KR20070086030A

KR20070086030A - Ｍｔｋｉ 퀴나졸린 유도체

Info

Publication number: KR20070086030A
Application number: KR1020077013133A
Authority: KR
Inventors: 에디 진 에드가드 프레인; 마크 윌렘스; 홀테 피터 텐; 알렉산드라 파파니코스; 베르너 콘스탄트 조안 엠브레흐츠; 피에르 헨리 스토르크; 버지니 소피 폰셀레트
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2004-12-08
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2007-08-27
Also published as: KR101320431B1; TWI432440B; HUE027253T2; CN102532163B; TWI511970B; BRPI0518394B8; CA2588764A1; UA91522C2; DK1828201T3; PA8654501A1; WO2006061417A3; EA013995B1; EP1828201A2; ES2559305T3; AU2005313350A1; NZ555496A; TW200635933A; BRPI0518394A2; WO2006061417A2; CN102532163A

Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:

상기식에서, Z는 NH를 나타내고; Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _-5알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며; X¹은 O 또는 -O-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _-2알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며; R¹은 수소 또는 할로를 나타내고; R²는 할로, 아세틸렌 또는 Het¹을 나타내고; R³는 수소 또는 시아노를 나타내며; R⁴는 Ar⁴-C_1-4알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸, 하이드록시 및 C₁ _- ₄ 알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고; R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며; R⁸은 NR²⁵R²⁶ 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고; R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며; R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내고; R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고; R²³는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며; R²³는 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타내고; R²⁵, R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며; Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고; Het²는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내며, 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 NR²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고; Ar⁴ 및 Ar⁵는 페닐을 나타내며; Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타낸다.

Description

ＭＴＫＩ 퀴나졸린 유도체 {MTKI QUINAZOLINE DERIVATIVES}

인간 게놈은 여러 가지 방법에서 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)를 이용하는 약 2,000개의 단백질을 포함하며, 이들 중 약 500개가 단백질 키나제, 즉 단백질-티로신 및 단백질-세린/트레오닌 키나제를 코드하고, 시퀀스 및 구조가 보존되나, 촉매 작용 조절 방법이 현저하게 상이한 촉매 도메인을 공유한다. 이들 효소에 의한 기질 인산화는 일반적으로 세포간 정보 전달을 조직화하여, 생화학 과정을 조절하는 자연의 주요 분자법이다. 따라서, 세포 단백질의 이상 인산화가 질환의 특징으로, 암, 당뇨병, 염증 및 관절염 등의 다수의 병상에 있어서의 치료적 개입의 약물로서의 키나제 저해제의 사용에로의 관심이 높아지고 있다.

본 발명의 목적은 멀티 타겟팅 키나제 저해제 (MTKI)으로도 불리우고, 항암 활성 등의 항증식 작용을 지니므로, 인간 또는 동물체의 치료 방법, 예를 들면 아테롬성 동맥 경화증, 재협착 및 암 등의 과잉증식성 질환용 약제의 제조시에 유용한 퀴나졸린으로 유도된 매크로사이클인 키나제 저해제를 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 항증식 효과의 산출에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명의 화합물은 티로신 키나제로도 불리우는 티로신 키나제 효소를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 티로신 키나제는 효소의 일종으로서, 아데노신 삼인산의 말단 인산염을 타겟 단백질에 존재하는 티로신 잔기의 페놀성 히드록시기로 이동시키는 것을 촉진시킨다. 악성 종양 세포로의 세포 형질전환에 관여하는 각종 종양 유전자가 EGF, FGF, IGF-IR, IR, PDGF 및 VEGF 등의 특정 증식 인자 수용체를 포함하는 티로신 키나제 효소를 코드하는 것으로 알려져 있다. 이러한 수용체 티로신 키나제의 패밀리, 특히 수용체 티로신 키나제의 EGF 패밀리는 종종 유방암, 폐의 선암 및 편평상피암 등의 비소세포 폐암, 방광암, 식도암, 결장암, 직장암 또는 위암 등의 소화관암, 전립선암, 백혈병 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암 등의 일반적인 인간 암에 존재하는 것으로, 이들 암은 세포 증식 질환의 예이다.

따라서, 티로신 키나제의 선택적 저해가 세포 증식 관련 질환의 치료에 있어서 가치가 있는 것으로 인지되어 왔다. 이러한 견해에 대한 지지는 타겟에 기초를 둔 암 치료제의 제 1 예인 허셉틴 (Herceptin)^® (트라스투주맙 (Trastuzumab)) 및 글리벡 (Gleevec)^TM (이마티닙 메실레이트)의 개발에 의해 제공된다. 허셉틴^® (트라스투주맙)은 침윤성 유방암에 걸린 환자의 약 30%에서 100배 이하로 증폭되는 것으로 밝혀진 Her2/neu, 수용체 티로신 키나제에 대하여 타겟한다. 임상 시험에서, 허셉틴^® (트라스투주맙)은 유방암에 대하여 항종양 활성을 지니는 것으로 입증되고 (Review by L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Trosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol.l, 117), 따라서 수용체 티로신 키나제를 타겟으로 하는 치료 원칙의 증거를 제공하였다. 제 2 예인 글리벡^TM (이마티닙 메실레이트)은 실질적으로 만성 골수성 백혈병 (CML)에 걸린 모든 환자 및 급성 림프성 백혈병에 걸린 성인 환자 15% 내지 30%에 존재하는 아벨슨 (abelson) 티로신 키나제 (BcR-Abl), 구성적으로 활성인 세포질 티로신 키나제에 대하여 타겟한다. 임상 시험에서, 글리벡^TM (이마티닙 메실레이트)은 제출된 지 3개월 이내에 인가된 최소량의 부작용을 지닌 고도의 효능을 나타냈다. 임상 시험 및 규제 검사를 통한 이러한 시약의 통과 속도는 신속한 약물 개발에 있어서의 사례 연구가 되어 왔다 (Drucker B. J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl trosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).

EGF 수용체 티로신 키나제 저해제가 특히 인간 유암 또는 인간 편평상피암 등의 이식암의 무흉선 누드 마우스에서의 증식을 감소시키는 것으로 입증됨으로써 추가로 지지된다 (Review by T. R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119). 그 결과, 상이한 암을 치료하기 위해, EGFR 수용체를 타겟으로 하는 약물의 개발에 상당한 관심이 있었다. 예를 들면, EGFR의 세포외 도메인에 결합하는 각종 항체는 임클론 시스템스 (Imclone Systems)에 의해 개발되어, 각종 암 치료의 페이스 (Phase) III 임상 시험 중에 있는 에르비툭스 (Erbitux)^TM (C225로도 불리움, 세툭시맙 (Cetuximab))를 포함하여, 임상 시험이 행해지고 있다. 또한, EGFR 티로신 키나제의 상대적 특이성을 지닌 강력한 저해제인 각종 유망한 경구 활성 약물의 임상 시험이 현재 잘 진행되고 있다. 현재 이레사 (IRESSA)^®로 불리우는, 진행성 비소세포폐암의 치료를 위해 승인된 아스트라제네카 (AstraZeneca) 화합물 ZD 1839, 및 현재 타르세바 (Tarceva)^TM (에를로티닙 (erlotinib))로 불리우는 OSI/제네텍 (Genentech)/로케 (Roche) 화합물 OSI-774는 인간 임상 시험에서 각종 암에 대하여 현저한 효능을 나타냈다 (Morin M. J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).

상술한 사실 이외에도, EGF 수용체 티로신 키나제는 건선 등의 비악성 증식 질환에 관계가 있는 것으로 나타난다 (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). 따라서, EGF형 수용체 티로신 키나제의 저해제가 건선, 전립선 비대증, 아테롬성 동맥 경화증 및 재협착 등의 과잉 세포 증식의 비악성 질환의 치료에 유용할 것으로 예기된다.

국제 특허 출원 공개 제WO96/33980호 및 문헌 [참조: J. Med. Chem, 2002, 45, 3865]에는 특정한 4개의 아닐리노로 치환되는 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제, 특히 EGF형 수용체 티로신 키나제의 저해제로서 유용한 것으로 개시되어 있다. 예기치 않게, 구도가 상이한 일반식 (I)의 퀴나졸린 유도체가 티로신 키나제 저해 활성을 갖는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 목적은 추가로 세포 증식 관련 질환의 치료에 있어서의 약제의 제조에 유용한 티로신 키나제 저해제를 제공하는 것이다.

상기식에서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₂ _- ₉알케닐-, -C₁ _- ₅알킬-옥시-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -NH-CO-C₁ _- ₆알킬-, -CO-C₁ _- ₇알킬-, -C_1-7알킬-CO-, C₁ _- ₆알킬-CO-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NR²⁰-C₁ _- ₃알킬-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬-, -NR²²-CO-C_1-3알킬-NH-, -C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-, C₁ _- ₂알킬-CO-Het²¹-CO- 또는 -Het²²-CH₂-CO-NH-C_1-3알킬-을 나타내며;

X¹은 O, -O-C₁ _- ₂알킬-, -0-N=CH-, NR¹¹ 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; 특정 실시형태에 있어서는 X¹은 O, -O-C₁ _- ₂알킬- 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, CO, -CO-C₁ _- ₂알킬-, -O-N=CH-, NR¹² 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; 특정 실시형태에 있어서는 X²는 직접 결합, O, -O-C_1-2알킬-, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게는 할로를 나타내고;

R²는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, Het¹⁶-카보닐-, C₁ _- ₄알킬-, C₂ _- ₆알키닐-, Ar⁵, Het¹ 또는 디하이드록시보란을 나타내며;

R³는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C₁ _- ₆알콕시-, C₁ _- ₆알킬-, 또는 할로로 치환되는 C₁ _- ₆알콕시-를 나타내거나, 또는 R³는 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬옥시-를 나타내거나, 또는 R⁴는 하이드록시-, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR³⁷R³⁸-카보닐옥시-, Het⁵-카보닐옥시-, NR⁷R⁸, NR⁹R¹⁰-카보닐-, Het³-카보닐-, Het¹³-옥시- 또는 Het²- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 C₃ _- ₆사이클로알킬; Het⁶-카보닐-; Het⁷-아미노카보닐-; Het⁸; Het⁹-옥시카보닐-; Het¹⁰-술포닐-; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-; C_1-4알킬술포닐-로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐; 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐-, NR²⁵R²⁶, 아미노카보닐옥시-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시-, 아미노카보닐-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 및 Het¹¹ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내고;

R¹⁰은 Het⁴, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬-옥시-카보닐-을 나타내고;

R¹²는 수소, C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐- 또는 페닐로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐-을 나타내며;

R¹³은 수소, Het¹⁴-C₁ _- ₄알킬, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐; 특히 모르폴리닐-C_1-4알킬을 나타내고;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, Het¹⁵-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬옥시C_1- ₄알킬- 중에서 선택되며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 또는 하이드록시-, C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 페닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R¹⁸은 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 특히 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타내고;

R²⁰는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내며;

R²¹은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 Het²³-C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내거나, 또는

R²¹은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 임의로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내고;

R²²는 수소, 또는 하이드록시 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²³는 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 Het²⁵로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²³는 또한 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타낼 수 있으며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고, 특히 R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 또는 C_1-4알킬카보닐-을 나타내며;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C_1-4알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 또는 Het²가 NR²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 치환되는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 있어서는 R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²⁹ 및 R³⁰는 각각 독립적으로 수소, 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는 NR³¹R³², C_1-4알킬술포닐-, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁴는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁶는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁷ 및 R³⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, Het¹², 또는 C_1-4알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁹ 및 R⁴⁰는 독립적으로 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는 NR³¹R³², C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 티아졸릴 또는 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고, 여기서 Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬-옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het²는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het²는 하이드록시, 아미노, NR²⁹R³⁰, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 또는

NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4알킬-, 또는

C₁ _- ₄알킬옥시-로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

Het²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환이고, 여기서 Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

Het³는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het³는 하이드록시-, 아미노, C₁ _- ₄알킬-, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₄알킬-, 아미노술포닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 아미노-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-C₁ _- ₄알킬, NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _-4알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

Het³는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het³는 NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되며;

Het⁴는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁴는 C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되며;

Het⁵는 푸라닐, 피페라지닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁵는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)-아미노-, 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되며;

Het⁶ 및 Het⁷은 각각 독립적으로 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 하이드록시-, 아미노, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬- 및 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het⁸는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁸는 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는

아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-, NR³³R³⁴, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 임의로 치환되거나; 또는

Het⁸는 푸라닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het⁸는 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는

NR³³R³⁴, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 치환되며;

Het⁹ 및 Het¹⁰은 각각 독립적으로 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 하이드록시-, 아미노, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬- 및 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het¹¹은 2-이미다졸리디노닐- 또는

를 나타내고;

Het¹²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het¹²는 하이드록시, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

Het¹³은 푸라닐, 피페라지닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며;

Het¹⁴ 및 Het¹⁵은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het¹⁴ 및 Het¹⁵은 하이드록시, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het¹⁶은 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고;

Het²⁰는 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐, 바람직하게는 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내며;

Het²¹은 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고;

Het²²는 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내며;

Het²³ 및 Het²⁵는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het²³는 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het²⁴는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;

Ar⁴, Ar⁵ 또는 Ar⁶는 각각 독립적으로 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬술포닐-, C₁ _- ₄알킬술포닐아미노-, 아미노술포닐아미노-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬, 아미노술포닐-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며, 바람직하게는 Ar⁴ 또는 Ar⁵는 각각 독립적으로 시아노로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며;

Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬-옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되는 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고;

R¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR³⁷R³⁸-카보닐옥시-, Het⁵-카보닐옥시-, NR⁷R⁸, NR⁹R¹⁰-카보닐-, Het³-카보닐-, Het¹³-옥시- 또는 Het²- 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁸은 Het⁷-아미노카보닐-; Het⁸; Het⁹-옥시카보닐-; Het¹⁰-술포닐-; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-; C₁ _- ₄알킬술포닐-로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐; 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁸은 하이드록시-C₁ _- ₄알킬술포닐-, NR²⁵R²⁶, 아미노카보닐옥시-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시-, 아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 및 Het¹¹ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

Het¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐; 특히 모르폴리닐-C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

Het²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환이고, 여기서 Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되거나; 또는

Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 임의로 치환되는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내는 것을 특징으로 한다.

