JP2007514711A - 抗増殖活性を有する3−シアノ−キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
り進んでいる。現在はイレッサRと呼ばれそして進行した非小細胞肺癌の処置に認可されているAstraZeneca化合物ZD1839、および現在はタルセバTM(エルロチニブ)と呼ばれるOSI/Genentech/Roche化合物OSI−774は、ヒト臨床試験においていくつかの癌に対して際立った効能を示している(非特許文献4)。
ZはO、NHもしくはSを表し;
Yは−C3〜9アルキル−、−C3〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−CO−NR14−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NH−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−CO−NH−C1〜6アルキル−、−NH−CO−C1〜6アルキル−、−CO−C1〜7アルキル−、−C1〜7アルキル−CO−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキル−NH−CO−CH2R15−NH−を表し;
X1は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、NR16−CO−、NR16−CO−C1〜2アルキル、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
X2は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR11、NR11−C1〜2アルキル−、NR17−CO−、NR17−CO−C1〜2アルキル、Het20−C1〜2アルキル、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1〜6アルコキシ−、C1〜6アルキル−、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、C1〜4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、C3〜6シクロアルキル−、C3〜6シクロアルキルオキシ−、C1〜6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはNR4R5から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル、
C1〜4アルキルカルボニル−(ここで、該C1〜4アルキルは場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R3は水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜4アルケニ
ルオキシ−を表すか、あるいはR3はC1〜4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR6R7、−カルボニル−NR8R9もしくはHet3−カルボニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表し;
R4およびR5は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルから選択され;
R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1〜4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−、Het11−C1〜4アルキル−またはAr2−C1〜4アルキル−から選択され;
R8およびR9は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−もしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択され;
R10は水素、C1〜4アルキル、Het5、Het6−C1〜4アルキル−、場合によりHet7−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R11は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1〜4アルキル−、場合によりHet19−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R12は水素、C1〜4アルキル、Het13、Het14−C1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R13およびR14は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het15−C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−から選択され;
R15は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいC1〜4アルキルを表し;
R16およびR17は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択され;
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het1は場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく;
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−、アミノC1〜4アルキル−、モ
ノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het3、Het4もしくはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het6およびHet7は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het9もしくはHet10は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−もしくはアミノ−C1〜4アルキル−で置換されていてもよく;
Het11はインドリルもしくは
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het13はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het14はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het15およびHet21は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het16はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Het17はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het18およびHet19は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het20はピロリジニル、2−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;特にHet20はピロリジニル、2−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりシアノ、C1〜4アルキルスルホニル−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体に関する。
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり;
−C1〜2アルキルは、メチルもしくはエチルを定義し;
−C1〜3アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピルなどのような1〜3個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜5アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどのような1〜5個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜6アルキルには、C1〜5アルキルおよび例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどのような6個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし;
−C1〜7アルキルには、C1〜6アルキルおよび例えば1,2,3−ジメチルブチル、1,2−メチルペンチルなどのような7個の炭素原子を有するその高級同族体が包含されるものとし;
−C3〜9アルキルは、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどのような3〜9個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C2〜4アルケニルは、例えばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニルなどのような、1個の二重結合を含有しそして2〜4個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し;
−C3〜9アルケニルは、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニルなどのような、1個の二重結合を含有しそして3〜9個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し;
−C2〜6アルキニルは、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニルなどのような、1個の三重結合を含有しそして2〜6個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し;
−C3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり;
−C1〜4アルキルオキシは、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1〜6アルキルオキシには、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどのようなC1〜4アルキルオキシおよび高級同族体が包含されるものとし;
−ポリヒドロキシ−C1〜4アルキルは、例えばトリフルオロメチルのような、2、3個もしくは可能であればそれ以上のヒドロキシ置換基を有する上記に定義するようなC1〜4アルキルの総称である。
ZがNHを表す;
Yが−C3〜9アルキル−、−C2〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−
C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−CO−C1〜7アルキル−、−C1〜7アルキル−CO−もしくはC1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキルを表す;
X1がO、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、NR10もしくは−NR10−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX1が−O−もしくは−O−CH2−を表す;
X2が直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、C1〜2アルキル、NR11もしくはNR11−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX2が直接結合、−O−N=CH−、−NR11−C1〜2アルキル−、−NR11−CH2−、−C1〜2アルキル−、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
R1が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C2〜6アルキニル−、Ar5もしくはHet1を表し;さらなる態様においてR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2〜6アルキニル−もしくはHet1を表す;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R10が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
