TWI379835B - Quinazoline derivatives - Google Patents

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TWI379835B
TWI379835B TW093114851A TW93114851A TWI379835B TW I379835 B TWI379835 B TW I379835B TW 093114851 A TW093114851 A TW 093114851A TW 93114851 A TW93114851 A TW 93114851A TW I379835 B TWI379835 B TW I379835B
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Timothy Pietro Suren Perera
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Marc Willems
Gaston Stanislas Marcella Diels
Werner Constant Johan Embrechts
Holte Peter Ten
Frederik Jan Rita Rombouts
Carsten Schultz-Fademrecht
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Description

、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嗤唾琳衍生的大環分子，已經被發現擁 有抗增生的活性’如：抗癌症活性，並且因此被用於治療 人類或動物體的方法中，例如：用於製造用來過度增生失 調之醫藥品，如：動脈硬化、動脈再狹窄（restenosis)及癌- 症。本發明也係關於製造該喹唑啉衍生物的方法、含彼之 醫藥組成物、及其在用於生產抗增生效應之醫藥品的製造# 用途。 胃 特別地，本發明之化合物被發現抑制酪胺酸激酶酵 素，也稱為酷胺酸激酶。赂胺酸激酶為一種酵素，其催化 腺苷酸三磷酸鹽之終端磷酸鹽轉移到存在於目標蛋白質中 之路胺酸絲㈣系祕®。6知：φ涉到細胞轉換成惡 性腫瘤細胞的幾個致癌基因’碼定有酪胺酸激酶酵素，： 括某些生細子受體，如：EGF、FGF、IGF_IR、ir、ρ 及VEGFe此族之受體路胺酸激酶及特別之受體 _ EGF族，通常存在於_般人_症中，如 ^ 小細胞翻，包括祕及肺部的雜細職 =1 道癌、腸胃癌’如：結腸、直腸或胃癌、前列腺二艮 病及印巢、支氣管或賴癌，其為細胞增生失調的實例血 【先前技術】 因此’已然認知：酪胺酸激酶的選擇 胞增生相關之疾病為有價值的。 j對療細 此規點的支持是由的 1379835
Herceptin®(Trastuzumab)及 Gleevec®(曱續酸麥替尼布 (imatinib)酯）發展所提供，其為目標基礎之癌症藥物的第一 個實例。Herceptin®(Trastuzumab)是目標性的針對Her2/ neu，一個受體酪胺酸激酶，被發現在30%有侵入性乳癌的 病患中被故大到100倍。在臨床試驗中，Herceptin® (Trastuzumab)被證明具有對抗乳癌的抗腫瘤活性 (L.K.Shawer等人回顧之”聰明藥物：酪胺酸激酶抑制劑在. 癌症上的治療（Samrt Drugs : Tyrosine kinase inhibitors in cancertherapy)”，2002，CancerCell 1 冊，117 頁），並因此提 % 供以受體酪胺酸激酶為目標之治療的原理證明。第二個實 例：Gleevec®(甲磺酸麥替尼布酯）目標對抗abelson酪胺酸 激酶(BcR-Abl)，一個本質活性的細胞質酪胺酸激酶，實際 上存在於所有有慢性源於骨髓之白血病（CML)的病患中， 並且15%至30%的成人病患有急性淋巴細胞白血病。在臨 床試驗中’ Gleevec®(曱磺酸麥替尼布酯）顯示驚人的有效 性、有最小的副作用，其導致在提出3個月内被核准。此 試劑的通過臨床試驗及法規檢閱的速度已變成快速藥物發· 展的一個案例(prucker B.J.& Lydon N.“從用於慢性源於骨 髓之白血病的Abl酪胺酸激酶抑制劑發展所學習的教訓 (Lessons learned from the development of an Abl tryrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia)，，，2000 年 J.Clin.Invest.105,3)。 另一個支持是由EGF受體路胺酸激酶抑制劑特定地減 緩無胸腺(athymic)裸鼠中經轉植癌症之生長的證明所給 7 1379835 予’該癌症如人類的乳房癌或人類鱗狀細胞癌（由TRBurke ^哪…^咖^㈣凡⑽所回顧卜結果是：相當 大的興趣在發展治療不同以邱哎受體為目標之癌症的藥 物。例如：幾鑛結到EGFR之細關區域的抗體在進行 臨床試驗，包括Erbitux TM (也稱為⑽^伽咖沾），直 由undone Systems發展，並且在m期臨床試驗用來治療 幾個癌症。也有幾個有希望的口服活性藥物為為有效且
EGFR路紐㈣之相㈣定抑軸，現細良好地前進 到臨床試驗中。AstraZeneca化合物ZD1839，其現在被稱 為IRESSA®並且核准用來治療後階段的非小細胞肺癌，及 OSI/Genetech/Roche化合物〇SI_774,其現在被稱為丁肌㈣ TM (edotinib)，已在臨床試驗中對幾種癌症顯示顯著的效 力（Morin M.J· “從致癌基因到藥物：發展小分子酪胺酸激酶 抑制劑做為抗腫瘤及抗jk管生成（angi〇genic)試劑（Fr〇m oncogene to drug ： development of small molecule tyrosine
kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents)”，2000 Oncogene 19,6574)。 除了上述之外，EGF受體酪胺酸激酶已顯示牽涉到非 惡性增生失調，如：牛皮癣(Elder等人，Science，1989,243 ; 811)。因此其預期：EGF類受體路胺酸激酶的抑制劑會用 於治療過度細胞增生之非惡性疾病，如：牛皮癬、良性前 列腺肥大、動脈硬化及動脈再狭窄。 揭示於國際專利申請案 WO96/33980中及 J.Med.Chem.2002,45,3865中，某些4苯胺基經取代喹唑琳 8 W35 衍生物，可用做酪胺酸激酶、及特別是EGF類受體酪胺酸 激酶的抑制劑。未預期地’被發現本發明之結構上不同的 式⑴喹唑啉衍生物，顯示具有酪胺酸激酶的抑制活性。 因此，本發明的一個目的為提出另一種酪胺酸激酶抑 制劑’用於製造用於治療細胞增生相關之失調的醫藥品。 【發明内容】 本發明係關於式(I)化合物：
其A/·氧化物形式、醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式， 其中
2：代表〇、CH2、NH或S ;特別地，Z代表NH ; Y代表-C3-9烧基-、_C3-9稀基_、<3-9快基-、視情況地以胺 基、單·或二(Cm烷基)胺基或Cm烷氧基羰基胺基-取代 之-C3-7烷基-CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(Cm烷 基）胺基或Cm烷氧基羰基胺基-取代之-C3_7烯基 -CO-NH，視情況地以胺基、單·或二(Cm烷基）胺基-或 Cm烷氧基羰基胺基-取代之_C3-7炔基-CO-NH- ’ -Cw烷 基-氧基-Ci-5烧基-、_Ci-5烧基-NR13-Ci_5炫•基-、Cu炫基 9 1379835 -NR'CO-Cw 烷基-、 -Cw 烷基-CO-NRb-Cw 烷基-、（：!.6 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-NH-CS-Het2Q-、-Cu 烷基 -NH-CO-Het20 、 -C,.2 烷基-CO-Het21-CO-、 -HetU-CHrCO-NH-Cu 烷基-、-CO-NH-Ci_6 烷基-、 -NH-CO-C卜6 烧基-、-CO-C卜7 烧基-、-Ci_7 烧基-CO-、-Ci_6 烷基-C0-Q-6 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、 -Cu 烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-Cu 烷基-CO-NR'Cw 烷基-CO-、-Ci_2 烷基-NRh-CHrCO-NH-Cu 烷基-、或 -NR^-CO-Cu 烷基-NH_ ; X1代表一個直接鍵結、0、-O-Cm烧基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR11、-NRICm 烷基-、-CH2-、-0屮=(：沁或 Cw 烧基-; X2代表一個直接鍵結、〇、-O-Cm烧基胃、CO、-CO-Cu 烷基-、NR12、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CH-4 q.2 烷基-; R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C】-6烷氧基…Ci ^1-6 烧基-、i基-苯基-羰胺基-、以鹵基取代之Cw烷氧基_、 以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取 代的Cm烷基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16-幾基、 Cm烷氧基羰基_、Cm烷基羰基-、胺基羰基…單-或二 (Cw烷基)胺基羰基_、Het1、甲醯基、（^·4烷基-、c2 6炔 基·、C3_6環烷基_、c3 6環烷氧基_、Cw烷氧基_、Ar5、 10
Ar1-氧基_、二經基硼烧、經鹵基取代之。卜6烧氧基_、以 一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6之取 代基取代的（^_4烷基；Cm烷羰基-，其中該Cw烷基視 情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或（^，4烷基-氧基-之取代基取代； R3代表氫、C1-4烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4烷氧 基-、胺基-、單-或二(cn-4烷基)胺基-、C1-4烷基-磺醯 基…或笨基之取代基取代的C1-4烷基； R代表鼠、經基、Ar3-氧基、Ar -Cm烧氧基-、Ci_4烧氧基 視情況地以Het12取代之C2_4烯氧基_，；或R4代表以 一個、或可能處二或多個選自Cw烷氧基-、羥基、鹵基、 Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10或Het3·羰基-之取代基取 代的Cw烷氧基； R5及R6各獨立選自氫或Cm烷基； R及R各獨立選自氫、Ci·4烧基、Het8-、胺基續g藍基_、 單-或一(C】-4烧基)-胺基續gf基-、經基_(^_4燒基-、cN4 烧基-氧基-C!