상술한 정의 및 이하에서 사용되는,

-할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도의 일반명이고;

-C₁ _- ₂알킬은 메틸 또는 에틸을 정의하며;

-C₁ _- ₃알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 등의 1 내지 3개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;

-C₁ _- ₄알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며;

-C₁ _- ₅알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등의 1 내지 5개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;

-C₁ _- ₆알킬은 C₁ _- ₅알킬, 및 예를 들면, 헥실, 1,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸 등의 6개의 탄소 원자를 지닌 이의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;

-C₁ _- ₇알킬은 C₁ _- ₆알킬, 및 예를 들면, 1,2,3-디메틸부틸, 1,2-메틸펜틸 등의 7개의 탄소 원자를 지닌 이의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하고;

-C₃ _- ₉알킬은 예를 들면 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등의 3 내지 9개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며;

-C₂ _- ₄알케닐은 이중 결합을 포함하고, 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐 등의 2 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 탄화수소 라디칼을 정의하고;

-C₃ _- ₉알케닐은 이중 결합을 포함하고, 예를 들면 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-헥세닐 등의 3 내지 9개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 탄화수소 라디칼을 정의하며;

-C₂ _- ₆알키닐은 삼중 결합을 포함하고, 예를 들면 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 3-헥시닐 등의 2 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄 및 분기쇄의 탄화수소 라디칼을 정의하고;

-C₃ _- ₆사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이며;

-C₁ _- ₄알킬옥시는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 직쇄 또는 분기쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고;

-C₁ _- ₆알킬옥시는 C₁ _- ₄알킬옥시, 및 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 1-메틸에틸옥시, 2-메틸프로필옥시 등의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며;

-폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬은 예를 들면 트리플루오로메틸 등의 2개, 3개 또는 가능하다면 그 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 상술한 C₁ _- ₄알킬의 일반명이다.

상술한 정의 및 이하에서 사용되는 용어 "포르밀"이란 식 -CH(=O)의 라디칼을 의미한다. X¹이 2가 라디칼 -0-N=CH-를 나타내는 경우, 상기 라디칼은 탄소 원자와 함께 일반식 (I)의 화합물의 환상 부분을 지니는 R³, R⁴에 결합되어 있고, X²가 2가 라디칼 -0-N=CH-를 나타내는 경우, 상기 라디칼은 탄소 원자와 함께 일반식 (I)의 화합물의 페닐 부분을 지니는 R¹, R²에 결합되어 있다.

상술한 정의 및 이하에서 언급한 복소환은 모든 가능한 이의 이성질체를 포함하는 것을 의미하는 것으로, 예를 들면 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함하고; 트리아졸릴은 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하며; 옥사디아졸릴은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하고; 티아디아졸릴은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하며; 피라닐은 2H-피라닐 및 4H-피라닐을 포함한다.

또한, 상술한 정의 및 이하에서 언급한 복소환은 필요에 따라 환 탄소 또는 헤테로 원자를 통해 일반식 (I)의 분자의 잔여부에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 복소환이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 3-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴일 수 있고; 티아졸릴인 경우, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴일 수 있으며; 트리아졸릴인 경우, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-1-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일일 수 있고; 벤조티아졸릴인 경우, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴 및 7-벤조티아졸릴일 수 있다.

상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 후자는 편리하게 이러한 적절한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산의 예로는 할로겐화수소산 등의 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 들 수 있다.

상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들면, 암모니아, 알킬아민, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등의 아미노산 등의 약제학적으로 허용가능한 아민과의 염이다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 산 또는 염기 형태로 전환될 수 있다.

상기에서 사용된 용어 "부가염"은 또한 일반식 (I)의 화합물뿐만 아니라, 이의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들면 수산화물, 알콜레이트 등이 있다.

상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 상이한 이성질체 및 입체 배좌 (conformational) 형태로 정의된다. 달리 지정하거나 지시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 기본 분자 구조의 모든 다이어스테레오머, 거울상 이성질체 및/또는 배좌 이성질체 (conformer)를 포함하는, 모든 가능한 입체화학적 및 입체배좌적 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 일반식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일부의 일반식 (I)의 화합물은 이들의 토토머로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 상기 일반식에서 명시하지는 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 제 1 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₂ _- ₉알케닐-, -C₁ _- ₅알킬-옥시-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -NH-CO-C₁ _-6알킬-, -CO-C₁ _- ₇알킬-, -C_1-7알킬-CO-, C₁ _- ₆알킬-CO-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NR²⁰-C₁ _- ₃알킬-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬-, -NR²²-CO-C_1-3알킬-NH-, -C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-, C₁ _- ₂알킬-CO-Het²¹-CO- 또는 -Het²²-CH₂-CO-NH-C_1-3알킬-을 나타내며;

X²는 직접 결합, C₁ _- ₂알킬, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, CO, -CO-C₁ _- ₂알킬-, -O-N=CH-, NR¹² 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; 특정 실시형태에 있어서는 X²는 직접 결합, O, -O-C_1-2알킬-, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 C₃ _- ₆사이클로알킬; Het⁶-카보닐-; Het⁷-아미노카보닐-; Het⁸; Het⁹-옥시카보닐-; Het¹⁰-술포닐-; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-; C₁ _- ₄알킬술포닐-로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐; 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐-, NR²⁵R²⁶, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 및 Het¹¹ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 또는 하이드록시- 또는 페닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²⁹ 및 R³⁰는 각각 독립적으로 수소, 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는 NR³¹R³², C_1-4알킬술포닐-, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁴는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _-4알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁶는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁷ 및 R³⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, Het¹², 또는 C_1-4알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁹ 및 R⁴⁰는 독립적으로 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는 NR³¹R³², C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

Het²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환이고, 여기서 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐은

Het³는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het³는 하이드록시-, 아미노, C₁ _- ₄알킬-, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₄알킬-, 아미노술포닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 아미노-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C₁ _-4알킬)아미노-C₁ _- ₄알킬, NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

Het³는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het³는 NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _-4알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het⁶ 및 Het⁷은 각각 독립적으로 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 하이드록시-, 아미노-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬- 및 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-, NR³³R³⁴, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

Het¹¹은 2-이미다졸리디노닐- 또는

를 나타내고;

Het²³는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het²³는 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 하이드록시-C₁ _-4알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Ar⁴, Ar⁵ 또는 Ar⁶는 각각 독립적으로 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬술포닐-, C₁ _- ₄알킬술포닐아미노-, 아미노술포닐아미노-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬, 아미노술포닐-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고, 바람직하게는 Ar⁴ 또는 Ar⁵는 각각 독립적으로 시아노로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내고;

Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬-옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되는 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내며;

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR³⁷R³⁸-카보닐옥시-, Het⁵-카보닐옥시-, NR⁷R⁸, NR⁹R¹⁰-카보닐-, Het³-카보닐-, Het¹³-옥시- 또는 Het²- 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 화합물의 또 하나의 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-CO-NH-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C_1-3알킬- 또는 C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-을 나타내며; 특히 Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C_1-5알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-CO-NH-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -C₁ _-2알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH- 또는 C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-을 나타내고;

X¹은 직접 결합, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, NR¹¹ 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; 특히 X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시를 나타내고;

R²는 수소, 할로, 시아노, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐- 또는 Het¹을 나타내며; 특히 R²는 수소, 할로, 시아노, 아세틸렌 (-C

CH), 하이드록시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐- 또는 Het¹을 나타내고; 특히 R²는 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐- 또는 Het¹ 을 나타내며;

R³는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C₁ _- ₆알킬옥시, 또는 할로로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시-를 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며; 특히 R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C_1-4알킬옥시-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 NR⁷R⁸ 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고;

R⁷은 수소, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R⁸은 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시- 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내고; 특히 R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _-4알킬-을 나타내며;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 특히 R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 특히 R¹⁴ 및 R¹⁵은 각각 독립적으로 수소를 나타내며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고; 특정 실시형태에 있어서는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하며;

R²¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내고; 특히 R²¹은 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내고; 특히 R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내며;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고; 특히 R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되는 2-보라-1,3-디옥솔라닐-을 나타내고;

Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬-NR²⁷R²⁸로 임의로 치환되는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내거나; 또는 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬-NR²⁷R²⁸로 치환되는 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며;

Het²⁰는 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고, 특히 Het²⁰는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내며; 특히 Het²⁰는 피롤리디닐을 나타내고;

Het²⁵는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 복소환은 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되되거나; 또는

Ar⁴, Ar⁵ 또는 Ar⁶는 각각 독립적으로 니트로, 시아노, 하이드록시. 하이드록시C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내거나; 또는

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내는 것을 특징으로 한다.

Z는 NH를 나타내고;

R¹은 수소 또는 할로를 나타내고;

R²는 수소, 할로, C₂ _- ₆알키닐, 시아노 또는 Het¹을 나타내며; 특히 R²는 수소, 할로, C₂ _- ₆알키닐 또는 Het¹을 나타내고; 특히 R²는 수소, 할로, 아세틸렌 또는 Het¹ 을 나타내거나; 또는 R²는 수소, 할로, 시아노 또는 Het¹을 나타내며;

R³는 수소를 나타내고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R⁸은 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내고; 특히 R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C_1-4알킬-을 나타내며;

R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내고;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 수소를 나타내며;

R²¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내고;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐-을 나타내고;

Het²는 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며; 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬-NR²⁷R²⁸로 임의로 치환되고;

Het²⁰는 피롤리디닐을 나타내며;

Het²⁵는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

Ar⁴는 페닐을 나타내며;

Ar⁵는 페닐을 나타내거나; 또는

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내거나; 또는

목적으로 하는 화합물의 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며; 특히 Y는 -C_3-9알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내고;

X¹은 O 또는 -O-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며; 특히 X¹은 O를 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; 특히 X²는 직접 결합 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소 또는 할로를 나타내고; 특히 R¹은 수소를 나타내며;

R²는 할로, C₂ _- ₆알키닐, 시아노 또는 Het¹을 나타내고; 특히 R²는 할로, 아세틸렌 또는 Het¹을 나타내며; 특히 R²는 할로 또는 Het¹ 을 나타내고;

R³는 수소를 나타내며;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸, 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고; 특히 R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 NR²⁵R²⁶ 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며; 특히 R²³는 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내며;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내며;

Het²는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내고, 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되며; 특히 Het²는 1,1-디옥소티오모르폴리닐; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐로 치환되는 피페리디닐; 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 치환되는 피페라지닐을 나타내며;

Ar⁴는 페닐을 나타내고;

Ar⁵는 페닐을 나타내거나; 또는

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타낸다.

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며; 특히 Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C_1-5알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며; 특히 X²는 -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고;

R¹은 수소, 시아노 또는 할로를 나타내며; 특히 R¹은 수소 또는 할로를 나타내고; 특히 R¹은 수소, 플루오로 또는 브로모를 나타내며;

R³는 수소를 나타내며;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸, 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고; 특히 R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸ 또는 하이드록시 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁸은 C₁ _- ₄알킬카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR²⁵R²⁶, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²³는 Het²⁵로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내고;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고;

Het²는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내며, 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고; 특히 Het²는 1,1-디옥소티오모르폴리닐; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐로 치환되는 피페리디닐; 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 치환되는 피페라지닐을 나타내며;

Het²⁵는 모르폴리닐을 나타내고;

Ar⁴는 페닐을 나타내며;

Ar⁵는 페닐을 나타내거나; 또는

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타낸다.

