TWI511970B - Ｍｔｋｉ喹唑啉衍生物類 - Google Patents

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Description

MTKI喹唑啉衍生物類
本發明之目的是提供此激酶抑制劑，其係喹唑啉衍生的大環，以下也稱為多標的激酶抑制劑(MTKI)，發現具有抗增生活性，例如抗癌活性且其據此可用在類或動物體之治療方法，例如製造藥劑用於過度增生障礙例如動脈粥樣硬化症、再狹窄及癌症。本發明也關於製造該喹唑啉衍生物、含彼之醫藥組成物之方法以及其製造藥劑用於產生抗增生效應之用途。
人類基因組包括以某種方法利用5’-三磷酸腺苷(ATP)之某些2000種蛋白質，且其中某些500種編碼蛋白質激酶，也就是帶白質-酪胺酸及蛋白質-絲胺酸/纈胺酸激酶，其共有保存在順序及結構之催化功能域，但是其明顯不同在如何調節催化作用。一般來說，經由這些酶的基質磷酸化作用是組織化細胞訊號轉導及調節生物化學進程之天生佔主導地位的分子方式。因此不訝異地，細胞蛋白質之不正常磷酸化作用是疾病之印記且在使用激酶抑制劑作為藥劑在許多疾病狀態例如癌症、糖尿病、發炎及關節炎中用於醫療預防上有增加的價值。
具體地說，本發明之化合物經發現可抑制酪胺酸激酶(tyrosine kinase enzymes)，也稱為酪胺酸激酶(tyrosine kinases)。酪胺酸激酶是一種酶，其催化將三磷酸腺苷之末端磷酸根轉移至存在標的蛋白質中的酪胺酸殘餘物之酚系羥基。已知數種牽涉將細胞轉化成惡性腫瘤細胞之癌基因，編碼酪胺酸激酶包括生長因子受體例如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF及VEGF。此族的受體酪胺酸激酶且特別是EGF族的受體酪胺酸激酶經常存在於一般人類的癌症中，例如乳癌、非小細胞肺癌，包括肺之腺癌及鱗狀細胞癌、直腸或胃癌、前列腺癌、血癌及卵巢癌、支氣管癌或胰臟癌，這些是細胞增生障礙之實例。
據此，經認為酪胺酸激酶之選擇性抑制劑在細胞增生相關的障礙之治療中具有價值。對此觀點之支持是經由發展第一個以標的為基準之癌症藥劑Herceptin® (Trastuzumab)及GleevecTM (imatinib mesylate)而提供，Herceptin® (Trastuzumab)是目標對抗Her2/neu，其係在約30%患有侵入性乳癌之病人中發現擴大至100倍的一種酪胺酸激酶。在臨床試驗中，Herceptin® (Trastuzumab)對乳癌證明有抗腫瘤活性(L.K.Shawer et al,“Smart Drugs：Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”,2002,Cancer Cell Vol.1,117)，且據此提供針對受體酪胺酸激酶的醫療原理之證明。第二個實例之GleevecTM (imatinib mesylate)，是目標對抗艾柏森(abelson)酪胺酸激酶(BcR-Abl)，其係實質上存在於患有慢性骨髓性血癌(CML)及患有急性淋巴性血癌之15%至30%成年病人之組成活性胞質酪胺酸激酶。在臨床試驗中，GleevecTM (imatinib mesylate)顯現驚人的功效及很小的副作用，導致提交3個月內就核准。此藥劑經由臨床試驗及管理複審之通過速度已經成為快速藥 劑研發之案例學習(Drucker B.J.& Lydon N.,“Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.”,2000,J.Clin.Invest.105,3)。
其他支持是經由證明EGF受體酪胺酸激酶抑制劑，專一地減少移植癌症例如人類乳癌或人類鱗狀細胞癌在無胸腺裸小白鼠中的生長(T.R.Burke Jr.,Drugs of the Future,1992,17,119)。因此，在發展標的是EGFR受體之藥劑時，治療不同的癌症具有很重要的價值。例如，結合至EGFR的細胞外功能域之數種抗體正進行臨床試驗，包括ErbituxTM (也稱為C225,Cetuximab)，其係由Imclone Systems研發且在第III期之臨床試驗用於治療數種癌症。而且，數種口頭上承諾的活性藥劑，其係EGFR酪胺酸激酶之有效且相當專一性的抑制劑，目前在臨床試驗中有良好的進展。AstraZeneca化合物ZD1839，其目前稱為IRESSA® 且核准用於治療末期非小細胞肺癌，及OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774，其目前稱為TarcevaTM (艾羅帝(erlotinib))，在人類臨床試驗中顯現明顯的功效對抗數種癌症(Morin M.J.,“From oncogene to drug：development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents”,2000,Oncogene 19,6574)。
除了上述以外，EGF受體酪胺酸激酶顯示牽涉非惡性增生障礙例如牛皮癬(Elder et al.,Science,1989,243；811)。因此預期EGF型受體酪胺酸激酶之抑制劑將可用於治療過度細胞增生之非惡性增生障礙例如牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化症及再狹窄。
International Patent Application WO96/33980及J.Med.Chem.,2002,45,3865揭示4苯胺基取代之喹唑啉衍生物可作為酪胺酸激 酶且尤其是EGF型受體酪胺酸激酶之抑制劑使用。訝異地發現結構上不同的本發明式(I)之喹唑啉衍生物顯示具有酪胺酸激酶抑制活性。
據此本發明之目的是提供其他酪胺酸激酶抑制劑用於製造藥劑以治療細胞增生相關的障礙。
本發明係關於式(I)之化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽及立體化學異構物形式，其中Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、C1-2 烷基-CO-Het21 -CO- 、或Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-；X1 代表O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；在一個特定的具體實施例中，X1 代表O、-O-C1-2 烷基-或NR11 -C1-2 烷基；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 或NR12 -C1-2 烷基；在一個特定的具體實施例中，X2 代表直接鍵、-O-、-O-C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基-或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較宜是鹵基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 、Het1 或二羥基硼烷基；R3 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-，或R3 代表經一或可能二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或R4 代表經一或可能二或多個選自羥基-、鹵基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1 -4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基-、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基；R7 代表氫、羥基-C1-4 烷基-或C1-4 烷基；R8 代表C3-6 環烷基；Het6 -羰基-；Het7 -胺基羰基-；Het8 ；Het9 -氧基羰基-；Het10 -磺醯基-；C1-4 烷氧羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；經C1-4 烷基磺醯基-取代之單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；或 R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、NR25 R26 、胺基羰基氧基-、C1-4 烷基羰基氧基-、胺基羰基-、羥基-C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-及Het11 之取代基取代之C1-4 烷基；R9 代表氫或C1-4 烷基；R10 代表Het4 或經C1-4 烷基磺醯基-取代之C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基-或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 代表氫、C1-4 烷基-、C1-6 烷氧羰基-或經苯基取代之C1-6 烷氧羰基-；R13 代表氫、Het14 -C1-4 烷基、視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；特別是嗎福啉基-C1-4 烷基；R14 及R15 各獨立地選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 及R17 各獨立地代表氫、C1-4 烷基或經羥基-、C3-6 環烷基或苯基取代之C1 -4 烷基；或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R18 代表氫或視需要經羥基或苯基取代之C1-4 烷基；R19 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基，再更特別是氫；R20 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基-或R21 代表視需要經羥基、嘧啶基、二甲胺基或C1-4 烷氧基取代之單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-；R22 代表氫或視需要經羥基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基； R25 及R26 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；尤其是R25 及R26 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-或C1-4 烷基羰基-；R27 及R28 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；或對於彼等式(I)化合物其中Het2 代表選自經NR27 R28 -C1-4 烷基取代之嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基或經硫嗎福啉基，該R27 及R28 各獨立地代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R29 及R30 各獨立地代表氫、胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或視需要經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；R31 及R32 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧 基-之取代基取代之C1-4 烷基；R33 代表氫或C1-4 烷基；R34 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R35 代表氫或C1-4 烷基；R36 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R37 及R38 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、Het12 或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R39 及R40 各獨立地代表胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；Het1 代表噻唑基或2-硼-1,3-二氧戊環基其中該Het1 是視需要經一或可能二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基羰基-之取代基取代；Het2 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子(dioxide)-2H-硫吡 喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het2 是視需要經一或可能二或多個選自羥基、胺基、NR29 R30 、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷基磺醯基或視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；或Het2 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基之雜環基，其中該Het2 是視需要經一或可能二或多個選自視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；Het3 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可能二或多個選自羥基-、胺基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、胺基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基、NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基- 或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；或Het3 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可能二或多個選自NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；Het4 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het4 是經一或可能二或多個選自C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-、視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；Het5 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het5 是視需要經羥基、胺基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基-、C1-4 烷基取代；Het6 及Het7 各獨立地代表選自六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該雜環基是視需要經一或多個選自羥基-、胺基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-及C1-4 烷基-之取代基取代；Het8 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het8 是視需要經胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或視需要經一或多個選自胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、NR33 R34 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基) 胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；或Het8 代表選自呋喃基、六氫吡啶基或六氫吡基之雜環基，其中該Het8 是經胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、視需要經一或多個選自NR33 R34 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；Het9 及Het10 各獨立地代表選自六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該雜環基是視需要經一或多個選自羥基-、胺基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-及C1-4 烷基-之取代基取代；Het11 代表2-咪唑啶酮基-或Het12 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het12 是視需要經一或可能二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基取代；Het13 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基、六氫吡基或吡咯啶基之雜環基； Het14 及Het15 各獨立地代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het14 及Het15 是視需要經一或可能二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基之取代基取代；Het16 代表選自六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基，較宜是吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het21 代表吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het22 代表吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基；Het23 及Het25 各獨立地代表選自嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環基，其中該Het23 是視需要經一或可能二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基之取代基取代；Het24 