—4烧基-、經基幾基-Cm烧基-、C3_6環烧基、參 Het9-幾基-Cm烷基-、Het10-羰基-、多羥基_Cl 4烷基… Hetn-Cw烷基-或aP-Cm烷基-; R9及R10各獨立選自氫、CN4烷基、c3_6環烷基、Het4、羥 基-Cm烷基-'Cm烷氧基Cm烷基-、或多羥基·Ci4烷基 • 9 R1'表氫、C,4烧基、Het5、Het6-Cl.4院基、視情況地以 Het -Cw烷基胺基羰基_取代之Cw烯基羰基—'ey烯基 1379835 磺醯基-、C〗-4烷氧基Cm烷基·’或視情況以一個、或巧" 能處二或多個選自氫、經基、胺基或CN4烧氧基_之取代 基取代的苯基； R12代表氫、C〗_4烷基、（：丨_4烷基-氧基-羰基-、 基-、苯基-Cm烧基-氧基-叛基-、Het17、視情況地以 Het19-Ci·4烧基胺基幾基-取代之C2·4婦基幾基_、c2_4婦基 石黃酿基-、Ci-4烧氧基 C i -4烧基_ ’或視情況以一個、或可 能處二或多個選自氫、羥基、胺基或Cw烷氧基_之取代 ® 基取代的苯基； R13代表氫、Q_4烷基、Het13、Hef-CM烷基-、或視情況 以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或CM 烷氧基-之取代基取代的笨基； R14及R15各獨立為選自氫、C〗-4烷基、HetWCu烷基_、或 Ci_4烧氧基Ci_4烧基-; R16及R17各獨立代表氫或Cm烷基，視情況以苯基、。引哚 基、二曱硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥 # 基羰基 '胺、咪唑基、或胍基取代； R18及R19各獨立代表氫或Cm烧基，視情況地以苯基、。引 哚基、二曱硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、 羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； R20及R22各獨立代表氫或Cm烧基，視情況地以經基或c] 4 烷氧基取代； R21代表氫、Cm烷基、Het^-CV4烷基羰基、或R21代表單 _或一(Ci·4烧基)胺基-Cm烧基_羰基視情況地以經基、 12 1379835 ，啶基、二曱基胺或Cm烷氧基取代；
Het1代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃 基、吡唑基、二噚茂基、噻唑基、噚唑基、咪唑基、異 噚唑基、呤二唑基、B比啶基或吼咯啶基，其中該^^丨丨為 視情況經胺基、Cw烷基、羥基_Ci 4烷基_、苯基、苯基 -Cm烷基-、(^·4烷基-氧基<14烷基_、單-或二(a *烷基） 胺基-、或胺基羰基-取代；
Het代表一個雜環，選自嗎琳基、旅b井基、旅咬基、。比洛 啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2視情％ 況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、
Cl·4烷基、羥基_C〗_4烷基·、Ci 4烷基_氧基_Ci 4烷基_、 氟基-Cl·4烧基-氧基-C!—4烧基_、單-或二(Cm烧基)胺基 單-或二(C!·4烷基)胺基-CM烧基-、胺基Cm烷基-、 單·或二(CM烷基)胺基-磺醯基_、胺基磺醯基_的取代基 取代；
Het、Het4及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌 井基、呢嘴基、吱β南基、。比。坐基、二$茂基、嗟吐基、· 口号°坐基、°米β坐基、異啐唾基、二唾基、Β比咬基或β比口各 咬基’其中該Het3、Het4、Het8視情況地以一個、或可 能處二或多個選自羥基-、胺基-、Cm烷基-、C3_6環烷基 _Cl-4燒基、、胺基磺醯基-、單-或二(Cm烷基)胺基磺醯基 _、或胺基-Cw烷基-的取代基取代；
Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cm烷基、C3-6環烷基、 13 1379835 經基-Ci.4烧基-、Ci_4烧氧基_Ci_4烧基、或多輕基_Ci_4烧 基-的取代基取代；
Het6及Het7各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、 哌畊基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多 個選自（^1_4烧基_、匚3-6壤烧基、沒基_匚1.4烧基-、（^1_4烧 氧基Ci _4院基、或多經基-Ci-4烧基-的取代基取代；
Het9及Het1G各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、 嗎你基、σ底α井基、。比σ坐基、二nf茂基、嗟σ坐基、σ坐基、 °米α坐基、異4嗤基、二α坐基、σ比淀基或α比°各σ定基，其 中該Het9或Het1 〇為視情況經C1 _4烧基、C3-6壞烧基-C1 -4 烧基-、或胺基-Cm焼*基-取代；
0
Het11代表一個雜環，選自吲哚基或
Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡咯 啶基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、齒基、f 胺基、Ci_4烧基-、輕基-Ci_4烧基-、C!_4烧基-氧基-Ci_4 烧基-、輕基-Ci_4烧基-氧基-C〗_4燒基-、早-或二(Ci_4烧基） 胺基-、或早-或二(C!_4烧基)胺基-Ci_4烧基-的取代基取 代；
Het13代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cm烷基-、C3_6環烷基、 經基_C〗_4烧基_、Ci_4烧乳基-Ci-4烧基_、或多經基-C!_4 14 1379835 烧基·的取代基取代；
Het14代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 旅咬基’視情況地以一個、或可能處二或多個選自CN4 烧基-、C3-6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷氧基Cm烷 基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代；
Het15代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 D瓜咬基’視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm 烧基…Cw環烷基、羥基_Cl_4烷基_、Cl_4烷氧基Cm烷 基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代；
Het16代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 1，3,2-二氡爛茂基(di〇xab〇r〇lane)4n底咬基，其中該雜環 視情況地以一或多個選自Cm烷基的取代基取代；
Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cm烷基、c3_6環烷基、 笔基-Cl·4燒基·、Ci-4烧氧基Ci_4烧基、或多經基-C〗_4烧 基·的取代基取代；
Het18及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 基、派畊基、或娘咬基，視情況地以一個、或可能處二 或多個選自Cl_4烷基、CM環烷基-、羥基_Cl_4烷基_、Cl_4 烧氧基C1-4烧基、或多羥基-Cm烧基•的取代基取代； Het、Het21及Het22各獨立代表一個雜環’選自吡咯啶基、 2-吡咯啶醯基、哌畊基或哌啶基，視情況地以一個、或 可此處一或多個選自經基、Cl·4烧基-、經基七4燒基_、 或多羥基烷基-的取代基取代； 15
Het代表一個雜環’選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 哌啶基’視情況地以一個、或可能處二或多個選自C14 烧基、C3·6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷氧基Cm烷 基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氰 基、烧基續醯基-、C^4烧基續醯基胺基-、胺基續醯 基胺基-、經基-Cm烧基、胺基績醯基_、經基、q_4炫氧 基-或（^_4烧基取代。 如前述定義及此後所用的： % -鹵基為氟基、氯基、溴基及峨基的通稱； _ C1 _2烧基定義為曱基或乙基； _ Ci_3烧基疋義為具有1至3個碳原子之直鍵及有支鍵的 飽和烴基團，如··甲基、乙基、丙基及類似物； -C!·4烷基定義為具有1至4個碳原子之直鏈及有支鏈的 飽和烴基團，如：曱基、乙基、丙基、丁基、甲基乙 基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基及類似物； -C】—5烧基定義為具有1至5個碳原子之直鏈及有支鏈的| 飽和烴基團，如：曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、1_ 甲基丁基、2,2-二曱基丙基、2,2-二曱基乙基及類似物；
-Ci.6烧基意為包括C 1-5 炫基及具有6個碳原子之其較高 同型物，如：己基、1，2-二曱基丁基、2-甲基戊基及類似 物； -C!.7烧基意為包括Ck烧基及具有7個碳原子之其較高 同型物，如：1，2,3-二甲基丁基、ι，2_曱基戊基及類似物； 1379835 -(：3_9烷基定義為具有3至9個碳原子之直鏈及有支鏈的 飽和烴基團，如：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基及類似物； -C2_4烯基定義為包含一個雙鍵並且具有2至4個碳原子 之直鏈及有支鏈的烴基團，如：乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基及類似物； -C3-9烯基定義為包含一個雙鍵並且具有3至9個碳原子 之直鏈及有支鏈的烴基團，如：2-丙烯基、3-丁烯基、2- • 丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-2-丁烯基、3-己烯¥ 基及類似物； -C2_6炔基定義為包含一個參鍵並且具有2至6個碳原子 之直鏈及有支鏈的烴基團，如：2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、3-曱基-2-丁炔基、3-己炔基及類似 物； -C3_6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基的通稱； -Cm烷氧基定義為直鏈或有支鏈的飽和烴基團，如：曱 • 氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-曱基乙氧基、2-曱基# 丙氧基及類似物； -Q_6烷氧基意為Ci_4烷氧基及較高同型物，如：曱氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-曱基乙氧基、2-曱基丙氧基 及類似物； -多羥基-Cm烷基為對如此前述之Cm烷基，具有二、三 或可能處多個羥基取代基，例如：三氟曱基。 如在下列及此後定義中所用的，術語曱醯基意指式 17 1379835 _CH(，的基團。# χ1代表雙價基團-〇 Nk：h，該基團以 碳原子被附於式⑴化合物之r3、r4帶環狀分子團，並且其 中X2代表雙價基團-Ο养CH-，該基團以碳原子被附於式⑴ 化合物之R3、R4帶苯基分子團。 在上述定義及此後中所提及的雜環，意於包括其所有 可能的異構形式，也包括2沒_吡咯；三唑基包括H‘三唑 基及1，3,4-三唑基；噚二唑基包括丨，2,3_噚二唑基、i，2,4_啐 一0坐基、1，2,5-4二唾基及H4-崎二唑基；嗟二唑基包括 1，2,3-嗟一嗅基、ι,2,4-嗟二。坐基、塞二唾基及H4. _ 噻二唑基；吡喃基，包括2#·吡喃基及4仏吡喃基。 