목적으로 하는 화합물의 또 하나의 그룹은 하기 제한 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I)의 화합물로 구성된다:

Z는 NH를 나타내고; Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C_1-5알킬-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며;

X¹은 O 또는 -O-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고; X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소 또는 할로를 나타내고; R²는 할로, 아세틸렌 또는 Het¹을 나타내며;

R³는 수소 또는 시아노를 나타내며; R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸, 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며; R⁸은 NR²⁵R²⁶ 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며; R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소, 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하며;

R²³는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고, R²³는 또한 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타내며;

R²⁵, R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내며; Het²는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내고, 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되며;

Ar⁴ 및 Ar⁵는 페닐을 나타내고; Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타낸다.

다른 특정 그룹의 화합물은 하기와 같다:

- X¹-이 -O-를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- X¹-이 C₁ _- ₂알킬을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- X¹-이 -NR¹¹-, 특히 -NH-을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- X²-가 -NR¹²-C₁ _- ₂알킬, 특히 -N(CH₃)-C₁ _- ₂알킬-을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- R¹이 플루오로, 클로로 또는 브로모인 일반식 (I)의 화합물;

- R²가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 일반식 (I)의 화합물;

- R²가 Het¹, 특히 2-보라-1,3-디옥솔라닐인 일반식 (I)의 화합물;

- R⁴가 일반식 (I)의 구조 중 위치 7에 있는 일반식 (I)의 화합물;

- R⁴가 하이드록시, 및 NR⁷R⁸ 또는 Het²- 중에서 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- R⁷이 수소 또는 메틸이고, R⁸가 아미노카보닐-C₁ _- ₄알킬-, NR²⁵R²⁶, C₁ _- ₄알킬술포닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시-C₁ _- ₄알킬 또는 Het¹¹-C₁ _- ₄알킬-을 나타내는 일반식 (I)의 화합물; 특히 R⁷이 수소 또는 메틸이고, R⁸가 아미노카보닐-C₁ _- ₄알킬-, NR²⁵R²⁶, C_1-4알킬술포닐-C₁ _- ₄알킬- 또는 Het¹¹-C₁ _- ₄알킬-을 나타내는 일반식 (I)의 화합물;

- Het²가 피페리디닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고, Het²가 NR³⁹R⁴⁰, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물; 특히 Het²가 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내고, Het²가 NR³⁹R⁴⁰, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물.

본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, X² 치환기는 일반식 (I)의 구조 중, 위치 2'에 있고; R¹ 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 4'에 있고; R² 치환기는 할로를 나타내며, 위치 5'에 있고; R³ 치환기는 위치 2에 있으며; R⁴ 치환기는 위치 7에 있다. 또는 일반식 (I)의 구조 중, X² 치환기는 위치 3'에 있고; R¹ 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 4'에 있고; R² 치환기는 할로를 나타내며, 위치 5'에 있고; R³ 치환기는 위치 2에 있으며; R⁴ 치환기는 위치 7에 있다.

본 발명의 화합물은 유기화학 분야의 숙련가에 의해 통상 사용되고, 예를 들면, 하기 문헌 [참조: "Heterocyclic Compounds" - Vol.24 (part4) p 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience; Chem. Pharm. Bull., Vol 41(2) 362-368 (1993); J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2001, 130-137]에 기재된 각종 표준 합성 프로세스에 의해 제조될 수 있다.

하기 설명 중 실험 부분에 상세히 예시되는 바와 같이, 특정 그룹의 화합물은 X¹-이 -O-인 일반식 (I)의 화합물 (이하, 일반식 (3)의 화합물로도 명명됨)이다. 상기 화합물은 일반적으로 각각 시판되는 베라트르산 및 4-하이드록시-3-메톡시벤조산으로부터 제조될 수 있는 공지의 6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시 퀴나졸린 (II')을 출발물질로 하여 제조된다.

후자와 적절히 치환된 아닐린 (III')을 표준 조건하에서 커플링 반응시키면, 예를 들면 40 내지 100℃ 범위의 승온에서 3 내지 12 시간 동안 2-프로판올 중에서 교반한 바, 중간 화합물 (IV')을 얻는다 (반응 도식 1).

반응 도식 1:

V = 수소 또는 예를 들면, 메틸카보닐, t-부틸, 메틸, 에틸, 벤질 또는 트리알킬실릴기 등의 보호기

X², R¹ 및 R²는 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.

문헌 [참조: Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, 1998]에 기재된 일반식 (IV')의 중간체의 탈보호 반응에 이어서, 미츠노부 (Mitsunobu) 조건하에서 폐환 반응을 행한 바, 본 발명의 최종 화합물의 합성에 있어서의 출발 화합물로서 사용되는 대환상 화합물 (1)을 얻는다 (반응 도식 2 - 여기서, V는 상술한 바와 같다).

반응 도식 2a:

요컨대, 일반식 (1)의 상기 대환상 화합물은 예를 들면, 후술하는 반응 도식 3 및 4에 주어진 것과 같은 당해 기술분야의 공지된 조건을 이용하여 탈메틸화한 후에, 예를 들면 후술하는 반응 도식 5에 기재된 바와 같은 적절한 알콜로 알킬화한다.

퀴나졸린 탈메틸화:

반응 도식 3:

DMF 중의 1 (1 당량), LiCl (7 당량) 및 Na₂S·9H₂O (7 당량)의 교반 현탁액을 마이크로파 조건하에서 140℃로 달성할 때까지 (30 분간) 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 빙수에 부었다. 혼합물을 여과하고, 황색 침전물을 약간의 HCOOH를 함유하는 DCM/MeOH (9:1)에 재용해시켜, 실리카 겔 필터로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 9.5/0.5). 순수한 분획을 수집하여, 증발시키고, 톨루엔과 함께 동시 증발 (co-evaporation)시켜, 순수한 2를 얻었다 (수율: 70 %).

퀴나졸린 탈메틸화:

반응 도식 4:

DMA 중의 1 (1 당량) 및 KI (10 당량)의 교반 현탁액에, 반응 혼합물을 통해 N₂를 버블링하면서 HBr (H₂O 중의 48%)를 가하였다. 혼합물을 신속하게 130℃로 가열시키고, 이 온도에서 종료할 때까지 교반하였다 (±2 시간). 반응 혼합물을 70℃로 냉각시켜, 얼음/H₂O/NH₃에 부었다. 혼합물을 여과하여, 황색 침전물을 THF/MeOH (2:1)에 재용해시키고, 농축시켜, 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 2-프로판올로 결정화한 바, 순수한 2를 얻었다 (수율: 42 내지 78 %).

퀴나졸린 알킬화:

반응 도식 5:

여기서, R은 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내거나, 또는 R은 하이드록시, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het²- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타낸다. Ar⁴, Het², R⁷ 및 R⁸은 상술한 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.

THF 중의 2 (1 당량), 알콜 (8 당량) 및 트리페닐포스핀 (2 당량)의 교반 현탁액에, DIAD (2 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 60 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 조생성물을 아세토니트릴로 트리튜레이트 (triturate)하여, 순수한 3을 얻었다.

R¹ 또는 R²가 아세틸렌을 나타내는 일반식 (3)의 화합물에 관해서는, 하기의 합성 반응 도식 (반응 도식 6)이 일반적으로 적용된다. 요컨대, 일반식 (3)의 화합물의 할로겐화 형태는 트리메틸실릴아세틸렌을 사용하여 아세틸화한 다음, 아세틸렌기의 탈보호 반응을 행한 바, 일반식 (5)의 화합물을 얻는다.

아세틸렌 부분의 혼입:

반응 도식 6:

여기서, R은 상술한 반응 도식 5에서 정의한 바와 같다.

피롤리딘 중의 3 (1 당량)의 교반 용액에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (20 mol%)를 가한 다음, CuI (촉매)를 가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 트리메틸실릴아세틸렌 (2.5 당량)을 가하였다. 반응이 실질적으로 완료될 때까지 혼합물을 이 온도에서 교반한 다음, 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔사를 EtOAc에 재용해시키고, EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 합해, 감압하여 농축시킨 후, 잔사를 하룻밤 동안 아세토니트릴 중의 MP-TMT로 처리하였다. 그 다음에, 여과하여, 수지를 아세토니트릴, 이어서 DCM으로 세정하고, 여액을 농축시켜 4를 얻었다.

MeOH (1:1) 중의 화합물 4 및 K₂CO₃ (포화) 수용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 DCM에 재용해시키고 수세하였다. 유기상을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 HPLC로 정제하여, 순수한 5를 얻었다.

특정 그룹의 화합물은 R이 NR⁷R⁸ 또는 Het² (여기서, Het²는 질소 원자를 통해 분자의 잔여부에 결합되어 있다)로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내는 일반식 (3)의 화합물이다. 일반식 (7)의 화합물은 일반적으로 일반식 (2)의 중간 화합물을 출발물질로 하여, 합성 반응 도식 7에 따라 제조된다.

반응 도식 7:

여기서, R⁷ 및 R⁸는 일반식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같거나, R⁷ 및 R⁸는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 복소환 (여기서, 복소환은 상술한 일반식 (I)의 화합물의 Het²에 대하여 정의한 바와 같다)을 형성한다.

THF 중의 2 (1 당량), 브로모프로필 알콜 (2 당량) 및 트리페닐포스핀 (2 당량)의 교반 현탁액에, DIAD (2 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 60분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 조생성물을 아세토니트릴로 트리튜레이트하여, 순수한 6을 얻었다.

아세토니트릴 중의 6 (1 당량)의 교반 현탁액에, 아민 (20 당량)을 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 조생성물을 아세토니트릴로 트리튜레이트하여, 순수한 7을 얻었다.

또는, 특히 C₁ _- ₄알킬 부분이 추가로 하이드록시-로 치환되는 상기 일반식 (7)의 화합물에 관해서는, 상기 화합물은 옥시란 유사체 3'을 출발물질로 하고, 친핵성 첨가반응을 이용하여 제조된다 (반응 도식 8).

반응 도식 8:

2-프로판올 중의 3' (1 당량)의 교반 현탁액에, 아민 (20 당량)을 가해, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성물을 2-프로판올로 결정화하여, 순수한 8을 얻었다.

필요에 따라, 이하의 하나 이상의 추가의 단계를 임의의 순서로 행할 수 있다:

(i) 남아 있는 보호기(들)를 제거하는 단계;

(ii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 또 다른 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;

(iii) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태를 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계;

(iv) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태로 전환시키는 단계;

(v) 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 N-옥사이드, 염, 4급 아민 또는 용매화물을 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 보호 형태의 다른 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 용매화물로 전환시키는 단계; 및

(vi) 일반식 (I)의 화합물이 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로서 얻어질 경우, 이 혼합물을 분해해서 원하는 거울상 이성질체를 얻는 단계.

일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 절차를 이용하여, 본 발명에 따라 추가의 화합물로 전환될 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가에 의해, 상술한 방법에 있어서, 중간화합물의 작용기가 보호기에 의해 블록될 필요가 있을 수 있다는 것이 이해될 것이다.

보호하고자 하는 작용기는 하이드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적절한 보호기는 트리알킬실릴기 (예: tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노를 위한 적절한 보호기는 tert-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카르복실산을 위한 적절한 보호기는 C_(1-6)알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.

작용기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전후에 행해질 수 있다.

또한, 일반식 (I)의 화합물 중 N 원자는 예를 들면, 2-프로판온, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중에서 CH₃-I를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 메틸화될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에 공지된 작용기 전환 방법에 따라 서로 전환될 수 있고, 그 몇몇 예들이 이하에 기술되어 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 이의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 통상 일반식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 행해질 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물 (예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 (benzenecarboperoxoic acid) 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산 (예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산), 퍼옥소알칸산 (예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드 (예: t-부틸하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알칸올 (예: 에탄올 등), 탄화수소 (예: 톨루엔), 케톤 (예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소 (예: 디클로로메탄) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용시켜 수득할 수 있다. 다이어스테레오머는 예를 들면, 분별 결정 및 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.