Het1が場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様においてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het14がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Het16がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
Ar4が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す;
Ar5が場合によりシアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
ZがNHを表す;
Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−もしくは−CO−NH−C1〜6アルキル−を表す;
X1がO−を表す;
X2が直接結合、−NR11−C1〜2アルキル、−NR11−CH2−、−C1〜2アルキル−、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
R1が水素もしくはハロを表す;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−もしくはAr5を表す;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R10が水素を表す;
R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様としてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het14がモルホリニルを表す;
Het16がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
Ar4がフェニルを表す;
Ar5が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
ZがNHを表す;
Yが−C3〜9アルキル−、−C2〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−CO−C1〜7アルキル−、−C1〜7アルキル−CO−もしくはC1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキルを表す;
X1がO、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、NR16−CO−、−NR16−CO−C1〜2アルキル−、NR10もしくは−NR10−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX1が−O−、−O−CH2−、NR10もしくは−NR10−C1〜2アルキル−を表す;
X2が直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、Het20−C1〜2アルキル、C1〜2アルキル、NR17−CO−、−NR17−CO−C1〜2アルキル−、NR11もしくはNR11−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX2が直接結合、−O−N=CH−、−NR11−C1〜2アルキル−、−NR11−CH2−、Het20−C1〜2アルキル、NR17−CO、−NR17−CO−C1〜2アルキル−、−C1〜2アルキル、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
R1が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C2〜6アルキニル−、Ar5もしく
はHet1を表し;さらなる態様においてR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2〜6アルキニル−もしくはHet1を表す;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R10が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
R16が水素、C1〜4アルキル−、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキルを表し;特にR16が水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
R17が水素、C1〜4アルキル−、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキルを表し;特にR17が水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
Het1が場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様においてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het14がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Het16がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
Het20がピロリジニル、2−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het21がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het21が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Ar4が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す;
Ar5が場合によりシアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
ZがNHを表す;
Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−CO−
NR14−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−もしくは−CO−NH−C1〜6アルキル−を表し;特にYが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−もしくは−CO−NH−C1〜6アルキル−を表す;
X1が直接結合、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、−NR10−CH2−、−C1〜2アルキル−、−O−C1〜2アルキル−、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
X2が−O−、NR11、NR17−CO−、NR17−CO−C1〜2アルキルもしくはHet20−C1〜2アルキルを表す;
R1が水素もしくはハロを表す;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−もしくはAr5を表す;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R10が水素を表す;
R11が水素、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
R13が水素を表す;
R17が水素を表す;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様においてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het14がモルホリニル表す;
Het16がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
Het20がピロリジニルもしくはピペリジニルを表す;
Ar4がフェニルを表す;
Ar5が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる。
−−X1−が−O−を表す式(I)の化合物;
−−X1−が−NR10−、特に−NH−を表す式(I)の化合物;
−−X2−が−NR17−CO−C1〜2アルキル−、特に−NH−CO−C1〜2アルキル−を表す式(I)の化合物;
−−X2−が−NR11−C1〜2アルキル−、特に−NH−C1〜2アルキル−を表す式(I)の化合物;
−−Y−が−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−もしくは−C1〜5アルキル−CO−NR14−C1〜5アルキル−、特に−C1〜5アルキル−NH−CO−C1〜5アルキル−を表す式(I)の化合物;
−R1がフルオロ、クロロもしくはブロモである式(I)の化合物;
−R2がフルオロ、クロロもしくはブロモである式(I)の化合物;
−R1およびR2がハロを表す式(I)の化合物、特にR1がフルオロを表し、そしてR
2がクロロを表す式(I)の化合物;
−R2がHet1、特に場合によりメチルで置換されていてもよいチアゾリルである式(I)の化合物;
−R2がC2〜6アルキニル−、特にエチニルである式(I)の化合物;
−R2がAr5、特に場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルである式(I)の化合物;
−R3がメトキシを表し、そして該メトキシが式(I)の構造の7位にある式(I)の化合物;
−R3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ、特にモルホリニルで置換されたプロピルオキシを表す式(I)の化合物;
−R11が水素もしくはC1〜4アルキル−、特にメチルであるか、またはR11がC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、特にt−ブチル−オキシ−カルボニル−である式(I)の化合物;
−Het2が場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式(I)の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式(I)の化合物;
−Het3が場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式(I)の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式(I)の化合物;
−Het12が場合によりC1〜4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好ましくは式(I)の化合物の残りに窒素原子を介して結合しているモルホリニルを表す式(I)の化合物。
X3およびX4は、例えば第一級、第二級もしくは第三級アミン、ヒドロキシもしくはハロ(Cl、BrもしくはI)のような、場合により保護されていてもよい官能基を表し、それらは反応の際にそれらが結合しているY1、Y2置換基とそれぞれ一緒になって式(I)に定義されるような2価のY基を生成せしめる。]
本記述の実験部分においてさらに例示されるように、X1が−O−を表す式(I)の化合物は、一般に、既知の5−アセトキシ−4−アルコキシ−2−ニトロ安息香酸から製造することができる(スキーム2)、式(II)の6−アセトキシ−4−クロロ−3−シアノキノリンから出発して製造した。
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR6R7、NR8R9−カルボニルもしくはHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9およびHet3は、式(I)の化合物についてのとおり定義される。]
6−アセトキシ−4−クロロ−3−シアノ−キノリン(II)は、スキーム2に従って製造することができる。この合成スキームにおいて、2−アミノ−安息香酸エステル誘導体(VII)は、5−アセトキシ−4−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(V)を塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で例えばジメチル硫酸でエステル化し、そして次にニトロ基を例えば鉄/酢酸で還元することにより製造することができる。次に、このようにして得られる化合物(VII)を記載の方法に従って、例えばジメチルホルムアミド(DMF)中で1,1−ジメトキシトリメチルアミン(DMFDMA)で式(IX)のキノリン環に転化し、続いて求電子置換反応により3−シアノ置換基を導入する。次に、このようにして得られる3−シアノ−キノリン誘導体をDMF中で塩素化剤、例えばSOCl2の作用により塩素化して式(II)のキノリン誘導体を生成せしめる。