再者，在上述定義及此後中所提及的雜環，可經由任 何環碳或如適當之雜原子附於式(1)分子的餘部。因此，例 如：當雜環為咪唑基，其可為丨_咪唑基、2_咪唑基、3_咪 唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；當其為噻唑基時，其可為2_ 噻唑基、4-噻唑基及5_噻唑基；當其為三唑基時，其可為 1，2,4-二唾-1-基、ι，2,4_三唑_3_基、ι，2,4-三唑_5_基、1，3,4-- 三唑基、1，3,4-三唑基；當其為苯并噻唑基時，其可· 為2·苯并嗟唾基、4_笨并嗟嗤基、5_苯并。塞。坐基、6_笨并噻 唑基、7-苯并噻唑基。 如上述所提及的醫藥可接受加成鹽類意為包含治療活 性、無毒性酸加成鹽形式，其為式⑴化合物能夠形成的。 後者可方便地錢適當酸處理驗性形式而獲得。適當酸包 含例如.無機酸類，I氫⑽，例如：氫氯酸或氫填酸； 硫酸、硝酸、磷酸及類似酸類；有機酸類，例如：醋酸、 18 1379835 丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸（即. 丁烷-二酸）、順丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 曱烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、岸-曱笨磺酸、環已烷基胺 磺酸(cyclamicacid)、水楊酸、劳-胺基水楊酸、杷莫酸及類 似酸類。 ' 如上述所提及的醫藥可接受加成鹽類意為包含治療活 性、無毒性鹼加成鹽形式，其為式⑴化合物能夠形成的。 此適當驗加成鹽形式的實例，例如：鈉、鉀、妈鹽類；及 與醫藥可接受加成胺類的鹽類，例如：氨、炫基胺類、二% 苄乙二胺苄（benzathine)、沁曱基-D_葡糖胺、海巴胺 (hydrabamine)、胺基酸類，例如：蛋胺酸、離胺酸。相反 地，該鹽類形式可以適當鹼或酸處理而轉換成游離酸或鹼 形式。 〆 如上述所用的術語加成鹽也包含溶劑化物，其為式(工） 化合物及其鹽類所能形成的。此類溶劑化物是例如：水合 物、醇化物及類似物。 σ 如上述所用之術語立體異構形式定義為式(1)化合物可 擁有之可能不同異構及型態形式。除非另外提及或指出， 化合物之化學命名代表所有可能的立體及型態異構形式， 該混合物包含基本分子結構之所有的非對映異構物、對映 異構物及/或型態異構物。純形式或互相混合物之式⑴化入 物的所有立體異構形式意欲包含在本發明的範疇中。δ 一些式(I)化合物也可存在互變異構形式。雖然不是 白地指示於上式中的此形式，意欲包括在本發明的範嘴&中。 19 1379835 式(I)化合物之N-氧化物形式意為包含其中一或幾個 氮原子被氧化成所謂N-氧化物的那些式(I)化合物。 根據本發明之第一群的化合物由其中加上一或多個下 列限制的那些式(I)化合物所組成： Z代表〇、NH或S ; 丫代表-〇3-9烧基_、<3-9婦基-、-(1；1_5炫基_氧基-匚1-5烧基_、 -Cw烷基-NR^-Cw烷基-、Cw烷基-NR^-CO-Cw烷基 -'-Cw 烷基-CO-NRU-Cw 烷基-、Ci-6 烷基-CO-NH-'-Cw ® 烷基-NH-CO·、-CO-NH-C^ 烷基-、-NH-CO-Cu 烷基-、 -CO-CV7 烷基-、-Cu 烷基-CO-、-Q-6 烷基-CO-Cu 烷基 _、_Ci-2 烧基-NH-CO-CHR16-NH-; X1代表一個直接鍵結、0、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cu 烷基、NR11、-NRH-Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CHj Ci-2 炫基-， X2代表一個直接鍵結、0、-O-Ci-2烷基-、CO、-CO-Cm 院基-、NR〗2、-NRU-Cu 烷基-、-CH2-、-〇-N=CH^ CN2 • 烷基-; R1代表A、氰基、鹵基、經基、曱酿基、Ck烧氧基-、q 6 烧基-、以鹵基取代之Ci_6燒氧基-、以一個、或可能處二 或多個選自經基或函基之取代基取代的CU4烧基； R2代表氫、氰基、鹵基、經基、經基幾基、Het16-幾基、 Ci-4烧氧基幾基-、Q_4炫基幾基-、胺基幾基_、單_或_ (Cw烷基)胺基羰基-、Het1、曱醯基、Cl-4烷基_、c2.6块 基-、C3-6環炫基-、C3.6環烧氧基_、（^.6院氧基_、Ar5、 20 1379835
Ar ·氧基…二羥基硼烷、經_基取代之Ci·6烷氧基、、 以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或nr5v 取代基取代的Cm烷基； <
Cm烷羰基_，其中該cl_4烷基視情況地以—個、 處二或多個選自羥基或Cm烷基-氧基-之取代基取代 R代表氫、cM烷基、或以一或多個選自鹵基、Ci 4烷氧基
-、胺基-、單-或二(cM烷基)胺基-、Cw烷基_續醯基_或 笨基之取代基取代的C〗-4烷基；
R代表氫、經基、Ar3-氧基、Αϊ·4-^4烧氧基-、q_4燒氧基 _、視情況地以Het12取代之C2·4烯氧基或R4代表以一 個、或可能處二或多個選自C!_4烧氧基-、經基、_基、 Het2-、-缓基_NR9ri〇或Het3-截基-之取代基取代的Cl.4 烷氧基； R5及R6各獨立選自氫或Ci-4烷基； R7及R8各獨立選自氫、Cw烷基、Het8、胺基磺醯基_、單
-或二(Cm烷基)-胺基磺醯基、羥基-Cm烷基-、（^_4烷基 •氧基-Cm烷基-、羥基羰基-Cw烷基-、C3-6環烷基、Het9- · 羰基-Cw烷基-、Het1()-羰基-、多羥基-Cm烷基-'HetH-Cw 烷基-或aP-Cm烷基-; R9及R1G各獨立選自氫、Cm烷基、€3_6環烷基、Het4、羥 基-Cm燒基-、C!_4燒氧基Cl-4烧基-、或多經基-Ci_4烧基 RU代表氫、Cm烷基、Het5、Het6-CM烷基-、視情況地以 Het'CM烷基胺基羰基-取代之C2-4烯基羰基·，、C2.4烯 21 1379835 基㉖醒基-、C1 -4烧氣基C1 ·4烧基-’或視情況以一個、或 可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或Q-4烷氧基-之取 代基取代的苯基； R12代表氫、CM烷基、CN4烷基-氧基-羰基-、Het17-、 Het18-CM烷基-、視情況地以Het19-Ci-4烷基胺基羰基-取代之C2_4烯基羰基-、C2-4烯基磺醯基烷氧基Cm 烷基或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥 基、胺基或Q.4烷氧基-之取代基取代的苯基； R13代表氫、Cw烷基、Het13、Het'CM烷基-、或視情況% 以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或Cl_4 烷氧基-之取代基取代的苯基； R14及Ri5各獨立為選自氫、Cl.4烷基、Het15-Ci_4烷基-、或 Cl-4烧氧基Cw烧基-; R16代表氫或cM烷基’視情況以苯基、吲哚基、二曱硫基、 羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、 咪唑基、或胍基取代；
Het1代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃| 基、σ比β坐基、二°号茂基、°塞°坐基、坐基、°米嗤基、異 口可唑基、吗二唑基、β比啶基或吡咯啶基，其中該為 視情況經胺基、Cm烷基、羥基_Ci·4烷基_、苯基、苯基 -Cm烧基·、cM烷基_氧基{μ烷基_、單_或二(c】 4烷基） 胺基-、或胺基-羰基_取代；
Het2代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡咯 啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2視情 22 1379835 況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、齒基、胺基、
Cm烷基、羥基_Ci *烷基_、Ci 4烷基-氧基_Ci 4烷基_、 羥基^M烷基-氧基_Ci·4烷基…單_或二(Ci $烷基)胺基 單或〜(Ci·4烧基)胺基-Cm院基-、胺基c】_4燒基_、 單-或二(CM烷基)胺基_磺醯基_、胺基磺醯基_的取代基 取代； 土
Het3、Het4及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、派 畊基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二呤茂基、噻唑基、 * 呤唑基、咪唑基、異吟唑基、噚二唑基、吡啶基或吡咯％ 咬基’其中該Het3、Het4、Het8視情況地以一個、或可 能處二或多個選自羥基_、胺基_、Ci 4烷基_、c3 6環烷基 _Cl·4烧基、、胺基磺醯基-、單·或二(CM烷基)胺基磺醯基 -、或胺基<^4烷基-的取代基取代；
Het5代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cw烷基、C3_6環烷基、 經基-Ci-4烷基-、Cm烷氧基-Cw烷基、或多羥基-Cm烷 • 基-的取代基取代； ·
Het6及Het7各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、 哌畊基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多 個選自CN4烷基-、C3_6環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷 乳基C!-4院基、或多經基-Ci_4烧基-的取代基取代；
Het9及Het1G各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、 嗎琳基、α辰畊基、η比嗤基、二$茂基、嗟β坐基、$ α坐基、 咪唑基、異吗唑基、啐二唑基、吡啶基或。比咯啶基，其 23 1379835 中該Het9或Het10為視情況經Cw烷基、C3_6環烷基-Cw 院基-、或胺基-Cm烷基-取代；
Het11代表-個雜環，選自獅基或
Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡咯 咬基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、
胺基、Cm烷基-、羥基-Cw烷基-、Cm烷基-氧基-Cm # 烧基-、羥基-Cm烷基-氧基-Cm烷基-、單-或二(CY4烷基） 胺基-、或單-或二(Cm烷基)胺基-Cm烷基-的取代基取 代；
Het13代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自（^_4烷基-、C3_6環烷基、 羥基-Cw烷基_、Cw烷氧基-Cm烷基或多羥基-Cm烷基 -的取代基取代；
Het14代表一個雜環’選自嗎琳基、^比洛σ定基、娘σ井基或派| 啶基’視情況地以一個、或可能處二或多個選自CV4烷 基_、匚3-6環炫>基、幾基-匚1-4燒基-、(1!1-4烧氧基〇1.4炫(基、 或多羥基-Cm烷基-的取代基取代；
Het15代表一個雜環’選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌 咬基’視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm烧 基一 Cw環烷基、羥基-C]_4烷基_、Cm烷氧基Cm烷基、 或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； 24 1379835