본 발명의 일반식 (I)의 화합물 일부 및 중간체 일부는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수한 입체화학적 이성질체는 당해 기술분야에 공지된 방법을 적용하여 얻어질 수 있다. 예를 들면, 다이어스테레오머는 예를 들면, 분별 결정 및 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 먼저, 예를 들면, 키랄산 등의 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시킨 다음에; 예를 들면, 분별 결정 또는 크로마토그래프법, 예로서, 향류 분배법, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 다이어스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 물리적으로 분리한 후; 최종적으로 상기 분리된 다이어스테레오머 염 또는 화합물을 대응하는 거울상 이성질체로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 개입 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성질체로부터 얻어질 수 있다.

일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 거울상 이성질체를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.

상술한 반응 절차에 사용된 중간체 및 출발물질의 일부는 공지된 화합물이며, 또한 시판되거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

이하 실험 부분에서 기술하는 바와 같이, 본 화합물의 증식 저해 효과 및 항종양 활성은 예를 들면 EGFR, Abl, Fyn, FlT1, HcK, 또는 예를 들면 Lyn, Yes 및 cSRC 등의 Sar 키나제 패밀리 등의 수용체 티로신 키나제에 대한 효소 분석에서 시험관 내에서 입증되었다. 또 다른 분석에 있어서, 상기 화합물의 증식 저해 효과는 MTT 등의 당해 기술분야에 공지된 세포 독성 분석을 이용하여, 다수의 암 세포주, 특히 난소암 세포주 SKOV3 및 편평상피암 세포주 A431에서 테스트되었다.

따라서, 본 발명은 요법, 특히, 세포 증식 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체를 제공한다. 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체는 하기에서 본 발명의 화합물로서 명명될 수 있다.

본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥 경화증, 재협착, 암 및 당뇨병성 합병증 (예: 망막증)의 질환에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물의 유용성을 고려하여, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 동물, 예를 들면 세포 증식 질환을 앓고 있는 인간을 포함하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착 및 암 등의 세포 증식 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 인간을 포함하여 동물에게 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 EGFR 저해제의 치료학적 유효량이 증식 저해 효과를 유도하기에 충분한 양이고, 이 양이 특히 종양 형성의 사이즈, 타입, 치료제 중의 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변화한다는 것을 인지할 것이다. 일반적으로, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착 및 암 등의 세포 증식 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 EGFR 저해제의 양은 주치의에 의해 케이스 바이 케이스로 결정될 것이다.

일반적으로, 적절한 투여량은 치료 부위에서의 EGFR 저해제의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 보다 통상적으로는 5 nM 내지 10 μM의 범위가 되는 양이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 치료를 요하는 환자에게 아마도 0.01 mg/kg 내지 300 mg/kg 체중, 특히 10 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중으로 투여될 것이다. 상술한 바와 같이, 상기 양은 케이스 바이 케이스로 변화할 수 있다. 이러한 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 승인 전에 제형화되는 것이 바람직하다. 후술되는 바와 같이, 적절한 약제학적 제제는 공지된 입수가 용이한 성분을 사용하여, 공지된 방법에 따라 제조된다.

EGFR 저해제로서의 이들의 고 선택도로 인해, 상술한 일반식 (I)의 화합물은 또한 수용체 티로신 키나제 수용체 내의 키나제 영역을 마크하거나 확인하는 것이 유용하다. 이 때문에, 본 발명의 화합물은 특히 부분적으로 또는 완전히 분자 중의 하나 이상의 원자를 이들의 방사성 동위원소로 치환함으로써 표지될 수 있다. 목적으로 하는 표지 화합물의 예는 요오드, 브롬 또는 플루오르의 방사성 동위원소인 적어도 하나의 할로를 갖는 화합물; 또는 적어도 하나의 ¹¹C 원자 또는 트리튬 원자를 갖는 화합물이다.

하나의 특정 그룹은 R¹이 방사성 할로겐 원자인 일반식 (I)의 화합물로 구성된다. 원칙적으로, 할로겐 원자를 포함하는 일반식 (I)의 화합물은 할로겐 원자를 적절한 동위원소로 치환함으로써 방사성 동위원소 표지되기 쉽다. 이 때문에, 적절한 할로겐 방사성 동위원소는 방사성 요오드화물, 예를 들면,¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I; 방사성 브롬화물, 예를 들면, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br, 및 방사성 플루오르화물, 예를 들면, ¹⁸F이다. 방사성 할로겐 원자의 도입은 적절한 교환 반응 또는 일반식 (I)의 할로겐 유도체를 제조하는 상술한 방법 중 하나를 이용함으로써 행해질 수 있다.

또 하나의 목적으로 하는 방사성 동위원소 표지 형태는 탄소 원자를 ¹¹C 원자로 치환하거나, 또는 수소 원자를 트리튬 원자로 치환하는 것이다.

따라서, 상기 방사성 동위원소 표지된 일반식 (I)의 화합물은 생물학적 물질의 수용체 부위를 특이적으로 마크하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 방법은 (a) 일반식 (I)의 화합물을 방사성 동위원소 표지하는 단계, (b) 이러한 방사성 동위원소 표지된 화합물을 생물학적 물질에 투여하는 단계 및 이어서, (c) 방사성 동위원소 표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다.

또한, 화합물은 적절한 동위원소로 표지된다. 이러한 형태의 표지에 있어서, 천연적으로 존재하는 수소, 탄소 및 질소의 동위원소 (¹H, ¹²C 및 ¹⁴N)는 이들 원소의 적절한 동위원소로 치환된다 (각각, ²H [중수소], ¹³C 및 ¹⁵N). 안정한 동위원소를 이용한 표지화는 두 가지의 주목적을 위해 사용된다:

- 안정한 동위원소의 단백질, 탄수화물 및 핵산으로의 도입은 원자 레벨에서의 이들의 구조 결정을 촉진시킨다.

- 대사 연구는 안정한 동위원소로 표지된 화합물의 증가량을 이용한다.

용어 "생물학적 물질"은 생체 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 특히, 이 용어는 조직 샘플, 혈장 또는 체액을 의미하나, 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관 등의 동물의 부위를 의미한다. 생체 내 분석에 사용되는 경우에는, 방사성 동위원소 표지 화합물은 적절한 조성물로 동물에게 투여되고, 상기 방사성 동위원소 표지 화합물의 위치는 예를 들면, 단광자 방사형 컴퓨터 단층 촬영법 (SPECT) 또는 양전자 방출형 단층 촬영법 (PET) 등의 화상 기술을 이용하여 검출된다. 이와 같이, 전신을 통한 특정 수용체 부위의 분포가 검출될 수 있고, 상기 수용체를 포함하는 기관이 상술한 화상 기술에 의해 시각화될 수 있다. 일반식 (I)의 방사성 동위원소 표지 화합물을 투여하고 방사성 화합물로부터의 방출을 검출하여, 기관을 화상 처리하는 방법은 본 발명의 한 부분을 구성한다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 상술한 세포 증식 질환 또는 징후를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 명세서에서 활성 성분으로도 불리우는, 치료 효과를 얻기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 복용자의 연령 및 상태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 다를 것이다. 적절한 1일 투여량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 300 ㎎/㎏ 체중, 특히 10 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 치료 방법은 또한 활성 성분을 1일 1회 내지 4회 섭취 요법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 복용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려져 있는 방법, 예를 들면, 문헌 [참조: Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성성분으로서의 치료학적 유효량의 특정 화합물은 염기 또는 부가염 형태로, 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구적 투여 등의 전신 투여; 또는 흡입제, 코 스프레이, 안약 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해서와 같은 국소 투여에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구용 단위 제형을 나타내고, 이 경우에 고체 약제학적 담체가 두드러지게 사용된다. 비경구 조성물에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들면, 주사제는 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있고, 이 경우에 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 상기 첨가제는 피부에 심각한 악영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온 (spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 협력하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 복용 단위 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사제 또는 주사용 현탁제, 티스푼펄 (teaspoonful), 테이블스푼펄 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.

실험 부분:

이하, 용어 'THF'는 테트라히드로푸란을 나타내고, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 나타내며, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, 'NaBH(OAc)₃'는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 나타내며, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 나타내 고, 'EDCI'는 N'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드를 나타내며, 'HOBT'는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸을 나타내고, 'CDI'는 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸을 나타내며, 'DIPEA'는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민을 나타내고, 'NaBH₄'는 테트라하이드로붕산나트륨(-1)을 나타내며, 'DMA'는 디메틸아세트아미드를 나타내고, 'DIAD'는 비스(1-메틸에틸) 에스테르 디아젠카복실산을 나타내며, 'HBTU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-)3-옥사이드를 나타내고, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트(1-)를 나타내며, 'HOAT'는 3-하이드록시-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘을 나타낸다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1:

a) 중간체 (1)의 제조

THF (250 ml) 중의 N-[(4-클로로-2-니트로페닐)아세틸]글리신 에틸 에스테르 (0.023 mol)의 혼합물을 DIPE (1 ml) 중의 4% 티오펜 용액의 존재하에 촉매로서 Pt/C (2.0 g)를 사용하여 수소화하였다. H₂ (3 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DIPE에 현탁시킨 다음, 현탁액을 비점에 서 교반하여, 냉각시키고, 원하는 생성물을 여과로 수집하여, 중간체 (1)를 6.2 g (100%) 얻었다.

b) 중간체 (2)의 제조

2-프로판올 (5 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.00050 mol) 및 중간체 (1) (0.00050 mol)의 혼합물을 압력관에서 80℃ (오일 배스 온도)에서 16 시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 잔사를 자연건조시켜, 중간체 (2)를 0.165 g (67.7%) 얻었다.

c) 중간체 (3)의 제조

NH₃/CH₃OH (7 N) (50 ml) 및 CH₃OH (100 ml) 중의 중간체 (2) (0.0244 mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 실온에서 증발시켰다 (Genevac.). 최종적으로, 얻어진 잔사를 60℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 (진 공), 중간체 (3)를 8.2 g (75%) 얻었다.

d) 중간체 (4)의 제조

DMF (120 ml) 중의 중간체 (3) (0.0138 mol) 및 Cs₂CO₃ (0.0690 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 1,2-디브로모에탄 (0.117 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 얻어진 잔사를 DIPE에서 교반하고, 얻어진 생성물을 여과하여, 중간체 (4)를 6.93 g (91%) 얻었다.

e) 중간체 (5)의 제조

에탄올 (20 ml) 중의 중간체 (4) (0.00181 mol) 및 4-모르폴린에탄아민 (0.00907 mol)의 혼합물을 100℃에서 90분간 전자 레인지에서 가열한 다음, 반응 혼합물을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (5)를 0.39 g (36%) 얻었다.

f) 중간체 (6)의 제조

에탄올 (20 ml) 및 H₂O (2 ml) 중의 중간체 (5) (0.00065 mol) 및 수산화리튬 (0.0032 mol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜, 중간체 (6) (정량적 수율)를 얻었다.

실시예 A2:

a) 중간체 (7)의 제조

1,2-디클로로에탄 (100 ml) 중의 4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (0.0491 mol), N-메틸-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.0589 mol) 및 티탄(4+) 2-프로판올 염 (0.0737 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (0.0589 mol)를 가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂ 로 희석하고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 켄칭 (quenching)하여, 여과하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켜서, 중간체 (7) (S 배열)를 16.5 g (정량적 수율) 얻었다.

b) 중간체 (8)의 제조

THF/CH₃OH/H₂O (4/4/2; 500 ml) 중의 중간체 (7) (0.0491 mol), Fe (0.246 mol) 및 NH₄Cl (0.491 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여액을 CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기층을 분리하여, 건조하고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켜서, 중간체 (8) (S 배열)를 13 g (96%) 얻었다.

c) 중간체 (9)의 제조

CH₃CN (150 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.0162 mol) 및 중간체 (8) (0.0162 mol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반, 환류한 다음, 다시 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 증발시켜, 잔사를 K₂CO₃ (aq.) (10%) 및 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (6.4 g)를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0 내지 99/1; 15 내지 40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (9)(S 배열)를 3.09 g (37%) 얻었다.

d) 중간체 (10)의 제조

NH₃/CH₃OH (7 N) (20 ml) 및 CH₃OH (100 ml) 중의 중간체 (9) (0.0061 mol)의 혼합물을 실온에서 40 시간 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 CH₃CN/DIPE에 용해시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 (10) (융점: 234℃; S 배열)를 1.93 g (70%) 얻었다.

e) 중간체 (11)의 제조

건조 DMF (20 ml) 중의 중간체 (10) (0.0042 mol)의 용액에, Cs₂CO₃ (0.0063 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 건조 DMF (5ml) 중의 (3-브로모프로필)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.0046 mol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, H₂O에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켜서, 중간체 (11) (S 배열)를 2.8 g (정량적 수율) 얻었다.