X2が−O−を表す化合物では、式(IIIa)の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されているニトロ−フェノール(X)およびα,ω−保護されたハロゲン化アルコール(XI)から反応不活性溶媒においてアルカリ条件下で、例えば、K2CO3の存在下でジメチルアセトアミド(DMA)を用いて製造される。次に、得られるニトロ−フェニル誘導体(XII)を標準条件に従って、例えば、鉄/酢酸を用いて還元して式(IIIa)の置換されたアニリンを生成せしめる(スキーム3)。
Vは例えばメチルカルボニルのような保護基を表す。]
X2が−NR11−もしくは−NR11−C1〜2アルキル−を表す化合物では、式(IIIb)の適当な置換されたアニリンは、一般に、市販されている2−ニトロ−ベンズ
アルデヒド(XIII)およびアミン置換されたアルコール(XIV)から標準条件下で還元的アミノ化により、例えば、溶媒としてエタノール中で還元剤としてNaBH4およびチタン(iv)イソプロポキシドを用いて製造され、第一段階において式(XV)のニトロ−ベンジルアミンを生成せしめる。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えば、ピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式(XVI)の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄/酢酸を用いて還元して式(IIIb)の置換されたアニリンを生成せしめる(スキーム4)。
X2が−O−N=CH−を表す化合物では、式(IIIc)の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム5に従って製造される。第一段階において、既知の2−ニトロ−ベンズアルデヒド(XIII)を例えばヒドロキシルアミンとの当該技術分野で既知の縮合反応を用いて対応するオキシム(XVII)に転化する。次に、式XVIIの該オキシムをアルカリ条件下で、例えばDMSO中でK2CO3を用いてハロゲン化アルキルアセテートと反応させ、続いてニトロ基を例えば鉄/酢酸で還元して、式(IIIc)の適当な置換されたアニリンを生成せしめる。
X2が直接結合を表し、そしてYがC1〜6アルキル−NH−CO−を表す化合物では、式(IIId)の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム6に従って製造される。第一段階において、既知の2−ニトロ−安息香酸(XX)を当該技術分野で既知の条件下で、例えば1,1’カルボニルビス−1H−イミダゾールの存在下でCH2Cl2中の(XX)の混合物に滴下して加える式(XXI)のヒドロキシル化アミンを用いて式(XXII)の中間体にアミド化する。次に、第一級遊離アルコールを当該技術分野で既知の方法を用いて、例えばピリジンの存在下で無水酢酸とのエステル化反応を用いて保護する。次に、このようにして得られる式(XXIII)の中間体を標準条件に従って、例えば、鉄/酢酸を用いて還元して式(IIId)の置換されたアニリンを生成せしめる。
X2が直接結合を表す化合物では、式(IIIe)の適当な置換されたアニリンは、一般に、反応スキーム7に従って製造される。第一段階において、既知の2−ニトロ−ベンズアルデヒド(XIII)を当該技術分野で既知の条件下で、例えば、式(XXIV)の適切なホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を用いて式(XXV)の中間体にアルケン化する。標準条件下での、例えば、酸性条件下でエタノールを用いる遊離カルボン酸のエステル化の後に、式(XXVI)の中間体を還元して式(IIIe)の所望の置換されたアニリンを生成せしめる。
あるいはまた、Yが−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜2アルキル−NH−CO−CH2R15−NH−もしくは−C1〜5アルキル−CO−NR14−C1〜5アルキル−を表す式(I’b)の化合物は、以下の合成スキームを用いて製造される。式(IVb)の中間体は、上記のように得られる。脱保護およびその後の標準条件下で適切なアミノ化アルコールを用いる対応するエーテルの形成により式(XXVIII)の中間体を生成せしめる。脱保護、続いて閉環により式(I’b)の目標化合物を生成せしめる。
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR6R7、NR8R9−カルボニルもしくはHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9およびHet3は、式(I)の化合物についてのとおり定義され、
Y1およびY2は各々独立してC1〜5アルキル、CO−C1〜5アルキルもしくはCO−CH2R15−NH−を表す。]
必要もしくは所望に応じて、任意の順序の以下のさらなる段階の任意の1つもしくはそれ以上を行うことができる:
(i)任意の残留保護基(1つもしくは複数)を除くこと;
(ii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化すること;
(iii)式(I)の化合物もしくはその保護された形態を式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること;(iv)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態に転化すること;
(v)式(I)の化合物もしくはその保護された形態のN−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式(I)の化合物もしくはその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化すること;
(vi)式(I)の化合物が(R)および(S)鏡像異性体の混合物として得られる場合
に、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割すること。
しくは化合物の混合物に転化し;次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し;そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、適切な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、ただし、介在反応は立体特異的に起こる。
a)式(III)
Yは−C3〜9アルキル−、−C3〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−CO−NR14−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NH−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−C1〜7アルキル−CO−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキルを表し;
X2は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR11、−NR11−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1〜6アルコキシ−、C1〜6アルキル−、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、C1〜4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、C3〜6シクロアルキル−、C3〜6シクロアルキルオキシ−、C1〜6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはNR4R5から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル、
C1〜4アルキルカルボニル−(ここで、該C1〜4アルキルは場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R4およびR5は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルから選択され;
R11は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1〜4アルキル−、場合によりHet19−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R12は水素、C1〜4アルキル、Het13、Het14−C1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R13およびR14は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het15−C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−から選択され;
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het1は場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく;
Het13はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het14はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het15はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het15は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het16はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Het17はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het18およびHet19は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het18およびHet19は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4
アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりシアノ、C1〜4アルキルスルホニル−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
i)Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−を表す;
ii)X2が直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、NR11、−NR11−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表す;
iii)R1が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す;
iv)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、Ar5もしくはHet1を表し;さらなる態様としてR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2〜6アルキニル−もしくはHet1を表し;特にR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシもしくはAr5を表す;
v)R11が水素、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシカルボニルを表す;
vi)R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
vii)Het1が場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す;
viii)Het16がピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(III)の中間体。
Y1およびY2は各々独立してC1〜5アルキル、CO−C1〜5アルキルもしくはCO−CH2R15−NH−を表し;
X1は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくは−C1〜2アルキル−を表し;
X2は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR11、−NR11−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1〜6アルコキシ−、C1〜6アルキル−、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、C1〜4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、C3〜6シクロアルキル−、C3〜6シクロアルキルオキシ−、C1〜6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはNR4R5から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル、
