JP2007504276A - 抗増殖薬としての大環状キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、
Zは、O、CH2、NHまたはSを表し、特に、ZはNHを表し、Yは、−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C3−9アルキニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル NR13−、−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het20−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、X1は、直接結合、Oまたは−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表す]
で表される化合物、これらのN−オキサイド形態、薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体に関する。本化合物が増殖抑制効果である抗腫瘍活性を有することを受容体チロシンキナーゼEGFRを用いたインビトロ酵素検定で立証した。
Description
治療で認可されたAstraZenecaの化合物ZD1839[これは現在IRESSA(商標)と呼ばれている]およびOSI/Genentech/Rocheの化合物OSI−774[これは現在Tarceva(商標)(エルロチニブ)と呼ばれている]はヒト臨床試験で数種の癌に対して顕著な効力を示した(非特許文献4)。
Zは、O、CH2、NHまたはSを表し、特に、ZはNHを表し、
Yは、−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C3−9アルキニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキニル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het20−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X1は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまた
はNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル;またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−4アルケニルオキシ−を表すか、或はR4は、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR7R8、−カルボニル−NR9R10またはHet3−カルボニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11は、水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−を表すか、或はR12は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13は、水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−、またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R20およびR22は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−
4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11は、インドリルまたは
Het12は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het23は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択され
る複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される化合物、これらのN−オキサイド体、薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体に関する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
C1−2アルキルは、メチルまたはエチルを定義するものであり、
C1−3アルキルは、炭素原子数が1から3の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルなどを定義するものであり、
C1−4アルキルは、炭素原子数が1から4の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義するものであり、
C1−5アルキルは、炭素原子数が1から5の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルエチルなどを定義するものであり、
C1−6アルキルは、これにC1−5アルキルおよび炭素原子数が6の高級同族体、例えばヘキシル、1,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチルなどを包含させることを意味し、
C1−7アルキルは、これにC1−6アルキルおよび炭素原子数が7の高級同族体、例えば1,2,3−ジメチルブチル、1,2−メチルペンチルなどを包含させることを意味し、
C3−9アルキルは、炭素原子数が3から9の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを定義するものであり、
C2−4アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が2から4の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニルなどを定義するものであり、
C3−9アルケニルは、二重結合を1個含有する炭素原子数が3から9の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニルなどを定義するものであり、
C2−6アルキニルは、三重結合を1個含有する炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキシニルなどを定義するものであり、
C3−6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、
C1−4アルキルオキシは、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどを定義するものであり、
C1−6アルキルオキシは、これにC1−4アルキルオキシおよび高級同族体、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、1−メチルエチルオキシ、2−メチルプロピルオキシなどを包含させることを意味し、
ポリヒドロキシ−C1−4アルキルは、ヒドロキシ置換基を2個、3個または可能ならばそれ以上の数で有するC1−4アルキル(この上で定義した如き)、例えばトリフルオロメチルなどの総称である。
水化物、アルコラートなどである。
ZがO、NHまたはSを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CHR16−NH−を表し、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−または
フェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R4が水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−4アルケニルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR7R8、−カルボニル−NR9R10またはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10が各々独立して水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11が水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−を表すか、或はR12がC2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13が水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16が水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ
−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8が各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8が場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10が各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11がインドリルまたは
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5が各々独立して場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−または−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を表し、
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11または−NR11−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X1が−NR11、−O−または−O−CH2−を表し
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、O、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12またはNR12−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X2が直接結合、−C1−2アルキル−、−O−C1−2アルキル、−O−または−O−CH2−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、さらなる態様では、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2−6アルキニル−またはHet1を表し、特に、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12が水素、C1−4アルキル−またはC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
R13が水素またはHet14−C1−4アルキル、特にモルホリニル−C1−4アルキルを表し、
R14およびR15が水素を表し、
R16が水素、またはヒドロキシで置換されているC1−4アルキルを表し、
R17が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチルを表し、
R18が水素、または場合によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R19が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチル、更により特別には水素を表し、
R20が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチルを表し、
R21が水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−またはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
R22が水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Het2が場合によりC1−4アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
Het20がピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニル、好適にはピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Het21がピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Het22がピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルを表す。
ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−も
しくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、−C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、更により特別には、Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、−C1−2アルキル−CO−Het21−CO−または−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−を表し、X1が直接結合、Oまたは−O−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、更により特別には、X2が−CO−C1−2アルキル−またはNR12−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素またはハロ、好適には水素、クロロ、フルオロまたはブロモを表し、
R2が水素またはハロ、好適には水素、クロロ、フルオロまたはブロモを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素またはC1−4アルキルオキシ、好適にはC1−4アルキルオキシ、更により好適にはメトキシを表し、
R12が水素またはC1−4アルキル、好適には水素またはメチルを表し、
R13が水素またはC1−4アルキルを表し、
R14が水素を表し、
R15が水素を表し、
R16およびR17が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
R17およびR19が各々独立して水素、または場合によりフェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R20およびR21が各々独立して水素、または場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het20、Het21およびHet22が各々独立して場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルから成る群から選択される複素環を表す。
ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−またはC1−6アルキル−CO−C1−6アルキル;アルキル−NH−CO−Het20−、−C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−Cを表し、
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11または−NR11−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X1が−NR11、−O−または−O−CH2−を表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12またはNR12−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X2が直接結合、−C1−2アルキル−、−O−C1−2アルキル、−O−または−O−CH2−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、さらなる態様では、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2−6アルキニル−またはHet1を表し、特にR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12が水素、C1−4アルキル−またはC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
R13がHet14−C1−4アルキル、特にモルホリニル−C1−4アルキルを表し、Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Het2が場合によりC1−4アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す。
ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−CO−C1−7アルキル−または−C1−7アルキル−CO−を表し、
X1が−NR11、−O−または−O−CH2−を表し、
X2が直接結合、−NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CO−、−O−または−O−CH2−を表し、
R1がハロを表し、特にR1がクロロ、フルオロまたはブロモを表し、5位に位置し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
R3が水素を表し、
R4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12がC1−4アルキルを表すか或はR12がC1−4アルキル−オキシ−カルボニルを表し、
R13がHet14−C1−4アルキルを表し、
Het2が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいモルホリニルもしくは
ピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het14がモルホリニルを表す。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
ベンズアミド,4−フルオロ−N−(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,1,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−16−イル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H,14H−ピリミド[4,5−b][6,12,1]ベンゾジオキサアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,11]ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−11(12H)−オン,18−クロロ−9,10,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−14H−ピリミド[4,5−b][6,9,12,1]ベンゾトリオキサアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−8,9,11,12,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11(12H)−オン,18−クロロ−9,10,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,
19−テトラヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタノ−8H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12,15(14H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,12a,13,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,20−クロロ−8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,9,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−9,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−10,11,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタノ−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,13(10H,14H)−ジオン,18−クロロ−11,12,15,20−テトラヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,11,16]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−11,16(8H,17H)−ジオン,21−クロロ−9,10,12,13,14,15、18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタノ−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,11,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−11,15(12H,16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,13,14,17,22−ヘキサヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−16−フルオロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11−(1−メチルエチル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11−(フェニルメチル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−12−(1−メチルエチル)−、4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−12,12−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−12−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−13−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11−(1−メチルプロピル)−、
9,11−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−i][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−14,19(5H,13H)−ジオン,16,17,18,18a,20,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,13(10H,14H)−ジオン,11,12,15,20−テトラヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−9,14(8H,15H)−ジオン,10,11,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−18−フルオロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−16−フルオロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−17−フルオロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−16−フルオロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−17−フルオロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−、
9,11−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−i][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−14,19(5H,13H)−ジオン,3−クロロ−16,17,18,18a,20,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ
−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−10−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−11−(1−ヒドロキシエチル)−20−メトキシ−、4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−13−(1−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−11−(ヒドロキシメチル)−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−13−(ヒドロキシメチル)−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,14]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−9,14−ジオン,20−クロロ−10,11,12,13,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,20−クロロ−8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,20−クロロ−19−フルオロ−8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−10−エチル−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
1,22−エタンジイリデン−5H,17H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−h][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−14(15H)−オン,7−クロロ−10,11,12,13,18,19,19a,20−オクタヒドロ−
24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−13(14H)−オン,20−クロロ−9,10,11,12,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−、
14H−4,6−エタンジイリデン−9,13−メタノ−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−15(16H)−オン,22−クロロ−9,10,11,12,17,18,19,24−オクタヒドロ−26−メトキシ−、
13H−4,6−エタンジイリデン−9,12−エタノピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−14(15H)−オン,21−クロロ−8,9,10,11,16,17,18,23−オクタヒドロ−26−メトキシ−、
14H−4,6−エタンジイリデン−10,13−エタノ−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−15(16H)−オン,22−クロロ−9,10,11,12,17,18,19,24−オクタヒドロ−27−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−10−[[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]アセチル]−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−10−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリニル]アセチル]−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−10−[[2−(ヒドロキシエチル)メチルアミノ]アセチル]−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−[[[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ]アセチル]−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−10−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]アセチル]−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−[[(2−メトキシエチル)アミノ]アセチル]−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−[[(3−メトキシプロピル)アミノ]アセチル]−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−(4−モルホリニルア
セチル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−[(4−メチル−1−ピペラジニル)アセチル]−、
4,6−エタノピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−13(8H)−カルボン酸,17−ブロモ−9,10,11,12,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,フェニルメチルエステル、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−m][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,21−クロロ−9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−m][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,21−クロロ−20−フルオロ−9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,13,14,15,18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,13,14,15,18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−チオン,19−クロロ−18−フルオロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン,19−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15,16,21−デカヒドロ−22−メトキシ−15−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−9,12(8H,13H)−ジオン,17−クロロ−10,11,14,19−テトラヒドロ−20−メトキシ−11,11−ジメチル−、
9,11−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−i][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−14,19(5H,13H)−ジオン,3−クロロ−16,17,18,18a,20,21−ヘキサヒドロ−17−ヒドロキシ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,20−クロロ−9,12,13,14,17,22−ヘキサヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン,20−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,16,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−16−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−10−(2−メトキシエチル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12,16]ベンゾキサト
リアザシクロノナデシン−12,16(13H,17H)−ジオン,21−クロロ−8,9,10,11,14,15,18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,17]ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−12,17(18H)−ジオン,22−クロロ−9,10,11,13,14,15,16,19,24−ノナヒドロ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[1,2−l][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,17(18H)−ジオン,22−クロロ−9,10,11,14,15,16,16a,19,24−ノナヒドロ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−11,11−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[1,2−l][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,17(18H)−ジオン,22−クロロ−9,10,11,14,15,16,16a,19,24−ノナヒドロ−15−ヒドロキシ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−14−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−14,14−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−14−(フェニルメチル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−11−メチル−、
1,21−エタンジイリデン−5H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[1,2−i][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−13,18(19H)−ジオン,7−クロロ−10,11,12,13a,14,15,16−ヘプタヒドロ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−10−メチル−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−11−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−11−(1−ヒドロキシエチル)−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−13−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−13,13−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−13−(フェニルメチル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−9,10,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−13−(1−ヒドロキシエチル)−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,12,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12,15(16H)−ジオン,20−クロロ−9,10,11,13,14,17,22−ヘプタヒドロ−14−(1−ヒドロキシエチル)−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−10[2−(4−モルホリニル)エチル]−、
カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,13,14,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル,
カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,13,14,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル,
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−11−(ヒドロキシメチル)−21−メトキシ−、1,21−エタンジイリデン−5H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[1,2−i][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−13,18(19H)−ジオン,7−クロロ−10,11,12,13a,14,15,16−ヘプタヒドロ−15−ヒドロキシ−23−メトキシ−、
カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,16,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル,
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,14−アミノ−20−クロロ−9,10,11,12,13,14,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−、
カルバミン酸,(18−クロロ−11,12,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−13−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,13]ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−12−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル,
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−13−ヒドロキシ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−13,16−エタノ−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12,15]ベンゾキサテトラアザシクロオクタデシン−11(12H)−オン,20−クロロ−9,10,14,15,17,22−ヘキサヒドロ−25−メトキシ−、
8H−4,6−エタンジイリデン−12,15−エタノピリミド[4,5−b][6,1,9,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−11(12H)−オン,19−クロロ−9,10,13,14,16,21−ヘキサヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12,16−メタノ−6H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−11(8H)−オン,20−クロロ−9,10,12,13,14,15,17,22−オクタヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−12,13−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−13−エチル−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,17−クロロ−9,10,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−12−(ヒドロキシメチル)−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,20−クロロ−8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−14−ヒドロキシ−23−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−14,17−エタノピリミド[4,5−b][6,1,10,13,16]ベンゾキサテトラアザシクロノナデシン−12(13H)−オン,21−クロロ−8,9,10,11,15,16,18,23−オクタヒドロ−26−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−13,16−エタノ−6H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,15]ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−12(13H)−オン,20−クロロ−8,9,10,11,14,15,17,22−オクタヒドロ−25−メトキシ−、
12H−4,6−エタンジイリデン−13,17−メタノピリミド[4,5−b][6,1,10,16]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−12−オン,21−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,16,18,23−デカヒドロ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−13,14−ジメチル−、4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−14−エチル−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−13−(ヒドロキシメチル)−21−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−15−エチル−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−14,15−ジメチル−、4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロヘノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,20−クロロ−14−(ジメチルアミノ)−9,10,11,12,13,14,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−13−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−18−フルオロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン,19−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15,16,21−デカヒドロ−22−メトキシ−15−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
