JP2008523034A - 大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用 - Google Patents
大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008523034A JP2008523034A JP2007544918A JP2007544918A JP2008523034A JP 2008523034 A JP2008523034 A JP 2008523034A JP 2007544918 A JP2007544918 A JP 2007544918A JP 2007544918 A JP2007544918 A JP 2007544918A JP 2008523034 A JP2008523034 A JP 2008523034A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- het
- alkyloxy
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 576
- -1 hydroxy, hydroxycarbonyl- Chemical group 0.000 claims description 325
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 206
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 183
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 182
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 182
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 71
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 62
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 57
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 37
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 24
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 134
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 16
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 8
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC1CC*CC1 Chemical compound CC1CC*CC1 0.000 description 4
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 3
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006313 Cyclin D3 Human genes 0.000 description 2
- 108010058545 Cyclin D3 Proteins 0.000 description 2
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101150048336 Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical group [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 229940043363 multi-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC(C)=O)C(OC)=CC2=N1 VWBHHSJRPOSFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXUXSXBEUJRAJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1C=O GSXUXSXBEUJRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSVJBVDPZARKA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=C(F)C=C1C=O AYSVJBVDPZARKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1CCl OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMZXNRXRADFTH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(F)C=C1C=O WYMZXNRXRADFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLGEDUWGDORTJ-GOSISDBHSA-N COC([C@H](CCCC(CCc(ccc(Cl)c1)c1N)=O)CC1CCCCC1)=O Chemical compound COC([C@H](CCCC(CCc(ccc(Cl)c1)c1N)=O)CC1CCCCC1)=O JCLGEDUWGDORTJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036990 Fat storage-inducing transmembrane protein 1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000878236 Homo sapiens Fat storage-inducing transmembrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002536 Scavenger resin Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N Veratric acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(C(N(C)C)=[N+](C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 PDKXJKWLFFZPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CALQKRVFTWDYDG-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydroiodide Chemical compound [I-].CCCC[NH3+] CALQKRVFTWDYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetylene Chemical group C#CC#N LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ARGNFRQXCRRALH-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;trimethylazanium Chemical compound CN(C)C.OC(O)=O ARGNFRQXCRRALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CYMQHMBRKIJBGI-WCCKRBBISA-N methyl (2s)-2-(methylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)C(=O)OC CYMQHMBRKIJBGI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- YLESODBCBYZUCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-cyclohexylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC1CCCCC1 YLESODBCBYZUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=NCCCN(C)C PGIBXNLSUXQITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCl HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
ZはNHを示し;
Yは−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−又は−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を示し;
X1はO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示し;特別な態様においてX1はO、−O−C1−2アルキル−又はNR11−C1−2アルキルを示し;
X2は直接結合、C1−2アルキル、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12又はNR12−C1−2アルキル−を示し;特別な態様においてX2は直接結合、−O−、−O−C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル−又はNR12−C1−2アルキル−を示し;
R1は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5、
Het1又はジヒドロキシボランを示し;
R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロで置換されたC1−6アルコキシ−を示すか、あるいはR3はヒドロキシ又はハロから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R4はAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−を示すか、あるいはR4はヒドロキシ−、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニ
ルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;
R7は水素、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルを示し;
R8はC3−6シクロアルキル;Het6−カルボニル−;Het7−アミノカルボニル−;Het8;Het9−オキシカルボニル−;Het10−スルホニル−;C1−4アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−;C1−4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;あるいは
場合によりC1−4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R8はC1−4アルキルスルホニル−、NR25R26、アミノカルボニルオキシ−、C1−4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−及びHet11から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R9は水素又はC1−4アルキル−を示し;
R10はHet4又はC1−4アルキルスルホニル−で置換されたC1−4アルキル−を示し;
R11は水素、C1−4アルキル−又はC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を示し;
R12は水素、C1−4アルキル−、C1−6アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたC1−6アルキルオキシカルボニル−を示し;
R13は水素、Het14−C1−4アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13はAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニル;特にモルホリニル−C1−4アルキルを示し;
R14及びR15はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選ばれ;
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル又はヒドロキシ−、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;あるいはR16及びR17はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成し;
R18は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R19は水素又はC1−4アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示し;
R20は水素又はC1−4アルキル、特に水素又はメチルを示し;
R21は水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
R21は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はC1−4アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を示し;
R22は水素又は場合によりヒドロキシもしくはC1−4アルキルオキシで置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R23は場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともでき;
R25及びR26はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスル
ホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し、特にR25及びR26はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−又はC1−4アルキルカルボニル−を示し;
R27及びR28はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;あるいはHet2がNR27R28−C1−4アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式(I)の化合物の場合、該R27及びR28はそれぞれ独立してC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R29及びR30はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−又は
場合によりNR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示し;
R31及びR32はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R33は水素又はC1−4アルキルを示し;
R34はC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R35は水素又はC1−4アルキルを示し;
R36はC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R37及びR38はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスル
ホニル−、
Het12又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R39及びR40はそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
NR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示し;
Het1はチアゾリル又は2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示し、ここで該Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het2はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、アミノ、NR29R30、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルあるいは
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は場合によって、
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオ
キシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het3はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3は場合によりヒドロキシ−、アミノ、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−、アミノ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、NR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het3はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3はNR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されており;
Het4はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het4はC1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−、場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されており;
Het5はフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het5は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、C1−4アルキルで置換されていることができ、
Het6及びHet7はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ;
Het8はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されていることができるか;あるいは
Het8はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されており;
Het9及びHet10はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het11は2−イミダゾリジノニル−又は
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het12は場合によりヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het13はフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し;
Het14及びHet15はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het14及びHet15は場合によりヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het16はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し;
Het20はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;
Het21はピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;
Het22はピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し;
Het23及びHet25はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het23は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het24はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し;
Ar4、Ar5又はAr6はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はC1−4アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはAr4又はAr5はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示し;
さらに、
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示すか;
R13が場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;ここで
R8はHet7−アミノカルボニル−;Het9−オキシカルボニル−;Het10−スルホニル−;C1−4アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−;C1−4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;あるいは
場合によりC1−4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R8はヒドロキシC1−4アルキルスルホニル−、NR25R26、アミノカルボニルオキシ−、C1−4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−及びHet11から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
Het13は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13はAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニル;特にモルホリニル−C1−4アルキルを示し;そして
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は、
NR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−;あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−;あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニル;あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−
から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されているか;
あるいはHet2は、場合によって、
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−;あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−;あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニル;あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されていることができる1,1−ジオキソチオモルホリニルを示す
ことを特徴とする]
の化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり;
−C1−2アルキルはメチル又はエチルを定義し;
−C1−3アルキルは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルなどを定義し;
−C1−4アルキルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義し;
−C1−5アルキルは1〜5個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義し;
−C1−6アルキルはC1−5アルキル及び6個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどを含むものとし;
−C1−7アルキルはC1−6アルキル及び7個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば1,2,3−ジメチルブチル、1,2−メチルペンチルなどを含むものとし;
−C3−9アルキルは3〜9個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを定義し;
−C2−4アルケニルは1個の二重結合を含有し、且つ2〜4個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニルなどを定義し;
−C3−9アルケニルは1個の二重結合を含有し、且つ3〜9個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニルなどを定義し;
−C2−6アルキニルは1個の三重結合を含有し、且つ2〜6個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニルなどを定義し;
−C3−6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり;
−C1−4アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し;
−C1−6アルキルオキシはC1−4アルキルオキシ及び高級同族体、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどを含むものとし;
−ポリヒドロキシ−C1−4アルキルは、2、3個もしくは可能な場合にはそれより多くのヒドロキシ置換基を有する前記で定義されたC1−4アルキル、例えばトリフルオロメチルの総称である。
に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−又は−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を示すか;
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示すか;特別な態様においてX1がO、−O−C1−2アルキル−又はNR11−C1−2アルキルを示すか;
X2が直接結合、C1−2アルキル、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;特別な態様においてX2が直接結合、−O−、−O−C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル−又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;
R1が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示すか;
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5、Het1又はジヒドロキシボランを示すか;
R3が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロで置換されたC1−6アルコキシ−を示すか、あるいはR3がヒドロキシ又はハロから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−を示すか、あるいはR4がヒドロキシ−、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示すか;
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC3−6シクロアルキル、Het6−カルボニル−、Het7−アミノカルボニル−、Het8、Het9−オキシカルボニル−、Het10−スルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;あるいは
場合によりC1−4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか、あるいはR8がC1−4アルキルスルホニル−、NR25R26、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−及びHet11から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R9が水素又はC1−4アルキル−を示すか;
R10がHet4又はC1−4アルキルスルホニル−で置換されたC1−4アルキル−を示すか;
R11が水素、C1−4アルキル−又はC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を示すか;
R12が水素、C1−4アルキル−、C1−6アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたC1−6アルキルオキシカルボニル−を示すか;
R13が水素、Het14−C1−4アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニル;特にモルホリニル−C1−4アルキルを示すか;
R14及びR15がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選ばれるか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル又はヒドロキシ−もしくはフェニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R18が水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか;
R19が水素又はC1−4アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示すか;
R20が水素又はC1−4アルキル、特に水素又はメチルを示すか;
R21が水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
R21が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はC1−4アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を示すか;
R22が水素又は場合によりヒドロキシもしくはC1−4アルキルオキシで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか;
R23が場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換さ
れていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し、特にR25及びR26がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−又はC1−4アルキルカルボニル−を示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R29及びR30がそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−又は
場合によりNR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R31及びR32がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R33が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R34がC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R35が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R36がC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R37及びR38がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、Het12又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;
R39及びR40がそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
NR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−、あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1がチアゾリル又は2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示し、ここで該Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Het2がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、アミノ、NR29R30、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルあるいは
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルは場合によって、
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Het3がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3は場合によりヒドロキシ−、アミノ、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−、アミノ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、NR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3は場合によりNR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Het4がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het4はC1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−、場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されているか;
Het5がフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het5は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、C1−4アルキルで置換されていることができるか、
Het6及びHet7がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多置換基で置換されていることができるか;
Het8がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されていることができるか;あるいは
Het8がフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されているか;
Het9及びHet10がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Het11が2−イミダゾリジノニル−又は
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het12は場合によりヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Het13がフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか;
Het16がピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか;
Het20がピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか;
Het21がピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか;
Het22がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示すか;
Het23がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het23は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;
Ar4、Ar5又はAr6がそれぞれ独立して、場合によりニトロ、シアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アル
キルオキシ−又はC1−4アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはAr4又はAr5はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示すか;
さらに、
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示すか;
R13が場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示し;特にYが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示すか、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示すか;
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキル−を示し;特にX2が直接結合、−C1−2アルキル−又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;
R1が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか;
R2が水素、ハロ、シアノ、C2−6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はHet1を示し;特にR2が水素、ハロ、シアノ、アセチレン(−C≡CH)、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はHet1を示し;さらに特定的にR2が水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はHet1を示すか;
R3が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルキルオキシ又はハロで置換されたC1−6アルキルオキシ−を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ、NR7R8又はHet2から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示し;特にR4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはC1−4アルキルオキシ−、C1−4アル
キルオキシ−C1−4アルキルオキシ又はNR7R8から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示すか、
R7が水素、ヒドロキシC1−4アルキル−又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC1−4アルキルオキシカルボニルあるいはC1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルカルボニルオキシ又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示し;特にR8がC1−4アルキルスルホニル−又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示すか;
R11が水素、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルを示し;特にR11が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R13が場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示すか;
R14及びR15がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルを示し;特にR14及びR15がそれぞれ独立して水素を示すか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素又は場合によりC3−6シクロアルキルで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成し;特別な態様において、R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R21が水素又はC1−4アルキルオキシカルボニルを示し;特にR21がC1−4アルキルオキシカルボニルを示すか、
R23が場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルカルボニルを示し;特にR25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルカルボニル−を示し;特にR27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニル−を示すか;
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2が場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキル−NR27R28で置換されていることができる1,1−ジオキソチオモルホリニルを示すか;あるいはHet2がC1−4アルキルオキシカルボニル又は−C1−4アルキル−NR27R28で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか;
Het20がピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;特にHet20がピロリジニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;さらに特定的にHet20がピロリジニルを示すか;
Het25がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキルで置換されていることができるか;あるいは
Ar4、Ar5又はAr6がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示し;
さらに
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR7R8又はHet2から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示し;特にYが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示すか、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示すか;
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキル−を示し;特にX2が直接結合、−C1−2アルキル−又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;
R1が水素又はハロを示すか;
R2が水素、ハロ、C2−6アルキニル、シアノ又はHet1を示し;特にR2が水素、ハロ、C2−6アルキニル又はHet1を示し;さらに特定的にR2が水素、ハロ、アセチレン又はHet1を示すか;あるいはR2が水素、ハロ、シアノ又はHet1を示すか;
R3が水素を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ、NR7R8又はHet2から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示し;特にR4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはC1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ又はNR7R8から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示すか、
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC1−4アルキルオキシカルボニルあるいはC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示し;特にR8がC1−4アルキルスルホニル−又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示すか;
R11が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R14及びR15が水素を示すか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素又は場合によりC3−6シクロアルキルで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成し;特別な態様において、R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R21が水素又はC1−4アルキルオキシカルボニルを示すか;
R23が場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23は水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2が1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又は−C1−4アルキル−NR27R28で置換されていることができるか;
Het20がピロリジニルを示すか;
Het25がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキルで置換されていることができるか;
Ar4がフェニルを示すか、
Ar5がフェニルを示すか;あるいは
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示し;
さらに
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR7R8又はHet2から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ;特にC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−又はNR7R8で置換されたC1−4アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−H2−CO−NH−C1−3アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示し;特にYが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか、
X1がO又は−O−C1−2アルキル−を示し;特にX1がOを示すか、
X2が直接結合、C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキルを示し;特にX2が直接結合又はNR12−C1−2アルキルを示すか;
R1が水素又はハロを示し;特にR1が水素を示すか;
R2がハロ、C2−6アルキニル、シアノ又はHet1を示し;特にR2がハロ、アセチレン又はHet1を示し;さらに特定的にR2がハロ又はHet1を示すか;
R3が水素を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはHet2、NR7R8、ヒドロキシ及びC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;特にR4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−4アルキルオキシを示すか;
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R8がNR25R26又はC1−4アルキルスルホニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキル−を示すか;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R16及びR17が水素、C1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R23が水素又はC1−4アルキルを示し;特にR23がC1−4アルキルを示し、R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合にはR23が水素を示すか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキルで置換されていることができ;特にHet2が1,1−ジオキソチオモルホリニル;C1−4アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル;あるいはC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか;
Ar4がフェニルを示すか;
Ar5がフェニルを示すか;あるいは