C1〜4アルキルカルボニル−(ここで、該C1〜4アルキルは場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R4およびR5は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルから選択され;
R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1〜4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−、Het11−C1〜4アルキル−またはAr2−C1〜4アルキル−から選択され;
R8およびR9は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−もしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択され;
R10は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1〜4アルキル−、場合によりHet19−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R11は水素、C1〜4アルキル、Het13、Het14−C1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR6R7、NR8R9−カルボニルもしくはHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R15は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、
イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいC1〜4アルキルを表し;
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het1は場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく;
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−、アミノC1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het3、Het4もしくはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het9もしくはHet10は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−もしくはアミノ−C1〜4アルキル−で置換されていてもよく;
Het11はインドリルもしくは
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het13はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het13は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−
C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het14はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het16はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het17はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het18およびHet19は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het18およびHet19は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar1、Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりシアノ、C1〜4アルキルスルホニル−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
i)X1が−O−を表す;
ii)X2が直接結合、−NR11−C1〜2アルキル−、−NR11−CH2−、−C1〜2アルキル−、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
iii)R1が水素もしくはハロを表す;
iv)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−もしくはAr5を表す;
v)R18が水素、C1〜4アルキル−、Ar4−C1〜4アルキルを表すか、あるいはR18がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表す;
vi)R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
vii)R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
viii)Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様としてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
ix)Het14がモルホリニルを表す;
x)Het16がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
xi)Ar4がフェニルを表す;
xii)Ar5が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(XXX)の中間体。
以下で、「ADDP」という用語は1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジンと定義され、「BuLi」はブチル−リチウムと定義され、「DCM」はジクロロメタンと定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルと定義され、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドと定義され、「MeOH」はメタノールと定義され、「THF」はテトラヒドロフランと定義され、「iPrOH」は2−プロパノールと定義され、「t−BuOH」は2−メチル−2−ブタノールと定義され、「AcOEt」は酢酸エチルと定義され、「TFA」はトリフルオロ酢酸と定義され、「DIPEA」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−,ヘキサフルオロリン酸(1−),1H−ベンゾトリアゾリウム,3−オキシドと定義され、「(n−Bu)4NI」はヨウ化テトラブチルアンモニウムと定義され、「NMP」は1−メチル−2−ピロリジノンと定義され、そして「Et3N」はN,N−ジエチルエタナミンと定義される。
[実施例O1]
1,2−ジクロロエタン(3mL/mmol)中の1(1当量)および2(1当量)の溶液に、MgSO4を加え(1.5当量)、そして混合物を室温で90分間攪拌する。得
られる混合物にNaBH(OAc)3(1.1当量)を3分割して(in three portions)加え(時間当たり1部分)、そして得られる混合物を室温でさらに2時間攪拌する。反応混合物をNa2CO3の飽和溶液に注ぎ込み、そしてジクロロメタン(3x)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な3を生成せしめる。
メタノール(5mL/mmol)中の3(1当量)の溶液に、Pt/Cを加え(10%
w/w)、そして得られる混合物をH2大気(バルーン)下に置き、そして室温で一晩(14時間)攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。ある場合には、フラッシュクロマトグラフィーによる精製がタイプ4の純粋なアニリンを生成せしめるために必要とされる。
iPrOHもしくはt−BuOH(11mL/mmol)中のクロロシアノキノリン5(1.05当量)の攪拌懸濁液に、4を加える(1当量)。混合物をN2下で還流温度下で6〜8時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な6を生成せしめる。
化合物6をMeOH/NH3 7N(8mL/mmol)に溶解する。この溶液に、iPrOH(2mL/mmol)を加え、そして反応混合物を室温で30〜120分間攪拌する(TLCモニタリング)。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
DMF(5mL/mmol)中の7の攪拌溶液に、Cs2CO3(3当量)、続いてアルキル化試薬(2.5当量)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。必要に応じて、追加の3当量のCs2CO3および2.5当量のアルキル化試薬を加え、そして反応が完全に終了するまで(TLCモニタリング)反応混合物を室温でさらに攪拌する。反応混合物をブラインとAcOEtとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/n−ヘキサン)により精製して純粋な9を生成せしめる。
CH2Cl2(3mL/mmol)中の9の冷却(0℃)溶液に、TFA(2mL/mmol)を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温め、そして1〜2時間攪拌する。塩基性pHに到達するまでNaHCO3の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をCH2Cl2(2x)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
MeOH/H2O(10:1)中の10の溶液にLiOH・H2O(5当量)を加え、そして反応混合物を室温で2時間まで攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をDMFに溶解し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過する。DMFを除き、そして生成物をそのようなものとしてその後の反応において使用する。
DMF(10mL)中の11(0.25mmol、1当量)およびDIPEA(6当量)の溶液をDMF(100mL/11のmmol)中のHBTU(3当量)の溶液に滴下して加える。得られる混合物を室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相HPLCにより精製する。
7−クロロ−8−フルオロ−21−メトキシ−13−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17−オクタヒドロ−5H−1,19−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−4−カルボニトリル(化合物1.1)
20−クロロ−19−フルオロ−23−メトキシ−12−オキソ−9,10,11,12,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−8H−4,6−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−4−カルボニトリル(化合物1.2)
7−クロロ−8−フルオロ−21−メトキシ−11−メチル−13−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17−オクタヒドロ−5H−1,19−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−4−カルボニトリル(化合物1.3)
17−クロロ−16−フルオロ−20−メトキシ−13−メチル−11−オキソ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−4,6−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−1−カルボニトリル(化合物1.4)
7−クロロ−8−フルオロ−12−イソブチル−21−メトキシ−13−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17−オクタヒドロ−5H−1,19−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−4−カルボニトリル(化合物1.5)
[実施例O2]