代表嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基；Ar4 、Ar5 或Ar6 各獨立地代表視需要經硝基、氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代之苯基，較宜Ar4 或Ar5 各獨立地代表視需要經氰基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；Het1 代表視需要經一或可能二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-之取代基取代之2-硼-1,3-二氧戊環基；R13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基 -、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基；其中R8 代表Het7 -胺基羰基-；Het9 -氧基羰基-；Het10 -磺醯基-；C1-4 烷氧羰基；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-；經C1-4 烷基磺醯基取代之單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-；或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；或R8 代表經一或多個選自羥基C1-4 烷基磺醯基-、NR25 R26 、胺基羰基氧基-、C1-4 烷基羰基氧基-、胺基羰基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-及Het11 之取代基取代之C1-4 烷基；Het13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；特別是嗎福啉基-C1-4 烷基；且Het2 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基或硫嗎福啉基之雜環基，該Het2 是經一或可能二或多個選自經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基；或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基；或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基；或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；或Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基，視需要經視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基；或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-；或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基；或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基 取代。
在上述定義及下文中使用時，-鹵基是指氟、氯、溴及碘；-C1-2 烷基定義甲基或乙基；-C1-3 烷基定義含從1至3個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基等；-C1-4 烷基定義含從1至4個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基等；-C1-5 烷基定義含從1至5個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2,2-二甲基乙基等；-C1-6 烷基係指包括C1-5 烷基及其含6個碳原子之更多碳同系物，例如己基、1,2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；-C1-7 烷基係指包括C1-6 烷基及其含7個碳原子之更多碳同系物，例如1,2,3-三甲基丁基、1,2-甲基戊基等；-C3-9 烷基定義含從3至9個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；-C2-4 烯基定義含一個雙鍵及含從2至4個碳原子之直鏈及支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等；-C3-9 烯基定義含一個雙鍵及含從3至9個碳原子之直鏈及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；-C2-6 炔基定義含一個參鍵及含從2至6個碳原子之直鏈及支鏈烴基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等； -C3-6 環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基；-C1-4 烷氧基定義直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-C1-6 烷氧基係指包括C1-4 烷氧基及共多碳的同系物，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-多羥基-C1-4 烷基係指含二、三或更多羥基取代基之上述定義之C1-4 烷基，例如三氟甲基。
在上述定義及下文中使用時，名詞甲醯基係指式-CH(=O)之基。當X1 代表二價基-O-N=CH-時，該基是用碳原子連接至式(I)化合物帶有R3 、R4 之環狀部份且當X2 代表二價基-O-N=CH-時，該基是用碳原子連接至式(I)化合物帶有R1 、R2 之苯基部份。
在上述定義及下文中提到的雜環基，係指包括其全部可能的異構物形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1,2,4-三唑基及1,3,4-三唑基；二唑基包括1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基及1,3,4-二唑基；噻二唑基包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基及4H-吡喃基。
而且，在上述定義及下文中提到的雜環基，可以經由任何環碳或適當的雜原子連接至式(I)分子之其他部份。據此，例如當雜環基是咪唑基時，其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；當其是噻唑基時，其可以是2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；當其是三唑基時，其可以是1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,3,4-三唑-1-基及1,3,4-三唑-2-基；當其是苯並噻唑基時，其可以是2-苯並噻唑基、4-苯並噻唑基、5-苯並噻唑基、6-苯並噻唑基及7-苯並噻唑基。
上述提到的藥學上可接受的加成鹽係指式(I)化合物可以形成之醫療有效無毒的酸加成鹽形式。後者可以方便地得自用合適的酸處理鹼形式。適當的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸類；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。
上述提到的藥學上可接受的加成鹽係指式(I)化合物可以形成之醫療有效無毒的鹼加成鹽形式。此鹼加成鹽形式之實例是例如鈉、鉀、鈣鹽，以及與藥學上可接受的胺例如氨、烷基胺類、乙二苄胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、胺基酸例如精胺酸、賴胺酸。
相反地，該鹽形式可經由用適當的鹼或酸處理而轉化成自由態酸或鹼形式。
上述使用的名詞加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可以形成之溶劑化物，此溶劑化物是例如水合物、醇鹽等。
上述使用的名詞立體化學異構物形式是定義式(I)化合物具有的可能不同異構物以及構形形式。除非另外說明或指出，化合物之化學命名係指全部可能的立體化學及構形異構物形式之混合物，該混合物包括基本分子結構之全部非對掌異構物、對掌異構物及/或構形物。式(I)化合物之全部立體化學異構物形式不論是在純的形式或彼此之混合物都包括在本發明之範圍內。
部份式(I)化合物也可存在其互變異構物形式，此形式雖然在上式中沒有明確指出，也包括在本發明之範圍內。
式(I)化合物之N-氧化物形式係指彼等式(I)化合物其中一或多 個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。
第一群根據本發明的化合物是彼等式(I)化合物其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、或Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-；X1 代表O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；在一個特定的具體實施例中，X1 代表O、-O-C1-2 烷基-或NR11 -C1-2 烷基；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 或NR12 -C1-2 烷基；在一個特定的具體實施例中，X2 代表直接鍵、-O-、-O-C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基-或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較宜是鹵基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 、Het1 或二羥基硼烷基；R3 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-，或R3 代表經一或可能二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或R4 代表經一或可能二或多個 選自羥基-、鹵基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基-、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基；R7 代表氫或C1-4 烷基；R8 代表C3-6 環烷基；Het6 -羰基-；Het7 -胺基羰基-；Het8 ；Het9 -氧基羰基-；Het10 -磺醯基-；單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；經C1-4 烷基磺醯基-取代之單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基；或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；或R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、NR25 R26 、胺基羰基氧基-、胺基羰基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-及Het11 之取代基取代之C1-4 烷基；R9 代表氫或C1-4 烷基-；R10 代表Het4 或經C1-4 烷基磺醯基-取代之C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基-或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 代表氫、C1-4 烷基-、C1-6 烷氧羰基-或經苯基取代之C1-6 烷氧羰基-；R13 代表氫、Het14 -C1-4 烷基、視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；特別是嗎福啉基-C1-4 烷基；R14 及R15 各獨立地選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 及R17 各獨立地代表氫、C1-4 烷基或經羥基-或苯基取代之C1-4 烷基；或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R18 代表氫或視需要經羥基或苯基取代之C1-4 烷基； R19 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基，再更特別是氫；R20 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基-或R21 代表視需要經羥基、嘧啶基、二甲胺基或C1-4 烷氧基取代之單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-；R22 代表氫或視需要經羥基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 及R26 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；尤其是R25 及R26 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-或C1-4 烷基羰基-；R27 及R28 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R29 及R30 各獨立地代表氫、胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或視需要經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基- 之取代基取代之C1-4 烷基羰基；R31 及R32 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R33 代表氫或C1-4 烷基；R34 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R35 代表氫或C1-4 烷基；R36 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R37 及R38 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、Het12 或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R39 及R40 各獨立地代表胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；Het1 代表噻唑基或2-硼-1,3-二氧戊環基其中該Het1 是視需要經一或可能二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基 -、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基羰基-之取代基取代；Het2 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het2 是視需要經一或可能二或多個選自羥基、胺基、NR29 R30 、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷基磺醯基或視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；或Het2 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基是視需要經一或可能二或多個選自視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；Het3 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可能二或多個選自羥基-、胺基、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、胺基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基、NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；或Het3 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可能二或多個選自NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；Het4 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het4 是經一或可能二或多個選自C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-、視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；Het5 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het5 是視需要經羥基、胺基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基-、C1-4 烷基取代；Het6 及Het7 各獨立地代表選自六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該雜環基是視需要經一或多個選自羥基-、胺基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-及C1-4 烷基-之取代基取代；Het8 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het8 是視需要 經胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或視需要經一或多個選自胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、NR33 R34 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；或Het8 代表選自呋喃基、六氫吡啶基或六氫吡基之雜環基，其中該Het8 是經胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、視需要經一或多個選自NR33 R34 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代；Het9 及Het10 各獨立地代表選自六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該雜環基是視需要經一或多個選自羥基-、胺基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-及C1-4 烷基-之取代基取代；Het11 代表2-咪唑啶酮基-或Het12 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之 雜環基，其中該Het12 是視需要經一或可能二或多個選自羥基-、胺基或C1-4 烷基-之取代基取代；Het13 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基、六氫吡基或吡咯啶基之雜環基；Het16 代表選自六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基，較宜是吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het21 代表吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het22 代表吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基；Het23 代表選自嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環基，其中該Het23 是視需要經一或可能二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-之取代基取代；Ar4 、Ar5 或Ar6 各獨立地代表視需要經硝基、氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代之苯基，較宜Ar4 或Ar5 各獨立地代表視需要經氰基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；Het1 代表視需要經一或可能二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-之取代基取代之2-硼-1,3-二氧戊環基；R13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；或 R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基-、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基。