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−H2−CO−NH−C1−3アルキル−、C1−6アルキル−NH−CO−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示し;特にYが−C3−9アルキル−、C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか、
X1がO又は−O−C1−2アルキル−を示し;特にX1がOを示すか、
X2が直接結合、C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキルを示し;特にX2が−CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキルを示すか;
R1が水素、シアノ又はハロを示し;特にR1が水素又はハロを示し、さらに特定的にR1が水素、フルオロ又はブロモを示すか;
R2がハロ、C2−6アルキニル、シアノ又はHet1を示し;特にR2がハロ、アセチレン又はHet1を示し;さらに特定的にR2がハロ又はHet1を示すか;
R3が水素を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはHet
2、NR7R8、ヒドロキシ及びC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;特にR4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはHet2、NR7R8又はヒドロキシから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示すか;
R7が水素、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルあるいはヒドロキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR25R26、C1−4アルキルカルボニルオキシ−又はC1−4アルキルスルホニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキル−を示すか;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R23が場合によりHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合にはR23が水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキルで置換されていることができ;特にHet2が1,1−ジオキソチオモルホリニル;C1−4アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル;あるいはC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか;
Het25がモルホリニルを示すか;
Ar4がフェニルを示すか;
Ar5がフェニルを示すか;あるいは
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
ZがNHを示すか;Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−H2−CO−NH−C1−3アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;
X1がO又は−O−C1−2アルキル−を示すか;X2が直接結合、C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキルを示すか;
R1が水素又はハロを示すか;R2がハロ、アセチレン又はHet1を示すか;
R3が水素又はシアノを示すか;R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはHet2、NR7R8、ヒドロキシ及びC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示すか;
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;R8がNR25R26又はC1−4アルキルスルホニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキル−を示すか;R13がAr6−スルホニル又は場合
によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R16及びR17が水素、C1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R23がC1−4アルキルを示し、R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合にはR23が水素を示すか、
R25、R26、R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;Het2がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキルで置換されていることができるか;
Ar4及びAr5がフェニルを示すか;Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
−−X1−が−O−を示す式(I)の化合物;
−−X1−がC1−2アルキルを示す式(I)の化合物;
−−X1−が−NR11−、特に−NH−を示す式(I)の化合物;
−−X2−が−NR12−C1−2アルキル、特に−N(CH3)−C1−2アルキル−を示す式(I)の化合物;
−R1がフルオロ、クロロ又はブロモである式(I)の化合物;
−R2がフルオロ、クロロ又はブロモである式(I)の化合物;
−R2がHet1、特に2−ボラ−1,3−ジオキソラニルである式(I)の化合物;
−R4が式(I)の構造の7位にある式(I)の化合物;
−R4がヒドロキシ及びNR7R8又はHet2から選ばれる1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示す式(I)の化合物;
−R7が水素又はメチルであり、R8がアミノカルボニル−C1−4アルキル−、NR25R26、C1−4アルキルスルホニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキルカルボニルオキシ−C1−4アルキル又はHet11−C1−4アルキル−を示す式(I)の化合物;特にR7が水素又はメチルであり、R8がアミノカルボニル−C1−4アルキル−、NR25R26、C1−4アルキルスルホニル−C1−4アルキル−又はHet11−C1−4アルキル−を示す式(I)の化合物;
−Het2がピペリジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル又はピペラジニルを示し、該Het2は場合によりNR39R40、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル又はC1−4アルキルスルホニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式(I)の化合物;特にHet2がピペリジニル又はピペラジニルを示し、該Het2は場合によりNR39R40、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル又はC1−4アルキルスルホニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式(I)の化合物
である。
X2、R1及びR2は式(I)の化合物に関すると同様に定義される。
X2、R1及びR2は式(I)の化合物に関すると同様に定義される。
(i)残る保護基の除去;
(ii)式(I)の化合物又はその保護された形態のさらに別の式(I)の化合物又はその保護された形態への転換;
(iii)式(I)の化合物又はその保護された形態の、式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物への転換;
(iv)式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物の式(I)の化合物又はその保護された形態への転換;
(v)式(I)の化合物又はその保護された形態のN−オキシド、塩、第4級アミン又は溶媒和物の、式(I)の化合物又はその保護された形態の別のN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は溶媒和物への転換;
(vi)式(I)の化合物が(R)及び(S)エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。
与することを含んでなる。当該技術分野における熟練者は、本発明のEGFR阻害剤の治療的に有効な量が成長阻害効果を引き起こすのに十分な量であること及びこの量が中でも新形成の大きさ、型、治療用調剤中の化合物の濃度及び患者の状態に依存して変わることを認識するであろう。一般に、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置のために治療薬として投与されるべきEGFR阻害剤の量は、診療する医師により事例毎に決定されるであろう。
−タンパク質、炭水化物及び核酸中への安定な同位体の導入は、それらの原子レベルにおける構造決定を容易にする。
に特定的に、この用語は組織試料、血漿又は体液を指すが、動物、特に温血動物又は動物の一部、例えば器官も指す。
下記で、「THF」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「NaBH(OAc)3」はナトリウムトリアセチキシボロハイドライドを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンモノヒドロクロリドを意味し、「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「NaBH4」はナトリウムテトラヒドロボレート(−1)を意味し、「DMA」はジメチルアセトアミドを意味し、「DIAD」はビス(1−メチルエチル)エステルジアゼンジカルボン酸を意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシドを意味し、「HATU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド,ヘキサフルオロホスフェート(1−)を意味し、「HOAT」は3−ヒドロキシ−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジンを意味する。
実施例A1
a)中間体(1)の製造
b)中間体(2)の製造
c)中間体(3)の製造
d)中間体(4)の製造
e)中間体(5)の製造
f)中間体(6)の製造
a)中間体(7)の製造
b)中間体(8)の製造
c)中間体(9)の製造
d)中間体(10)の製造
e)中間体(11)の製造
f)中間体(12)の製造
g)中間体(13)の製造
h)中間体(14)の製造
i)中間体(15)の製造
a)中間体(16)の製造
b)中間体(17)の製造
−プロパノール(0.3ml)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで室温でさらに18時間攪拌し、蒸発乾固した。この塩酸塩をK2CO3(水溶液)(10%)中に取り上げた。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾固し:0.095g(100%)の中間体(17)(S−立体配置)を与えた。
a)中間体(18)の製造
b)中間体(19)の製造
c)中間体(20)の製造
d)中間体(21)の製造
e)中間体(22)の製造
f)中間体(23)の製造
g)中間体(24)の製造
h)中間体(25)の製造
i)中間体(26)の製造
a)中間体(27)の製造
b)中間体(28)の製造
c)中間体(29)の製造
d)中間体(30)の製造
e)中間体(31)の製造
f)中間体(32)の製造
g)中間体(33)の製造
h)中間体(34)の製造
a)中間体(35)の製造
b)中間体(36)の製造
c)中間体(37)の製造
d)中間体(38)の製造
e)中間体(39)の製造
f)中間体(40)の製造
g)中間体(41)の製造
h)中間体(42)の製造
i)中間体(43)の製造
j)中間体(44)の製造
a)中間体(45)の製造
b)中間体(46)の製造
c)中間体(47)の製造
d)中間体(48)の製造
e)中間体(49)の製造
f)中間体(50)の製造
a)中間体(51)の製造
a)中間体(52)の製造
実施例B1
化合物(1)の製造
化合物(2)及び化合物(3)の製造
化合物(4)の製造
化合物(5)の製造
化合物(6)の製造
化合物(7)の製造
化合物(8)の製造
化合物(9)の製造
0.0006モル)の混合物に水酸化リチウム(0.340g,0.0081モル)を加えた。反応混合物を40℃で1時間攪拌した。減圧下で混合物を最初の体積の5分の1に濃縮した。濃縮液を水中に注いだ。混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿を濾過し、THF(20ml)中で1時間攪拌し、次いで沈殿を再び濾過した。固体をTHF/CH3OH1/1(200ml)中に溶解した。全体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥し、次いでCH3CN中で1時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、0.142g(48%)の化合物(9)を与えた。
化合物(10)の製造
化合物(11)の製造
化合物(12)の製造
化合物(13)の製造
化合物(14)の製造
LCMS−法:
HPLC勾配は、40℃に設定されたカラムヒーターを有するWaters Alliance HT 2790システムにより供された。カラムからの流れはWaters
996ホトダイオードアレー(PDA)検出器ならびに陽及び陰イオン化モードで運転される電子スプレーイオン化源を有するWaters−Micromass ZQ質量分析計に分けられた。
逆相HPLCは1.6ml/分の流量でXterra MS C18カラム(3.5mm,4.6x100mm)上において行なわれた。3種の移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、6.5分内に100%Aから50%B及び50%Cへ、1分内に100%Bへ、1分間の100%Bならびに1.5分間の100%Aを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。10μLの注入体積を用いた。
逆相HPLCは3ml/分の流量でChromolith(4.6x25mm)上において行なわれた。3種の移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、0.9分内に96%Aから2%B及び2%Cへ、0.3分内に49%B及び49%Cへ、0.2分間の100%Bの勾配条件を実施した。2μLの注入体積を用いた。
逆相HPLCは1.6ml/分の流量でXterra MS C18カラム(3.5mm,4.6x100mm)上において行なわれた。2種の移動相(移動相Aメタノール/H2O;移動相B0.1%ギ酸)を用い、12分内に100%Bから5%Bへの勾配条件を実施した。10μLの注入体積を用いた。
逆相HPLCは1.6ml/分の流量でXterra MS C18カラム(3.5mm,4.6x100mm)上において行なわれた。3種の移動相(移動相A95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用い、3分内に100%Aから30%A,35%B;35%Cへ、3.5分内に50%B及び50%Cへ、1.5分内に100%Bへの勾配条件を実施した。10μLの注入体積を用いた。
逆相HPLCは1ml/分の流量でKromasil C18カラム(3.5mm,4.6x100mm)上において行なわれた。3種の移動相(移動相A酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;移動相C:ギ酸)を用い、1分間の30%A,40%B,30%Cから5分間の100%Bへの勾配条件を実施した。10μLの注入体積を用いた。
C1キナーゼ描写(profiling)
Davies,S.P.et al.著,Biochem J.(2000),351;p.95−105により記載されているガラス−繊維フィルター法を用い、キナーゼのパネルの試験管内阻害を評価した。
すべてのキナーゼは、アッセイ中に加える前に10倍の使用濃度に予備−希釈される。各キナーゼに関する希釈緩衝液の組成を下記に詳述する。