CH2Cl2(5mL/mmol)中の1(1当量)の攪拌溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド(1.05当量)を加える。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次にアミン2(1.05当量)を加え、そして攪拌をさらに30分間続ける。次に、反応混合物を1Nのクエン酸とCH2Cl2との間で分配する。層を分離し、そして有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、次の段階において使用するのに十分な純度
を有する3を生成せしめる。
MeOH(5mL/mmol)中の3(1当量)の溶液に、Pt/Cを加え(10% w/w)、そして得られる混合物をH2大気(バルーン)下に置き、そして室温で一晩(14時間)攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。ある場合には、フラッシュクロマトグラフィーによる精製がタイプ4の純粋なアニリンを生成せしめるために必要とされる。
iPrOH(11mL/mmol)中のクロロシアノキノリン5(1.05当量)の攪拌懸濁液に、4(1当量)および数滴の濃HClを加える。混合物をN2下で還流温度下で6〜8時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な6を生成せしめる。
CH2Cl2(3mL/mmol)中の6の冷却(0℃)溶液に、TFA(2mL/mmol)を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温めておき、そして1〜2時間攪拌する。塩基性pHに到達するまでNaHCO3の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をCH2Cl2(2x)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
CH2Cl2(2mL/mmol)中、7(1当量)の冷却(0℃)溶液に、Et3N(1.5当量)およびDMAP(10%mol)を加える。CH2Cl2(1mL/7のmmol)中の塩化オルト−ニトロベンゾスルホニル(1.1.当量)の溶液を滴下して加える。反応混合物を0℃で攪拌し、そして室温まで一晩温めておく。酸性pHに到達するまで1N HClを加え、そして層を分離する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)により精製して純粋な9を生成せしめる。
化合物9をMeOH/NH3 7N(8mL/mmol)に溶解する。この溶液に、iPrOH(2mL/mmol)を加え、そして反応混合物を室温で30〜120分間攪拌する(TLCモニタリング)。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
DMF(5mL/mmol)中の10の攪拌溶液に、Cs2CO3(3当量)、続いてアルキル化試薬(2.5当量)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。必要に応じて、追加の3当量のCs2CO3および2.5当量のアルキル化試薬を加え、そして反応が完全に終了するまで(TLCモニタリング)反応混合物を室温で攪拌する。反応混合物をブラインとAcOEtとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/n−ヘキサン)により精製して純粋な11を生成せしめる。
MeCN(60mL/mmol)中の11(1当量)の溶液をMeCN(30mL/m
mol)中のCs2CO3(5当量)および(n−Bu)4NI(2当量)の混合物上に室温で滴下して加える。反応混合物を65℃で一晩攪拌する。反応の完了の際に(LCモニタリング)、H2Oを加える。得られる沈殿物を濾過により集め、そしてH2Oで洗浄する。生成物を65℃で真空下で乾燥させる。固形物をiPrOH中で沸騰させる。固形物を濾過し、そして乾燥させる。
DMF(45mL/12のmmol)中の12(1当量)、チオフェノール(1.2当量)およびCs2CO3(3当量)の混合物を室温で2時間攪拌する.反応混合物を氷H2Oでクエンチし,そしてCH2Cl2/MeOH(90:10)で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。生成物を逆相HPLCにより精製する。
7−ブロモ−23−メトキシ−12−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17,18,19−デカヒドロ−5H−1,21−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロオクダデシン−4−カルボニトリル(化合物1.6)
7−クロロ−23−メトキシ−11−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17,18,19−デカヒドロ−5H−1,21−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,14]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−4−カルボニトリル(化合物2.1)
7−クロロ−24−メトキシ−12−オキソ−5,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20−ドデカヒドロ−1,22−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,14]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−4−カルボニトリル(化合物2.2)
7−クロロ−23−メトキシ−12−オキソ−10,11,12,13,14,15,16,17,18,19−デカヒドロ−5H−1,21−(エタンジイリデン)ピリド[4,3−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−4−カルボニトリル(化合物2.4)
[実施例O3]
iPrOH(11mL/mmol)中のクロロシアノキノリン2(1.05当量)の攪拌懸濁液に、1(1当量)、続いてEt3N(1当量)を加える。混合物をN2大気下で6時間加熱還流する。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な3を生成せしめる。
化合物3をMeOH/NH3 7N(8mL/mmol)に溶解する。この溶液に、iPrOH(2mL/mmol)を加え、そして反応混合物を室温で30〜120分間攪拌する(TLCモニタリング)。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精
製せずに次の段階において使用する。
DMF(5mL/mmol)中の4の攪拌溶液に、Cs2CO3(3当量)、続いてアルキル化試薬(2.5当量)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物をブラインとAcOEtとの間で分配し、そして層を分離する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/n−ヘキサン)により精製して純粋な5を生成せしめる。
CH2Cl2(3mL/mmol)中の5の冷却(0℃)溶液に、TFA(2mL/mmol)を滴下して加える。得られる混合物を室温まで温めておき、そして1〜2時間攪拌する。塩基性pHに到達するまでNaHCO3の飽和溶液を反応混合物に加える。混合物をCH2Cl2(2x)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させる。生成する遊離アミンは、さらに精製せずに次の段階において使用するのに十分な純度で得られる。
MeOH/H2O(10:1)中の6の溶液に、LiOH・H2O(5当量)を加え、そして反応混合物を室温で2時間まで攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物をDMFに溶解し、そして焼結ガラス漏斗を通して濾過する。DMFを除去し、そして生成物をそのようなものとしてその後の反応において使用する。
DMF(10mL)中の7(0.25mmol、1当量)およびDIPEA(6当量)の溶液をDMF(100mL/7のmmol)中のHBTU(3当量)の溶液に滴下して加える。得られる混合物を室温で1時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物を逆相HPLCにより精製する。
[実施例O4]
t−BuOH/DMF 12:1(11mL/mmol)中のクロロシアノキノリン2(1.05当量)の攪拌懸濁液に、1を加える。混合物を80℃までN2下で6時間温める。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をMeCNにおいて1時間攪拌する。固体沈殿物を濾過により集め、MeCNで洗浄し、そして乾燥させて純粋な3を63%の収率で生成せしめる。
塩化メチルスルホニル(9.4mL)を室温で50mLのNMP中の3(12.50mmol)の溶液に加える。次に、反応混合物を90℃で1時間攪拌する。次に、反応混合物を300mLのH2O中に注ぎ出し、水層をAcOEt(3x100mL)で抽出する。合わせた有機層をH2O(2x100mL)で洗浄し、そして最後に有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮する。得られる残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な4を90%の収率で生成せしめる。
化合物4(5.0mmol)およびK2CO3(5当量)を予熱した密閉反応器において150℃で83mLのDMA/H2O(1:1)中で30分間攪拌する。反応混合物を
減圧下で濃縮し、そして残留物を逆相HPLCにより精製して5を生成せしめる。
MeOH(5mL/mmol)中の5(1当量)の溶液に、Pt/Cを加え(10% w/w)、そして得られる混合物をH2大気(バルーン)下に置き、そして室温で一晩(14時間)攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。残留物を逆相HPLCにより精製して純粋な6を生成せしめる。
[実施例O5]
1,2−ジクロロエタン(3mL/mmol)中の1(1当量)および2(1当量)の溶液に、MgSO4を加え(1.5当量)、そして混合物を室温で90分間攪拌する。得られる混合物にNaBH(OAC)3(1.1当量)を3分割して加え(時間当たり1部分)、そして得られる混合物を室温でさらに2時間攪拌する。反応混合物をNa2CO3
の飽和溶液に注ぎ込み、そしてCH2Cl2(3x)で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な3を生成せしめる。
H2O中のNH4Clの0.5M溶液5当量を室温でトルエン中のニトロ誘導体3(1当量)の0.1M溶液に加える。強く攪拌しながら鉄粉(5当量)を加える。反応混合物を還流温度で1時間攪拌し、そして次に室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、そして有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。アニリン4は定量的に得られ、そしてさらに精製せずに次の段階において使用するのに十分に純粋である。
iPrOH(11mL/mmol)中のクロロシアノキノリン5(1.05当量)の攪拌懸濁液に、4を加える(1当量)。混合物をN2下で還流温度下で6〜8時間反応させる。反応混合物を蒸発乾固させ、そして得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt/ヘキサン混合物)により精製して純粋な6を生成せしめる。
化合物6をMeOH/NH3 7N(8mL/mmol)に溶解する。この溶液に、iPrOH(2mL/mmol)を加え、そして反応混合物を室温で30〜120分間攪拌する(TLCモニタリング)。混合物を濃縮乾固させ、そして得られる生成物をさらに精製せずに次の段階において使用する。
DMF(5mL/mmol)中の7の攪拌溶液に、Cs2CO3(3当量)、続いてアルキル化試薬(2.5当量)を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。
無水(anh.)CH2Cl2(100mL/mmol)中の8(1当量)の溶液に、グラブス触媒第二世代を加える(20%mol)。得られる混合物をN2大気下で攪拌しながら4時間還流する。その後、追加の触媒(20%mol)を加え、そして混合物をさらに2時間攪拌し、その時までに反応は本質的に完了する。溶媒を減圧下で除き、そして得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン)により精製して純粋な生成物9を生成せしめる。
MeOH(5mL/mmol)中の9(1当量)の溶液に、Pt/Cを加え(10% w/w)、そして得られる混合物をH2大気(バルーン)下に置き、そして室温で一晩(14時間)攪拌する。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、そして濃縮乾固させる。残留物を逆相HPLCにより精製して純粋な10を生成せしめる。