另一群根據本發明的化合物是彼等式(I)化合物其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；特別是Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；X1 代表直接鍵、O、-O-C1-2 烷基-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-、CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基-；特別是X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基；R2 代表氫、鹵基、氰基、C2-6 炔基、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧羰基-或Het1 ；特別是R2 代表氫、鹵基、氰基、乙炔基(-C≡CH)、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧羰基-或Het1 ；更特別是R2 代表氫、鹵基、氰基、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧羰基-或Het1 ；R3 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基或經鹵基取代之C1-6 烷氧基-；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取 代基取代之C1-4 烷氧基-；特別是R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-或NR7 R8 之取代基取代之C1-4 烷氧基-；R7 代表氫、羥基C1-4 烷基-或C1-4 烷基；R8 代表C1-4 烷氧羰基或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基或NR25 R26 之取代基取代之C1-4 烷基；特別是R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基或NR25 R26 之取代基取代之C1-4 烷基；R11 代表氫、C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基；特別是R11 代表氫或C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基；R13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；R14 及R15 各獨立地代表氫或C1-4 烷基；特別是R14 及R15 各獨立地代表氫；R16 及R17 各獨立地代表氫或視需要經C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；在一個特別的具體實施例中，R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R21 代表氫或C1-4 烷氧羰基；特別是R21 代表C1-4 烷氧羰基；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 及R26 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基羰基；特別是R25 及R26 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；R27 及R28 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰 基或C1-4 烷基羰基；特別是R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表視需要經一或可能二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基羰基-之取代基取代之2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表視需要經C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基-NR27 R28 取代之1,1-二酮基硫嗎福啉基；或Het2 代表經C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基-NR27 R28 取代之六氫吡啶基或六氫吡基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基；特別是Het20 代表吡咯啶基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基；更特別是Het20 代表吡咯啶基；Het25 代表選自嗎福啉基或六氫吡基之雜環基，其中該雜環基是視需要經C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基之取代基取代；Ar4 、Ar5 或Ar6 各獨立地代表視需要經硝基、氰基、羥基、羥基C1-4 烷基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基。
另一群根據本發明的化合物是彼等式(I)化合物其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO- 、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；特別是Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；X1 代表直接鍵、O、-O-C1-2 烷基-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-、CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基-；特別是X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基；R2 代表氫、鹵基、C2-6 炔基、氰基或Het1 ；特別是R2 代表氫、鹵基、C2-6 炔基或Het1 ；更特別是R2 代表氫、鹵基、乙炔基或Het1 ；或R2 代表氫、鹵基、氰基或Het1 ；R3 代表氫；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基-；特別是R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-或NR7 R8 之取代基取代之C1-4 烷氧基-；R7 代表氫或C1-4 烷基；R8 代表C1-4 烷氧羰基或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基、C1-4 烷氧羰基或NR25 R26 之取代基取代之C1-4 烷基-；特別是R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基或NR25 R26 之取代基取代之C1-4 烷基-；R11 代表氫或C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基； R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R14 及R15 代表氫；R16 及R17 各獨立地代表氫或視需要經C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；在一個特別的具體實施例中，R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R21 代表氫或C1-4 烷氧羰基；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 及R26 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或-C1-4 烷基-NR27 R28 取代；Het20 代表吡咯啶基；Het25 代表選自嗎福啉基或六氫吡基之雜環基，其中該雜環基是視需要經C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基取代；Ar4 代表苯基；Ar5 代表苯基；或Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基；特別是經C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-或 NR7 R8 取代之C1-4 烷氧基。
一群有價值的化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；特別是Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表O或-O-C1-2 烷基-；特別是X1 代表O；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基；特別是X2 代表直接鍵或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基；特別是R1 代表氫；R2 代表鹵基、C2-6 炔基、氰基或Het1 ；特別是R2 代表鹵基、乙炔基或Het1 ；更特別是R2 代表鹵基或Het1 ；R3 代表氫；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自Het2 、NR7 R8 、羥基及C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷氧基；特別是R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基；R7 代表氫或C1-4 烷基；R8 代表經NR25 R26 或C1-4 烷基磺醯基取代之C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基-；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R16 及R17 代表氫、C1-4 烷基或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R23 代表氫或C1-4 烷基；特別是R23 代表C1-4 烷基；R23 也可代表氫當 R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 及R26 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代；特別是Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基；經C1-4 烷氧羰基取代之六氫吡啶基；或經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代之六氫吡基；Ar4 代表苯基；Ar5 代表苯基；或Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基。
一群有價值的化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、C1-6 烷基-NH-CO-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；特別是Y代表-C3-9 烷基-、C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表O或-O-C1-2 烷基-；特別是X1 代表O；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基；特別是X2 代表-CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基；特別是R1 代表氫；R2 代表鹵基、C2-6 炔基、氰基或Het1 ；特別是R2 代表鹵基、乙炔基 或Het1 ；更特別是R2 代表鹵基或Het1 ；R3 代表氫；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自Het2 、NR7 R8 、羥基及C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷氧基；特別是R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自Het2 、NR7 R8 或羥基之取代基取代之C1-4 烷氧基；R7 代表氫、羥基-C1-4 烷基-或C1-4 烷基；R8 代表C1-4 烷基羰基、C1-4 烷氧羰基或經羥基-C1-4 烷氧基-、NR25 R26 、C1-4 烷基羰基氧基-或C1-4 烷基磺醯基取代之C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基-；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R16 及R17 各獨立地代表氫、C1-4 烷基或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R23 代表視需要經Het25 取代之C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 及R26 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代；特別是Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基；經C1-4 烷氧羰基取代之六氫吡啶基；或經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代之六氫吡基；Het25 代表嗎福啉基；Ar4 代表苯基； Ar5 代表苯基；或Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基。
一群更有價值的化合物包括彼等式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表O或-O-C1-2 烷基-；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基；R1 代表氫或鹵基；R2 代表鹵基、乙炔基或Het1 ；R3 代表氫或氰基；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經一或可能二或多個選自Het2 、NR7 R8 、羥基及C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷氧基；R7 代表氫或C1-4 烷基；R8 代表經NR25 R26 或C1-4 烷基磺醯基取代之C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基-；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R16 及R17 代表氫、C1-4 烷基或R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R23 代表C1-4 烷基；R23 也可代表氫當R16 及R17 與和其連接之碳原子一起形成C3-6 環烷基；R25 、R26 、R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代；Ar4 及Ar5 代表苯基；Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基。