Het代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 二氡硼茂基或哌啶基，其令該雜環視情況地以一或 ^7個選自CM烷基的取代基取代；並且
Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 :個、或可能處二或多個選自Cm烷基、〇3_6環烷基、 經基-c】·4燒基_、Cl-4烷氧基Ci4烷基、或多羥基·Ci4烷 基·的取代基取代； 18
Het及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 基、哌呼基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或 多個選自Cw烷基、c3_6環烷基_、羥基_Ci 4烷基_、cN4 烧氧基烷基、或多羥基-Ci4烷基_的取代基取代； Ai:1、Ar2、Ar3、Ar4& Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氰 基、C】_4淀基續酿基_、（^.4烧基續醯基胺基_、胺基橫酿 基胺基-、羥基Cm烷基、胺基磺醯基-、羥基-、Cw烷 氧基-或Cw烷基取代。 有趣的一族化合物是那些式(I)化合物所組成，其中加以 一或多個下列限制： Z代表NH ; 丫代表-匚3_9炫基-、-€2-9稀基_、_匚1_5烧基-氧基-(^1.5烧基-、 -Cw烷基-NRlCw烷基-、Cw烷基-NR14-CO-C〗_5烷基 _、-Ci-6 烧基-NH-CO-、-NH-CO-C卜6 烧基-、-CO-Ci.7 烧 基-、-Ci_7 炫基-CO-、-Ci.6 烧基-CO-Cu 烧基-、-Ci_2 烧 基 -NH-CO-CR16R17-NH- 、 -Cj.2 烷 基 -CO_NH-CR18R19_CO-、-C〗_2 烷基-CO-NR^O-Cw 烷基 25 1379835 -co-、-Cu 烷基-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3 烷基-、 -NRn-CO-Cu 烷基-NH-、-Cw 烷基-NH-CO-Het2°-、-Cw 烷基-CO_Het21-CO-、或-HeP-Ctf-CO-NH-Cw 烷基-; X1 代表 O、-O-Cu 烷基-、-〇-N=CH-、NRn、-NRH-Cw 烷基-;在一個特別具體實施例令，X1代表NR11、-〇-、 或-O-CH2-;
X2 代表一個直接鍵結、Ο、-O-Ci-2 烧基-、-〇-N=CH-、NR12 或-NRlCu炫基-;在一個特別具體實施例中，X2代表 -Cu 烷基-、-〇-CN2 烷基-、或-〇-CH2- ; · R1代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、Cm烷氧基羰 基-、Het16-羰基、（^_4 烷基-、C2_6 炔基-、Ar5 或 Het1 ;在 另一個具體實施例中，R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、 CM炔基·或Het1 ;特別地，R2代表氫、氰基、鹵基、羥 基或Ar5 ; R3代表氫；
R4代表氫、羥基、烷氧基或尺4代表以一個、或可能f 處二或多個選自Cl.4烷氧基-或Het2-之取代基取代的Cl.4 燒氧基； R=代表氫、CM烷基或Cm烷基-氧基-羰基_ ; R13代表氫、或Het14-Cl_4烷基_，特別是嗎啉基_Ci 4烷基； R14及R15代表氫； '7代表氯、或以羥基取代的Cm烷基； R代表氫或Ci-4烷基，特別是氫或曱基； 26 181379835
Ri9代表氫、或視情況以羥基或苯基取代之（：〗_4烷基，； '代表氧或Cm烷基，特別是氫或曱基，甚至更特別為氫； R代表氳或（^_4烷基’特別是氫或曱基； R代表氫、Ci 4烷基、Het23_Cia烷基羰基、或R2!代表單 或—(CM烧基)胺基-C]—4烧基-载基-，視情況地以經基、 哺咬基、二甲基胺或C14烷氧基取代； 22
R代表氫或ci-4烷基’視情況地以羥基或Q_4烷氧基取代； Het代表嗟唑基’視情況地以胺基、Cl_4烷基、羥基-Cm 院基-、苯基、苯基_Cl 4烷基_、c14烷基-氧基_Cl 4烷基_、 或二(Cw烷基)胺基_、或胺基-羰基-取代；
Het代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯 啶基’其中該Het2視情況地以一個、或可能處二或多個 選自沒基、胺基或Cl-4烷基的取代基取代；在另一個具 體1施例中，Het2代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基， 丨月況地以C】-4烷基取代，較佳為曱基；
Het+代表—個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯 疋基’其中該Het3視情況地以一個、或可能處二或多個 H ^自基…胺基-或Ci-4烷基-的取代基取代； ^代表—個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、吼啶基或°比咯 、疋土 其中該Het〗2視情況地以一個、或可能處二或多個 1自說基、胺基或4烷基_的取代基取代；
Het代表—低勤； ττ 2〇 1口雜每’選自哌啶基或吡咯啶基；
Het代表〇比D各 ^ 令定基、2-吡咯啶醯基、哌啶基或羥基-吡咯啶 土 ’#父佳為览咯啶基或羥基-吡咯啶基； 27 1379835
Het21代表吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；
Het代表吼哈咬基、派σ井基或派咬基。 特別一族的化合物是那些式(I)化合物所組成，其中加 以一或多個下列限制： Ζ代表ΝΗ ; Υ代表-C3.9烧基-、-C2-9烯基-、視情況地以胺基、單-或二 (C〗-4烷基)胺基或CN4烷氧基羰基胺基-取代之-c3_7烷基 -CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(CN4烷基)胺基或Cm •烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7烯基-CO-NH，-Cw烷基 -NRlCw 烷基-、Cw 烷基-NR^-CO-Cu 烷基-、-Cw 烷 基-CO-NH-、-Cu 烷基-CO-NRW-Cu 烷基、-Cu 烷基 -NH-CO-Het20-、-Cw 烷基-CO-Het21-CO、-Cu 烷基 -NH-CO-CR16R17-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、 -Cu 烷基-CO-NR'Cu 烷基-CO-或-NRlCO-Cu 烷基 -NH-，甚至更特別地Y代表-〇3_9烧基-、_C〗-5烧基 -NRKCw 烷基-、Cw 烷基-NRM-CO-Cu 烷基-、-Cw 烷 • 基-NH-CO-Het2°-; X1代表一個直接鍵結、0或-O-Ci.2烷基-; X2代表一個直接鍵結、-CO-Cu烷基-、NR12、-NRlCw 烷基-、-0-N=CH-或-Cm烷基-;甚至更特別地X2代表 -CO-Ci-2 院基-或-NR12-Ci_2 烧基·； R1代表氫或鹵基，較佳為氫、氯基、氟基或溴基； R代表鼠或齒基’較佳為氣、氯基、氣基或>臭基， R3代表氫； 28 1379835 R4代表氫或Cm烷氧基，較佳為（^_4烷氧基，甚至更佳為 甲氧基； 代表氫或C^4烷基，較佳為氫或曱基； 代表氫或Cw烷基；
Rl4代表氫；
Rl5代表氫； R16及R17各獨立代表氫或Cm烷基；
R18及R19各獨立代表氫或Cl-4烷基，視情況地以羥基或苯 基取代； R20及R21各獨立代表氫或Cl 4烷基，視情況地以cK4烷氧 基取代；
Het20、Het21及Het22各獨立代表一個雜環，選自由吡咯啶 基、2-吡咯啶醯基或哌啶基所組成之族群，視情況地以 羥基取代。
R12 R13 一個較佳族群的化合物是那些式(I)化合物所組成，其 中加以一或多個下列限制： Z代表NH ; Y代表-C3_9烷基-、-C2_9烯基-、-Cw烷基-氧基-CN5烷基-、 -Cw 烷基-NR^-Cw 烷基-、-Cw 烷基-NH-CO-、-CO-Cw 烷基-、-Cm烷基-CO-或-Cw烷基-CO-Cu烷基；烷基 NH-CO-Het2G-、-Cm 烷基-CO-Het21-CO-、-Cq 烷基 -NH-CO-CR16R17-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、 -Cw 烷基-CO-NR2Q-C ; X1代表0或-〇-Ci.2烷基-、NR11或-NRh-Cw烷基-;在一 29 1379835 H別具體實施例中，χ1代表NRll、_〇_、_Q_N=eH2_ ; ^個直接鍵結、Ο '-O-Cu燒基…0-N=CH_、NR12、 =_Cl·2絲·；在—個特別具體實施射，x2代表- 直接鍵結、-Cw烷基-、-(X 〇 -¾ π ρυ ρ 1 .j, . ^ u 匕1-2 沉基-、-0-或-〇-CH2·; 2戈表虱、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基； R代表氫、氰基、鹵基、經基、 基一 Het〗6難其 丞泓基叛基-、Cw烷氧基羰 -叛基-、Ci-4 烷基·、c2 6 炔基_、Αγ5 或 Hetl;
2 一個特別具體實施例中，r2代表氫、氰基、鹵基、經
土、C2_6炔基或Het丨；特別地r2代表 羥基、或Αγ5; 土 R3代表氫； 1表氫、經基、cl-4烧氧基，或r4代表C14烧氧基，視 ，地以-個、或可能處二或多個選自C"院氧基-或 Het之取代基取代； 代表氫、烷基或cw烷基-氧基-羰基_;
R I代表Het14_CM烷基，特別是嗎啉基_Ci 4烷基；
Het1代表—基’視情況地以胺基、Q 4絲、經基々4 5基苯基、苯基-Cw燒基_、Ci 4燒基_氧基_c"烧基_、 或二(C】·4烷基)胺基_、或胺基_羰基-取代；
Het代表一個雜環，選自嗎啉基、哌σ井基、哌啶基或吡咯 啶基’其中該Het2視情況地以一個、或可能處二或多個 k自、胺基或CM院基_取代；在另一個具體實施例 中Het代表一個雜環，選自嗎琳基或娘咬基，視情況 地以Ci.4烷基-取代，較佳為甲基； 30 1379835
Het3代表一個雜環，選自嗎啉基、哌P井基、哌啶基或吡咯 啶基，其中該Het3視情況地以一個、或可能處二或多個 選自羥基-、胺基-或Cm烷基-的取代基取代；
Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯 咬基，其中該Het12視情況地以一個、或可能處二或多個 ^自經基、胺基或C丨_4烷基_的取代基取代；
Het代表：個雜環’選自哌啶基或吡咯啶基。
私群的化合物是由那些式⑴化合物所組成，其中 加以一或多個下列限制： Z代表NH ; :^3:9、烷基…Cl-5烷基-NRl3_Cl·5烷基_、_Cl·6烷基 TsTO11 烷基或-Cl_7 烷基-C〇_ ; X 代表 NR 1、Λ 2 ϋ，或-0_N=CH2-; X代表-個直接鍵結、nr12 或-〇-ch2-; R1 NRU-Cu 烷基、-CO-、-0.
=㈣’特別地R1代表氯基、氟基或祕，並且在
R2代表氫、氰基i A R3代表氫；*基、祕或 R4代表cM烷氧基 12^ :1-4烷基-氧基·羰基； C代表L垸基，或R|2代表，取代； R代表Het14-CM燒基；
Het2代表一個雜環，選自 、’、基或哌啶基，視情況地以C】 31 1379835 烷基-取代；在另一個具體實施例中，Het2代表一 環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以Cm烷基\取:雜 較佳為曱基；
Het3代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡咯 啶基，其中該Het3視情況地以一個、或可能處二或多個 k自沒基-、胺基-或（^_4烧基-的取代基取代； 12
Het代表一個雜環’選自嗎啉基、哌畊基、吡啶基或吡咯 啶基，其中該Het12視情況地以一個、或可能處二或多個 選自經基、胺基或C!_4燒基-的取代基取代；
Het16代表嗎啉基。 在本發明的另一個具體實施例中，式(1)化合物是選自 下列的族群： 乙院二又基嘧啶并[4 5_b][6,112]苯并氧雜二氮雜環十 五因（cyclopentadecine)，17-溴基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫-20·甲氧基_ 4.6- 乙烧二叉基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十 五因 ’ 17-溴基-8,9，10,ll，12，13，14，19-八氫-20-甲氧基-13-甲基- 苯酿胺’4-氟基-N-(8,9，10，ll，12,13-六氫-20-甲氧基·4,6-乙 烧二又基-19H-喷啶并[4,5-1)][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環 十五因-16-基） 4.6- 乙烷二叉基_8H，14H_嘧啶并苯并二氧雜 氮雜環十六因（cyclohexadecine) ， 19-氯基 _9，1〇，11，12，15,20-六氫-21-甲氧基- 32 1379835 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，ll]苯并氧雜二氮雜 環十六因-11(12H)-酮，18-氯基-9,10，13,14，15,20-六氫_21_ 曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-14H-嘧啶并[4,5-1)][6,9，12,1]苯并三氧雜氮 雜環十六因，18-氯基-8,9,11,12,15,20-六氫-21·曱氧基_ 4.6- 乙烧二叉基-8H，14H-喷咬并[4,5-b][6，12，l]苯并二氧雜 氮雜環十六因’ 19-氯基-9,10，11，12,15,20-六氫-21-甲氧基 -4,6-乙炫·一又基嘴咬并[4,5-b]σ比p各弁[2，lk][6，l，9，12]苯 并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19_氣基 9，10,113，12，14,21_八氫-22-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-11(8H)-酮，17_氯基-9，10，12，13，14，19-六氫_2〇_甲( 乳基-13-甲基_ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-11(8H)-酮 ’ 17-氯基-9，10,12，13,14，19-六氫_2〇一甲 氧基- 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5叫[6，1，10，13]苯并氧雜三 氮雜環十六因-12-酮，18-氯基 _8,9，10，11，13，14，15,20-八1 -21-曱氧基-14-曱基- 1 4,6_乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，9，13]苯并氧雜三气 雜環十六因-11(12H)-酮 ’ 18-氯基-9,10，13，14，15,20-六^ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，10,14]苯并氧雜三氮雜枣 十六因-12-酮 ’ 18-氣基-8,9，10，11，13，14，15,20-八氫_21^ 33 1379835 氧基-14-曱基- 4.6- 乙烷二叉基-8沁嘧啶并[4,5-1)][6，1，9,13]苯并氧雜三氮 雜環十六因-11(12H)-酮，18-氯基-9，10，13，14,15,20-六氫 -21-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，10，14]苯并氧雜三氮雜環 十五因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9，10，ll,14，15,21-八氫-22-甲氧基- 4.6- 亞乙（etheno)嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氣基-10，11,14,19-四氫 -20-曱氧基_ 4.6- 亞乙_8士嘧啶并[4,5-13]吼咯并[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧 雜三氮雜環十六因-12,15(14H)-二酮，20-氣基 -9，10，11,123，13，17,22-七氫-23-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-12沁嘧啶并[4,5-1)]吼咯并卩,1-1][6,1,10,13] 苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基 -8,9，10,11,12&，13,14，15,17,22-十氫-23-曱氧基- 4.6- 亞乙嘧啶并[4,5七][6,1,9，14]苯并氧雜三氮雜環十七因 (cycloheptadecine)-9,14(8H,15H)-二酮，19-氯基 -10，11，12，13，16,21-六氫-22-曱氧基- 4.6- 亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，13]苯并氧雜三氮雜環十 六因-9，13(10H，14H)_ 二酮，18-氯基-ll，12,15,20-四氫-21-曱氧基- 4.6- 亞乙嘧啶并[4,5-b][6，l，ll,14]苯并氧雜三氮雜環十七因 -11,14(811，1511)-二酮，19-氯基-9,10,12，13，16,21-六氫-22- 34 1379835 曱氧基- 4,6-亞乙嘧咬并[4,5-1)][6，1，11，16]苯并氧雜_£ (cyclononadecine)-ll，16(8H，17H)-二 _ -9，10，12,13，14，15，18,23_八氫-24-甲氧基_ 4,6-亞乙-811-嘴咬并[4,5-1)][6,1，11，15]笨并氧雜：：： 八因（cyclooctadecine)-ll，15(12H，16H)-二购 -9，10,13,14,17,22-六氫-23-曱氧基-
4,6-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜罈 因，17-溴基-16-氟基-8,9，10，11，12，13，14,19-八/\=五 乳-20-甲氧 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,54^6,^2]苯并氧雜三氮雜产 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氯基-l〇，li，14 l9 四/衣 曱氧基-11-甲基- ’ 風-0- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并苯并氧雜三氮雜戸 十五因-9，12(8H，13H)·二酮，17-氯基
-20-甲氧基-11-甲基_(1_甲基乙基)_ ，，-四H
氮雜環十九因 ，21_氯基 氮雜環十 20-氣基 4.6- 乙烷二又基嘧啶并^^-”[^丨”苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(8H,13H)-二酮，17_ 氯基 _10，u,14，19^| -20-曱氧基-11-甲基_(卜苯基乙基)_ 飞 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l,9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-11，14·二酮，18-氯基-9，10，12，15,20-六氫_21 甲氧基-12-甲基-(1·曱基乙基)· - 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并笨并氧雜三氮 雜環十六因-11，14-二_，18•氯基_9，1〇，12，13，152〇_六氫 35 1379835 -21-曱氧基-12，12-二曱基- 4.6- 乙炫》一叉基-8H-喷咬弁[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10，12，13，15,20·六氯 -21-曱氧基-12-(2-曱基丙基)- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1,10，13]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12，15-二酮 ’ 19-氣基-8,9，10，11，13，14，16,21-八氣 -22-甲氧基-13-(2-曱基丙基)- 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮 • 雜環十六因-11，14-二酮，18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氯 -2卜曱氧基- 土 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-13][6,1，10，13]苯并氧雜三氮雜環 十七因_12,15·二酮，19-氯基-8,9，10，11，13，14，16,21-八^ -22-曱氧基-二 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，10,11，14，19-四氫_20_甲氧^ _卜曱基- 土 • 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1，9，12]苯并氧雜三氮雜學 十五因-9，12(8H，13H)-二酮 ’ 10，11,14,19-四氫_2〇，甲氣^ -11-(1-曱基丙基)- 土 4.6- 乙烧二又基β密淀并[4,5-1)]11比'7各并[1，2-丨][6，1，9，12]笨并氧 雜三氮雜環十五因-14，19(5Η,13Η)-二_ : 16，17，18,18\20,21-六氫-22-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，10，11，14，19-四氫_2〇_曱: 36 1379835 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，9,13]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9，13(10H，14H)-二酮，11，12，15,20-四氣_21· 曱氧基- 土 4,6·乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,14]苯并氧雜三氮雜環 十七因-9，14(8H，15H)-二酮，10，11，12，13,16,21-六氣_22: 曱氧基_ ^ _ 4.6- 乙烧二叉基嘧啶并[4,5-b]吼咯并[2，1-1<:][6，1，9，12]笨并 氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氣基-18_氣美 • -9，10，11〇2，13，14，16,21-八氫-22-曱氧基- 土 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，1〇，13]笨并氧雜三氣 雜環十六因 ’ 18-氣基-9，10，11，12,13,14，15,20-八氫_21_甲 氧基-14-甲基** 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]笨并氧雜三氮雜_ 十五因-11(8H)-酮，17-氣基-16-氟基-9，10，12，13，14，19_二 氫-20-曱氧基-13-f基- 、 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5_b][6，l，10，13]苯并氧雜二 • 氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-17-氣= •8,9,10，11，13,14，15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基- 土 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]笨并氧雜三氮雜 十五因-11(8H)-酮 ’ 17-氯基-16-氟基-9，10，12，13，lm^ 氮-20-曱氧基_ 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6，l，10，13]苯并氧雜二 氮雜環十六因-I2-酮，18-氯基-Π-氣= -8,9,10，11，13，14，15,20-八氫-21-甲氧基- + 37 1379835 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6，l,l〇，13]苯并氧雜= 氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10，11,13，14，15,20-八氣 -21 -曱氧基· 9,11-乙烧二叉基嘧啶并[4,5-b]吼咯并[2，l-i][6，l，9，12]笨并 氧雜三氮雜環十五因-11,14(5H，13H)-二酮，3_氯& -16，17,18汪，20,21-六氫-22-曱氧基- 土 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜枣
十五因-9，12(8H,13H)·二酮，17-氣基-1〇，ii，1419_四 ^ -20-甲氧基-10-曱基- 氣 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(8H,13H)·二酮，17-氣基 -11-(1-羥基乙基)-20-曱氧基- 氧 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5-b][6，l，ll，14]笨并氧雜三氮雜产 十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯基-9，l〇,12，13^62f 六氫-22-曱氧基-13-(1-甲基丙基)- ’ ’- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9,12]苯并氧雜三翁
一乱*隹環 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氣基-lOj ]4 1Q ^ -11-(羥曱基)-20-曱氧基- & 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]苯并氧雜三氮雜产 十七因·11，14(8Η，15Η)-二酮，19_ 氯基-9，1〇，12，1316衣 六氫-13-(羥甲基)-22-曱氧基- ’ ’ ’21' 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]笨并氧雜三,^ 、-一藏》雜 十七因-11，14(8H，15H)-二酮 ’ 19-氣基-9，1〇 η ,衣 六氫-22-甲氧基-13-曱基- 38 1379835 4.6- 乙烷二叉基_8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9，12-二酮，18-氯基-1〇，11，13，14，15,20-六氫 -21-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，14]苯并氧雜三氮 雜環十八因-9,14-二酮，20-氯基-1〇,11，12，13，15，16，17 22_ 八氫-23-甲氧基· ’ ’
4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5_b]吡咯并[21k][61,9，l2]苯并 氧雜二氮雜環十五因嗣，19-氣笑 -9，10，113，12，13,14,16,21-八氫-22-甲氧基- 4.6- 乙烧二又基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡嘻并[2，1-1][6，1,1〇 13] 苯并氧雜三氮雜環十六因_12_酮，氣美 -8,9，10，12\13，14，15，17,22_十氫-23-曱氧基- 土 4.6- 乙烷二又基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并 苯并氧雜三氮雜環十六因-12•酮，20-氣基_19_氣美 -8,9,10,11，128，13，14，15，17,22-十氫—23-曱氧基_
4.6- 乙烷二又基嘧啶并[^七^山^幻苯并氧雜三氮雜产 十七因-B(8H)-酮，19-氣基-9,10,11,12,13,14,15,16^^ 氫-22-曱氡基- ，，，-八 4.6- 乙烧二又基t定并[^七肌⑻2]苯并氧雜三产 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10，ll,14，i5，i6 21 ^ -22-曱氧基-10-曱基- ’ ’八氣 4.6- 乙烧二又基t定并[4,5-1^6,19^2]苯并氧雜三 十七因-12(13H)-酮，19-氯基〈〇_乙及 -8,9，10，11，14,15，16,21-八氫-22-曱氧基_ 基 39 1379835 1，22-乙烷二叉基-5H，17H-嘧啶并[4,5-b] °比咯并 [2，1-11][6，1，9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-14(1511)-酮， 7-氯基-10,ll,12，13，18,19,19a，20-八氫-24-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l，10，13]苯并氧雜三氮 雜環十八因-13(14H)-酮，20-氯基-9,10,ll,12,15，16，17,22-八氮-23-甲乳基- l4H-4,6-乙烷二叉基-9,13-亞曱-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l,12,15] 苯并氧雜三II雜環二十因（cycloeicosin)-15(16H)-酮，22- • 氯基-9，10，11,12，17,18,19,24-八氫-26-曱氧基- 13H-4,6-乙烷二又基-9，12-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,l,12，15]苯 并氧雜三氮雜環二十因-15(16H)-酮，22-氯基 -9，10，11，12，17，18,19,24-八氫-26-曱氧基- 13-4,6-乙烷二叉基-9，12-亞乙嘧啶并[4,5-1»][6，1，11,14]苯并 氧雜三氮雜環十九因-14(15H)-酮，21-氯基 -8,9,10,11，16，17,18,23-八氫-26-曱氧基- 14H-4,6-乙烷二叉基-10，13-亞乙-8H-嘧啶并 • [4,5-b][6，l，12，15]苯并氧雜三氮雜環二十因-15(16H)-酮，22-氯基-9,10,11,12，17,18,19,24-八氫-27-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1,9，12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9，10，11，14,15，16,21-八氫 -l〇-[[[2-羥基-1-(羥曱基）乙基]胺基]乙醯基]-22-曱氧基- 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫 -10[[2-(羥曱基)-4-嗎啉基]乙醯基]-22-曱氧基- 40 1379835 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10，11，14，15，16,21-八氫 -22-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11，14，15,16,21-八氫 -1〇-[[[2-(羥乙基）甲基胺基]乙醯基]-22-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-晒，19-氯基-8,9，10，11，14，15，16,21-八氫 • -22-甲氧基-10-[[[2-(4-吡啶基）乙基)胺基]乙醯基]- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-10-[[[2-(二曱基胺基）乙基] 乙醯基]-8,9,10,ll，14，15,16,21-八氫-22-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9，10,11，14,15，16,21-八氫 -22-曱氧基-10-[[(2-曱氧基乙基)胺基]乙醯基]- 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環 • 十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10，11，14，15，16,2 卜八氫 -22-甲氧基-10-[[(3(曱氧基丙基)胺基]乙醯基]- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19·氯基-8,9，10,11，H,15,16,21-八氫 -22-曱氧基-10-(4-嗎啉基乙醯基)- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十七因-12(13H)-酮，19-氣基-8,9，10,11，14，15，16,21-八氫 -22-曱氧基-10-[(4-曱基-1-哌畊基）乙醯基]- 41 1379835 4.6- 亞乙續咬并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環十五因 _13(8H)_ 羧酸，17-溴基-9，10,11，12，14，19-六氯_20_曱氧基 -，苯基曱酯 ι 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]°比咯并苯并 氧雜二氮雜壞十七因-13(8H)-嗣，2i_氯美 -9，10，11，12，13&，14，15，16，18,23-十氫-24-甲氧基_ ^ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]D比咯并[2,1-1^6,1,^4]苯并 氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，21-氯基_2〇_氣夷 籲 -9，10，11，12，13&，14，15，16,18,23-十氫-24-曱氧基_ ^ 4,6·乙烷二又基嘧啶并[4,5刘[6,1，16]苯并氧雜三氮雜環十 九因-16(17H)-酮，21-氯基-8,9，10，13，14，15，18,23-八\ -24-曱氧基- ’ /風 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1,16]苯并氧雜三氮雜環十 九因-16(17H)-酮 ’ 21_ 氣基-8,9，10,13，14,15，18,23-八\ -24-曱氧基- ’ /風 4.6- 乙烧一叉基°密咬并[4,5-b] °比p各并[2，l-k][6，l，9,l2]笨并 • 氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-硫酮，19-氯基_18-氣武
9，10，11&，12，13，14，16,21-八氫-22_曱氧基- A 4.6- 乙烧二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，11,14]苯并氧雜三氮雜辞； 十七因 ’ 19-氯基-8,9，10,11,12,13,14，15，16,21-十氫_22 ^ 氧基-15-甲基_ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜麥 十五因，17-氣基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫_2〇_甲^ = 42 1379835 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-1)][6，1，9，12]苯并氡雜二#_ _ —虱雜環 十五因-9，12(8H，13H)-二酮，17-氣基-lOj 14 1Q ^ ，Ά四惫
-20-曱氧基-11,11-二曱基- U 9，11-乙烧二叉基嘧啶并[4,5-b]。比咯并[2，l-i][6，i，9，l2] #、， 氧雜三氤雜環十五因-14,19(5H，13H)-二开 -16,17，18，18&，20,21-六氣-17-羥基-22-曱氧基. ^ ^ 4,6-乙烧二叉基-8H-°密唆并[4,5-b][6，l，14]苯并氧雜=i雜
孩十八因-15(16H)-酮 ’ 20-氣基-9,12,13，14,17,22-六 $ 23
甲氧基- W · 4,6-乙烧二叉基-8H-n密咬并[4,5-1)][6，1，12，15]笨并氧雜:;；氮 雜環十八因 ’ 20-氯基-9，10，11，12，13，14，15,16，17,22;氯 -23-曱氧基-16-曱基- 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9，1〇，12，13，15,2〇-六氕 •21-曱氧基-10(2-曱氧基乙基)- 工
4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，12，16]苯并氧雜三氮 雜環十九因-12，16(13H，17H)-二酮，21-氣基 _8,9，10，11，14，15,18,23-八氫-24-甲氧基- 4.6- 乙烷二又基-8H·嘧啶并[4,5七][6，1，12，17]苯并氧雜三氮 雜環二十因-12，17(18H)_二酮，22_氣基 _9，10，11，13，14，15，16，19,24-九氫-25-曱氧基_ 4.6- 乙烷二又基_8H-嘧啶并[4,5_b]吼咯并[1，2-1][6,1,12，15] 苯并氧雜三氮雜環十八因_12，17(18H)-二酮，22-氯基 _9，10，11，14，15，16，163，19,24-九氫-25-甲氧基- 43 137-9835 4.6- 乙烷二叉基-8H_嘧啶并[45_b][61，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9，12-二酮，18-氯基-1〇，π，13，14 15 2〇 _21_曱氧基二甲基_ ’ /、虱 4.6- 乙烷二又基 _8Η-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[i，2-i][6l 12 15] 苯并氧雜三氮雜環十八因_12，17(18H)-二酮，2孓氯基 -9，10，11，14，15，16，16\19,24-九氫-15-羥基_25_甲氧基土 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5七][6,1，12，15]苯并氧雜三氮 雜環十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯基_9，1〇，1ΐ，13，17Τ22_ 七氫-23-甲氧基-13-曱基- ，，_ 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，12，15]苯并氧雜三氡 雜環十八因-12，15(16H)-二酮，20-氯基 -9，10，11，13,14，17,22-七氫-23-曱氧基-14-(2_甲基丙基)/ 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-1?][6,1，12，15]苯并氧雜三氮 雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氣1 -9，10，11，13，14，17,22-七氫-23-甲氧基-14，14_二曱基_ ^ 4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，12，15]苯并氧雜三氮 雜環十八因-12，15(16H)-二酮，20-氣基 -9，10，11，13，14，17,22-七氫-23-曱氧基-14-(2-苯基甲基)- 4,6·乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1，12,15]苯并氧雜三氮 雜環十八因-12，15(16H)-二酮，20-氣基 -9，10，11,13，14，17,22-七氫-23-曱氧基-14-曱基- 4.6- 乙烧二叉基-8Η-^σ定并[4,5-b][6，l，9,12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9，12-二酮，18-氣基-10，11，13，14，15,20-六氣 -21-曱氧基-11-甲基- 44 1379835 4.6- 乙烷二又基-5H-嘧啶并[4,5-b]吼咯并[1，2-丨][6，1，9，12]笨 并氧雜三氮雜環十六因-13，18(19H)-二酮，7_氣基 -10，11,12，13&，14，15,16-七氫-23-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11，13，14,15,20-六氫 -21-甲氧基-10-曱基· 八土
4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5七][6，1,9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9,12-二酮’ 18-氯基-l〇,ll，13,14,15,2〇-六氣 -21-曱氧基-11-(2-曱基丙基)- 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10，11，13，14，15,20-六氫 -11-(1-羥基乙基)-21-曱氧基- 4.6- 乙烧一又基吻咬并[4,5-b][6，l，l 1，14]苯并氧雜三氮雜環 十七因_11,14(8H，15H)·二酮，19-氯基-9,1〇，12，13,1621_ 六氫-22- T氧基-13-(2-曱基丙基)-
4.6- 乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-15][6,1,11,14]苯并氧雜三氮 雜環十七因-11，14(8H，15)-二酮，19_氣美 -9，10，12,13，14，16,21-六氫-22-曱氧基-13，13-二曱基_ 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]苯并氧雜三氮雜環 十七因-11，14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9，1〇，12，13，1621 六氫-22-甲氧基-13-(苯基曱基)- ’ 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6,1,11，14]苯并氧雜三氮雜環 十七因-11，14(8H，15H)-二酮，19-氯基-9，l〇，i2，l3，l62f 六氫-13-(1-羥基乙基)-22-甲氧基- 45 1379835 4.6- 乙烷二叉基_8H-嘧啶并[4,5七][6，1，12，15]苯并氧雜三氮 雜環十八因-12，15(16H)-二酮，20-氣基 -9，10，11,13，14，17,22-七氫-14-(1-羥基乙基)-23-曱氧基_ 4.6- 乙烷二又基-8H_嘧啶并苯并氧雜三氮 雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氫 _21-甲氧基-1(Η2-(4-嗎啉基）乙基]- 胺曱酸，（20-氣基-9，10，13，14，15，16，17,22-八氫-23-曱氧基 _i5-氧代-4,6-乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-1)][6,1，15]苯并 氧雜二氮雜環十八因-14-基)-，1,1-二曱基乙酯 · 胺曱酸 ’（20-氯基_9，10，13，14，15,16，17,22-八氫-23-甲氧基 -15-氧代_4,6-乙烷二又基_8H_嘧啶并苯并 氧雜二氮雜環十八因-14-基)_，ι，ι_二甲基乙酯 4.6- 乙烷二又基_8H嘧啶并[4,5 b][6山9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因_9，12_二酮，ι8氯基，，^^，即❹六氫 -11-(經曱基)_21_甲氧基- 烷二又基·5Η_β密啶并[4,5_b]°比咯并[niHmi2] 苯并氧雜三氮雜環十六因_13，18(19H)_二酮，7_氯基f 10’11’12,13a，14,15,16-七氫-15-經基-23-甲氧基-胺甲酉夂 ’（20-氣基_9，1〇，12，13，14，15，16，17,22-十氫_23-曱氧 基必氧代_4,6_乙烧二叉基·8H_錢并[4,5傾6,⑽苯 4开虱雜二氮雜環十八因-14-基)-，1，1-二甲基乙酯 二又基·8Η·射并[4,5.