A.中間体の製造
[実施例A1]
エタノール(15mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.013mol)、5−アミノ−1−ペンタノール(0.013mol)およびチタン,テトラキス(2−プロパノレート)(0.014mol)の溶液を室温で1時間攪拌し、次に反応
混合物を50℃に加熱し、そして30分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてヒドロホウ酸ナトリウム(0.013mol)を少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして次に氷水(50ml)中に注ぎ出した。得られる混合物を20分間攪拌し、生じた沈殿物を濾過して分離し(濾液(I)を与える)、水で洗浄し、そしてDCM中で攪拌した(生成物を溶解するためそしてTi塩からそれを除くため)。混合物を濾過し、そして次に濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過し、最後に溶媒を蒸発乾固させた。濾液(I)をエタノールが除去されるまで蒸発させ、そして水性濃縮物をDCMで2回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発乾固させ、3.8g(93%)の中間体1を生成せしめた。
DCM(20mL)中の中間体1(0.0032mol)の溶液を室温で攪拌し、そしてDCM(5ml)中のジカルボン酸,ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.0032mol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、そして水で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発乾固させ、中間体2を生成せしめた。
無水酢酸(15mL)中の中間体2(0.0032mol)およびピリジン(0.032mol)の溶液を室温で16時間攪拌し、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてトルエンと共蒸着させた。残留物をそのようなものとして次の反応段階において使用し、1.47g(100%)の中間体3を生成せしめた。
d)カルバミン酸,[5−(アセチルオキシ)ペンチル][(2−アミノ−4−ブロモ−フェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体4)の製造
THF(50ml)中の中間体3(0.0033mol)の混合物をチオフェン溶液(0.5ml)の存在下でPt/C 5%(0.5g)を触媒として水素化した。H2(3当量)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、中間体4を生成せしめた。
[実施例A2]
THF(400ml)中の4−メトキシ−2−ニトロ−5−(フェニルメトキシ)−安息香酸,メチルエステル(0.166mol)およびトリエチルアミン(0.198mol)の混合物をDIPE(4ml)中チオフェンの存在下でPt/C(5g)を触媒として水素化した。水素(3当量)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をDIPE(300ml)で処理し、そして3時間攪拌し、次に得られる沈殿物を濾過して分離し、そして真空オーブン中で乾燥させ、45.9g(96%)の中間体5を生成せしめた。
DMF(30ml)中の中間体5(0.029mol)および1,1−ジメトキシトリメチルアミン(0.058mol)の混合物を攪拌し、そして2.5時間還流し、次に溶媒を蒸発させ、そしてトルエン(2x)と共蒸着させ、残留物(I)を生成せしめた。THF(40ml)中のn−BuLiの溶液、ヘキサン中2.5M(0.058mol)を攪拌し、そして−75℃に冷却し、そしてアセトニトリル(0.058mol)を30分で滴下して加えた。15分後に、THF(40ml)中の残留物(I)の溶液を滴下して
加え、そして反応を−75℃で酢酸(0.058mol)でクエンチし、次に混合物を室温に到達させ、そして水(50ml)で希釈した。有機溶媒(THF)を蒸発させ、そして水性濃縮物を2−プロパノール(10ml)で希釈した。この混合物を1時間攪拌し、そして次に得られる沈殿物を濾過し、そして空気乾燥させ、4.4gの中間体6を生成せしめた。濾液を蒸発させ、そして次に残留物を水およびDCM/MeOH(90/10)で処理した。得られる混合物を15分間攪拌し、そして得られる固体を集め、そして空気乾燥させ、1.8gの中間体6を生成せしめた。全収量:6.2g(70.4%)。
トリエチルアミン(3ml)およびTHF中の中間体6(0.016mol)の混合物をPd/C(1.0g)を触媒として水素化した。H2(1当量)の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、2.8gの中間体7を生成せしめた(そのようなものとして次の反応段階において使用する)。
無水酢酸(30ml)中の中間体7(0.011mol)およびピリジン(0.016mol)の混合物を95℃で油浴上で1時間加熱し、次に反応混合物を室温に到達させ、そして一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして次に残留物をDIPE(30ml)で処理し、そして混合物を2時間攪拌した。得られる沈殿物を集め、そして蒸発させ、2.58g(90.8%)の中間体8を生成せしめた。
塩化チオニル(25ml)中の中間体8(0.01mol)およびDMF(3滴)の混合物を80℃で油浴上で2時間加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をDIPEで処理し、そして混合物を1時間攪拌した。得られる固体を濾過して分離し、そして空気乾燥させた。残留物(2.7g)をDCMに溶解し、そしてNaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、2.5gの中間体9を生成せしめた。
2−プロパノール(20ml)中の中間体9(0.0018mol)および中間体4(0.0018mol)の混合物を65℃で油浴上で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH 99.7/0.3)。1つの画分を集め、そしてカラムをDCM/MeOH/THF(90/5/5)で再び溶出した。もう一つの画分を集め、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した(溶離剤:DCM/MeOH勾配)。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.61g(50.6%)の中間体10を生成せしめた。
MeOH(20ml)中の中間体10(0.000896mol)の攪拌溶液を水(5ml)中の炭酸カリウム(0.0018mol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次にpH:7まで酢酸で中和した。溶媒を蒸発させた。残留物をDC
Mで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させ、0.38g(73.1%)の中間体11を生成せしめた、融点114.3〜136.2℃。
B.化合物の製造
[実施例B1]
THF p.a.(40ml)中の中間体11(0.000649mol)およびADDP(0.00094mol)の混合物をトリブチルホスフィン(0.00094mol)で1時間処理し、そして次に追加のADDP(0.00094mol)およびトリブチルホスフィン(0.00094mol)を加えた。16時間後に、溶媒を部分的に蒸発させ、そして得られる濃縮物を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をTHF p.a.(40ml)に溶解し、そして次にADDP(2当量)、続いてトリブチルホスフィン(2当量)を加えた。得られる混合物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.0955g(26.0%)の化合物1を生成せしめた。
MeOH(5ml)中の化合物1(0.00012mol)の溶液をHCl/2−プロパノール(6N)(1ml)で処理し、そして反応混合物を週末にわたって攪拌した。得られる沈殿物を集め、そして真空オーブン中で乾燥させ、1塩酸塩として単離される、0.0197gの化合物2を生成せしめた。
C.薬理学的実施例
[実施例C.1]
EGFRのインビトロ阻害は、フラッシュプレート技術もしくはDavies,S.P.et al.,Biochem J.(2000),351;p.95−105により記述されるようなガラスファイバーフィルター技術のいずれかを用いて評価した。フラッシュプレート技術は、一般に、B.A.Brown et al.によりHigh Throughput Screening(1997),p.317−328.編集者:Devlin,John P.出版社:Dekker,New York,N.Y.に記述されている。
EGFRキナーゼ反応は、96ウェルマイクロタイターフラッシュプレート(PerkinElmer Life Sciences)において30℃で60分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応1.10−6M〜1.10−10Mが行われている。
イレッサRおよびタルセバTM(エルロチニブ)を対照化合物として用いた。100μlの反応容量は、54.5mMのTrisHCl pH8.0、10mMのMgCl2、100μMのNa3VO4、5.0μMの非標識ATP、1mMのDTT、0.009%のBSA、0.8μCiのAT33P、0.35μg/ウェルのポリ(GT)ビオチンおよび0.5μgのEGFR−キナーゼドメイン/ウェルを含有する。
EGFRキナーゼ反応は、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて25℃で10分間行われる。試験化合物の各々について総用量反応1.10−6M〜1.10−10Mが行われている。イレッサRおよびタルセバTM(エルロチニブ)を対照化合物として用いた。25μlの反応容量は、60mMのTrisHCl pH7.5、3mMのMgCl2、3mMのMnCl2、3μMのNa3VO4、50μg/mlのPEG20000、5.0μMの非標識ATP、1mMのDTT、0.1μCiのAT33P、62.5ng/ウェルのポリ(GT)および0.5μgのEGFR−キナーゼドメイン/ウェルを含有する。
[実施例C.2]
全細胞におけるEGFへの化合物の阻害効果を評価するために、卵巣癌細胞系(SKOV3)を上皮増殖因子刺激細胞増殖アッセイにおいて使用した。
以下の製剤は、本発明による動物およびヒト被験体への全身投与に適当な典型的な製薬学的組成物を例示する。
[実施例D.1]
A.I.(100g)、ラクトース(570g)および澱粉(200g)の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)およびポリビニルピロリドン(10g)の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース(100g)および水素化植物油(15g)を加えた。全体をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10,000個の錠剤を生成せしめた。
変性エタノール(75ml)中のメチルセルロース(10g)の溶液にCH2Cl2(150ml)中のエチルセルロース(5g)の溶液を加えた。次に、CH2Cl2(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融し、そしてジクロロメタン(75ml)に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)および濃縮色懸濁液(30ml)を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
Claims (12)
- 式:
ZはO、NHもしくはSを表し;
Yは−C3〜9アルキル−、−C3〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−CO−NR14−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−CO−NH−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−CO−NH−C1〜6アルキル−、−NH−CO−C1〜6アルキル−、−CO−C1〜7アルキル−、−C1〜7アルキル−CO−、C1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキル、−C1〜2アルキル−NH−CO−CH2R15−NH−を表し;