其他特殊群組的化合物是：-彼等式(I)化合物其中-X1 -代表-O-；-彼等式(I)化合物其中-X1 -代表-C1-2 烷基-；-彼等式(I)化合物其中-X1 -代表-NR11 -，特別是-NH-；-彼等式(I)化合物其中-X2 -代表-NR12 -C1-2 烷基，特別是-N(CH3 )-C1-2 烷基-；-彼等式(I)化合物其中R1 是氟、氯或溴；-彼等式(I)化合物其中R2 是氟、氯或溴；-彼等式(I)化合物其中R2 是Het1 ，尤其是2-硼-1,3-二氧戊環基；-彼等式(I)化合物其中R4 是在式(I)結構之7位置；-彼等式(I)化合物其中R4 代表經羥基及一個選自NR7 R8 或Het2-之取代基取代之C1-4 烷氧基；-彼等式(I)化合物其中R7 是氫或甲基且R8 代表胺基羰基-C1-4 烷基-、NR25 R26 、C1-4 烷基磺醯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基羰基氧基-C1-4 烷基或Het11 -C1-4 烷基-；特別是彼等式(I)化合物其中R7 是氫或甲基且R8 代表胺基羰基-C1-4 烷基-、NR25 R26 、C1-4 烷基磺醯基-C1-4 烷基-或Het11 -C1-4 烷基-；-彼等式(I)化合物其中Het2 代表六氫吡啶基、1,1-二酮基硫嗎福啉基或六氫吡基且該Het2 視需要經一或可能二或多個選自NR39 R40 、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基或C1-4 烷基磺醯基之取代基取代；特別是彼等式(I)化合物其中Het2 代表六氫吡啶基或六氫吡基且該Het2 視需要經一或可能二或多個選自NR39 R40 、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基或C1-4 烷基磺醯基之取代基取代。
在本發明之另一個具體實施例中，X2 取代基是在式(I)結構之2’位置，R1 取代基代表氫或鹵基且在4’位置，R2 取代基代表鹵基且 在5’位置，R3 取代基在2位置且R4 取代基在7位置。或者是，X2 取代基在式(I)結構之3’位置，R1 取代基代表氫或鹵基且在4’位置，R2 取代基代表鹵基且在5’位置，R3 取代基在2位置且R4 取代基在7位置。
本發明之化合物可經由從事有機化學之技藝者經常使用且揭示在例如下列文獻中的任何數種標準合成方法製備：”Heterocyclic Compounds”-Vol.24(part4)p 261-304 Fused pyrimidines,Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.,Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2001,130-137。
在發明說明的實驗部份中，另一個實例之特別群組的化合物是彼等式(I)化合物其中-X1 -代表-O-，以下稱為式(3)化合物。該化合物一般是從已知的6-乙醯氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(II’)開始製備，後者可分別從商業化供應的蔾蘆酸及4-羥基-3-甲氧基苯甲酸製備。
後者與經適當取代的苯胺(III’)在標準情形下偶合，例如在2-丙醇中，在從40-100℃之加溫下攪拌3-12小時，完成中間化合物(IV’)(流程圖1)。
V=氫或保護基例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷矽烷基X2 、R1 及R2 是根據式(I)化合物之定義
根據T.W.Greene及P.G.M.Wuts,3rd edition,1998在Protective Groups in Organic Synthesis之說明將式(IV’)中間物去除保護，隨後在Mitsunobu情形下進行環閉合而得到巨環化合物(1)，其在本發明化合物之合成中作為起始化合物使用(流程圖2-其中V式如上述之定義)。
V=氫或保護基例如甲基羰基、第三丁基、甲基、乙基、苄基或三烷矽烷基X2 、R1 及R2 是根據式(I)化合物之定義
簡要地說，該式(1)之巨環化合物是使用此項技藝中已知的情形去甲基化，例如下文流程圖3 & 4所提供，隨後與適當的醇烷基化，例如下文流程圖5之說明。
將1(1當量)、LiCl(7當量)及Na2 S．9H2 O(7當量)在DMF之攪拌懸浮液在微波情形下加熱至140℃直到完成(30分鐘)。使反應混合物冷卻至環境溫度後倒入冰水中。將混合物過濾並將黃色沈澱物再度溶解在DCM/MeOH(9：1)及部份HCOOH並經由矽膠過濾器純化(洗提液：DCM/MeOH 9.5/0.5)。收集純的部份，蒸發並與甲苯 共同蒸發而得到純的2(產量：70%)。
將1(1當量)及KI(10當量)在DMA之攪拌懸浮液中加入HBr(48%在H2O中)並同時在反應混合物中通入N2 氣泡。將混合物快速加熱至130℃並在此溫度攪拌直到完成(±2小時)。使反應混合物冷卻至70℃後倒入冰/H2 O/NH3 中。將混合物過濾並將黃色沈澱物再度溶解在THF/MeOH(2：1)，濃縮並與甲苯共同蒸發。從2-丙醇結晶後得到純的2(產量：42-78%)。
其中R代表Ar4 -C1-4 烷基-、C1-4 烷基-或R代表經一或可能二或多個選自羥基、鹵基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷基，Ar4 、Het2 、R7 及R8 是根據上述式(I)化合物之定義。
在2(1當量)、醇(8當量)及三苯基膦(2當量)於THF之攪拌懸浮液中逐滴加入DIAD(2當量)並將混合物在室溫攪拌60分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物從乙腈碾製後得到純的3。
對於彼等式(3)化合物其中R1 或R2 代表乙炔基，通常是用下列 合成流程圖(流程圖6)。簡要地說，將式(3)化合物之鹵化形式使用三甲矽烷基乙炔乙醯基化，隨後將乙炔基去除保護而得到通式(5)之化合物。
其中R是根據上述流程圖5之定義
在3(1當量)於吡咯啶之攪拌溶液中加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(20莫耳%)及CuI(觸媒)。將反應混合物加熱至75℃並加入三甲矽烷基乙炔(2.5當量)。將混合物在此溫度攪拌直到反應實質上完成後經由短柱矽藻土過濾並濃縮至乾。將殘留物再度溶解在EtOAc並分配在EtOAc及水中。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘留物在乙腈中用MP-TMT處理過夜。然後過濾，將樹脂用乙腈及DCM清洗，將過濾液濃縮後得到4。
將化合物4及在MeOH中的K2 CO3 飽和水溶液(1：1)在室溫攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘留物再度溶解在DCM並用水清洗。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )並在真空濃縮，將殘留物經由管柱層析法或逆相HPLC純化後得到純的5。
特定群組的化合物是彼等式(3)化合物其中R代表經NR7 R8 或Het2 取代之C1-4 烷基，其中該Het2 是經由氮原子連接至分子之其他 部份。該通式(7)之化合物通常是根據合成流程圖7從通式(2)之中間化合物開始製備。
其中R7 及R8 是根據式(I)之定義，或R7 及R8 與和其連接之氮原子形成雜環基，其中該雜環基是根據上述式(I)化合物中Het2 之定義。
在2(1當量)、溴丙醇(2當量)及三苯基膦(2當量)於THF之攪拌懸浮液中逐滴加入DIAD(2當量)並將混合物在室溫攪拌60分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，並將粗產物從乙腈碾製後得到純的6。
在6(1當量)於乙腈之攪拌懸浮液中加入胺(20當量)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物在真空濃縮，並將粗產物從乙腈碾製後得到純的7。
上述之替代方法，且特別是對於彼等式(7)化合物其中C1-4 烷基部份還經羥基取代，該化合物是使用親核性加成反應從環氧乙烷同系物3’製備(流程圖8)。
其中R7 及R8 是根據式(I)之定義，或R7 及R8 與和其連接之氮原子形成雜環基，其中該雜環基是根據上述式(I)化合物中Het2 之定義。
在3’(1當量)於2-丙醇之攪拌懸浮液中加入胺(20當量)並將混合物在70℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻，並使產物從2-丙醇結晶後得到純的8。
當必要或需要時，可以在任何順序下進行下列一或多個後續步驟：(i)去除任何殘留的保護基；(ii)將式(I)化合物或其保護形式轉化成其他式(I)化合物或其保護形式；(iii)將式(I)化合物或其保護形式轉化成式(I)化合物或其保護形式之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑化物；(iv)將式(I)化合物或其保護形式之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑化物轉化成其他式(I)化合物或其保護形式；(v)將式(I)化合物或其保護形式之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑化物轉化成其他式(I)化合物或其保護形式之N-氧化物、鹽、四級胺或溶劑化物；(vi)當式(I)化合物是得到(R)及(S)對掌異構物之混合物時，解離混合物而得到所要的對掌異構物。
式(I)化合物、其N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構物形式可以使用此項技藝中已知的方法轉化成其他根據本發明之化合物。
從事此藝者將了解在上述方法中，中間化合物之官能基可能需要經由保護基保護。
需要保護的官能基包括羥基、胺基及羧酸。用於羥基之合適保護基包括三烷矽烷基(例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲矽烷基)、苄基及四氫吡喃基。用於胺基之合適保護基包括第三丁酯基或苄酯基。用於羧酸之合適保護基包括 C(1-6) 烷基或苄基酯類。
官能基之保護及去除保護可以在反應步驟之前或之後進行。
此外，在式(I)化合物中的N-原子可以經由此項技藝中已知的方法使用CH3 -I在合適的溶劑例如2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺中甲基化。
根據此項技藝中已知的官能基轉化方法，式(I)化合物也可以彼此轉化，部份實例列於下文中。
根據此項技藝中已知的將三價氮轉化成其N-氧化物形式之方法，也可將式(I)化合物轉化成對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常是經由使式(I)之起始物質與3-苯基-2-(苯基磺醯基)唑啶或與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵基取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如第三丁基過氧化氫。合適的溶劑是例如水、低碳醇例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及這些溶劑之混合物。
本發明中的部份式(I)化合物及部份中間物可含不對稱碳原子。該化合物及該中間物之純的立體化學異構物形式可以得自經由施行此項技藝已知的方法。例如，非對掌異構物可經由物理方法例如分步結晶法或層析技術例如逆流分布、液相層析法等方法分離。對掌異構物可得自外消旋混合物經由先將該外消旋混合物用合適的解離劑例如對掌性酸轉化成非對掌異構性鹽或化合物之混合物；然後經由例如分步結晶法或層析技術例如液相層析法等方法物理性分離該非對掌異構性鹽或化合物之混合物；且最後將該分離的非對掌異構性鹽或化合物轉化成對應的對掌異構物。純的 立體化學異構物形式也可得自適當的中間物及起始物質之純的立體化學異構物形式，條件是該反應是以立體專一性進行。
分離式(I)化合物及中間物的對掌異構物形式之替代方法牽涉液體層析法，特別是使用對掌性固相之液體層析法。
在上述反應方法中使用的部份中間物及起始物質是已知的化合物且可得自商業化供應或根據此項技藝中已知的方法製備。
根據下文在實驗部份之說明，本發明化合物之生長抑制效應及抗腫瘤活性經在試管內、受體酪胺酸激酶例如EGFR、Abl、Fyn、FlT1、HcK或Sar激酶族例如Lyn、Yes及cSRC之酶測試法中證明。在替代的測試法中，化合物之生長抑制效應是在多種癌細胞系中測試，特別是在卵巢癌細胞系SKOV3及鱗狀癌細胞系A431使用此項技藝已知的細胞毒性測試法例如MTT。
據此，本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構物形式供在醫療中使用。更確定地說，在治療或預防細胞增生仲介的疾病。式(I)化合物及其藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、四級胺及立體化學異構物形式以下稱為根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物特別有用的障礙是動脈粥樣硬化症、再狹窄、癌症及糖尿病併發症例如是網膜病變。
鑑於根據本發明之化合物之用途，提供一種治療細胞增生障礙例如動脈粥樣硬化症、再狹窄及癌症之方法，該方法包括將醫療有效量根據本發明之化合物用藥至對此治療有需要之動物，例如患有細胞增生障礙之哺乳動物包括人類。
該方法包括全身或局部用藥有效量根據本發明之化合物至動物包括人類。從事此藝者將了解本發明EGFR抑制劑之醫療有效量係指足以引發生長抑制效應之量且此量尤其是根據瘤形成的大小 、種類、化合物在醫療調合物中的濃度、及病人的情形而變化。通常，EGFR抑制劑用藥作為醫療劑用於治療細胞增生障礙例如動脈粥樣硬化症、再狹窄及癌症之量，是經由臨床醫生逐案決定。
通常，合適的劑量是導致EGFR抑制劑在治療部位之濃度範圍是在0.5毫微莫耳濃度至200微莫耳濃度且更常在5毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度。為了得到這些治療濃度，需要治療的病人通常用藥0.01毫克/公斤至300毫克/公斤體重，特別是從10毫克/公斤至100毫克/公斤體重。如上所述，上述量可以逐案改變。在這些治療方法中，根據本發明之化合物較宜在用藥前調製。根據下文之說明，合適的醫藥調合物是經由已知的方法使用已知且容易取得的成份製備。
由於其作為EGFR抑制劑之高度選擇性，上述定義之式(I)化合物也可用於標示及鑑定受體酪胺酸激酶受體中的激酶功能域。關於此目的，可以標記本發明之化合物，特別是經由其放射性同位素部份或完全取代分子中的一或多個原子。重要的經標記的化合物之實例是含至少一個鹵基之彼等化合物，其係碘、溴或氟之放射性同位素；或含至少一個11C-原子或氚原子之彼等化合物。
一個特別的群組包括彼等式(I)化合物其中R1 是放射性鹵素原子。原則上，含鹵素原子之任何式(I)化合物是容易經由用合適的同位素取代鹵素原子而放射性標記化。關於此目的之合適的鹵素放射性同位素是放射活性碘例如122 I、123 I、125 I、131 I；放射活性溴例如75 Br、76 Br、77 Br及82 Br，及放射活性氟例如18 F。放射活性鹵素原子之加入可經由合適的交換反應或經由使用上述製備式(I)之鹵素衍生物之方法進行。
放射性標記之另一個有價值的形式是經由用11C-原子取代碳原子或經由氚原子取代氫原子。
因此，該放射性標記的式(I)化合物可以在生物物質中用於專一性標記受體部位之方法。該方法包括步驟(a)放射性標記式(I)化合物，(b)將此放射性標記的化合物用藥至生物物質且隨後(c)偵測從放射性標記的化合物之放射。
或者是，用合適的同位素標記化合物。在此形式之標示中，氫、碳及氮之天然豐富的同位素(1H、12C及14N)經這些元素之安定同位素(分別是2 H[氘]、13 C及15 N)取代。用安定的同位素取代可用於兩個主要目的：
-將安定的同位素摻混至蛋白質、碳水化合物及核酸中，在原子等級下促進其結構測定。
-利用化合物經安定的同位素標記之增加的質量進行代謝研究。
名詞生物物質係指包括具有生物來源之每種物質。更確定地說，此名詞係指組織樣本、血漿或體液以及動物，尤其是溫血動物，或動物之部份例如器官。
當用在活體內測試法時，放射性標記的化合物在適當組成物中用藥至動物並使用成像技術，例如Single Photon Emission Computerized Tomography(SPECT)或Position Emission Tomography(PET)等，偵測該放射性標記的化合物之位置。在此方法中，可以偵測特定受體位置在整個體內之分布並可經由上述成像技術目視含該受體位置之器官。此經由用藥放射性標記的式(I)化合物而成像器官並偵測從放射活性化合物放射之方法也構成本發明之一部份。
在另一個方面，本發明提供根據本發明之化合物用於製造藥劑以治療任何上述細胞增生障礙或適應症之用途。
根據本發明之化合物，在此也稱為活性成份，其需要達到醫 療效應之量當然是隨著特定的化合物、用藥途徑、病人之年齡及情形、及被治療的特定障礙或疾病而改變。合適的每日劑量是從0.01毫克/公斤至300毫克/公斤體重，特別是從10毫克/公斤至100毫克/公斤體重。治療方法也可包括在每天1至4次攝取之攝生法中用藥活性成份。
雖然活性成份可單獨用藥，其較宜以醫藥組成物存在。據此，本發明還提供含根據本發明之化合物以及藥學上可接受的載劑或稀釋劑之醫藥組成物。在與組成物之其他成份相容且不會傷害其使用者方面，該載劑或稀釋劑必須是「可接受」。
本發明之醫藥組成物可以經由製藥技藝中熟知的任何方法製備，例如使用揭示在Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th ed.,Mack Publishing Company,1990，參見特別是Part 8：Pharmaceutical preparations and their Manufacture)。將作為活性成份之醫療有效量的特定化合物，在鹼形式或加成鹽形式，與藥學上可接受的載劑密切混合，該載劑決定於所要用藥之製劑形式而可有多種不同的形式。這些醫藥組成物需要是在單元給藥的形式，合適較宜供全身用藥，例如口服、皮下或不經腸道用藥；或局部用藥例如經由吸入、鼻子噴霧、眼睛滴劑或經由乳液、膠體或洗滌劑等。例如，在製備口服給藥形式之組成物時，可以使用任何常用的製藥介質，例如在口服液體製劑例如懸浮液、漿劑、酏劑及溶液之情形下，可用水、二醇、油、醇等；在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑之情形下，可用固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為用藥之方便性，片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯是使用固體藥學載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常使用無菌的水，至少是大部分，雖然可包括其他成份，例如幫助溶解度。例如可以製 備注射的溶液，其中載劑含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。也可以製備注射的懸浮液，在此情形下可以使用適當液體載劑、懸浮劑等。在合適供皮下用藥之組成物中，載劑視需要含穿透促進劑及/或合適的溼化劑，視需要結合少量比例之合適的添加劑，該添加劑對皮膚不會造成任何明顯的破壞效應。該添加劑可以促進用藥至皮膚及/或可以幫助製備所要的組成物。這些組成物可以在不同的方式下用藥，例如作為經皮貼劑、作為點劑或作為軟膏。