12H−4,6−エタンジイリデン−13,17−メタノピリミド[4,5−b][6,1,10,16]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−12−オン,21−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,16,18,23−デカヒドロ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベ
ンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−13,14−ジメチル−、4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−15−エチル−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、または
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−14,15−ジメチル−。
−X1−が−O−を表す式(I)で表される化合物、
−X1−が−NR11−、特に−NH−を表す式(I)で表される化合物、
R1がフルオロ、クロロまたはブロモを表す式(I)で表される化合物、
R2がフルオロ、クロロまたはブロモを表す式(I)で表される化合物、
R2がHet1、特に場合によりメチルで置換されていてもよいチアゾリルを表す式(I)で表される化合物、
R2がC2−6アルキニル−、特にエチニルを表す式(I)で表される化合物、
R2がAr5、特に場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す式(I)で表される化合物、
R4がメトキシを表しそして前記メトキシが式(I)で表される化合物の7位に位置する式(I)で表される化合物、
R4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシ、特にモルホリニルで置換されているプロピルオキシを表す式(I)で表される化合物、
R12が水素またはC1−4アルキル−、特にメチルであるか或はR12がC1−4アルキル−オキシ−カルボニル、特にt−ブチル−オキシ−カルボニル−である式(I)で表される化合物、
Het2が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式(I)で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式(I)で表される化合物、
Het3が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式(I)で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式(I)で表される化合物、
Het12が場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式(I)で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式(I)で表される化合物。
X3およびX4は、場合により保護されていてもよい官能基、例えば第一級もしくは第二級アミン、ヒドロキシ、水素またはハロ(Cl、BrまたはI)などを表し、これらがこれらと結合しているそれぞれY1およびY2置換基と一緒に反応することで式(I)で定義した如き二価のY基が生じる。
R23は、Ar3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR23は、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、ここで、X2、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R1、R2、R7、R8、R9、R10およびHet3は、式(I)で表される化合物に関して定義した通りである。
R23は、Ar3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR23は、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10およびHet3は、式(I)で表される化合物に関して定義した通りである。
Y1およびY2は、各々独立して、C1−5アルキル、C1−6アルキル、CO−C1−
6アルキル、CO−C1−5アルキル、Het22−CH2−CO、CO−CR16R17−NH−、CR18R19−CO−、CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−またはCO−C1−3アルキル−NH−を表す。
水素添加分解によるニトロ還元
ベンジルアミン8をメタノール(または酢酸エチルまたはTHF)に溶解させ、Pt/C(EtOAc中のスラリー)を1gおよびチオフェン(DIPE中4%を1mL)を加え、50℃において1気圧の水素下で撹拌する(スキーム3、段階a)。水素消費量が3当量になった後、その混合物をジカライトの上に置いて濾過する。溶媒を除去することで粗アニリン9を得るが、これの性質および純度に応じて、それにヘプタンを用いた結晶化を受けさせるか、HPLCによる精製を受けさせるか、或はそれを粗生成物として次の反応段階で用いてもよい。
塩化錫(II)によるニトロ還元
このような方法を用いたのは、R’が二重結合を含有することで水素添加分解による還元を実施するのが不可能な時であった。
トの上に置いて濾過することでセシウム塩を除去する。
ーム11)。この反応が完了した後の混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液の中に注意深く注ぎ込むか或は蒸発乾固させる(ゆっくりではあるが分解が起こる)。1番目のケースでは、前記イミンに塩化メチレンによる抽出を受けさせ、炭酸カリウムを用いた乾燥を受けさせた後直ちにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加して還元を受けさせることで相当するアミンを生じさせる。後者の場合には、その油状残留物を塩化メチレンに再溶解させた後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを過剰量で添加することで相当するアミンを生じさせる。飽和炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンを用いた抽出を行った後に炭酸カリウムを用いた乾燥を行いそして溶媒を除去することで粗大環状物25を得るが、それをRP HPLCで精製してもよい。
護をT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、1998に記述されているようにして受けさせることができる。
(i)いくらか残存する保護基1種または2種以上の除去;
(ii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換;
(iii)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換;
(iv)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を(I)で表される化合物またはこれの保護形態に変換;
(v)式(I)で表される化合物またはこれの保護形態のN−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式(I)で表される化合物またはこれの保護形態の別のN−オキサイド、薬学的に許容されうる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換;
(vi)式(I)で表される化合物が(R)鏡像異性体と(S)鏡像異性体の混合物として得られた場合には前記混合物を分割して所望の鏡像異性体を得る。
化学異性体を本発明に従うさらなる化合物に本技術分野で公知の手順で変化させることができる。
例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
a)式(III)
Vは、水素または保護基、好適にはメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択される保護基を表し、
Yは、−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het20−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−CO−Het20−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アル
コキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−を表すか、或はR12は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13は、水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R20およびR22は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het13は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
Vが水素または保護基、好適にはメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択される保護基を表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキルを表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R12が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13が水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
Het1がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het13が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていて
もよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5が各々独立して場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
i)Vが水素、メチルまたはエチルを表し、
ii)Yが−C3−9アルキル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−を表し;
iii)Yが−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−CO−C1−7アルキル−または−CO−Het20を表し、iv)X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、NR12、NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−またはC1−2アルキルを表し、
v)X2が−NR12−C1−2アルキル−またはC1−2アルキルを表し、
vi)R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
vii)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1、好適にはハロを表し、
viii)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2−6アルキニル−またはHet1を表し、特にR2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
ix)R12が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはフェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
x)R13がHet14−C1−4アルキル、特にモルホリニル−C1−4アルキルを表し、
xi)Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
xii)Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
xiii)Het20がピペリジン、ピペラジン、ピロリジニルまたは2−ピロリジノニルを表し、ここで、前記Het20が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。
b)式(XXX)
Y1およびY2は、各々独立して、C1−5アルキル、C1−6アルキル、CO−C1−6アルキル、CO−C1−5アルキル、Het22−CH2−CO、CO−CR16R17−NH−、Het20、CR18R19−CO−、CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−またはCO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X1は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11は、水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能
ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
R23は、Ar3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR23は、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11は、インドリルまたは
Het12は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het23は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
Y1およびY2が各々独立してC1−5アルキル、CO−C1−5アルキルまたはCO−CHR16−NH−を表し、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−またはC1−2アルキルを表し、
R1が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、そして
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3が水素を表し、
R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10が各々独立して水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11が水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R16が水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R23がAr3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR17がC1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し
Het1がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8が各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8が場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10が各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11がインドリルまたは
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar3、Ar4およびAr5が各々独立して場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
i)X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11または−NR11−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X1が−NR11、−O−または−O−CH2−を表し、
ii)X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12またはNR12−C1−2アルキル−を表し、特別な態様では、X2が直接結合、−C1−2アルキル−、−O−C1−2アルキル、−O−または−O−CH2−を表し、
iii)R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
iv)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、さらなる態様では、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C2−6アルキニル−またはHet1を表し、特に、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
v)R23が水素、C1−4アルキルを表すか、或はR17がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し
vi)R12が水素、C1−4アルキル−またはC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
vii)Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
viii)Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Het2が場合によりC1−4アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
ix)Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
x)Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
xi)Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す。
c)式(XXXIII)
mは、1、2、3または4を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−またはC1−2アルキルを表し、
Y3は、C1−5アルキル、CO−C1−5アルキルまたはCO−CR16R17−NH−、または場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいC1−5アルキル−CO−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシま
たはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、そして
Ar1およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
ii)Y3がC1−5アルキル、CO−CR16R17−NH−または−C1−5アルキル−CO−を表し、特別な態様では、Y3が−C1−5アルキル−CO−を表し、
iii)R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
iv)R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、さらなる態様では、R2が水素、シアノ、ハ
ロまたはヒドロキシを表し、特に、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはAr5を表し、
v)R3が水素を表し、
vi)R12が水素またはC1−4アルキルを表し、
vii)R16が水素、またはヒドロキシで置換されているC1−4アルキルを表し、
viii)R17が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチルを表し、
ix)Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
x)Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
xi)Ar5がフェニルを表す。
。そのような治療濃度を得ようとする時に、治療を必要としている患者に投与すべき量は体重1kg当たり0.01mgから300mg、特に体重1kg当たり10mgから100mgの範囲であろう。上述したように、前記量はケースバイケースで変わり得る。そのような治療方法では、好適には、本発明に従う化合物を投与する前にそれを調合しておく。本明細書の以下に記述するように、良く知られていて容易に入手可能な材料を用いた公知手順で適切な薬剤製剤を調合する。
患または病気に伴って変わるであろう。1日当たりの適切な用量は体重1kg当たり0.01mgから300mg、特に体重1kg当たり10mgから100mgであろう。ある治療方法では、また、本活性材料を1日当たり1から4回服用する計画で投与することを含めてもよい。
実験部分
本明細書では以降、用語「RT」は室温を意味し、「ADDP」は1,1’−(アゾジ
カルボニル)ジピペリジンを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DMA」はジメチルアセトアミドを意味し、「DME」はジメチルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−H−ベンゾトリアゾリウム,ヘキサフルオロホスフェート(1−),3−オキサイド)を意味し、「LAH」は水素化リチウムアルミニウム、即ちLiAlH4を意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「PyBOP」は(1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾラト−O)トリ−1−ピロリジニル−,(T−4)−ホスホラス(1+),ヘキサフルオロホスフェート(1−)を意味し、「NaBH(OAc)3」はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味し、RPは逆相を意味する。
A. 中間体の製造
実施例A1
a)ヘキサン酸,6−(2−メチル−6−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体1)の製造
2−メチル−6−ニトロ−フェノール(0.0065モル)とK2CO3(0.026モル)をN,N−ジメチル−ホルムアミド(DMF)(80ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で15分間撹拌した後、6−ブロモ−,メチルエステルヘキサン酸(0.0195モル)を滴下して、その反応混合物を50℃で18時間撹拌した。それが完了した後、氷水で反応を消滅させ、そしてその混合物にトルエンによる抽出を3回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をそのまま次の段階で用いたが、中間体1の収率は100%であった。
b)ヘキサン酸,6−(2−アミノ−6−メチルフェノキシ)−,メチルエステル(中間体2)の製造
中間体1(0.013モル)とエチルアミン(0.5g)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いて受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライト(Dicalite)の小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体2を1.4g得て、それをそのまま次の段階で用いた。
c)ヘキサン酸,6−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−6−メチルフェノキシ]−,メチルエステル(中間体3)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0045モル)と中間体2(0.0056モル)を2−プロパノール(40ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら1日還流させた。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をDIPEで処理して、その混合物を一晩撹拌した。固体を濾過で集め、洗浄した後、乾燥させることで中間体3を得た。
d)ヘキサン酸,6−[2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]−6−メチルフェノキシ]−,メチルエステル(中間体4)の製造
中間体3(0.0045モル)とNH4OH(1.5ml)をCH3OH(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で18時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体4を得た(高純度ではないが、そのまま次の反応段階で用いた)。
e)ヘキサン酸,6−[2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]−6−メチルフェノキシ](中間体5)の製造
中間体4(0.00024モル)とLiOH(0.00047モル)とTHF(3ml)とCH3OH(1ml)とH2O(1ml)の混合物を撹拌しながら70℃に30分間加熱した後、この反応混合物を室温に到達させた。その有機溶媒(THF/CH3OH)を蒸発させた後、その水性濃縮液をHCl(1N)で中和し、濾過した後、保持された固体を洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで中間体5を0.040g得た。
実施例A2
a)ヘキサン酸,6−(2−クロロ−6−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体6)の製造
2−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.046モル)をN,N−ジメチル−ホルムアミド(150ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃に加熱した後、K2CO3(0.069モル)を加えて、その反応混合物を15分間撹拌した。6−ブロモ−,メチルエステルヘキサン酸(0.069モル)を加えた後、その混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせ、そしてその残留物をそのまま次の段階で用いたが、中間体6の収量は13.88gであった。
b)ヘキサン酸,6−(2−アミノ−6−クロロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体7)の製造
中間体6(0.046モル)とエチルアミン(2g)をTHF(ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(3g)を触媒として用いてDIPE(2ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体7を得た。
c)ヘキサン酸,6−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−6−クロロフェノキシ]−,メチルエステル(中間体8)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.022モル)と中間体7(0.022モル)を2−プロパノール(170ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら80℃に2時間加熱し、濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 97/3)にかけた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体8を5.1g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
d)6−キナゾリニノール,4−[[3−クロロ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体9)の製造
LAH(0.0246モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。中間体8(0.006モル)をTHF(60ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を1日撹拌した後、更にLAH(0.0123モル)を分割して加えた。この混合物を週末に渡って更に撹拌した後、H2O(2ml)を滴下し、続いて15%のNaOH溶液(2ml)そしてH2O(6ml)を滴下した。この混合物を15分間撹拌し、濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をCH3CNに入れて沸騰下で撹拌し、濾過した後、保持された固体を60℃で乾燥(真空)させた。その固体をCH3OH/DCM(10/90)に再溶解させて、その混合物をHCl(1N)で中和した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで中間体9を1g得た。
実施例A3
a)ヘキサン酸,6−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体10)の製造
4−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.029モル)とK2CO3(0.035モル)をDMA(80ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で30分間撹拌した後、6−ブロモ−,メチルエステルヘキサン酸(0.035モル)を滴下して、その反応混合物を50℃で更に18時間撹拌した。それが完了した後、その混合物を濾過し、その濾液をHCl(1N)で中和した後、氷水の上に注いで、撹拌を30分間行った。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、洗浄し、DCMに溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで中間体10を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。b)ヘキサン酸,6−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体11)の製造
中間体10(0.026モル)とエチルアミン(1g)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(5g)を触媒として用いてDIPE(1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライト
の小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体11を得た。
c)ヘキサン酸,6−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェノキシ]−,メチルエステル(中間体12)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.014モル)と中間体11(0.014モル)を2−プロパノール(120ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して3時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 96.5/3.5)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体12を1.8g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−クロロ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体13)の製造
LAH(0.015モル)をTHF(40ml)に入れて撹拌した後、中間体12(0.0037モル)をTHF(80ml)に入れることで生じさせた溶液をN2下室温で滴下した。この反応混合物を週末に渡って撹拌した後、H2O(0.9ml)、NaOH水溶液(15%、0.9ml)そしてH2O(2.7ml)で処理した。この反応混合物を濾過し、その残留物を洗浄した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をDIPEに入れて撹拌した後、その固体を濾過で集めることで中間体13を0.8g(53%)得た。
実施例A4
a)ペンタン酸,5−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体14)の製造
4−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.023モル)とK2CO3(0.027モル)とN,N−ジメチルホルムアミド(80ml)の混合物を50℃で30分間撹拌した後、5−ブロモ−,メチルエステルペンタン酸(0.027モル)を滴下して、その反応混合物を50℃で18時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液をHCl(1N)で中和した。この混合物を氷水の中に注いで、撹拌を30分間行った。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、洗浄し、DCM/CH3OH(95/5)に再溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで中間体14を6.6g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)ペンタン酸,5−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体15)の製造
中間体14(0.023モル)とエチルアミン(1g)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてDIPE(1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体15を得た。
c)ペンタン酸,5−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェノキシ]−,メチルエステル(中間体16)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0067モル)と中間体15(0.0048モル)を2−プロパノール(60ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら80℃に4時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、保持された固体を洗浄して、乾燥させた(0.7g)。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物(油)をシリカゲル使用クロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH
96.5/3.5)にかけた。高純度画分を集めた後、濃縮することで中間体16を1.5g得た。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−クロロ−2−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体17)の製造
LAH(0.013モル)をTHF(25ml)に入れることで生じさせた混合物をN
2下室温で撹拌した後、中間体16(0.0032モル)をTHF(45ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下して、その反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水(0.8ml)、NaOH(0.8ml、15%)そして再び水(2.4ml)で処理した後、その混合物を15分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液に濃縮を受けさせた後、それをDCM/CH3OH(95/5)に再溶解させ、HCl(1N)で中和し、濃縮した後、シリカゲルで精製した(溶離剤:DCM/CH3OH 91.5/8.5)。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体17を0.400g得た。
実施例A5
a)ヘキサン酸,6−(2−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体18)の製造
2−ニトロ−フェノール(0.014モル)とK2CO3(0.017モル)とN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)の混合物を50℃で15分間撹拌した後、6−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル(0.017モル)を滴下して、その反応混合物を50℃で18時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、氷水の上に注いだ。その結果として生じた沈澱物を濾過し、洗浄した後、乾燥させることで中間体18を3.0g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)ヘキサン酸,6−(2−アミノフェノキシ)−,メチルエステル(中間体19)の製造
中間体18(0.011モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてDIPE(0.5ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体19を得た。
c)ヘキサン酸,6−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェノキシ]−,メチルエステル(中間体20)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.011モル)と中間体19(0.011モル)を2−プロパノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら80℃に5時間加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物(油)をシリカゲルの上に置いて精製した(溶離剤:DCM/CH3OH 96.5/3.5)。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体20を2.3g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
d)6−キナゾリニノール,4−[[2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体21)の製造
LAH(0.020モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、中間体20(0.005モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌し、H2O(1ml)、NaOH水溶液(1ml、15%)そして再びH2O(3ml)で処理した。その混合物を濾過し、その残留物を洗浄した後、その濾液をHCl(1N)で中和した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を55℃で乾燥(真空)させることで中間体21を0.5g得た。実施例A6
a)ヘキサン酸,6−(4−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)−,メチルエステル(中間体22)の製造
4−ブロモ−2−ニトロフェノール(0.046モル)をDMA(100ml)に入れることで生じさせた混合物を40℃に加熱した後、K2CO3(0.046モル)を加えた。その反応混合物を15分間撹拌し、6−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル(0.046モル)を加えた後、その混合物を40℃で一晩撹拌した。更に6−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル(2g)を加えて、その反応混合物を更に2時間撹拌した。この混合物を室温になるまで冷却して、氷水(400ml)の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた沈澱物を濾過し、DCMに溶解させ、乾燥(MgSO4)させた後、再び濾過した。最後に、その濾過に蒸発を受けさせることで中間体22を14.24g(90%)得た。
b)ヘキサン酸,6−(2−アミノ−4−ブロモフェノキシ)−,メチルエステル(中間
体23)の製造
中間体22(0.04モル)とエチルアミン(0.044モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてDIPE(2ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体23を12.8g(98%)得た。
c)ヘキサン酸,6−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモフェノキシ]−,メチルエステル(中間体24)の製造
塩酸4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.00554モル)と中間体23(0.00554モル)を2−プロパノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱した。1時間後の反応混合物は均一でありかつ色は黒色であった。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を2画分集めた後、濃縮した。画分2を2−プロパノール/DIPE(1/24)に入れて撹拌し、濾過した後、保持された固体を乾燥させることで中間体24を得た。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−ブロモ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体25)の製造
LAH(0.0075モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた懸濁液をN2雰囲気下室温で16時間撹拌しながらこれに中間体24(0.00188モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。次に、この反応混合物をH2O(0.4ml)で処理し、15分後にNaOH水溶液(0.4ml、15%)で処理しそして最後にH2O(1.2ml)で処理した(色が灰色/緑色から黄色に変化)。その反応混合物を濾過し、その濾液をHCl(1N)で中和した後、濃縮した。その残留物をCH3CN/DIPE(24/1)に入れて撹拌し、その固体を濾過で集めた後、乾燥させることで中間体25を得た。
実施例A7
a)ヘプタン酸,7−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−,エチルエステル(中間体26)の製造
4−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.017モル)とK2CO3(0.019モル)をDMA(70ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で15分間撹拌した後、6−ブロモ−,エチルエステルヘキサン酸(0.019モル)を加えて、その反応混合物を50℃で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで、中間体26を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)ヘプタン酸,7−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)−,エチルエステル(中間体27)の製造
中間体26(0.017モル)とジメチル−アミン(1g)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてDIPE(1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体27を得た。
c)ヘプタン酸,7−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェノキシ]−,エチルエステル(中間体28)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0051モル)と中間体27(0.006モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して6時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 97.5/2.5)で精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体28を2.4g(92%)得た。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−クロロ−2−[(7−ヒドロキシヘプチル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体29)の製造
LAH(0.0186モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物を
室温で撹拌した後、中間体28(0.0047モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を18時間撹拌し、更にLAH(0.0092モル)を加えた後、その結果として得た混合物を更に1日撹拌した。次に、この反応混合物をH2O(1.5ml)、NaOH水溶液(15%、1.5ml)そして次にH2O(4.5ml)で処理した後、この混合物を10分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液をHCl(1N)で中和し、濃縮した後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:DCM/CH3OH 95/5)で精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体29を0.5g(25%)得た。
実施例A8
a)1−オクタノール,8−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体30)の製造
4−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.0205モル)と微細なモレキュラーシーブ(3.5g)とDMA、p.a.(50ml)とK2CO3(0.0238モル)の混合物を1時間撹拌した後、8−ブロモ−1−オクタノール−アセテート(0.0235モル)を添加して、その反応混合物を50℃に16時間加熱した。この混合物を冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、トルエンで抽出した(2回、150ml)。その有機層を一緒にして、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発(真空)させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/ヘキサン 80/20)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体30を6.2g(87.9%)得た。
b)1−オクタノール,8−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体31)の製造
中間体30(0.018モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(1g)を触媒として用いてチオフェン[H178−005](1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体31を5.6g得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
c)6−キナゾリノール,4−[[2−[[8−(アセチルオキシ)オクチル]オキシ]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体32)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.01モル)と中間体31(0.01モル)を2−プロパノール(60ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に2時間加熱し、この反応混合物を冷却した後、濃縮した。DIPEを加えた後の混合物を2時間撹拌した。固体を集めた後、乾燥させることで中間体32を5.0g得た。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−クロロ−2−[(8−ヒドロキシオクチル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体33)の製造
中間体32(0.0094モル)をメタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃に加熱した。次に、K2CO3(0.019モル)をH2O(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。有機溶媒を蒸発させた後、その水性濃縮液を酢酸で処理した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、H2Oで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体33を3.7g(88%)得た。
実施例A9
a)1−ノナノール,9−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体34)の製造
4−クロロ−6−ニトロ−フェノール(0.02モル)とDMA、p.a.(70ml)とK2CO3(0.0246モル)の混合物を50℃で1時間加熱した後、9−ブロモ,1−ノナノール アセテート(0.024モル)を加えた。この反応混合物を週末に渡って加熱した後、氷(250ml)の中に注ぎ込んだ。その固体を濾過で集め、DCMに溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、濃縮することで中間体34を8.6g
得た。
b)1−ノナノール,9−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体35)の製造
中間体34(0.023モル)をTHF(200ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてチオフェン(2ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発(真空)を受けさせることで中間体35を得た。
c)6−キナゾリノール,4−[[2−[[9−(アセチルオキシ)ノニル]オキシ]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体36)の製造
4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.00099モル)と中間体35(0.0010モル)を2−プロパノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に1.5時間加熱した後、この反応混合物に濃縮を乾燥N2流下で受けさせた。DIPEを加え、固体を集めた後、乾燥させた。中間体36(オフホワイトの固体)を得た。別法として、4−クロロ−6−メチルカルボニルオキシ−7−メトキシキナゾリン(0.051モル)と中間体35(0.0051モル)を2−プロパノール(40ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に4時間加熱した後、この反応混合物に濃縮を乾燥N2流下で受けさせた。DIPEを加え、固体を集めた後、乾燥させることで中間体36を2.38g(84.3%)を得た。
d)6−キナゾリニノール,4−[[5−クロロ−2−[(9−ヒドロキシノニル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体37)の製造
中間体36(0.00437モル)をメタノール(40ml)とH2O(8ml)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(0.34g)を加え、2時間後に結果として生じた沈澱物を濾過することで固体(I)と濾液(I)を得た。濾液(I)に蒸発を受けさせた後、その残留物にH2Oを加えた(pH:10)。酢酸をpHが5−6になるまで加えた後の混合物を10分間撹拌した後、固体を濾別した。その固体と固体(I)を一緒にH2O/CH3OH(20ml/100ml)に入れた後、K2CO3(0.380g)を加えた。この反応混合物を60℃に3分間加熱した後、更にK2CO3(0.400g)を加えて、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をH2Oと酢酸で処理した。その結果として生じた固体を濾別し、CH3OHで洗浄した後、真空オーブンに入れて60℃で乾燥させることで中間体37を1.7g得た。
実施例A10
a)安息香酸,5−ヒドロキシ−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−(中間体38)の製造
KOH(75g)をH2O(175ml)に加えて室温で撹拌した。4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸(0.031モル)を分割して加えた後、その懸濁液を75℃に12時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、その濾液をHCl(濃)で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別し、DIPEに入れて撹拌し、濾別した後、乾燥させることで中間体38を5.75g(65%)得た。
b)安息香酸,5−ヒドロキシ−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−,メチルエステル(中間体39)の製造
中間体38(0.020モル)を塩化チオニル(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にメタノール(50ml)によるクエンチを受けさせ(quenched)た後、その混合物を週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体39を得た。
c)安息香酸,5−(アセチルオキシ)−2−ニトロ−4−(フェニルメトキシ)−,メチルエステル(中間体40)の製造
中間体39(0.020モル)を無水酢酸(40ml)とピリジン(6ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃に加熱して、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ後、その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した(溶離剤:DCM)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体40を5.4g(78%)得た。
d)安息香酸,5−(アセチルオキシ)−2−アミノ−4−(フェニルメトキシ)−,メチルエステル(中間体41)の製造
中間体40(0.015モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてチオフェン溶液[H178−032](1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾液した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体41を4.7g得た。
e)4(3H)−キナゾリノン,6−ヒドロキシ−7−(フェニルメトキシ)−(中間体42)の製造
中間体41(0.015モル)と蟻酸アンモニウム(0.0225モル)をホルムアミド(50ml)に入れることで生じさせた混合物を150℃に加熱して、この反応混合物を4時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させて、氷水の中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、H2Oで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体42を2.9g(72.5%)得た。
f)4(3H)−キナゾリノン,6−(アセチルオキシ)−7−(フェニルメトキシ)−(中間体43)の製造
中間体42(0.011モル)をモノアセテート 1,1,−1,1−エテンジオール(12ml)とピリジン(2ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃に加熱して、その反応混合物を3時間撹拌した後、この混合物を氷水の中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体43を3.3g(97%)得た。
g)6−キナゾリノール,4−クロロ−7−(フェニルメトキシ)−、アセテート(エステル)(中間体44)の製造
中間体43(0.0032モル)とN,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)を塩化チオニル(30ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら6時間還流させ後、溶媒を減圧下で蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、NaHCO3で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体44の収量は0.6g(60%)であった。
h)1−ヘキサノール,6−(4−ブロモ−2−ニトロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体44a)の製造
4−ブロモ−2−ニトロフェノール(0.115モル)をDMA(250ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら40℃に加熱した後、K2CO3(0.115モル)を加えて、この反応混合物を15分間撹拌した。6−ブロモ−1−ヘキサノール,アセテート(0.115モル)を加えた後の混合物を40℃で一晩撹拌した。更に6−ブロモ−1−ヘキサノール,アセテート(4g)を加えた後、その結果として得た混合物を2時間撹拌し、室温になるまで冷却して一晩撹拌した。この混合物を濾別し、その濾液を氷水(2000ml)の中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体44aを39.6g得た。
i)1−ヘキサノール,6−(2−アミノ−4−ブロモフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体45)の製造
中間体44a(0.105モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(3g)を触媒として用いてチオフェン溶液(3ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をDIPEに溶解させた後、HCl(20ml、2−プロパノール中6N)で塩酸塩(1:1)に変化させた。結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体45を36.91g(96%)得た。
j)6−キナゾリノール,4−[[2−[[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]オキシ]−5−ブロモフェニル]アミノ]−7−(フェニルメトキシ)−,アセテート(エステル)(中間体46)の製造
中間体44(0.0031モル)と中間体45(0.0031モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して、この反応混合物を6時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させて一晩撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体46を1.9gを得た。
k)6−キナゾリニノール,4−[[5−ブロモ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−(フェニルメトキシ)−(中間体47)の製造
中間体46(0.0031モル)をメタノール(25ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃に加熱し、K2CO3(0.0062モル)をH2O(2.5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を18時間撹拌した。更にK2CO3(0.0031モル)を加えた後の混合物を60℃で3時間撹拌した。有機溶媒(CH3OH)を減圧下で蒸発させた後、その水性濃縮液を酢酸で処理した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体47を1.4g(84%)得た。
実施例A11
a)6−キナゾリノール,4−[[2−[[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]オキシ]−5−ブロモフェニル]アミノ]−,アセテート(エステル)(中間体48)の製造
中間体45(0.0045モル)と4−クロロ−6−キナゾリノールアセテート(エステル)(0.0045モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して、この反応混合物を2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いた(中間体48を得た)。
b)6−キナゾリニノール,4−[[5−ブロモ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−(中間体49)の製造
中間体48(0.0045モル)とK2CO3(0.0135モル)をH2O(2.5ml)とメタノール(25ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で16時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた後、その水性濃縮液にCH3OH/DCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を60℃で乾燥(真空)させた後、そのまま次の反応段階で用いた(中間体49を得た)。
実施例A12
a)1−ペンタノール,5−[[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル]アミノ]−(中間体50)の製造
4−ブロモ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.013モル)と5−アミノ−1−ペンタノール(0.013モル)とチタン,テトラキス(2−プロパノラト)(0.014モル)をEtOH(15ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で1時間撹拌した後、この反応混合物を50℃に加熱して30分間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、NaBH4(0.013モル)を分割して加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、氷水(50ml)の中に注ぎ出した。その結果として得た混合物を20分間撹拌し、生じた沈澱物を濾別し[濾液(I)を得]、H2Oで洗浄した後、DCMに入れて撹拌した(生成物を溶解させかつそれからTi塩を除去する目的で)。この混合物を濾過した後、その濾液を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、最後に溶媒を蒸発させた。濾液(I)に蒸発をEtOHが除去されるまで受けさせた後、その水性濃縮液にDCMによる抽出を2回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体50を3.8g(93%)得た。
b)カルバミン酸,[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体51)の製造
中間体50(0.0032モル)をDMC(20ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、ジ炭酸,ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.003
2モル)をDMC(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、H2Oで2回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体51を得た。
c)カルバミン酸,[5−(アセチルオキシ)ペンチル][(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体52)の製造
中間体51(0.0032モル)とピリジン(0.032モル)を無水酢酸(15ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体52の収量は1.47g(100%)であった。
d)カルバミン酸,[5−(アセチルオキシ)ペンチル][(2−アミノ−4−ブロモフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体53)の製造
中間体52(0.0033モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液[H179−007](0.5ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体53を得た。
e)カルバミン酸,[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモフェニル]メチル][5−(アセチルオキシ)ペンチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体54)の製造
中間体53(0.0028モル)と4−クロロ−7−メトキシ−,アセテート6−キナゾリノール(エステル)(0.0028モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃に加熱して、この反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いた(中間体54を得た)。
f)カルバミン酸,[[4−ブロモ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体55)の製造
中間体54(0.0028モル)をメタノール(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、K2CO3(0.0056モル)をH2O(5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を60℃に加熱して18時間撹拌した。有機溶媒を除去した後、その水性濃縮液を酢酸で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別し、DCMに溶解させ、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体55を1.2g得た。
実施例A13
a)6−ヘプテン酸,7−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−,(6E)−(中間体56)の製造
NaH、60%(0.026モル、鉱油を含まない)を乾燥DMSO(15ml)に入れることで生じさせた混合物を65℃に加熱して、この混合物を1.5時間(H2の発生が止むまで)撹拌した後、この懸濁液(暗緑色)を15℃に冷却し、そして5−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(0.013モル)をDMSO(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた溶液(赤色)を室温で10分間撹拌した後、4−ブロモ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.013モル;4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド)を乾燥DMSO(8ml)に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この溶液(暗褐色)を105分間撹拌した後、それにH2O/Et2O(27/75、100ml)によるクエンチを受けさせた。Et2O層を除去し、その水層に酢酸エチルによる抽出を2回受けさせ、それをHCl(37%)で酸性(pH:1−2)した後、再び酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体56を得た。
b)6−ヘプテン酸,7−(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)−,メチルエステル,(6E)−(中間体57)の製造
中間体56(0.013モル)を濃HCl(0.20ml)とメタノール(10ml)
に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、NaHCO3溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過し(溶離剤:DCM)、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体57を0.800g得た。
c)ベンゼンヘプタン酸,2−アミノ−4−ブロモ−,メチルエステル(中間体58)の製造
中間体57(0.0023モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を5%濃Pt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液[H179−035](0.5ml)の存在下で受けさせた。H2(4当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体58を0.72g得た。
d)ベンゼンヘプタン酸,2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモ,メチルエステル(中間体59)の製造
中間体58(0.0023モル)と4−クロロ−7−メトキシ−6−キナゾリノールアセテート(エステル)(0.0023モル)を2−プロパノール(40ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をCH3OH/DIPE(1/9)に入れて撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、DIPEで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体59を0.55g得た。
e)6−キナゾリノール,4−[[5−ブロモ−2−(7−ヒドロキシヘプチル)フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体60)の製造
LAH(0.005モル)を2−プロパノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。中間体59(0.001モル)を2−プロパノール(30ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル(20ml)を加えた後、10%のHCl溶液(5ml)を用いて過剰分の4−クロロ−7−メトキシ−6−キナゾリノールアセテート(エステル)を分解させた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いた(中間体60を得た)。
実施例A14
a)1−ペンタノール,5−[[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル]メチルアミノ]−(中間体61)の製造
中間体50(0.0047モル)とホルムアルデヒド(0.025モル)とチタン,テトラキス(2−プロパノラト)(0.0051モル)をEtOH(150ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃に加熱して1時間撹拌した後、室温でNaBH4(0.026モル)を分割して加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、水(100ml)で反応を消滅させた。その結果として得た混合物を1時間撹拌し、生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その有機濾液に濃縮を受けさせた後、その水性濃縮液にDCMによる抽出を受けさせそして乾燥を受けさせた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した(溶離剤:DCM/CH3OHを98/2から95/5)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体61を0.5g得た。
b)1−ペンタノール,5−[[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル]メチルアミノ]−,アセテート(エステル)(中間体62)の製造
中間体61(0.0015モル)とピリジン(0.015モル)を無水酢酸(8ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させることで中間体62を得た。
c)1−ペンタノール,5−[[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)メチル]メチルアミノ]−,アセテート(エステル)(中間体63)の製造
中間体62(0.0015モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液[H179−034](0.5ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別して
、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体63を0.5g得た。
d)6−キナゾリノール,4−[[2−[[[5−(アセチルオキシ)ペンチル]メチルアミノ]メチル]−5−ブロモフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体64)の製造
中間体63(0.0015モル)と4−クロロ−7−メトキシ−6−キナゾリノールアセテート(エステル)(0.0015モル)を2−プロパノール(30ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃に加熱して、この反応混合物を1日撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体64の収量は0.83gであった。
e)6−キナゾリノール,4−[[5−ブロモ−2−[[(5−ヒドロキシペンチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体65)の製造
中間体64(0.0015モル)をメタノール(25ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、K2CO3(0.003モル)をH2O(2.5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を60℃に加熱して18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、H2O(20ml)を加えた後、その混合物を酢酸で中和して、生じた沈澱物を濾別した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その濃縮物にDCMによる抽出を受けさせ、それを濾過した後、乾燥(MgSO4)させ、そしてその混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで中間体65を0.5g(70%)得た。
実施例A15
a)メタンスルホン酸,トリフルオロ−,2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エチルエステル(中間体66)の製造
2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−エタノール(0.01モル)と2,6−ジ−t−ブチルピリジン(0.012モル)をニトロメタン(30ml)に入れることで生じさせた混合物をN2下0℃で撹拌しながら、無水トリフルオロメチルスルホン酸(0.011モル)をニトロメタン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃で滴下した後、その反応混合物を室温に到達させて1時間撹拌することで中間体66を得た。
b)1−ブタノール,4−[2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エトキシ]−,アセテート(エステル)(中間体67)の製造
1−アセトキシ−4−ヒドロキシブタン(0.01モル)をニトロメタン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を中間体66に滴下した後、その反応混合物を65℃で1時間撹拌した。この混合物を冷却した後、水を加えた。層分離を起こさせた後、その水層にDCMによる抽出を2回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤1:DCM;溶離剤2:ヘキサン/EtOAc 90/10)で2回精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体67を0.800g(25%)得た。
c)1−ブタノール,4−[2−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エトキシ]−,アセテート(エステル)(中間体68)の製造
中間体67をジオキサン(40ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(0.300g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.3ml)の存在下40℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体68を得た。
d)6−キナゾリノール,4−[[2−[2−[4−(アセチルオキシ)ブトキシ]エチル−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体69)の製造
4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシ−キナゾリン(0.00040モル)と中間体68(0.00035モル)をジオキサン(適量)に入れることで生じさせた混合物を80℃で3時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体69を得た。
e)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[2−(4−ヒドロキシブトキシ)エチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体70)の製造
中間体69(残留物)とK2CO3(0.0144モル)をH2O(25ml)とEtOH(25ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で週末に渡って撹拌した後、H2O(150ml)を加えて、その反応混合物にDCMによる抽出を3回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(0.900g)をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体70を0.300g得た。
実施例A16
a)ベンズアルデヒド,4−クロロ−2−ニトロ−,オキシム(中間体71)の製造
4−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.01077モル)と塩酸ヒドロキシルアミン(1:1)(0.01184モル)をピリジン(20ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃のオイルバスで2時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をCH3OH/DCM(10/90)で取り上げ、その結果として得た混合物を1NのHClで抽出した後、NaHCO3溶液そして水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を50℃で乾燥(真空)させることで中間体71を1.75g(81%)得た。
b)ベンズアルデヒド,4−クロロ−2−ニトロ−,O−[8−(アセチルオキシ)オクチル]オキシム(中間体72)の製造
中間体71(0.00887モル)をDMSO(25ml)に入れることで生じさせた溶液を激しく撹拌しながらこれにK2CO3(0.00887モル)を加え、次に酢酸8−ブロモオクチル(0.00887モル)を加えた後、その反応混合物を室温で4時間撹拌した。この混合物を50−60℃のオイルバスで1時間加熱した後、更に酢酸8−ブロモオクチル(0.669g)およびK2CO3(0.369g)を加えた。この反応混合物を50−60℃で4時間撹拌した後、冷却した。その混合物をH2O/NH4Clの中に注ぎ出した後、EtOAcで抽出した。そのEtOAc層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた(真空)。残存する油(4g)をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/ヘキサン 70/30、80/20、100/0)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体72を1.34g得た。
c)ベンズアルデヒド,2−アミノ−4−クロロ−,O−[8−(アセチルオキシ)オクチル]オキシム(中間体73)の製造
中間体72(0.0036モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をH2下でPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下室温で一晩受けさせた後、その反応混合物を50℃に一晩加熱した。H2吸収後、その混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をTHF(100ml)で取り上げた後、その反応混合物に水添をPt/C 5%(0.3g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.1ml)の存在下50℃デ一晩受けさせた。この混合物にさらなる水添をTHF(100ml)中でPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いて室温で一晩受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体73を得た。
d)ベンズアルデヒド,2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロ−,O−[8−(アセチルオキシ)オクチル]オキシム(中間体74)の製造
4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0021モル)と中間体73(0.0022モル)を2−プロパノール、p.a.(30ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃のオイルバスで1時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99.5/0.5からCH3OHによる勾配)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体74を0.300g得た。
e)ベンズアルデヒド,4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]−,O−(8−ヒドロキシオクチル)オキシム(中間体75)の製造
中間体74(0.00026モル)をCH3OH(10ml)に入れることで生じさせた混合物をK2CO3(0.0011モル)をH2O(1ml)に入れることで生じさせた混合物で処理した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒(CH3OH)を蒸発させた後、その水性濃縮液をH2O(30ml)で希釈した。その結果として得た混合物を酢酸でpH:4−5になるまで酸性にし、次にその混合物を1時間撹拌した後、濾過した。得た固体をCH3OH(5ml)で洗浄した後、真空オーブンに入れて60℃で乾燥させることで中間体75を0.199g(78%)得た。
実施例A17
a)1−オクタノール,8−(3−ニトロフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体76)の製造
3−ニトロフェノール(0.0144モル)とK2CO3(0.0144モル)を2−プロパノン(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2.5時間撹拌した後、酢酸8−ブロモオクチル(0.0144モル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した後、撹拌しながら18時間還流させた。更に酢酸8−ブロモオクチル(0.004モル)を加えた後、その結果として得た混合物を撹拌しながら18時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、その濾過残留物を2−プロパノンで洗浄した。その濾液を一緒にして、減圧下で濃縮した。次に、その濃縮液をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 85/15)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体76を得た。
b)1−オクタノール,8−(3−アミノフェノキシ)−,アセテート(エステル)(中間体77)の製造
中間体76(0.0123モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下50℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体77を3.6g得た。
c)6−キナゾリノール,4−[[3−[[8−(アセチルオキシ)オクチル]オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体78)の製造
中間体77(0.0123モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0123モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を85℃にそれらが完全に溶解するまで加熱した後、その反応混合物を室温に冷却した。結果として生じた沈澱物を濾別し、DIPEで洗浄した後、乾燥(真空)させることで中間体78を5.33g(88%)得た。
d)6−キナゾリノール,4−[[3−[(8−ヒドロキシオクチル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体79)の製造
中間体78(0.00404モル)とK2CO3(0.00807モル)をH2O(8ml)とCH3OH(80ml)に入れることで生じさせた混合物を65℃に18時間加熱した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をH2Oで希釈した後、その結果として得た混合物を1NのHClでpH:4なるまで酸性にした。沈澱物を濾別した後、乾燥(真空)させることで中間体79を1.5g(90%)得た。
実施例A18
a)2−プロペンアミド,3−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−,(中間体80)の製造
4−クロロ−2−ニトロ−桂皮酸(0.006モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.009モル)を加えて、その結果として得た混合物を室温で2時間撹拌することで混合物(I)を得た。3−アミノ−1−プロパノール(0.06モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた混合物に混合物(I)を分割して加えた後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水(100ml)で取り上げた。その水層にDCMによる抽出(3回、100ml)を受けさせた後、その有機層を一緒にして、乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた(トルエンと一緒に数回
蒸発させる必要があった)。その残留物をトルエンに入れて室温で一晩撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、次にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 100/0から97/3)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体80を1g(59%)得た。
b)2−プロペンアミド,N−[3−(アセチルオキシ)プロピル]−3−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−(中間体81)の製造
中間体80(0.0035モル)を無水酢酸(20ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン(0.035モル)を滴下した後、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。最後に溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体81を1.1g(100%)得た。
c)ベンゼンプロパンアミド,N−[3−(アセチルオキシ)プロピル]−2−アミノ−4−クロロ−(中間体82)の製造
中間体81(0.0033モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.5ml)の存在下室温で10日間受けさせた。H2(4当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99.5/0.5から95/5)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体82を0.8g(81%)得た。
d)ベンゼンプロパンアミド,2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−N−[3−(アセチルオキシ)プロピル]−4−クロロ−(中間体83)の製造
中間体82(0.0027モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0027モル)を2−プロパノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99/1から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体83を0.91g(65%)得た。
e)ベンゼンプロパンアミド,4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−(中間体84)の製造
中間体83(0.0017モル)と炭酸カリウム(0.0072モル)をメタノール(20ml)と水(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その水層を酢酸で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体84を0.46g(63%)得た。
実施例A19
a)6−キナゾリノール,4−クロロ−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体85)の製造
6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4(1H)−キナゾリノン(0.23モル)とDMF(1ml)を塩化チオニル(500ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら5時間還流させた後、この反応混合物を室温になるまで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別することで中間体85を55.4g(95%)得た。
b)6−キナゾリノール,4−[(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アミノ]−7−メトキシ−,6−アセテート一塩酸(中間体86)の製造
中間体85(0.00696モル)と2−アミノ−5−クロロ−フェノール(0.00696モル)を2−プロパノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌下で85℃に4時間加熱した後、この反応混合物を室温になるまで冷却し、次に結果とし
て生じた沈澱物を濾別することで、中間体86を生じさせ、これを一塩酸として単離した。
c)6−キナゾリノール,4−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−,6−アセテート(中間体87)の製造
中間体86(0.00076モル)をDMA(20ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら水素化ナトリウム(0.00091モル)を分割して加えた後、この混合物を30分間撹拌し、そして6−ブロモ−1−ヘキサノール(0.00091モル)をDMA(2ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、NH4Cl水溶液(1ml)を加えた。この反応混合物を氷水の中に注ぎ出した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をHPLCで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで中間体87を0.030g得た。
実施例A20
ホウ素酸,(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−イル)−(中間体88)の製造
化合物6(0.0006モル)と4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(0.00066モル)とジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(0.024g)と酢酸カリウム(0.00092モル)と[1,1’−ビフェニル]−2−イルジシクロヘキシル−ホスフィン(0.024g)をDMSO(5ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で2時間撹拌した後、この反応混合物を氷水の中に注ぎ出して、1時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 98/2から90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体88を0.080g(33%)得た。
実施例A21
a)1−ペンタノール,5−[[(4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル]アミノ]−(中間体89)の製造
4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.0098モル)とペンタノールアミン(0.0098モル)とテトラキス(2−プロパノラト)チタン(0.011モル)をEtOH(10ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で1時間撹拌し、ナトリウムヒドロボレート(0.015モル)を分割して加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌しそしてH2Oを加えた。この混合物を15分間撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をDCMに溶解させて、H2Oで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体89を2.3g(48%)得た。
b)カルバミン酸,[5−(アセチルオキシ)ペンチル][(4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体90)の製造
中間体89(0.0079モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた溶液を無水t−ブトキシカルボニル(0.082モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた溶液で30分間処理した後、この反応混合物をH2O(2x20ml)で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を無水酢酸(30ml)に溶解させた後、その溶液をピリジン(5ml)で処理して、週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体90を1.4g(40.9%)得た。
c)カルバミン酸,[5−(アセチルオキシ)ペンチル][(2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体91)の
製造
中間体90(0.0016モル)とFe(0.009モル)とNH4Cl(0.016モル)をトルエン(40ml)とCH3OH(40ml)とH2O(20ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら2時間還流させた後、その反応混合物を冷却して、ジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をDCM(50ml)で希釈した後、H2Oで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体91を0.513g(80%)得た。d)カルバミン酸,[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロ−5−フルオロフェニル]メチル][5−(アセチルオキシ)ペンチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体92)の製造
中間体91(0.000379モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.000379モル)を2−プロパノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃のオイルバスで3時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 100/0から99/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体92を0.148g(63%)得た。
e)カルバミン酸,[[4−クロロ−5−フルオロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体93)の製造
中間体92(0.000239モル)をCH3OH(10ml)に入れることで生じさせた溶液をK2CO3(0.00051モル)をH2O(1ml)に入れることで生じさせた溶液で処理した。この反応混合物を一晩撹拌した後、この混合物を酢酸で中和しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をDCMで希釈した後、H2Oで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体93を0.120g(93.7%)得た。
実施例A22
a)1−ブタノール,4−[[2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エチル]アミノ]−(中間体94)の製造
2−プロパノール(30ml)とモレキュラーシーブ(8g)の懸濁液をN2下室温で撹拌しながらこれに1−アミノ−4−ブタノール(0.0300モル)を加えた後、4−クロロ−2−ニトロベンゼンアセトアルデヒド(0.0100モル)を2−プロパノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を90分間撹拌した後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(0.120モル)を分割して加えた(気体が発生)。この反応混合物を一晩撹拌した後、6NのHClでpH<2になるまで酸性にした。飽和K2CO3水溶液をpH:10になるまで加えた後、その結果として得に混合物をジカライトの上に置いて濾過した。残存画分を2−プロパノールで洗浄し、熱EtOAcに入れて撹拌した後、この混合物をジカライトの上に置いて濾過し、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をEtOAcで取り上げ、その混合物に1NのHCl(250ml)による抽出を受けさせた後、層分離を起こさせることで水層(*)と有機層(1)を生じさせた。(*)水層を分離し、K2CO3で中和した後、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体94を得た(画分1)。有機層(1)を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体94を得た(画分2)。前記生成物画分を集めた(収率100%)。
b)カルバミン酸,[2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エチル](4−ヒドロキシブチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体95)の製造
中間体94(0.0015モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながら、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカーボネート(0.0015モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合
物を1時間撹拌し、そして更にビス(1,1−ジメチルエチル)ジカーボネート(0.0015モル)をDCM(5ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を1時間撹拌した後、水で2回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体95を0.56g得た。
c)カルバミン酸,[4−(アセチルオキシ)ブチル][2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体96)の製造
中間体95(0.0015モル)とピリジン(0.015モル)を無水酢酸(10ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて精製した(溶離剤:DCM/CH3OH 100/1から98/2)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体96を0.2g(33%)得た。
d)カルバミン酸,[4−(アセチルオキシ)ブチル][2−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体97)の製造
中間体96(0.0005モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体97を得た(定量的収率)。
e)カルバミン酸,[4−(アセチルオキシ)ブチル][2−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]エチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体98)の製造
中間体97(0.0005モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0005モル)を2−プロパノール(15ml)に入れることで生じさせた溶液を80℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99.8/0.2から96/4)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体98を0.150g得た。
f)カルバミン酸,[2−[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]エチル](4−ヒドロキシブチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体99)の製造
中間体98(0.00025モル)とK2CO3(0.0005モル)をメタノール(20ml)と水(2ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら50℃に18時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その水層を酢酸で中和した後、生成物をDCMで抽出した。その抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体99を0.130g得た。
実施例A23
a)ベンゼン,4−クロロ−1−(3−クロロプロポキシ)−2−ニトロ−(中間体100)の製造
4−クロロ−2−ニトロフェノール(0.1モル)を2−プロパノン(500ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に炭酸カリウム(0.15モル)を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら30分間還流させた。1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(0.11モル)を滴下した後、この反応混合物を撹拌しながら45分間還流させた。更に1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(0.44モル)に続いてヨウ化カリウム(1g)を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その得た混合物を濾過した後、濾過残留物を2−プロパノンで洗浄した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 80/20)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体100を17.30g(69%)得た。
b)エタノール,2−[[3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル][2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−(中間体101)の製造
2−(2−モルホリノエチルアミノ)−エタノール(0.0083ml)と中間体10
0(0.0085モル)と炭酸ナトリウム(0.016モル)をアセトニトリル(150ml)に入れることで生じさせた混合物を還流温度で92時間撹拌した後、その反応混合物を濾別した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルの上に置いて精製した(溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)99/1から95/5)。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体101を1.4g(44%)得た。
c)エタノール,2−[[3−(4−クロロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル][2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−,アセテート(エステル)(中間体102)の製造
中間体101(0.0036モル)を無水酢酸(25ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン(0.036モル)を加えた後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体102を1.6g(100%)得た。
d)エタノール,2−[[3−(2−アミノ−4−クロロフェノキシ)プロピル][2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−,アセテート(エステル)(中間体103)の製造
中間体102(0.0037モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.5ml)の存在下50℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 96/4)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体103を0.88g(60%)得た。
e)6−キナゾリノール,4−[[2−[3−[[2−(アセチルオキシ)エチル][2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]プロポキシ]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体104)の製造
中間体103(0.0021モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0021モル)を2−プロパノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を還流温度で4時間撹拌し、DIPEA(0.3ml)を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら2時間還流させた。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで残留物(I)を得た。残留物(I)(最大0.0021モル)とトリス[α−[(1,2−α:4,5−α)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジ−パラジウム(=Pd2(DBA)3)(0.00013モル)と[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニル−ホスフィン(=BINAP)(0.00026モル)と酸化カルシウム(0.021モル)をジオキサン(40ml)に入れることで生じさせた混合物を密封管の中に入れて130℃で16時間撹拌した後、この反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 98/2から90/10)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体104を0.480g(37%)得た。
f)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[3−[(2−ヒドロキシエチル)[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]プロポキシ]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体105)の製造
中間体104(0.00073モル)と炭酸カリウム(0.0057モル)をメタノール(20ml)と水(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残留物を水で取り上げた。その水層をDCMで洗浄し、酢酸でpH:7になるまで酸性にした後、DCMで抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体105を0.250g(64%)得た。
実施例A24
a)ベンズアミド,4−クロロ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−ニトロ−(中間
体106)の製造
4−クロロ−2−ニトロ安息香酸(0.01モル)をDCM(40ml)に入れることで生じさせた室温の混合物に1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.01モル)を分割して加えて、この混合物を室温で1時間撹拌した後、室温で6−ヒドロキシヘキシルアミン(0.01モル)を滴下し、そしてその反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水(40ml)そしてHCl(1N、40ml)で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体106を1.7g(57%)得た。
b)ベンズアミド,N−[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]−4−クロロ−2−ニトロ−(中間体107)の製造
中間体106(0.0057モル)を無水酢酸(26.7ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン(0.057モル)を滴下した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を水で取り上げた後、この混合物にトルエンによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体107を1.8g(92%)得た。
c)ベンズアミド,N−[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]−2−アミノ−4−クロロ−(中間体108)の製造
中間体107(0.0053モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.5ml)の存在下50℃で受けさせた。次に、この反応混合物を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物に再び水添を受けさせ、そしてH2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせることで中間体108を1.56g(94%)得た。
d)ベンズアミド,N−[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]−2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロ−(中間体109)の製造
中間体108(0.0042モル)と4−クロロ−6−アセトキシ−7−メトキシキナゾリン(0.0042モル)を2−プロパノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99/1から90/10)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体109を1.3g(59%)得た。
e)ベンズアミド,4−クロロ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]−(中間体110)の製造
中間体109(0.0023モル)と炭酸カリウム(0.0046モル)を水(2ml)とメタノール(20ml)に入れて50℃で16時間撹拌した後、その反応混合物に濃縮を受けさせた。その残留物を酢酸で酸性にした後、その水層にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体110を0.99g(97%)得た。
実施例A25
a)カルバミン酸,[(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,フェニルメチルエステル(中間体111)の製造
中間体50(最大0.022モル)とトリエチルアミン(0.04モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にクロロ蟻酸フェニルメチル(0.033モル)を滴下した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(100ml)を加えた後の混合物を室温で30分間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99.5/0.5)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体111を6.8g(68%)得た。
b)カルバミン酸,[(2−アミノ−4−ブロモフェニル)メチル](5−ヒドロキシペ
ンチル)−,フェニルメチルエステル(中間体112)の製造
中間体111(0.015モル)をEtOAc(200ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(2g)を触媒として用いてチオフェン溶液(3ml)の存在下で40時間受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせることで中間体112を6.3g得た。
c)カルバミン酸,[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモフェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,フェニルメチルエステル・HCl(1:1)(中間体113)の製造
中間体112(0.015モル)を2−プロパノール(適量)に入れることで生じさせた60℃の溶液に、6−アセトキシ−4−クロロ−7−メトキシキナゾリン(0.015モル)を2−プロパノール(適量)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得た残留物をヘキサンに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体113を9.35g(98%)得たが、これを塩酸塩(1:1)として単離した。
d)カルバミン酸,[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモフェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,フェニルメチルエステル(中間体114)の製造
中間体113(0.0125モル)を1−メチル−2−ピロリジノン(50ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にメタンスルホニルクロライド(0.12モル)を加えた後、この反応混合物を90℃で1時間撹拌した。この混合物を水(300ml)の中に注ぎ出した後、その水層にEtOAcによる抽出を受けさせた(3x100ml)。その有機層を分離し、水(2x200ml)で洗浄し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 99.5/0.5から94/6)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体114を3.9g得た。
実施例A26
a)グリシン,N−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アセチル]−,エチルエステル(中間体115)の製造
4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン酢酸(0.0051モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.0051モル)をDCM(50ml)に入れることで生じさせたスラリーを1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.0051モル)で処理して10分後にDIPEA(0.0051モル)を加えた後、塩酸グリシンエチルエステル(0.0051モル)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した後、水(50ml)、Na2CO3溶液(30ml)そして1NのHClで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾液した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物にDIPE(100ml)を加えた後に撹拌を行ない、その結果として生じた固体を集めることで中間体115を1.1g得た。
b)グリシン,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)アセチル]−,エチルエステル(中間体116)の製造
中間体115(0.023モル)をTHF(250ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(2.0g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をDIPEに入れて懸濁させた後、その懸濁液を沸騰温度で撹拌し、冷却した後、所望生成物を集めることで中間体116を6.2g得た。
c)グリシン,N−[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体117)の製造
中間体85(0.00050モル)と中間体116(0.00050モル)を2−プロパノン(5ml)に入れることで生じさせた混合物を加圧管に入れて80℃(オイルバス温度)で16時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾過残留物を空気乾燥させ
ることで中間体117を0.165g得た。
d)グリシン,N−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体118)の製造
中間体117(0.0244モル)をNH3/CH3OH(7N)(50ml)とCH3OH(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下室温で蒸発させた。最後に、その得た残留物を60℃で一晩乾燥(真空)させることで中間体118を8.2g(75%)得た。
e)グリシン,N−[[4−クロロ−2−[[6−[3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ]−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体119)の製造
中間体118(0.00308モル)と炭酸セシウム(0.0154モル)をDMA(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した後、N−(3−ブロモプロピル)カルバメート(0.00308モル)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。更にN−(3−ブロモプロピル)カルバメート(0.00308モル)を加えた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾過残留物をDMAで洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮した。その粗濃縮液をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 100/0から95/5)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体119を得た。
f)グリシン,N−[[2−[[6−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体120)の製造
中間体119(0.003モル)をTFA(50ml)とDCM(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した後、その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせ、その濃縮液をさらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた(中間体120を得た)。
g)グリシン,N−[[2−[[6−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−(中間体121)の製造
中間体120(0.003モル)とLiOH・H2O(0.018モル)をエタノール(15ml)と水(1ml)に入れることで生じさせた混合物を2時間撹拌した後、この反応混合物をさらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた(中間体121を得た)。
実施例A27
a)1−ペンタノール,5−[[(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル]アミノ]−(中間体122)の製造
N2下の反応:4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.0379モル)と5−アミノ−1−ペンタノール(0.0379モル;97%)を1,2−ジクロロ−エタン(150ml)に入れることで生じさせた混合物を20分間撹拌しながらNaBH(OAc)3(0.0417モル)を室温で加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した[2時間後に更にNaBH(OAc)3(適量)を加えた]。この混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)90/10)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体122を10.5g得た。
b)カルバミン酸,[(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体123)の製造
中間体122(0.031モル)をDCM(200ml)に入れることで生じさせた混合物に、ジ炭酸,ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.034モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た混合物を4時間反応させた。この反応混合物を水で洗浄した後、有機層を分離した。次に、その有
機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 95/5)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させることで中間体123を9.8g得た。
c)カルバミン酸,[(2−アミノ−4−ブロモ−5−フルオロフェニル)メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体124)の製造
中間体123(0.0022モル)をEtOAc(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(適量)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCMからDCM/CH3OH)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体124を0.623g得た。
d)カルバミン酸,[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−ブロモ−5−フルオロフェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体125)の製造
中間体85(0.00154モル)をアセトニトリル(3ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃になるまで温めた後、中間体124(0.00154モル)をアセトニトリル(3ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃で滴下した。この反応混合物を60℃で30分間撹拌した後、室温になるまで冷却した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をBiotage使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/CH3OH)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体125を0.800g得た。
e)カルバミン酸,[[4−ブロモ−5−フルオロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル](5−ヒドロキシペンチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体126)の製造
中間体125(0.00105モル)をメタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物に、炭酸カリウム(0.00105モル)を水(5ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をBiotage使用カラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/CH3OH)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体126を0.590g得た。
f)4,6−エテノピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−13(8H)−カルボン酸,17−ブロモ−16−フルオロ−9,10,11,12,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体127)の製造
ADDP(0.00166モル)を乾燥THF(70ml)に入れることで生じさせた混合物を氷浴の上に置いてN2下で5℃になるまで冷却した後、トリブチル−ホスフィン(0.00166モル)を加えて、この混合物を5℃で5分間撹拌した。中間体126(0.00055モル)を乾燥THF(10ml)に入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下し、この反応混合物を5℃で20分間撹拌した後、室温に到達させた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/CH3OH)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体127を得た。
実施例A28
a)グリシン,N−[[2−[[6−(2−ブロモエトキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体128)の製造
中間体118(0.0138モル)と炭酸セシウム(0.0690モル)をDMF(120ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で30分間撹拌した後、1,2−ジブ
ロモ−エタン(0.117モル)を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物にトルエンによる共蒸発を受けさせた。その得た残留物をDIPEに入れて撹拌した後、所望生成物を濾別することで中間体128を6.93g(91%)得た。
b)グリシン,N−[[4−クロロ−2−[[7−メトキシ−6−[2−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]エトキシ]−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]アセチル]−,エチルエステル(中間体129)の製造
中間体128(0.00181モル)と4−モルホリンエタンアミン(0.00907モル)をエタノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて100℃に90分間加熱した後、その反応混合物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体129を0.39g(36%)得た。
c)グリシン,N−[[4−クロロ−2−[[7−メトキシ−6−[2−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]エトキシ]−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]アセチル]−(中間体130)の製造
中間体129(0.00065モル)とLiOH・H2O(0.0032モル)をエタノール(20ml)と水(2ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体130を得た(さらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた)。
実施例A29
a)安息香酸,4−フルオロ,5−[(4−フルオロベンゾイル)アミノ]−2−ニトロフェニルエステル(中間体131)の製造
5−アミノ−2−ニトロ−フェノール(0.032モル)とトリエチルアミン(0.065モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、4−フルオロ−ベンゾイルクロライド(0.065モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下して、この反応混合物を室温で1日撹拌した。この混合物を1NのHClで2回そして水で1回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をエタノール/ヘキサン(50/50)に入れて撹拌し、濾別した後、乾燥させることで中間体131を5.25g得た。b)ベンズアミド,4−フルオロ−N−(3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル)−(中間体132)の製造
中間体131(0.0132モル)をメタノール(80ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、メタノール中30%のNaOCH3溶液(0.0132モル)をメタノール(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を30分間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た濃縮液を1NのHClに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体132を3.3g得た。
c)ベンズアミド,N−[3−[[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]オキシ]−4−ニトロフェニル]−4−フルオロ−(中間体133)の製造
中間体132(0.011モル)と炭酸カリウム(0.012モル)をDMA(100ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で1時間撹拌した後、酢酸6−ブロモヘキシル(0.012モル)を加えて、この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。更に酢酸6−ブロモヘキシル(0.300g)を加えた後の混合物を更に5時間撹拌した。その結果として得た混合物を氷水の中に注ぎ出して、EtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体133を4.6g得た。
d)ベンズアミド,N−[3−[[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]オキシ]−4−アミノフェニル]−4−フルオロ−(中間体134)の製造
中間体133(0.0024モル)をメタノール(75ml)に入れることで生じさせた混合物を密封容器に入れて水添をPt/C 10%(1g)を触媒として用いてチオフ
ェン溶液(1ml)の存在下50℃で一晩受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別することで濾液(I)を得た。中間体133(0.0024モル)をTHF(75ml)に入れることで生じさせた混合物を密封容器に入れて水添をPt/C 10%(1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下50℃で一晩受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別することで濾液(II)を得た。濾液(I)と濾液(II)を一緒にして減圧下で蒸発させることで中間体134を1.85g得た。
e)ベンズアミド,N−[3−[[6−(アセチルオキシ)ヘキシル]オキシ]−4−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]−4−フルオロ−(中間体135)の製造
中間体85(0.0048モル)と中間体134(0.0048モル)を2−プロパノール(80ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で1時間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体135を1.15g得た。
f)ベンズアミド,4−フルオロ−N−[3−[(6−ヒドロキシヘキシル)オキシ]−4−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]−(中間体136)の製造
中間体135(0.0019モル)と炭酸カリウム(0.0038モル)を水(4ml)とメタノール(40ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃で1時間撹拌した後、炭酸カリウム(0.26g)を水(2ml)に入れることで生じさせた混合物を加えて、その反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その得た残留物を酢酸(100%)に溶解させた。撹拌を30分間行った後、溶媒を蒸発させ、その粗残留物をDCMに入れて撹拌した。生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、水に入れて撹拌した。その得た沈澱物を濾別し、洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで中間体136を0.650g(66%)得た。
実施例A30
a)アラニン,N−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体137)の製造
4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン酢酸(0.00456モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.00456モル)と1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾール(0.00456モル)とDIPEA(0.00456モル)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で15分間撹拌した後、2−メチル−アラニンのエチルエステル(0.00456モル)を加えて、その反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。その混合物を飽和炭酸カリウム溶液で2回、1NのHClで2回そして水で1回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体137を得た。
b)アラニン,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体138)の製造
中間体137(0.00456モル)をエタノール(25ml)とTHF(25ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.3ml)の存在下50℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体138を0.65g得た。c)アラニン,N−[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体139)の製造
中間体138(0.0022モル)と中間体85(0.0022モル)をアセトニトリル(25ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら80℃に2時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 100/0、95/5)で精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体139を0.68g得た。
d)アラニン,N−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナ
ゾリニル)アミノ]フェニル]アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体140)の製造
中間体139(0.0013モル)をCH3OH/NH3(7N)(10ml)とメタノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体140を0.600g得た。
e)アラニン,N−[[4−クロロ−2−[[6−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体141)の製造
中間体140(0.0013モル)と炭酸セシウム(0.0063モル)をDMA(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で45分間撹拌した後、(2−ブロモエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0014モル)を加えて、この混合物を4時間撹拌した。更に(2−ブロモエチル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.0014モル)を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、その濾過に蒸発を受けさせることで中間体141を得た(定量的収率、そのまま次の反応段階で用いた)。
f)アラニン,N−[[2−[[6−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−2−メチル−,エチルエステル(中間体142)の製造
中間体141(0.0013モル)をTFA(15ml)とDCM(15ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体142を0.670g得た。
g)アラニン,N−[[2−[[6−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]アセチル]−2−メチル−(中間体143)の製造
中間体142(0.0013モル)とLiOH・H2O(0.0039モル)をエタノール(20ml)と水(1ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら40℃に1時間加熱した後、更にLiOH・H2O(0.01192モル)を加えて、この反応混合物を3時間撹拌した。再びLiOH・H2O(0.00477モル)を加えた後、その結果として得た混合物を40℃で1時間撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体143を得た(定量的収率)。
実施例A31
a)ベータ−アラニン,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]−,メチルエステル(中間体144)の製造
β−アラニン,メチルエステル,塩酸塩(0.020モル)と4−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.010モル)とフッ化カリウム(0.019モル)をメタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(1g、THF中のスラリー)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml、2−プロパノール中4%)の存在下50℃で24時間受けさせた。H2(4当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾過残留物をDCMで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をメタノールに溶解させた後、それをそのまま次の反応段階で用いた(中間体144を得た)。
b)ベータ−アラニン,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−,メチルエステル(中間体145)の製造
t−ブチルジカーボネート(0.060モル)を中間体144(0.020モル)に加えて、この反応混合物を1時間撹拌した後、NH3/CH3OHを加えて、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その乾燥残留物をシリカゲルの上に置いてDCMを溶離剤として用いて濾過した。その濾過残留物をRP高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで中間体145を1.206g(36%)得た。c)ベータ−アラニン,N−[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]メチル]−N−[(1,1−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]−,メチルエステル(中間体146)の製造
中間体145(0.0035モル)をアセトニトリル(40ml)に入れることで生じさせた溶液を80℃に加熱した後、中間体85(0.0035モル)を加えて、この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体146を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
d)ベータ−アラニン,N−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−,メチルエステル(中間体147)の製造
中間体146(0.0035モル)をメタノール(5ml)に入れることで生じさせた溶液にNH3/CH3OH(7N)(0.035モル)を加えた後、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をメタノールに溶解させた。DIPEを加え、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで0.9125g得た。その濾液にヘプタンを加えることで2番目の収穫物を得て、中間体147の収量は0.8794g(全体で93%)であった。
e)ベータ−アラニン,N−[[4−クロロ−2−[[6−[3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ]−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]メチル]−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−,メチルエステル(中間体148)の製造
中間体147(0.00155モル)を乾燥DMF(15ml)に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム(0.00775モル)を加えて、この混合物を室温で15分間撹拌した後、(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(0.00155モル)を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCMに溶解させた。この溶液をゆっくり濾過した後、その濾過残留物をDCMで洗浄することで中間体148を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
f)ベータ−アラニン,N−[[2−[[6−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]メチル]−塩酸塩(1:1)(中間体149)の製造
中間体148(0.00155モル)をジオキサン(10ml)に入れることで生じさせた溶液に水(4ml)に続いて塩酸(4ml、36−38%)を加えた後、この混合物を気体の発生が止むまで撹拌した。更に塩酸(2ml、36−38%)を加えた後、この反応混合物を密封容器内で8時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体149を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
実施例A32
a)(R)プロリン,1−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体150)の製造
D−プロリン,1,1−ジメチルエチルエステル,塩酸塩(0.010モル)と4−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.010モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた溶液にテトラキス(2−プロパノラト)チタン(0.010モル)を加えて、この混合物を室温で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(0.011モル)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加えた。この混合物をP2ガラスフィルターの上に置いて濾過し、DCMで洗浄した後、有機層を分離し、そして水層にDCMによる抽出を2回受けさせた。有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体150を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)(R)プロリン,1−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体151)の製造
中間体150(0.01モル)をエタノール(100ml)とTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml、DIPE中4%)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をRP高性能液クロで精製し、生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その得た濃縮液を濾過した後、その濾
過残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させることで中間体151を1.0453g(34%)得た。そのフィルターをDCMで洗浄した後、その水層にDCMによる抽出を受けさせた。次に、その有機層を乾燥させた後、炭酸カリウムの上に置いて濾過することで中間体151を0.0480g得た。
c)(R)プロリン,1−[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体152)の製造
中間体151(0.001モル)を2−プロパノール(適量)に入れることで生じさせた溶液に中間体85(0.001モル)を加え、この反応混合物を2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。この上で生じさせた反応混合物に更に中間体85(0.0185g)を加えた後、この混合物を更に1時間撹拌し、溶媒を蒸発させることで中間体152を得た。
d)(R)プロリン,1−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体153)の製造
中間体152(0.001モル)にNH3/CH3OH(10ml)を加えて、この反応混合物を1時間振とうした後、溶媒を蒸発させることで中間体153を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
e)(R)プロリン,1−[[4−クロロ−2−[[6−(3−シアノプロポキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体154)の製造
中間体153(0.0005モル)と4−ブロモ−ブタンニトリル(0.04ml)と炭酸セシウム(0.815g)の混合物を室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を50℃で30分間撹拌した。更に4−ブタン−ブタンニトリル(0.009ml)を加えた後、この混合物を室温で4時間そして50℃で更に15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCMに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体154を得た。
f)(R)プロリン,1−[[2−[[6−(4−アミノブトキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体155)の製造
中間体154(0.0005モル)をCH3OH/NH3(40ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル(触媒量)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.1ml)の存在下14℃で受けさせた。H2(2当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体155を得た。
g)(R)プロリン,1−[[2−[[6−(4−アミノブトキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]メチル]−.TFA(1:1)(中間体156)の製造
中間体155(残留物)をTFA/DCM/TIS(90/8/2)(5ml)に入れることで生じさせた溶液を7−8時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その得た残留物をオーブンに入れて一晩乾燥させることで中間体156を得たが、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例A33
a)(S)プロリン,1−[(4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体157)の製造
L−プロリン,1,1−ジメチルエチルエステル(0.010モル)と4−クロロ−5−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.010モル)をDCM(30ml)に入れることで生じさせた溶液を0℃に冷却し、テトラキス(2−プロパノラト)チタン(0.010モル)を加えた後、この混合物を室温で1時間撹拌し、そしてNaBH(OAc)3(0.011モル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した後、更にテトラキス(2−プロパノラト)チタン(0.001モル)およびNaBH(OAc)3(
0.001モル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で6時間撹拌した。水を加えた後の混合物を濾過した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体157を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)(S)プロリン,1−[(2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体158)の製造
中間体157(0.009モル)をEtOAc(150ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml、DIPE中4%)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をRP高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、有機溶媒を蒸発させた。その得た沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体158を1.1286g(34%)得た。
c)(S)プロリン,1−[[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロ−5−フルオロフェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体159)の製造
中間体158(0.001モル)を2−プロパノール(適量)に入れることで生じさせた溶液に中間体85(0.001モル)を加えた後、この反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を蒸発させることで中間体159を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
d)(S)プロリン,1−[[4−クロロ−5−フルオロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体160)の製造
中間体159(0.001モル)にNH3/CH3OH(10ml)を加えて、この反応混合物を1時間振とうした後、溶媒を蒸発させることで中間体160を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
e)(S)プロリン,1−[[4−クロロ−2−[[6−[3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロポキシ]−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−5−フルオロフェニル]メチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体161)の製造
中間体160(0.0005モル)と(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.12326ml)と炭酸セシウム(0.815g)の混合物を室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を50℃で30分間撹拌した。更に(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.013g)を加えた後、この混合物を室温で4時間そして50℃で更に15分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCMに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体161を得た。
f)(S)プロリン,1−[[2−[[6−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロ−5−フルオロフェニル]メチル]−.TFA塩(中間体162)の製造
中間体161(残留物)をTFA/DCM/TIS(90/8/2)(25ml)に入れることで生じさせた溶液を一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その得た残留物をオーブンに入れて80℃で一晩乾燥させることで中間体162を得たが、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例A34
a)5−ヘキセンアミド,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]−(中間体163)の製造
5−ヘキセン酸(0.0075モル)とPL−DCC樹脂(0.015モル;Polymer Laboratories:3417)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で15分間撹拌した後、2−アミノ−4−クロロ−ベンゼンメタンアミン(0.01125モル)を加えて、その結果として得た混合物を3時間撹拌した。メチルイソシアネートポリスチレン(0.01125モル;Novabiochem:01−64−0169)を加えた後、その反応混合物を4時間撹拌し、濾過した後、溶媒
を蒸発させることで中間体163を1.43g(76%)得た。
b)5−ヘキセンアミド,N−[[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]−(中間体164)の製造
中間体163(0.0057モル)と中間体85(0.0052モル)を2−プロパノール(20ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃で5時間撹拌した後、この混合物を冷却した。メタノール中7NのNH3(20ml)を加えた後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体164を1.5g得た。
c)5−ヘキセンアミド,N−[[4−クロロ−2−[[7−メトキシ−6−(4−ペンテニルオキシ)−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]メチル]−(中間体165)の製造
中間体164(0.0018モル)と炭酸セシウム(0.0090モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた混合物を15分間撹拌した後、5−ブロモ−1−ペンテン(0.0021モル)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびDCMを加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を10%のクエン酸溶液そして食塩水で洗浄した後、それを乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物(0.694g)をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体165を0.270g得た。
実施例A35
a)(S)カルバミン酸,[1−[[[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]−3−ブテニル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体166)の製造
2−[[(1,1−ジメチルエチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−4−ペンテン酸(0.0046モル)と4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンメタンアミン(0.0056モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.0056モル)とDIPEA(0.93ml)をDMF(25ml)に入れることで生じさせた溶液に1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム,ヘキサフルオロホスフェート(1−)、3−オキサイド(0.0056モル)をゆっくり加えた後、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc(200ml)で希釈した後、10%のクエン酸水溶液(50ml)、水(50ml)、NaHCO3水溶液(50ml)そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体166を2.00g(100%)得た。
b)(S)カルバミン酸,[1−[[[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]−3−ブテニル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体167)の製造
中間体166(0.003モル)と塩化錫(II)二水化物(0.015モル)をエタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で90分間撹拌した後、この反応混合物を水の中に注ぎ出して、トルエンで3回抽出した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発(真空)させることで中間体167を得た。
c)(S)カルバミン酸,[1−[[[[4−クロロ−2[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]−3−ブテニル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体168)の製造
中間体167(0.003モル)と中間体85(0.0025モル)を2−プロパノール(150ml)に入れることで生じさせた溶液を55℃で一晩撹拌した後、この混合物を冷却した。メタノール中7NのNH3(50ml)を加えた後、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体168を2.17g得た。
d)(S)カルバミン酸,[1−[[[[4−クロロ−2[[7−メトキシ−6−(4−ペンテニルオキシ)−4−キナゾリニル]アミノ]フェニル]メチル]アミノ]カルボニル]−3−ブテニル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体169)の製造
中間体168(0.0015モル)と炭酸セシウム(0.0075モル)をDMF(3
0ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で15分間撹拌した後、5−ブロモ−1−ペンテン(0.0018モル)を加えて、この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水およびDCMを加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を10%のクエン酸溶液そして食塩水で洗浄した後、それを乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体169を得た。
実施例A36
a)1−ペンタノール,5−[2−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エトキシ]−,アセテート(エステル)(中間体170)の製造
反応(I): 2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル)−ピリジン(0.012モル)と4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンエタノール(0.01モル)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に入れることで生じさせた混合物をN2下0℃で撹拌した後、トリフリックアンヒドライド(triflic anhydride)(0.0011モル)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃で滴下し、その反応混合物を室温で1時間撹拌することで混合物(I)を得た。反応(II): 1,5−ペンタンジオール,モノアセテート(0.011モル)を1,2−ジクロロ−エタン(10ml)に入れることで生じさせた溶液を混合物(I)に滴下した後、その結果として得た混合物を65℃で1時間撹拌した。冷却後、水を加えて、その混合物をエタノール/DCMの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 100/0、98/2)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで混合物(II)を得た。混合物(II)(0.0013モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(1g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下50℃で2回受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 80/20、70/30)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体170を1.5g得た。
b)6−キナゾリノール,4−[[2−[2−[[5−(アセチルオキシ)ペンチル]オキシ]エチル]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体171)の製造
中間体170(0.005モル)と中間体85(0.005モル)をジオキサン(20ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で16時間反応させた後、溶媒を蒸発させることで中間体171を得た。
c)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[2−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]エチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体172)の製造
中間体171(残留物)と炭酸カリウム(5g)を水(50ml)とメタノール(50ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水を加えて、この混合物にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を水で2回洗浄した後、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、溶媒を再び蒸発させることで中間体172を2g得た。
実施例A37
a)カルバミン酸,[3−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−プロピニル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体173)の製造
1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼン(0.15モル)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0.0075モル)とヨウ化銅(I)(0.0075モル)をトリエチルアミン(300ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で撹拌しながら2−プロピニル−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.375モル)を分割して加えた後、この反応混合物を50℃で2時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にEtOAcによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/EtOAc 80/20)で2回精製
した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物(31.8g)をヘキサンに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させることで中間体173を31.5g(67.6%)得た。
b)カルバミン酸,[3−(2−アミノ−4−クロロフェニル)プロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体174)の製造
中間体173(0.04モル)をTHF(200ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C(3g)を触媒として用いてチオフェン溶液(1ml)の存在下50℃で受けさせた(その間に触媒を2回交換した)。H2(6当量)吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体174を得た(66%)。
c)カルバミン酸,[3−[2−[[6−(アセチルオキシ)−7−メトキシ−4−キナゾリニル]アミノ]−4−クロロフェニル]プロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体175)の製造
中間体174(0.04モル)と中間体85(0.035モル)をアセトニトリル(100ml)に入れることで生じさせた混合物を75℃で3時間反応させた後、その反応混合物を冷却した。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体175を12.2g(69.6%)得た。
d)酪酸,4−[[4−[[5−クロロ−2−[3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]プロピル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]−,エチルエステル(中間体176)の製造
中間体175(0.00020モル)と炭酸カリウム(0.00072モル)を水(1ml)とメタノール(1ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物をNaOAcで中和し、DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体176を0.850g得た。
e)酪酸,4−[[4−[[2−(3−アミノプロピル)−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]−(中間体177)の製造
中間体176(0.00035モル)をTHF(10ml)/36%HCl(2ml)/水(3ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で16時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をアセトニトリルに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、乾燥させることで中間体177を0.200g得た。
実施例A38
a)カルバミン酸,[3−[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]プロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体178)の製造
中間体175の塩酸塩(0.056モル)と炭酸カリウム(25g)を水(250ml)とメタノール(200ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を少量の水で取り上げた後、NaOAc(25g)を加えて、その混合物にDCM/CH3OHによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をDIPEに入れて撹拌し、濾過した後、濾過残留物を乾燥させることで中間体178を23.5g(91.5%)得た。
b)6−キナゾリノール,4−[[2−(3−アミノプロピル)−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−・HCl(1:1)(中間体179)の製造
中間体178(0.015モル)をメタノール(50ml)とHCl/2−プロパノール(10ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で16時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をDIPEに入れて撹拌し、濾過した後、濾過残留物を乾燥させることで中間体179を6.1g(94.6%)得たが、これを塩酸塩として単離した。
c)アセトアミド,N−[3−[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]プロピル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−(中間体180)の製造
中間体179(0.02モル)とDMF(100ml)とDIPEA(0.1モル)を0−10℃で撹拌した後、ブロモ−アセチルクロライド(0.05モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下して、その反応混合物を室温で2時間撹拌することで混合物(I)を得た。2−アミノ−エタノール(0.2モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた混合物を混合物(I)に滴下した後、その結果として得た混合物を60℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体180を10.7g得た。
d)カルバミン酸,[2−[[3−[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]プロピル]アミノ]−2−オキソエチル](2−ヒドロキシエチル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体181)の製造
中間体180(0.0043モル)をDCM(50ml)とTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら、ジ炭酸,ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.0046モル)を加えた後、この反応混合物を2時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を少量の水で取り上げた後、その混合物にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をメタノールで取り上げた後、CH3OH/NH3を加えた。その混合物を2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いて精製した。(溶離剤:DCM/CH3OH 90/10)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体181を0.500g得た。
実施例A39
実施例A40
a)1,3−ジオキソラン−2−メタンアミン,N−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]−N−メチル−(中間体183)の製造
N−メチル−1,3−ジオキソラン−2−メタンアミン(0.020モル)と4−クロ
ロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.010モル)をメタノール(200ml)に入れることで生じさせた溶液に水添をPt/C(触媒量、EtOAc中のスラリー)を触媒として用いてチオフェン溶液(適量、THF中4%)の存在下50℃で週末に渡って受けさせた。H2(4当量)吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、その溶離液の有機成分を蒸発させた。その沈澱物を濾別することで中間体183を0.7879g(31%)得た。
b)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体184)の製造
中間体85(0.00156モル)と中間体183(0.00156モル)をアセトニトリル(15ml)に入れることで生じさせた溶液を80℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を一晩かけて冷却した。この混合物を80℃で更に1時間撹拌した後、氷酢酸を3滴加えた。その結果として得た混合物を80℃で撹拌しながら再び氷酢酸(1ml)を加えた。撹拌を80℃で一晩行った後の混合物を室温に冷却して、得た沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をオーブンに入れて乾燥させることで中間体184を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
c)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体185)の製造
中間体184(0.00156モル)をNH3/CH3OH(適量)に入れることで生じさせた溶液を室温で1時間撹拌した後、その反応混合物を濾過することで濾過残留物と濾液を得た。その濾液をアセトニトリルと一緒にして磨り潰した後、所望生成物を集めることで中間体185を0.1350g得た。
d)カルバミン酸,[3−[[4−[5−クロロ−2−[[(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)メチルアミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]プロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体186)の製造
中間体185(0.00093モル)をDMF(9ml)に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム(0.00464モル)を加えた後、この混合物を室温で1時間撹拌した。(3−ブロモプロピル)−カルバミン酸,1,1−ジメチルエチルエステル(0.00093モル)を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてその残留物をDCMに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発乾固を受けさせることで中間体186を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
実施例A41
a)ベンゼンメタンアミン,4−クロロ−N−メチル−2−ニトロ−N−2−プロペニル−(中間体187)の製造
4−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(0.010モル)とN−メチル−2−プロペン−1−アミン(0.010モル)をDCM(適量)に入れることで生じさせた溶液を室温で15分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(0.011モル)を加えて、その反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。更にNaBH(OAc)3(0.002モル)を加えた後、その混合物をシリカゲルの上に置いて濾過した(溶離剤:DCM)。2番目の画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製し、先に得た1番目の画分と一緒にした後、溶媒を蒸発させることで中間体187を2.0690g(86%)得た。
b)ベンゼンメタンアミン,2−アミノ−4−クロロ−N−メチル−N−2−プロペニル−(中間体188)の製造
中間体187(0.0086モル)をエタノール(40ml)に入れることで生じさせた溶液に塩化錫(II)二水化物(0.043モル)を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら50℃に90分間加熱した。飽和NaHCO3水溶液を添加した後、DCMを添
加し、次に層分離を起こさせた後、その有機層を分離して濾過した。その水層にDCMによる抽出を3回受けさせた後、その有機層を分離して再び濾過した。その濾過残留物をDCMで3回洗浄し、その濾液の有機層を分離した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体188を1.3772g(76%)得た。
c)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[(メチル−2−プロペニルアミノ)メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−,アセテート(エステル)(中間体189)の製造
中間体188(0.0016モル)を2−プロパノール(20ml)に入れることで生じさせた溶液に中間体85(0.0016モル)を加えた後、この反応混合物を80℃で3時間撹拌し、そして所望生成物を集めることで中間体189を得た。
d)6−キナゾリノール,4−[[5−クロロ−2−[(メチル−2−プロペニルアミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−(中間体190)の製造
中間体189(0.0016モル)をNH3/CH3OH(10ml)に入れることで生じさせた溶液を1時間振とうした後、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体190を得た。
e)4−キナゾリンアミン,6−(3−ブテニルオキシ)−N−[5−クロロ−2−[(メチル−2−プロペニルアミノ)メチル]フェニル]−7−メトキシ−(中間体191)の製造
中間体190(0.00042モル)と4−ブロモ−1−ブテン(0.0005モル)と炭酸セシウム(適量)をDMF(適量)に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その乾燥残留物をDCMに溶解させ、その得た溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、所望生成物を集めることで中間体191を得た。
実施例A42
a)1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,2−[2−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)エチル]−(中間体192)の製造
4−クロロ−1−(2−クロロエチル)−2−ニトロ−ベンゼン(0.37モル)と1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン,カリウム塩(0.55モル)をDMF(1000ml)に入れることで生じさせた混合物を90℃で2時間反応させた後、この反応混合物を冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その結果として得た混合物を室温で30分間撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾過残留物をMgSO4と一緒にDCMに入れて溶解させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量:中間体192を118g(96%)。
b)ベンゼンエタンアミン,4−クロロ−2−ニトロ−(中間体193)の製造
中間体192(0.37モル)をメタノール(1000ml)に入れることで生じさせた混合物にヒドラジン,一水化物(2.0モル)をゆっくり滴下した後、この反応混合物を55℃で6時間反応させた。濾過後、その濾液に蒸発を受けさせた後、その得た残留物に水を加えた。この混合物にトルエンによる抽出を3回受けさせた後、その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体193を61.5g得た。
c)ベンゼンエタンアミン,2−アミノ−4−クロロ−(中間体194)の製造
中間体193(0.225モル)をTHF(500ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(5ml)の存在下で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をトルエンと1NのHCl溶液(600ml)に溶解させた後、この溶液を60℃で1時間撹拌し、冷却後、水酸化ナトリウムをpH:9になるまで加えた。その有機層を分離した後、その水層にトルエンによる抽出を2回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体194を30g得た。
d)(S)カルバミン酸,[2−[[2−(2−アミノ−4−クロロフェニル)エチル]アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間
体195)の製造
N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−L−アラニン(0.0015モル)とPL−DCC樹脂(0.0030モル;Polymer Laboratories、Part No 3417)をDCM(20ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で30分間撹拌した。1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾニウム,ヘキサフルオロホスフェート(1−),3−オキサイド(0.0015モル)を少量のDMF(5ml)に入れることで生じさせた混合物を加えた。中間体194(0.00225モル)をDCM(2ml)に入れることで生じさせた混合物を加え、その反応混合物を5時間撹拌した後、メチルイソシアネートポリスチレン(0.00225モル;Novabiochem、No 01−64−0169)を加え、そして加うるに、重炭酸(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(0.00450モル;NovaBiochem:No 01−64−0169)も加えた。15時間後、その反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体195を得た。
e)(S)カルバミン酸,[2−[[2−[4−クロロ−2−[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−キナゾリニル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体196)の製造
中間体195(0.00110モル)と中間体85(0.00100モル)を2−プロパノール(20ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃で5時間撹拌した後、この混合物を冷却し、そしてメタノール中7NのNH3(10ml)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体196を得た。
f)(S)酢酸,[[4−[[2−[2−[(2−アミノ−1−オキソプロピル)アミノ]エチル]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]−・HCl(1:1)(中間体197)の製造
段階I「クロロアセテートによるアルキル置換」:中間体196(0.001モル)とクロロ−酢酸,メチルエステル(0.002モル)と炭酸カリウム(0.003モル)を乾燥アセトニトリル(20ml)に入れることで生じさせた溶液を75℃で3時間撹拌した後、水(2ml)およびDCM(10ml)を加えて、この反応混合物を室温で5分間撹拌した。この混合物をIsolute HM−Nカートリッジに通して濾過することに続いてDCMで溶離させた後、溶媒を蒸発させることで残留物(I)を得た。段階II「脱保護」:残留物(I)を濃HCl(2.5ml)と水(2.5ml)とジオキサン(5.0ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃で24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体197を得たが、これを塩酸塩(1:1)として単離した。
実施例A43
a)カルバミン酸,[4−[[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)メチル]アミノ]−4−オキソブチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体198)の製造
4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−酪酸(0.0049モル)と4−クロロ−2−ニトロ−ベンゼンメタンアミン(0.0041モル)とDIPEA(0.0049モル)をDMF(30ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.0049モル)を分割して加えた後、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をEtOAc(150ml)で希釈した後、10%のクエン酸水溶液、水、NaHCO3水溶液そして次に食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体198を1.225g得た。
b)カルバミン酸,[4−[[(2−アミノ−4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−4−オキソブチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体199)の製造
中間体198(0.003モル)をTHF(25ml)とメタノール(25ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.5g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.5ml)の存在下50℃で受けさせた。H2(3当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体199を得た。
c)カルバミン酸,[4−[[[4−クロロ−2[(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−4
−キナゾリニル)アミノ]フェニル]メチル]アミノ]−4−オキソブチル]−,1,1−ジメチルエチルエステル(中間体120)の製造
中間体199(0.0033モル)と中間体85(0.00275モル)を2−プロパノール(100ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃で3時間撹拌し、冷却後、メタノール中7NのNH3(50ml)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体120を得た。
d)酢酸,[[4−[[5−クロロ−2−[[[4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−1−オキソブチル]アミノ]メチル]フェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]−,メチルエステル(中間体121)の製造
中間体120(0.001モル)と炭酸カリウム(0.003モル)とクロロ−酢酸,メチルエステル(0.003モル)をアセトニトリル(10ml)に入れることで生じさせた混合物を75℃で3時間撹拌した後、その反応混合物をシリカゲルの上に置いて濾過し、そしてその濾過残留物を2−プロパノンで洗浄した。最後に、その濾液に蒸発を真空下で一晩受けさせることで中間体121を得た。
e)酢酸,[[4−[[2−[[(4−アミノ−1−オキソブチル)アミノ]メチル]−5−クロロフェニル]アミノ]−7−メトキシ−6−キナゾリニル]オキシ]−(中間体122)の製造
中間体121(0.001モル)を濃HCl(3ml)とTHF(6ml)と水(3ml)に入れることで生じさせた溶液を60℃で24時間撹拌した後、溶媒を蒸発けさせることで中間体122を得た。
B. 本化合物の製造
実施例B1
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−8(9H)−オン,10,11,12,13−テトラヒドロ−20−メトキシ−15−メチル−(化合物1)の製造
中間体5(0.00008モル)とN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.00024モル)とDMC(5ml)の溶液を室温で撹拌した後、N’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン,一塩酸塩(0.00008モル)を加えた。この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。反応が完了した後の混合物をH2Oで2回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をRP−18(Normal Phase)使用高性能液クロで精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物を65℃で乾燥(真空)させることで化合物1を0.009g得た。
実施例B2
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,15−クロロ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物2)の製造
中間体9(0.0024モル)とトリフェニルホスフィン(0.0036モル)を乾燥THF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ビス(1−メチルエチル)ジアゼンジカルボキシレート(0.0036モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を6時間撹拌した後、追加的にビス(1−メチルエチル)ジアゼンジカルボキシレート(0.35ml)をTHF(10ml)に入れて加えた。この混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH/THF 90/5/5)で精製した。生成物画分を集めた後、RP高性能液クロで更に精製した。生成物画分を集めた後、濃縮した。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで、融点が255.5−260.2℃の化合物2を0.065g得た。
実施例B3
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物3)の製造
中間体13(0.0012モル)とトリブチルホスフィン(0.0018モル)を乾燥THF(50ml)に入れることで生じさせた溶液をN2条件下室温で撹拌した後、1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0018モル)を乾燥THF(10ml)に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した後、更にトリブチルホスフィン(0.30ml)を加えた。この混合物を更に4時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をRP高性能液クロで精製し、生成物画分を集め、濃縮し、その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで、融点が241.5−242.7℃の化合物3を0.040g得た。
実施例B4
4,6−エタンジイリデン−8H,18H−ピリミド[4,5−b][6,12,1]ベンゾジオキサアザシクロテトラデシン,16−クロロ−9,10,11,12−テトラヒドロ−19−メトキシ−(化合物4)の製造
中間体17(0.001モル)とトリブチルホスフィン(0.0012モル)をTHF(40ml)に入れることで生じさせた溶液をN2下室温で撹拌した後、1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0012モル)をTHF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を4時間撹拌した後、追加的量のトリブチルホスフィン(1ml)および1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(1g)を加えた。その結果として得た混合物を一晩撹拌した後、その溶媒を減圧下で濃縮した。その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾過し、洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで、融点が213.5−221.2℃の化合物4を0.065g得た。
実施例B5
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物5)の製造
中間体21(0.0013モル)とトリブチルホスフィン(0.002モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.002モル)をTHF(5ml)に入れることで生じさせた溶液を添加した。添加後、その反応混合物を6時間撹拌すると反応が完了した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで、融点が243.3−251.2℃の化合物5を0.100g得た。
実施例B6
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物6)の製造
中間体25(0.00079モル)とトリブチルホスフィン(0.00316モル)を乾燥THF(50ml)に入れることで生じさせた溶液をN2雰囲気下室温で撹拌した後、1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.00316モル)を乾燥THF(10ml)に入れることで生じさせた溶液を加え、そしてこの反応混合物をN2雰囲気下室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をDIPEに入れて撹拌した後、この混合物を濾過した。その濾液と残留物を一緒にしてRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで、融点が228.6−234.8℃の化合物6を0.180g(51%)得た。
実施例B7
4,6−エタンジイリデン−8H,20H−ピリミド[4,5−b][6,14,1]ベ
ンゾジオキサアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−(化合物7)の製造
中間体29(0.0012モル)をTHF(80ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にトリブチルホスフィン(0.0017モル)および1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0017モル)を加えた後、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をDIPE/CH3CN(20ml/5ml)に入れて沸騰下で撹拌した。この混合物を濾過し、保持された固体をCH3CNで洗浄した後、RP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで、融点が240.6−243.7℃の化合物7を0.145g(30%)得た。
実施例B8
4,6−エタンジイリデン−21H−ピリミド[4,5−b][6,15,1]ベンゾジオキサアザシクロヘプタデシン,19−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物8)の製造
中間体33(0.0045モル)をTHF(200ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0047モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0047モル)を加えた。この反応混合物を4時間撹拌した後、溶媒を初期体積の2/3になるまで蒸発させた。この混合物を濾過した後、その残留物を少量のTHFで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をH2Oに入れて懸濁させて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、沸騰している2−プロパノールで処理した。その混合物を冷却し、濾過し、保持された固体を2−プロパノールそしてDIPEで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで、融点が147.7−151.1℃の化合物8を1.4g(74%)得た。
実施例B9
4,6−エタンジイリデン−8H,22H−ピリミド[4,5−b][6,16,1]ベンゾジオキサアザシクロオクタデシン,20−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,16−オクタヒドロ−23−メトキシ−(化合物9)の製造
中間体37(0.0022モル)をTHF(100ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0023モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0023モル)を加えた。この反応混合物を4時間撹拌した後、溶媒を初期体積の2/3になるまで蒸発させた。その沈澱物を濾過した後、少量のTHFで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をH2Oに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、沸騰している2−プロパノールで処理した。その混合物を冷却し、濾過し、次に保持された固体を2−プロパノールそしてDIPEで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで、融点が177.4−183.8℃の化合物9を0.6g(63%)得た。
実施例B10
a)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−カルボン酸,8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,メチルエステル(化合物10)の製造
化合物6(0.0005モル)とPd(OAc)2(0.022g)と1,3−プロパンジイルビス[ジフェニル−ホスフィン](0.088g)と酢酸カリウム(0.100g)をメタノール(適量、乾燥)に入れることで生じさせた混合物をCOガス(30気圧)下125℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にDCMによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をX−Terra使用HPLC(溶離剤を用いた勾配溶離:CH3CN/CH3OH/NH4OAc)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、K2CO3でアルカリ性にした後、DCMで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物1
0を0.057g得た。
b)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−カルボン酸,8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物11)の製造
化合物10(0.0002モル)をTHF(3ml)とメタノール(3ml)と1NのNaOH(1ml)とH2O(2ml)に入れることで生じさせた混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水(2ml)を加えた。HCl(1N、1ml)を加えた後の混合物をしばらくの間撹拌した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、再び濾別しそしてTHFに入れて撹拌した後、濾別して乾燥させることることで化合物11を0.036g得た。
実施例B11
ピロリジン,1−[(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−イル)カルボニル]−(化合物12)の製造
化合物6(0.0004モル)とPd(OAc)2(0.011g)と1,3−プロパンジイルビス[ジフェニル−ホスフィン](0.044g)とピロリジン(0.100g)をTHF(適量、乾燥)に入れることで生じさせた混合物をCOガス(30気圧)下125℃で16時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にDCMによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をX−Terra使用HPLC(溶離剤を用いた勾配溶離:CH3CN/CH3OH/NH4OAc)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、K2CO3でアルカリ性にした後、DCMで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物12を0.051g得た。
実施例B12
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−カルボニトリル,8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物13)の製造
化合物6(0.0002モル)とトリス[μ−[(1,2−η:4,5−η)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]ジ−パラジウム(0.011g)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(0.013g)とZn(0.005g)とZn(CN)2(0.045g)を(2−オキソ−1−ピロリジニル)−メチル(2ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下150℃で30分間反応させた。水(4ml)を加えた後、その混合物に酢酸エチルによる抽出を3回受けさせた。その有機層を一緒にして水(2x)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をX−Terra使用逆相HPLC(溶離剤を用いた勾配溶離:CH3CN/CH3OH/NH4OAc)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、K2CO3でアルカリ性にした。この混合物にDCMによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物13を0.063g(81%)得た。
実施例B13
モルホリン,4−[(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−イル)カルボニル]−(化合物14)の製造
化合物6(0.0002モル)とPd(OAc)2(0.022g)と1,3−プロパンジイルビス[ジフェニル−ホスフィン](0.088g)とモルホリン(0.200g)をTHF(適量、乾燥)に入れることで生じさせた混合物をCOガス(30気圧)下125℃で24時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にDCMによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をX−Terra使用HPLC(溶離剤を用いた勾配溶離:C
H3CN/CH3OH/NH4OAc)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、K2CO3でアルカリ性にした後、DCMで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物14を0.005g得た。
実施例B14
a)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−(フェニルメトキシ)−(化合物15)の製造
中間体47(0.0026モル)をTHF(140ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0035モル)に続いてADDP(0.0035モル)を加えた。この反応混合物を6時間撹拌した後、更にADDP(0.0035モル)およびトリブチルホスフィン(0.0035モル)を加えた。その結果として得た混合物を12時間撹拌した。生じた沈澱物を除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をTHF(100ml)にモレキュラーシーブと一緒に溶解させた。更にADDP(0.0035モル)およびトリブチルホスフィン(0.0035モル)を加えた後、その混合物を2時間撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した(溶離剤:DCM/CH3OH 98/2)。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物15を0.600g得た。
b)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−20−オール,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−(化合物16)の製造
化合物15(0.0006モル)と(メチルチオ)−ベンゼン(0.0006モル)をトリフルオロ酢酸(6ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で3日間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にH2Oによるクエンチを受けさせた後、その水層にDCMによる抽出を受けさせた。2層の間に存在する沈澱物を濾別し、洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで化合物16を得た。
実施例B15
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−酢酸(化合物17)の製造
化合物16(0.000065モル)とK2CO3(0.00013モル)をDMA(2ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で30分間撹拌した後、4−(3−クロロ−プロピル)−モルホリン(0.000065モル)を加えて、この反応混合物を60℃で1日撹拌した。更に4−(3−クロロ−プロピル)−モルホリン(0.000065モル)を加えた後、この混合物を1日撹拌した。出発材料が消費された後、その混合物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にDCM/CH3OH(98/2)による抽出を受けさせ、その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物17を0.004g得た。
実施例B16
a)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−(化合物18)の製造
中間体49(0.0012モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた溶液をN2下室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0017モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0017モル)を加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を初期体積の1/3になるまで蒸発させ、生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物にH2Oによるクエンチを受けさせた。この混合物をHCl(1N)で酸性にした後、DCM/CH3OH(9
9/1)で抽出した。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH
99/1)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を2−プロパノールに入れて沸騰させながら撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、2−プロパノールそしてDIPEで洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで化合物18を0.111g得た。
実施例B17
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−13(8H)−カルボン酸,17−ブロモ−9,10,11,12,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物19)の製造
中間体55(0.0021モル)をTHF(乾燥)(120ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0032モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0032モル)を加えた後、この反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を初期体積の1/3になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、それをそのまま次の反応段階で用いた。前記残留物の一部(0.200g)をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にDCMによる抽出を受けさせ、その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで化合物19を0.005g得た。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−(化合物20)の製造
化合物19(0.00092モル)をモノ(トリフルオロアセテート)(20ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物を2−プロパノールに入れて沸騰させながら撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮物を濾別し、洗浄した後、70℃で乾燥(真空)させることで化合物20を0.040g(5%)得た。
実施例B18
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1]ベンゾキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−(化合物21)の製造
中間体60(0.0011モル)を乾燥THF(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0016モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0016モル)を加えた後、この反応混合物を4時間撹拌した。溶媒を初期体積の1/3になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮物を濾別し、H2Oで洗浄した後、65℃で乾燥(真空)させることで化合物21を0.037g(7.5%)得た。
実施例B19
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−(化合物22)の製造
中間体65(0.0011モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン(0.0016モル)に続いて1,1’−(アゾジカルボニル)ビス−ピペリジン(0.0016モル)を加えた後、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を初期体積の1/3になるまで蒸発させた。その結果として生じ
た沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にDCMによる抽出を2回受けさせ、その有機層を乾燥(MgSO4)させた後、濾別した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を50℃で乾燥(真空)させることで化合物22を0.004g(0.8%)得た。
実施例B20
4,6−エタンジイリデン−13H−ピリミド[4,5−b][6,11,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物23)の製造
中間体70(0.0007モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物をそれが完全に溶解するまで撹拌し、トリブチルホスフィン(0.0014モル)を加えた後、この混合物を撹拌しながらADDP(0.0014モル)を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した後、更にADDP(適量)およびトリブチルホスフィン(適量)を加えた。その結果として得た混合物を60℃で10時間撹拌した後、再び更にADDP(適量)およびトリブチルホスフィン(適量)を加えた。この混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物23を0.017g得た。
実施例B21
4,6−エタンジイリデン−23H−ピリミド[4,5−b][6,15,1,16]ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン,21−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15−オクタヒドロ−24−メトキシ−(化合物24)の製造
中間体75(0.000355モル)とトリブチルホスフィン(0.000356モル)をTHF(20ml)とDMF p.a.[モレキュラーシーブで乾燥させておいた](5ml)に入れることで生じさせた溶液をADDP(0.000353モル)で処理して、この反応混合物を室温で撹拌した後、更にADDP(適量)およびトリブチルホスフィン(適量)を加えて、この反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をHPLCで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が127.2−132.2℃の化合物24を0.0274g(17%)得た。
実施例B22
22H−4,6−エタンジイリデン−21,17−メテノピリミド[5,4−d][1,12,6]ジオキサアザシクロエイコシン,8,9,10,11,12,13,14,15−オクタヒドロ−24−メトキシ−(化合物25)の製造
中間体79(0.0012モル)をTHF(25ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ADDP(0.0018モル)およびトリブチルホスフィン(0.0018モル)を加えた。この反応混合物を3時間撹拌した後、更にADDP(0.0018モル)およびトリブチルホスフィン(0.0018モル)を加えた。その結果として得た混合物を2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を2−プロパノールに入れて撹拌し、濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物25を0.0027g(72%)得た。
実施例B23
a)4,6−エテノピリミド[4,5−b][6,1,10]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−12(13H)−オン,17−クロロ−8,9,10,11,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物26)の製造
中間体84(0.00023モル)とトリブチルホスフィン(0.00042モル)をTHF(20ml)とDMF(20ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にADDP(0.00034モル)を加えた後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。室温で更にADDPおよびトリブチルホスフィンを加えた後、その結果として得た混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、再び更にADDPおよびトリブチルホスフィンを加えた。この混合物を100℃に温めて100℃で18時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、その残留物をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物26を0.0094g(10%)得た。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−14(19H)−オン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物27)の製造
化合物26の場合と同様な様式で化合物27の製造を行う。
実施例B24
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−(2−メトキシエトキシ)−(化合物28)の製造
化合物16(0.00023モル)と1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(0.0046モル)とK2CO3(0.00046モル)をDMA(10ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で18時間撹拌した後、この反応混合物に氷水によるクエンチを受けさせた。沈澱物を濾別し、洗浄した後、2−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、53℃で乾燥(真空)させることで化合物28を0.030g(74%)得た。
実施例B25
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−13(8H)−カルボン酸,17−クロロ−16−フルオロ−9,10,11,12,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物29)の製造
中間体93(0.00022モル)とADDP(0.00044モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた溶液にトリブチルホスフィン(0.00044モル)を加えた後、更にADDP(0.00044モル)およびトリブチルホスフィン(0.00044モル)を加えた。この反応混合物を週末に渡って撹拌した後、溶媒を蒸発させた。CH3OH(5ml)を加えて、その結果として得た混合物を撹拌した後、濾過しそしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相HPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物29を0.04g(35.2%)得た。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−クロロ−16−フルオロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−(化合物30)の製造
化合物29(0.000077モル)をCH3OH(5ml)に入れることで生じさせた溶液をHCl/2−プロパノール(6N)(1ml)で処理した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をDCM/NaHCO3で希釈した。この混合物を1時間撹拌した後、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで融点が265.9−261.3℃の化合物30を0.0089g(27.7%)得た。
実施例B26
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−12(13H)−カルボン酸,17−クロロ−8,9,10,11,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物31)の製造
中間体99(0.00025モル)とADDP(0.000375モル)とトリブチルホスフィン(0.000375モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で4時間撹拌した後、溶媒を初期体積の1/3になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を逆相HPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物31を0.02g得た。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,19−
オクタヒドロ−20−メトキシ−(化合物32)の製造
化合物31(0.00004モル)をTFA(5ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で4時間撹拌した後、溶媒をN2下40℃で除去した。その残留物をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物32を0.0037g(69%)得た。
実施例B27
4,6−エテノ−19H−ピリミド[5,4−k][1,8,5,13]ベンゾジオキサジアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−10−[2−(4−モルホリニル)エチル]−(化合物33)の製造
中間体105(0.00047モル)をTHF(30ml)に入れることで生じさせた室温の溶液にADDP(0.00068モル)およびトリブチルホスフィン(0.00085モル)を加えた後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)99/1から80/20]で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、その残留物(0.032g)をHPLCで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物33を0.0055g得た。
実施例B28
a)4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−17−フェニル−(化合物34)の製造
中間体88(0.0001モル)とヨード−ベンゼン(0.0002モル)とジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(触媒量、5%)と水中2Mの炭酸ナトリウム(0.0003モル)をDMSO(2ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を氷水の中に注ぎ出して、その水層にDCMによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー[溶離剤:DCM/CH3OH 98/2]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物34を0.016g(36%)得た。
b)ベンゾニトリル,3−(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−17−イル)−(化合物35)の製造
化合物34に相当する同じ様式で化合物35の製造を行う。
実施例B29
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,13]ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−15(20H)−オン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−(化合物36)の製造
中間体110(0.0011モル)とトリブチルホスフィン(0.0020モル)をTHF(50ml)に入れることで生じさせた混合物にADDP(0.0016モル)を加えた後、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をメタノール(80ml)に入れて撹拌しながら1時間還流させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、DMF(50ml)に溶解させた。その溶液に再び濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をメタノールに入れて撹拌した。最後に、結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物36を0.242g(52%)得た。実施例B30
4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン,16−クロロ−8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−(化合物37)の製造
中間体87(0.00007モル)をTHF(3ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ADDP(0.0001モル)およびトリブチルホスフィン(0.
0001モル)を加えた。この反応混合物を18時間撹拌した後、更にADDP(0.0001モル)およびトリブチルホスフィン(0.0001モル)を加えた。その結果として得た混合物を18時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をHPLCで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、その残留物を50℃で乾燥(真空)させることで化合物37を0.002g得た。
実施例B31
4,6−エタンジイリデン−8H,14H−ピリミド[4,5−b][6,12,1]ベンゾジオキサアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−(化合物38)の製造
中間体172(0.0046モル)をTHF(400ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、トリブチル−ホスフィン(0.0092モル)に続いてADDP(0.0092モル)を加えて、この反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をRP高性能液クロ(Hypersil)[溶離剤:(水中0.5%のNH4OAc)/CH3CN 90/10]で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物を水で取り上げた後、その混合物をK2CO3でアルカリ性にして、DCMで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物(1.1g)をDIPEに入れて撹拌し、沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物38を0.976g得た。
4,6−エタンジイリデン−14H−ピリミド[4,5−b][6,9,12,1]ベンゾトリオキサアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−8,9,11,12,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−(化合物39)
実施例B32
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,11]ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−11(12H)−オン,18−クロロ−9,10,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−(化合物40)の製造
中間体177(0.00045モル)とPyBOP(0.00135モル)とトリエチルアミン(0.00135モル)の混合物を60℃で3時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をRP高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで化合物40を0.008g得た。
実施例B33
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−10(11H)−カルボン酸,19−クロロ−8,9,12,13,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−12−オキソ−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物41)の製造
THF p.a.(150ml)とトリブチルホスフィン(0.003モル)をN2下50℃で撹拌しながらADDP(0.003モル)を加えた後、中間体181(0.0009モル)をTHF p.a.(15ml)に入れることで生じさせた混合物を加え、そしてこの反応混合物を60℃で2時間撹拌した。更にトリブチルホスフィン(0.003モル)およびADDP(0.003モル)を加えた後、その結果として得た混合物を60℃で2時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで化合物41を得た(そのまま次の反応段階で用いた)。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物42)の製造
化合物41(残留物)をメタノール(50ml)と2−プロパノール/HCl(5ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で72時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、DCMで3回洗浄した。その水層をK2CO3でアルカリ性にした後、DCMで抽出した。次に、その粗混合物をガラス製フィルターの上に置いて
精製した[溶離剤:DCM/(CH3OH/NH3)90/10]。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物42を0.322g得た。
c)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−10−[[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]アセチル]−22−メトキシ−(化合物43)の製造
化合物42(0.000045モル)とDMA(2ml)とDIPEA(0.00013モル)を撹拌しながらブロモ−アセチルクロライド(0.00011モル)を滴下した後、2−(メチルアミノ)−エタノール(0.00044モル)を加えて、この反応混合物を60℃で16時間撹拌することで化合物43を0.013g得た。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−10−メチル−(化合物52)の製造
4段階反応手順の段階(I):中間体182(0.0002モル)とDIPEA(0.0008モル)とDCM(7ml)を振とうしながらブロモ−アセチルクロライド(0.0008モル)を加えた後、この反応混合物を3時間撹拌し、DCMで3回洗浄することで樹脂−(I)を得た。段階(II):樹脂(I)と2−(メチルアミノ)エタノール(0.0020モル)と1−メチル−2−ピロリジノン(6ml)を60℃で6時間振とうした後、この反応混合物を洗浄[DMFで3回そしてDCMで3回]x2することで樹脂4−(II)を得た。段階−(III):樹脂(II)とトリフェニル−ホスフィン(0.0020モル)とADDP(0.0020モル)と1−メチル−2−ピロリジノン(8ml)を60℃で6時間振とうした後、この反応混合物をDMFで3回そしてDCMで3回洗浄することで樹脂(III)を得た。段階(IV):樹脂(III)とDCM/TFA/トリイソプロピルシラン(7ml)を16時間振とうし、濾過した後、その濾過残留物を洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をRP高性能液クロで精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物52を0.001g得た。
4,6−エテノピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタ
デシン−13(8H)−カルボン酸,17−ブロモ−9,10,11,12,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−,フェニルメチルエステル(化合物59)の製造
中間体114(0.005モル)とK2CO3(0.025モル)をDMA(25ml)と水(25ml)に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波条件下150℃で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物をEtOAcに入れて撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤:DCM/CH3OH 98/2から96/4)で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物(1.1g−38%)をCH3CNから結晶化させた。その結果として得た沈澱物を濾別した後、乾燥させた。この画分の一部を更に乾燥させることで化合物59を得た。
実施例B36
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物60)の製造
PyBOP(0.00616モル)とDIPEA(0.0154モル)をDMF(300ml)に入れることで生じさせた混合物に、中間体121(0.00308モル)をDMF(300ml)に入れることで生じさせた混合物を一晩かけて滴下した後、更にPyBOP(0.00616モル)およびDIPEA(0.0154モル)を加えて、この反応混合物を週末に渡って撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をDCM中10%のメタノール溶液に溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をRP高性能液クロで精製した。高純度生成物画分を集めた後、沈澱が起こるまで濃縮することで化合物60を得た。
実施例B37
4,6−エテノピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−16−フルオロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−(化合物61)の製造
中間体127(0.00055モル)をDCM(10ml)に入れることで生じさせた混合物にTFA(2ml)を加えた後、この反応混合物を室温で3時間撹拌し、そしてNaOH溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶離剤:DCM/CH3OH)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物61を0.042g得た。
実施例B38
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−10−[2−(4−モルホリニル)エチル]−(化合物62)の製造
中間体130(0.00069モル)とDIPEA(0.00324モル)をDMA(250ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにHBTU(0.00195モル)を加えた後、この反応混合物を3時間撹拌し、溶媒を減圧下でトルエンと一緒に蒸発させた。その得た残留物をRP高性能液クロ(溶離剤1:NH4OAc;溶離剤2:NH4HCO3)で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物(0.030g)を2−プロパノールから結晶化させた後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥(真空)させることで化合物62を0.0165g得た。
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12
,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−10−(2−メトキシエチル)−(化合物63)
実施例B39
ベンズアミド,4−フルオロ−N−(8,9,10,11,12,13−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−4,6−エタンジイリデン−19H−ピリミド[4,5−b][6,13,1]ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−16−イル)−(化合物64)の製造
中間体136(0.0002モル)をTHF(20ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらADDP(0.0003モル)およびトリブチル−ホスフィン(0.003モル)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した後、更にADDP(0.003モル)およびトリブチル−ホスフィン(0.003モル)を加えた。その結果として得た混合物を1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をメタノールに入れて撹拌した後、濾過した。その濾過残留物を2−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、そしてCH3OH/HCl(1N)/H2Oの混合物に入れて撹拌した。濾過後、その濾過残留物をCH3OH/NH3溶液に入れて撹拌し、結果として生じた沈澱物を濾別した後、60℃で乾燥(真空)させることで化合物64を0.015g得た。
実施例B40
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−11,14−ジオン,18−クロロ−9,10,12,13,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−12,12−ジメチル−(化合物65)の製造
PyBOP(0.0013モル)とDIPEA(0.0065モル)をDMA(70ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、中間体143(0.0013モル)をDMA(70ml)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をDCMに溶解させた後、飽和NaHCO3溶液で2回そして水で2回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その乾燥残留物を2−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した後、生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、60℃で乾燥(真空)させることで融点が285℃の化合物65を0.133g得た。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12(13H)−オン,19−クロロ−8,9,10,11,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物70)の製造
中間体149(0.00155モル)を乾燥DMF(10ml)に入れることで生じさせた溶液にDIPEA(0.00930モル)を加えて、この混合物を15分間撹拌した後、この溶液をカニューレでHBTU(0.00465モル)をDMF(40ml)に入れることで生じさせた溶液にゆっくり加えた後、この反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が236.4−237.3℃の化合物70を0.258g得た。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−m][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,21−クロロ−9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−(化合物100)の製造
HBTU(0.0015モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001モル)を乾燥DMF(125ml)に入れることで生じさせた溶液に中間体156(0.0005モル)とDIPEA(0.003モル)の溶液を加えた後、この反応混合物を1時間反応させた。溶媒を蒸発させた後、その乾燥残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集め、炭酸ナトリウムを加えた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にDCMを加え、その結果として得た混合物にDCMによる抽出を3回受けさせた後、その有機抽出液を乾燥させ、集めることで融点が226.3−227.7℃の化合物100を0.0394g(16%)得た。
融点が286.7−287.2℃の4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物101)
融点が234.7−236.8℃の4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−m][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,21−クロロ−20−フルオロ−9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−(化合物102)
実施例B43
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−l][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,20−クロロ−19−フルオロ−8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−(化合物103)の製造
PyBOP(0.003モル)と1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(0.001モル)をDMF(200ml)に入れることで生じさせた溶液に、中間体162(0.001モル)とDIPEA(1.034モル)をDMF(20ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物をRP高性能液クロ(CH3CN/NH4OAc緩衝液)で精製した。生成物画分を集め、炭酸ナトリウムを加えた後、有機溶媒を蒸発させた(沈澱)。その水性濃縮液を冷蔵庫の中で冷却した後、濾過し、水で洗浄することで融点が241.6−242.6℃の化合物103を0.2087g(43%)得た。
融点が211.3−212.7℃の4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−チオン,19−クロロ−18−フルオロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−(化合物104)
実施例B44
a)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−(B)(化合物105)および
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,13,14,15,18,23−オクタヒドロ−24−メトキシ−(A)(化合物106)の製造
中間体165(0.000424モル)とグラブスII触媒(0.000042)をDCM(200ml;脱気)に入れることで生じさせた混合物をN2下室温で6時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を2画分集めた後、有機溶媒を蒸発させることで化合物106(A)を0.046g(23.3%)と化合物105(B)を0.078g(39.5%)得た。
b)4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,16]ベンゾキサジアザシクロノナデシン−16(17H)−オン,21−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15,18,23−デカヒドロ−24−メトキシ−(化合物107)の製造
化合物105(0.000064モル)をTHF(15ml)とメタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.03g)を触媒として用いて3時間受けさせた。H2(1当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物107を得た。
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,20−クロロ−9,12,13,14,17,22−ヘキサヒドロ−23−メトキシ−(化合物108)
実施例B45
a)カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,13,14,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(A)(化合物109)の製造および
カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,13,14,15,16,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(B)(化合物110)の製造
中間体169(0.0015モル)とグラブスII触媒(0.00015)をDCM(150ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を2画分集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物109(A)を0.110gと化合物110(B)を0.064g得た。
b)カルバミン酸,(20−クロロ−9,10,12,13,14,15,16,17,22−デカヒドロ−23−メトキシ−15−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−14−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物111)の製造
化合物109(0.00025モル)をTHF(15ml)とメタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.1g)を触媒として用いて3時間受けさせた。H2(1当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルの上に置いてDCM/CH3OH(10/1)を用いて濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた後、その得た残留物をメタノールから結晶化させ、その結果として得た固体を集めることで化合物111を得た。
カルバミン酸,(18−クロロ−11,12,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−13−オキソ−4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,13]ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−12−イル)−,1,1−ジメチルエチルエステル(化合物165)
c)4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,14−アミノ−20−クロロ−9,10,11,12,13,14,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−・HCl(1:2)(化合物112)の製造
化合物111(0.000088モル)をTHF(適量)に入れることで生じさせた溶液に2−プロパノール中6NのHCl(5ml)を加えて、この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発さることで化合物112を0.050g得たが、これを塩酸塩として単離した。
d)4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,15]ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−15(16H)−オン,20−クロロ−14−(ジメチルアミノ)−9,10,11,12,13,14,17,22−オクタヒドロ−23−メトキシ−(化合物113)の製造
化合物112(0.000085モル)とホルムアルデヒド(0.00052g)をメタノール(20ml)に入れることで生じさせた混合物に水添をPt/C 5%(0.04g)を触媒として用いてチオフェン溶液(0.04ml)の存在下で受けさせた。H2(2当量)吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をRP高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで化合物113を得た。
実施例B46
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−(化合物114)の製造
中間体186(0.00095モル)をジオキサン(10ml)と水(5ml)と濃HCl(5ml)に入れることで生じさせた溶液を50℃で27時間撹拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液の中に注ぎ出して、DCMで抽出した。次に、その有機抽出液を乾燥させ、炭酸カリウムの上に置いて濾過した後、直ちにNaBH(OAc)3(0.00095モル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をRP高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで融点が202.8−203.6℃の化合物114を0.0576g得た。
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,12,13,14,19−ヘキサヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−±75%Eと±25%Z(化合物118)の製造
中間体191(0.0016モル)をDCM(100ml)に入れることで生じさせた溶液にグラブスII触媒(全体で0.0012モル)を数回に分割して加えた後、この反応混合物を撹拌しながら全体で4日間還流させた。その得た混合物にRP高性能液クロによる精製を2回受けさせた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物118を0.0116g得た。
実施例B48
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−9,12−ジオン,18−クロロ−10,11,13,14,15,20−ヘキサヒドロ−21−メトキシ−11−メチル−・水化物(1:1)(化合物119)の製造
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム,ヘキサフルオロホスフェート(1−),3−オキサイド(0.0025モル)を乾燥DMF(200ml)に入れることで生じさせた室温の溶液に、中間体197(0.0010モル)とDIPEA(0.0040モル)を乾燥DMF(50ml)に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた後、この反応混合物に水(5ml)によるクエンチを受けさせ、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させることで化合物119を0.024g得た。
4,6−エテノピリミド[4,5−b][6,1,9,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−9,14(8H,15H)−ジオン,19−クロロ−10,11,12,13,16,21−ヘキサヒドロ−22−メトキシ−(化合物150)の製造
PyBOP(0.003モル)をDMF(250ml)に入れることで生じさせた混合物に中間体122(0.001モル)およびDIPEA(0.004モル)を加え、この混合物を2時間撹拌した後、水を加えて、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をRP高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を冷蔵庫に一晩入れることで沈澱を起こさせた後、結果として生じた固体を濾別することで化合物150を0.093g(20%)得た。
逆相HPLCで勾配溶離系を用いたLC/MSで化合物の同定を行った。具体的な保持時間およびプロトン化分子イオンMH+ピークで化合物を同定した。Waters Alliance HT 2790装置を用い、カラムヒーターを40℃に設定して、HPLC勾配をかけた。カラムから出た流れをWaters 996フォトダイオードアレイ(PDA)検出器とWaters−Micromas ZQ質量分析計に分割して、エレクトロスプレーイオン化源を正および負イオン化様式で操作した。Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用い、流量を1.6ml/分にして、逆相HPLCを実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%、可動相B:アセトニトリル、可動相C:メタノール)を用いて、Aが100%からBが50%でCが50%に6.5分かけて至らせ、Bが100%に1分かけて至らせ、Bが100%に1分間置きそしてAが100%の再平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μLの注入体積を用いた。
実施例C.1: シンチラント近接解析を用いたEGFRのインビトロ阻害
本EGFR SPAキナーゼ反応検定では、ビオチニル化ポリ(L−グルタミン酸−L−チロシン)[ポリ(GT)ビオチン]で構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に(33P)放射能標識付きATPの存在下でインキュベートする。その後、ストレプトアビジン被覆SPAビード(Amersham Pharmacia Biotech
)を用いて、ビオチンを付着させかつ放射能標識を付けた基質を捕捉してそれらの結合を量化することで、前記基質の(33P)燐酸化を放出される光エネルギーとして測定する。
詳細な説明
96穴ミクロタイタープレートを用いてEGFR SPAキナーゼ反応を30℃で60分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、1・10−6Mから1・10−10Mの総量反応を実施した。IRESSA(商標)およびTarceva(商標)(エルロチニブ)を基準化合物として用いた。100μlの反応体積にトリスHCl(pH8.0)を54.5mM、MgCl2を10mM、Na3VO4を100μM、未標識ATPを5.0μM、DTTを1mM、BSAを0.009%、33P−ATPを0.8μCi、ポリ(GT)ビオチンを穴1個当たり0.35μgおよびEGFR−キナーゼドメインを穴1個当たり0.5μg入れる。各穴にストレプトアビジンビード(PBS+100mMのEDTA+100μMのATPに1ml当たり10mg)を100μl添加することで反応を停止させる。次に、これらがプレートを300rpmで30分間振とうすることで前記ビオチニル化基質を前記ストレプトアビジン被覆ビードと結合させる。次に、前記ビードを前記プレートの底に30分かけて沈降させる。前記ミクロタイタープレートを800rpmの遠心分離に10分間かけた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いた計数(30秒/穴)を実施することで燐酸化(33P)ポリ(GT)ビオチンの量を測定する。
実施例C.2: EGFRのインビトロ阻害
Flash Plate技術またはDavies,S.P.他、Biochem J.(2000)、351;95−105頁に記述されている如きガラス繊維フィルター技術のいずれかを用いてEGFRのインビトロ阻害を評価した。前記Flash Plate技術はB.A.Brown他、「High Throghput Screening」(1997)、317−328頁[編集者:Devlin,John,P.、出版者:Dekker、ニューヨーク、N.Y.に一般的に記述されている。
詳細な説明
96穴ミクロタイターFlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)を用いてEGFRキナーゼ反応を30℃で60分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、1・10−6Mから1・10−10Mの総量反応を実施した。IRESSA(商標)およびTarceva(商標)(エルロチニブ)を基準化合物として用いた。100μlの反応体積にトリスHCl(pH8.0)を54.5mM、MgCl2を10mM、Na3VO4を100μM、未標識ATPを5.0μM、DTTを1mM、BSAを0.009%、AT33Pを0.8μCi、ポリ(GT)ビオチンを穴1個当たり0.35μgおよびEGFR−キナーゼドメインを穴1個当たり0.5μg入れる。
詳細な説明
96穴ミクロタイタープレートを用いてEGFRキナーゼ反応を25℃で10分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、1・10−6Mから1・10−10Mの総量反応を実施した。IRESSA(商標)およびTarceva(商標)(エルロチニブ)を基準化合物として用いた。25μlの反応体積にトリスHCl(pH7.5)を60mM、MgCl2を3mM、MnCl2を3mM、Na3VO4を3μM、PEG20000を50μg/ml、未標識ATPを5.0μM、DTTを1mM、AT33Pを0.1μCi、ポリ(GT)を穴1個当たり62.5ngおよびEGFR−キナーゼドメインを穴1個当たり0.5μg入れる。
実施例C.3:卵巣癌SKOV3細胞を用いた血清不足増殖検定
上皮成長因子で刺激する細胞増殖検定で卵巣癌細胞株(SKOV3)を用いることで当該化合物が全細胞中のEGFに対して示す阻害効果を評価した。
実施例C.4:EGFRチロシンキナーゼ活性のELISA検定
EGFR ELISAはYang,E.B他、2001、Biochimicaet Biophysica Acta、1550;144に一般的に記述されている。
ゼが触媒作用を及ぼす反応を開始させた。インキュベーションを室温で10分間行った後、Tween 20を0.1%入れておいたPBSで5回洗浄することで反応を停止させた。次に、100mlの組換え型抗ホスホチロシン西洋ワサビペルオキシダーゼ接合体(1:2500)をBSAに入れて加えた(PBS中10mg/ml)。インキュベーションを室温で1時間行った後、ミクロプレートをPBS/Tween 20で5回洗浄した。このミクロプレートを100μlのTMB−ELISA(1ステップUltra TMB−ELISA、Pierce)と一緒に発色するまでインキュベートし、0.5MのH2SO4を100μl添加して反応を停止させた後、ミクロプレート読み器で450−655nmの所を読み取った。
実施例C.5:扁平上皮癌細胞株A431細胞を用いた増殖検定
扁平上皮癌細胞株(A431)を細胞増殖検定で用いることで当該化合物が全細胞中で示す阻害効果を評価した。1番目の段階で、A431細胞を10%FCS血清の存在下で24時間インキュベートした。2番目の段階で、前記細胞を試験を受けさせるべき化合物の最終濃度が100ng/mlになるように一緒にして72時間インキュベートした。最後に、前記化合物が細胞増殖に対して示す効果を標準的MTT細胞生存率検定で評価した。
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身に投与するに適した典型的な薬剤組成物を以下の配合に例示する。
実施例D.1:膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
A.I.(100g)とラクトース(570g)と澱粉(200g)の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム(5g)とポリビニルピロリドン(10g)を約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース(100g)および水添植物油(15g)を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得た。
被覆
メチルセルロース(10g)を変性エタノール(75ml)に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース(5g)をDCM(150ml)に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、DCM(75ml)および1,2,3−プロパントリオール(2.5ml)を加えた。ポリエチレングリコール(10g)を溶融させてジクロロメタン(75ml)に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム(2.5g)、ポリビニルピロリドン(5g)および濃カラー懸濁液(concentrated colour suspension)(30ml)を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。
Claims (23)
- 式
Zは、O、CH2、NHまたはSを表し、特に、ZはNHを表し、
Yは、−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C3−9アルキニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキニル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−;−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het20−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X1は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−、C
3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル;またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−4アルケニルオキシ−を表すか、或はR4は、C1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR7R8、−カルボニル−NR9R10またはHet3−カルボニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11は、水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−を表すか、或はR12は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13は、水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−、またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC
1−4アルキルを表し、
R20およびR22は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11は、インドリルまたは
Het12は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het23は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C
1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド体、薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。 - ZがO、NHまたはSを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−C1−2アルキル−NH−CO−CH2R16−NH−を表し、
X1が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3が水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R4が水素、ヒドロキシ、Ar3−オキシ、Ar4−C1−4アルキルオキシ−、C1−4アルキルオキシ−、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−4アルケニルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Het2−、−NR7R8、−カルボニル−NR9R10またはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R5およびR6が各々独立して水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)−アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10が各々独立して水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、H
et4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11が水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12が水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13が水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15が各々独立して水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16が水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8が各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8が場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロア
ルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10が各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11がインドリルまたは
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het13が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17が場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19が各々独立して場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5が各々独立して場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1記載の化合物。 - ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−、C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−または−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−を表し、
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11または−NR11−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、−C1−2アルキル−、O、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12またはNR12−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、
R3が水素を表し、
R4が水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12が水素、C1−4アルキル−またはC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
R13が水素またはHet14−C1−4アルキルを表し、
R14およびR15が水素を表し、
R16が水素、またはヒドロキシで置換されているC1−4アルキルを表し、
R17が水素またはC1−4アルキル、特に水素またはメチルを表し、
R18が水素、または場合によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R19が水素またはC1−4アルキルを表し、
R20が水素またはC1−4アルキルを表し、
R21が水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
R22が水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
Het20がピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニル、好適にはピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Het21がピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Het22がピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルを表す、
請求項1または2記載の化合物。 - ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル−CO−またはC1−6アルキル−CO−C1−6アルキルを表し、
X1がO、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR11または−NR11−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、−O−N=CH−、NR12またはNR12−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C2−6アルキニル−、Ar5またはHet1を表し、
R3が水素を表し、
R4がヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ−を表すか、或はR4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12が水素、C1−4アルキル−またはC1−4アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
R13がHet14−C1−4アルキルを表し、
Het1が場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Het2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよ
く、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す、
請求項1または2記載の化合物。 - ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−CO−C1−7アルキル−または−C1−7アルキル−CO−を表し、
X1が−NR11、−O−または−O−CH2−を表し、
X2が直接結合、−O−または−O−CH2−を表し、
R1がハロを表し、
R2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはC2−6アルキニル−を表し、
R3が水素を表し、
R4がC1−4アルキルオキシ−またはHet2−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルオキシを表し、
R12がC1−4アルキルを表すか或はR12がC1−4アルキル−オキシ−カルボニルを表し、
Het2が場合によりC1−4アルキル−で置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物。 - ZがNHを表し、
Yが−C3−9アルキル−、−C2−9アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−;C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、−C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X1が直接結合、Oまたは−O−C1−2アルキル−を表し、
X2が直接結合、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1が水素またはハロを表し、
R2が水素またはハロを表し、
R3が水素を表し、
R4が水素またはC1−4アルキルオキシを表し、
R12が水素またはC1−4アルキルを表し、
R13が水素またはC1−4アルキルを表し、
R14が水素を表し、
R15が水素を表し、
R16およびR17が各々独立して水素またはC1−4アルキルを表し、
R17およびR19が各々独立して水素、または場合によりフェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R20およびR21が各々独立して水素、または場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het20、Het21およびHet22が各々独立して場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニルもしくはピペリジニルから成る群から選択される複素環を表す、
請求項1記載の化合物。 - 該化合物が
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,12]ベンゾキサジアザシクロペンタデシン,17−ブロモ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−13−(2−メチルプロピル)−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−12,15−ジオン,19−クロロ−8,9,10,11,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b]ピロロ[2,1−k][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−11(8H)−オン,19−クロロ−18−フルオロ−9,10,11a,12,13,14,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−8H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン,18−クロロ−9,10,11,12,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−14−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン,19−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,15,16,21−デカヒドロ−22−メトキシ−15−メチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,9,12]ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン,17−クロロ−8,9,10,11,12,13,14,19−オクタヒドロ−20−メトキシ−13−メチル−、
12H−4,6−エタンジイリデン−13,17−メタノピリミド[4,5−b][6,1,10,16]ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−12−オン,21−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,16,18,23−デカヒドロ−25−メトキシ−、
4,6−エタンジイリデン−12H−ピリミド[4,5−b][6,1,10,13]ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−12−オン,18−クロロ−8,9,10,11,13,14,15,20−オクタヒドロ−21−メトキシ−13,14−ジメチル−、
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−15−エチル−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−、または
4,6−エタンジイリデンピリミド[4,5−b][6,1,11,14]ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−13(8H)−オン,19−クロロ−9,10,11,12,14,15,16,21−オクタヒドロ−22−メトキシ−14,15−ジメチル−、から成る群から選択される式(I)に従う化合物。 - 前記式(I)で表される構造物のX2置換基が2’位に位置し、R1置換基が4’位に位置し、R2置換基が5’位に位置し、R3置換基が3位に位置しそしてR4置換基が7位に位置する請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。
- 式(I)で表されるキナーゼ阻害剤。
- 薬剤として用いるための請求項1から7のいずれか1項記載の化合物。
- 細胞増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌、を治療するための薬剤を製造する時に請求項1から7のいずれか1項記載の化合物を用いる使用。
- 薬学的に許容されうる担体を含有しかつ請求項1から7のいずれか1項記載の化合物を活性材料として有効キナーゼ阻害量で含有して成る薬剤組成物。
- 請求項1から7記載の化合物を製造する方法であって、
a)式(II)で表される6−アセトキシ−キナゾリンと式(III)で表される適切な置換アニリンを連成させて式(IV)で表される中間体を生じさせそして前記式(IV)で表される中間体に脱保護を受けさせた後に閉環を適切な条件下で起こさせ:
V=保護基、例えばメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基などの如き保護基を表すか、或は固相化学の場合、Vは、分子の残りが結合している樹脂を表し、
R17は、Ar3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR17は、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、ここで、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10およびHet3は、式(I)で表される化合物に関して定義した通りであり、
Y1およびY2は、各々独立して、C1−5アルキル、CO−C1−5アルキルまたはCO−CH2R16−NH−を表す]
ことを含んで成る方法。 - 式(III)
Vは、水素または保護基、好適にはメチルカルボニル、t−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択される保護基を表し、
Yは、−C3−9アルキル−、−C3−9アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルキル−CO−NH−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−C3−7アルケニル−CO−NH−、−C1−5アルキル−オキシ−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR13−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−NR14−CO−C1−5アルキル−、−C1−5アルキル−CO−NR15−C1−5アルキル−、−C1−6アルキル−CO−NH−、−C1−6アルキル−NH−CO−、−C1−3アルキル−NH−CS−Het20−、−C1−3アルキル−NH−CO−Het20−、C1−2アルキル−CO−Het21−CO−、−Het22−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−CO−NH−C1−6アルキル−、−NH−CO−C1−6アルキル−、−CO−C1−7アルキル−、−C1−7アルキル
−CO−、−C1−6アルキル−CO−C1−6アルキル−、−CO−Het20−、−C1−2アルキル−NH−CO−CR16R17−NH−、−C1−2アルキル−CO−NH−CR18R19−CO−、−C1−2アルキル−CO−NR20−C1−3アルキル−CO−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−NH−C1−3アルキル−または−NR22−CO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−を表すか、或はR12は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R13は、水素、C1−4アルキル、Het13、Het14−C1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R14およびR15は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het15−C1−4アルキル−またはC1−4アルキルオキシC1−4アルキル−から選択され、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R20およびR22は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオ
キソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het13は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het14は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het15は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。 - 式(I)で表される化合物の合成における式(III)で表される中間体の使用。
- 式(XXX)
Y1およびY2は、各々独立して、C1−5アルキル、C1−6アルキル、CO−C1−6アルキル、CO−C1−5アルキル、Het22−CH2−CO、CO−CR16R17−NH−、Het20、CR18R19−CO−、CH2−CO−NH−C1−3アルキル−、−C1−2アルキル−NR21−CH2−CO−またはCO−C1−3アルキル−NH−を表し、
X1は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR11、−NR11−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−または−C1−2アルキル−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン;ハロで置換されているC1−6アルコキシ−;ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R7およびR8は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、Het8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル、Het9−カルボニル−C1−4アルキル−、Het10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−C1−4アルキル−、Het11−C1−4アルキル−またはAr2−C1−4アルキル−から選択され、
R9およびR10は、各々独立して、水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、Het4、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択され、
R11は、水素、C1−4アルキル、Het5、Het6−C1−4アルキル−、場合によりHet7−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4ア
ルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、Het18−C1−4アルキル−、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R18およびR19は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R21は、水素、C1−4アルキル、Het23−C1−4アルキルカルボニル−を表すか、或はR21は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−カルボニル−を表し、
R23は、Ar3、Ar4−C1−4アルキル、C1−4アルキル、場合によりHet12で置換されていてもよいC2−6アルケニルを表すか、或はR23は、C1−4アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Het2、NR7R8、NR9R10−カルボニルまたはHet3−カルボニルから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het2は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−、アミノC1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het3、Het4およびHet8は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het3、Het4またはHet8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、C1−4アルキル−、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノスルホニルまたはアミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het5は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het6およびHet7は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het9およびHet10は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het9またはHet10は場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−またはアミノ−C1−4アルキル−で置換されていてもよく、
Het11は、インドリルまたは
Het12は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、ヒドロキシ−C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Het17は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het20、Het21およびHet22は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−またはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、2−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Het23は、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択され
る複素環を表し、
Ar1、Ar3、Ar4およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。 - 薬剤として用いるための式(XXX)で表される中間体。
- 細胞増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などの治療用薬剤の製造のための(XXX)で表される中間体の使用。
- 式(I)で表される化合物の合成における式(XXX)で表される中間体の使用。
- 式(XXXIII)
mは、1、2、3または4を表し、
X2は、直接結合、O、−O−C1−2アルキル−、CO、−CO−C1−2アルキル−、NR12、−NR12−C1−2アルキル−、−CH2−、−O−N=CH−またはC1−2アルキルを表し、
Y3は、C1−5アルキル、CO−C1−5アルキルまたはCO−CR16R17−NH−、または場合によりアミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはC1−4アルキルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいC1−5アルキル−CO−を表し、
R1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、C1−6アルコキシ−、C1−6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Het16−カルボニル−、C1−4アルキルオキシカルボニル−、C1−4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル−、Het1、ホルミル、C1−4アルキル−、C2−6アルキニル−、C3−6シクロアルキル−、C3−6シクロアルキルオキシ−、C1−6アルコキシ−、Ar5、Ar1−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているC1−6アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはNR5R6から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されているC1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニル−(ここで、前記C1−4アルキルは場合によりヒドロキシまたはC1−4アルキル−オキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し、
R3は、水素、C1−4アルキル、またはハロ、C1−4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−、C1−4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される1個以上の置換基で置換されているC1−4アルキルを表し、
R5およびR6は、各々独立して、水素またはC1−4アルキルから選択され、
R12は、水素、C1−4アルキル、C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het18−C1−4アルキル−、フェニル−C1−4アルキル−オキシ−カルボニル−、Het17、場合によりHet19−C1−4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいC2−4アルケニルカルボニル−、C2−4アルケニルスルホニル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはC1−4アルキルオキシ−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R16およびR17は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
Het1は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Het1は場合によりアミノ、C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、フェニル、フェニル−C1−4アルキル−、C1−4アルキル−オキシ−C1−4アルキル−、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Het16は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、1,3,2−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりC1−4アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Het18およびHet19は、各々独立して、場合によりC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ−C1−4アルキル−、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルまたはポリヒドロキシ−C1−4アルキル−から選択される1個または可能ならば2個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、そして
Ar1およびAr5は、各々独立して、場合によりシアノ、C1−4アルキルスルホニル−、C1−4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−C1−4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、C1−4アルキルオキシ−またはC1−4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す]
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。 - 薬剤として用いるための式(XXXIII)で表される中間体。
- 細胞増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などの治療用薬剤を製造するための式(XXXIII)で表される中間体の使用。
- 式(I)で表される化合物の合成における式(XXXIII)で表される中間体の使用。
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