X1は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、NR16−CO−、NR16−CO−C1〜2アルキル、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
X2は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR11、NR11−C1〜2アルキル−、NR17−CO−、NR17−CO−C1〜2アルキル、Het20−C1〜2アルキル、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1〜6アルコキシ−、C1〜6アルキル−、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、C1〜4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、C3〜6シクロアルキル−、C3〜6シクロアルキルオキシ−、C1〜6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはNR4R5から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル、
C1〜4アルキルカルボニル−(ここで、該C1〜4アルキルは場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R3は水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜4アルケニルオキシ−を表すか、あるいはR3はC1〜4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR6R7、−カルボニル−NR8R9もしくはHet3−カルボニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表し;
R4およびR5は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルから選択され;
R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1〜4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−、Het11−C1〜4アルキル−またはAr2−C1〜4アルキル−から選択され;
R8およびR9は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−もしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択され;
R10は水素、C1〜4アルキル、Het5、Het6−C1〜4アルキル−、場合によりHet7−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R11は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1〜4アルキル−、場合によりHet19−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R12は水素、C1〜4アルキル、Het13、Het14−C1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R13およびR14は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het15−C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−から選択され;
R15は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいC1〜4アルキルを表し;
R16およびR17は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択され;
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het1は場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく;
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ
−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−、アミノC1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het3、Het4もしくはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het5はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het5は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het6およびHet7は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het6およびHet7は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het9もしくはHet10は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−もしくはアミノ−C1〜4アルキル−で置換されていてもよく;
Het11はインドリルもしくは
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het13はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het13は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het14はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het15およびHet21は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het16はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Het17はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het17は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het18およびHet19は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het18およびHet19は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het20はピロリジニル、2−ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリルもしくはピラゾリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het20は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりシアノ、C1〜4アルキルスルホニル−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
を有する化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - 化合物の別の群が、以下の制限:
ZがNHを表す;
Yが−C3〜9アルキル−、−C2〜9アルケニル−、−C1〜5アルキル−オキシ−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−、−CO−C1〜7アルキル−、−C1〜7アルキル−CO−もしくはC1〜6アルキル−CO−C1〜6アルキルを表す;
X1がO、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、NR16−CO、−NR16−CO−C1〜2アルキル−、NR10もしくは−NR10−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX1が−O−、−O−CH2−、NR10もしくは−NR10−C1〜2アルキル−を表す;
X2が直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、−O−N=CH−、Het20−C
1〜2アルキル、C1〜2アルキル、NR17−CO、−NR17−CO−C1〜2アルキル−、NR11もしくはNR11−C1〜2アルキル−を表し;特定の態様においてX2が直接結合、−O−N=CH−、−NR11−C1〜2アルキル−、−NR11−CH2−、Het20−C1〜2アルキル、NR17−CO、−NR17−CO−C1〜2アルキル−、−C1〜2アルキル、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表す;
R1が水素、シアノ、ハロもしくはヒドロキシ、好ましくはハロを表す;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C2〜6アルキニル−、Ar5もしくはHet1を表し;さらなる態様においてR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2〜6アルキニル−もしくはHet1を表す;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表す;
R10が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表す;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表す;
R16が水素、C1〜4アルキル−、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキルを表し;特にR16が水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
R17が水素、C1〜4アルキル−、Het21−C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキルを表し;特にR17が水素もしくはC1〜4アルキルを表す;
Het1が場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表す;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様においてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het14がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Het16がピペリジニル、モルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表す;
Het20がピロリジニル、2−ピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表す;
Het21がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het21が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
Ar4が場合によりシアノ、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4
アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す;
Ar5が場合によりシアノ、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシもしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が適用される式(I)の化合物からなる請求項1に記載の化合物。 - ZがNHを表し;
Yが−C3〜9アルキル−、−C1〜5アルキル−NR12−C1〜5アルキル−、−C1〜5アルキル−NR13−CO−C1〜5アルキル−、−C1〜6アルキル−NH−CO−もしくは−CO−NH−C1〜6アルキル−を表し;
X1が直接結合、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、−NR10−CH2−、−C1〜2アルキル−、−O−C1〜2アルキル、−O−もしくは−O−CH2−を表し;
X2が−O−、NR11、NR17−CO、NR17−CO−C1〜2アルキルもしくはHet20−C1〜2アルキルを表し;
R1が水素もしくはハロを表し;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシカルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−もしくはAr5を表し;