f) 중간체 (12)의 제조

HCl (aq.) (6 N) (20 ml) 및 디옥산 (100 ml) 중의 중간체 (11) (0.0042 mol)의 혼합물을 60℃에서 3 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 증발시켜 건조시켰다. 잔사를 에탄올/디에틸 에테르에 용해시켰다. 침전물을 N₂ 기류하에 여과시키고, 진공하에 건조시켜서, 염산염으로서의 중간체 (12) (3.02 HCl, 1.88 H₂O; S 배열; 융점: 175℃)를 2.24 g (100%) 얻었다.

g) 중간체 (13)의 제조

중간체 (12) (0.0018 mol)를, 50℃에서 격렬하게 교반하면서 3 시간에 걸쳐서 CH₂Cl₂/THF (50/50; 1000 ml) 중의 EDCI (0.0037 mol), HOBT (0.0037 mol) 및 트리에틸아민 (0.008 mol)의 온 용액 (50℃)에 부분적으로 가하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 K₂CO₃ (aq.) (10%)에 용해시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (1 g)를 에탄올/DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켰다. 이 분획을 다시 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 (13) (융점: 270℃; S 배열)를 0.21 g (24%) 얻었다.

h) 중간체 (14)의 제조

DMF (1 ml) 중의 중간체 (13) (0.0001 mol), 황화나트륨 (0.001 mol) 및 염화리튬 (0.0011 mol)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음, 전자 레인지에서 90℃에서 15분간 가열하고, 포화 NaHCO₃에 부어, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (1.3 g)를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0 내지 90/10; l5 내지 40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN으로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 (14) (융점: 196℃; S 형태)를 0.406 g (84%) 얻었다.

i) 중간체 (15)의 제조

1-브로모-3-클로로프로판 (0.0012 mol)을, CH₃CN/DMF (8 ml) 중의 중간체 (14) (0.0008 mol) 및 K₂CO₃ (aq.) (0.0016 mol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 교반, 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.85 g)를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0 내지 97/3; 15 내지 40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 (15) (S 배열)를 0.24 g (58%) 얻었다.

실시예 A3:

a) 중간체 (16)의 제조

CH₃CN (3 ml) 중의 중간체 (15) (0.0005 mol), 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진카복실산 (0.001 mol) 및 K₂CO₃ (aq.) (0.0005 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류하였다. 1,1-디메틸에틸 에스테르 1-피페라진카복실산 (0.001 mol) 및 K₂CO₃ (aq.) (0.0005 mol)를 다시 한번 가하였다. 혼합물을 18 시간 교반, ㅎ호환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부어, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.487 g)를 크로마실 (kromasil) (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.05 내지 90/10/0.5; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜, 중간체 (16) (S 배열; 융점: 140℃)를 0.165 g (46%) 얻었다.

b) 중간체 (17)의 제조

HCl/2-프로판올 (0.3 ml)을, CH₃OH (3 ml) 중의 중간체 (16) (0.0001 mol)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 18 시간 교반하고, 증발시켜 건조시켰다. 이 염산염을 K₂CO₃ (aq.) (10%)에 용해시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켜서, 중간체 (17) (S 배열)를 0.095 g (100%) 얻었다.

실시예 A4:

a) 중간체 (18)의 제조

CH₂Cl₂ (550 ml) 중의 4-브로모-2-니트로벤젠아세트산 (0.077 mol) 및 HOBT (0.077 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. CDI (0.077 mol)를 가해, 10분간 계속해서 교반하였다. 그 다음에, DIPEA (0.077 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. L-류신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.077 mol)를 동시에 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여분량의 HOBT (0.077 mol), CDI (0.077 mol) 및 DIPEA (0.077 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐서 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하여, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 K₂CO₃ (aq.) (1×) 및 HCl (1 N) (1×)로 세정한 다음, 건조시키고 (MgSO₄), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 적색 검 형상의 생성물을 2-프로판올로 트리튜레이트하였다. 회색을 띤 백색 고체를 여과하여 건조시켜, 중간체 (18) (S 배열)를 7.87 g 얻었다.

b) 중간체 (19)의 제조

톨루엔 (219 ml) 중의 중간체 (18) (0.056 mol)의 혼합물을 교반하였다 (혼합물 (1)). H₂O (151 ml) 중의 NH₄Cl (0.283 mol)의 혼합물을 혼합물 (1)에 가하고, 다음 단계에서 Fe (0.283 mol)를 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 그 다음에, 또 다른 NH₄Cl (0.283 mol) 및 Fe (0.283 mol)를 가해, 반응 혼합물을 1시간 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디칼리트 (dicalite)를 통해 여과시켰다. 층을 분리하여, 수층을 톨루엔으로 세정하였다. 유기층을 합해 건조시켜 (MgSO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (19) (S 배열)를 20.1 g 얻었다.

c) 중간체 (20)의 제조

2-프로판올 (200 ml) 중의 중간체 (19) (0.055 mol)의 용액을 70℃로 가열하였다 (용액 (1)). 2-프로판올 (200 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.066 mol)의 용액도 7O℃로 가열하여, 이 용액을 용액 (1)에 가하였다. 7O℃에서 75분간 계속해서 교반하였다. 2-프로판올 (100 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.027 mol)의 여분량을 혼합물에 가해, 혼합물을 추가로 2시간 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리 카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 99.5/0.5 내지 90/10) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (20) (S 배열)를 13.82 g 얻었다.

d) 중간체 (21)의 제조

CH₃OH (400 ml) 중의 중간체 (20) (0.081 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. NH₃/CH₃OH (7 N) (200 ml)를 가해, 반응 혼합물을 95분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 2-프로판올로 트리튜레이트하였다. 담황색 고체를 여과하여 건조시켜, 중간체 (21) (S 배열)를 43 g (99.9%) 얻었다.

e) 중간체 (22)의 제조

DMF (300 ml) 중의 중간체 (21) (0.0113 mol)의 혼합물을 교반하였다. K₂CO₃ (aq.) (0.056 mol)를 가해, 반응 혼합물 실온에서 35분간 교반하였다. 그 다음에, 1,3-디브로모프로판 (0.113 mol)을 가해, 반응 혼합물 실온에서 40 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, ∼20 ml가 될 때까지 감압하에 농축시켰다. 농축물을 H₂O에 붓고, 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 (22) (S 배열)를 7.16 g (97.1%) 얻었다.

f) 중간체 (23)의 제조

에탄올 (40 ml) 중의 중간체 (22) (0.003832 mol) 및 4-모르폴린프로판아민 (0.0383 mol)의 혼합물을 100℃로 1 시간 가열한 다음, 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 유기층을 증발시키고, 수층을 ∼20 ml로 농축시켰다. 농축물을 NaOH (1 N) 수용액으로 pH ∼10으로 알칼리성으로 되게 하여, EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO₄), 여과시키고, 혼합물을 농축시켜, 중간체 (23) (S 배열)를 9.14 g 얻었다.

g) 중간체 (24)의 제조

CH₃OH (40 ml) 및 H₂O (4ml) 중의 중간체 (23) (0.007909 mol)의 혼합물을 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 수산화리튬 (0.0395 mol)을 가해, 반응 혼합물을 85분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 건조시켜, 중간체 (24) (S 배열)를 5.53 g (99.6%) 얻었다.

h) 중간체 (25)의 제조

DMA (50 ml) 중의 HATU (0.002052 mol) 및 HOAT (0.00008551 mol)의 혼합물을, DMA (50 ml) 중의 중간체 (24) (0.0007126 mol) 및 DIPEA (0.002138 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. H₂O를 가해, 혼합물 을 ∼10 ml로 농축시켰다. EtOAc를 혼합물에 가해 용액을 생성시켰다. H₂O를 가해, 2개의 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (NH₄HCO₃ 완충액). 생성물 분획을 수집하여, 용매를 증발시키고, 잔사를 건조시켜, 중간체 (25) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

i) 중간체 (26)의 제조

피롤리딘 (10 ml) 중의 중간체 (25) (0.0007314 mol)의 혼합물을 교반하고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00003657 mol) 및 요오드화구리 (촉매량)을 가해, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 에티닐트리메틸실란 (0.001828 mol)을 가해, 계속해서 30분간 가열하였다. 그 다음에, 여분의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00003657 mol) 및 에티닐트리메틸실란 (0.001828 mol)을 가해, 혼합물을 270분간 반응시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH₃OH로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 재용해시켜, H₂O (2×)로 세정 하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 조 잔사를 CH₃CN에 재용해시키고, MP-TMT 수지 (0.0003657 mol)를 가해, 잔여 Pd를 제거하였다. 이 혼합물을 실온에서 36시간 교반한 다음, 여과시켰다. 수지를 CH₃OH로 세정하고, 여액을 증발시켜, 중간체 (26) (S 형태)를 0.48 g 얻었다.

실시예 A5:

a) 중간체 (27)의 제조

4-클로로-1-(클로로메틸)-2-니트로벤젠 (0.81 mol) 및 프로판디산 (propanedioic acid) 디에틸 에스테르 (0.794 mol)를 헥산 (300 ml)에 현탁시켰다. K₂CO₃ (aq.) (0.81 mol)를 가하였다. 그 다음에, 18-크라운-6 (0.008 mol)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 N₂ 분위기하에서 30 시간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물 (750 ml)로 추출하였다. 층을 분리하였다. 수상을 톨루엔으로 세정하였다. 유기층을 합해 건조시켜 (Na₂SO₄), 여과시키고, 용매를 증발시켜, 중간체 (27)를 255.8 g 얻었다.

b) 중간체 (28)의 제조

중간체 (27) (255.8 g, 0.466 mol)를 아세트산 (1000 ml)에 용해시켰다. 20% HCl 수용액 (1000 ml)을 가해, 얻어진 반응 혼합물을 16시간 교반, 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 (500 ml)에 현탁시키고, 10% NaOH 수용액 (500 ml)으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 500 ml)로 추출한 다음, 진한 HCl로 산성화시켜, 냉각된 수층으로부터 침전믈을 얻었다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 중간체 (28) (융점: 109 내지 111℃)를 109 g 얻었다.

c) 중간체 (29)의 제조

CH₂Cl₂ (10 ml) 중의 중간체 (28) (0.015 mol) 및 HOBT (0.015 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. CDI (0.015 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을, CH₂Cl₂ (70 ml) 중의 α-아미노사이클로헥산프로판산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (0.01875 mol) 및 디이소프로필메 틸아민/수지 (10.05 mol)의 혼합물에 가해, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 과량의 스캐빈져 수지 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 비가보네이트 및 술폰산 수지 MP (70 내지 90 메쉬)를 가해, 혼합물을 18 시간 진탕시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 실온에서 농축시켜, 중간체 (29) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

d) 중간체 (30)의 제조

2-프로판올 (20 ml) 중의 중간체 (29) (0.001 mol)의 혼합물을 산화바나듐 (적량) 및 DIPE (적량) 중의 4% 티오펜 용액의 존재하에 촉매로서 5% Pt/C (촉매량)로 수소화하였다. H₂ (3 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 중간체 (30) (S 형태; 정량적 수율)를 얻었다.

e) 중간체 (31)의 제조

2-프로판올 (25 ml) 중의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.001 mol) 및 중간체 (30) (1 당량; 0.001 mol)의 혼합물을 80℃에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그대로 다음 반응 단계에 사용하여, 중간체 (31) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

f) 중간체 (32)의 제조

2-프로판올 (25 ml) 및 NH₃/CH₃OH (5 ml) 중의 중간체 (31) (0.0010 mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (32) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

g) 중간체 (33)의 제조

DMF (5 ml) 중의 중간체 (32) (조질) 및 Cs₂CO₃ (5 당량)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. (3-브로모프로필)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (1.1 당량)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 중간체 (33) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

h) 중간체 (34)의 제조

HCl (6 N) (2 ml) 및 디옥산 (2 ml) 중의 중간체 (33) (조질)의 용액을 60℃에서 16시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 중간체 (34) (S 배열; 정량적 수율)를 얻었다.