25μlの最終的な反応体積において、Abl(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0,0.2mM EDTA,50μM EAIYAAPFAKKK,10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Blk(m)(5〜10mU)を50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1% β−メルカプトエタノール、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Bmx(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、CDK5/p35(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlヒストンH1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、CDK6/サイクリンD3ヒト(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlヒストンH1、10mM酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、cSRC(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2ペプチド)、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、EGFR(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、ErbB4(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノ
ール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Fgrヒト(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性 約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Fynヒト(5〜10mU)を50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2ペプチド)、10mM酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Lck(h)(5〜10mU)を50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2ペプチド)、10mM酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Lyn(h)(5〜10mU)を50mM Tris pH7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1% β−メルカプトエタノール、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Retヒト(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開
始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Yes(h)(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、0.1mg/mlポリ(Glu,Tyr)4:1、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性 約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をフィルターマットA上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Flt1ヒト(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
25μlの最終的な反応体積において、Hckヒト(5〜10mU)を8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、250μM KVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2ペプチド)、10mM 酢酸Mg及び[γ−33P−ATP](比活性約500cpm/ピコモル,必要な濃度)と一緒にインキュベーションする。MgATPミックスの添加により反応を開始させる。室温における40分のインキュベーションの後、5μlの3%リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで10μlの反応物をP30フィルターマット上にスポッティングし、75mMリン酸中で5分間3回及びメタノール中で1回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。
錠剤芯の調製
A.I.(100g)、ラクトース(570g)及びデンプン(200g)の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中のドデシル硫酸ナトリウム(5g)及びポリビニルピロリドン(10g)の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶性セルロース(100g)及び水素化植物油(15g)を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含んでなる10.000個の錠剤を与えた。
変性エタノール(75ml)中のメチルセルロース(10g)の溶液に、DCM(150ml)中のエチルセルロース(5g)の溶液を加えた。次いでDCM(75ml)及び1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を融解させ、ジクロロメタン(75ml)中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニル−ピロリドン(5g)及び濃厚染料懸濁液(30ml)を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。
Claims (10)
- 式
ZはNHを示し;
Yは−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−又は−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を示し;
X1はO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示し;
X2は直接結合、C1−2アルキル、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12又はNR12−C1−2アルキル−を示し;
R1は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示し;
R2は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5、Het1又はジヒドロキシボランを示し;
R3は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロで置換されたC1−6アルコキシ−を示すか、あるいはR3はヒドロキシ又はハロから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R4はAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−を示すか、あるいはR4はヒドロキシ−、ハロ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;
R7は水素、ヒドロキシ−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルを示し;
R8はC3−6シクロアルキル;Het6−カルボニル−;Het7−アミノカルボニル−;Het8;Het9−オキシカルボニル−;Het10−スルホニル−;C1−4アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−
;C1−4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;あるいは
場合によりC1−4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R8はC1−4アルキルスルホニル−、NR25R26、アミノカルボニルオキシ−、C1−4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−及びHet11から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R9は水素又はC1−4アルキル−を示し;
R10はHet4又はC1−4アルキルスルホニル−で置換されたC1−4アルキル−を示し;
R11は水素、C1−4アルキル−又はC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を示し;
R12は水素、C1−4アルキル−、C1−6アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたC1−6アルキルオキシカルボニル−を示し;
R13は水素、Het14−C1−4アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13はAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示し;
R14及びR15はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−又はC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選ばれ;
R16及びR17はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル又はヒドロキシ−、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;あるいはR16及びR17はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成し;
R18は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R19は水素又はC1−4アルキルを示し;
R20は水素又はC1−4アルキルを示し;
R21は水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
R21は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はC1−4アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を示し;
R22は水素又は場合によりヒドロキシもしくはC1−4アルキルオキシで置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R23は場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともでき;
R25及びR26はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R27及びR28はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示すか;あるいはHet2
がNR27R28−C1−4アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式(I)の化合物の場合、該R27及びR28はそれぞれ独立してC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R29及びR30はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−又は
場合によりNR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示し;
R31及びR32はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R33は水素又はC1−4アルキルを示し;
R34はC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R35は水素又はC1−4アルキルを示し;
R36はC1−4アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R37及びR38はそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル−、Het12又はC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
R39及びR40はそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−、あるいは
NR31R32、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−、あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アル
キルオキシカルボニル、あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示し;
Het1はチアゾリル又は2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示し、ここで該Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het2はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は場合によりヒドロキシ、アミノ、NR29R30、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルあるいは
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は場合によって、
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het3はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3は場合によりヒドロキシ−、アミノ、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(
C1−4アルキル)アミノスルホニル−、アミノ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル、NR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか;あるいは
Het3はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het3はNR35R36、C1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−又は場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されており;
Het4はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het4はC1−4アルキル−スルホニル−C1−4アルキル−、場合によりC1−4アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されており;
Het5はフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het5は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノ−、C1−4アルキルで置換されていることができ、
Het6及びHet7はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ;
Het8はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は2−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されていることができるか;あるいは
Het8はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het8はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル−あるいは
NR33R34、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルで置換されており;
Het9及びHet10はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル−及びC1−4アルキル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het11は2−イミダゾリジノニル−又は
Het12はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het12は場合によりヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het13はフラニル、ピペラジニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−1,1−ジオキシド−2H−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し;