R3が水素、ヒドロキシ、C1〜4アルキルオキシ−、Ar4−C1〜4アルキルオキシを表すか、あるいはR3がC1〜4アルキルオキシ−もしくはHet2−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシを表し;
R10が水素を表し;
R11が水素、C1〜4アルキル−もしくはC1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し;
R12がHet14−C1〜4アルキル、特にモルホリニル−C1〜4アルキルを表し;
R13が水素を表し;
R17が水素を表し;
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2が場合によりヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;さらなる態様においてHet2が場合によりC1〜4アルキル−、好ましくはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し;
Het14がモルホリニル表し;
Het16がモルホリニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し;
Het20がピロリジニルもしくはピペリジニルを表し;
Ar4がフェニルを表し;
Ar5が場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す
請求項1に記載の化合物。 - R1置換基が式(I)の構造の4’位にあり、R2置換基が5’位にあり、そしてR3置換基が7位にある請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(I)のキナーゼインヒビター。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌のような細胞増殖性疾患を処置するための薬
剤の製造における請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。 - 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
- a)式(II)の既知の6−アセトキシ−4−クロロ−3−シアノ−キノリンを式(III)の適当な置換されたアニリンとカップリングさせて式(IV)の中間体を生成せしめ、そして式(IV)の中間体を脱保護し、続いて適当な条件下で閉環すること
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルもしくはHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10およびHet3は、式(I)の化合物についてのとおり定義される]
b)式(IVb)の中間体を脱保護し、続いて標準条件下で適切なアミノ化アルコールを用いる対応するエーテルの形成により式(XXVIII)の中間体を生成せしめること、脱保護、続いて閉環により式(I’b)の目標化合物を生成せしめること、
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR6R7、NR8R9−カルボニルもしくはHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9およびHet3は、式(I)の化合物についてのとおり定義され、
Y1およびY2は各々独立してC1〜5アルキル、CO−C1〜5アルキルもしくはCO−CH2R16−NH−を表す]
を含んでなる請求項1〜4に記載の化合物の製造方法。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする動物に投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患の処置方法。
- 式(XXX)
Y1およびY2は各々独立してC1〜5アルキル、CO−C1〜5アルキルもしくはC
O−CH2R15−NH−を表し;
X1は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR10、−NR10−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくは−C1〜2アルキル−を表し;
X2は直接結合、O、−O−C1〜2アルキル−、CO、−CO−C1〜2アルキル−、NR11、−NR11−C1〜2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−もしくはC1〜2アルキルを表し;
R1は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1〜6アルコキシ−、C1〜6アルキル−、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ヒドロキシもしくはハロから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1〜4アルキルオキシカルボニル−、C1〜4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1〜4アルキル−、C2〜6アルキニル−、C3〜6シクロアルキル−、C3〜6シクロアルキルオキシ−、C1〜6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、
ハロで置換されたC1〜6アルコキシ−、
ハロ、ヒドロキシもしくはNR4R5から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキル、
C1〜4アルキルカルボニル−(ここで、該C1〜4アルキルは場合によりヒドロキシもしくはC1〜4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
R4およびR5は各々独立して水素もしくはC1〜4アルキルから選択され;
R6およびR7は各々独立して水素、C1〜4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1〜4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−、Het11−C1〜4アルキル−またはAr2−C1〜4アルキル−から選択され;
R8およびR9は各々独立して水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−もしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択され;
R10は水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1〜4アルキル−、場合によりHet19−C1〜4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2〜4アルケニルカルボニル−、C2〜4アルケニルスルホニル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくは1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R11は水素、C1〜4アルキル、Het13、Het14−C1〜4アルキル−あるいは場合により水素、ヒドロキシ、アミノもしくはC1〜4アルキルオキシ−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R15は水素または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルもしくはグアニジノで置換されていてもよいC1〜4アルキルを表し;
R18はAr3、Ar4−C1〜4アルキル、C1〜4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2〜6アルケニルを表すか、あるいはR18はC1〜4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR6R7、NR8R9−カルボニルもしく
はHet3−カルボニルから選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜4アルキルを表し;
Het1はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het1は場合によりアミノ、C1〜4アルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、フェニル、フェニル−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく;
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−、アミノC1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het3、Het4およびHet8は各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het3、Het4もしくはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1〜4アルキル−、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het9およびHet10は各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルもしくはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het9もしくはHet10は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−もしくはアミノ−C1〜4アルキル−で置換されていてもよく;
Het11はインドリルもしくは
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルもしくはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−オキシ−C1〜4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het13はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het13は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ
−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het14はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het14は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het16はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該複素環は場合によりC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het17はピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het17は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Het18およびHet19は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、該Het18およびHet19は場合によりC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1〜4アルキル−、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−C1〜4アルキル−から選択される1個または可能であれば2個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
Ar1、Ar3、Ar4およびAr5は各々独立して場合によりシアノ、C1〜4アルキルスルホニル−、C1〜4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1〜4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1〜4アルキルオキシ−もしくはC1〜4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
の中間体、その製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。 - 式(I)の化合物の合成における式(XXX)の中間体の使用。
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