실시예 A6:

a) 중간체 (35)의 제조

에탄올 (15 ml) 중의 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드 (0.013 mol), 5-아미노-1-펜탄올 (0.013 mol) 및 티탄(4+) 2-프로판올 염 (0.014 mol)의 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaBH₄ (0.013 mol)를 부분적으로 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음, 빙수에 부었다 (50 ml). 얻어진 혼합물을 20분간 교 반하여, 생성된 침전물을 여과하고 (여액 (I)을 얻음), H₂O로 세정하여, CH₂Cl₂에서 교반하였다 (생성물을 용해하여, Ti 염으로부터 이를 제거하도록). 혼합물을 여과한 다음, 여액을 건조시켜 (MgSO₄), 여과시키고, 최종적으로 용매를 증발시켜 건조시켰다. 여액 (I)을 에탄올이 제거될 때까지 증발시키고, 농축액을 CH₂Cl₂로 2회 추출시켰다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켜서, 중간체 (35)를 3.8 g (93%) 얻었다.

b) 중간체 (36)의 제조

에탄올 (150 ml) 중의 중간체 (35) (0.0047 mol), 포름알데히드 (0.025 mol) 및 티탄(4+) 2-프로판올 염 (0.0051 mol)의 용액을 50℃로 가열하여, 1시간 교반시킨 다음에, NaBH₄ (0.026 mol)를 실온에서 부분적으로 가하였다. The 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음, 물 (100 ml)로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 세정하였다. 유기 여액을 농축시킨 다음, 농축액을 CH₂Cl₂로 추출하여, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 내지 95/5) 상에서 여과시켰다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시시켜 건조시켜서, 중간체 (36)를 0.5 g 얻었다.

c) 중간체 (37)의 제조

무수 아세트산 (8 ml) 중의 중간체 (36) (0.0015 mol) 및 피리딘 (0.015 mol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 톨루엔과 함께 동시 증발시켜서, 중간체 (37) (정량적 수율)를 얻었다.

d) 중간체 (38)의 제조

THF (50 ml) 중의 중간체 (37) (0.0015 mol)의 혼합물을 DIPE (0.5 ml) 중의 4% 티오펜 용액의 존재하에 촉매로서 5% Pt/C (0.5 g)로 수소화하였다. H₂ (3 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 중간체 (38)를 0.5 g 얻었다.

e) 중간체 (39)의 제조

2-프로판올 (30 ml) 중의 중간체 (38) (0.0015 mol) 및 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.0015 mol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 반응 혼합물을 1일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 중간체 (39)를 0.83 g 얻었다.

f) 중간체 (40)의 제조

CH₃OH (25 ml) 중의 중간체 (39) (0.0015 mol)의 용액을 실온에서 교반하고, H₂O (2.5 ml) 중의 K₂CO₃ (0.003 mol)의 용액을 가한 다음, 반응 혼합물을 60℃로 가열하여, 18시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, H₂O (20 ml)를 가한 다음, 혼합물을 아세트산으로 중화하여, 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축 시키고, 농축물을 CH₂Cl₂로 추출하여, 여과시킨 다음, 건조시키고 (MgSO₄), 혼합물을 감압하에 농축시켜, 중간체 (40)를 0.5 g (70%) 얻었다.

g) 중간체 (41)의 제조

THF (50 ml) 중의 중간체 (40) (0.0011 mol)의 용액을 실온에서 교반하고, 트리부틸포스핀 (0.0016 mol)을 가한 다음, 1,1'-(아조디카보닐)비스피페리딘 (0.0016 mol)을 가해, 반응 혼합물 2시간 교반하였다. 초기 체적의 1/3이 될 때까지 용매를 증발시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고 세정하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 유기 용매를 증발시켰다. 농축액을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 증발시켜 건조시키고, 잔사를 50℃에서 건조시켜 (진공), 중간체 (41)를 0.004 g (0.8 %) 얻었다.

h) 중간체 (42)의 제조

물 (5.5 ml) 중의 하이드로브로마이드의 48% 용액을, DMA (55 ml) 중의 현탁액 중간체 (41) (0.0058 mol) 및 요오드화칼륨 (0.044 mol)의 현탁액에 가해, 실온에서 N₂ 기류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 13O℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 층을 분리하였다. 수층을 NaOH (1 N)로 중화하고, 얻어진 침전물을 여과한 다음, CH₂Cl₂에 용해시키고, 수세하여, 분리하고, 유기상을 건조, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 수 중에서 교반시키고, 여과하여, THF에 용해시키고, 용매를 증발시켜 (톨루엔을 가해, 회전식 증발기에서 공비 (azeotrope)), 중간체 (42)를 1.58 g (61%) 얻었다.

i) 중간체 (43)의 제조

비스(1-메틸에틸) 에스테르 디아젠디카복실산 (0.0158 mol)을, THF (120 ml) 중의 중간체 (42) (0.007895 mol), 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (0.0631 mol) 및 트 리페닐포스핀 (0.0158 mol)의 현탁액에 적가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN 중에서 실온에서 10분간 교반시켰다. 침전물을 여과하여, CH₃CN로 세정하고, 건조시켜, 중간체 (43)를 3.37 g (78%) 얻었다.

j) 중간체 (44)의 제조

중간체 (43) (0.0009166 mol)를 피롤리딘 (10 ml) 중에서 교반하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.00004583 mol)을 가한 다음, 요오드화구리 (촉매량)를 가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하였다. 에티닐트리메틸실란 (0.002292 mol)을 가해, 반응 혼합물을 70℃에서 4.75시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 디칼리트를 통해 여과시키고, 여과된 잔사를 CH₃OH로 세정하였다. 여액을 농축시켰다. 농축물을 EtOAc에 재용해시킨 다음, 물과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN에 재용해시키고, MP-TMT 수지 (0.002292 mol)로 처리하여, 잔여 Pd를 제거하였다. 혼합물을을 주말에 걸쳐서 서서히 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 수지를 CH₃OH로 세정하고, 여액의 용매를 증발시켜, 중간체 (44)를 0.40O g 얻었다.

실시예 A7:

a) 중간체 (45)의 제조

CH₂Cl₂ (180 ml) 중의 2-(메틸아미노)에탄올 (0.077 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 테트라키스(2-메틸-2-프로판올라토)티타네이트(1-) (0.077 mol)를 가한 다음, 트리에틸아민 (0.077 mol)을 가하였다. 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (0.077 mol)를 가해, 혼합물을 90분간 교반하였다. NaBH(OAc)₃ (0.0847 mol)를 가해, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ 수용액용액에 부었다. 침전물을 여과하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 수세하여 (2 ×), 건조시키고 (MgSO₄), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1 내지 99/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (45)를 18 g 얻었다.

b) 중간체 (46)의 제조

EtOAc (250 ml) 중의 중간체 (45) (0.059 mol)의 혼합물을 실온에서 대기압하에서 산화바나듐 (0.5 g) 및 DIPE (2 ml) 중의 4% 티오펜 용액의 존재하에 촉매로서 5% Pt/C (2 g)로 수소화하였다. H₂ (3 당량)를 흡수한 후에, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜, 중간체 (46) (정량적 수율)를 얻었다.

c) 중간체 (47)의 제조

2-프로판올 (300 ml) 중의 중간체 (46) (0.0396 mol) 및 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (0.0396 mol)의 혼합물을 75℃에서 1일간 교반하였다. 추가의 4-클로로-7-메톡시-6-퀴나졸리놀 아세테이트 에스테르 (5 g)를 가해, 반응 혼합물을 다시 75℃에서 1일간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜, 중간체 (47) (정량적 수율)를 얻었다.

d) 중간체 (48)의 제조

NH₃/CH₃OH (200 ml) 및 CH₃OH (100 ml) 중의 중간체 (47) (0.0396 mol)의 혼 합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, 세정하고 건조시켜 (진공, 60℃), 중간체 (48)를 15.7 g 얻었다.

e) 중간체 (49)의 제조

DMF (150 ml) 중의 중간체 (48) (0.0347 mol)의 용액을 실온에서 교반하고, K₂CO₃ (aq.) (0.16 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 1,3-디브로모프로판 (0.31 mol)을 가해, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 부어, 10분간 교반한 다음, 얻어진 침전물을 여과하여, 세정하고 건조시켰다 (진공, 60℃). 고체를 DIPE 중에서 교반하고, 여과하여, 세정한 다음에, 다시 60℃에서 진공하에 건조시켜서, 중간체 (49)를 19.2 g (97%) 얻었다.

f) 중간체 (50)의 제조

THF (700 ml) 중의 중간체 (49) (0.033 mol), 2-니트로벤젠술폰아미드 (0.10 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0495 mol)의 용액을 실온에서 교반하였다. THF (50 ml) 중의 비스(1-메틸에틸) 에스테르 디아젠디카복실산 (0.0495 mol)의 용액을 적가하하여, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 (50) (정량적 수율)를 얻었다.

실시예 A8:

a) 중간체 (51)의 제조

DIAD (0.005 mol)를, THF (30 ml) 중의 중간체 (42) (0.0017 mol), (2R)-옥시란메탄올 (0.0105 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.005 mol)의 혼합물에 적가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 침전물을 여과하여, THF로 세정하고, 건조시켜, 중간체 (51) (R 배열)를 0.545 g (64%) 얻었다.

실시예 A9:

a) 중간체 (52)의 제조

DIAD (0.0003 mol)를, THF (2 ml) 중의 중간체 (42) (0.000138 mol), 3-브로모-1-프로판올 (0.00055 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0003 mol)의 용액에 적가하여, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 온화한 N₂ 기류하에 증발시켜, 중간체 (52) (정량적 수율)를 얻었다.

B. 화합물의 제조:

실시예 B1:

화합물 (1)의 제조

HBTU (0.00195 mol)를 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드 (250 ml) 중의 중간체 (6) (0.00069 mol) 및 DIPEA (0.00324 mol)의 교반 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 교반하여, 용매를 감압하에 톨루엔과 함께 동시 증발시켰다. 얻어진 잔사를 역상 고속 액체 크로마토그래피 (용리액 1: NH₄OAc; 용리액 2: NH₄HCO₃)로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔사 (0.030 g)를 2-프로판올로 결정화한 다음, 얻어진 침전물을 여과하여 건조시켜 (진공), 화합물 (1)을 0.0165 g 얻었다.

실시예 B2:

화합물 (2) 및 화합물 (3)의 제조

CH₃CN (1.5 ml) 중의 중간체 (15) (0.0002 mol), 2-(메틸아미노)에탄올 (0.0005 mol) 및 K₂CO₃ (aq.) (0.0002 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부어, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.16 g)를 크로마실 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.05 내지 88/12/1.2; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (3) (S 배열)을 0.009 g (6%), 화합물 (2) (S 배열)을 0.05 g (31%) 얻었다.

실시예 B3:

화합물 (4)의 제조

CH₃CN (1.5 ml) 중의 중간체 (15) (0.0002 mol), N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (0.0005 mol) alc K₂CO₃ (aq.) (0.0002 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류하였다. N-(2-아미노에틸)아세트아미드 및 K₂CO₃ (aq.)를 다시 가하였다. 혼합물을 5시간 교반, 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부어, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.146 g)를 크로마실 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/0.05 내지 75/25/1; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.042 g, 27%)를 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 화합물 (4) (S 배열; 융점: 112℃)을 0.034 g (22%) 얻었다.

실시예 B4:

화합물 (5)의 제조

CH₃CN (1.5 ml) 중의 중간체 (15) (0.0002 mol), 에탄올아민 (0.0005 mol) 및 K₂CO₃ (aq.) (0.0002 mol)의 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류하였다. CH₃OH를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, H₂O에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.12 g)를 크로마실 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.4 내지 86/4/1.4; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (5) (S 배열)을 0.048 g (33%) 얻었다.

실시예 B5:

화합물 (6)의 제조

에탄올 (3 ml) 중의 중간체 (17) (0.0001 mol), N-(2-클로로에틸)아세트아미드 (0.0001 mol), K₂CO₃ (aq.) (0.0003 mol) 및 요오드화칼륨 (0.004g)의 혼합물을 3일간 교반, 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고, H₂O에 부어, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔사 (0.097 g)를 크로마실 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.5 내지 90/10/0.5; 5 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사 (0.042 g, 42%)를 CH₃CN로 결정화하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 화합물 (6) (S 배열; 융점: 136℃)을 0.032 g (32%) 얻었다.

실시예 B6:

화합물 (7)의 제조

포화 K₂CO₃ 수용액 (60 ml) 및 CH₃OH (60 ml) 중의 중간체 (26) (0.0006848 mol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂/H₂O에 용해시켰다. 층을 분리하여, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시켜, 용매를 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1 내지 95/5; 칼럼을 CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5로 스트립함) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 다시 실리카 겔 (용리액: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 100/0 내지 97/3) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (아세트산암모늄 완충액). 생성물 분획을 수집하여, CH₃CN를 증발시키고, 수층을 알칼리성으로 되게 하였다 (pH=10). 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켜, 화합물 (7) (S 배열)을 0.419 g 얻었다.

실시예 B7:

화합물 (8)의 제조

DMF (3 ml) 중의 HBTU (과잉량) 및 DIPEA (3 당량)의 용액을 실온에서 교반하였다. DMF (2 ml) 중의 중간체 (34) (조질)의 용액을 적가하였다 (Zymark). 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (8) (S 배열)를 O.O16 g 얻었다.