特別有利於將上述醫藥組成物調製成給藥單元形式，以方便用藥及劑量之一致性。在本發明說明及申請專利範圍中使用的給藥單元形式係指合適作為單位劑量之物理上分離的單元，各單元含預先決定量之活性成份，經計算與所需的藥學載劑結合可產生所要的醫療效應。此給藥單元形式之實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉包、糯米劑、注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等及其分開的多重劑。
 實驗部份
以下，名詞’THF’係指四氫呋喃，’DIPE’係指二異丙醚，’DMF’係指N,N-二甲基甲醯胺，’NaBH(OAc)3 ’係指三乙醯氧基硼氫化鈉，’EtOAc’係指乙酸乙酯，’EDCI’係指N’-(乙基碳化醯亞胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺單鹽酸鹽，’HOBT’係指1-羥基-1H-苯並三唑， ’CDI’係指1,1’-羰基雙-1H-咪唑，’DIPEA’係指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，’NaBH4 ’係指四氫硼酸鈉(-1)，’DMA’係指二甲基乙醯胺，’DIAD’係指二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯，’HBTU’係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-苯並三唑六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物，’HATU’係指1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽(1-)，’HOAT’係指3-羥基-3H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶。
A.中間物之製備 實例A1
a)製備中間物(1)
將N-[(4-氯-2-硝基苯基)乙醯基]甘胺酸乙酯(0.023莫耳)在THF(250毫升)之混合物用Pt/C(2.0克)作為觸媒在4%噻吩存在下載DIPE(1毫升)中氫化。消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。將所得的殘留物懸浮在DIPE，然後將懸浮液在沸騰溫度下攪拌，冷卻並經由過濾收集所要的產物，得到6.2克(100%)之中間物(1)。
b)製備中間物(2)
將4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.00050莫耳)及中間物(1)(0.00050莫耳)在2-丙醇(5毫升)之混合物在壓力試管內及80℃(油浴溫度)攪拌16小時，然後將反應混合物過濾並將濾紙殘留物空氣乾燥，得到0.165克(67.7%)之中間物(2)。
c)製備中間物(3)
將中間物(2)(0.0244莫耳)於NH3 /CH3 OH(7N)(50毫升)及CH3 OH(100毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜後在減壓及室溫下將溶劑蒸發。最後，將所得的殘留物在60℃乾燥(真空)過夜，得到8.2克(75%)之中間物(3)。
d)製備中間物(4)
將中間物(3)(0.0318莫耳)及Cs2 CO3 (0.0690莫耳)於DMF(120毫升)之混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入1,2-二溴乙烷(0.117莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發並將殘留物與甲苯共同蒸發。將所得的殘留物在DIPE中攪拌並將所得的產物過濾，得到6.93克(91%)之中間物(4)。
e)製備中間物(5)
將中間物(4)(0.00181莫耳)及4-嗎福啉乙胺(0.00907莫耳)於乙醇(20毫升)之混合物在100℃之微波爐中加熱90分鐘後將反應混合物經由逆相高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.39克(36%)之中間物(5)。
f)製備中間物(6)
將中間物(5)(0.00065莫耳)及氫氧化鋰(0.0032莫耳)在乙醇(20毫升)及H2 O(2毫升)之混合物在室溫攪拌2小時後在減壓下將溶劑蒸發，得到中間物(6)(定量產量)。
實例A2
a)製備中間物(7)
將4-氯-5-氟-2-硝基苄醛(0.0491莫耳)、N-甲基-L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(0.0589莫耳)及鈦(4+)2-丙醇鹽(0.0737莫耳)在1,2-二氯乙烷 (100毫升)中的混合物在室溫攪拌30分鐘。加入NaBH(OAc)3 (0.0589莫耳)。將混合物攪拌過夜，然後在CH2 Cl2 中稀釋，用10%K2 CO3 水溶液淬滅並過濾。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，得到16.5克(定量產量)之中間物(7)(S-組態)。
b)製備中間物(8)
將中間物(7)(0.0491莫耳)、Fe(0.246莫耳)及NH4 Cl(0.491莫耳)於THF/CH3 OH/H2 O(4/4/2；500毫升)之混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻至室溫並過濾。將過濾液在CH2 Cl2 中稀釋。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，得到13克(96%)之中間物(8)(S-組態)。
c)製備中間物(9)
將4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0162莫耳)及中間物(8)(0.0162莫耳)在CH3 CN(150毫升)之混合物攪拌並迴流4小時，然後冷卻至室溫，在真空將溶劑蒸發並將殘留物溶解在10% K2 CO3 水溶液及CH2 Cl2 。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，將殘留物(6.4克)在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液； CH2 Cl2 /CH3 OH 100/0至99/1；15-40微米)。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到3.09克(37%)之中間物(9)(S-組態)。
d)製備中間物(10)
將中間物(9)(0.0061莫耳)於NH3 /CH3 OH(7N)(20毫升)及CH3 OH(100毫升)中的混合物在室溫攪拌40小時，然後蒸乾。將殘留物溶解在CH3 CN/DIPE。將沈澱物過濾並乾燥，得到1.93克(70%)之中間物(10)(熔點：234℃；S-組態)。
e)製備中間物(11)
將Cs2 O3 (0.0063莫耳)添加至中間物(10)(0.0042莫耳)於無水DMF(20毫升)之溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。加入胺基甲酸(3-溴丙基)-1,1-二甲基乙酯(0.0046莫耳)於無水DMF(5毫升)之溶液。將混合物在室溫攪拌3小時，倒入H2 O並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，得到2.8克(定量產量)之中間物(11)(S-組態)。
f)製備中間物(12)
將中間物(11)(0.0042莫耳)於HCl水溶液(6N)(20毫升)及二烷(100毫升)之混合物在60℃攪拌3小時，然後冷卻至室溫並蒸乾。將殘留物溶解在乙醇/乙醚。在N2 流動下將沈澱物過濾並在真空乾燥，得到2.24克(100%)之中間物(12)之鹽酸鹽(．3.02HCl．1.88H2 O；S-組態；熔點：175℃)。
g)製備中間物(13)
在50℃及激烈攪拌下，將中間物(12)(0.0018莫耳)逐滴添加至EDCI(0.0037莫耳)、HOBT(0.0037莫耳)及三乙胺(0.008莫耳)在CH2 Cl2 /THF(50/50；1000毫升)之溫熱溶液(50℃)歷經3小時。將溶劑蒸發後，將殘留物溶解在K2 CO3 水溶液(10%)。將混合物用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。使殘留物(1克)從乙醇/DIPE結晶。將沈澱物過濾並乾燥。使此部份再度從CH3 CN結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.21克(24%)之中 間物(13)(熔點：270℃；S-組態)。
h)製備中間物(14)
將中間物(13)(0.0001莫耳)、硫化鈉(0.001莫耳)及氯化鋰(0.0011莫耳)於DMF(1毫升)之混合物在室溫攪拌5分鐘，然後在90℃之微波爐中加熱15分鐘，倒入飽和的NaHCO3 並用乙醚萃取三次。將有機層用飽和的NaCl清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(1.3克)在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 100/0至90/10；15-40微米)。收集所要的部份並將溶劑蒸發。使殘留物從CH3 CN結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.406克(84%)之中間物(14)(熔點：196℃；S-組態)。
i)製備中間物(15)
將1-溴-3-氯丙烷(0.0012莫耳)添加至中間物(14)(0.0008莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0016莫耳)在CH3 CN/DMF(8毫升)之懸浮液。將混合物攪拌並迴流18小時，然後冷卻至室溫，倒入H2 O並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.85克)在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 100/0至97/3；15-40微米)。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到0.24克(58%)之中間物(15)(S-組態)。
實例A3
a)製備中間物(16)
將中間物(15)(0.0005莫耳)、1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(0.001莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0005莫耳)在CH3 CN(3毫升)之混合物攪拌並迴流過夜。再度加入1-六氫吡羧酸1,1-二甲基乙酯(0.001莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0005莫耳)。將混合物攪拌並迴流18小時，冷卻至室溫，倒入H2 O並用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.487克)在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.05至90/10/0.5；5微米)。收集純的部份並將溶劑蒸發，得到0.165克(46%)之中間物(16)(S-組態；熔點：140℃)。
b)製備中間物(17)
將HCl/2-丙醇(0.3毫升)添加至中間物(16)(0.0001莫耳)在CH3 OH(3毫升)之混合物。將混合物在室溫攪拌過夜，然後在室溫攪拌18小時並蒸乾。將此鹽酸鹽溶解在K2 CO3 水溶液(10%)。將混合物用CH2 Cl2 萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，得到0.095克(100%)之中間物(17)(S-組態)。
實例A4
a)製備中間物(18)
將4-溴-2-硝基苯基乙酸(0.077莫耳)及HOBT(0.077莫耳)在CH2 Cl2 (550毫升)之混合物在室溫攪拌。加入CDI(0.077莫耳)並持續攪拌10分鐘。然後加入DIPEA(0.077莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。一次加入L-亮胺酸甲酯鹽酸鹽(0.077莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。再度加入HOBT(0.077莫耳)、CDI(0.077莫耳)及DIPEA(0.077莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌整個週末。將混合物用H2O淬滅並將液層分離。將有機層用飽和的K2 CO3 水溶液(1x)及HCl(1N)(1x)清洗，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將紅色膠狀產物從2-丙醇碾製。將灰色固體過濾並乾燥，得到 7.87克之中間物(18)(S-組態)。
b)製備中間物(19)
將中間物(18)(0.056莫耳)在甲苯(219毫升)之混合物攪拌(混合物(1))。將NH4 Cl(0.283莫耳)在H2 O(151毫升)之混合物加入混合物(1)並在下一個步驟中加入Fe(0.283莫耳)。將反應混合物迴流過夜。然後加入另一份NH4 Cl(0.283莫耳)及Fe(0.283莫耳)並將反應混合物迴流1小時。使混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將液層分離並將水層用甲苯清洗。將合併的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發，得到20.1克之中間物(19)(S-組態)。
c)製備中間物(20)
將中間物(19)(0.055莫耳)在2-丙醇(200毫升)之溶液加熱至70℃(溶液(1))。將4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.066莫耳)在2-丙醇(200毫升)之溶液也加熱至70℃並將此溶液添加至溶液(1)。在70℃持續攪拌75分鐘。再度加入4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.027莫耳)在2-丙醇(100毫升)之溶液並將混合物再攪拌2小時。將溶劑蒸發並將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99.5/0.5至90/10)。收集產物部份並將溶劑蒸發，得 到13.82克之中間物(20)(S-組態)。
d)製備中間物(21)
將中間物(20)(0.081莫耳)在CH3 OH(400毫升)之混合物在室溫下攪拌。加入NH3 /CH3 OH(7N)(200毫升)並將反應混合物在室溫下攪拌95分鐘。將溶劑蒸發並將殘留物從2-丙醇碾製。將乳黃色固體過濾並乾燥，得到43克(99.9%)之中間物(21)(S-組態)。
e)製備中間物(22)
將中間物(21)(0.0113莫耳)在DMF(300毫升)之混合物攪拌。加入K2 CO3 水溶液(0.056莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌35分鐘。然後加入1,3-二溴丙烷(0.113莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌40小時。將反應混合物過濾，並在減壓下濃縮至約20毫升。將濃縮物倒入H2 O並將沈澱物過濾並乾燥，得到7.16克(97.1%)之中間物(22)(S-組態)。
f)製備中間物(23)
將中間物(22)(0.003832莫耳)及4-嗎福啉基丙胺(0.0383莫耳)在乙醇(40毫升)之混合物在100℃加熱1小時後經由高效能液相層析儀純化。將有機溶劑蒸發並將水層濃縮至~20毫升。用NaOH水溶液(1N)將濃縮物鹼化至pH是~10並用EtOAc萃取。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將混合物濃縮，得到9.14克之中間物(23)(S-組態)。
g)製備中間物(24)
將中間物(23)(0.007909莫耳)在CH3 OH(40毫升)及H2 O(4毫升)之混合物在室溫攪拌直到溶解。加入氫氧化鋰(0.0395莫耳)並將反應混合物攪拌85分鐘。將反應混合物濃縮並將殘留物乾燥，得到5.53克(99.6%)之中間物(24)(S-組態)。
h)製備中間物(25)
將HATU(0.002052莫耳)及HOAT(0.00008551莫耳)在DMA(50毫升)之混合物逐滴添加至中間物(24)(0.0007126莫耳)及DIPEA(0.002138莫耳)在DMA(50毫升)之混合物。將反應混合物攪拌過夜。加入H2 O並將混合物濃縮至~10毫升。將EtOAc加入混合物使成為溶液。加入H2 O並將兩個液層分離。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將所得的殘留物經由高效能液相層析法純化(NH4 HCO3 緩衝液)。收集產物部份，將溶劑蒸發並將殘留物乾燥，得到中間物(25)(S-組態；定量產量)。
i)製備中間物(26)
將中間物(25)(0.0007314莫耳)在吡咯啶(10毫升)之混合物攪拌並加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00003657莫耳)及碘化銅(觸媒量)，並將反應混合物加熱至75℃。加入乙炔基三甲基矽烷(0.001828 莫耳)並持續加熱30分鐘。然後再度加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00003657莫耳)及乙炔基三甲基矽烷(0.001828莫耳)並使混合物反應270分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並用CH3 OH清洗。將溶劑蒸發並將殘留物再度溶解在EtOAc並用H2 O清洗兩次。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將粗殘留物再度溶解在CH3 CN並加入MP-TMT樹脂(0.0003657莫耳)以清除任何殘留的Pd。將此混合物在室溫攪拌36小時後過濾。將樹脂用CH3 OH清洗並將過濾液蒸發，得到0.48克之中間物(26)(S-組態)。
實例5A
a)製備中間物(27)
將4-氯-1-(氯甲基)-2-硝基苯(0.81莫耳)及丙二酸二乙酯(0.794莫耳)懸浮在己烷(300毫升)。加入K2 CO3 水溶液(0.81莫耳)。然後，加入18-冠-6(0.008莫耳)。將所得的反應混合物在N2 氣壓下攪拌並迴流30小時。將反應混合物冷卻至20℃。將此混合物用水(750毫升)萃取。將液層分離。將水層用甲苯清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )過濾並將溶劑蒸發，得到255.8克之中間物(27)。
b)製備中間物(28)
將中間物(27)(255.8克，0.466莫耳)溶解在乙酸(1000毫升)。 加入20% HCl水溶液(1000毫升)並將所得的反應混合物攪拌並迴流16小時。將反應混合物冷卻至20℃並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在水(500毫升)並用10% NaOH水溶液(500毫升)處理。將此混合物攪拌1小時。將此混合物用乙醚(3x500毫升)萃取，然後用濃HCl酸化，導致從冷卻的水層沈澱。將沈澱物過濾並乾燥，得到109克之中間物(28)(熔點：109-111℃)。
c)製備中間物(29)
將中間物(28)(0.015莫耳)及HOBT(0.015莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)之混合物在室溫攪拌30分鐘。加入CDI(0.015莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將所得的溶液添加至α-胺基環己基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.01875莫耳)及二異丙基甲基胺/樹脂(10.05莫耳)在CH2 Cl2 (70毫升)之混合物並將反應混合物在室溫搖動過夜。加入過量的清除劑樹脂(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氫銨及磺酸樹脂MP(70-90篩目)並將混合物搖動18小時。將混合物過濾。將過濾液在室溫濃縮，得到中間物(29)(S-組態；定量產量)。
d)製備中間物(30)
將中間物(29)(0.001莫耳)於2-丙醇(20毫升)之混合物用5% Pt/C(觸媒量)作為觸媒在氧化釩(q.s.)及4%噻吩溶液存在下在DIPE(q.s.)中氫化。消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到中間物(30)(S-組態；定量產量)。
e)製備中間物(31)
將4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.001莫耳)及中間物(30)(1當量；0.001莫耳)於2-丙醇(25毫升)之混合物在80℃攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫並直接用在下一個步驟，得到中間物(31)(S-組態；定量產量)。
f)製備中間物(32)
將中間物(31)(0.0010莫耳)於2-丙醇(25毫升)及NH3 /CH3 OH(5 毫升)之混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到中間物(32)(S-組態；定量產量)。
g)製備中間物(33)
將中間物(32)(粗)及Cs2 CO3 (5當量)於DMF(5毫升)之混合物在室溫攪拌30分鐘。加入胺基甲酸(3-溴丙基)-1,1-二甲基乙酯(1.1當量)並將反應混合物在室溫攪拌18小時。在減壓下將溶劑蒸發，得到中間物(33)(S-組態；定量產量)。
h)製備中間物(34)
將中間物(33)(粗)於HCl(6N)(2毫升)及二烷(2毫升)之混合物在60℃攪拌16小時。在減壓下將溶劑蒸發，得到中間物(34)(S- 組態；定量產量)。
實例A6
a)製備中間物(35)
將4-溴-2-硝基苄醛(0.013莫耳)、5-胺基-1-戊醇(0.013莫耳)及鈦(4+)2-丙醇鹽(0.014莫耳)在乙醇(15毫升)之溶液在室溫攪拌1小時，然後將反應混合物加熱至50℃並攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫並逐滴加入NaBH4 (0.013莫耳)。將反應混合物攪拌過夜後倒入冰水(50毫升)。將所得的混合物攪拌20分鐘，將形成的沈澱物過濾(得到過濾液(I))，用H2 O清洗並在CH2 Cl2 中攪拌(溶解產物並從Ti-鹽分離)。將混合物過濾並將過濾液乾燥(MgSO4 )及過濾，最後將溶劑蒸乾。將過濾液(I)蒸發至去除乙醇並將水性濃縮物用CH2 Cl2 萃取2次。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾，得到3.8克(93%)之中間物(35)。
b)製備中間物(36)
將中間物(35)(0.0047莫耳)、甲醛(0.025莫耳)及鈦(4+)2-丙醇鹽(0.0051莫耳)在乙醇(150毫升)之溶液加熱至50℃並攪拌1小時，然後在室溫下逐滴加入NaBH4 (0.026莫耳)。將反應混合物攪拌過夜後用水(100毫升)淬滅。將所得的混合物攪拌1小時，將形成的沈 澱物過濾並清洗。將有機過濾液濃縮，然後將水性濃縮物用CH2 Cl2 萃取並乾燥。將溶劑蒸乾並將殘留物經由矽膠過濾(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH從98/2至95/5)。收集產物部份並將溶劑蒸乾，得到0.5克之中間物(36)。
c)製備中間物(37)
將中間物(36)(0.0015莫耳)及吡啶(0.015莫耳)在乙酸酐(8毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜，然後將溶劑蒸發並與甲苯共同蒸發，得到中間物(37)(定量產量)。
d)製備中間物(38)
將中間物(37)(0.0015莫耳)於THF(50毫升)之混合物用5% Pt/C(0.5克)作為觸媒在4%噻吩溶液存在下在DIPE(0.5毫升.)中氫化。消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到0.5克之中間物(38)。
e)製備中間物(39)
將中間物(38)(0.0015莫耳)及4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0015莫耳)在2-丙醇(30毫升)之混合物加熱至80℃並將反應混合物攪拌1天。在減壓下將溶劑蒸發，得到0.83克之中間物(39)。
f)製備中間物(40)
將中間物(39)(0.0015莫耳)於CH3 OH(25毫升)之溶液在室溫攪拌並加入K2 CO3 (0.003莫耳)在H2O(2.5毫升)之溶液，然後將反應混合物加熱至60℃並攪拌18小時。將溶劑蒸發並加入H2 O(20毫升)，然後將混合物用乙酸中合併將形成的沈澱物過濾。在減壓下將過濾液濃縮並將濃縮物用CH2 Cl2 萃取，過濾，然後乾燥(MgSO4 )，並在減壓下將混合物濃縮，得到0.5克(70%)之中間物(40)。
g)製備中間物(41)
將中間物(40)(0.0011莫耳)於THF(50毫升)之溶液在室溫下攪拌並加入三丁基膦(0.0016莫耳)，然後加入1,1’-(偶氮二羰基)雙六氫吡啶(0.0016莫耳)並將反應混合物攪拌2小時。將溶劑蒸發至1/3原先體積。將所得的沈澱物過濾並清洗。將過濾液蒸發並將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將有機溶劑蒸發。將水性濃縮物用CH2 Cl2 萃取兩次並將有機層乾燥(MgSO4 )，將溶劑蒸乾並將殘留物在50℃乾燥(真空)，得到0.004克(0.8%)之中間物(41)。
h)製備中間物(42)
將氫溴酸在水中的48%溶液(5毫升)添加至中間物(41)(0.0058莫耳)及碘化鉀(0.044莫耳)在DMA(55毫升)在N2 氣流及室溫下攪拌之懸浮液。將反應混合物在130℃攪拌2.5小時。將反應混合物倒入冰水。將液層分離。將水層用NaOH(1N)中和化並將所得的沈澱物過濾，然後溶解在CH2 Cl2 ，用水清洗，分離並將有機層乾燥，過濾並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物在水中攪拌，過濾 ，溶解在THF並將溶劑蒸發(加入甲苯並在旋轉蒸發器上共沸)，得到1.58克(61%)之中間物(42)。
i)製備中間物(43)
將二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯(0.0158莫耳)逐滴添加至中間物(42)(0.007895莫耳)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.0631莫耳)及三苯基膦(0.0158莫耳)在THF(120毫升)在室溫攪拌之懸浮液。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。在真空將溶劑蒸發。將殘留物在室溫及CH3 CN中攪拌10分鐘。將沈澱物過濾，用CH3 CN清洗並乾燥，得到3.37克(78%)之中間物(43)。
j)製備中間物(44)
將中間物(43)(0.0009166莫耳)在吡咯啶(10毫升)中攪拌。加入二氯雙(三苯基膦)鈀(0.00004583莫耳)，隨後加入碘化銅(觸媒量)。將混合物加熱至70℃。加入乙炔基三甲基矽烷(0.002292莫耳)並將反應混合物在70℃攪拌4.75小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並將濾紙殘留物用CH3 OH清洗。將過濾液濃縮，將 濃縮物再度溶解在EtOAc，然後分配在水及EtOAc。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物再度溶解在CH3 CN並用MP-TMT樹脂(0.002292莫耳)處理以去除任何殘留的Pd。將混合物緩慢攪拌經週末。將混合物過濾。將樹脂用CH3 OH清洗並將過濾液的溶劑蒸發，得到0.400克之中間物(44)。
實例A7
a)製備中間物(45)
將2-(甲胺基)乙醇(0.077莫耳)在CH2 Cl2 (180毫升)之溶液在室溫攪拌。加入肆(2-甲基-2-丙醇基鈦酸鹽(1-)(0.077莫耳)，隨後加入三乙胺(0.077莫耳)。加入4-溴-5-氟-2-硝基苄醛(0.077莫耳)並將混合物攪拌90分鐘。加入NaBH(OAc)3 (0.0847莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌18小時。將混合物倒入NaHCO3 水溶液。將沈澱物過濾。將液層分離。將有機層用水(2x)清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1至98/2)。收集所要的部份並將溶劑蒸發，得到18克之中間物(45)。
b)製備中間物(46)
將中間物(45)(0.059莫耳)在EtOAc(250毫升)之混合物在室溫及大氣壓力下，用5% Pt/C(2克)作為觸媒在氧化釩(0.5克)及4%噻吩溶液存在下在DIPE(2毫升)中氫化。消耗H2 (3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發，得到中間物(46)(定量產量)。
c)製備中間物(47)
將中間物(46)(0.0396莫耳)及4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(0.0396莫耳)在2-丙醇(300毫升)之混合物在75℃攪拌1天。再度加入4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉醇乙酸酯(5克)並將反應混合物再度在75℃攪拌1天。在減壓下將溶劑蒸發，得到中間物(47)(定量產量)。
d)製備中間物(48)
將中間物(47)(0.0396莫耳)於NH3 /CH3 OH(200毫升)及CH3 OH(100毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將所得的沈澱物過濾，清洗並乾燥(真空，60℃)，得到15.7克之中間物(48)。
e)製備中間物(49)
將中間物(48)(0.0347莫耳)於DMF(150毫升)之溶液在室溫攪拌並用K2 CO3 水溶液(0.16莫耳)處理。將反應混合物在室溫攪拌45分鐘。加入1,3-二溴丙烷(0.31莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物倒入冰/水，攪拌10分鐘，並將所得的沈澱物過濾，清洗並乾燥(真空，60℃)。將固體在DIPE中攪拌，過濾，清洗，然後差度在60℃之真空乾燥，得到19.2克(97%)之中間物(49)。
f)製備中間物(50)
將中間物(49)(0.033莫耳)、2-硝基苯磺醯胺(0.10莫耳)及三苯基膦(0.0495莫耳)在THF(700毫升)之溶液在室溫攪拌。逐滴加入二氮雜二羧酸雙(1-甲基乙基)酯(0.0495莫耳)在THF(50毫升)之溶液並將反應混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留勿再矽膠上經由管柱層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到中間物(50)(定量產量)。
實例A8
a)製備中間物(51)
將DIAD(0.005莫耳)逐滴加入中間物(42)(0.0017莫耳)、(2R)-環氧乙烷甲醇(0.0105莫耳)及三苯基膦(0.005莫耳)在THF(30毫升)之混合物，在室溫攪拌5小時。將沈澱物過濾，用THF清洗並乾燥，得到0.545克(64%)之中間物(51)(R-組態)。
實例A9
a)製備中間物(52)
將DIAD(0.0003莫耳)逐滴加入中間物(42)(0.000138莫耳)、3-溴-1-丙醇(0.00055莫耳)及三苯基膦(0.0003莫耳)在THF(2毫升)及在室溫攪拌之混合物。將反應混合物在室溫攪拌1小時。在N2溫和氣流下將溶劑蒸發，得到中間物(52)(定量產量)。
B.化合物之製備 實例B1
製備化合物(1)
將HBTU(0.00195莫耳)添加至中間物(6)(0.00069莫耳)及DIPEA(0.00324莫耳)在N,N-二甲基乙醯胺(250毫升)在室溫之攪拌溶液，然後將反應混合物攪拌3小時並在減壓下將溶液與甲苯共同蒸發。將所得的殘留物經由逆相高效能液相層析法純化(洗提液1：NH4 OAc；洗提液2：NH4 HCO3 )。收集純的產物部份並在減壓下將溶劑蒸發。將所得的殘留物(0.030克)從2-丙醇結晶，然後將所得的沈澱物過濾並乾燥(真空)，得到0.0165克化合物(1)。
實例B2
製備化合物(2)及化合物(3)
將中間物(15)(0.0002莫耳)、2-(甲胺基)乙醇(0.0005莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0002莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)之混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻至室溫，倒入H2 O並用CH2 Cl2 萃取，將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.16克)在kromasil 上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.05至88/12/1.2；5微米)。收集兩個部份並將溶劑蒸發，得到0.009克(6%)化合物(3)(S-組態)及0.05克(31%)化合物(2)(S-組態)。
實例B3
製備化合物(4)
將中間物(15)(0.0002莫耳)、N-(2-胺基乙基)乙醯胺(0.0005莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0002莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)之混合物攪拌並迴流過夜。再度加入N-(2-胺基乙基)乙醯胺。將混合物攪拌並迴流5小時，然後冷卻至室溫，倒入H2 O並用CH2 Cl2 萃取，將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.146克)在kromasil上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 99/1/0.05至75/25/1；5微米)。收集純的部份並將溶劑蒸發。將殘留物(0.042克，27%)從乙醚結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.034克(22%)化合物(4)(S-組態；熔點：112℃)。
實例B4
製備化合物(5)
將中間物(15)(0.0002莫耳)、乙醇胺(0.0005莫耳)及K2 CO3 水溶液(0.0002莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)之混合物攪拌並迴流過夜。加入CH3 OH。將混合物在室溫攪拌18小時，倒入H2 O並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.12克)在kromasil上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4至86/4/1.4；5微米)。收集純的部份並將溶劑蒸發，得到0.048克(33%)化合物(5)(S-組態)。
實例B5
製備化合物(6)
將中間物(17)(0.0001莫耳)、N-(2-氯乙基)乙醯胺(0.0001莫耳)、K2 CO3 水溶液(0.0003莫耳)及碘化鉀(0.004克)在乙醇(3毫升)之混合物攪拌並迴流3天，然後冷卻至室溫，倒入H2 O並用CH2 Cl2 萃取，將有機層分離，乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將殘留物(0.097克)在kromasil上經由管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.5至90/10/0.5；5微米)。收集純的部 份並將溶劑蒸發。將殘留物(0.042克，42%)從CH3 CN結晶。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.032克(32%)化合物(6)(S-組態；熔點：136℃)。
實例B6
製備化合物(7)
將中間物(26)(0.0006848莫耳)在飽和K2 CO3 水溶液(60毫升)及CH3 OH(60毫升)之混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在CH2 Cl2 /H2 O。將液層分離並將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾並將溶劑蒸乾。將粗殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /CH3 OH 99/1至95/5；管柱用CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )95/5清洗)。所要的部份在矽膠上再度經由快速管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )100/0至97/3)。收集產物部份並將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法(乙酸銨緩衝液)純化。收集產物部份，將CH3 CN蒸發並將水層調成鹼性(pH=10)。用CH2 Cl2 萃取產物。將分離的有機層乾燥並將溶劑蒸發，得到0.419克化合物(7)(S-組態)。
實例B7
製備化合物(8)
將HBTU(過量)及DIPEA(3當量)於DMF(3毫升)之溶液在室溫攪拌。逐滴加入中間物(34)(粗)在DMF(2毫升)之溶液(Zymark)。將所得的反應混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.016克化合物(8)(S-組態)。
實例B8
製備化合物(9)
將氫氧化鋰(0.340克，0.0081莫耳)添加至中間物(44)(0.0006莫耳)在CH3 OH(25毫升)及H2 O(5毫升)在室溫攪拌之混合物。將反應混合物在40℃攪拌1小時。在減壓下將混合物濃縮至五分之一原先體積。將濃縮物倒入水中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將沈澱物過濾，在THF(20毫升)中攪拌1小時，然後將沈澱物再度過濾。將固體溶解在THF/CH3 OH 1/1(200毫升)。將其過濾並將過濾液在減壓下蒸發。將殘留物乾燥，然後在CH3 CN中攪拌1小時。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.142克(48%)之化合物(9)。
實例B9
製備化合物(10)
在Cs2CO3(0.018莫耳)、CH3 CN(100毫升)及N,N,N-三丁基-1-丁基碘化銨(0.0072莫耳)之攪拌混合物中加入中間物(50)(0.0036莫耳)在CH3 CN(300毫升)在60℃之溶液。將反應混合物在60℃攪拌4小時。在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法純化。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到1.4克之化合物(10)。
實例B10
製備化合物(11)
將中間物(42)(0.0017莫耳)、胺基甲酸(3-羥基丙基)-1,1-二甲基乙酯(0.0041莫耳)及三苯基膦(0.0038莫耳)在THF(20毫升)之混合物在室溫攪拌。逐滴加入DIAD(0.004莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌1小時。將溶劑蒸發並將殘留物在CH3 CN(50毫升)中攪拌。將沈澱物過濾，用CH3 CN清洗並乾燥，得到0.815克(80%)之化合物(11)。
實例B11
製備化合物(12)
將中間物(51)(0.00032莫耳)及1,1-二氧硫嗎福啉(0.00185莫耳)在2-丙醇(2毫升)之混合物在70℃攪拌2小時。加入DMF(2毫升)並將所得的反應混合物在70℃攪拌16小時。使反應混合物在室溫緩慢冷卻。將沈澱物過濾並乾燥，得到0.108克(53%)之化合物(12)(R-組態)。
實例B12
製備化合物(13)
將中間物(52)(0.003190莫耳)在CH3 CN(20毫升)中攪拌。加入N-(2-胺基乙基)乙醯胺(2毫升)並將所得的反應混合物在室溫攪拌過夜。加入K2 CO3 水溶液(0.009569莫耳)並將反應混合物攪拌並迴流2小時，然後冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發。將水加入殘留物中並將此混合物在室溫攪拌30分鐘。將黃色沈澱物過濾並乾燥。將此部份在Biotage筒上經由快速管柱層析法純化(洗提液： CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )95/5至80/20)。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到0.94克之化合物(13)。
實例B13
製備化合物(14)
將中間物(52)(0.003544莫耳)在CH3 CN(20毫升)中攪拌。加入2-(甲基磺醯基)乙胺鹽酸鹽(0.007088莫耳)。加入K2 CO3 水溶液(0.0106莫耳)並將反應混合物攪拌並迴流過夜，然後冷卻至室溫並在真空將溶劑蒸發。將水加入殘留物中並將此混合物在室溫攪拌10分鐘。將黃色沈澱物過濾並乾燥。將此部份在Biotage筒上經由快速管柱層析法純化(洗提液：CH2 Cl2 /(CH3 OH/NH3 )從100/0至94/6)。收集產物部份並將溶劑蒸發，得到1.24克(58%)之化合物(14)。
表F-1列出根據上述其中一個實例製備之化合物。下列縮寫用在表中：M.P.代表熔點。
表F-1
化合物鑑定 LCMS-方法
HPLC梯度是經由Waters Alliance HT 2790系統提供且管柱加熱器設定在40℃。從管柱之流動是分流至Waters 996光二極體陣列(PDA)偵測器極Waters-Micromass ZQ質譜儀，備有在正極負游離模式操作之電子霧化游離源。
方法1：
逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6 x 100毫米)在流速是1.6毫升/分鐘下進行。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈：移動相C：甲醇)進行梯度從100%A至50%B及50%C於6.5分鐘，至100%B於1分鐘，100%B經1分鐘後用100%A再平衡1.5分鐘。使用的注射體積是10微升。
方法2：
逆相HPLC是在Chromolith(4.6 x 25毫米)在流速是3毫升/分鐘下進行。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈：移動相C：甲醇)進行梯度從96%A至2%B及2%C於0.9分鐘，至49%B及49%C於0.3分鐘，100%B經0.2分鐘。使用的注射體積是2微升。
方法3：
逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6 x 100毫米)在流速是1.6毫升/分鐘下進行。使用兩種移動相(移動相A：甲醇/H2 O；移動相B：0.1%甲酸)進行梯度從100%B至5%B經12分鐘。使用的注射體積是10微升。
方法4：
逆相HPLC是在Xterra MS C18管柱(3.5毫米，4.6 x 100毫米) 在流速是1.6毫升/分鐘下進行。使用三種移動相(移動相A：95% 25毫莫耳濃度乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈：移動相C：甲醇)進行梯度從100%A至30%A，35%B；35%C再3分鐘至50%B及50%C於3.5分鐘，至100%B於0.5分鐘。使用的注射體積是10微升。
方法5：
逆相HPLC是在Kromasil C18管柱(3.5毫米，4.6 x 100毫米)在流速是1毫升/分鐘下進行。使用三種移動相(移動相A：乙酸銨；移動相B：乙腈：移動相C：甲酸)進行梯度從30%A,40%B,30%C經1分鐘至100%B經5分鐘至30%A，35%B；35%C再3分鐘至50%B及50%C於3.5分鐘。使用的注射體積是10微升。
C.藥理實例 C1激酶情形
使用Davies,S.P.et al.,Biochem.J.(2000),351；p.95-105揭示之玻璃纖維濾紙技術，評定激酶之試管內抑制情形。
在玻璃纖維濾紙技術中，使用適當的基質將其與上述激酶蛋白質在(33 P)放射性標示的ATP存在下培養，測量激酶之活性。隨後測量基質之(33 P)磷酸化作用作為結合在玻璃纖維濾紙之放射活性。
詳細說明
添加至測試前，將全部激酶預先稀釋至10倍工作濃度。用於各激酶的稀釋緩衝液之組成物詳細如下。
將全部基質在去離子水中溶解並稀釋至工作儲備液。
Abl人類
在25微升之最終反應體積中，將Abl(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、50微莫耳濃度EAIYAAPFAKKK、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊(filtermat)並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Blk小鼠
在25微升之最終反應體積中，將Blk(m)(5-10mU)與50毫莫耳濃度Tris pH 7.5、0.1毫莫耳濃度EGTA、0.1毫莫耳濃度Na3 VO4 、0.1%β-巰基乙醇、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Bmx人類
在25微升之最終反應體積中，將Bmx(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
CDK5/p35人類
在25微升之最終反應體積中，將CDK5/p35人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、0.1毫克/毫升組蛋白H1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
CDK6/cyclinD3人類
在25微升之最終反應體積中，將CDK6/cyclinD3人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、0.1毫克/毫升組蛋白H1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
cSRC人類
在25微升之最終反應體積中，將cSRC(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、250微莫耳濃度KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
EGFR人類
在25微升之最終反應體積中，將EGFR(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、10毫莫耳濃度MnCl2 、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
ErbB4人類
在25微升之最終反應體積中，將ErbB4(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、10毫莫耳濃度MnCl2 、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入 MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Fgr人類
在25微升之最終反應體積中，將Frg人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Fyn人類
在25微升之最終反應體積中，將Fyn人類(5-10mU)與50毫莫耳濃度Tris pH 7.5、0.1毫莫耳濃度EGTA、0.1毫莫耳濃度Na3 VO4 、250微莫耳濃度KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Lck人類
在25微升之最終反應體積中，將Lck(h)(5-10mU)與50毫莫耳 濃度Tris pH 7.5、0.1毫莫耳濃度EGTA、0.1毫莫耳濃度Na3 VO4 、250微莫耳濃度KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Lyn人類
在25微升之最終反應體積中，將Frg人類(5-10mU)與50毫莫耳濃度Tris pH 7.5、0.1毫莫耳濃度EGTA、0.1毫莫耳濃度Na3 VO4 、0.1%β-巰基乙醇、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Ret人類
在25微升之最終反應體積中，將Ret人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、250微莫耳濃度KKKSPGEYVNIEFG、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Yes人類
在25微升之最終反應體積中，將Yes(h)(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、0.1毫克/毫升聚(Glu,Tyr)4：1、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在Filtermat A並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Flt1人類
在25微升之最終反應體積中，將Flt1人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、250微莫耳濃度KKKSPGEYVNIEFG、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
Hck人類
在25微升之最終反應體積中，將Hck人類(5-10mU)與8毫莫耳濃度MOPS pH 7.0、0.2毫莫耳濃度EDTA、250微莫耳濃度KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)、10毫莫耳濃度乙酸鎂及[γ-33 P-ATP](比活性約500cpm/pmol，需要之濃度)培養。經由加入MgATP混合物引發反應。在室溫培養40分鐘後，經由加入5微升3%磷酸溶液將反應停止。然後將10微升的反應點在P30濾紙墊並在 75毫莫耳濃度磷酸中清洗三次經5分鐘並在甲醇中清洗一次後乾燥並閃爍計數。
下表提供根據本發明之化合物在10-6 莫耳濃度之測試濃度下，使用上述激酶測試法所得到的分數。Score 1=10-30%抑制，Score 2=30-60%抑制，Score 3=60-80%抑制且Score 4=>80%抑制。
D.組成物實例
下列調合物舉例根據本發明合適供全身性用藥至動物及人類受治療者之典型的醫藥組成物。
在這些實例中使用的「活性成份」(A.I.)係指式(I)化合物或其 藥學上可接受的加成鹽。
實例D.1：包膜片劑 製備片劑核心
將A.I.(100克)、乳糖(570克)及澱粉(200克)混合均勻且隨後用硫酸十二烷酯鈉(5克)及聚乙烯基吡咯酮(10克)在約200毫升水中的溶液溼化。將溼的粉末混合物過篩，乾燥並再度過篩。然後加入微晶纖維素(100克)及氫化植物油(15克)。將整個混合均勻並壓製成片劑，得到10000個片劑，各含10毫克之活性成份。
包衣
在甲基纖維素(10克)於變性乙醇(75毫升)之溶液中加入乙基纖維素(5克)於DCM(150毫升)之溶液。然後在其中加入DCM(75毫升)及1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)熔化並溶解在二氯甲烷(75毫升)。將後者溶液添加至前者並在其中加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯基吡咯酮(5克)及濃縮顏色懸浮液(30毫升)並使整個均勻化。在包衣裝置質中用如此所得的混合物將片劑核心包衣。

Claims (10)

  1. 一種下式之化合物， 其藥學上可接受的加成鹽，其中Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、或Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-；X1 代表O；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 或NR12 -C1-2 烷基；R1 代表氫或鹵基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 、Het1 或二羥基硼烷基； R3 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-，或R3 代表經一或可二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代之C1-4 烷基；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或R4 代表經一或可二或多個選自羥基-、鹵基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基-、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基；R7 代表羥基-C1-4 烷基-；R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基羰基氧基-、羥基-C1-4 烷氧基-、之取代基取代之C1-4 烷基；R9 代表氫或C1-4 烷基；R10 代表Het4 或經C1-4 烷基磺醯基-取代之C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基-或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R12 代表氫、C1-4 烷基-、C1-6 烷氧羰基-或經苯基取代之C1-6 烷氧羰基-；R13 代表氫、Het14 -C1-4 烷基、視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；R14 及R15 各獨立地選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 及R17 各獨立地代表經C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基；R18 代表氫或視需要經羥基或苯基取代之C1-4 烷基；R19 代表氫或C1-4 烷基；R20 代表氫或C1-4 烷基；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基-或R21 代表視需要經羥基、嘧啶基、二甲胺基或C1-4 烷氧基取代之單-或二(C1-4 烷基)胺 基-C1-4 烷基-羰基-；R22 代表氫或視需要經羥基或C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R27 及R28 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；或對於彼等式(I)化合物其中Het2 代表選自經NR27 R28 -C1-4 烷基取代之嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基或硫嗎福啉基，該R27 及R28 各獨立地代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R29 及R30 各獨立地代表氫、胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或視需要經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；R31 