Het14及びHet15はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het14及びHet15は場合によりヒドロキシ、アミノ又はC1−4アルキルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het16はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し;
Het20はピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;
Het21はピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し;
Het22はピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し;
Het23及びHet25はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het23は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ;
Het24はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し;
Ar4、Ar5又はAr6はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はC1−4アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはAr4又はAr5はそれぞれ独立して場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示す]
を有し、さらに、
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキ
ル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる2−ボラ−1,3−ジオキソラニルを示すか;
R13が場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR37R38−カルボニルオキシ−、Het5−カルボニルオキシ−、NR7R8、NR9R10−カルボニル−、Het3−カルボニル−、Het13−オキシ−又はHet2−から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;ここで
R8はHet7−アミノカルボニル−;Het9−オキシカルボニル−;Het10−スルホニル−;C1−4アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−;C1−4アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;あるいは
場合によりC1−4アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びC1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルを示すか;あるいは
R8はヒドロキシC1−4アルキルスルホニル−、NR25R26、アミノカルボニルオキシ−、C1−4アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−及びHet11から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルを示し;
Het13は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13はAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニル、特にモルホリニル−C1−4アルキルを示し;そして
Het2はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Het2は、
NR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−;あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−;あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニル;あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルカルボニルから選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されているか;
あるいはHet2は、場合によって、
場合によりNR27R28、C1−4アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキル−;あるいは
場合によりC1−4アルキルオキシ−で置換されていることができるC1−4アルキルオキシ−;あるいは
場合によりヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4アルキルオキシカルボニル;あるいは
場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−及びC1−4アルキルスルホニル−から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるC1−4ア
ルキルカルボニルで置換されていることができる1,1−ジオキソチオモルホリニルを示す
ことを特徴とする化合物、そのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。 - ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示すか;
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示すか;
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;
R1が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか;
R2が水素、ハロ、シアノ、C2−6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル−又はHet1を示すか;
R3が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルキルオキシ又はハロで置換されたC1−6アルキルオキシ−を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ、NR7R8又はHet2から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示すか;
R7が水素、ヒドロキシC1−4アルキル−又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC1−4アルキルオキシカルボニルあるいはC1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルカルボニルオキシ又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示し;特にR8がC1−4アルキルスルホニル−又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示すか;
R11が水素、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R13が場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはR13がAr6−スルホニル又はHet24−C1−4アルキルカルボニルを示すか;
R14及びR15がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルを示すか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素又は場合によりC3−6シクロアルキルで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R21が水素又はC1−4アルキルオキシカルボニルを示すか;
R23が場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキルカルボニル−を示すか;
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、
フェニル、フェニル−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる1個又は可能な場合には2、3、4個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2が場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はC1−4アルキル−NR27R28で置換されていることができる1,1−ジオキソチオモルホリニルを示すか;あるいはHet2がC1−4アルキルオキシカルボニル又は−C1−4アルキル−NR27R28で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか;
Het20がピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか;
Het25がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキルで置換されていることができるか;あるいは
Ar4、Ar5又はAr6がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示し;
さらに
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR7R8又はHet2から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示す
ことを特徴とする請求項1に従う化合物。 - ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル又はC1−3アルキル−NH−CO−Het20−を示すか;
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、NR11又は−NR11−C1−2アルキル−を示すか;
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキル−を示すか;
R1が水素又はハロを示すか;
R2が水素、ハロ、C2−6アルキニル、シアノ又はHet1を示すか;
R3が水素を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ、NR7R8又はHet2から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ−を示すか;
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R8がC1−4アルキルオキシカルボニルあるいはC1−4アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、C1−4アルキルカルボニルオキシ又はNR25R26から選ばれる1個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキル−を示すか;
R11が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R14及びR15が水素を示すか;
R16及びR17がそれぞれ独立して水素又は場合によりC3−6シクロアルキルで置換されていることができるC1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R21が水素又はC1−4アルキルオキシカルボニルを示すか;
R23が場合によりヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はHet25で置換されていることができるC1−4アルキルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成する場合、R23はまた水素を示すこともできるか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2が1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又は−C1−4アルキル−NR27R28で置換されていることができるか;
Het20がピロリジニルを示すか;
Het25がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりC1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル又はポリヒドロキシ−C1−4アルキルで置換されていることができるか;
Ar4がフェニルを示すか、
Ar5がフェニルを示すか;あるいは
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示し;
さらに
Yが−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;あるいは
R4がC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−、NR7R8又はHet2から選ばれる少なくとも1個の置換基で置換されたC1−4アルキルオキシ;特にC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−又はNR7R8で置換されたC1−4アルキルオキシを示す
ことを特徴とする請求項1又は2に従う化合物。 - ZがNHを示すか;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−H2−CO−NH−C1−3アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示すか;
X1がO又は−O−C1−2アルキル−を示すか;
X2が直接結合、C1−2アルキル、−CO−C1−2アルキル又はNR12−C1−2アルキルを示すか;
R1が水素又はハロを示し;特にR1が水素を示すか;
R2がハロ、アセチレン又はHet1を示し;特にR2がハロ又はHet1を示すか;
R3が水素を示すか;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−あるいはHet2、NR7R8、ヒドロキシ及びC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−から選ばれる1個又は可能な場合には2個もしくはそれより多い置換基で置換されたC1−4アルキルオキシを示すか;
R7が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R8がNR25R26又はC1−4アルキルスルホニルで置換されたC1−4アルキルを示すか;
R12が水素又はC1−4アルキル−を示すか;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示すか;
R16及びR17が水素、C1−4アルキルを示すか、あるいはR16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成するか;
R23が水素又はC1−4アルキルを示すか;
R25及びR26がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
R27及びR28がそれぞれ独立して水素又はC1−4アルキルカルボニルを示すか;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示すか;
Het2がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は1,1−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Het2は場合によりC1−4アルキルオキシカルボニル又はNR27R28−C1−4アルキルで置換されていることができるか;
Ar4がフェニルを示すか;
Ar5がフェニルを示すか;あるいは
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。 - ZがNHを示し;
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−又は−C1−2アルキル−NR23−CO−CR16R17−NH−を示し;
X1がOを示すか;X2が直接結合又はNR12−C1−2アルキル−を示し;
R1が水素を示し;R2がハロ又はHet1を示し;R3が水素を示し;
R4がAr4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−又はC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキルオキシ−で置換されたC1−4アルキルオキシを示し;