실시예 B8:

화합물 (9)의 제조

수산화리튬 (0.340 g, 0.0081 mol)을, CH₃OH (25 ml) 및 H₂O (5 ml) 중의 중간체 (44) (0.0006 mol)의 혼합물에 가해, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4O℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 감암하에 초기 체적의 1/5로 농축시켰다. 농축물을 물에 부었다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 침전물을 여과하여, THF (20 ml) 중에서 1시간 교반한 다음, 침전물을 다시 한번 여과하였다. 고체를 THF/CH₃OH 1/1 (200 ml)에 용해시켰다. 전체를 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 건조시킨 다음, CH₃CN 중에서 1시간 교반하였다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 화합물 (9)을 0.142 g (48%) 얻었다.

실시예 B9:

화합물 (10)의 제조

Cs₂CO₃ (0.018 mol), CH₃CN (100 ml) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 아이오다이드 (0.0072 mol)의 교반 혼합물에, 6O℃에서 CH₃CN (300 ml) 중의 중간체 (50) (0.0036 mol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 6O℃에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (10)을 1.4 g 얻었다.

실시예 B1O:

화합물 (11)의 제조

THF (20 ml) 중의 중간체 (42) (0.0017 mol), (3-하이드록시프로필)-1,1-디메틸에틸 에스테르 카르밤산 (0.0041 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.0038 mol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. DIAD (0.004 mol)를 적가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH₃CN (50 ml) 중에서 교반하였다. 침전물을 여과하여, CH₃CN로 세정하고, 건조시켜, 화합물 (11)을 0.815 g (80%) 얻었다.

실시예 B11:

화합물 (12)의 제조

2-프로판올 (2 ml) 중의 중간체 (51) (0.00032 mol) 및 1,1-디옥사이드티오 모르폴린 (0.00185 mol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. DMF (2 ml)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 서서히 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 건조시켜, 화합물 (12) (R 배열)을 0.108 g (53%) 얻었다.

실시예 B12:

화합물 (13)의 제조

중간체 (52) (0.003190 mol)를 CH₃CN (20 ml) 중에서 교반하였다. N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (2 ml)를 가해, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. K₂CO₃ (aq.) (0.009569 mol)를 가해, 반응 혼합물을 2시간 교반, 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켜 용매를 진공하에 증발시켰다. 물을 잔사에 ㄱ가해, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 황색 침전물을 여과하여 건조시켰다. 이 분획을 바이오테이지 (Biotage) 카트리지 (용리액: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5 내지 80/20) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (13)을 0.94 g 얻었다.

실시예 B13:

화합물 (14)의 제조

중간체 (52) (0.003544 mol)를 CH₃CN (20 ml) 중에서 교반하였다. 2-(메틸술포닐)에탄아민 하이드로클로라이드 (0.007088 mol)를 가하였다. K₂CO₃ (aq.) (0.0106 mol)를 가해, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반, 환류한 다음, 실온으로 냉각시켜, 용매를 진공하에 증발시켰다. 물을 잔사에 가해, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 황색 침전물을 여과하여 건조시켰다. 이 분획을 바이오테이지 카트리지 (용리액: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 100/0 내지 94/6) 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 화합물 (14)을 1.24 g (58%) 얻었다.

표 F-1은 상기 실시예 중 하나에 따라 제조된 화합물을 나타낸다. 하기 약어를 표에 사용하였다: M.P.는 융점을 나타낸다.

(표 F-1)

Co. No.: 화합물 번호; Ex: 실시예; configuration: 형태; decomposition: 분해

화합물 동정:

LCMS법:

HPLC 그래디언트는 40℃로 설정된 칼럼 히터를 구비한 워터즈 얼라이언스 (Waters Alliance) HT 2790 시스템에 의해 제공되었다. 칼럼으로부터의 유량을 포지티브 및 네가티브 이온화 모드로 작동되는 일렉트로스프레이 이온화 공급원을 갖춘 워터즈 996 포토다이오드 어레이 (PDA) 검출기 및 워터즈-마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량분석계에 분할하였다.

방법 1:

역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 (Xterra) MS C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 6.5분 이내에 100% A에서 50% B 및 50% C로, 1분 이내에 100% B로, 1 분간 100% B로 그래디언트 조건을 행하여, 1.5 분간 100% A로 다시 평형을 유지하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.

방법 2:

역상 HPLC를 3 ml/min의 유량으로 크로몰리드 (Chromolith) (4.6 × 25 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 0.9분 이내에 96% A에서 2% B 및 2% C로, 0.3분 이내에 49% B 및 49% C로, 0.2 분간 100% B로 그 래디언트 조건을 행하였다. 2 ㎕의 주입량을 사용하였다.

방법 3:

역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 MS C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 2개의 이동상 (이동상 A: 메탄올/H₂O; 이동상 B: 0.1% 포름산)을 이용하여, 12분 이내에 100% B에서 5% B로 그래디언트 조건을 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.

방법 4:

역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유량으로 엑스테라 MS C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 아세트산암모늄 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 3분 이내에 100% A에서 30% A, 35% B 및 35% C로, 3.5분 이내에 50% B 및 50% C로, 0.5분 이내에 100% B로 그래디언트 조건을 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.

방법 5:

역상 HPLC를 1 ml/min의 유량으로 크로마실 (Kromasil) C18 칼럼 (3.5 mm, 4.6 × 100 mm) 상에서 행하였다. 3개의 이동상 (이동상 A: 아세트산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 포름산)을 이용하여, 1분간 30% A, 40% B 및 30% C에서, 5 분간 100% B로 그래디언트 조건을 행하였다. 10 ㎕의 주입량을 사용하였다.

표: 체류 시간 (RT (분)) 및 MH⁺로서의 분자량

Comp. No: 화합물 번호; Int.: 중간체; LC/GC/MS Method: LC/GC/MS법

C. 약리학적 실시예:

C1 키나제 프로파일링:

키나제의 패널의 시험관 내 저해 작용을 문헌 [참조: Davies, S. P. et al., Biochem J. (2000), 351; p.95-105]에 기재된 글래스 섬유 필터 기술을 이용하여 평가하였다.

글래스 섬유 필터 기술에 있어서, 목적으로 하는 키나제의 활성을, (³³P) 방사성 동위원소 표지된 ATP의 존재하에 상술한 키나제 단백질로 인큐베이션된 적절한 기질을 이용하여 측정한다. 계속해서, 기질의 (³³P) 인산화를 글래스 섬유 필터에 결합한 방사능으로서 측정한다.

상세한 설명:

모든 키나제를 분석에 가하기 전에 10× 워킹 농도로 미리 희석한다. 각각의 키나제에 대한 희석 완충액의 조성은 이하에 상세히 나타낸다:

완충액 조성	키나제
50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.1% β-머캅토에탄올, 1 mg/ml BSA	Blk, Fyn, Lck, Lyn
20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.01% Brij-35, 5% 글리세롤, 1 mg/ml BSA	Abl, Bmx, EGFR, Fes, Fgr, Fms, Flt1, CDK5/p35, CDK6/cyclinD3, ErbB4, cSRC, Ret, Yes, Hck

모든 기질을 탈이온수에 용해시켜, 워킹 스톡으로 희석시킨다.

Abl 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Abl (h) (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 50 μM EAIYAAPFAKKK, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Blk 마우스:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Blk (m) (5 내지 10 mU)를, 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인 큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Bmx 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Bmx (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

CDK5/p35 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK5/p35 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

CDK6/cyclinD3 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, CDK6/cyclinD3 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 히스톤 H1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

cSRC 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, cSRC (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 펩티드), 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도) 로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

EGFR 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, EGFR (h) (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 1O mM MnCl₂, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

ErbB4 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, ErbB4 (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 10 mM MnCl₂, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Fgr 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Fgr 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Fyn 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Fyn 인간 (5 내지 10 mU)을, 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na₃VO₄, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 펩티드), 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Lck 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Lck (h) (5 내지 10 mU)를, 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na₃VO₄, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 펩티드), 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Lyn 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Lyn (h) (5 내지 10 mU)을, 50 mM 트리스 pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na₃VO₄, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Ret 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Ret 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Yes 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Yes (h) (5 내지 10 mU)를, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 필터매트 A 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Flt1 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Flt1 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

Hck 인간:

25 ㎕의 최종 반응 체적에서, Hck 인간 (5 내지 10 mU)을, 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 μM KVEKIGEGTYGVVYK (Cdc2 펩티드), 10 mM MgAcetate 및 [γ-³³P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요 농도)로 인큐베이션한다. 반응을 MgATP 믹스를 가해 개시한다. 실온에서 40분간 인큐베이션한 후에, 반응을 3% 인산 용액 5 ㎕를 가해 정지한다. 그 다음에, 반응물 10 ㎕를 P30 필터매트 상에 스폿하여, 건조 및 신틸레이션 계수 전에 75 mM 인산으로 5분간 3회, 메탄올로 1회 세정한다.

하기 표는 상술한 키나제 분석을 이용하여, 10^-6 M의 시험 농도에서 얻어진 본 발명의 화합물에 대한 스코어를 제공한다. 스코어 1 = 10 내지 30% 저해율, 스코어 2 = 30 내지 60% 저해율, 스코어 3 = 60 내지 80% 저해율 및 스코어 4 = > 80% 저해율.

Compound No.: 화합물 번호; Int.: 중간체

D. 조성물 실시예

하기 제제는 본 발명에 따른 동물 및 인간 피검자에게 전신 투여에 적합한 통상의 약제학적 조성물을 예시한다.

본 실시예를 통해 사용되는 "활성성분" (A.I.)은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 부가염에 관한 것이다.

실시예 D.1: 필름 코팅 정제

정제 코어의 제조:

A.I. (100 g), 락토스 (570 g) 및 전분 (200 g)의 혼합물을 잘 혼합한 후, 약 200 ㎖의 물 중의 도데실황산나트륨 (5 g) 및 폴리비닐피롤리돈 (10 g)의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고, 건조시켜, 다시 체질하였다. 그 다음에, 미결정질 셀룰로스 (100 g) 및 경화 식물유 (15 g)를 가했다. 전체를 잘 혼합하고, 정제로 압착시켜, 각각 활성성분 10 ㎎을 포함하는 10,000개의 정제를 얻었다.

코팅:

변성 에탄올 (75 ㎖) 중의 메틸셀룰로스 (10 g)의 용액에 DCM(150 ㎖) 중의 에틸셀룰로스 (5 g)의 용액을 가하였다. 그 다음에, DCM(75 ㎖) 및 1,2,3-프로판트리올 (2.5 ㎖)을 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 (10 g)을 용융시켜, 디클로로메탄 (75 ㎖) 중에 용해시켰다. 후자 용액을 전자 용액에 첨가한 후, 옥타데칸산마그네슘 (2.5 g), 폴리비닐피롤리돈 (5 g) 및 농축된 착색 현탁액 (30 ㎖)을 첨가하고, 전체를 균질화하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물로 코팅 장치에서 정제 코어를 코팅하였다.