及R32 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧 基-之取代基取代之C1-4 烷基；R33 代表氫或C1-4 烷基；R34 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R35 代表氫或C1-4 烷基；R36 代表C1-4 烷基磺醯基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、C1-4 烷基羰基-、C1-4 烷氧羰基-或視需要經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R37 及R38 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基-、Het12 或經一或多個選自C1-4 烷基磺醯基-、羥基-及C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷基；R39 及R40 各獨立地代表胺基磺醯基、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或經一或多個選自NR31 R32 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、羥基-、C1-4 烷氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；Het1 代表噻唑基或2-硼-1,3-二氧戊環基，其中該Het1 是視需要經一或可二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基- 、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基羰基-之取代基取代；Het2 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子(dioxide)-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het2 是視需要經一或可二或多個選自下列之取代基取代：羥基、胺基、NR29 R30 、胺基羰基、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基、C1-4 烷基磺醯基或視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；或Het2 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基之雜環基，其中該Het2 是視需要經一或可二或多個選自下列之取代基取代：視需要經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基、或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-、或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基、或 視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；Het3 代表選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、呋喃基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、吖丁啶基或2-吖丁啶酮基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可二或多個選自下列之取代基取代：羥基-、胺基、C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、胺基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基、NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-之取代基取代；或Het3 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het3 是視需要經一或可二或多個選自下列之取代基取代：NR35 R36 、C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-或視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-；Het4 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、呋喃基、吡唑基、二氧戊環基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het4 是經一或可二或多個選自下列之取代基取代：C1-4 烷基-磺醯基-C1-4 烷基-、視需要經C1-4 烷氧基-或羥基取代之C1-4 烷氧基-；Het5 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het5 是視需要經羥基、胺基、單-或二(C1-4 烷基)-胺基-、C1-4 烷基取代；Het12 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之 雜環基，其中該Het12 是視需要經一或可二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-之取代基取代；Het13 代表選自呋喃基、六氫吡基、1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡酮基、六氫吡啶基、四氫-1,1-二氧離子-2H-硫吡喃基、六氫吡啶酮基、嗎福啉基、六氫吡基或吡咯啶基之雜環基；Het14 及Het15 各獨立地代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基，其中該Het14 及Het15 是視需要經一或可二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基之取代基取代；Het16 代表選自六氫吡啶基或吡咯啶基之雜環基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基；Het21 代表吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het22 代表吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基；Het23 及Het25 各獨立地代表選自嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基之雜環基，其中該Het23 是視需要經一或可二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基之取代基取代；Het24 代表嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡基或六氫吡啶基；Ar4 、Ar5 或Ar6 各獨立地代表視需要經硝基、氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；Het1 代表視需要經一或可二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷 基-單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基-羰基-之取代基取代之2-硼-1,3-二氧戊環基；R13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR37 R38 -羰基氧基-、Het5 -羰基氧基-、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基-、Het3 -羰基-、Het13 -氧基-或Het2 -之取代基取代之C1-4 烷氧基；其中R8 代表經一或多個C1-4 烷基羰基氧基-取代之C1-4 烷基；Het2 代表選自嗎福啉基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡咯啶基或硫嗎福啉基之雜環基，該Het2 是經一或可二或多個選自下列之取代基取代：經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基；或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基；或視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基；或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基；或Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基，視需要經視需要經下列之取代基取代：經一或多個選自NR27 R28 、C1-4 烷基磺醯基、胺基羰基氧基-、胺基羰基-及單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-之取代基取代之C1-4 烷基；或視需要經C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基-；或 視需要經一或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷氧羰基；或視需要經一或多個選自羥基-、C1-4 烷氧基-及C1-4 烷基磺醯基-之取代基取代之C1-4 烷基羰基之取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；X1 代表O；X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-、CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基；R2 代表氫、鹵基、氰基、C2-6 炔基、羥基、羥基羰基、C1-4 烷氧羰基-或Het1 ；R3 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基或經鹵基取代之C1-6 烷氧基-；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可二或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基-；R7 代表羥基C1-4 烷基-；R8 代表經一或多個選自C1-4 烷基羰氧基之取代基取代之C1-4 烷基；R11 代表氫、C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基； R13 代表視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基或R13 代表Ar6 -磺醯基或Het24 -C1-4 烷基羰基；R14 及R15 各獨立地代表氫或C1-4 烷基；R16 及R17 各獨立地代表視需要經C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基；R21 代表氫；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R27 及R28 各獨立地代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基磺醯基、C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基羰基；Het1 代表視需要經一或可二、三、四或多個選自胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或胺基羰基-之取代基取代之2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表視需要經C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基-NR27 R28 取代之1,1-二酮基硫嗎福啉基；或Het2 代表經C1-4 烷氧羰基或C1-4 烷基-NR27 R28 取代之六氫吡啶基或六氫吡基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、六氫吡啶基或羥基-吡咯啶基；Het25 代表選自嗎福啉基或六氫吡基之雜環基，其中該雜環基是視需要經C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基之取代基取代；或Ar4 、Ar5 或Ar6 各獨立地代表視需要經硝基、氰基、羥基、羥基C1-4 烷基、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取 代基取代之C1-4 烷氧基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；X1 代表O；X2 代表直接鍵、-C1-2 烷基-、CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基；R2 代表氫、鹵基、C2-6 炔基、氰基或Het1 ；R3 代表氫；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基、C1-4 烷氧基-或經一或可二或多個選自羥基、C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基-；R8 代表經一或多個選自C1-4 烷氧羰基之取代基取代之C1-4 烷基-；R11 代表氫或C1-4 烷基；R12 代表氫或C1-4 烷基；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R14 及R15 代表氫；R16 及R17 各獨立地代表視需要經C3-6 環烷基取代之C1-4 烷基；R21 代表氫；R23 代表視需要經羥基-、C1-4 烷氧基-或Het25 取代之C1-4 烷基；R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基； Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表1,1-二酮基硫嗎福啉基、六氫吡啶基或六氫吡基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或-C1-4 烷基-NR27 R28 取代；Het20 代表吡咯啶基；Het25 代表選自嗎福啉基或六氫吡基之雜環基，其中該雜環基是視需要經C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基取代；Ar4 代表苯基；Ar5 代表苯基；或Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基；其他特徵是Y代表-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；或R4 代表至少經一個選自C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-、NR7 R8 或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表O；X2 代表直接鍵、C1-2 烷基、-CO-C1-2 烷基或NR12 -C1-2 烷基；R1 代表氫或鹵基；R2 代表鹵基、乙炔基或Het1 ；R3 代表氫； R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經一或可二或多個選自Het2 、NR7 R8 、羥基及C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-之取代基取代之C1-4 烷氧基；R12 代表氫或C1-4 烷基-；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R23 代表氫或C1-4 烷基；R27 及R28 各獨立地代表氫或C1-4 烷基羰基；Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Het2 代表六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基、硫嗎福啉基或1,1-二酮基硫嗎福啉基，其中該Het2 視需要經C1-4 烷氧羰基或NR27 R28 -C1-4 烷基取代；Ar4 代表苯基；Ar5 代表苯基；或Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-或-C1-2 烷基-NR23 -CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表O；X2 代表直接鍵或NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫；R2 代表鹵基或Het1 ；R3 代表氫；R4 代表Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-或經C1-4 烷氧基-C1-4 烷氧基-取代之C1-4 烷氧基；R12 代表氫或C1-4 烷基-；R13 代表Ar6 -磺醯基或視需要經苯基取代之C1-6 烷氧羰基；R23 代表氫或C1-4 烷基； Het1 代表2-硼-1,3-二氧戊環基；Ar4 代表苯基；Ar5 代表苯基；Ar6 代表視需要經硝基取代之苯基。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X2 取代基是在式(I)結構之2’位置，R1 取代基代表氫或鹵基且在4’位置，R2 取代基代表鹵基且在5’位置，R3 取代基在2位置且R4 取代基在7位置。
  7. 一種如申請專利範圍第1項所定義之式(I)之激酶抑制劑。
  8. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物於製造藥劑之用途，該藥劑用以治療細胞增生障礙。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該細胞增生障礙係選自動脈粥樣硬化症、再狹窄及癌症。
  10. 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受之載劑及作為活性成份之有效激酶抑制量之根據申請專利範圍1至6項任一項之化合物。
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