R12が水素又はC1−4アルキル−を示し;
R13がAr6−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるC1−6アルキルオキシカルボニルを示し;
R16及びR17が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3−6シクロアルキルを形成し;
R23が水素又はC1−4アルキルを示し;
Het1が2−ボラ−1,3−ジオキソラニル−を示し;
Ar4がフェニルを示し;Ar5がフェニルを示し;
Ar6が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
請求項1〜3のいずれか1つに従う化合物。 - X2置換基が式(I)の構造の2’位にあり、R1置換基が水素又はハロを示し且つ4’位にあり、R2置換基がハロを示し且つ5’位置にあり、R3置換基が2位にあり、そしてR4置換基が7位にある請求項1〜5のいずれか1つに従う化合物。
- 式(I)のキナーゼ阻害剤。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置用の薬剤の製造における請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63422804P | 2004-12-08 | 2004-12-08 | |
EP04106383 | 2004-12-08 | ||
US60/634,228 | 2004-12-08 | ||
EP04106383.5 | 2004-12-08 | ||
PCT/EP2005/056609 WO2006061417A2 (en) | 2004-12-08 | 2005-12-08 | Macrocyclic quinazole derivatives and their use as mtki |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008523034A true JP2008523034A (ja) | 2008-07-03 |
JP5140431B2 JP5140431B2 (ja) | 2013-02-06 |
Family
ID=34930015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007544918A Active JP5140431B2 (ja) | 2004-12-08 | 2005-12-08 | 大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100152174A1 (ja) |
EP (1) | EP1828201B1 (ja) |
JP (1) | JP5140431B2 (ja) |
KR (1) | KR101320431B1 (ja) |
CN (2) | CN102532163B (ja) |
AR (1) | AR051985A1 (ja) |
AU (1) | AU2005313350B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0518394B8 (ja) |
CA (1) | CA2588764C (ja) |
DK (1) | DK1828201T3 (ja) |
EA (1) | EA013995B1 (ja) |
ES (1) | ES2559305T3 (ja) |
HU (1) | HUE027253T2 (ja) |
JO (1) | JO3088B1 (ja) |
MX (1) | MX2007006820A (ja) |
MY (1) | MY148503A (ja) |
NZ (1) | NZ555496A (ja) |
PA (1) | PA8654501A1 (ja) |
SI (1) | SI1828201T1 (ja) |
TW (2) | TWI432440B (ja) |
UA (1) | UA91522C2 (ja) |
WO (1) | WO2006061417A2 (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013530142A (ja) * | 2010-05-20 | 2013-07-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 |
US9127013B2 (en) | 2008-10-22 | 2015-09-08 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds |
US9227975B2 (en) | 2008-09-22 | 2016-01-05 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2B]pyridazine compounds |
US9682979B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-06-20 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors |
US9782414B2 (en) | 2014-11-16 | 2017-10-10 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
JP2018168190A (ja) * | 2014-02-07 | 2018-11-01 | エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物および組成物 |
US10137127B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-11-27 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10370727B2 (en) | 2015-10-26 | 2019-08-06 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10688100B2 (en) | 2017-03-16 | 2020-06-23 | Array Biopharma Inc. | Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors |
US11091486B2 (en) | 2016-10-26 | 2021-08-17 | Array Biopharma, Inc | Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof |
US11214571B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-01-04 | Array Biopharma Inc. | Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO2785B1 (en) * | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
UA83881C2 (en) * | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
MX2009000456A (es) * | 2006-07-13 | 2009-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina mtki. |
EA200970420A1 (ru) * | 2006-10-27 | 2009-12-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Применение mtki 1 для лечения или предупреждения рака кости |
AU2007310843A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Macrocyclic quinazoline derivatives as VEGFR3 inhibitors |
WO2008155421A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
EP2185562B1 (en) * | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
MA39822A (fr) | 2014-04-03 | 2018-02-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyrimidine bicycle |
MA39823A (fr) | 2014-04-03 | 2018-01-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés de pyridine macrocyclique |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11504033A (ja) * | 1995-04-27 | 1999-04-06 | ゼネカ リミテッド | キナゾリン誘導体 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2423536A1 (de) * | 1974-05-15 | 1975-11-27 | Bayer Ag | 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
US4126687A (en) * | 1976-05-17 | 1978-11-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiemetic, 1-(benzimidazolyl-alkyl)-piperidine derivatives |
US4442278A (en) * | 1981-12-03 | 1984-04-10 | Hughes Aircraft Company | Ethynyl-substituted s-triazine derivatives, polymers thereof and process for making the same |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
AU687909B2 (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
ES2116776T3 (es) | 1994-10-31 | 1998-07-16 | Dsm Nv | Composicion catalitica y procedimiento para la polimerizacion de una olefina. |
EA199800372A1 (ru) * | 1995-11-14 | 1998-10-29 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | Новые макроциклические соединения-ингибиторы |
DE19608588A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
RO121900B1 (ro) * | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US6288082B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
CA2381821A1 (en) * | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments |
MXPA02003436A (es) * | 1999-10-07 | 2002-08-20 | Amgen Inc | Inhibidores de triazina cinasa. |
US6864255B2 (en) * | 2001-04-11 | 2005-03-08 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl amide derivatives and methods of use |
BR0210391A (pt) * | 2001-06-12 | 2004-06-15 | Elan Pharm Inc | Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto |
US7501516B2 (en) * | 2001-07-16 | 2009-03-10 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE60327323D1 (de) * | 2002-07-09 | 2009-06-04 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
DE10239042A1 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20050021480A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-01-27 | Hyperspace Communications, Inc. | Method and apparatus for creating and validating an encrypted digital receipt for third-party electronic commerce transactions |
JO2785B1 (en) * | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
UA83881C2 (en) * | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
CA2549728C (en) * | 2003-12-18 | 2015-07-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity |
MY169441A (en) * | 2004-12-08 | 2019-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives |
ES2330789T3 (es) * | 2005-06-30 | 2009-12-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anilino-piridinotriazinas ciclicas como inhibidores de gsk-3. |
WO2007058628A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Heteroalkyl linked pyrimidine derivatives |
MX2009000456A (es) * | 2006-07-13 | 2009-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina mtki. |
WO2008155421A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
EP2185562B1 (en) * | 2007-07-27 | 2015-12-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases |
EP2283024B1 (en) * | 2008-03-10 | 2013-05-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-aryl-2-anilino-pyrimidines as plk kinase inhibitors |
-
2005
- 2005-11-28 JO JOP/2005/0188A patent/JO3088B1/ar active
- 2005-12-05 PA PA20058654501A patent/PA8654501A1/es unknown
- 2005-12-06 MY MYPI20055704A patent/MY148503A/en unknown
- 2005-12-07 TW TW094143060A patent/TWI432440B/zh active
- 2005-12-07 AR ARP050105124A patent/AR051985A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-07 TW TW102141302A patent/TWI511970B/zh active
- 2005-12-08 NZ NZ555496A patent/NZ555496A/en unknown
- 2005-12-08 CN CN201110392750.4A patent/CN102532163B/zh active Active
- 2005-12-08 SI SI200532035T patent/SI1828201T1/sl unknown