Claims

일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염 및 입체화학적 이성질체:

상기식에서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₂ _- ₉알케닐-, -C₁ _- ₅알킬-옥시-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -NH-CO-C₁ _- ₆알킬-, -CO-C₁ _- ₇알킬-, -C_1-7알킬-CO-, C₁ _- ₆알킬-CO-C₁ _- ₆알킬, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NH-CR¹⁸R¹⁹-CO-, -C₁ _- ₂알킬-CO-NR²⁰-C₁ _- ₃알킬-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬-, -NR²²-CO-C_1-3알킬-NH-, -C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-, C₁ _- ₂알킬-CO-Het²¹-CO- 또는 -Het²²- CH₂-CO-NH-C_1-3알킬-을 나타내며;

X¹은 O, -O-C₁ _- ₂알킬-, -0-N=CH-, NR¹¹ 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, CO, -CO-C₁ _- ₂알킬-, -O-N=CH-, NR¹² 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시, 바람직하게는 할로를 나타내고;

R²는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 하이드록시카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, Het¹⁶-카보닐-, C₁ _- ₄알킬-, C₂ _- ₆알키닐-, Ar⁵, Het¹ 또는 디하이드록시보란을 나타내며;

R³는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C₁ _- ₆알콕시-, C₁ _- ₆알킬-, 또는 할로로 치환되는 C₁ _- ₆알콕시-를 나타내거나, 또는 R³는 하이드록시 또는 할로 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬옥시-를 나타내거나, 또는 R⁴는 하이드록시-, 할로, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR³⁷R³⁸-카보닐옥시-, Het⁵-카 보닐옥시-, NR⁷R⁸, NR⁹R¹⁰-카보닐-, Het³-카보닐-, Het¹³-옥시- 또는 Het²- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 C₃ _- ₆사이클로알킬; Het⁶-카보닐-; Het⁷-아미노카보닐-; Het⁸; Het⁹-옥시카보닐-; Het¹⁰-술포닐-; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-; C_1-4알킬술포닐-로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐; 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐-, NR²⁵R²⁶, 아미노카보닐옥시-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시-, 아미노카보닐-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 및 Het¹¹ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내고;

R¹⁰은 Het⁴, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬-옥시-카보닐-을 나타내고;

R¹²는 수소, C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₆알킬옥시카보닐- 또는 페닐로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐-을 나타내며;

R¹³은 수소, Het¹⁴-C₁ _- ₄알킬, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, Het¹⁵-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬옥시C_1- ₄알킬- 중에서 선택되며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 또는 하이드록시-, C₃ _- ₆사이클로알킬 또는 페닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R¹⁸은 수소, 또는 하이드록시 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹⁹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²⁰는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²¹은 수소, C₁ _- ₄알킬 또는 Het²³-C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내거나, 또는

R²¹은 하이드록시, 피리미디닐, 디메틸아민 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 임의로 치환되는 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노-C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내고;

R²²는 수소, 또는 하이드록시 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²³는 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 Het²⁵로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²³는 또한 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타낼 수 있으며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고; 또는 Het²가 NR²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 치환되는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내는 일반식 (I)의 화합물에 있어서는 R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²⁹ 및 R³⁰는 각각 독립적으로 수소, 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는 NR³¹R³², C_1-4알킬술포닐-, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R³¹ 및 R³²는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁴는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁵는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁶는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐-, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄ 알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R³⁷ 및 R³⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐-, Het¹², 또는 C_1-4알킬술포닐-, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R³⁹ 및 R⁴⁰는 독립적으로 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는

NR³¹R³², C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C_1-4알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 티아졸릴 또는 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고, 여기서 Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬-옥시-C₁ _- ₄알킬 -, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het²는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het²는 하이드록시, 아미노, NR²⁹R³⁰, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 또는

NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-4알킬-, 또는

C₁ _- ₄알킬옥시-로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

Het²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환이고, 여기서 Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

C₁ _- ₄알킬옥시-로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

Het³는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het³는 하이드록시-, 아미노, C₁ _- ₄알킬-, C₃ _- ₆사이클로알킬-C₁ _- ₄알킬-, 아미노술포닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 아미노-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-C₁ _- ₄알킬, NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는

Het³는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het³는 NR³⁵R³⁶, C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되며;

Het⁴는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸라닐, 피라졸릴, 디옥솔라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁴는 C₁ _- ₄알킬-술포닐-C₁ _- ₄알킬-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 하이드록시로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되며;

Het⁵는 푸라닐, 피페라지닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁵는 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디(C₁ _- ₄알킬)-아미노-, 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되며;

Het⁶ 및 Het⁷은 각각 독립적으로 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 하이드록시-, 아미노, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬- 및 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het⁸는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 아제티디닐 또는 2-아제티디노닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het⁸는 아미노술포닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는

아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노-, NR³³R³⁴, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 임의로 치환되거나; 또는

Het⁸는 푸라닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het⁸는 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노술포닐-, 또는

NR³³R³⁴, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 치환되며;

Het⁹ 및 Het¹⁰은 각각 독립적으로 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 하이드록시-, 아미노, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬- 및 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het¹¹은 2-이미다졸리디노닐- 또는
를 나타내고;

Het¹²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 Het¹²는 하이드록시, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

Het¹³은 푸라닐, 피페라지닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지니노닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-1,1-디옥시도-2H-티오피라닐, 피페리디노닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며;

Het¹⁴ 및 Het¹⁵은 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het¹⁴ 및 Het¹⁵은 하이드록시, 아미노 또는 C₁ _- ₄알킬 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het¹⁶은 피페리디닐 또는 피롤리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고;

Het²⁰는 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐, 바람직하게는 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내며;

Het²¹은 피롤리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고;

Het²²는 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내며;

Het²³ 및 Het²⁵는 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 Het²³는 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆사이클로알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 임의로 치환되며;

Het²⁴는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 나타내고;

Ar⁴, Ar⁵ 또는 Ar⁶는 각각 독립적으로 니트로, 시아노, C₁ _- ₄알킬술포닐-, C₁ _- ₄알킬술포닐아미노-, 아미노술포닐아미노-, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬, 아미노술포닐-, 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며, 바람직하게는 Ar⁴ 또는 Ar⁵는 각각 독립적으로 시아노로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며;

Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬-옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노-카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되는 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고;

R¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR³⁷R³⁸-카보닐옥시-, Het⁵-카보닐옥시-, NR⁷R⁸, NR⁹R¹⁰-카보닐-, Het³-카보닐-, Het¹³-옥시- 또는 Het²- 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁸은 Het⁷-아미노카보닐-; Het⁸; Het⁹-옥시카보닐-; Het¹⁰-술포닐-; C₁ _- ₄알킬옥시카보닐; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐-; C₁ _- ₄알킬술포닐-로 치환되는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐; 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐, 하이드록시- 및 C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내거나; 또는

R⁸은 하이드록시-C₁ _- ₄알킬술포닐-, NR²⁵R²⁶, 아미노카보닐옥시-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시-, 아미노카보닐-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 및 Het¹¹ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

Het¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐; 특히 모르폴리닐-C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

Het²는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 티오모르폴리닐 중에서 선택되는 복소환이며, 여기서 Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

C₁ _- ₄알킬옥시-로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2 개 이상의 치환기로 치환되거나; 또는

Het²는 NR²⁷R²⁸, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아미노카보닐옥시-, 아미노카보닐- 및 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노카보닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-, 또는

C₁ _- ₄알킬옥시-로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는

하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시- 및 C₁ _- ₄알킬술포닐- 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬카보닐로 임의로 치환되는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내는 것을 특징으로 한다.
제 1 항에 있어서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-CO-NH-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO- NH-C_1-3알킬- 또는 C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-을 나타내며;

X¹은 직접 결합, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, NR¹¹ 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소, 시아노, 할로 또는 하이드록시를 나타내고;

R²는 수소, 할로, 시아노, C₂ _- ₆알키닐, 하이드록시, 하이드록시카보닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐- 또는 Het¹을 나타내며;

R³는 수소, 시아노, 할로, 하이드록시, 포르밀, C₁ _- ₆알킬옥시, 또는 할로로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시-를 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬- 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시- 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며; 특히 R⁸은 C₁ _- ₄알킬술포닐 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C_1-4알킬-을 나타내고;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내거나, 또는 R¹³은 Ar⁶-술포닐 또는 Het²⁴-C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내며;

R²³는 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 Het²⁵로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²³는 또한 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타낼 수 있으며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐-을 나타내고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬술포닐, C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 아미노, C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬-, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노- 또는 아미노카보닐- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되는 2-보라-1,3-디옥솔라닐-을 나타내고;

Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬-NR²⁷R²⁸로 임의로 치환되는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내거나; 또는 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬- NR²⁷R²⁸로 치환되는 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며;

Het²⁰는 피롤리디닐, 2-피롤리디노닐, 피페리디닐 또는 하이드록시-피롤리디닐을 나타내고;

Het²⁵는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내며, 여기서 복소환은 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되되거나; 또는

Ar⁴, Ar⁵ 또는 Ar⁶는 각각 독립적으로 니트로, 시아노, 하이드록시. 하이드록시C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알킬옥시로 임의로 치환되는 페닐을 나타내며;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내거나; 또는

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₆알킬-CO-NH-, -C₁ _- ₆알킬-NH-CO-, -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C_1-3알킬- 또는 C₁ _- ₃알킬-NH-CO-Het²⁰-을 나타내며;

X¹은 직접 결합, O, -O-C₁ _- ₂알킬-, NR¹¹ 또는 -NR¹¹-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소 또는 할로를 나타내고;

R²는 수소, 할로, C₂ _- ₆알키닐, 시아노 또는 Het¹을 나타내며;

R³는 수소를 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 하이드록시, C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐, 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐-, 하이드록시, C₁ _- ₄알킬카보닐옥시 또는 NR²⁵R²⁶ 중에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며;

R¹¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내고;

R¹⁴ 및 R¹⁵은 수소를 나타내며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 각각 독립적으로 수소, 또는 C₃ _- ₆사이클로알킬로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²¹은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐을 나타내며;

R²³는 하이드록시-, C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 Het²⁵로 임의로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R²³는 또한 R¹⁶ 및 R¹⁷이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하는 경우에 수소를 나타낼 수 있으며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐-을 나타내고;

Het²는 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며; 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 C₁ _- ₄알킬-NR²⁷R²⁸로 임의로 치환되고;

Het²⁰는 피롤리디닐을 나타내며;

Het²⁵는 모르폴리닐 또는 피페라지닐 중에서 선택되는 복소환을 나타내고, 여기서 복소환은 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시-C₁ _- ₄알킬-, C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬 또는 폴리하이드록시-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

Ar⁴는 페닐을 나타내며;

Ar⁵는 페닐을 나타내거나; 또는

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내고;

추가로,

Y는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내거나; 또는

R⁴는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-, NR⁷R⁸ 또는 Het² 중에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시; 특히 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 또는 NR⁷R⁸로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹⁴-CO-C₁ _- ₅알킬-, -C₁ _- ₂알킬-NR²¹-CH₂-CO-NH-C₁ _- ₃알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며;

X¹은 O 또는 -O-C₁ _- ₂알킬-을 나타내고;

X²는 직접 결합, -C₁ _- ₂알킬, -CO-C₁ _- ₂알킬- 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소 또는 할로를 나타내고; 특히 R¹은 수소를 나타내며;

R²는 할로, 아세틸렌 또는 Het¹을 나타내고; 특히 R²는 할로 또는 Het¹ 을 나타내며;

R³는 수소를 나타내고;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 Het², NR⁷R⁸, 하이드록시 및 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시- 중에서 선택되는 1개 또는 가능하다면 2개 이상의 치환기로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내며;

R⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R⁸은 NR²⁵R²⁶ 또는 C₁ _- ₄알킬술포닐로 치환되는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내며;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내거나; 또는 R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하고;

R²³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내며;

R²⁵ 및 R²⁶는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내고;

R²⁷ 및 R²⁸는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₄알킬카보닐을 나타내며;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내고;

Het²는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐을 나타내며, 여기서 Het²는 C₁ _- ₄알킬옥시카보닐 또는 R²⁷R²⁸-C₁ _- ₄알킬로 임의로 치환되고;

Ar⁴는 페닐을 나타내고;

Ar⁵는 페닐을 나타내거나; 또는

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

Z는 NH를 나타내고;

Y는 -C₃ _- ₉알킬-, -C₁ _- ₅알킬-NR¹³-C₁ _- ₅알킬- 또는 -C₁ _- ₂알킬-NR²³-CO-CR¹⁶R¹⁷-NH-을 나타내며;

X¹은 O를 나타내고; X²는 직접 결합 또는 NR¹²-C₁ _- ₂알킬-을 나타내며;

R¹은 수소를 나타내고; R²는 할로 또는 Het¹을 나타내며; R³는 수소를 나타내며;

R⁴는 Ar⁴-C₁ _- ₄알킬옥시-, C₁ _- ₄알킬옥시-, 또는 C₁ _- ₄알킬옥시-C₁ _- ₄알킬옥시-로 치환되는 C₁ _- ₄알킬옥시를 나타내고;

R¹²는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬-을 나타내며;

R¹³은 Ar⁶-술포닐, 또는 페닐로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬옥시카보닐을 나타내고;

R¹⁶ 및 R¹⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해 C₃ _- ₆사이클로알킬을 형성하며;

R²³는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬을 나타내고;

Het¹은 2-보라-1,3-디옥솔라닐을 나타내며;

Ar⁴는 페닐을 나타내고; Ar⁵는 페닐을 나타내며;

Ar⁶는 니트로로 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X² 치환기는 일반식 (I)의 구조 중, 위치 2'에 있고; R¹ 치환기는 수소 또는 할로를 나타내며, 위치 4'에 있고; R² 치환기는 할로를 나타내며, 위치 5'에 있고; R³ 치환기는 위치 2에 있으며; R⁴ 치환기는 위치 7에 있는 화합물.
일반식 (I)의 키나제 저해제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물.
아테롬성 동맥 경화증, 재협착, 암 등의 세포 증식 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물의 키나제 저해 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.