JP4887151B2 - 抗増殖薬としての大環状キナゾリン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はキナゾリン誘導大環状物に関し、これが抗増殖活性、例えば抗癌活性などを有することを見いだし、従って、ヒトまたは動物体を治療する方法、例えば異常増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などで用いられる薬剤を製造する時に有用である。本発明は、また、前記キナゾリン誘導体を製造する方法、それらを含有させた薬剤組成物、そしてそれらを抗増殖効果をもたらそうとする時に用いられる薬剤を製造する時に用いることにも関する。
本発明の化合物は、特に、チロシンキナーゼ酵素（またチロシンキナーゼとも呼ばれる）を阻害することを見いだした。チロシンキナーゼは、アデノシントリホスフェートの末端ホスフェートを標的蛋白質の中に存在するチロシン残基のフェノールヒドロキシル基に転移させる転移に触媒作用を及ぼす種類の酵素である。細胞が悪性腫瘍細胞に変化する時に関与するいくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすることが知られており、それらには、特定の成長因子受容体、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦなどが含まれる。このファミリーの受容体チロシンキナーゼ、特にＥＧＦファミリーの受容体チロシンキナーゼはしばしば普通のヒト癌、例えば乳癌、非小細胞肺癌細胞（肺の腺癌および扁平上皮癌を包含）、膀胱癌、食道癌、胃腸癌、例えば結腸、直腸または胃癌など、前立腺癌、白血病および卵巣癌、気管支または膵臓癌などに存在し、それらが細胞増殖性疾患の例である。
従って、チロシンキナーゼを選択的に阻害することは細胞増殖関連疾患の治療にとって価値があるであろうと認識されている。標的を基にした制癌剤の最初の例であるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）およびＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブメシレート）が開発されたことで、そのような論評の裏付けが与えられた。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）は受容体チロシンキナーゼであるＨｅｒ２／ｎｅｕを標的にし、それは、浸潤性乳癌にかかっている患者の約３０％で１００倍にまで増幅することが確認されている。臨床試験において、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）は乳癌に対して抗腫瘍活性を示すことが確認されており（非特許文献１）、従って、受容体チロシンキナーゼを標的にする治療原理が証明された。２番目の例であるＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブメシレート）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）にかかっている患者の実質的に全部および急性リンパ芽球性白血病にかかっている成人患者の１５％から３０％に存在する構成的に活性な細胞質性チロシンキナーゼであるアベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂｌ）を標的にするものである。臨床試験でＧｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブメシレート）は最小限の副作用で顕著な効果を示し、それによって、提出して３カ月以内に認可された。前記薬剤が臨床試験および規制検閲を合格する速度は迅速な薬剤開発におけるケーススタディーになった（非特許文献２）。
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤は特に無胸腺ヌードマウスにおける形質転換癌、例えばヒト乳癌またはヒト扁平上皮細胞癌などの増殖を減衰させることが示されたことによってさらなる裏付けが与えられている（非特許文献３）。その結果として、いろいろな癌を治療する薬剤の開発でＥＧＦＲ受容体を標的にすることにかなりの興味が持たれた。例えばＥＧＦＲの細胞外ドメインと結合する数種の抗体が臨床試験を受けているが、それには、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓが開発したＥｒｂｉｔｕｘ（商標）（またＣ２２５、セツキシマブとも呼ばれる）が含まれ、それは数種の癌の治療で第３相臨床試験段階にある。また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの効力のある比較的特異的な阻害剤である数種の将来性のある経口活性薬剤が現在良好に臨床試験で進展している。進行非小細胞肺癌の
治療で認可されたＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの化合物ＺＤ１８３９［これは現在ＩＲＥＳＳＡ（商標）と呼ばれている］およびＯＳＩ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅの化合物ＯＳＩ−７７４［これは現在Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）と呼ばれている］はヒト臨床試験で数種の癌に対して顕著な効力を示した（非特許文献４）。
前記に加えて、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは非悪性増殖性疾患、例えば乾癬などにも関係していると思われることが示された（非特許文献５）。従って、ＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は過剰な細胞増殖の非悪性疾患、例えば乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症および再狭窄などの治療にも有用であると期待される。
特定の４アニリノ置換キナゾリン誘導体がチロシンキナーゼの阻害剤、特にＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用であり得ることが特許文献１および非特許文献６に開示されている。構造の点で異なる本式（Ｉ）のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼ阻害活性を示すことを予想外に見いだした。
国際特許出願ＷＯ９６／３３９８０ Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ他による論評、「Ｓｍａｒｔ Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ」、２００２、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ 第１巻、１１７ Ｄｒｕｃｋｅｒ Ｂ．Ｊ．およびＬｙｄｏｎ Ｎ．、「Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ Ａｂｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋａｅｍｉａ」、２０００、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５、３ Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ Ｊｒ．による論評、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９２、１７、１１９ Ｍｏｒｉｎ Ｍ．Ｊ．、「Ｆｒｏｍ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｔｏ ｄｒｕｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ、２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９、６５７４ Ｅｌｄｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９、２４３；８１１ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００２、４５、３８６５
従って、本発明の目的は、細胞増殖関連疾患の治療で薬剤を製造する時に用いるに有用なさらなるチロシンキナーゼ阻害剤を提供することにある。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004887151
［式中、
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＳを表し、特に、ＺはＮＨを表し、
Ｙは、−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキニル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−、−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−または−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表し、
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｘ２は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ハロ、ヒドロキシまた
はＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル；またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルオキシ−を表すか、或はＲ４は、Ｃ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ７Ｒ８、−カルボニル−ＮＲ９Ｒ１０またはＨｅｔ３−カルボニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表すか、或はＲ１２は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−、またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２０およびＲ２２は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはＣ１−
４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を表すか、或はＲ２１は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−、アミノＣ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４またはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ９またはＨｅｔ１０は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−またはアミノ−Ｃ１−４アルキル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１は、インドリルまたは
Figure 0004887151
から選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１２は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１４は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１５は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１６は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１およびＨｅｔ２２は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２３は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択され
る複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は、各々独立して、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド体、薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体に関する。
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如き
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−２アルキルは、メチルまたはエチルを定義するものであり、
Ｃ１−３アルキルは、炭素原子数が１から３の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義するものであり、
Ｃ１−５アルキルは、炭素原子数が１から５の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−５アルキルおよび炭素原子数が６の高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを包含させることを意味し、
Ｃ１−７アルキルは、これにＣ１−６アルキルおよび炭素原子数が７の高級同族体、例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどを包含させることを意味し、
Ｃ３−９アルキルは、炭素原子数が３から９の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを定義するものであり、
Ｃ２−４アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が２から４の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−９アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から９の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどを定義するものであり、
Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり、
Ｃ１−４アルキルオキシは、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルオキシは、これにＣ１−４アルキルオキシおよび高級同族体、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを包含させることを意味し、
ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ置換基を２個、３個または可能ならばそれ以上の数で有するＣ１−４アルキル（この上で定義した如き）、例えばトリフルオロメチルなどの総称である。
本明細書の上および本明細書の以下で用いる如き用語「ホルミル」は、式−ＣＨ（＝Ｏ）で表される基を指す。Ｘ１が二価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す時、前記基は式（Ｉ）で表される化合物のＲ３、Ｒ４を持つ環状部分に炭素原子によって結合しており、そしてＸ２が二価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す時、前記基は式（Ｉ）で表される化合物のＲ１、Ｒ２を持つフェニル部分に炭素原子によって結合している。
この上に示した定義および本明細書の以下に記述する如き複素環は、これにそれの可能なあらゆる異性体を包含させることを意味し、例えば、ピロリルにはまた２Ｈ−ピロリルも含まれ、トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが含まれ、オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれ、チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが含まれ、ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが含まれる。
その上、この上に示した定義および本明細書の以下に記述する如き複素環は、適宜、環の炭素またはヘテロ原子のいずれかを通して式（Ｉ）の分子の残りと結合していてもよい。従って、例えば、当該複素環がイミダゾリルの時、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであってもよく、それがチアゾリルの時、これは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであってもよく、それがトリアゾリルの時、これは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであってもよく、それがベンゾチアゾリルの時、これは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであってもよい。
本明細書の上に記述した如き薬学的に許容されうる付加塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
本明細書の上に記述した如き薬学的に許容されうる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩など、およびまた薬学的に許容されうるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩である。
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することでそれらを遊離の酸もしくは塩基形態に変化させることも可能である。
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」に、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含させる。そのような溶媒和物は例えば
水化物、アルコラートなどである。
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能ないろいろな異性体ばかりでなく立体配座形態を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的および立体配座的異性体の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマー、鏡像異性体および／または配座異性体を含有する。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明確には示してはいないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
本発明に従う化合物の１番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ＺがＯ、ＮＨまたはＳを表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨＲ１６−ＮＨ−を表し、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−または
フェニルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ａｒ３−オキシ、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルオキシ−を表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２−、−ＮＲ７Ｒ８、−カルボニル−ＮＲ９Ｒ１０またはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−を表すか、或はＲ１２がＣ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１６が水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−、アミノＣ１−４アルキル−、モノ
−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８が各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４またはＨｅｔ８が場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７が各々独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０が各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ９またはＨｅｔ１０が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−またはアミノ−Ｃ１−４アルキル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がインドリルまたは
Figure 0004887151
から選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１４が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１５が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１６がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９が各々独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５が各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ＺがＮＨを表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−または−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を表し、
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１または−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ１が−ＮＲ１１、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２またはＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５またはＨｅｔ１を表し、さらなる態様では、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキニル−またはＨｅｔ１を表し、特に、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ２−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
Ｒ１３が水素またはＨｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５が水素を表し、
Ｒ１６が水素、またはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１７が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチルを表し、
Ｒ１８が水素、または場合によりヒドロキシまたはフェニルで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１９が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチル、更により特別には水素を表し、
Ｒ２０が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチルを表し、
Ｒ２１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を表すか、或はＲ２１が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表し、
Ｒ２２が水素、または場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニル、好適にはピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ２１がピロリジニルまたはヒドロキシ−ピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ２２がピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルを表す。
特別な化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ＺがＮＨを表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、場合によりアミノ、モノ−も
しくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−または−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表し、更により特別には、Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−または−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を表し、Ｘ１が直接結合、Ｏまたは−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｘ２が直接結合、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、更により特別には、Ｘ２が−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−またはＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１が水素またはハロ、好適には水素、クロロ、フルオロまたはブロモを表し、
Ｒ２が水素またはハロ、好適には水素、クロロ、フルオロまたはブロモを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルオキシ、好適にはＣ１−４アルキルオキシ、更により好適にはメトキシを表し、
Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキル、好適には水素またはメチルを表し、
Ｒ１３が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１４が水素を表し、
Ｒ１５が水素を表し、
Ｒ１６およびＲ１７が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１７およびＲ１９が各々独立して水素、または場合によりフェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２０およびＲ２１が各々独立して水素、または場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１およびＨｅｔ２２が各々独立して場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリジノニルもしくはピペリジニルから成る群から選択される複素環を表す。
好適な化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ＺがＮＨを表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−またはＣ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル；アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃを表し、
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１または−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ１が−ＮＲ１１、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２またはＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５またはＨｅｔ１を表し、さらなる態様では、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキニル−またはＨｅｔ１を表し、特にＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ２−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを表し、Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す。
さらなる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ＺがＮＨを表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−または−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−を表し、
Ｘ１が−ＮＲ１１、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
Ｘ２が直接結合、−ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１がハロを表し、特にＲ１がクロロ、フルオロまたはブロモを表し、５位に位置し、
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ２−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ１２がＣ１−４アルキルを表すか或はＲ１２がＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニルを表し、
Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキル−で置換されていてもよいモルホリニルもしくは
ピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１４がモルホリニルを表す。
本発明のさらなる態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物を下記の群から選択する：４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１６−イル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ，１４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１２，１］ベンゾジオキサアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−１１（１２Ｈ）−オン，１８−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，９，１２，１］ベンゾトリオキサアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−８，９，１１，１２，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１（１２Ｈ）−オン，１８−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，
１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２，１５（１４Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１２ａ，１３，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，２０−クロロ−８，９，１０，１１，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−９，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−１０，１１，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１３（１０Ｈ，１４Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−１１，１２，１５，２０−テトラヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１６］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−１１，１６（８Ｈ，１７Ｈ）−ジオン，２１−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１５、１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１１，１５（１２Ｈ，１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１３，１４，１７，２２−ヘキサヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−１６−フルオロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１−（１−メチルエチル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１−（フェニルメチル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１２−（１−メチルエチル）−、４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１２，１２−ジメチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１２−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１３−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１−（１−メチルプロピル）−、
９，１１−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｉ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１４，１９（５Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１６，１７，１８，１８ａ，２０，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１３（１０Ｈ，１４Ｈ）−ジオン，１１，１２，１５，２０−テトラヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−９，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１０，１１，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１８−フルオロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−１６−フルオロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−１７−フルオロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−１６−フルオロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−１７−フルオロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−、
９，１１−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｉ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１４，１９（５Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，３−クロロ−１６，１７，１８，１８ａ，２０，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ
−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１０−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−１１−（１−ヒドロキシエチル）−２０−メトキシ−、４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−１３−（１−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−１１−（ヒドロキシメチル）−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−１３−（ヒドロキシメチル）−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１４］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−９，１４−ジオン，２０−クロロ−１０，１１，１２，１３，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，２０−クロロ−８，９，１０，１１，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，２０−クロロ−１９−フルオロ−８，９，１０，１１，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−１０−エチル−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
１，２２−エタンジイリデン−５Ｈ，１７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｈ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１４（１５Ｈ）−オン，７−クロロ−１０，１１，１２，１３，１８，１９，１９ａ，２０−オクタヒドロ−
２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１３（１４Ｈ）−オン，２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−、
１４Ｈ−４，６−エタンジイリデン−９，１３−メタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−１５（１６Ｈ）−オン，２２−クロロ−９，１０，１１，１２，１７，１８，１９，２４−オクタヒドロ−２６−メトキシ−、
１３Ｈ−４，６−エタンジイリデン−９，１２−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−１４（１５Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１６，１７，１８，２３−オクタヒドロ−２６−メトキシ−、
１４Ｈ−４，６−エタンジイリデン−１０，１３−エタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−１５（１６Ｈ）−オン，２２−クロロ−９，１０，１１，１２，１７，１８，１９，２４−オクタヒドロ−２７−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−１０−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］アセチル］−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−１０−［［２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル］アセチル］−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−１０−［［２−（ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセチル］−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］アセチル］−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−１０−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］アセチル］−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−［［（２−メトキシエチル）アミノ］アセチル］−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−［［（３−メトキシプロピル）アミノ］アセチル］−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−（４−モルホリニルア
セチル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−［（４−メチル−１−ピペラジニル）アセチル］−、
４，６−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−ブロモ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，フェニルメチルエステル、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｍ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，２１−クロロ−９，１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｍ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，２１−クロロ−２０−フルオロ−９，１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１３，１４，１５，１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１３，１４，１５，１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−チオン，１９−クロロ−１８−フルオロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２１−デカヒドロ−２２−メトキシ−１５−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−９，１２（８Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−１０，１１，１４，１９−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１１，１１−ジメチル−、
９，１１−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｉ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１４，１９（５Ｈ，１３Ｈ）−ジオン，３−クロロ−１６，１７，１８，１８ａ，２０，２１−ヘキサヒドロ−１７−ヒドロキシ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，２０−クロロ−９，１２，１３，１４，１７，２２−ヘキサヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン，２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−１６−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１０−（２−メトキシエチル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１６］ベンゾキサト
リアザシクロノナデシン−１２，１６（１３Ｈ，１７Ｈ）−ジオン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１７］ベンゾキサトリアザシクロエイコシン−１２，１７（１８Ｈ）−ジオン，２２−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２４−ノナヒドロ−２５−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［１，２−ｌ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１７（１８Ｈ）−ジオン，２２−クロロ−９，１０，１１，１４，１５，１６，１６ａ，１９，２４−ノナヒドロ−２５−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１１，１１−ジメチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［１，２−ｌ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１７（１８Ｈ）−ジオン，２２−クロロ−９，１０，１１，１４，１５，１６，１６ａ，１９，２４−ノナヒドロ−１５−ヒドロキシ−２５−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−１４−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−１４，１４−ジメチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−１４−（フェニルメチル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−１４−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１１−メチル−、
１，２１−エタンジイリデン−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［１，２−ｉ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１３，１８（１９Ｈ）−ジオン，７−クロロ−１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６−ヘプタヒドロ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１０−メチル−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１１−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−１１−（１−ヒドロキシエチル）−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−１３−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−１３，１３−ジメチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−１３−（フェニルメチル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−９，１０，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−１３−（１−ヒドロキシエチル）−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２，１５（１６Ｈ）−ジオン，２０−クロロ−９，１０，１１，１３，１４，１７，２２−ヘプタヒドロ−１４−（１−ヒドロキシエチル）−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１０［２−（４−モルホリニル）エチル］−、
カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル，
カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル，
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−１１−（ヒドロキシメチル）−２１−メトキシ−、１，２１−エタンジイリデン−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［１，２−ｉ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１３，１８（１９Ｈ）−ジオン，７−クロロ−１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６−ヘプタヒドロ−１５−ヒドロキシ−２３−メトキシ−、
カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル，
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，１４−アミノ−２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−、
カルバミン酸，（１８−クロロ−１１，１２，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１３−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１３］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−１２−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル，
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−１３−ヒドロキシ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１３，１６−エタノ−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２，１５］ベンゾキサテトラアザシクロオクタデシン−１１（１２Ｈ）−オン，２０−クロロ−９，１０，１４，１５，１７，２２−ヘキサヒドロ−２５−メトキシ−、
８Ｈ−４，６−エタンジイリデン−１２，１５−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１１（１２Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１３，１４，１６，２１−ヘキサヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２，１６−メタノ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１１（８Ｈ）−オン，２０−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１５，１７，２２−オクタヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１２，１３−ジメチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−１３−エチル−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１７−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−１２−（ヒドロキシメチル）−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，２０−クロロ−８，９，１０，１１，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−１４−ヒドロキシ−２３−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１４，１７−エタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３，１６］ベンゾキサテトラアザシクロノナデシン−１２（１３Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１５，１６，１８，２３−オクタヒドロ−２６−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１３，１６−エタノ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１５］ベンゾキサトリアザシクロオクタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，２０−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１７，２２−オクタヒドロ−２５−メトキシ−、
１２Ｈ−４，６−エタンジイリデン−１３，１７−メタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１６］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−１２−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２５−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１３，１４−ジメチル−、４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−１４−エチル−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−１３−（ヒドロキシメチル）−２１−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１５−エチル−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１４，１５−ジメチル−、４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロヘノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，２０−クロロ−１４−（ジメチルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−。
本発明の特別な態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物を下記の群から選択する：
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１３−（２−メチルプロピル）−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１８−フルオロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２１−デカヒドロ−２２−メトキシ−１５−メチル−、
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
１２Ｈ−４，６−エタンジイリデン−１３，１７−メタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１６］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−１２−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２５−メトキシ−、
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベ
ンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１３，１４−ジメチル−、４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１５−エチル−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、または
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１４，１５−ジメチル−。
他の特殊な群の化合物は下記である：
−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）で表される化合物、
−Ｘ１−が−ＮＲ１１−、特に−ＮＨ−を表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ１がフルオロ、クロロまたはブロモを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ２がフルオロ、クロロまたはブロモを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ２がＨｅｔ１、特に場合によりメチルで置換されていてもよいチアゾリルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ２がＣ２−６アルキニル−、特にエチニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ２がＡｒ５、特に場合によりシアノで置換されていてもよいフェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ４がメトキシを表しそして前記メトキシが式（Ｉ）で表される化合物の７位に位置する式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ２−から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、特にモルホリニルで置換されているプロピルオキシを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキル−、特にメチルであるか或はＲ１２がＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル、特にｔ−ブチル−オキシ−カルボニル−である式（Ｉ）で表される化合物、
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式（Ｉ）で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｈｅｔ３が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式（Ｉ）で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
Ｈｅｔ１２が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、好適には窒素原子を通して式（Ｉ）で表される化合物の残りと結合しているモルホリニルを表す式（Ｉ）で表される化合物。
本発明のさらなる態様では、前記式（Ｉ）で表される構造物のＸ２置換基が２’位に位置し、Ｒ１置換基が４’位に位置していて水素またはハロを表し、Ｒ２置換基が５’位に位置していてハロを表し、Ｒ３置換基が２位に位置しそしてＲ４置換基が７位に位置する。別法として、前記式（Ｉ）で表される構造物のＸ２置換基が３’位に位置し、Ｒ１置換基が４’位に位置していて水素またはハロを表し、Ｒ２置換基が５’位に位置していてハロを表し、Ｒ３置換基が２位に位置しそしてＲ４置換基が７位に位置する。
本発明の化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常に用いかつ例えば下記の文献；「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」−２４巻（パート４）、２６１−３０４頁 Ｆｕｓｅｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１巻（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎｇ Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１３０−１３７などに記述されている数種の標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能である。
Figure 0004887151
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−またはＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表し、
Ｘ３およびＸ４は、場合により保護されていてもよい官能基、例えば第一級もしくは第二級アミン、ヒドロキシ、水素またはハロ（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）などを表し、これらがこれらと結合しているそれぞれＹ１およびＹ２置換基と一緒に反応することで式（Ｉ）で定義した如き二価のＹ基が生じる。
本説明の実験部分に更に例示するように、特別な群の化合物は−Ｘ１−が−Ｏ−を表す式（Ｉ）で表される化合物であり、このような化合物を本明細書では以降式（Ｉ’）で表される化合物と呼び、これの調製を一般的には下記の合成スキームを用いて実施する。本発明の化合物の調製は、公知の６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＩＩ’）または６−アセトキシ−７−ベンジルオキシ−４−クロロキナゾリン（ＩＩａ）［これらの調製はそれぞれ商業的に入手可能なベラトルム酸および４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施可能である］を用いて出発して実施可能である。
後者の化合物と適切な置換アニリン（ＩＩＩ’）［アニリン自身の調製は反応スキーム４−８に従って実施可能である］の連成を標準的な条件、例えば撹拌を４０−１００℃の範囲の高温のプロパノール中で３−１２時間行うことなどで中間体化合物（ＩＶ’、ＩＶａ）を生じさせる（スキーム１）。
Figure 0004887151
Ｖ＝水素または保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基など、
Ｒ２３は、Ａｒ３、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表すか、或はＲ２３は、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニルまたはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ｘ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである。
式（ＩＶ’−ＩＶａ）で表される中間体に脱保護をＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９８に記述されているようにして受けさせた後に閉環をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で受けさせることで目標の化合物（Ｉ’−Ｉ’ａ）を生じさせる（スキーム２−ここで、ＶおよびＲ１６は本明細書の上に定義した通りである）。
Figure 0004887151
別法として、Ｙが−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−または−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表す式（Ｉ’ｂ）で表される化合物の調製を下記の合成スキームを用いて実施する。式（ＩＶｂ）で表される中間体を本明細書の上に記述した如く入手する。脱保護に続いて適切なアミノ化アルコールを用いて相当するエーテルを標準的な条件下で生じさせることで式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を生じさせる。脱保護に続く閉環で式（Ｉ’ｂ）で表される目標化合物を生じさせる。
Figure 0004887151
Ｖ＝水素または保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基など、または固相化学の場合、分子の残りが結合している樹脂、
Ｒ２３は、Ａｒ３、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表すか、或はＲ２３は、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニルまたはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、ここで、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｈｅｔ１２、Ｈｅｔ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＨｅｔ３は、式（Ｉ）で表される化合物に関して定義した通りである。
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−
６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−またはＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表す。
式（Ｉ’ｂ）で表される化合物のより具体的な合成例を反応スキーム９−１２に示す。
Ｘ２が−Ｏ−を表す化合物の場合、式（ＩＩＩａ）で表される適切な置換アニリンを一般的には商業的に入手可能なニトロ−フェノール（Ｘ）とα，ω保護ハロゲン置換アルコール（ＸＩ）からアルカリ性条件下の反応に不活性な溶媒中で生じさせ、例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）をＫ２ＣＯ３の存在下で用いることなどで生じさせる。次に、その結果として生じたニトロ−フェニル誘導体（ＸＩＩ）に還元を標準的条件に従い、例えば鉄／酢酸を用いて受けさせることなどで式（ＩＩＩａ）で表される置換アニリンを生じさせる（スキーム４）。
Figure 0004887151
Ｘ２が−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表す化合物の場合、式（ＩＩＩｂ）で表される適切な置換アニリンを一般的には商業的に入手可能な２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）とアミン置換アルコール（ＸＩＶ）から生じさせるが、この場合、１番目の段階で、還元アミノ化を標準的な条件、例えばＮａＢＨ４およびチタン（ｉｖ）イソプロポキサイドを還元剤として溶媒としてのエタノール中で用いることなどで、式（ＸＶ）で表されるニトロ−ベンジルアミンを生じさせる。
次に、その遊離第一アルコールに保護を本技術分野で公知の手順、例えば無水酢酸をピリジンの存在下で用いるエステル化反応などで受けさせる。
次に、そのようにして得た式（ＸＶＩ）で表される中間体に還元を標準的条件に従って、例えば水素添加分解（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、チオフェン、ＭｅＯＨ）または塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ）などを用いて受けさせることなどで式（ＩＩＩｂ）で表される置換アニリンを生じさせる（スキーム５）。
Figure 0004887151
この上に挙げた２種類の代替形態の方法を用いて、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドを式（ＩＩＩｂ）で表される適切な置換アニリンに変化させた。１番目の方法（スキーム５ａ）では、４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドに第一級アミノ酸による還元アミノ化を受けさせることで式（ＩＩＩｂ）で表される適切な置換アニリンを得た。
アルデヒド１が１０ミリモルでアミノ酸２が２０ミリモルでＫＦが１９ミリモルで４％のチオフェン（ＤＩＰＥ中）が１ｍＬでＰｔ／Ｃ（ＴＨＦもしくはＭｅＯＨ中のスラリー）が１ｇのメタノール溶液を１気圧の水素下で５０℃で撹拌する（スキーム５ａ）。水素の消費量が４当量になった後（典型的には４８時間後）に反応混合物を濾過した後、無水Ｂｏｃを３当量加える。次に、その溶液を室温で１−３時間撹拌し（ＬＣＭＳ監視）た後、ＭｅＯＨ中６Ｎのアンモニアを過剰量で加えて撹拌を１時間継続することで余分な無水Ｂｏｃを処理する。最後に、その溶液に蒸発乾固を受けさせ（カルバミン酸ｔ−ブチルの昇華を観察）た後、その結果として生じたＢｏｃ保護Ｎ−ベンジルアミノ酸４をＨＰＬＣで精製する。Ｒ’が水素に相当しない時には、Ｂｏｃ保護アニリン５を主生成物として観察する。この場合には方法Ｂを用いてタイプ４のアニリンを得ることができる（下記参照）。
Figure 0004887151
式（ＩＩＩｂ）で表される適切な置換アニリンを得る２番目の方法は、第一級および第二級アミノ酸、塩酸アミノ酸、Ｎ−メチルアリルアミンおよびメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールに４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド１および４−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド６による還元アミノ化を受けさせる方法であった（スキーム５ｂ）。全収率は１３から１００％の範囲内で多様である。
５ミリモルのアミン７と５ミリモルのアルデヒド１または６を３０ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液（懸濁液）に５ミリモルのチタン（ＩＶ）ｔ−ブトキサドおよび５ミリモルのＤＩＰＥＡ（７が塩酸塩の場合）を加える［Ｔｉ（ＩＶ）イソプロポキサイドを用いると、７がアミノ酸ｔＢｕエステルの場合にはエステル交換が一度観察された。この場合の還元は予想外に発熱反応であり、その熱によってそのような副反応が起こる可能性がある］。撹拌を１５分間行った後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを１２ミリモル加えて撹拌を１−５時間継続する（ＬＣＭＳ監視）。次に、この反応物を１０−２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した後、撹拌を発泡が止むまで継続する。その結果として生じた乳液をＰ３焼結ガラスフィルターの上に置いて濾過した後、ジクロロメタンで洗浄する。その有機層を分離した後、その水相にジクロロメタンによる抽出を受けさせる。その有機層を一緒にして硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で乾燥させた後、濾過しそして溶媒を蒸発させることで粗Ｎ−ベンジルアミン８を得るが、これの純度は一般に次の反応段階で用いるに充分なほど高い。
Ｒが水素の時には、そのような第二級アミンの塩化メチレン溶液に無水Ｂｏｃまたはクロロ蟻酸ベンジルをそれぞれ３当量およびＤＩＰＥＡを３当量加えて撹拌を室温で１６−２４時間行うことで、前記アミンにＢｏｃもしくはＣｂｚ基による保護を受けさせてもよい。Ｒ’がかさ高い時には、Ｂｏｃによる保護は一般に遅く、塩化メチレン中で長時間還流させる必要がある。次に、メタノール中６Ｎのアンモニアを添加して撹拌を室温で１時間行うことで余分な保護基を処理する。溶媒を蒸発させた後、その生成物をＲＰ ＨＰＬＣで精製する。
Figure 0004887151
次に、そのようにしてベンジルアミン８に還元を水素添加分解でか或はＲ’が二重結合を含有する場合には塩化錫（ＩＩ）を用いた還元のいずれかで受けさせる。
水素添加分解によるニトロ還元
ベンジルアミン８をメタノール（または酢酸エチルまたはＴＨＦ）に溶解させ、Ｐｔ／Ｃ（ＥｔＯＡｃ中のスラリー）を１ｇおよびチオフェン（ＤＩＰＥ中４％を１ｍＬ）を加え、５０℃において１気圧の水素下で撹拌する（スキーム３、段階ａ）。水素消費量が３当量になった後、その混合物をジカライトの上に置いて濾過する。溶媒を除去することで粗アニリン９を得るが、これの性質および純度に応じて、それにヘプタンを用いた結晶化を受けさせるか、ＨＰＬＣによる精製を受けさせるか、或はそれを粗生成物として次の反応段階で用いてもよい。
塩化錫（ＩＩ）によるニトロ還元
このような方法を用いたのは、Ｒ’が二重結合を含有することで水素添加分解による還元を実施するのが不可能な時であった。
粗ニトロ化合物８が入っているエタノール溶液に塩化錫（ＩＩ）二水化物を５当量加える（スキーム３、段階ｂ）。この混合物を５０℃で１．５時間撹拌する。次に、この溶液を室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレンを加える（発泡）。その結果として生じた乳液をＰ３焼結ガラスフィルターの上に置いて濾過する。その有機層を分離した後、無水炭酸カリウムで乾燥させ、濾過しそして溶媒を除去することで粗アニリン９を得るが、これの純度は一般に次の反応段階で用いるに充分なほど高い。
Ｘ２が−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を表す化合物の場合、一般に、反応スキーム６に従って式（ＩＩＩｃ）で表される適切な置換アニリンを生じさせる。
１番目の段階で、例えば本技術分野で公知のヒドロキシルアミンによる縮合反応などを用いて、公知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）を相当するオキシム（ＸＶＩＩ）に変化させる。
次に、前記式ＸＶＩＩで表されるオキシムとハロゲン置換アルキルアセテートをアルカリ条件、例えばＫ２ＣＯ３をＤＭＳＯ中で用いることなどで反応させた後、そのニトロ基に還元を例えば水素添加分解（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、チオフェン、ＭｅＯＨ）または塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ）などを用いて受けさせることで式（ＩＩＩｃ）で表される適切な置換アニリンを生じさせる。
Figure 0004887151
Ｘ２が直接結合を表しそしてＹがＣ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表す化合物の場合、一般に、反応スキーム７に従って式（ＩＩＩｄ）で表される適切な置換アニリンを生じさせる。
１番目の段階で、公知の２−ニトロ−安息香酸（ＸＸ）にアミド化を本技術分野で公知の条件を用い、例えば（ＸＸ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた混合物に式（ＸＸＩ）で表されるヒドロキシル化アミンを１，１’カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールの存在下で滴下することなどで受けさせることで式（ＸＸＩＩ）で表される中間体を生じさせる。
次に、その遊離第一級アルコールに保護を本技術分野で公知の手順を用い、例えば無水酢酸によるエステル化反応をピリジンの存在下で行うことなどを用いて受けさせる。次に、そのようにして得た式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体に還元を標準的条件、例えば水素添加分解（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、チオフェン、ＭｅＯＨ）または塩化錫（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ）などで受けさせることで式（ＩＩＩｄ）で表される置換アニリンを生じさせる。
Figure 0004887151
Ｘ２が直接結合を表す化合物の場合、一般に、反応スキーム８に従って式（ＩＩＩｅ）で表される適切な置換アニリンを生じさせる。１番目の段階で、公知の２−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）にアルケン置換を本技術分野で公知の条件、例えば式（ＸＸＩＶ）で表される適切なホスホニウム塩を用いたウィッティヒ反応などを用いて受けさせることで式（ＸＸＶ）で表される中間体を生じさせる。その遊離カルボン酸にエステル化を標準的条件、例えば酸性条件下でエタノールを用いることなどで受けさせた後、式（ＸＸＶＩ）で表される中間体に還元を受けさせることで所望の式（ＩＩＩｅ）で表される置換アニリンを生じさせる。
Figure 0004887151
−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２がアミン−アミドリンカーを含んで成る、即ち−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２が−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−Ｃ１−２アルキル−もしくは−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｈｅｔ２２−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−Ｃ１−２アルキル−を表す式（Ｉ’ｂ）で表される化合物の調製では、ｍが１、２または４の場合には反応スキーム９に従うか或はｍが３の場合には反応スキーム１０に従って調製を実施した。
Figure 0004887151
Ｎ−ベンジルアミノ酸４もしくは９（スキーム５ａおよび５ｂを参照）をイソプロパノールに入れることで生じさせた溶液にクロロキナゾリン１０（スキーム９ａ）を１当量加える。その結果として生じた溶液を８０℃で２−２４時間撹拌することで１１を得る（ＬＣＭＳ監視）。次に、その混合物を室温に冷却した後、６Ｎのアンモニアメタノール溶液を加える。撹拌を１時間行った後の溶液に蒸発乾固を受けさせる。次に、その粗フェノール１２を乾燥ＤＭＦに再溶解させ、炭酸セシウムを５当量添加した後、室温で１時間撹拌する。次に、その結果として生じたフェエノラートにＢｏｃ−アミノアルキルブロマイドを１−１．２当量（過剰なアルキル置換を防止）加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させた後、ジカライトの上に置いて濾過することでセシウム塩を除去する。それによって粗Ｂｏｃ−アミノアルキル置換フェノール１３を得る。
Figure 0004887151
スキーム９ｂに示すように、次に、１３のジオキサン溶液を６ＮのＨＣｌ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）の存在下では６０℃で一晩撹拌するか或はＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＩＳ（９０：８：２）（Ｒ＝ｔＢｕ）の存在下では室温で撹拌することでエステル官能に加水分解を受けさせかつＢｏｃ基１個または２個以上を除去する。蒸発乾固を行った後、結果として生じたアミノ酸１４を乾燥ＤＭＦに再溶解させ、ＤＩＰＥＡを６当量添加した後、それを、３当量のＨＢＴＵ（またはＰｙＢＯＰ）２を乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液に滴下する。この溶液の撹拌を室温で１時間行った後、溶媒を蒸発させることで粗大環状物１５ａを得て、それをＲＰ ＨＰＬＣで精製する。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させてそれを水中の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後に炭酸カリウムで乾燥させそして溶媒を蒸発させることで予備精製を実施することができる。このシーケンスの収率はアニリン４または９から出発して１０−６５％である。
Ｃｂｚ基を存在させた場合には、粗大環状物１５ａ（Ｒ””＝Ｃｂｚ）を４８％のＨＢｒ水溶液に溶解させて室温（ＲＴ）で１−２時間撹拌することでＣｂｚ基を除去した後に精製を行ってもよい。その反応混合物の濃縮を行いそして炭酸カリウム固体を用いて反応を消滅させた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出（溶解性に問題がある場合にはメタノールを添加）で脱保護された大環状物１５ｂを得た後、ＲＰ ＨＰＬＣを用いた精製を同様に行う。Ｃｂｚ保護基除去の収率はＬＣＭＳにより定量的である。
Ｎ−ベンジルアミノ酸４もしくは９をイソプロパノールに入れることで生じさせた溶液にクロロキナゾリン１０（スキーム１０ａ）を１当量加える。その結果として生じた溶液を８０℃で２−２４時間撹拌することで１１を得る。次に、その混合物を室温に冷却した後、６Ｎのアンモニアメタノール溶液を加える。撹拌を１時間行った後の溶液に蒸発乾固を受けさせる。次に、その粗フェノール１２を乾燥ＤＭＦに再溶解させ、炭酸セシウムを５当量添加した後、室温で１時間撹拌する。次に、その結果として生じたフェエノラートに４−ブロモブチロニトリルを０．８当量（過剰なアルキル置換を防止）加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させた後、ジカライ
トの上に置いて濾過することでセシウム塩を除去する。
Figure 0004887151
次に、粗生成物１６を徹底的に乾燥させ、６Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ（二量化を防止）に再溶解させ、ＤＩＰＥ中のチオフェン溶液をいくらか添加（脱塩素を防止）し、湿った状態のラネーニッケルを１気圧の水素圧力下で用いて１４℃で処理する（スキーム１０ｂ）。水素ガスの消費量が２当量になった後（典型的には１６−２４時間後）、その混合物をジカライトの上に置いて濾過しそして濃縮することで粗アミン１７を得る。次に、１７のジオキサン溶液を６ＮのＨＣｌ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）の存在下で一晩撹拌してエステル官能に加水分解を受けさせることで１８を生じさせる（そしてＲ”’＝Ｂｏｃの場合にはＢｏｃ基を除去する）。蒸発乾固を行った後、結果として生じたアミノ酸１８を乾燥ＤＭＦに再溶解させ、ＤＩＰＥＡを６当量添加した後、それを、３当量のＨＢＴＵ（またはＰｙＢＯＰ）を乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液に滴下する。この溶液の撹拌を室温で１時間行った後、溶媒を蒸発させることで粗大環状物１９を得て、それをＲＰ ＨＰＬＣで精製する。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させてそれを水中の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄することで予備精製を実施することができる。このシーケンスの収率はアニリン４または９から出発して４−３０％である。
Figure 0004887151
−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２がアミン−アミンリンカーを含んで成る、即ち−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２が−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表す式（Ｉ’ｂ）で表される化合物の調製では、一般に、反応スキーム１１に従って調製を実施した。
Figure 0004887151
５−クロロ−２−｛［（２，２−ジメトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝アニリン２０または相当するジオキソラン（還元アミノ化スキーム５ｂで調製）をイソプロパノールに入れることで生じさせた溶液にクロロキナゾリン１０を１当量加える。その結果として生じた溶液を８０℃で７−８時間撹拌することで２１を得る。次に、その混合物を室温に冷却した後、６Ｎのアンモニアメタノール溶液を加えることでアセチル基を除去する。撹拌を１時間行った後の溶液に蒸発乾固を受けさせる。次に、その粗フェノール２２に炭酸セシウムを５当量添加し、１時間撹拌した後、Ｂｏｃ−アミノアルキルブロマイド（１．０−１．２当量）または５−ブロモブチロニトリル（０．８当量）を加え、次に、その混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、ジクロロメタンに再溶解させた後、ジカライトの上に置いて濾過することでセシウム塩を除去する。それによって保護されたアミノアルキル置換フェノール２３を得る。そのブチロニトリル置換フェノールに最初に水添を上述した条件下で受けさせることで相当するアミンを生じさせる。
次に、前記化合物を６ＮのＨＣｌとジオキサンに溶解させた後、その結果として生じた混合物を６０℃で約２４時間撹拌する（ＬＣＭＳ監視、イミン２４の生成を観察）（スキ
ーム１１）。この反応が完了した後の混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液の中に注意深く注ぎ込むか或は蒸発乾固させる（ゆっくりではあるが分解が起こる）。１番目のケースでは、前記イミンに塩化メチレンによる抽出を受けさせ、炭酸カリウムを用いた乾燥を受けさせた後直ちにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加して還元を受けさせることで相当するアミンを生じさせる。後者の場合には、その油状残留物を塩化メチレンに再溶解させた後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを過剰量で添加することで相当するアミンを生じさせる。飽和炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンを用いた抽出を行った後に炭酸カリウムを用いた乾燥を行いそして溶媒を除去することで粗大環状物２５を得るが、それをＲＰ ＨＰＬＣで精製してもよい。
−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２がアミド−アミドリンカーを含んで成る、即ち−Ｘ１−Ｙ−Ｘ２が−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−または−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−ＣＯ−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表す式（Ｉ’ｂ）で表される化合物の調製では、一般に、反応スキーム１２に従って調製を実施した。
Figure 0004887151
反応体および条件： ａ）ｉ）ＰＬ−ＤＣＣ樹脂、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、室温、５時間；ｉｉ）ポリスチレン−メチルイソシアネート、重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム、室温、１２時間； ｂ）ｉ）クロロキナゾリン、ｉＰｒＯＨ、５５℃、３時間；ｉｉ）ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３、室温、２時間； ｃ）ＣｌＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２ＣＨ３、Ｋ２ＣＯ３； ｄ）濃ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、６０℃、１２時間； ｅ）ＰｙＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、室温、３時間。
この手順では、アニリン２６と適切なアミノ保護アミノ酸の連成を本技術分野で公知の条件を用いて起こさせることで式２７で表されるアミドを生じさせる［例えば本明細書の以下に示す実施例Ａ４２ｄ）を参照］。次に、クロロキナゾリンを用いた連成を標準的条件、例えば撹拌を４０−１００℃の範囲の高温のプロパノール中で３−１２時間行うことなどで起こさせることで、式２８で表される中間体を生じさせる。適切なハロアセテートを用いたアルキル置換に続く脱保護そして閉環、即ち本分野の技術者に公知の条件を用いたアミド生成で、式３０で表される化合物を生じさせる。式２８で表される中間体に脱保
護をＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９８に記述されているようにして受けさせることができる。
別法として、相当するオレフィンに閉環複分解を受けさせることで式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる（スキーム１３）。この反応は特にＹが−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ３−９アルキル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたは−Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−を表すか或はＹが場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−を表す式（Ｉ）で表される化合物の場合に有用であり、それを本明細書では以降式（Ｉ’ｃ）で表される化合物と呼ぶ。
１番目の段階で式（ＩＩＩｅ）で表されるアニリンと４−クロロキナゾリン（Ｉｂ）を標準的条件、例えば撹拌を４０−１００℃の範囲の高温のプロパノール中で３−１２時間行うことなどで連成させる。式（ＩＶｃ）で表される中間体に脱保護をＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、１９９８に記述されているようにして受けさせた後、適切な臭化アルキル（ＸＸＸＩＩ）によるアルキル置換を本技術分野で公知の条件、例えば撹拌をＣｓ２ＣＯ３の存在下で室温の反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など中で一晩行うことなどで受けさせることで、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表されるオレフィンを生じさせる。Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版、１９８５、１０３６−１０３９頁に記述されている如き閉環複分解で式（Ｉ’ｃ）で表される化合物を生じさせるが、場合により、それに還元を本技術分野で公知の条件を用い、例えば撹拌をＰｔ／Ｃの存在下で溶媒としてのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）／メタノール中でＨ２雰囲気下室温で３−１０時間行うことなどで受けさせることができる。式（ＩＩＩｅ）で表されるアニリンの合成を、式２７で表されるアミドの合成（この上に示したスキーム１２）と同様に、相当するアミンにアシル化を受けさせることで実施する。
Figure 0004887151
必要または望まれるならば、以下に示すさらなる段階のいずれか１つ以上をいずれかの順で実施してもよい：
（ｉ）いくらか残存する保護基１種または２種以上の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態の別のＮ−オキサイド、薬学的に許容されうる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｖｉ）式（Ｉ）で表される化合物が（Ｒ）鏡像異性体と（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られた場合には前記混合物を分割して所望の鏡像異性体を得る。
式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体
化学異性体を本発明に従うさらなる化合物に本技術分野で公知の手順で変化させることができる。
本分野の技術者は、この上に記述した方法では中間体化合物の官能基を保護基でブロックしておく必要があり得ることを理解するであろう。
保護しておくのが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基にはＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
官能基の保護および脱保護は反応段階前または後に実施可能である。
加うるに、従来技術で公知の方法を用いて、式（Ｉ）で表される化合物が有するＮ原子にＣＨ３−Ｉによるメチル置換を適切な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で受けさせることも可能である。
また、本技術分野で公知の官能基変換手順に従って前記式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能であり、それらのいくつかの例を本明細書の以下に挙げる。
また、三価の窒素をこれのＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って前記式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、前記式（Ｉ）で表される出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などでジアステレオマーを分離することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、
例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
本明細書の上に挙げた反応手順で用いる如き中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。しかしながら、本発明では、式（Ｉ）で表される化合物の合成で更に下記を提供する：
ａ）式（ＩＩＩ）
Figure 0004887151
［式中、
Ｖは、水素または保護基、好適にはメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択される保護基を表し、
Ｙは、−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ−で置換されていてもよい−Ｃ３−７アルケニル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＳ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−、−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−または−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表し、
Ｘ２は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−；ハロで置換されているＣ１−６アル
コキシ−；ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−を表すか、或はＲ１２は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２０およびＲ２２は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を表すか、或はＲ２１は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１４は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１５は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１６は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１およびＨｅｔ２２は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は、各々独立して、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
１つの態様における式（ＩＩＩ）で表される中間体には、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＩＩＩ）で表される中間体が含まれる：
Ｖが水素または保護基、好適にはメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジルまたはトリアルキルシリルから成る群から選択される保護基を表し、
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ３−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−ＮＲ１５−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１３、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１４およびＲ１５が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選択され、
Ｈｅｔ１がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１３が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１４が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１５が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１６がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていて
もよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９が各々独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５が各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
特に下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＩＩＩ）で表される中間体：
ｉ）Ｖが水素、メチルまたはエチルを表し、
ｉｉ）Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−を表し；
ｉｉｉ）Ｙが−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−または−ＣＯ−Ｈｅｔ２０を表し、ｉｖ）Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−またはＣ１−２アルキルを表し、
ｖ）Ｘ２が−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−またはＣ１−２アルキルを表し、
ｖｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
ｖｉｉ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５またはＨｅｔ１、好適にはハロを表し、
ｖｉｉｉ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキニル−またはＨｅｔ１を表し、特にＲ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
ｉｘ）Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
ｘ）Ｒ１３がＨｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを表し、
ｘｉ）Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
ｘｉｉ）Ｈｅｔ１６がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
ｘｉｉｉ）Ｈｅｔ２０がピペリジン、ピペラジン、ピロリジニルまたは２−ピロリジノニルを表し、ここで、前記Ｈｅｔ２０が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。
ｂ）式（ＸＸＸ）
Figure 0004887151
［式中、
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−Ｃ１−５アルキル、Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、Ｈｅｔ２０、ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−またはＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−を表し、
Ｘ１は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｘ２は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能
ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を表すか、或はＲ２１は、場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミンまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を表し、
Ｒ２３は、Ａｒ３、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表すか、或はＲ２３は、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニルまたはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−、アミノＣ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４またはＨｅｔ８は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ９またはＨｅｔ１０は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−またはアミノ−Ｃ１−４アルキル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１は、インドリルまたは
Figure 0004887151
から選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１２は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２０、Ｈｅｔ２１およびＨｅｔ２２は、各々独立して、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ２３は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は、各々独立して、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
１つの態様では、前記式（ＸＸＸ）で表される中間体には下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＸＸＸ）で表される中間体が含まれる：
Ｙ１およびＹ２が各々独立してＣ１−５アルキル、ＣＯ−Ｃ１−５アルキルまたはＣＯ−ＣＨＲ１６−ＮＨ−を表し、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１、−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｃ１−２アルキル−を表し、
Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−またはＣ１−２アルキルを表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル、ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、そして
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン、ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−、ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ８、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ９−カルボニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１０−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｈｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−またはＡｒ２−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ４、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択され、
Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ７−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１６が水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３がＡｒ３、Ａｒ４−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、場合によりＨｅｔ１２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表すか、或はＲ１７がＣ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニルまたはＨｅｔ３−カルボニルから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し
Ｈｅｔ１がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−、アミノＣ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ８が各々独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４またはＨｅｔ８が場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７が各々独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ９およびＨｅｔ１０が各々独立してフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ９またはＨｅｔ１０が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−またはアミノ−Ｃ１−４アルキル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１１がインドリルまたは
Figure 0004887151
から選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環が場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ｈｅｔ１７が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９が各々独立して場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５が各々独立して場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
特に、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＸＸＸ）で表される中間体：
ｉ）Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１または−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ１が−ＮＲ１１、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
ｉｉ）Ｘ２が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２またはＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
ｉｖ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５またはＨｅｔ１を表し、さらなる態様では、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ２−６アルキニル−またはＨｅｔ１を表し、特に、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
ｖ）Ｒ２３が水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、或はＲ１７がＣ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ２−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し
ｖｉ）Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル−またはＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を表し、
ｖｉｉ）Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
ｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、さらなる態様では、Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキル−、好適にはメチルで置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
ｉｘ）Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ３が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｘ）Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１２が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｘｉ）Ｈｅｔ１６がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す。
ｃ）式（ＸＸＸＩＩＩ）
Figure 0004887151
［式中、
ｍは、１、２、３または４を表し、
Ｘ２は、直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１２、−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−またはＣ１−２アルキルを表し、
Ｙ３は、Ｃ１−５アルキル、ＣＯ−Ｃ１−５アルキルまたはＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、または場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよいＣ１−５アルキル−ＣＯ−を表し、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ１、ホルミル、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ｃ３−６シクロアルキル−、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−、Ｃ１−６アルコキシ−、Ａｒ５、Ａｒ１−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ１−６アルコキシ−；ハロ、ヒドロキシま
たはＮＲ５Ｒ６から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１８−Ｃ１−４アルキル−、フェニル−Ｃ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ１７、場合によりＨｅｔ１９−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ２−４アルケニルカルボニル−、Ｃ２−４アルケニルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、または場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１−４アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、または場合によりフェニル、インドリル、メチルスルフィド、ヒドロキシ、チオール、ヒドロキシフェニル、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミン、イミダゾイルまたはグアニジノで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１６は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１８およびＨｅｔ１９は、各々独立して、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、そして
Ａｒ１およびＡｒ５は、各々独立して、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
で表される中間体、これの薬学的に許容されうる付加塩および立体化学異性体。
特に、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体：ｉ）Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、ＮＲ１２または−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を表し、特別な態様では、Ｘ２が−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−またはＣ１−２アルキルを表し、
ｉｉ）Ｙ３がＣ１−５アルキル、ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−または−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−を表し、特別な態様では、Ｙ３が−Ｃ１−５アルキル−ＣＯ−を表し、
ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシ、好適にはハロを表し、
ｉｖ）Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５またはＨｅｔ１を表し、さらなる態様では、Ｒ２が水素、シアノ、ハ
ロまたはヒドロキシを表し、特に、Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＡｒ５を表し、
ｖ）Ｒ３が水素を表し、
ｖｉ）Ｒ１２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
ｖｉｉ）Ｒ１６が水素、またはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
ｖｉｉｉ）Ｒ１７が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチルを表し、
ｉｘ）Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
ｘ）Ｈｅｔ１６がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、
ｘｉ）Ａｒ５がフェニルを表す。
本発明の目的は、また、式（ＩＩＩ）、（ＸＸＸ）または（ＸＸＸＩＩＩＩ）で表される中間体を式（Ｉ）で表される化合物の合成で用いることも提供する。
式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩＩ）、（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩＩＩＩ）で表される中間体を包含する本発明の化合物は薬理学的特性を有することから有用である。従って、それらを薬剤として用いることができる。
本明細書の以下の実験部分に記述するように、本化合物が増殖抑制効果および抗腫瘍活性を有することを受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＦＩＴ３、ＢＬＫなど、またはＳａｒキナーゼファミリー、例えばＬｙｎ、Ｙｅｓ ｃＳＲＣなどを用いたインビトロ酵素検定で立証した。別の検定では、本化合物が増殖抑制効果を有することをいろいろな癌細胞株、特に卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３および扁平上皮癌細胞株Ａ４３２に公知の細胞毒性検定、例えばＭＴＴなどを用いることで試験した。
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に許容されうるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を治療、より詳細には細胞増殖介在性疾患の治療または予防で用いることも提供する。本明細書では以降、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に許容されうるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を本発明に従う化合物と呼ぶこともあり得る。
本発明に従う化合物が特に有用な疾患はアテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌および糖尿病性合併症、例えば網膜症などである。
本発明に従う化合物が有用であることを考慮して、細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などを治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要としている動物、例えば細胞増殖性疾患に苦しんでいるヒトを包含する哺乳動物に本発明に従う化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。前記方法は、ヒトを包含する動物に本発明に従う化合物を有効量で全身的または局所的に投与することを包含する。本分野の技術者は、本発明のＥＧＦＲ阻害薬の治療的に有効な量は増殖抑制効果を誘発するに充分な量であることとそのような量はとりわけ腫瘍の大きさおよび種類、治療用製剤中の本化合物の濃度および当該患者の条件に応じて変わることを理解するであろう。一般に、担当医は細胞増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などを治療する時に治療薬として投与すべきＥＧＦＲ阻害剤の量をケースバイケースで決定するであろう。
適切な投薬量は、一般に、治療部位の所の本ＥＧＦＲ阻害剤の濃度が結果として０．５ｎＭから２００μＭ、より一般的には５ｎＭから１０μＭの範囲内になるような量である
。そのような治療濃度を得ようとする時に、治療を必要としている患者に投与すべき量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから３００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であろう。上述したように、前記量はケースバイケースで変わり得る。そのような治療方法では、好適には、本発明に従う化合物を投与する前にそれを調合しておく。本明細書の以下に記述するように、良く知られていて容易に入手可能な材料を用いた公知手順で適切な薬剤製剤を調合する。
この上に定義した如き式（Ｉ）で表される化合物はＥＧＦＲ阻害剤として高い選択度を有することから、これらはまた受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインに印を付けるか或はそれを同定する時に用いるにも有用である。この目的で、本発明の化合物に標識を付けてもよく、特に、分子中の１種以上の原子の一部または全部をそれらの放射性同位元素に置き換えることで標識を付けてもよい。興味の持たれる標識付き化合物の例は、ヨウ素、臭素またはフッ素の放射線同位元素であるハロを少なくとも１個持たせた化合物、または１１Ｃ原子またはトリチウム原子を少なくとも１個持たせた化合物である。
１つの特別な群は、Ｒ１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）で表される化合物で構成させた群である。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）で表される化合物のいずれにもハロゲン原子を適切な同位元素に置き換えることで放射能標識を付けることができる。この目的に適したハロゲン放射性同位元素は放射性ヨウ化物、例えば１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉなど、放射性臭化物、例えば７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒなど、および放射性フッ化物、例えば１８Ｆなどである。放射性ハロゲン原子の導入は適切な交換反応を用いるか或はこの上に記述した如き手順のいずれか１つを用いて式（Ｉ）で表されるハロゲン誘導体を生じさせることで実施可能である。
興味の持たれる別の放射能標識付け形態は、ハロゲン原子を１１Ｃ原子に置き換えるか或は水素原子をトリチウム原子に置き換えることによる形態である。
従って、式（Ｉ）で表される前記放射能標識付き化合物は生物学的材料の中の受容体部位に特異的に印を付ける方法で使用可能である。前記方法は、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物に放射能標識を付け、（ｂ）前記放射能標識を付けた化合物を生物学的材料に投与した後、（ｃ）前記放射能標識付き化合物からの放射を検出する段階を包含する。
用語「生物学的材料」は、これに生物学的源を有するあらゆる種類の材料を包含させることを意味する。より詳細には、前記用語は組織サンプル、血漿または体液を指すばかりでなくまた動物、特に温血動物、または動物の一部、例えば器官などを指す。
そのような放射能標識付き化合物をインビボ検定で用いる時、それを適切な組成物の状態で動物に投与しそして前記放射能付き化合物の場所を画像形成技術、例えば単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）などを用いて検出する。このような様式で、体全体に渡る個々の受容体部位の分布を検出することができかつ本明細書の上に記述した画像形成技術を用いて前記受容体部位を含有する器官を可視化することができる。そのように式（Ｉ）で表される放射能標識付き化合物を投与しそして前記放射性化合物からの放射を検出することで器官の画像を形成する方法もまた本発明の一部を構成する。
本発明は、さらなる面において、上述した細胞増殖性疾患または兆候のいずれかを治療するための薬剤を製造する時に本発明に従う化合物を用いることも提供する。
治療効果の達成に要する本発明に従う化合物（ここではまた活性材料とも呼ぶ）の量は、勿論、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態、そして治療すべき個々の疾
患または病気に伴って変わるであろう。１日当たりの適切な用量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから３００ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり１０ｍｇから１００ｍｇであろう。ある治療方法では、また、本活性材料を１日当たり１から４回服用する計画で投与することを含めてもよい。
本活性材料を単独で投与することは可能であるが、それを薬剤組成物として提供する方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を薬学的に許容されうる担体または希釈剤と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者に有害ではない意味で「受け入れられる」必要がある。
本発明の薬剤組成物は薬剤技術で良く知られている如何なる方法で調製されてもよく、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている如き方法を用いて調製可能である。治療的に有効な量の個々の化合物を活性材料として塩基形態または付加塩形態で薬学的に許容されうる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本薬剤組成物を好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与などに適した単位投薬形態物、または局所的投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの単位投薬形態物にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を決して有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位調剤として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分けた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
実験部分
本明細書では以降、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＡＤＤＰ」は１，１’−（アゾジ
カルボニル）ジピペリジンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキサイド）を意味し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウム、即ちＬｉＡｌＨ４を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＰｙＢＯＰ」は（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−，（Ｔ−４）−ホスホラス（１＋），ヘキサフルオロホスフェート（１−）を意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味し、ＲＰは逆相を意味する。
Ａ． 中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）ヘキサン酸，６−（２−メチル−６−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１）の製造
２−メチル−６−ニトロ−フェノール（０．００６５モル）とＫ２ＣＯ３（０．０２６モル）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で１５分間撹拌した後、６−ブロモ−，メチルエステルヘキサン酸（０．０１９５モル）を滴下して、その反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。それが完了した後、氷水で反応を消滅させ、そしてその混合物にトルエンによる抽出を３回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮した。その残留物をそのまま次の段階で用いたが、中間体１の収率は１００％であった。
ｂ）ヘキサン酸，６−（２−アミノ−６−メチルフェノキシ）−，メチルエステル（中間体２）の製造
中間体１（０．０１３モル）とエチルアミン（０．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）の小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体２を１．４ｇ得て、それをそのまま次の段階で用いた。
ｃ）ヘキサン酸，６−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−６−メチルフェノキシ］−，メチルエステル（中間体３）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００４５モル）と中間体２（０．００５６モル）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１日還流させた。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をＤＩＰＥで処理して、その混合物を一晩撹拌した。固体を濾過で集め、洗浄した後、乾燥させることで中間体３を得た。
ｄ）ヘキサン酸，６−［２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］−６−メチルフェノキシ］−，メチルエステル（中間体４）の製造
中間体３（０．００４５モル）とＮＨ４ＯＨ（１．５ｍｌ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体４を得た（高純度ではないが、そのまま次の反応段階で用いた）。
ｅ）ヘキサン酸，６−［２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］−６−メチルフェノキシ］（中間体５）の製造
中間体４（０．０００２４モル）とＬｉＯＨ（０．０００４７モル）とＴＨＦ（３ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）の混合物を撹拌しながら７０℃に３０分間加熱した後、この反応混合物を室温に到達させた。その有機溶媒（ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ）を蒸発させた後、その水性濃縮液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濾過した後、保持された固体を洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで中間体５を０．０４０ｇ得た。
実施例Ａ２
ａ）ヘキサン酸，６−（２−クロロ−６−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体６）の製造
２−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０４６モル）をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃に加熱した後、Ｋ２ＣＯ３（０．０６９モル）を加えて、その反応混合物を１５分間撹拌した。６−ブロモ−，メチルエステルヘキサン酸（０．０６９モル）を加えた後、その混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせ、そしてその残留物をそのまま次の段階で用いたが、中間体６の収量は１３．８８ｇであった。
ｂ）ヘキサン酸，６−（２−アミノ−６−クロロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体７）の製造
中間体６（０．０４６モル）とエチルアミン（２ｇ）をＴＨＦ（ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（３ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（２ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体７を得た。
ｃ）ヘキサン酸，６−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−６−クロロフェノキシ］−，メチルエステル（中間体８）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０２２モル）と中間体７（０．０２２モル）を２−プロパノール（１７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に２時間加熱し、濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９７／３）にかけた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体８を５．１ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［３−クロロ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体９）の製造
ＬＡＨ（０．０２４６モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。中間体８（０．００６モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を１日撹拌した後、更にＬＡＨ（０．０１２３モル）を分割して加えた。この混合物を週末に渡って更に撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）を滴下し、続いて１５％のＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）そしてＨ２Ｏ（６ｍｌ）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて沸騰下で撹拌し、濾過した後、保持された固体を６０℃で乾燥（真空）させた。その固体をＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ（１０／９０）に再溶解させて、その混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで中間体９を１ｇ得た。
実施例Ａ３
ａ）ヘキサン酸，６−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１０）の製造
４−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０２９モル）とＫ２ＣＯ３（０．０３５モル）をＤＭＡ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、６−ブロモ−，メチルエステルヘキサン酸（０．０３５モル）を滴下して、その反応混合物を５０℃で更に１８時間撹拌した。それが完了した後、その混合物を濾過し、その濾液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した後、氷水の上に注いで、撹拌を３０分間行った。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、洗浄し、ＤＣＭに溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで中間体１０を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。ｂ）ヘキサン酸，６−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１１）の製造
中間体１０（０．０２６モル）とエチルアミン（１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（５ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライト
の小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体１１を得た。
ｃ）ヘキサン酸，６−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェノキシ］−，メチルエステル（中間体１２）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０１４モル）と中間体１１（０．０１４モル）を２−プロパノール（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９６．５／３．５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体１２を１．８ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−クロロ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１３）の製造
ＬＡＨ（０．０１５モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れて撹拌した後、中間体１２（０．００３７モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で滴下した。この反応混合物を週末に渡って撹拌した後、Ｈ２Ｏ（０．９ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、０．９ｍｌ）そしてＨ２Ｏ（２．７ｍｌ）で処理した。この反応混合物を濾過し、その残留物を洗浄した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、その固体を濾過で集めることで中間体１３を０．８ｇ（５３％）得た。
実施例Ａ４
ａ）ペンタン酸，５−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１４）の製造
４−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０２３モル）とＫ２ＣＯ３（０．０２７モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、５−ブロモ−，メチルエステルペンタン酸（０．０２７モル）を滴下して、その反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。この混合物を氷水の中に注いで、撹拌を３０分間行った。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、洗浄し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）に再溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで中間体１４を６．６ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）ペンタン酸，５−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１５）の製造
中間体１４（０．０２３モル）とエチルアミン（１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体１５を得た。
ｃ）ペンタン酸，５−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェノキシ］−，メチルエステル（中間体１６）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００６７モル）と中間体１５（０．００４８モル）を２−プロパノール（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に４時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、保持された固体を洗浄して、乾燥させた（０．７ｇ）。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物（油）をシリカゲル使用クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ
９６．５／３．５）にかけた。高純度画分を集めた後、濃縮することで中間体１６を１．５ｇ得た。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−クロロ−２−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１７）の製造
ＬＡＨ（０．０１３モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ
２下室温で撹拌した後、中間体１６（０．００３２モル）をＴＨＦ（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下して、その反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を水（０．８ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．８ｍｌ、１５％）そして再び水（２．４ｍｌ）で処理した後、その混合物を１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液に濃縮を受けさせた後、それをＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）に再溶解させ、ＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濃縮した後、シリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９１．５／８．５）。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体１７を０．４００ｇ得た。
実施例Ａ５
ａ）ヘキサン酸，６−（２−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１８）の製造
２−ニトロ−フェノール（０．０１４モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１７モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を５０℃で１５分間撹拌した後、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル（０．０１７モル）を滴下して、その反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、氷水の上に注いだ。その結果として生じた沈澱物を濾過し、洗浄した後、乾燥させることで中間体１８を３．０ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）ヘキサン酸，６−（２−アミノフェノキシ）−，メチルエステル（中間体１９）の製造
中間体１８（０．０１１モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体１９を得た。
ｃ）ヘキサン酸，６−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェノキシ］−，メチルエステル（中間体２０）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０１１モル）と中間体１９（０．０１１モル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に５時間加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物（油）をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９６．５／３．５）。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体２０を２．３ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体２１）の製造
ＬＡＨ（０．０２０モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、中間体２０（０．００５モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ、１５％）そして再びＨ２Ｏ（３ｍｌ）で処理した。その混合物を濾過し、その残留物を洗浄した後、その濾液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物を５５℃で乾燥（真空）させることで中間体２１を０．５ｇ得た。実施例Ａ６
ａ）ヘキサン酸，６−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−，メチルエステル（中間体２２）の製造
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（０．０４６モル）をＤＭＡ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を４０℃に加熱した後、Ｋ２ＣＯ３（０．０４６モル）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌し、６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル（０．０４６モル）を加えた後、その混合物を４０℃で一晩撹拌した。更に６−ブロモ−ヘキサン酸メチルエステル（２ｇ）を加えて、その反応混合物を更に２時間撹拌した。この混合物を室温になるまで冷却して、氷水（４００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた沈澱物を濾過し、ＤＣＭに溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、再び濾過した。最後に、その濾過に蒸発を受けさせることで中間体２２を１４．２４ｇ（９０％）得た。
ｂ）ヘキサン酸，６−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−，メチルエステル（中間
体２３）の製造
中間体２２（０．０４モル）とエチルアミン（０．０４４モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（２ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体２３を１２．８ｇ（９８％）得た。
ｃ）ヘキサン酸，６−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモフェノキシ］−，メチルエステル（中間体２４）の製造
塩酸４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００５５４モル）と中間体２３（０．００５５４モル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱した。１時間後の反応混合物は均一でありかつ色は黒色であった。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を２画分集めた後、濃縮した。画分２を２−プロパノール／ＤＩＰＥ（１／２４）に入れて撹拌し、濾過した後、保持された固体を乾燥させることで中間体２４を得た。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−ブロモ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体２５）の製造
ＬＡＨ（０．００７５モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液をＮ２雰囲気下室温で１６時間撹拌しながらこれに中間体２４（０．００１８８モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。次に、この反応混合物をＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）で処理し、１５分後にＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｌ、１５％）で処理しそして最後にＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）で処理した（色が灰色／緑色から黄色に変化）。その反応混合物を濾過し、その濾液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和した後、濃縮した。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ（２４／１）に入れて撹拌し、その固体を濾過で集めた後、乾燥させることで中間体２５を得た。
実施例Ａ７
ａ）ヘプタン酸，７−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−，エチルエステル（中間体２６）の製造
４−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０１７モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１９モル）をＤＭＡ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で１５分間撹拌した後、６−ブロモ−，エチルエステルヘキサン酸（０．０１９モル）を加えて、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで、中間体２６を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）ヘプタン酸，７−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−，エチルエステル（中間体２７）の製造
中間体２６（０．０１７モル）とジメチル−アミン（１ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体２７を得た。
ｃ）ヘプタン酸，７−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェノキシ］−，エチルエステル（中間体２８）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００５１モル）と中間体２７（０．００６モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９７．５／２．５）で精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体２８を２．４ｇ（９２％）得た。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−クロロ−２−［（７−ヒドロキシヘプチル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体２９）の製造
ＬＡＨ（０．０１８６モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を
室温で撹拌した後、中間体２８（０．００４７モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を１８時間撹拌し、更にＬＡＨ（０．００９２モル）を加えた後、その結果として得た混合物を更に１日撹拌した。次に、この反応混合物をＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、１．５ｍｌ）そして次にＨ２Ｏ（４．５ｍｌ）で処理した後、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液をＨＣｌ（１Ｎ）で中和し、濃縮した後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで中間体２９を０．５ｇ（２５％）得た。
実施例Ａ８
ａ）１−オクタノール，８−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体３０）の製造
４−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０２０５モル）と微細なモレキュラーシーブ（３．５ｇ）とＤＭＡ、ｐ．ａ．（５０ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（０．０２３８モル）の混合物を１時間撹拌した後、８−ブロモ−１−オクタノール−アセテート（０．０２３５モル）を添加して、その反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。この混合物を冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、トルエンで抽出した（２回、１５０ｍｌ）。その有機層を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発（真空）させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ヘキサン ８０／２０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３０を６．２ｇ（８７．９％）得た。
ｂ）１−オクタノール，８−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体３１）の製造
中間体３０（０．０１８モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン［Ｈ１７８−００５］（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの小さな詰め物の上に置いて濾過した後、濃縮することで中間体３１を５．６ｇ得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［２−［［８−（アセチルオキシ）オクチル］オキシ］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体３２）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０１モル）と中間体３１（０．０１モル）を２−プロパノール（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に２時間加熱し、この反応混合物を冷却した後、濃縮した。ＤＩＰＥを加えた後の混合物を２時間撹拌した。固体を集めた後、乾燥させることで中間体３２を５．０ｇ得た。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−クロロ−２−［（８−ヒドロキシオクチル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体３３）の製造
中間体３２（０．００９４モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に加熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３（０．０１９モル）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。有機溶媒を蒸発させた後、その水性濃縮液を酢酸で処理した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体３３を３．７ｇ（８８％）得た。
実施例Ａ９
ａ）１−ノナノール，９−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体３４）の製造
４−クロロ−６−ニトロ−フェノール（０．０２モル）とＤＭＡ、ｐ．ａ．（７０ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（０．０２４６モル）の混合物を５０℃で１時間加熱した後、９−ブロモ，１−ノナノール アセテート（０．０２４モル）を加えた。この反応混合物を週末に渡って加熱した後、氷（２５０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その固体を濾過で集め、ＤＣＭに溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、濃縮することで中間体３４を８．６ｇ
得た。
ｂ）１−ノナノール，９−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体３５）の製造
中間体３４（０．０２３モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン（２ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発（真空）を受けさせることで中間体３５を得た。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［２−［［９−（アセチルオキシ）ノニル］オキシ］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体３６）の製造
４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０００９９モル）と中間体３５（０．００１０モル）を２−プロパノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に１．５時間加熱した後、この反応混合物に濃縮を乾燥Ｎ２流下で受けさせた。ＤＩＰＥを加え、固体を集めた後、乾燥させた。中間体３６（オフホワイトの固体）を得た。別法として、４−クロロ−６−メチルカルボニルオキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０５１モル）と中間体３５（０．００５１モル）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に４時間加熱した後、この反応混合物に濃縮を乾燥Ｎ２流下で受けさせた。ＤＩＰＥを加え、固体を集めた後、乾燥させることで中間体３６を２．３８ｇ（８４．３％）を得た。
ｄ）６−キナゾリニノール，４−［［５−クロロ−２−［（９−ヒドロキシノニル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体３７）の製造
中間体３６（０．００４３７モル）をメタノール（４０ｍｌ）とＨ２Ｏ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．３４ｇ）を加え、２時間後に結果として生じた沈澱物を濾過することで固体（Ｉ）と濾液（Ｉ）を得た。濾液（Ｉ）に蒸発を受けさせた後、その残留物にＨ２Ｏを加えた（ｐＨ：１０）。酢酸をｐＨが５−６になるまで加えた後の混合物を１０分間撹拌した後、固体を濾別した。その固体と固体（Ｉ）を一緒にＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ／１００ｍｌ）に入れた後、Ｋ２ＣＯ３（０．３８０ｇ）を加えた。この反応混合物を６０℃に３分間加熱した後、更にＫ２ＣＯ３（０．４００ｇ）を加えて、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏと酢酸で処理した。その結果として生じた固体を濾別し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した後、真空オーブンに入れて６０℃で乾燥させることで中間体３７を１．７ｇ得た。
実施例Ａ１０
ａ）安息香酸，５−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−（中間体３８）の製造
ＫＯＨ（７５ｇ）をＨ２Ｏ（１７５ｍｌ）に加えて室温で撹拌した。４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（０．０３１モル）を分割して加えた後、その懸濁液を７５℃に１２時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、その濾液をＨＣｌ（濃）で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾別した後、乾燥させることで中間体３８を５．７５ｇ（６５％）得た。
ｂ）安息香酸，５−ヒドロキシ−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（中間体３９）の製造
中間体３８（０．０２０モル）を塩化チオニル（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にメタノール（５０ｍｌ）によるクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）た後、その混合物を週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体３９を得た。
ｃ）安息香酸，５−（アセチルオキシ）−２−ニトロ−４−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（中間体４０）の製造
中間体３９（０．０２０モル）を無水酢酸（４０ｍｌ）とピリジン（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃に加熱して、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ後、その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体４０を５．４ｇ（７８％）得た。
ｄ）安息香酸，５−（アセチルオキシ）−２−アミノ−４−（フェニルメトキシ）−，メチルエステル（中間体４１）の製造
中間体４０（０．０１５モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液［Ｈ１７８−０３２］（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾液した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体４１を４．７ｇ得た。
ｅ）４（３Ｈ）−キナゾリノン，６−ヒドロキシ−７−（フェニルメトキシ）−（中間体４２）の製造
中間体４１（０．０１５モル）と蟻酸アンモニウム（０．０２２５モル）をホルムアミド（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１５０℃に加熱して、この反応混合物を４時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させて、氷水の中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体４２を２．９ｇ（７２．５％）得た。
ｆ）４（３Ｈ）−キナゾリノン，６−（アセチルオキシ）−７−（フェニルメトキシ）−（中間体４３）の製造
中間体４２（０．０１１モル）をモノアセテート １，１，−１，１−エテンジオール（１２ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃に加熱して、その反応混合物を３時間撹拌した後、この混合物を氷水の中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体４３を３．３ｇ（９７％）得た。
ｇ）６−キナゾリノール，４−クロロ−７−（フェニルメトキシ）−、アセテート（エステル）（中間体４４）の製造
中間体４３（０．００３２モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を塩化チオニル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら６時間還流させ後、溶媒を減圧下で蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体４４の収量は０．６ｇ（６０％）であった。
ｈ）１−ヘキサノール，６−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体４４ａ）の製造
４−ブロモ−２−ニトロフェノール（０．１１５モル）をＤＭＡ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら４０℃に加熱した後、Ｋ２ＣＯ３（０．１１５モル）を加えて、この反応混合物を１５分間撹拌した。６−ブロモ−１−ヘキサノール，アセテート（０．１１５モル）を加えた後の混合物を４０℃で一晩撹拌した。更に６−ブロモ−１−ヘキサノール，アセテート（４ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を２時間撹拌し、室温になるまで冷却して一晩撹拌した。この混合物を濾別し、その濾液を氷水（２０００ｍｌ）の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体４４ａを３９．６ｇ得た。
ｉ）１−ヘキサノール，６−（２−アミノ−４−ブロモフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体４５）の製造
中間体４４ａ（０．１０５モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに溶解させた後、ＨＣｌ（２０ｍｌ、２−プロパノール中６Ｎ）で塩酸塩（１：１）に変化させた。結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体４５を３６．９１ｇ（９６％）得た。
ｊ）６−キナゾリノール，４−［［２−［［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］オキシ］−５−ブロモフェニル］アミノ］−７−（フェニルメトキシ）−，アセテート（エステル）（中間体４６）の製造
中間体４４（０．００３１モル）と中間体４５（０．００３１モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して、この反応混合物を６時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させて一晩撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体４６を１．９ｇを得た。
ｋ）６−キナゾリニノール，４−［［５−ブロモ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−（フェニルメトキシ）−（中間体４７）の製造
中間体４６（０．００３１モル）をメタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃に加熱し、Ｋ２ＣＯ３（０．００６２モル）をＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を１８時間撹拌した。更にＫ２ＣＯ３（０．００３１モル）を加えた後の混合物を６０℃で３時間撹拌した。有機溶媒（ＣＨ３ＯＨ）を減圧下で蒸発させた後、その水性濃縮液を酢酸で処理した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体４７を１．４ｇ（８４％）得た。
実施例Ａ１１
ａ）６−キナゾリノール，４−［［２−［［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］オキシ］−５−ブロモフェニル］アミノ］−，アセテート（エステル）（中間体４８）の製造
中間体４５（０．００４５モル）と４−クロロ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（０．００４５モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して、この反応混合物を２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いた（中間体４８を得た）。
ｂ）６−キナゾリニノール，４−［［５−ブロモ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−（中間体４９）の製造
中間体４８（０．００４５モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１３５モル）をＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた後、その水性濃縮液にＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を６０℃で乾燥（真空）させた後、そのまま次の反応段階で用いた（中間体４９を得た）。
実施例Ａ１２
ａ）１−ペンタノール，５−［［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−（中間体５０）の製造
４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１３モル）と５−アミノ−１−ペンタノール（０．０１３モル）とチタン，テトラキス（２−プロパノラト）（０．０１４モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を５０℃に加熱して３０分間撹拌した。この混合物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（０．０１３モル）を分割して加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、氷水（５０ｍｌ）の中に注ぎ出した。その結果として得た混合物を２０分間撹拌し、生じた沈澱物を濾別し［濾液（Ｉ）を得］、Ｈ２Ｏで洗浄した後、ＤＣＭに入れて撹拌した（生成物を溶解させかつそれからＴｉ塩を除去する目的で）。この混合物を濾過した後、その濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、最後に溶媒を蒸発させた。濾液（Ｉ）に蒸発をＥｔＯＨが除去されるまで受けさせた後、その水性濃縮液にＤＣＭによる抽出を２回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体５０を３．８ｇ（９３％）得た。
ｂ）カルバミン酸，［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体５１）の製造
中間体５０（０．００３２モル）をＤＭＣ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、ジ炭酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．００３
２モル）をＤＭＣ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体５１を得た。
ｃ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体５２）の製造
中間体５１（０．００３２モル）とピリジン（０．０３２モル）を無水酢酸（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体５２の収量は１．４７ｇ（１００％）であった。
ｄ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体５３）の製造
中間体５２（０．００３３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液［Ｈ１７９−００７］（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体５３を得た。
ｅ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモフェニル］メチル］［５−（アセチルオキシ）ペンチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体５４）の製造
中間体５３（０．００２８モル）と４−クロロ−７−メトキシ−，アセテート６−キナゾリノール（エステル）（０．００２８モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に加熱して、この反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いた（中間体５４を得た）。
ｆ）カルバミン酸，［［４−ブロモ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体５５）の製造
中間体５４（０．００２８モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（０．００５６モル）をＨ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。有機溶媒を除去した後、その水性濃縮液を酢酸で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＤＣＭに溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体５５を１．２ｇ得た。
実施例Ａ１３
ａ）６−ヘプテン酸，７−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−，（６Ｅ）−（中間体５６）の製造
ＮａＨ、６０％（０．０２６モル、鉱油を含まない）を乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃に加熱して、この混合物を１．５時間（Ｈ２の発生が止むまで）撹拌した後、この懸濁液（暗緑色）を１５℃に冷却し、そして５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（０．０１３モル）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として生じた溶液（赤色）を室温で１０分間撹拌した後、４−ブロモ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１３モル；４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド）を乾燥ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を迅速に加えた。この溶液（暗褐色）を１０５分間撹拌した後、それにＨ２Ｏ／Ｅｔ２Ｏ（２７／７５、１００ｍｌ）によるクエンチを受けさせた。Ｅｔ２Ｏ層を除去し、その水層に酢酸エチルによる抽出を２回受けさせ、それをＨＣｌ（３７％）で酸性（ｐＨ：１−２）した後、再び酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体５６を得た。
ｂ）６−ヘプテン酸，７−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−，メチルエステル，（６Ｅ）−（中間体５７）の製造
中間体５６（０．０１３モル）を濃ＨＣｌ（０．２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）
に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過し（溶離剤：ＤＣＭ）、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体５７を０．８００ｇ得た。
ｃ）ベンゼンヘプタン酸，２−アミノ−４−ブロモ−，メチルエステル（中間体５８）の製造
中間体５７（０．００２３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％濃Ｐｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液［Ｈ１７９−０３５］（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（４当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体５８を０．７２ｇ得た。
ｄ）ベンゼンヘプタン酸，２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモ，メチルエステル（中間体５９）の製造
中間体５８（０．００２３モル）と４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（０．００２３モル）を２−プロパノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／ＤＩＰＥ（１／９）に入れて撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体５９を０．５５ｇ得た。
ｅ）６−キナゾリノール，４−［［５−ブロモ−２−（７−ヒドロキシヘプチル）フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体６０）の製造
ＬＡＨ（０．００５モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。中間体５９（０．００１モル）を２−プロパノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた後、１０％のＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を用いて過剰分の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）を分解させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をそのまま次の反応段階で用いた（中間体６０を得た）。
実施例Ａ１４
ａ）１−ペンタノール，５−［［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］メチルアミノ］−（中間体６１）の製造
中間体５０（０．００４７モル）とホルムアルデヒド（０．０２５モル）とチタン，テトラキス（２−プロパノラト）（０．００５１モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃に加熱して１時間撹拌した後、室温でＮａＢＨ４（０．０２６モル）を分割して加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、水（１００ｍｌ）で反応を消滅させた。その結果として得た混合物を１時間撹拌し、生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その有機濾液に濃縮を受けさせた後、その水性濃縮液にＤＣＭによる抽出を受けさせそして乾燥を受けさせた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２から９５／５）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体６１を０．５ｇ得た。
ｂ）１−ペンタノール，５−［［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］メチルアミノ］−，アセテート（エステル）（中間体６２）の製造
中間体６１（０．００１５モル）とピリジン（０．０１５モル）を無水酢酸（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させることで中間体６２を得た。
ｃ）１−ペンタノール，５−［［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］メチルアミノ］−，アセテート（エステル）（中間体６３）の製造
中間体６２（０．００１５モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液［Ｈ１７９−０３４］（０．５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別して
、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体６３を０．５ｇ得た。
ｄ）６−キナゾリノール，４−［［２−［［［５−（アセチルオキシ）ペンチル］メチルアミノ］メチル］−５−ブロモフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体６４）の製造
中間体６３（０．００１５モル）と４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテート（エステル）（０．００１５モル）を２−プロパノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃に加熱して、この反応混合物を１日撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をそのまま次の反応段階で用いたが、中間体６４の収量は０．８３ｇであった。
ｅ）６−キナゾリノール，４−［［５−ブロモ−２−［［（５−ヒドロキシペンチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体６５）の製造
中間体６４（０．００１５モル）をメタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（０．００３モル）をＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた後、その混合物を酢酸で中和して、生じた沈澱物を濾別した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その濃縮物にＤＣＭによる抽出を受けさせ、それを濾過した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そしてその混合物に濃縮を減圧下で受けさせることで中間体６５を０．５ｇ（７０％）得た。
実施例Ａ１５
ａ）メタンスルホン酸，トリフルオロ−，２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチルエステル（中間体６６）の製造
２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−エタノール（０．０１モル）と２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（０．０１２モル）をニトロメタン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下０℃で撹拌しながら、無水トリフルオロメチルスルホン酸（０．０１１モル）をニトロメタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で滴下した後、その反応混合物を室温に到達させて１時間撹拌することで中間体６６を得た。
ｂ）１−ブタノール，４−［２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エトキシ］−，アセテート（エステル）（中間体６７）の製造
１−アセトキシ−４−ヒドロキシブタン（０．０１モル）をニトロメタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を中間体６６に滴下した後、その反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却した後、水を加えた。層分離を起こさせた後、その水層にＤＣＭによる抽出を２回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ；溶離剤２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で２回精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体６７を０．８００ｇ（２５％）得た。
ｃ）１−ブタノール，４−［２−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エトキシ］−，アセテート（エステル）（中間体６８）の製造
中間体６７をジオキサン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（０．３００ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．３ｍｌ）の存在下４０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体６８を得た。
ｄ）６−キナゾリノール，４−［［２−［２−［４−（アセチルオキシ）ブトキシ］エチル−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体６９）の製造
４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシ−キナゾリン（０．０００４０モル）と中間体６８（０．０００３５モル）をジオキサン（適量）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体６９を得た。
ｅ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）エチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体７０）の製造
中間体６９（残留物）とＫ２ＣＯ３（０．０１４４モル）をＨ２Ｏ（２５ｍｌ）とＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で週末に渡って撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）を加えて、その反応混合物にＤＣＭによる抽出を３回受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．９００ｇ）をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体７０を０．３００ｇ得た。
実施例Ａ１６
ａ）ベンズアルデヒド，４−クロロ−２−ニトロ−，オキシム（中間体７１）の製造
４−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０１０７７モル）と塩酸ヒドロキシルアミン（１：１）（０．０１１８４モル）をピリジン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃のオイルバスで２時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ（１０／９０）で取り上げ、その結果として得た混合物を１ＮのＨＣｌで抽出した後、ＮａＨＣＯ３溶液そして水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を５０℃で乾燥（真空）させることで中間体７１を１．７５ｇ（８１％）得た。
ｂ）ベンズアルデヒド，４−クロロ−２−ニトロ−，Ｏ−［８−（アセチルオキシ）オクチル］オキシム（中間体７２）の製造
中間体７１（０．００８８７モル）をＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を激しく撹拌しながらこれにＫ２ＣＯ３（０．００８８７モル）を加え、次に酢酸８−ブロモオクチル（０．００８８７モル）を加えた後、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を５０−６０℃のオイルバスで１時間加熱した後、更に酢酸８−ブロモオクチル（０．６６９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（０．３６９ｇ）を加えた。この反応混合物を５０−６０℃で４時間撹拌した後、冷却した。その混合物をＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌの中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた（真空）。残存する油（４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ヘキサン ７０／３０、８０／２０、１００／０）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体７２を１．３４ｇ得た。
ｃ）ベンズアルデヒド，２−アミノ−４−クロロ−，Ｏ−［８−（アセチルオキシ）オクチル］オキシム（中間体７３）の製造
中間体７２（０．００３６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＨ２下でＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下室温で一晩受けさせた後、その反応混合物を５０℃に一晩加熱した。Ｈ２吸収後、その混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）で取り上げた後、その反応混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下５０℃デ一晩受けさせた。この混合物にさらなる水添をＴＨＦ（１００ｍｌ）中でＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いて室温で一晩受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体７３を得た。
ｄ）ベンズアルデヒド，２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロ−，Ｏ−［８−（アセチルオキシ）オクチル］オキシム（中間体７４）の製造
４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００２１モル）と中間体７３（０．００２２モル）を２−プロパノール、ｐ．ａ．（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃のオイルバスで１時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９．５／０．５からＣＨ３ＯＨによる勾配）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体７４を０．３００ｇ得た。
ｅ）ベンズアルデヒド，４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］−，Ｏ−（８−ヒドロキシオクチル）オキシム（中間体７５）の製造
中間体７４（０．０００２６モル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＫ２ＣＯ３（０．００１１モル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物で処理した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒（ＣＨ３ＯＨ）を蒸発させた後、その水性濃縮液をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈した。その結果として得た混合物を酢酸でｐＨ：４−５になるまで酸性にし、次にその混合物を１時間撹拌した後、濾過した。得た固体をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて６０℃で乾燥させることで中間体７５を０．１９９ｇ（７８％）得た。
実施例Ａ１７
ａ）１−オクタノール，８−（３−ニトロフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体７６）の製造
３−ニトロフェノール（０．０１４４モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１４４モル）を２−プロパノン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、酢酸８−ブロモオクチル（０．０１４４モル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、撹拌しながら１８時間還流させた。更に酢酸８−ブロモオクチル（０．００４モル）を加えた後、その結果として得た混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、その濾過残留物を２−プロパノンで洗浄した。その濾液を一緒にして、減圧下で濃縮した。次に、その濃縮液をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体７６を得た。
ｂ）１−オクタノール，８−（３−アミノフェノキシ）−，アセテート（エステル）（中間体７７）の製造
中間体７６（０．０１２３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体７７を３．６ｇ得た。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［３−［［８−（アセチルオキシ）オクチル］オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体７８）の製造
中間体７７（０．０１２３モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０１２３モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８５℃にそれらが完全に溶解するまで加熱した後、その反応混合物を室温に冷却した。結果として生じた沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体７８を５．３３ｇ（８８％）得た。
ｄ）６−キナゾリノール，４−［［３−［（８−ヒドロキシオクチル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体７９）の製造
中間体７８（０．００４０４モル）とＫ２ＣＯ３（０．００８０７モル）をＨ２Ｏ（８ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６５℃に１８時間加熱した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで希釈した後、その結果として得た混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ：４なるまで酸性にした。沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させることで中間体７９を１．５ｇ（９０％）得た。
実施例Ａ１８
ａ）２−プロペンアミド，３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−，（中間体８０）の製造
４−クロロ−２−ニトロ−桂皮酸（０．００６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００９モル）を加えて、その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌することで混合物（Ｉ）を得た。３−アミノ−１−プロパノール（０．０６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に混合物（Ｉ）を分割して加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水（１００ｍｌ）で取り上げた。その水層にＤＣＭによる抽出（３回、１００ｍｌ）を受けさせた後、その有機層を一緒にして、乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた（トルエンと一緒に数回
蒸発させる必要があった）。その残留物をトルエンに入れて室温で一晩撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、次にシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／０から９７／３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体８０を１ｇ（５９％）得た。
ｂ）２−プロペンアミド，Ｎ−［３−（アセチルオキシ）プロピル］−３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−（中間体８１）の製造
中間体８０（０．００３５モル）を無水酢酸（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン（０．０３５モル）を滴下した後、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後に溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体８１を１．１ｇ（１００％）得た。
ｃ）ベンゼンプロパンアミド，Ｎ−［３−（アセチルオキシ）プロピル］−２−アミノ−４−クロロ−（中間体８２）の製造
中間体８１（０．００３３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下室温で１０日間受けさせた。Ｈ２（４当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９．５／０．５から９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体８２を０．８ｇ（８１％）得た。
ｄ）ベンゼンプロパンアミド，２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−Ｎ−［３−（アセチルオキシ）プロピル］−４−クロロ−（中間体８３）の製造
中間体８２（０．００２７モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００２７モル）を２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体８３を０．９１ｇ（６５％）得た。
ｅ）ベンゼンプロパンアミド，４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−（中間体８４）の製造
中間体８３（０．００１７モル）と炭酸カリウム（０．００７２モル）をメタノール（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その水層を酢酸で酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体８４を０．４６ｇ（６３％）得た。
実施例Ａ１９
ａ）６−キナゾリノール，４−クロロ−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体８５）の製造
６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．２３モル）とＤＭＦ（１ｍｌ）を塩化チオニル（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた後、この反応混合物を室温になるまで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別することで中間体８５を５５．４ｇ（９５％）得た。
ｂ）６−キナゾリノール，４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−７−メトキシ−，６−アセテート一塩酸（中間体８６）の製造
中間体８５（０．００６９６モル）と２−アミノ−５−クロロ−フェノール（０．００６９６モル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌下で８５℃に４時間加熱した後、この反応混合物を室温になるまで冷却し、次に結果とし
て生じた沈澱物を濾別することで、中間体８６を生じさせ、これを一塩酸として単離した。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−，６−アセテート（中間体８７）の製造
中間体８６（０．０００７６モル）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながら水素化ナトリウム（０．０００９１モル）を分割して加えた後、この混合物を３０分間撹拌し、そして６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．０００９１モル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を氷水の中に注ぎ出した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで中間体８７を０．０３０ｇ得た。
実施例Ａ２０
ホウ素酸，（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−イル）−（中間体８８）の製造
化合物６（０．０００６モル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０００６６モル）とジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．０２４ｇ）と酢酸カリウム（０．０００９２モル）と［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシル−ホスフィン（０．０２４ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を氷水の中に注ぎ出して、１時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９８／２から９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体８８を０．０８０ｇ（３３％）得た。
実施例Ａ２１
ａ）１−ペンタノール，５−［［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−（中間体８９）の製造
４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．００９８モル）とペンタノールアミン（０．００９８モル）とテトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．０１１モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌し、ナトリウムヒドロボレート（０．０１５モル）を分割して加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌しそしてＨ２Ｏを加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＤＣＭに溶解させて、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体８９を２．３ｇ（４８％）得た。
ｂ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９０）の製造
中間体８９（０．００７９モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を無水ｔ−ブトキシカルボニル（０．０８２モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で３０分間処理した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を無水酢酸（３０ｍｌ）に溶解させた後、その溶液をピリジン（５ｍｌ）で処理して、週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９０を１．４ｇ（４０．９％）得た。
ｃ）カルバミン酸，［５−（アセチルオキシ）ペンチル］［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９１）の
製造
中間体９０（０．００１６モル）とＦｅ（０．００９モル）とＮＨ４Ｃｌ（０．０１６モル）をトルエン（４０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、その反応混合物を冷却して、ジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体９１を０．５１３ｇ（８０％）得た。ｄ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロ−５−フルオロフェニル］メチル］［５−（アセチルオキシ）ペンチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９２）の製造
中間体９１（０．０００３７９モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０００３７９モル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃のオイルバスで３時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／０から９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９２を０．１４８ｇ（６３％）得た。
ｅ）カルバミン酸，［［４−クロロ−５−フルオロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９３）の製造
中間体９２（０．０００２３９モル）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＫ２ＣＯ３（０．０００５１モル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液で処理した。この反応混合物を一晩撹拌した後、この混合物を酢酸で中和しそして溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭで希釈した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体９３を０．１２０ｇ（９３．７％）得た。
実施例Ａ２２
ａ）１−ブタノール，４−［［２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］アミノ］−（中間体９４）の製造
２−プロパノール（３０ｍｌ）とモレキュラーシーブ（８ｇ）の懸濁液をＮ２下室温で撹拌しながらこれに１−アミノ−４−ブタノール（０．０３００モル）を加えた後、４−クロロ−２−ニトロベンゼンアセトアルデヒド（０．０１００モル）を２−プロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この混合物を９０分間撹拌した後、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（０．１２０モル）を分割して加えた（気体が発生）。この反応混合物を一晩撹拌した後、６ＮのＨＣｌでｐＨ＜２になるまで酸性にした。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をｐＨ：１０になるまで加えた後、その結果として得に混合物をジカライトの上に置いて濾過した。残存画分を２−プロパノールで洗浄し、熱ＥｔＯＡｃに入れて撹拌した後、この混合物をジカライトの上に置いて濾過し、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をＥｔＯＡｃで取り上げ、その混合物に１ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ）による抽出を受けさせた後、層分離を起こさせることで水層（＊）と有機層（１）を生じさせた。（＊）水層を分離し、Ｋ２ＣＯ３で中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体９４を得た（画分１）。有機層（１）を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９４を得た（画分２）。前記生成物画分を集めた（収率１００％）。
ｂ）カルバミン酸，［２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］（４−ヒドロキシブチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９５）の製造
中間体９４（０．００１５モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながら、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．００１５モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合
物を１時間撹拌し、そして更にビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート（０．００１５モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を１時間撹拌した後、水で２回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体９５を０．５６ｇ得た。
ｃ）カルバミン酸，［４−（アセチルオキシ）ブチル］［２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９６）の製造
中間体９５（０．００１５モル）とピリジン（０．０１５モル）を無水酢酸（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／１から９８／２）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９６を０．２ｇ（３３％）得た。
ｄ）カルバミン酸，［４−（アセチルオキシ）ブチル］［２−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９７）の製造
中間体９６（０．０００５モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体９７を得た（定量的収率）。
ｅ）カルバミン酸，［４−（アセチルオキシ）ブチル］［２−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９８）の製造
中間体９７（０．０００５モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．０００５モル）を２−プロパノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９．８／０．２から９６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体９８を０．１５０ｇ得た。
ｆ）カルバミン酸，［２−［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］エチル］（４−ヒドロキシブチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体９９）の製造
中間体９８（０．０００２５モル）とＫ２ＣＯ３（０．０００５モル）をメタノール（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５０℃に１８時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その水層を酢酸で中和した後、生成物をＤＣＭで抽出した。その抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体９９を０．１３０ｇ得た。
実施例Ａ２３
ａ）ベンゼン，４−クロロ−１−（３−クロロプロポキシ）−２−ニトロ−（中間体１００）の製造
４−クロロ−２−ニトロフェノール（０．１モル）を２−プロパノン（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に炭酸カリウム（０．１５モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら３０分間還流させた。１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．１１モル）を滴下した後、この反応混合物を撹拌しながら４５分間還流させた。更に１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（０．４４モル）に続いてヨウ化カリウム（１ｇ）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた。その得た混合物を濾過した後、濾過残留物を２−プロパノンで洗浄した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１００を１７．３０ｇ（６９％）得た。
ｂ）エタノール，２−［［３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）プロピル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−（中間体１０１）の製造
２−（２−モルホリノエチルアミノ）−エタノール（０．００８３ｍｌ）と中間体１０
０（０．００８５モル）と炭酸ナトリウム（０．０１６モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度で９２時間撹拌した後、その反応混合物を濾別した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１から９５／５）。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０１を１．４ｇ（４４％）得た。
ｃ）エタノール，２−［［３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）プロピル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−，アセテート（エステル）（中間体１０２）の製造
中間体１０１（０．００３６モル）を無水酢酸（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン（０．０３６モル）を加えた後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０２を１．６ｇ（１００％）得た。
ｄ）エタノール，２−［［３−（２−アミノ−４−クロロフェノキシ）プロピル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］−，アセテート（エステル）（中間体１０３）の製造
中間体１０２（０．００３７モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０３を０．８８ｇ（６０％）得た。
ｅ）６−キナゾリノール，４−［［２−［３−［［２−（アセチルオキシ）エチル］［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］プロポキシ］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体１０４）の製造
中間体１０３（０．００２１モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００２１モル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流温度で４時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで残留物（Ｉ）を得た。残留物（Ｉ）（最大０．００２１モル）とトリス［α−［（１，２−α：４，５−α）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジ−パラジウム（＝Ｐｄ２（ＤＢＡ）３）（０．０００１３モル）と［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィン（＝ＢＩＮＡＰ）（０．０００２６モル）と酸化カルシウム（０．０２１モル）をジオキサン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封管の中に入れて１３０℃で１６時間撹拌した後、この反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９８／２から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０４を０．４８０ｇ（３７％）得た。
ｆ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［３−［（２−ヒドロキシエチル）［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］プロポキシ］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１０５）の製造
中間体１０４（０．０００７３モル）と炭酸カリウム（０．００５７モル）をメタノール（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残留物を水で取り上げた。その水層をＤＣＭで洗浄し、酢酸でｐＨ：７になるまで酸性にした後、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１０５を０．２５０ｇ（６４％）得た。
実施例Ａ２４
ａ）ベンズアミド，４−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−２−ニトロ−（中間
体１０６）の製造
４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（０．０１モル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１モル）を分割して加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した後、室温で６−ヒドロキシヘキシルアミン（０．０１モル）を滴下し、そしてその反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水（４０ｍｌ）そしてＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０６を１．７ｇ（５７％）得た。
ｂ）ベンズアミド，Ｎ−［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］−４−クロロ−２−ニトロ−（中間体１０７）の製造
中間体１０６（０．００５７モル）を無水酢酸（２６．７ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にピリジン（０．０５７モル）を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を水で取り上げた後、この混合物にトルエンによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１０７を１．８ｇ（９２％）得た。
ｃ）ベンズアミド，Ｎ−［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］−２−アミノ−４−クロロ−（中間体１０８）の製造
中間体１０７（０．００５３モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。次に、この反応混合物を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物に再び水添を受けさせ、そしてＨ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせることで中間体１０８を１．５６ｇ（９４％）得た。
ｄ）ベンズアミド，Ｎ−［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］−２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロ−（中間体１０９）の製造
中間体１０８（０．００４２モル）と４−クロロ−６−アセトキシ−７−メトキシキナゾリン（０．００４２モル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９／１から９０／１０）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１０９を１．３ｇ（５９％）得た。
ｅ）ベンズアミド，４−クロロ−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−２［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］−（中間体１１０）の製造
中間体１０９（０．００２３モル）と炭酸カリウム（０．００４６モル）を水（２ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に入れて５０℃で１６時間撹拌した後、その反応混合物に濃縮を受けさせた。その残留物を酢酸で酸性にした後、その水層にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１１０を０．９９ｇ（９７％）得た。
実施例Ａ２５
ａ）カルバミン酸，［（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，フェニルメチルエステル（中間体１１１）の製造
中間体５０（最大０．０２２モル）とトリエチルアミン（０．０４モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にクロロ蟻酸フェニルメチル（０．０３３モル）を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加えた後の混合物を室温で３０分間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９．５／０．５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１１１を６．８ｇ（６８％）得た。
ｂ）カルバミン酸，［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペ
ンチル）−，フェニルメチルエステル（中間体１１２）の製造
中間体１１１（０．０１５モル）をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で４０時間受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせることで中間体１１２を６．３ｇ得た。
ｃ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモフェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，フェニルメチルエステル・ＨＣｌ（１：１）（中間体１１３）の製造
中間体１１２（０．０１５モル）を２−プロパノール（適量）に入れることで生じさせた６０℃の溶液に、６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（０．０１５モル）を２−プロパノール（適量）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に得た残留物をヘキサンに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体１１３を９．３５ｇ（９８％）得たが、これを塩酸塩（１：１）として単離した。
ｄ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモフェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，フェニルメチルエステル（中間体１１４）の製造
中間体１１３（０．０１２５モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にメタンスルホニルクロライド（０．１２モル）を加えた後、この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）の中に注ぎ出した後、その水層にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた（３ｘ１００ｍｌ）。その有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９９．５／０．５から９４／６）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１１４を３．９ｇ得た。
実施例Ａ２６
ａ）グリシン，Ｎ−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセチル］−，エチルエステル（中間体１１５）の製造
４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン酢酸（０．００５１モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００５１モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせたスラリーを１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００５１モル）で処理して１０分後にＤＩＰＥＡ（０．００５１モル）を加えた後、塩酸グリシンエチルエステル（０．００５１モル）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾液した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物にＤＩＰＥ（１００ｍｌ）を加えた後に撹拌を行ない、その結果として生じた固体を集めることで中間体１１５を１．１ｇ得た。
ｂ）グリシン，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アセチル］−，エチルエステル（中間体１１６）の製造
中間体１１５（０．０２３モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（２．０ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた後、その懸濁液を沸騰温度で撹拌し、冷却した後、所望生成物を集めることで中間体１１６を６．２ｇ得た。
ｃ）グリシン，Ｎ−［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１１７）の製造
中間体８５（０．０００５０モル）と中間体１１６（０．０００５０モル）を２−プロパノン（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加圧管に入れて８０℃（オイルバス温度）で１６時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、その濾過残留物を空気乾燥させ
ることで中間体１１７を０．１６５ｇ得た。
ｄ）グリシン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１１８）の製造
中間体１１７（０．０２４４モル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）（５０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下室温で蒸発させた。最後に、その得た残留物を６０℃で一晩乾燥（真空）させることで中間体１１８を８．２ｇ（７５％）得た。
ｅ）グリシン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［６−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１１９）の製造
中間体１１８（０．００３０８モル）と炭酸セシウム（０．０１５４モル）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（０．００３０８モル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。更にＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（０．００３０８モル）を加えた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾過残留物をＤＭＡで洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮した。その粗濃縮液をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／０から９５／５）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１１９を得た。
ｆ）グリシン，Ｎ−［［２−［［６−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１２０）の製造
中間体１１９（０．００３モル）をＴＦＡ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した後、その反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせ、その濃縮液をさらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた（中間体１２０を得た）。
ｇ）グリシン，Ｎ−［［２−［［６−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−（中間体１２１）の製造
中間体１２０（０．００３モル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１８モル）をエタノール（１５ｍｌ）と水（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２時間撹拌した後、この反応混合物をさらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた（中間体１２１を得た）。
実施例Ａ２７
ａ）１−ペンタノール，５−［［（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−（中間体１２２）の製造
Ｎ２下の反応：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０３７９モル）と５−アミノ−１−ペンタノール（０．０３７９モル；９７％）を１，２−ジクロロ−エタン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２０分間撹拌しながらＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４１７モル）を室温で加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した［２時間後に更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（適量）を加えた］。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２２を１０．５ｇ得た。
ｂ）カルバミン酸，［（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２３）の製造
中間体１２２（０．０３１モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、ジ炭酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０３４モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た混合物を４時間反応させた。この反応混合物を水で洗浄した後、有機層を分離した。次に、その有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させることで中間体１２３を９．８ｇ得た。
ｃ）カルバミン酸，［（２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２４）の製造
中間体１２３（０．００２２モル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（適量）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭからＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２４を０．６２３ｇ得た。
ｄ）カルバミン酸，［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−ブロモ−５−フルオロフェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２５）の製造
中間体８５（０．００１５４モル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃になるまで温めた後、中間体１２４（０．００１５４モル）をアセトニトリル（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で滴下した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで冷却した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＢｉｏｔａｇｅ使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２５を０．８００ｇ得た。
ｅ）カルバミン酸，［［４−ブロモ−５−フルオロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］（５−ヒドロキシペンチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２６）の製造
中間体１２５（０．００１０５モル）をメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、炭酸カリウム（０．００１０５モル）を水（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ使用カラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２６を０．５９０ｇ得た。
ｆ）４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−ブロモ−１６−フルオロ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２７）の製造
ＡＤＤＰ（０．００１６６モル）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴の上に置いてＮ２下で５℃になるまで冷却した後、トリブチル−ホスフィン（０．００１６６モル）を加えて、この混合物を５℃で５分間撹拌した。中間体１２６（０．０００５５モル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下し、この反応混合物を５℃で２０分間撹拌した後、室温に到達させた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２７を得た。
実施例Ａ２８
ａ）グリシン，Ｎ−［［２−［［６−（２−ブロモエトキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１２８）の製造
中間体１１８（０．０１３８モル）と炭酸セシウム（０．０６９０モル）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブ
ロモ−エタン（０．１１７モル）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物にトルエンによる共蒸発を受けさせた。その得た残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、所望生成物を濾別することで中間体１２８を６．９３ｇ（９１％）得た。
ｂ）グリシン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［７−メトキシ−６−［２−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］エトキシ］−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］アセチル］−，エチルエステル（中間体１２９）の製造
中間体１２８（０．００１８１モル）と４−モルホリンエタンアミン（０．００９０７モル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波オーブンに入れて１００℃に９０分間加熱した後、その反応混合物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１２９を０．３９ｇ（３６％）得た。
ｃ）グリシン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［７−メトキシ−６−［２−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ］エトキシ］−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］アセチル］−（中間体１３０）の製造
中間体１２９（０．０００６５モル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００３２モル）をエタノール（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１３０を得た（さらなる精製なしにそのまま次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ２９
ａ）安息香酸，４−フルオロ，５−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−ニトロフェニルエステル（中間体１３１）の製造
５−アミノ−２−ニトロ−フェノール（０．０３２モル）とトリエチルアミン（０．０６５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、４−フルオロ−ベンゾイルクロライド（０．０６５モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下して、この反応混合物を室温で１日撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌで２回そして水で１回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をエタノール／ヘキサン（５０／５０）に入れて撹拌し、濾別した後、乾燥させることで中間体１３１を５．２５ｇ得た。ｂ）ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−（中間体１３２）の製造
中間体１３１（０．０１３２モル）をメタノール（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、メタノール中３０％のＮａＯＣＨ３溶液（０．０１３２モル）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌した後、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た濃縮液を１ＮのＨＣｌに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体１３２を３．３ｇ得た。
ｃ）ベンズアミド，Ｎ−［３−［［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］オキシ］−４−ニトロフェニル］−４−フルオロ−（中間体１３３）の製造
中間体１３２（０．０１１モル）と炭酸カリウム（０．０１２モル）をＤＭＡ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、酢酸６−ブロモヘキシル（０．０１２モル）を加えて、この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。更に酢酸６−ブロモヘキシル（０．３００ｇ）を加えた後の混合物を更に５時間撹拌した。その結果として得た混合物を氷水の中に注ぎ出して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１３３を４．６ｇ得た。
ｄ）ベンズアミド，Ｎ−［３−［［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］オキシ］−４−アミノフェニル］−４−フルオロ−（中間体１３４）の製造
中間体１３３（０．００２４モル）をメタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封容器に入れて水添をＰｔ／Ｃ １０％（１ｇ）を触媒として用いてチオフ
ェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別することで濾液（Ｉ）を得た。中間体１３３（０．００２４モル）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封容器に入れて水添をＰｔ／Ｃ １０％（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別することで濾液（ＩＩ）を得た。濾液（Ｉ）と濾液（ＩＩ）を一緒にして減圧下で蒸発させることで中間体１３４を１．８５ｇ得た。
ｅ）ベンズアミド，Ｎ−［３−［［６−（アセチルオキシ）ヘキシル］オキシ］−４−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］−４−フルオロ−（中間体１３５）の製造
中間体８５（０．００４８モル）と中間体１３４（０．００４８モル）を２−プロパノール（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１時間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させることで中間体１３５を１．１５ｇ得た。
ｆ）ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−［３−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］−４−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］−（中間体１３６）の製造
中間体１３５（０．００１９モル）と炭酸カリウム（０．００３８モル）を水（４ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃で１時間撹拌した後、炭酸カリウム（０．２６ｇ）を水（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えて、その反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その得た残留物を酢酸（１００％）に溶解させた。撹拌を３０分間行った後、溶媒を蒸発させ、その粗残留物をＤＣＭに入れて撹拌した。生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、水に入れて撹拌した。その得た沈澱物を濾別し、洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで中間体１３６を０．６５０ｇ（６６％）得た。
実施例Ａ３０
ａ）アラニン，Ｎ−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１３７）の製造
４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン酢酸（０．００４５６モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００４５６モル）と１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．００４５６モル）とＤＩＰＥＡ（０．００４５６モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−メチル−アラニンのエチルエステル（０．００４５６モル）を加えて、その反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。その混合物を飽和炭酸カリウム溶液で２回、１ＮのＨＣｌで２回そして水で１回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１３７を得た。
ｂ）アラニン，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１３８）の製造
中間体１３７（０．００４５６モル）をエタノール（２５ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．３ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１３８を０．６５ｇ得た。ｃ）アラニン，Ｎ−［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１３９）の製造
中間体１３８（０．００２２モル）と中間体８５（０．００２２モル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／０、９５／５）で精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１３９を０．６８ｇ得た。
ｄ）アラニン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナ
ゾリニル）アミノ］フェニル］アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１４０）の製造
中間体１３９（０．００１３モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１４０を０．６００ｇ得た。
ｅ）アラニン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［６−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１４１）の製造
中間体１４０（０．００１３モル）と炭酸セシウム（０．００６３モル）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４５分間撹拌した後、（２−ブロモエチル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１４モル）を加えて、この混合物を４時間撹拌した。更に（２−ブロモエチル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１４モル）を加えた後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、その濾過に蒸発を受けさせることで中間体１４１を得た（定量的収率、そのまま次の反応段階で用いた）。
ｆ）アラニン，Ｎ−［［２−［［６−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−２−メチル−，エチルエステル（中間体１４２）の製造
中間体１４１（０．００１３モル）をＴＦＡ（１５ｍｌ）とＤＣＭ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体１４２を０．６７０ｇ得た。
ｇ）アラニン，Ｎ−［［２−［［６−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］アセチル］−２−メチル−（中間体１４３）の製造
中間体１４２（０．００１３モル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００３９モル）をエタノール（２０ｍｌ）と水（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４０℃に１時間加熱した後、更にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１１９２モル）を加えて、この反応混合物を３時間撹拌した。再びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．００４７７モル）を加えた後、その結果として得た混合物を４０℃で１時間撹拌した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体１４３を得た（定量的収率）。
実施例Ａ３１
ａ）ベータ−アラニン，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］−，メチルエステル（中間体１４４）の製造
β−アラニン，メチルエステル，塩酸塩（０．０２０モル）と４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１０モル）とフッ化カリウム（０．０１９モル）をメタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（１ｇ、ＴＨＦ中のスラリー）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ、２−プロパノール中４％）の存在下５０℃で２４時間受けさせた。Ｈ２（４当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾過残留物をＤＣＭで洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をメタノールに溶解させた後、それをそのまま次の反応段階で用いた（中間体１４４を得た）。
ｂ）ベータ−アラニン，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−，メチルエステル（中間体１４５）の製造
ｔ−ブチルジカーボネート（０．０６０モル）を中間体１４４（０．０２０モル）に加えて、この反応混合物を１時間撹拌した後、ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨを加えて、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その乾燥残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭを溶離剤として用いて濾過した。その濾過残留物をＲＰ高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで中間体１４５を１．２０６ｇ（３６％）得た。ｃ）ベータ−アラニン，Ｎ−［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］メチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−，メチルエステル（中間体１４６）の製造
中間体１４５（０．００３５モル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃に加熱した後、中間体８５（０．００３５モル）を加えて、この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体１４６を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｄ）ベータ−アラニン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−，メチルエステル（中間体１４７）の製造
中間体１４６（０．００３５モル）をメタノール（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）（０．０３５モル）を加えた後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をメタノールに溶解させた。ＤＩＰＥを加え、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで０．９１２５ｇ得た。その濾液にヘプタンを加えることで２番目の収穫物を得て、中間体１４７の収量は０．８７９４ｇ（全体で９３％）であった。
ｅ）ベータ−アラニン，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［６−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−，メチルエステル（中間体１４８）の製造
中間体１４７（０．００１５５モル）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム（０．００７７５モル）を加えて、この混合物を室温で１５分間撹拌した後、（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１５５モル）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに溶解させた。この溶液をゆっくり濾過した後、その濾過残留物をＤＣＭで洗浄することで中間体１４８を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｆ）ベータ−アラニン，Ｎ−［［２−［［６−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］メチル］−塩酸塩（１：１）（中間体１４９）の製造
中間体１４８（０．００１５５モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水（４ｍｌ）に続いて塩酸（４ｍｌ、３６−３８％）を加えた後、この混合物を気体の発生が止むまで撹拌した。更に塩酸（２ｍｌ、３６−３８％）を加えた後、この反応混合物を密封容器内で８時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体１４９を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ３２
ａ）（Ｒ）プロリン，１−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５０）の製造
Ｄ−プロリン，１，１−ジメチルエチルエステル，塩酸塩（０．０１０モル）と４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１０モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にテトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．０１０モル）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１１モル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水を加えた。この混合物をＰ２ガラスフィルターの上に置いて濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、有機層を分離し、そして水層にＤＣＭによる抽出を２回受けさせた。有機層を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１５０を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）（Ｒ）プロリン，１−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５１）の製造
中間体１５０（０．０１モル）をエタノール（１００ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ、ＤＩＰＥ中４％）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製し、生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その得た濃縮液を濾過した後、その濾
過残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させることで中間体１５１を１．０４５３ｇ（３４％）得た。そのフィルターをＤＣＭで洗浄した後、その水層にＤＣＭによる抽出を受けさせた。次に、その有機層を乾燥させた後、炭酸カリウムの上に置いて濾過することで中間体１５１を０．０４８０ｇ得た。
ｃ）（Ｒ）プロリン，１−［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５２）の製造
中間体１５１（０．００１モル）を２−プロパノール（適量）に入れることで生じさせた溶液に中間体８５（０．００１モル）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。この上で生じさせた反応混合物に更に中間体８５（０．０１８５ｇ）を加えた後、この混合物を更に１時間撹拌し、溶媒を蒸発させることで中間体１５２を得た。
ｄ）（Ｒ）プロリン，１−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５３）の製造
中間体１５２（０．００１モル）にＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１時間振とうした後、溶媒を蒸発させることで中間体１５３を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｅ）（Ｒ）プロリン，１−［［４−クロロ−２−［［６−（３−シアノプロポキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５４）の製造
中間体１５３（０．０００５モル）と４−ブロモ−ブタンニトリル（０．０４ｍｌ）と炭酸セシウム（０．８１５ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。更に４−ブタン−ブタンニトリル（０．００９ｍｌ）を加えた後、この混合物を室温で４時間そして５０℃で更に１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１５４を得た。
ｆ）（Ｒ）プロリン，１−［［２−［［６−（４−アミノブトキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５５）の製造
中間体１５４（０．０００５モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下１４℃で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１５５を得た。
ｇ）（Ｒ）プロリン，１−［［２−［［６−（４−アミノブトキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］メチル］−．ＴＦＡ（１：１）（中間体１５６）の製造
中間体１５５（残留物）をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（９０／８／２）（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を７−８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その得た残留物をオーブンに入れて一晩乾燥させることで中間体１５６を得たが、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例Ａ３３
ａ）（Ｓ）プロリン，１−［（４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５７）の製造
Ｌ−プロリン，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１０モル）と４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１０モル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却し、テトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．０１０モル）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１１モル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、更にテトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．００１モル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（
０．００１モル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で６時間撹拌した。水を加えた後の混合物を濾過した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１５７を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）（Ｓ）プロリン，１−［（２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５８）の製造
中間体１５７（０．００９モル）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ、ＤＩＰＥ中４％）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、有機溶媒を蒸発させた。その得た沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体１５８を１．１２８６ｇ（３４％）得た。
ｃ）（Ｓ）プロリン，１−［［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロ−５−フルオロフェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１５９）の製造
中間体１５８（０．００１モル）を２−プロパノール（適量）に入れることで生じさせた溶液に中間体８５（０．００１モル）を加えた後、この反応混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させることで中間体１５９を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｄ）（Ｓ）プロリン，１−［［４−クロロ−５−フルオロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６０）の製造
中間体１５９（０．００１モル）にＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１時間振とうした後、溶媒を蒸発させることで中間体１６０を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｅ）（Ｓ）プロリン，１−［［４−クロロ−２−［［６−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロポキシ］−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−５−フルオロフェニル］メチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６１）の製造
中間体１６０（０．０００５モル）と（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．１２３２６ｍｌ）と炭酸セシウム（０．８１５ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。更に（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１３ｇ）を加えた後、この混合物を室温で４時間そして５０℃で更に１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１６１を得た。
ｆ）（Ｓ）プロリン，１−［［２−［［６−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロ−５−フルオロフェニル］メチル］−．ＴＦＡ塩（中間体１６２）の製造
中間体１６１（残留物）をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（９０／８／２）（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その得た残留物をオーブンに入れて８０℃で一晩乾燥させることで中間体１６２を得たが、これをトリフルオロ酢酸塩として単離した。
実施例Ａ３４
ａ）５−ヘキセンアミド，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］−（中間体１６３）の製造
５−ヘキセン酸（０．００７５モル）とＰＬ−ＤＣＣ樹脂（０．０１５モル；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ：３４１７）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した後、２−アミノ−４−クロロ−ベンゼンメタンアミン（０．０１１２５モル）を加えて、その結果として得た混合物を３時間撹拌した。メチルイソシアネートポリスチレン（０．０１１２５モル；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ：０１−６４−０１６９）を加えた後、その反応混合物を４時間撹拌し、濾過した後、溶媒
を蒸発させることで中間体１６３を１．４３ｇ（７６％）得た。
ｂ）５−ヘキセンアミド，Ｎ−［［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］−（中間体１６４）の製造
中間体１６３（０．００５７モル）と中間体８５（０．００５２モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で５時間撹拌した後、この混合物を冷却した。メタノール中７ＮのＮＨ３（２０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体１６４を１．５ｇ得た。
ｃ）５−ヘキセンアミド，Ｎ−［［４−クロロ−２−［［７−メトキシ−６−（４−ペンテニルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］メチル］−（中間体１６５）の製造
中間体１６４（０．００１８モル）と炭酸セシウム（０．００９０モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１５分間撹拌した後、５−ブロモ−１−ペンテン（０．００２１モル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を１０％のクエン酸溶液そして食塩水で洗浄した後、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物（０．６９４ｇ）をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１６５を０．２７０ｇ得た。
実施例Ａ３５
ａ）（Ｓ）カルバミン酸，［１−［［［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−ブテニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６６）の製造
２−［［（１，１−ジメチルエチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ペンテン酸（０．００４６モル）と４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンメタンアミン（０．００５６モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００５６モル）とＤＩＰＥＡ（０．９３ｍｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロホスフェート（１−）、３−オキサイド（０．００５６モル）をゆっくり加えた後、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した後、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１６６を２．００ｇ（１００％）得た。
ｂ）（Ｓ）カルバミン酸，［１−［［［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−３−ブテニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６７）の製造
中間体１６６（０．００３モル）と塩化錫（ＩＩ）二水化物（０．０１５モル）をエタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で９０分間撹拌した後、この反応混合物を水の中に注ぎ出して、トルエンで３回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発（真空）させることで中間体１６７を得た。
ｃ）（Ｓ）カルバミン酸，［１−［［［［４−クロロ−２［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−３−ブテニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６８）の製造
中間体１６７（０．００３モル）と中間体８５（０．００２５モル）を２−プロパノール（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５５℃で一晩撹拌した後、この混合物を冷却した。メタノール中７ＮのＮＨ３（５０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで中間体１６８を２．１７ｇ得た。
ｄ）（Ｓ）カルバミン酸，［１−［［［［４−クロロ−２［［７−メトキシ−６−（４−ペンテニルオキシ）−４−キナゾリニル］アミノ］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−３−ブテニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１６９）の製造
中間体１６８（０．００１５モル）と炭酸セシウム（０．００７５モル）をＤＭＦ（３
０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５分間撹拌した後、５−ブロモ−１−ペンテン（０．００１８モル）を加えて、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水およびＤＣＭを加えた後、層分離を起こさせた。その有機層を１０％のクエン酸溶液そして食塩水で洗浄した後、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１６９を得た。
実施例Ａ３６
ａ）１−ペンタノール，５−［２−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エトキシ］−，アセテート（エステル）（中間体１７０）の製造
反応（Ｉ）： ２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−ピリジン（０．０１２モル）と４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンエタノール（０．０１モル）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下０℃で撹拌した後、トリフリックアンヒドライド（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．００１１モル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で滴下し、その反応混合物を室温で１時間撹拌することで混合物（Ｉ）を得た。反応（ＩＩ）： １，５−ペンタンジオール，モノアセテート（０．０１１モル）を１，２−ジクロロ−エタン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を混合物（Ｉ）に滴下した後、その結果として得た混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却後、水を加えて、その混合物をエタノール／ＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ １００／０、９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで混合物（ＩＩ）を得た。混合物（ＩＩ）（０．００１３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で２回受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０、７０／３０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１７０を１．５ｇ得た。
ｂ）６−キナゾリノール，４−［［２−［２−［［５−（アセチルオキシ）ペンチル］オキシ］エチル］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体１７１）の製造
中間体１７０（０．００５モル）と中間体８５（０．００５モル）をジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間反応させた後、溶媒を蒸発させることで中間体１７１を得た。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［２−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］エチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１７２）の製造
中間体１７１（残留物）と炭酸カリウム（５ｇ）を水（５０ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水を加えて、この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を水で２回洗浄した後、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、溶媒を再び蒸発させることで中間体１７２を２ｇ得た。
実施例Ａ３７
ａ）カルバミン酸，［３−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−プロピニル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１７３）の製造
１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．１５モル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００７５モル）とヨウ化銅（Ｉ）（０．００７５モル）をトリエチルアミン（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で撹拌しながら２−プロピニル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．３７５モル）を分割して加えた後、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で２回精製
した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物（３１．８ｇ）をヘキサンに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させることで中間体１７３を３１．５ｇ（６７．６％）得た。
ｂ）カルバミン酸，［３−（２−アミノ−４−クロロフェニル）プロピル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１７４）の製造
中間体１７３（０．０４モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ（３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた（その間に触媒を２回交換した）。Ｈ２（６当量）吸収後、触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１７４を得た（６６％）。
ｃ）カルバミン酸，［３−［２−［［６−（アセチルオキシ）−７−メトキシ−４−キナゾリニル］アミノ］−４−クロロフェニル］プロピル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１７５）の製造
中間体１７４（０．０４モル）と中間体８５（０．０３５モル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で３時間反応させた後、その反応混合物を冷却した。結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで中間体１７５を１２．２ｇ（６９．６％）得た。
ｄ）酪酸，４−［［４−［［５−クロロ−２−［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−，エチルエステル（中間体１７６）の製造
中間体１７５（０．０００２０モル）と炭酸カリウム（０．０００７２モル）を水（１ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物をＮａＯＡｃで中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１７６を０．８５０ｇ得た。
ｅ）酪酸，４−［［４−［［２−（３−アミノプロピル）−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−（中間体１７７）の製造
中間体１７６（０．０００３５モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）／３６％ＨＣｌ（２ｍｌ）／水（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をアセトニトリルに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、乾燥させることで中間体１７７を０．２００ｇ得た。
実施例Ａ３８
ａ）カルバミン酸，［３−［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］プロピル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１７８）の製造
中間体１７５の塩酸塩（０．０５６モル）と炭酸カリウム（２５ｇ）を水（２５０ｍｌ）とメタノール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を少量の水で取り上げた後、ＮａＯＡｃ（２５ｇ）を加えて、その混合物にＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過した後、濾過残留物を乾燥させることで中間体１７８を２３．５ｇ（９１．５％）得た。
ｂ）６−キナゾリノール，４−［［２−（３−アミノプロピル）−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−・ＨＣｌ（１：１）（中間体１７９）の製造
中間体１７８（０．０１５モル）をメタノール（５０ｍｌ）とＨＣｌ／２−プロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過した後、濾過残留物を乾燥させることで中間体１７９を６．１ｇ（９４．６％）得たが、これを塩酸塩として単離した。
ｃ）アセトアミド，Ｎ−［３−［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］プロピル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］−（中間体１８０）の製造
中間体１７９（０．０２モル）とＤＭＦ（１００ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１モル）を０−１０℃で撹拌した後、ブロモ−アセチルクロライド（０．０５モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下して、その反応混合物を室温で２時間撹拌することで混合物（Ｉ）を得た。２−アミノ−エタノール（０．２モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を混合物（Ｉ）に滴下した後、その結果として得た混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１８０を１０．７ｇ得た。
ｄ）カルバミン酸，［２−［［３−［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］プロピル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−ヒドロキシエチル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１８１）の製造
中間体１８０（０．００４３モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら、ジ炭酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．００４６モル）を加えた後、この反応混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を少量の水で取り上げた後、その混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離した後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をメタノールで取り上げた後、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３を加えた。その混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いて精製した。（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９０／１０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１８１を０．５００ｇ得た。
実施例Ａ３９
Figure 0004887151
中間体１７９（０．０１６モル）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．０４０モル）を加えることで溶液（＊）を得た。前以てＤＣＭで洗浄しておいた２−（３，５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ）エトキシメチルポリスチレン（０．００５２８モル；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ：０１−６４−０２６１）をＤＣＭ（１２０ｍｌ）に入れて撹拌した後、テトラキス（２−プロパノラト）チタン（０．０１６モル）を加えて、その混合物を撹拌した。溶液（＊）を加えた後、その結果として得た混合物を２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１６モル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した後、濾別した。その濾過残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）／ＴＨＦ（１００ｍｌ）で２回、逐次的にＤＣＭ（２００ｍｌ）そしてメタノール（２００ｍｌ）で３回そして最後にＤＣＭ（２００ｍｌ）で３回洗浄した。その洗浄した残留物を５０℃で１６時間乾燥させた後、所望生成物を集めることで中間体１８２を９．４６ｇ（７７％）得た。
実施例Ａ４０
ａ）１，３−ジオキソラン−２−メタンアミン，Ｎ−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−（中間体１８３）の製造
Ｎ−メチル−１，３−ジオキソラン−２−メタンアミン（０．０２０モル）と４−クロ
ロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１０モル）をメタノール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添をＰｔ／Ｃ（触媒量、ＥｔＯＡｃ中のスラリー）を触媒として用いてチオフェン溶液（適量、ＴＨＦ中４％）の存在下５０℃で週末に渡って受けさせた。Ｈ２（４当量）吸収後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、その溶離液の有機成分を蒸発させた。その沈澱物を濾別することで中間体１８３を０．７８７９ｇ（３１％）得た。
ｂ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体１８４）の製造
中間体８５（０．００１５６モル）と中間体１８３（０．００１５６モル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を８０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を一晩かけて冷却した。この混合物を８０℃で更に１時間撹拌した後、氷酢酸を３滴加えた。その結果として得た混合物を８０℃で撹拌しながら再び氷酢酸（１ｍｌ）を加えた。撹拌を８０℃で一晩行った後の混合物を室温に冷却して、得た沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をオーブンに入れて乾燥させることで中間体１８４を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１８５）の製造
中間体１８４（０．００１５６モル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（適量）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した後、その反応混合物を濾過することで濾過残留物と濾液を得た。その濾液をアセトニトリルと一緒にして磨り潰した後、所望生成物を集めることで中間体１８５を０．１３５０ｇ得た。
ｄ）カルバミン酸，［３−［［４−［５−クロロ−２−［［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）メチルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］プロピル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１８６）の製造
中間体１８５（０．０００９３モル）をＤＭＦ（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸セシウム（０．００４６４モル）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。（３−ブロモプロピル）−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０００９３モル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてその残留物をＤＣＭに溶解させた。その溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、その濾液に蒸発乾固を受けさせることで中間体１８６を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
実施例Ａ４１
ａ）ベンゼンメタンアミン，４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−Ｎ−２−プロペニル−（中間体１８７）の製造
４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（０．０１０モル）とＮ−メチル−２−プロペン−１−アミン（０．０１０モル）をＤＣＭ（適量）に入れることで生じさせた溶液を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０１１モル）を加えて、その反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００２モル）を加えた後、その混合物をシリカゲルの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ）。２番目の画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製し、先に得た１番目の画分と一緒にした後、溶媒を蒸発させることで中間体１８７を２．０６９０ｇ（８６％）得た。
ｂ）ベンゼンメタンアミン，２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロペニル−（中間体１８８）の製造
中間体１８７（０．００８６モル）をエタノール（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩化錫（ＩＩ）二水化物（０．０４３モル）を加えた後、この反応混合物を撹拌しながら５０℃に９０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した後、ＤＣＭを添
加し、次に層分離を起こさせた後、その有機層を分離して濾過した。その水層にＤＣＭによる抽出を３回受けさせた後、その有機層を分離して再び濾過した。その濾過残留物をＤＣＭで３回洗浄し、その濾液の有機層を分離した後、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１８８を１．３７７２ｇ（７６％）得た。
ｃ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［（メチル−２−プロペニルアミノ）メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−，アセテート（エステル）（中間体１８９）の製造
中間体１８８（０．００１６モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体８５（０．００１６モル）を加えた後、この反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして所望生成物を集めることで中間体１８９を得た。
ｄ）６−キナゾリノール，４−［［５−クロロ−２−［（メチル−２−プロペニルアミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−（中間体１９０）の製造
中間体１８９（０．００１６モル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１時間振とうした後、溶媒を蒸発させて乾固させることで中間体１９０を得た。
ｅ）４−キナゾリンアミン，６−（３−ブテニルオキシ）−Ｎ−［５−クロロ−２−［（メチル−２−プロペニルアミノ）メチル］フェニル］−７−メトキシ−（中間体１９１）の製造
中間体１９０（０．０００４２モル）と４−ブロモ−１−ブテン（０．０００５モル）と炭酸セシウム（適量）をＤＭＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その乾燥残留物をＤＣＭに溶解させ、その得た溶液をジカライトの上に置いて濾過した後、所望生成物を集めることで中間体１９１を得た。
実施例Ａ４２
ａ）１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，２−［２−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）エチル］−（中間体１９２）の製造
４−クロロ−１−（２−クロロエチル）−２−ニトロ−ベンゼン（０．３７モル）と１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，カリウム塩（０．５５モル）をＤＭＦ（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間反応させた後、この反応混合物を冷却して、氷水の中に注ぎ出した。その結果として得た混合物を室温で３０分間撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾過残留物をＭｇＳＯ４と一緒にＤＣＭに入れて溶解させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体１９２を１１８ｇ（９６％）。
ｂ）ベンゼンエタンアミン，４−クロロ−２−ニトロ−（中間体１９３）の製造
中間体１９２（０．３７モル）をメタノール（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にヒドラジン，一水化物（２．０モル）をゆっくり滴下した後、この反応混合物を５５℃で６時間反応させた。濾過後、その濾液に蒸発を受けさせた後、その得た残留物に水を加えた。この混合物にトルエンによる抽出を３回受けさせた後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９３を６１．５ｇ得た。
ｃ）ベンゼンエタンアミン，２−アミノ−４−クロロ−（中間体１９４）の製造
中間体１９３（０．２２５モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をトルエンと１ＮのＨＣｌ溶液（６００ｍｌ）に溶解させた後、この溶液を６０℃で１時間撹拌し、冷却後、水酸化ナトリウムをｐＨ：９になるまで加えた。その有機層を分離した後、その水層にトルエンによる抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９４を３０ｇ得た。
ｄ）（Ｓ）カルバミン酸，［２−［［２−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間
体１９５）の製造
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン（０．００１５モル）とＰＬ−ＤＣＣ樹脂（０．００３０モル；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｐａｒｔ Ｎｏ ３４１７）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾニウム，ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキサイド（０．００１５モル）を少量のＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。中間体１９４（０．００２２５モル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加え、その反応混合物を５時間撹拌した後、メチルイソシアネートポリスチレン（０．００２２５モル；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｎｏ ０１−６４−０１６９）を加え、そして加うるに、重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．００４５０モル；ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ：Ｎｏ ０１−６４−０１６９）も加えた。１５時間後、その反応混合物を濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９５を得た。
ｅ）（Ｓ）カルバミン酸，［２−［［２−［４−クロロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−キナゾリニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１９６）の製造
中間体１９５（０．００１１０モル）と中間体８５（０．００１００モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃で５時間撹拌した後、この混合物を冷却し、そしてメタノール中７ＮのＮＨ３（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９６を得た。
ｆ）（Ｓ）酢酸，［［４−［［２−［２−［（２−アミノ−１−オキソプロピル）アミノ］エチル］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−・ＨＣｌ（１：１）（中間体１９７）の製造
段階Ｉ「クロロアセテートによるアルキル置換」：中間体１９６（０．００１モル）とクロロ−酢酸，メチルエステル（０．００２モル）と炭酸カリウム（０．００３モル）を乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を７５℃で３時間撹拌した後、水（２ｍｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎカートリッジに通して濾過することに続いてＤＣＭで溶離させた後、溶媒を蒸発させることで残留物（Ｉ）を得た。段階ＩＩ「脱保護」：残留物（Ｉ）を濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）とジオキサン（５．０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９７を得たが、これを塩酸塩（１：１）として単離した。
実施例Ａ４３
ａ）カルバミン酸，［４−［［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）メチル］アミノ］−４−オキソブチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１９８）の製造
４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−酪酸（０．００４９モル）と４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼンメタンアミン（０．００４１モル）とＤＩＰＥＡ（０．００４９モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．００４９モル）を分割して加えた後、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した後、１０％のクエン酸水溶液、水、ＮａＨＣＯ３水溶液そして次に食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで中間体１９８を１．２２５ｇ得た。
ｂ）カルバミン酸，［４−［［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチル］アミノ］−４−オキソブチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１９９）の製造
中間体１９８（０．００３モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．５ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１９９を得た。
ｃ）カルバミン酸，［４−［［［４−クロロ−２［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−４
−キナゾリニル）アミノ］フェニル］メチル］アミノ］−４−オキソブチル］−，１，１−ジメチルエチルエステル（中間体１２０）の製造
中間体１９９（０．００３３モル）と中間体８５（０．００２７５モル）を２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃で３時間撹拌し、冷却後、メタノール中７ＮのＮＨ３（５０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで中間体１２０を得た。
ｄ）酢酸，［［４−［［５−クロロ−２−［［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］メチル］フェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−，メチルエステル（中間体１２１）の製造
中間体１２０（０．００１モル）と炭酸カリウム（０．００３モル）とクロロ−酢酸，メチルエステル（０．００３モル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で３時間撹拌した後、その反応混合物をシリカゲルの上に置いて濾過し、そしてその濾過残留物を２−プロパノンで洗浄した。最後に、その濾液に蒸発を真空下で一晩受けさせることで中間体１２１を得た。
ｅ）酢酸，［［４−［［２−［［（４−アミノ−１−オキソブチル）アミノ］メチル］−５−クロロフェニル］アミノ］−７−メトキシ−６−キナゾリニル］オキシ］−（中間体１２２）の製造
中間体１２１（０．００１モル）を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）と水（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発けさせることで中間体１２２を得た。
Ｂ． 本化合物の製造
実施例Ｂ１
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−８（９Ｈ）−オン，１０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−２０−メトキシ−１５−メチル−（化合物１）の製造
中間体５（０．００００８モル）とＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００２４モル）とＤＭＣ（５ｍｌ）の溶液を室温で撹拌した後、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩（０．００００８モル）を加えた。この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。反応が完了した後の混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＲＰ−１８（Ｎｏｒｍａｌ Ｐｈａｓｅ）使用高性能液クロで精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物を６５℃で乾燥（真空）させることで化合物１を０．００９ｇ得た。
実施例Ｂ２
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１５−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２）の製造
中間体９（０．００２４モル）とトリフェニルホスフィン（０．００３６モル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボキシレート（０．００３６モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を６時間撹拌した後、追加的にビス（１−メチルエチル）ジアゼンジカルボキシレート（０．３５ｍｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れて加えた。この混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ ９０／５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、ＲＰ高性能液クロで更に精製した。生成物画分を集めた後、濃縮した。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで、融点が２５５．５−２６０．２℃の化合物２を０．０６５ｇ得た。
実施例Ｂ３
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物３）の製造
中間体１３（０．００１２モル）とトリブチルホスフィン（０．００１８モル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２条件下室温で撹拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１８モル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した後、更にトリブチルホスフィン（０．３０ｍｌ）を加えた。この混合物を更に４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製し、生成物画分を集め、濃縮し、その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで、融点が２４１．５−２４２．７℃の化合物３を０．０４０ｇ得た。
実施例Ｂ４
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ，１８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１２，１］ベンゾジオキサアザシクロテトラデシン，１６−クロロ−９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−１９−メトキシ−（化合物４）の製造
中間体１７（０．００１モル）とトリブチルホスフィン（０．００１２モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で撹拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１２モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を４時間撹拌した後、追加的量のトリブチルホスフィン（１ｍｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（１ｇ）を加えた。その結果として得た混合物を一晩撹拌した後、その溶媒を減圧下で濃縮した。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾過し、洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで、融点が２１３．５−２２１．２℃の化合物４を０．０６５ｇ得た。
実施例Ｂ５
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物５）の製造
中間体２１（０．００１３モル）とトリブチルホスフィン（０．００２モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００２モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を添加した。添加後、その反応混合物を６時間撹拌すると反応が完了した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで、融点が２４３．３−２５１．２℃の化合物５を０．１００ｇ得た。
実施例Ｂ６
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物６）の製造
中間体２５（０．０００７９モル）とトリブチルホスフィン（０．００３１６モル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下室温で撹拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００３１６モル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加え、そしてこの反応混合物をＮ２雰囲気下室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、この混合物を濾過した。その濾液と残留物を一緒にしてＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、濃縮することで、融点が２２８．６−２３４．８℃の化合物６を０．１８０ｇ（５１％）得た。
実施例Ｂ７
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ，２０Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１４，１］ベ
ンゾジオキサアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−（化合物７）の製造
中間体２９（０．００１２モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にトリブチルホスフィン（０．００１７モル）および１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１７モル）を加えた後、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ／５ｍｌ）に入れて沸騰下で撹拌した。この混合物を濾過し、保持された固体をＣＨ３ＣＮで洗浄した後、ＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を濾過し、保持された固体を洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで、融点が２４０．６−２４３．７℃の化合物７を０．１４５ｇ（３０％）得た。
実施例Ｂ８
４，６−エタンジイリデン−２１Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１５，１］ベンゾジオキサアザシクロヘプタデシン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物８）の製造
中間体３３（０．００４５モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００４７モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００４７モル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した後、溶媒を初期体積の２／３になるまで蒸発させた。この混合物を濾過した後、その残留物を少量のＴＨＦで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をＨ２Ｏに入れて懸濁させて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、沸騰している２−プロパノールで処理した。その混合物を冷却し、濾過し、保持された固体を２−プロパノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで、融点が１４７．７−１５１．１℃の化合物８を１．４ｇ（７４％）得た。
実施例Ｂ９
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ，２２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１６，１］ベンゾジオキサアザシクロオクタデシン，２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−オクタヒドロ−２３−メトキシ−（化合物９）の製造
中間体３７（０．００２２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００２３モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００２３モル）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した後、溶媒を初期体積の２／３になるまで蒸発させた。その沈澱物を濾過した後、少量のＴＨＦで洗浄した。その濾液に濃縮を受けさせた後、その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で集め、水で洗浄した後、沸騰している２−プロパノールで処理した。その混合物を冷却し、濾過し、次に保持された固体を２−プロパノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで、融点が１７７．４−１８３．８℃の化合物９を０．６ｇ（６３％）得た。
実施例Ｂ１０
ａ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−カルボン酸，８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，メチルエステル（化合物１０）の製造
化合物６（０．０００５モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］（０．０８８ｇ）と酢酸カリウム（０．１００ｇ）をメタノール（適量、乾燥）に入れることで生じさせた混合物をＣＯガス（３０気圧）下１２５℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＸ−Ｔｅｒｒａ使用ＨＰＬＣ（溶離剤を用いた勾配溶離：ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１
０を０．０５７ｇ得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−カルボン酸，８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物１１）の製造
化合物１０（０．０００２モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ）とＨ２Ｏ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（２ｍｌ）を加えた。ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍｌ）を加えた後の混合物をしばらくの間撹拌した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した後、再び濾別しそしてＴＨＦに入れて撹拌した後、濾別して乾燥させることることで化合物１１を０．０３６ｇ得た。
実施例Ｂ１１
ピロリジン，１−［（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−イル）カルボニル］−（化合物１２）の製造
化合物６（０．０００４モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］（０．０４４ｇ）とピロリジン（０．１００ｇ）をＴＨＦ（適量、乾燥）に入れることで生じさせた混合物をＣＯガス（３０気圧）下１２５℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＸ−Ｔｅｒｒａ使用ＨＰＬＣ（溶離剤を用いた勾配溶離：ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１２を０．０５１ｇ得た。
実施例Ｂ１２
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−カルボニトリル，８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物１３）の製造
化合物６（０．０００２モル）とトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］ジ−パラジウム（０．０１１ｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．０１３ｇ）とＺｎ（０．００５ｇ）とＺｎ（ＣＮ）２（０．０４５ｇ）を（２−オキソ−１−ピロリジニル）−メチル（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下１５０℃で３０分間反応させた。水（４ｍｌ）を加えた後、その混合物に酢酸エチルによる抽出を３回受けさせた。その有機層を一緒にして水（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＸ−Ｔｅｒｒａ使用逆相ＨＰＬＣ（溶離剤を用いた勾配溶離：ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした。この混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１３を０．０６３ｇ（８１％）得た。
実施例Ｂ１３
モルホリン，４−［（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−イル）カルボニル］−（化合物１４）の製造
化合物６（０．０００２モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニル−ホスフィン］（０．０８８ｇ）とモルホリン（０．２００ｇ）をＴＨＦ（適量、乾燥）に入れることで生じさせた混合物をＣＯガス（３０気圧）下１２５℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、その混合物にＤＣＭによる抽出を受けさせた。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＸ−Ｔｅｒｒａ使用ＨＰＬＣ（溶離剤を用いた勾配溶離：Ｃ
Ｈ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げ、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、化合物１４を０．００５ｇ得た。
実施例Ｂ１４
ａ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−（フェニルメトキシ）−（化合物１５）の製造
中間体４７（０．００２６モル）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００３５モル）に続いてＡＤＤＰ（０．００３５モル）を加えた。この反応混合物を６時間撹拌した後、更にＡＤＤＰ（０．００３５モル）およびトリブチルホスフィン（０．００３５モル）を加えた。その結果として得た混合物を１２時間撹拌した。生じた沈澱物を除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）にモレキュラーシーブと一緒に溶解させた。更にＡＤＤＰ（０．００３５モル）およびトリブチルホスフィン（０．００３５モル）を加えた後、その混合物を２時間撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１５を０．６００ｇ得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−２０−オール，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−（化合物１６）の製造
化合物１５（０．０００６モル）と（メチルチオ）−ベンゼン（０．０００６モル）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で３日間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にＨ２Ｏによるクエンチを受けさせた後、その水層にＤＣＭによる抽出を受けさせた。２層の間に存在する沈澱物を濾別し、洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで化合物１６を得た。
実施例Ｂ１５
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−酢酸（化合物１７）の製造
化合物１６（０．００００６５モル）とＫ２ＣＯ３（０．０００１３モル）をＤＭＡ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（０．００００６５モル）を加えて、この反応混合物を６０℃で１日撹拌した。更に４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリン（０．００００６５モル）を加えた後、この混合物を１日撹拌した。出発材料が消費された後、その混合物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９８／２）による抽出を受けさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物１７を０．００４ｇ得た。
実施例Ｂ１６
ａ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−（化合物１８）の製造
中間体４９（０．００１２モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００１７モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１７モル）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を初期体積の１／３になるまで蒸発させ、生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物にＨ２Ｏによるクエンチを受けさせた。この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした後、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９
９／１）で抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ
９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて沸騰させながら撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、２−プロパノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで化合物１８を０．１１１ｇ得た。
実施例Ｂ１７
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−ブロモ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物１９）の製造
中間体５５（０．００２１モル）をＴＨＦ（乾燥）（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００３２モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００３２モル）を加えた後、この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を初期体積の１／３になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、それをそのまま次の反応段階で用いた。前記残留物の一部（０．２００ｇ）をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＤＣＭによる抽出を受けさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで化合物１９を０．００５ｇ得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２０）の製造
化合物１９（０．０００９２モル）をモノ（トリフルオロアセテート）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させかつトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて沸騰させながら撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮物を濾別し、洗浄した後、７０℃で乾燥（真空）させることで化合物２０を０．０４０ｇ（５％）得た。
実施例Ｂ１８
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１］ベンゾキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２１）の製造
中間体６０（０．００１１モル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００１６モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１６モル）を加えた後、この反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を初期体積の１／３になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、６５℃で乾燥（真空）させることで化合物２１を０．０３７ｇ（７．５％）得た。
実施例Ｂ１９
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−（化合物２２）の製造
中間体６５（０．００１１モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらトリブチルホスフィン（０．００１６モル）に続いて１，１’−（アゾジカルボニル）ビス−ピペリジン（０．００１６モル）を加えた後、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を初期体積の１／３になるまで蒸発させた。その結果として生じ
た沈澱物を濾別した後、洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＤＣＭによる抽出を２回受けさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾別した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を５０℃で乾燥（真空）させることで化合物２２を０．００４ｇ（０．８％）得た。
実施例Ｂ２０
４，６−エタンジイリデン−１３Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１１，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２３）の製造
中間体７０（０．０００７モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をそれが完全に溶解するまで撹拌し、トリブチルホスフィン（０．００１４モル）を加えた後、この混合物を撹拌しながらＡＤＤＰ（０．００１４モル）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した後、更にＡＤＤＰ（適量）およびトリブチルホスフィン（適量）を加えた。その結果として得た混合物を６０℃で１０時間撹拌した後、再び更にＡＤＤＰ（適量）およびトリブチルホスフィン（適量）を加えた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２３を０．０１７ｇ得た。
実施例Ｂ２１
４，６−エタンジイリデン−２３Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１５，１，１６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−オクタヒドロ−２４−メトキシ−（化合物２４）の製造
中間体７５（０．０００３５５モル）とトリブチルホスフィン（０．０００３５６モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＤＭＦ ｐ．ａ．［モレキュラーシーブで乾燥させておいた］（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＡＤＤＰ（０．０００３５３モル）で処理して、この反応混合物を室温で撹拌した後、更にＡＤＤＰ（適量）およびトリブチルホスフィン（適量）を加えて、この反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が１２７．２−１３２．２℃の化合物２４を０．０２７４ｇ（１７％）得た。
実施例Ｂ２２
２２Ｈ−４，６−エタンジイリデン−２１，１７−メテノピリミド［５，４−ｄ］［１，１２，６］ジオキサアザシクロエイコシン，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−オクタヒドロ−２４−メトキシ−（化合物２５）の製造
中間体７９（０．００１２モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ＡＤＤＰ（０．００１８モル）およびトリブチルホスフィン（０．００１８モル）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した後、更にＡＤＤＰ（０．００１８モル）およびトリブチルホスフィン（０．００１８モル）を加えた。その結果として得た混合物を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて撹拌し、濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２５を０．００２７ｇ（７２％）得た。
実施例Ｂ２３
ａ）４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２６）の製造
中間体８４（０．０００２３モル）とトリブチルホスフィン（０．０００４２モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＡＤＤＰ（０．０００３４モル）を加えた後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。室温で更にＡＤＤＰおよびトリブチルホスフィンを加えた後、その結果として得た混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去した後、再び更にＡＤＤＰおよびトリブチルホスフィンを加えた。この混合物を１００℃に温めて１００℃で１８時間撹拌した後、溶媒
を減圧下で蒸発させ、その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２６を０．００９４ｇ（１０％）得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１４（１９Ｈ）−オン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物２７）の製造
化合物２６の場合と同様な様式で化合物２７の製造を行う。
実施例Ｂ２４
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−（２−メトキシエトキシ）−（化合物２８）の製造
化合物１６（０．０００２３モル）と１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．００４６モル）とＫ２ＣＯ３（０．０００４６モル）をＤＭＡ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物に氷水によるクエンチを受けさせた。沈澱物を濾別し、洗浄した後、２−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、５３℃で乾燥（真空）させることで化合物２８を０．０３０ｇ（７４％）得た。
実施例Ｂ２５
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−クロロ−１６−フルオロ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物２９）の製造
中間体９３（０．０００２２モル）とＡＤＤＰ（０．０００４４モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリブチルホスフィン（０．０００４４モル）を加えた後、更にＡＤＤＰ（０．０００４４モル）およびトリブチルホスフィン（０．０００４４モル）を加えた。この反応混合物を週末に渡って撹拌した後、溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）を加えて、その結果として得た混合物を撹拌した後、濾過しそしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２９を０．０４ｇ（３５．２％）得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−１６−フルオロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−（化合物３０）の製造
化合物２９（０．００００７７モル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）（１ｍｌ）で処理した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈した。この混合物を１時間撹拌した後、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させることで融点が２６５．９−２６１．３℃の化合物３０を０．００８９ｇ（２７．７％）得た。
実施例Ｂ２６
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン−１２（１３Ｈ）−カルボン酸，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物３１）の製造
中間体９９（０．０００２５モル）とＡＤＤＰ（０．０００３７５モル）とトリブチルホスフィン（０．０００３７５モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を初期体積の１／３になるまで蒸発させた。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３１を０．０２ｇ得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−
オクタヒドロ−２０−メトキシ−（化合物３２）の製造
化合物３１（０．００００４モル）をＴＦＡ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で４時間撹拌した後、溶媒をＮ２下４０℃で除去した。その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３２を０．００３７ｇ（６９％）得た。
実施例Ｂ２７
４，６−エテノ−１９Ｈ−ピリミド［５，４−ｋ］［１，８，５，１３］ベンゾジオキサジアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１０−［２−（４−モルホリニル）エチル］−（化合物３３）の製造
中間体１０５（０．０００４７モル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＡＤＤＰ（０．０００６８モル）およびトリブチルホスフィン（０．０００８５モル）を加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１から８０／２０］で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、その残留物（０．０３２ｇ）をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３３を０．００５５ｇ得た。
実施例Ｂ２８
ａ）４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１７−フェニル−（化合物３４）の製造
中間体８８（０．０００１モル）とヨード−ベンゼン（０．０００２モル）とジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（触媒量、５％）と水中２Ｍの炭酸ナトリウム（０．０００３モル）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で３時間撹拌した後、この反応混合物を氷水の中に注ぎ出して、その水層にＤＣＭによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９８／２］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物３４を０．０１６ｇ（３６％）得た。
ｂ）ベンゾニトリル，３−（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１７−イル）−（化合物３５）の製造
化合物３４に相当する同じ様式で化合物３５の製造を行う。
実施例Ｂ２９
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１３］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−１５（２０Ｈ）−オン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−（化合物３６）の製造
中間体１１０（０．００１１モル）とトリブチルホスフィン（０．００２０モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＡＤＤＰ（０．００１６モル）を加えた後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をメタノール（８０ｍｌ）に入れて撹拌しながら１時間還流させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。その溶液に再び濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をメタノールに入れて撹拌した。最後に、結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物３６を０．２４２ｇ（５２％）得た。実施例Ｂ３０
４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン，１６−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−（化合物３７）の製造
中間体８７（０．００００７モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、ＡＤＤＰ（０．０００１モル）およびトリブチルホスフィン（０．
０００１モル）を加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した後、更にＡＤＤＰ（０．０００１モル）およびトリブチルホスフィン（０．０００１モル）を加えた。その結果として得た混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、その残留物を５０℃で乾燥（真空）させることで化合物３７を０．００２ｇ得た。
実施例Ｂ３１
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ，１４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１２，１］ベンゾジオキサアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−（化合物３８）の製造
中間体１７２（０．００４６モル）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、トリブチル−ホスフィン（０．００９２モル）に続いてＡＤＤＰ（０．００９２モル）を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＲＰ高性能液クロ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ）［溶離剤：（水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ ９０／１０］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物を水で取り上げた後、その混合物をＫ２ＣＯ３でアルカリ性にして、ＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．１ｇ）をＤＩＰＥに入れて撹拌し、沈澱物を濾別した後、乾燥させることで化合物３８を０．９７６ｇ得た。
化合物３８に相当する同じ様式で化合物３９の製造を行う。
４，６−エタンジイリデン−１４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，９，１２，１］ベンゾトリオキサアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−８，９，１１，１２，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−（化合物３９）
実施例Ｂ３２
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−１１（１２Ｈ）−オン，１８−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−（化合物４０）の製造
中間体１７７（０．０００４５モル）とＰｙＢＯＰ（０．００１３５モル）とトリエチルアミン（０．００１３５モル）の混合物を６０℃で３時間反応させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで化合物４０を０．００８ｇ得た。
実施例Ｂ３３
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸，１９−クロロ−８，９，１２，１３，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１２−オキソ−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物４１）の製造
ＴＨＦ ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）とトリブチルホスフィン（０．００３モル）をＮ２下５０℃で撹拌しながらＡＤＤＰ（０．００３モル）を加えた後、中間体１８１（０．０００９モル）をＴＨＦ ｐ．ａ．（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。更にトリブチルホスフィン（０．００３モル）およびＡＤＤＰ（０．００３モル）を加えた後、その結果として得た混合物を６０℃で２時間撹拌した。最後に、溶媒を蒸発させることで化合物４１を得た（そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物４２）の製造
化合物４１（残留物）をメタノール（５０ｍｌ）と２−プロパノール／ＨＣｌ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、ＤＣＭで３回洗浄した。その水層をＫ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＤＣＭで抽出した。次に、その粗混合物をガラス製フィルターの上に置いて
精製した［溶離剤：ＤＣＭ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９０／１０］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物４２を０．３２２ｇ得た。
ｃ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−１０−［［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］アセチル］−２２−メトキシ−（化合物４３）の製造
化合物４２（０．００００４５モル）とＤＭＡ（２ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０００１３モル）を撹拌しながらブロモ−アセチルクロライド（０．０００１１モル）を滴下した後、２−（メチルアミノ）−エタノール（０．０００４４モル）を加えて、この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌することで化合物４３を０．０１３ｇ得た。
相応した様式で下記の化合物を製造した：
Figure 0004887151
実施例Ｂ３４
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１０−メチル−（化合物５２）の製造
４段階反応手順の段階（Ｉ）：中間体１８２（０．０００２モル）とＤＩＰＥＡ（０．０００８モル）とＤＣＭ（７ｍｌ）を振とうしながらブロモ−アセチルクロライド（０．０００８モル）を加えた後、この反応混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭで３回洗浄することで樹脂−（Ｉ）を得た。段階（ＩＩ）：樹脂（Ｉ）と２−（メチルアミノ）エタノール（０．００２０モル）と１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）を６０℃で６時間振とうした後、この反応混合物を洗浄［ＤＭＦで３回そしてＤＣＭで３回］ｘ２することで樹脂４−（ＩＩ）を得た。段階−（ＩＩＩ）：樹脂（ＩＩ）とトリフェニル−ホスフィン（０．００２０モル）とＡＤＤＰ（０．００２０モル）と１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍｌ）を６０℃で６時間振とうした後、この反応混合物をＤＭＦで３回そしてＤＣＭで３回洗浄することで樹脂（ＩＩＩ）を得た。段階（ＩＶ）：樹脂（ＩＩＩ）とＤＣＭ／ＴＦＡ／トリイソプロピルシラン（７ｍｌ）を１６時間振とうし、濾過した後、その濾過残留物を洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物５２を０．００１ｇ得た。
化合物５２に相応した同じ様式で下記の化合物を製造する：
Figure 0004887151
実施例Ｂ３５
４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタ
デシン−１３（８Ｈ）−カルボン酸，１７−ブロモ−９，１０，１１，１２，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−，フェニルメチルエステル（化合物５９）の製造
中間体１１４（０．００５モル）とＫ２ＣＯ３（０．０２５モル）をＤＭＡ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波条件下１５０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物をＥｔＯＡｃに入れて撹拌した後、沈澱物を濾別した。その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ ９８／２から９６／４）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物（１．１ｇ−３８％）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その結果として得た沈澱物を濾別した後、乾燥させた。この画分の一部を更に乾燥させることで化合物５９を得た。
実施例Ｂ３６
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物６０）の製造
ＰｙＢＯＰ（０．００６１６モル）とＤＩＰＥＡ（０．０１５４モル）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に、中間体１２１（０．００３０８モル）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を一晩かけて滴下した後、更にＰｙＢＯＰ（０．００６１６モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５４モル）を加えて、この反応混合物を週末に渡って撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をＤＣＭ中１０％のメタノール溶液に溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。高純度生成物画分を集めた後、沈澱が起こるまで濃縮することで化合物６０を得た。
実施例Ｂ３７
４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−１６−フルオロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−（化合物６１）の製造
中間体１２７（０．０００５５モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＮａＯＨ溶液で中和した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６１を０．０４２ｇ得た。
実施例Ｂ３８
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１０−［２−（４−モルホリニル）エチル］−（化合物６２）の製造
中間体１３０（０．０００６９モル）とＤＩＰＥＡ（０．００３２４モル）をＤＭＡ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＨＢＴＵ（０．００１９５モル）を加えた後、この反応混合物を３時間撹拌し、溶媒を減圧下でトルエンと一緒に蒸発させた。その得た残留物をＲＰ高性能液クロ（溶離剤１：ＮＨ４ＯＡｃ；溶離剤２：ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その得た残留物（０．０３０ｇ）を２−プロパノールから結晶化させた後、結果として生じた沈澱物を濾別して乾燥（真空）させることで化合物６２を０．０１６５ｇ得た。
下記の化合物６３を相応する様式で製造した：
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２
，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１０−（２−メトキシエチル）−（化合物６３）
実施例Ｂ３９
ベンズアミド，４−フルオロ−Ｎ−（８，９，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−４，６−エタンジイリデン−１９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１３，１］ベンゾジオキサアザシクロペンタデシン−１６−イル）−（化合物６４）の製造
中間体１３６（０．０００２モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらＡＤＤＰ（０．０００３モル）およびトリブチル−ホスフィン（０．００３モル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した後、更にＡＤＤＰ（０．００３モル）およびトリブチル−ホスフィン（０．００３モル）を加えた。その結果として得た混合物を１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をメタノールに入れて撹拌した後、濾過した。その濾過残留物を２−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別し、そしてＣＨ３ＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）／Ｈ２Ｏの混合物に入れて撹拌した。濾過後、その濾過残留物をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３溶液に入れて撹拌し、結果として生じた沈澱物を濾別した後、６０℃で乾燥（真空）させることで化合物６４を０．０１５ｇ得た。
実施例Ｂ４０
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１１，１４−ジオン，１８−クロロ−９，１０，１２，１３，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１２，１２−ジメチル−（化合物６５）の製造
ＰｙＢＯＰ（０．００１３モル）とＤＩＰＥＡ（０．００６５モル）をＤＭＡ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した後、中間体１４３（０．００１３モル）をＤＭＡ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回そして水で２回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その乾燥残留物を２−プロパノールに入れて沸騰下で撹拌した後、生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させることで融点が２８５℃の化合物６５を０．１３３ｇ得た。
化合物６５の合成に従って下記の化合物を製造した：
Figure 0004887151
実施例Ｂ４１
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２（１３Ｈ）−オン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物７０）の製造
中間体１４９（０．００１５５モル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＤＩＰＥＡ（０．００９３０モル）を加えて、この混合物を１５分間撹拌した後、この溶液をカニューレでＨＢＴＵ（０．００４６５モル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にゆっくり加えた後、この反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで融点が２３６．４−２３７．３℃の化合物７０を０．２５８ｇ得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Figure 0004887151
実施例Ｂ４２
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｍ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，２１−クロロ−９，１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−（化合物１００）の製造
ＨＢＴＵ（０．００１５モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１モル）を乾燥ＤＭＦ（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体１５６（０．０００５モル）とＤＩＰＥＡ（０．００３モル）の溶液を加えた後、この反応混合物を１時間反応させた。溶媒を蒸発させた後、その乾燥残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集め、炭酸ナトリウムを加えた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＤＣＭを加え、その結果として得た混合物にＤＣＭによる抽出を３回受けさせた後、その有機抽出液を乾燥させ、集めることで融点が２２６．３−２２７．７℃の化合物１００を０．０３９４ｇ（１６％）得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
融点が２８６．７−２８７．２℃の４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物１０１）
融点が２３４．７−２３６．８℃の４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｍ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，２１−クロロ−２０−フルオロ−９，１０，１１，１２，１３ａ，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−（化合物１０２）
実施例Ｂ４３
４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｌ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，２０−クロロ−１９−フルオロ−８，９，１０，１１，１２ａ，１３，１４，１５，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−（化合物１０３）の製造
ＰｙＢＯＰ（０．００３モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、中間体１６２（０．００１モル）とＤＩＰＥＡ（１．０３４モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、この反応混合物をＲＰ高性能液クロ（ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液）で精製した。生成物画分を集め、炭酸ナトリウムを加えた後、有機溶媒を蒸発させた（沈澱）。その水性濃縮液を冷蔵庫の中で冷却した後、濾過し、水で洗浄することで融点が２４１．６−２４２．６℃の化合物１０３を０．２０８７ｇ（４３％）得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
融点が２１１．３−２１２．７℃の４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−チオン，１９−クロロ−１８−フルオロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−（化合物１０４）
実施例Ｂ４４
ａ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−（Ｂ）（化合物１０５）および
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１３，１４，１５，１８，２３−オクタヒドロ−２４−メトキシ−（Ａ）（化合物１０６）の製造
中間体１６５（０．０００４２４モル）とグラブスＩＩ触媒（０．００００４２）をＤＣＭ（２００ｍｌ；脱気）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下室温で６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を２画分集めた後、有機溶媒を蒸発させることで化合物１０６（Ａ）を０．０４６ｇ（２３．３％）と化合物１０５（Ｂ）を０．０７８ｇ（３９．５％）得た。
ｂ）４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１６］ベンゾキサジアザシクロノナデシン−１６（１７Ｈ）−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１８，２３−デカヒドロ−２４−メトキシ−（化合物１０７）の製造
化合物１０５（０．００００６４モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．０３ｇ）を触媒として用いて３時間受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物１０７を得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，２０−クロロ−９，１２，１３，１４，１７，２２−ヘキサヒドロ−２３−メトキシ−（化合物１０８）
実施例Ｂ４５
ａ）カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（Ａ）（化合物１０９）の製造および
カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１３，１４，１５，１６，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（Ｂ）（化合物１１０）の製造
中間体１６９（０．００１５モル）とグラブスＩＩ触媒（０．０００１５）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、その残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を２画分集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１０９（Ａ）を０．１１０ｇと化合物１１０（Ｂ）を０．０６４ｇ得た。
ｂ）カルバミン酸，（２０−クロロ−９，１０，１２，１３，１４，１５，１６，１７，２２−デカヒドロ−２３−メトキシ−１５−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１４−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物１１１）の製造
化合物１０９（０．０００２５モル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．１ｇ）を触媒として用いて３時間受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０／１）を用いて濾過し、その濾液に蒸発を受けさせた後、その得た残留物をメタノールから結晶化させ、その結果として得た固体を集めることで化合物１１１を得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
カルバミン酸，（１８−クロロ−１１，１２，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１３−オキソ−４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１３］ベンゾキサジアザシクロヘキサデシン−１２−イル）−，１，１−ジメチルエチルエステル（化合物１６５）
ｃ）４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，１４−アミノ−２０−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−・ＨＣｌ（１：２）（化合物１１２）の製造
化合物１１１（０．００００８８モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた溶液に２−プロパノール中６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発さることで化合物１１２を０．０５０ｇ得たが、これを塩酸塩として単離した。
ｄ）４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１５］ベンゾキサジアザシクロオクタデシン−１５（１６Ｈ）−オン，２０−クロロ−１４−（ジメチルアミノ）−９，１０，１１，１２，１３，１４，１７，２２−オクタヒドロ−２３−メトキシ−（化合物１１３）の製造
化合物１１２（０．００００８５モル）とホルムアルデヒド（０．０００５２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｔ／Ｃ ５％（０．０４ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．０４ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その得た残留物をＲＰ高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで化合物１１３を得た。
実施例Ｂ４６
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−（化合物１１４）の製造
中間体１８６（０．０００９５モル）をジオキサン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）と濃ＨＣｌ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を５０℃で２７時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注ぎ出して、ＤＣＭで抽出した。次に、その有機抽出液を乾燥させ、炭酸カリウムの上に置いて濾過した後、直ちにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００９５モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＲＰ高性能液クロで精製した後、生成物画分を集めて、溶媒を蒸発させることで融点が２０２．８−２０３．６℃の化合物１１４を０．０５７６ｇ得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
Figure 0004887151
実施例Ｂ４７
４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１２，１３，１４，１９−ヘキサヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−±７５％Ｅと±２５％Ｚ（化合物１１８）の製造
中間体１９１（０．００１６モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にグラブスＩＩ触媒（全体で０．００１２モル）を数回に分割して加えた後、この反応混合物を撹拌しながら全体で４日間還流させた。その得た混合物にＲＰ高性能液クロによる精製を２回受けさせた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１１８を０．０１１６ｇ得た。
実施例Ｂ４８
４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−９，１２−ジオン，１８−クロロ−１０，１１，１３，１４，１５，２０−ヘキサヒドロ−２１−メトキシ−１１−メチル−・水化物（１：１）（化合物１１９）の製造
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロホスフェート（１−），３−オキサイド（０．００２５モル）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液に、中間体１９７（０．００１０モル）とＤＩＰＥＡ（０．００４０モル）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をゆっくり加えた後、この反応混合物に水（５ｍｌ）によるクエンチを受けさせ、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させることで化合物１１９を０．０２４ｇ得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Figure 0004887151
実施例Ｂ４９
４，６−エテノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−９，１４（８Ｈ，１５Ｈ）−ジオン，１９−クロロ−１０，１１，１２，１３，１６，２１−ヘキサヒドロ−２２−メトキシ−（化合物１５０）の製造
ＰｙＢＯＰ（０．００３モル）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に中間体１２２（０．００１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００４モル）を加え、この混合物を２時間撹拌した後、水を加えて、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＲＰ高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液を冷蔵庫に一晩入れることで沈澱を起こさせた後、結果として生じた固体を濾別することで化合物１５０を０．０９３ｇ（２０％）得た。
下記の化合物を相応する様式で製造した：
Figure 0004887151
Figure 0004887151
化合物の同定
逆相ＨＰＬＣで勾配溶離系を用いたＬＣ／ＭＳで化合物の同定を行った。具体的な保持時間およびプロトン化分子イオンＭＨ＋ピークで化合物を同定した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０装置を用い、カラムヒーターを４０℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出た流れをＷａｔｅｒｓ ９９６フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓ ＺＱ質量分析計に分割して、エレクトロスプレーイオン化源を正および負イオン化様式で操作した。Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用い、流量を１．６ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％、可動相Ｂ：アセトニトリル、可動相Ｃ：メタノール）を用いて、Ａが１００％からＢが５０％でＣが５０％に６．５分かけて至らせ、Ｂが１００％に１分かけて至らせ、Ｂが１００％に１分間置きそしてＡが１００％の再平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μＬの注入体積を用いた。
０．１秒のドエル時間を用いて１００から１０００を１秒で走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に保持した。窒素を噴霧ガスとして用いた。コーン電圧（ｃｏｎｅ ｖｏｌｔａｇｅ）を正イオン化様式の時には１０Ｖにしそして負イオン化様式の時には２０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Ｃ． 薬理学的実施例
実施例Ｃ．１： シンチラント近接解析を用いたＥＧＦＲのインビトロ阻害
本ＥＧＦＲ ＳＰＡキナーゼ反応検定では、ビオチニル化ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）［ポリ（ＧＴ）ビオチン］で構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートする。その後、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ
）を用いて、ビオチンを付着させかつ放射能標識を付けた基質を捕捉してそれらの結合を量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を放出される光エネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６穴ミクロタイタープレートを用いてＥＧＦＲ ＳＰＡキナーゼ反応を３０℃で６０分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、１・１０−６Ｍから１・１０−１０Ｍの総量反応を実施した。ＩＲＥＳＳＡ（商標）およびＴａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）を基準化合物として用いた。１００μｌの反応体積にトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）を５４．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４を１００μＭ、未標識ＡＴＰを５．０μＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＢＳＡを０．００９％、３３Ｐ−ＡＴＰを０．８μＣｉ、ポリ（ＧＴ）ビオチンを穴１個当たり０．３５μｇおよびＥＧＦＲ−キナーゼドメインを穴１個当たり０．５μｇ入れる。各穴にストレプトアビジンビード（ＰＢＳ＋１００ｍＭのＥＤＴＡ＋１００μＭのＡＴＰに１ｍｌ当たり１０ｍｇ）を１００μｌ添加することで反応を停止させる。次に、これらがプレートを３００ｒｐｍで３０分間振とうすることで前記ビオチニル化基質を前記ストレプトアビジン被覆ビードと結合させる。次に、前記ビードを前記プレートの底に３０分かけて沈降させる。前記ミクロタイタープレートを８００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いた計数（３０秒／穴）を実施することで燐酸化（３３Ｐ）ポリ（ＧＴ）ビオチンの量を測定する。
実施例Ｃ．２： ＥＧＦＲのインビトロ阻害
Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ技術またはＤａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（２０００）、３５１；９５−１０５頁に記述されている如きガラス繊維フィルター技術のいずれかを用いてＥＧＦＲのインビトロ阻害を評価した。前記Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ技術はＢ．Ａ．Ｂｒｏｗｎ他、「Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」（１９９７）、３１７−３２８頁［編集者：Ｄｅｖｌｉｎ，Ｊｏｈｎ，Ｐ．、出版者：Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．に一般的に記述されている。
Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ ＥＧＦＲキナーゼ反応検定では、ビオチニル化ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）［ポリ（ＧＴ）ビオチン］で構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートする。次に、ストレプトアビジン被覆Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ビオチンを付着させかつ放射能標識を付けた基質を捕捉してそれらの結合を量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を放出される光エネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６穴ミクロタイターＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＥＧＦＲキナーゼ反応を３０℃で６０分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、１・１０−６Ｍから１・１０−１０Ｍの総量反応を実施した。ＩＲＥＳＳＡ（商標）およびＴａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）を基準化合物として用いた。１００μｌの反応体積にトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）を５４．５ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４を１００μＭ、未標識ＡＴＰを５．０μＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＢＳＡを０．００９％、ＡＴ３３Ｐを０．８μＣｉ、ポリ（ＧＴ）ビオチンを穴１個当たり０．３５μｇおよびＥＧＦＲ−キナーゼドメインを穴１個当たり０．５μｇ入れる。
前記反応混合物を吸引しそして前記プレートを２００μｌの洗浄／停止用緩衝液（ＰＢＳ＋１００ｍＭのＥＤＴＡ）で３回洗浄することで反応を停止させる。最終的洗浄段階後に各穴に洗浄／停止用緩衝液を２００μｌ加えた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いた計数（３０秒／穴）を実施することで燐酸化（３３Ｐ）ポリ（ＧＴ）ビオチンの量を測定する。
ガラス繊維フィルター技術ＥＧＦＲキナーゼ反応検定では、ポリ（Ｌ−グルタミン酸−Ｌ−チロシン）［ポリ（ＧＴ）］で構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートする。次に、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化をガラス繊維フィルターに拘束された放射能として測定する。
詳細な説明
９６穴ミクロタイタープレートを用いてＥＧＦＲキナーゼ反応を２５℃で１０分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、１・１０−６Ｍから１・１０−１０Ｍの総量反応を実施した。ＩＲＥＳＳＡ（商標）およびＴａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブ）を基準化合物として用いた。２５μｌの反応体積にトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）を６０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を３ｍＭ、ＭｎＣｌ２を３ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４を３μＭ、ＰＥＧ２００００を５０μｇ／ｍｌ、未標識ＡＴＰを５．０μＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＡＴ３３Ｐを０．１μＣｉ、ポリ（ＧＴ）を穴１個当たり６２．５ｎｇおよびＥＧＦＲ−キナーゼドメインを穴１個当たり０．５μｇ入れる。
３％の燐酸溶液を５μｌ加えることで反応を停止させる。次に、反応混合物を１０μｌ用いてＦｉｌｔｅｒｍａｔ Ａフィルター（Ｗａｌｌａｃ）の上に斑点を付け、７５ｍＭの燐酸を用いた５分間の洗浄を３回、そしてメタノールを用いた５分間の洗浄を１回行った後、乾燥を行ない、そしてＬＥホスホレージストレージスクリーン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｇｅ ｓｔｏｒａｇｅ ｓｃｒｅｅｎ）が用いられているＴｙｐｏｏｈ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）で量化した。
実施例Ｃ．３：卵巣癌ＳＫＯＶ３細胞を用いた血清不足増殖検定
上皮成長因子で刺激する細胞増殖検定で卵巣癌細胞株（ＳＫＯＶ３）を用いることで当該化合物が全細胞中のＥＧＦに対して示す阻害効果を評価した。
１番目の段階で、ＳＫＯＶ３細胞を１０％ＦＣＳ血清の存在下で２４時間インキュベートした。２番目の段階で、前記細胞を試験を受けさせるべき化合物と一緒に血清無し条件［３７℃で５％（体積／体積）のＣＯ２］下でインキュベートした後、それにＥＧＦを最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるように用いた刺激を７２時間受けさせた。最後に、前記化合物がＥＧＦ刺激に対して示す効果を標準的ＭＴＴ細胞生存率検定で評価した。
別法として、ＳＫＯＶ３細胞を１０％ＦＣＳ血清の存在下で２４時間インキュベートした。２番目の段階で、前記細胞を試験を受けさせるべき化合物と一緒に７２時間インキュベートした後、最後に、前記化合物が細胞増殖に対して示す効果を標準的ＭＴＴ細胞生存率検定で評価した。
実施例Ｃ．４：ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性のＥＬＩＳＡ検定
ＥＧＦＲ ＥＬＩＳＡはＹａｎｇ，Ｅ．Ｂ他、２００１、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１５５０；１４４に一般的に記述されている。
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を測定する目的で、ＰＢＳ中０．４μｇ／ｍｌのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）を穴１個当たり１００μｌ用いて９６穴ミクロプレートを被覆して３７℃に一晩置いた。その後、ＢＳＡ希釈液（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍｌ）を穴１個当たり２００μｌ入れてインキュベーションを室温で３０分間行うことで非特異的結合部位を遮断した。ＰＢＳを用いた洗浄を３回受けさせた後のプレートを直ちに用いるか或は４℃で貯蔵した。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を測定する前に、前記被覆プレートをＰＢＳで２回洗浄しておいた。次に、各穴にＡＴＰ希釈液［トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４を１００μＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＡＴＰを５μＭ］を８８μｌと試験を受けさせる化合物をいろいろな濃度で２μｌ加えた。希ＥＧＦＲ［５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）＋０．１％のＢＳＡで穴１個当たりの酵素が０．０５μｇになるように希釈した希釈液］を１０μｌ添加することでＥＧＦＲチロシンキナー
ゼが触媒作用を及ぼす反応を開始させた。インキュベーションを室温で１０分間行った後、Ｔｗｅｅｎ ２０を０．１％入れておいたＰＢＳで５回洗浄することで反応を停止させた。次に、１００ｍｌの組換え型抗ホスホチロシン西洋ワサビペルオキシダーゼ接合体（１：２５００）をＢＳＡに入れて加えた（ＰＢＳ中１０ｍｇ／ｍｌ）。インキュベーションを室温で１時間行った後、ミクロプレートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ ２０で５回洗浄した。このミクロプレートを１００μｌのＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ（１ステップＵｌｔｒａ ＴＭＢ−ＥＬＩＳＡ、Ｐｉｅｒｃｅ）と一緒に発色するまでインキュベートし、０．５ＭのＨ２ＳＯ４を１００μｌ添加して反応を停止させた後、ミクロプレート読み器で４５０−６５５ｎｍの所を読み取った。
実施例Ｃ．５：扁平上皮癌細胞株Ａ４３１細胞を用いた増殖検定
扁平上皮癌細胞株（Ａ４３１）を細胞増殖検定で用いることで当該化合物が全細胞中で示す阻害効果を評価した。１番目の段階で、Ａ４３１細胞を１０％ＦＣＳ血清の存在下で２４時間インキュベートした。２番目の段階で、前記細胞を試験を受けさせるべき化合物の最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌになるように一緒にして７２時間インキュベートした。最後に、前記化合物が細胞増殖に対して示す効果を標準的ＭＴＴ細胞生存率検定で評価した。
以下の表に、この上に挙げたキナーゼ検定を用いて得た本発明に従う化合物のＩＣ５０値を示す。
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Figure 0004887151
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Figure 0004887151
Figure 0004887151
Figure 0004887151
Ｄ． 組成物実施例
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身に投与するに適した典型的な薬剤組成物を以下の配合に例示する。
本実施例の全体に渡って用いる如き「活性材料」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬学的に許容されうる付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：膜被覆錠剤
錠剤中心部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ＤＣＭ（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｃｏｌｏｕｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）を加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を覆った。

Claims (10)

  1. 式
    Figure 0004887151
    ［式中、
    Ｚは、ＮＨを表し、
    Ｙは、−Ｃ3-9アルキル−を表し、
    Ｘ1は、Ｏを表し、
    Ｘ2は、−ＮＲ12−Ｃ1-2アルキル−を表し、Ｚの置換位置に対してオルトもしくはメタ位に結合し、
    Ｒ1は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ1-6アルコキシ−、Ｃ1-6アルキル−、ハロ−フェニル−カルボニルアミノ−；ハロで置換されているＣ1-6アルコキシ−；ヒドロキシまたはハロから選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルを表し、
    Ｒ2は、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ16−カルボニル−、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキルカルボニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル−、Ｈｅｔ1、ホルミル、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−、Ｃ1-6アルコキシ−、Ａｒ5、Ａｒ1−オキシ−、ジヒドロキシボラン；ハロで置換されているＣ1-6アルコキシ−；ハロ、ヒドロキシまたはＮＲ5Ｒ6から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニル−（ここで、前記Ｃ1-4アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ1-4アルキル−オキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル；またはハロ、Ｃ1-4アルキルオキシ−、アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−、Ｃ1-4アルキル−スルホニル−またはフェニルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルを表し、
    Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ａｒ3−オキシ、Ａｒ4−Ｃ1-4アルキルオキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−、場合によりＨｅｔ12で置換されていてもよいＣ2-4アルケニルオキシ−を表すか、或はＲ4は、Ｃ1-4アルキルオキシ−、ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ2−、−ＮＲ7Ｒ8、−カルボニル−ＮＲ9Ｒ10またはＨｅｔ3−カルボニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルオキシを表し、
    Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルから選択され、
    Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ8、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、ヒドロキシカルボニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｈｅｔ9−カルボニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｈｅｔ10−カルボニル−、ポリヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｈｅｔ11−Ｃ1-4アルキル−またはＡｒ2−Ｃ1-4アルキル−から選択され、
    Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｈｅｔ4、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル−またはポリヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−から選択され、
    Ｒ 12 は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ18−Ｃ1-4アルキル−、フェニル−Ｃ1-4アルキル−オキシ−カルボニル−、Ｈｅｔ17、場合によりＨｅｔ19−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル−で置換されていてもよいＣ2-4アルケニルカルボニル−、Ｃ2-4アルケニルスルホニル−、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル−を表すか、或はＲ12は、場合により水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキルオキシ−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ｈｅｔ 1 は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ1は場合によりアミノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ2は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ2は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル−、アミノＣ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−スルホニル−、アミノスルホニル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4およびＨｅｔ8は、各々独立して、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4またはＨｅｔ8は場合によりヒドロキシ−、アミノ−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノスルホニルまたはアミノ−Ｃ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ 9 およびＨｅｔ10は、各々独立して、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ9またはＨｅｔ10は場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−またはアミノ−Ｃ1-4アルキル−で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ11は、インドリルまたは
    Figure 0004887151
    から選択される複素環を表し、
    Ｈｅｔ12は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはジチアニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ12は場合によりヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ1-4アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−またはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ 16 は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、１，３，２−ジオキサボロランもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
    Ｈｅｔ17は、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいピロリジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
    Ｈｅｔ18およびＨｅｔ19は、各々独立して、場合によりＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキルまたはポリヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
    Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4およびＡｒ5は、各々独立して、場合によりシアノ、Ｃ1-4アルキルスルホニル−、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ1-4アルキルオキシ−またはＣ1-4アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
    で表される化合物、または該化合物のＮ−オキサイド体、薬学的に許容されうる付加塩もしくは立体化学異性体。
  2. Ｘ 2 が−ＮＨ−Ｃ 1-2 アルキル−を表す、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ 1 が水素、シアノ、ハロまたはヒドロキシを表し、
    Ｒ2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ16−カルボニル−、Ｃ1-4アルキル−、Ｃ2-6アルキニル−、Ａｒ5またはＨｅｔ1を表し、
    Ｒ3が水素を表し、
    Ｒ4が水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ−を表すか、或はＲ4がＣ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ2−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルオキシを表し、
    Ｈｅｔ 1 が場合によりアミノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
    Ｈｅｔ2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す、
    請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ2が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ16−カルボニル−、Ｃ2-6アルキニル−、Ａｒ5またはＨｅｔ1を表し、
    Ｒ3が水素を表し、
    Ｒ4がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ−を表すか、或はＲ4がＣ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ2−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルオキシを表し、
    Ｈｅｔ 1 が場合によりアミノ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-4アルキル−オキシ−Ｃ1-4アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ−またはアミノ−カルボニル−で置換されていてもよいチアゾリルを表し、
    Ｈｅｔ2がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ2が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ16がピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表す、
    請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ 2 が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ2-6アルキニル−を表し、
    Ｒ3が水素を表し、
    Ｒ4がＣ1-4アルキルオキシ−またはＨｅｔ2−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されているＣ1-4アルキルオキシを表し、
    Ｈｅｔ 2 が場合によりＣ1-4アルキル−で置換されていてもよいモルホリニルもしくはピペリジニルから選択される複素環を表し、
    Ｈｅｔ3がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ3が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ12がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記Ｈｅｔ12が場合によりヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルキル−から選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ 1 が水素またはハロを表し、
    Ｒ2が水素またはハロを表し、
    Ｒ3が水素を表し、
    Ｒ4が水素またはＣ1-4アルキルオキシを表す、
    請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１３−（２−メチルプロピル）−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１２，１５−ジオン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］ピロロ［２，１−ｋ］［６，１，９，
    １２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン−１１（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１８−フルオロ−９，１０，１１ａ，１２，１３，１４，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、
    ４，６−エタンジイリデン−８Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン，１８−クロロ−９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１４−メチル−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン，１９−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２１−デカヒドロ−２２−メトキシ−１５−メチル−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，９，１２］ベンゾキサトリアザシクロペンタデシン，１７−クロロ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−、
    １２Ｈ−４，６−エタンジイリデン−１３，１７−メタノピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１６］ベンゾキサトリアザシクロノナデシン−１２−オン，２１−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１８，２３−デカヒドロ−２５−メトキシ−、
    ４，６−エタンジイリデン−１２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１０，１３］ベンゾキサトリアザシクロヘキサデシン−１２−オン，１８−クロロ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，２０−オクタヒドロ−２１−メトキシ−１３，１４−ジメチル−、
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−１５−エチル−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−、および
    ４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１１，１４］ベンゾキサトリアザシクロヘプタデシン−１３（８Ｈ）−オン，１９−クロロ−９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，２１−オクタヒドロ−２２−メトキシ−１４，１５−ジメチル−、
    から成る群から選択される化合物。
  8. 化合物が４，６−エタンジイリデンピリミド［４，５−ｂ］［６，１，１２］ベンゾキサジアザシクロペンタデシン，１７−ブロモ−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−２０−メトキシ−１３−メチル−である請求項７記載の化合物。
  9. 式（Ｉ）で表される構造式のＸ2置換基が２'位に位置し、Ｒ1置換基が４'位に位置し、Ｒ2置換基が５'位に位置し、Ｒ3置換基が３位に位置しそしてＲ4置換基が７位に位置する請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. 請求項１〜９に記載の化合物を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤。
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