- 2005-12-08 CN CN2005800420435A patent/CN101072781B/zh active Active
- 2005-12-08 MX MX2007006820A patent/MX2007006820A/es active IP Right Grant
- 2005-12-08 JP JP2007544918A patent/JP5140431B2/ja active Active
- 2005-12-08 UA UAA200705396A patent/UA91522C2/ru unknown
- 2005-12-08 ES ES05826362.5T patent/ES2559305T3/es active Active
- 2005-12-08 WO PCT/EP2005/056609 patent/WO2006061417A2/en active Application Filing
- 2005-12-08 KR KR1020077013133A patent/KR101320431B1/ko active IP Right Grant
- 2005-12-08 EA EA200701233A patent/EA013995B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-08 DK DK05826362.5T patent/DK1828201T3/en active
- 2005-12-08 AU AU2005313350A patent/AU2005313350B2/en active Active
- 2005-12-08 HU HUE05826362A patent/HUE027253T2/en unknown
- 2005-12-08 US US11/720,693 patent/US20100152174A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-08 BR BRPI0518394A patent/BRPI0518394B8/pt active IP Right Grant
- 2005-12-08 CA CA2588764A patent/CA2588764C/en active Active
- 2005-12-08 EP EP05826362.5A patent/EP1828201B1/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11504033A (ja) * | 1995-04-27 | 1999-04-06 | ゼネカ リミテッド | キナゾリン誘導体 |
Cited By (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9796723B2 (en) | 2008-09-22 | 2017-10-24 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
US9227975B2 (en) | 2008-09-22 | 2016-01-05 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2B]pyridazine compounds |
US10590139B2 (en) | 2008-09-22 | 2020-03-17 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
US10011604B2 (en) | 2008-09-22 | 2018-07-03 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
US9795611B2 (en) | 2008-09-22 | 2017-10-24 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
US9127013B2 (en) | 2008-10-22 | 2015-09-08 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds |
US9447104B2 (en) | 2008-10-22 | 2016-09-20 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds |
US10005783B2 (en) | 2008-10-22 | 2018-06-26 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds |
US9676783B2 (en) | 2008-10-22 | 2017-06-13 | Array Biopharma, Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds |
US11267818B2 (en) | 2008-10-22 | 2022-03-08 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds |
US10774085B2 (en) | 2008-10-22 | 2020-09-15 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidine compounds |
US10047097B2 (en) | 2008-10-22 | 2018-08-14 | Array Biopharma Inc. | Method of treatment using substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds |
US10758542B2 (en) | 2009-07-09 | 2020-09-01 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[l,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors |
US9782415B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-10-10 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors |
US9796724B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-10-24 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors |
US10251889B2 (en) | 2009-07-09 | 2019-04-09 | Array BioPharm Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as Trk kinase inhibitors |
US9682979B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-06-20 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo [1,5-A] pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors |
US9750744B2 (en) | 2010-05-20 | 2017-09-05 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors |
US10647730B2 (en) | 2010-05-20 | 2020-05-12 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors |
US9840519B2 (en) | 2010-05-20 | 2017-12-12 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors |
US9493476B2 (en) | 2010-05-20 | 2016-11-15 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
US9902741B2 (en) | 2010-05-20 | 2018-02-27 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors |
JP2013530142A (ja) * | 2010-05-20 | 2013-07-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 |
JP2017082018A (ja) * | 2010-05-20 | 2017-05-18 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 |
US9718822B2 (en) | 2010-05-20 | 2017-08-01 | Array Biopharma, Inc. | Macrocyclic compounds as Trk kinase inhibitors |
JP2018168190A (ja) * | 2014-02-07 | 2018-11-01 | エクセセーラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物および組成物 |
US10285993B2 (en) | 2014-11-16 | 2019-05-14 | Array Biopharma Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US10172861B2 (en) | 2014-11-16 | 2019-01-08 | Array Biopharma Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US10813936B2 (en) | 2014-11-16 | 2020-10-27 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-YL)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-YL)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US10799505B2 (en) | 2014-11-16 | 2020-10-13 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US9782414B2 (en) | 2014-11-16 | 2017-10-10 | Array Biopharma, Inc. | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
US10370727B2 (en) | 2015-10-26 | 2019-08-06 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10378068B2 (en) | 2015-10-26 | 2019-08-13 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10907215B2 (en) | 2015-10-26 | 2021-02-02 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10655186B2 (en) | 2015-10-26 | 2020-05-19 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10724102B2 (en) | 2015-10-26 | 2020-07-28 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in TRK inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US10137127B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-11-27 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10668072B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-06-02 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10588908B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-03-17 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
US11191766B2 (en) | 2016-04-04 | 2021-12-07 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
US11484535B2 (en) | 2016-04-04 | 2022-11-01 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US11214571B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-01-04 | Array Biopharma Inc. | Process for the preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof |
US11091486B2 (en) | 2016-10-26 | 2021-08-17 | Array Biopharma, Inc | Process for the preparation of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and salts thereof |
US10688100B2 (en) | 2017-03-16 | 2020-06-23 | Array Biopharma Inc. | Macrocylic compounds as ROS1 kinase inhibitors |
US10966985B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-04-06 | Array Biopharma Inc. | Macrocyclic compounds as ROS1 kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5140431B2 (ja) | 大環状キナゾール誘導体及びmtkiとしてのそれらの使用 | |
EP1697384B1 (en) | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents | |
EP2744501B1 (en) | Amino quinazolines as kinase inhibitors | |
US9365517B2 (en) | 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity | |
CN112300154B (zh) | 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途 | |
JP7406674B2 (ja) | スピロ環化合物 | |
US10208062B2 (en) | Macrocyclic quinazole derivatives and their use as MTKI |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20120110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120409 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120416 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120510 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120523 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120608 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120615 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120724 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121023 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121119 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5140431 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |