經薄膜塗覆之錠劑 錠芯之製備
A.I.(100克)、乳糖(570克)及澱粉(200克)之混合物充分混合，之後以硫酸十二酯鈉(5克)及聚乙烯基吡咯烷酮(10克)於約200毫升水中之溶液潤濕。潮濕之粉末混合物過篩、乾燥並再次過篩。之後添加微晶纖維素(100克)及氫化植物油(15克)。整體充分混合，並壓製成錠劑，產生10.000錠劑，各包括10毫克活性成份。
塗層
甲基纖維素(10克)於變性乙醇(75毫升)中之溶液中添加乙基纖維素(5克)於CH2 Cl2 (150毫升)中之溶液。之後添加CH2 Cl2 (75毫升)及1,2,3-丙烷三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)溶融，溶解於二氯甲烷(75毫升)中。後一種溶液添加於前一種中，之後添加十八碳酸鎂(2.5克)、聚乙烯基-吡咯烷酮(5克)及濃著色劑/懸浮液(30毫升)，且將整體均質化。該錠芯於塗覆裝置中以所得之混合物加以塗覆。

Claims (9)

  1. 一種下式之化合物， 其N-氧化物形式、醫藥上可接受之加成鹽及立體化學異構形式，其中Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6 烷基-、-NH-CO-C1-6 烷基-；X1 係表示O；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-NR11 -C1-2 烷基-、NR17 -CO-C1-2 烷基、Het20 -C1-2 烷基-；R1 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵素取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自羥基或鹵基之取代基所取代之C1-4 烷基；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、 C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷基氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基甲硼烷、經鹵基所取代之C1-6 烷氧基-、經一或可能之二或多個選自鹵基、羥基或NR4 R5 之取代基所取代之C1-4 烷基、C1-4 烷基羰基-(其中該C1-4 烷基係視情況經一或可能之二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基所取代)；R3 係表示氫、羥基、Ar3 -氧基、Ar4 -C1-4 烷基氧基-、C1-4 烷基氧基-、視情況經Het12 所取代之C2-4 烯基氧基-，或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-、羥基、鹵基、Het2 -、-NR6 R7 、-羰基-NR8 R9 或Het3 -羰基-之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R4 及R5 個別選自氫或C1-4 烷基；R6 及R7 個別選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R8 及R9 係個別選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或多羥基-C1-4 烷基-；R11 表示氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況經Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-所取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基-或視情況經一或可能之二或多個選自氫、羥基、胺基或 C1-4 烷基氧基-之取代基所取代的苯基；R13 選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；R17 選自氫、C1-4 烷基、Het21 -C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；Het1 係表示選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het1 視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-所取代；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-之取代基所取代；Het3 ，Het4 及Het8 個別表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het3 ，Het4 或Het8 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基或胺基-C1-4 烷基- 之取代基所取代；Het9 及Het10 個別表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het9 或Het10 係視情況經C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-或胺基-C1-4 烷基-所取代；Het11 係表示選自吲哚基或 之雜環；Het12 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、硫嗎啉基或二噻烷基之雜環，其中該Het12 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單或二(C1-4 烷基)胺基或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het15 及Het21 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het16 係表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基、1,3,2-二氧雜硼腖或哌啶基之雜環，其中該雜環係視情況經一或多個選自C1-4 烷基之取代基所取代；且Het17 係表示選自吡咯烷基或哌啶基之雜環，其中該 Het17 係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het18 及Het19 個別表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌基或哌啶基之雜環，其中該Het18 及Het19 係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；Het20 係表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基、咪唑基或吡唑啶基之雜環，其中該Het20 係視情況經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基所取代；且Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 個別表示視情況經氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-；X1 係表示O；X2 係表示直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、Het20 -C1-2 烷基、 -NR17 -CO-C1-2 烷基-或NR11 -C1-2 烷基-；R1 係表示氫、氰基、鹵基或羥基，以鹵基為佳；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-，或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R17 係表示氫、C1-4 烷基-、Het21 -C1-4 烷基或C1-4 烷基氧基C1-4 烷基；Het1 係表示視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-取代之噻唑基；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基(以甲基為佳)-所取代；Het16 係表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Het20 係表示選自哌啶基、2-吡咯烷基或哌啶基之雜環；Het21 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het21 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或-C1-4 烷基-之取代基所取代；Ar4 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基；Ar5 係表示視情況經氰基、羥基-、C1-4 烷基氧基-或C1-4 烷基所取代之苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：Z係表示NH；Y係表示-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6 烷基-；X1 係表示-O-；X2 係表示-O-、-NR17 -CO-C1-2 烷基-或Het20 -C1-2 烷基；R1 係表示氫或鹵基；R2 係表示氫、氰基、鹵基、羥基羰基-、C1-4 烷基氧基羰基-、Het16 -羰基-或Ar5 ；R3 係表示氫、羥基、C1-4 烷基氧基-、Ar4 -C1-4 烷基氧基-或R3 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基-或Het2 之取代基所取代的C1-4 烷基氧基；R11 表示氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R13 係表示氫；R17 係表示氫；Het2 係表示選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯烷基之雜環，其中該Het2 係視情況經一或可能之二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基所取代；另一具體實施樣態中，Het2 係表示選自嗎啉基或哌啶基之雜環，其係視情況經C1-4 烷基(以甲基為佳)-所取代； Het16 係表示選自嗎啉基或吡咯烷基之雜環；Het20 係表示吡咯烷基或哌啶基；Ar4 係表示苯基；Ar5 係表示視情況經氰基所取代之苯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 取代基係位於式(I)結構之位置4’，R2 取代基係位於位置5’，而R3 取代基係位於位置7。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為酪胺酸激酶抑制劑。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係作為藥劑。
  7. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造藥劑的用途，該藥劑係用以治療細胞增殖性疾病、動脈硬化、再狹窄及癌症的藥劑。
  8. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體及作為活性成份之有效激酶抑制量的如申請專利範圍第1項之化合物。
  9. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包括： a)已知之式(II)6-乙醯氧-4-氯-3-氰基喹啉與適當之式(III)經取代苯胺偶合產生式(IV)之中間物，將式(IV)中間物 脫保護且隨之於適當之條件下環閉合，V=保護基，其係選自甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基，R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 所取代之C2-6 烯基，或R18 係表示經一或可能二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基，其中X2 、Y、Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R1 、R2 、R7 、R8 、R9 、R10 及Het3 係如式(I)化合物所定義，b)將式(IVb )之中間物脫保護且後續於標準條件下使用適當之胺化醇形成對應之醚，產生式(XXVIII)之中間物，脫保護後環閉合，產生式(I’b )之標的化合物， V=保護基，其係選自甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基甲矽烷基，或若為固相化學，則為連接分子之其餘部分的樹脂，R18 表示Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、視情況經Het12 取代之C2-6 烯基，或R18 係表示經一或可能之二或多個選自C1-4 烷基氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR6 R7 、NR8 R9 -羰基或Het3 -羰基之取代基所取代的C1-4 烷基，其中X2 、Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R1 、R2 、R6 、R7 、R8 、R9 及Het3 係如式(I)化合物所定義，Y1 及Y2 係個別表示C1-5 烷基、CO-C1-5 烷基或CO-CH2 R16 -NH-。
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