，1，15]苯并氧雜二氮雜 :十八因七(1叫酮’ 胺基JO·氯基 • ’（)’11’12，13，14，17,22-八氫-23-甲氧基_ 46 1379835 胺曱酸，（18-氯基-11，12,13,14，15,20-六氫-21-曱氧基-13-氧 代-4,6-乙烷二叉基-811-嘧啶并[4,5七][6，1，13]苯并氧雜二 氮雜環十八因-12-基)-，1，1-二甲基乙酯 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吼咯并[l,2-k][6,l，9，12]苯并 氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基 -9，10,11&，12,13，14，16,21-八氫-13-羥基-22-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-13,16-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l,9，12,15] 苯并氧雜四氮雜環十八因-11(12H)-酮，20-氣基 • -9,10，14,15,17,22-六氫-25_甲氧基- 8H-4,6_乙烷二又基-12，15-亞乙嘧啶并[4,5-13][6，1,9,14]苯并 氧雜四氮雜環十七因-11(12H)-酮，19-氯基 -9,10，13，14,16,21-六氳-24-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-12,16-亞乙-6H-嘧啶并[4,5-b][6，l,9，15]苯 并氧雜三氮雜環十八因-11(8H)-酮，20-氯基 -9,10,12，13，14，15，17,22-八氫-24-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環 • 十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13，14，19-六氫-20-甲 氧基-12,13-二甲基- 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-1)][6,1,9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-11(8H)-酮，17-氯基-13-乙基-9,10，12，13，14，19-六 氫-20-曱氡基- 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5-b][6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-12-(羥 曱基)-20-曱氧基- 47 1379835 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1，2-1][6，1，10,13] 苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基 -8,9，10，11，12&，13，14,15，17,22-十氫-14-羥基-23-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基-14，17-亞乙嘧啶并[4,5-1}][6，1，10，13，16]苯并 氧雜四氮雜環十九因-12(13H)-酮，21-氯基 -8,9，10,11,15，16,18,23-八氫-26-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-13,16-亞乙-6沁嘧啶并[4,5-13][6,1,10，15]苯 并氧雜三氮雜環十八因-12(13H)-酮，20-氣基 • -8,9，10，11，14，15,17,22-八氫-25-甲氧基- 12H-4,6-乙烷二又基-13，17-亞甲嘧啶并[4,5-1)][6,1，10，16]苯 并氧雜三氮雜環十九因-12-酮，21-氯基 -8,9,10，11，13,14,15，16，18,23-十氫-25-曱氧基- 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5七][6,1，10，13]苯并氧雜三 氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9，10，11，13，14,15,20-八氫 -21-曱氧基-13，14-二曱基- 4.6- 乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-1?][6,1，10，13]苯并氧雜三 鲁 鼠雜ί果十六因-12-嗣’ 18-氯基-14-乙基 -8,9，10,11，13,14，15,20-八氫-21-甲氧基- 4.6- 乙烷二叉基-12Η-嘧啶并[4,5-13][6，1，10，13]苯并氧雜三 氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9，10,11,13,14,15,20-八氫 -13-(羥曱基)-21-曱氧基- 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5-b][6,l，ll，14]苯并氧雜三氮雜環 十七因-13(8H)-酮 ，19-氯基-15-乙基 -9,10,11，12,14,15，16,21-八氫-22-甲氧基- 48 1379835 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并^^…[^，^^苯并氧雜三氮雜環 十七因-13(8H),，19-氯基-9，10，11,12，14，15，16,21-八氫 -22-甲氧基-14，15-二曱基_ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十 九因-16(17H)-酮 ’ 21-氯基-8,9，10，11，12，13，14，151/23_ 十氫-24-甲氧基- ’ ’ ’ ’ · 4.6- 乙烷二叉基-8H_嘧啶并[^七耶丄⑸苯并氧雜二氮雜
環十八因-15(16H)-酮，20-氣基-14_(二曱基胺 基)-9，10，11，12，13，14，17,22-八氫_23-曱氧基_。 土 在本發明的一個特別具體實施例中，式⑴化合物是骂 自由下列組成的族群： 、 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十 五因，17-溴基-8,9，1〇，11，12，13，14，19-八氫_2〇_曱氧基_<13_ 曱基-
4.6- 乙烷二叉基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十 五因，17-演基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫_20_甲氧爲< 4,6·乙烧二叉基嘴咬并⑽㈣山瓜叫苯并氧雜三氮土雜環 十七因-12,15-二酮，19-氯基-8,9，1〇，11，13，14,162 = -22-曱氧基_13_(2_甲基丙基)_ ， 虱 十七因.Ο 二銅，19-氣基切 0，U，13，h，16：2：^ -22-甲氧基- 風 4,6·乙烧一二叉基射并[45_b]nttn各并[2ik腕9叫笨， 氧雜三氮雜環十丑因…(叫嗣，A氣基也氣= 49 1379835 -9,10,1 la, 12,13,14,16,21 -八氫-22-甲氧基_ 4.6- 乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5_1)][6，1，1〇，13]苯并氧雜=& 雜環十六因，18-氣基 氧基-14-甲基- U曱 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,l，ll，14]苯并氧雜三氣 十七因，19-氯基-8,9，10，11，12，13，14，15，16’21-十氫_^% 备盆《田这 ''曱
4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-1)][6，1，9，12]苯并氧雜三氮雜戸 十五因 ’ 17-氯基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫-2〇-曱氢: -13-甲基- 乳暴 1211-4,6-乙院一叉基-13，17-亞曱嘴咬并[4,5-1)][6,1，1〇16]笨 并氧雜二氮雜J哀十九因_12_嗣，21-氯 -8,9，10，11，13，14，15，16，18,23-十氫-25-曱氧基_、或 基 4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6，l，10，13]笨并氧雜三 氮雜環十六因-12-酮，18-氣基-8,9，10，11，13，14，15,20-八怎 -21-甲氧基-13,14-二甲基- 氧
4,6-乙烷二又基嘧啶并^^^[^，^幻苯并氧雜三氮雜環 十七因-13(8H)-酮，19-氯基·15_乙= _9，10，11，12，14，15，16,21-八氫-22-曱氧基- & 4,6-乙烧二又基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]苯并氧雜三氮雜環 十七因-13(8H)-酮，19-氣基-9，10，11，12，14，15，16,21-八^ -22-甲氧基-14，15-二甲基-。 另一個特別族群的化合物為： -其中X1代表-〇-的那些式(I)化合物； 50 1379835 -其中χ代表视丨丨·、特別是·ΝΗ的那些式⑴化合物; -其中R2為絲、氯基或祕的那些式(I)化合物； -其中 '為a基1、氣基麵基的那些式⑴化合物； -其中R 4 Het、特別是視情況地以甲基取代之嗟唾 基的那些式⑴化合物； 2 、 -其中R為Cw块基…特別是乙炔基的那些式(1)化合 物； -其中R ^Ar5、特別是視情況地以氰基取代之笨基的 那些式⑴化合物； -其中R4代表甲氧基，並且該曱氧基是在式⑴結構之 位置7的那些式(I)化合物； -其中R4代表以-個選自Ci4烧氧基或此2之取代基 取代之Cw烷氧基、特別是以嗎啉基取代之丙氧基的那些 式(I)化合物。 12 -其中R是氫或Cw烷基、特別是甲基；或其中Rl2 是Cm烧基-氧基-幾基，特別是第三_丁基_氧基_魏基-的那 些式(I)化合物； -其中Het代表視情況地以Ci4烷基取代之嗎啉基、特 別疋經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎琳基的那些式⑴ 化合物； -其中Het代表視情況地以c】4烷基取代之嗎啉基、特 別是經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎啉基的那些式⑴ 化合物； -其中Het12代表視情況地以c]_4烷基取代之嗎啉基、 51 1379835 特別是經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎啉基的那此 (I)化合物。 在本發明之另一個具體實施例中，X2取代基是在2,的 位置’ R1取代基代表氫或函基並且是在4’的位置，r2取代 基代表鹵基並且是在5’的位置，R3取代基是在2的位置，
並且R4代基是在式(I)結構的7位置。另外，X2取代基是在 3’的位置’R取代基代表氫或鹵基並且是在4’的位置，r2 取代基代表鹵基並且是在5’的位置，R3取代基是在2的位 置’並且R4代基是在式⑴結構的7位置。 | 根據本發明之另一個具體實施例，式(I)化合物是選自 由下列所組成之族群：
本發明之化合物可以任何習知有機化學技藝者所通用 的幾種標準合成製程來製備，並且實例敘述在下列參考文 獻中；’’雜環化合物（HetercyclicCompounds)”-24 冊（第 4 部）261-304頁，融合 〇密咬類（Fusedpyrimidines)， Wiley-Interscience ; Chem.Pharm.Bull.41(2)冊 ， 362-368(1993) ； J.Chem.Soc.,PerkinTrans.l,2001,130-137.馨 52
1379835 Y!及Y2各獨立代表Cw烷基、Cu烷基、CO-Cw烷基、 CO-Cu 烷基、Het22-CH2-CO、CO-CR16R17-NH-、 CR18R19-CO-、CHz-CO-NH-Cu 烷基-、-Q.2 烷基 -NR21-CH2-CO-或 CO-Q-3 烷基-NH- x3及x4代表視情況地經保護的官能基團，例如：一級或二 級胺、羥基、氫或鹵基(C卜Br或I)，其在反應產物分別與 Yi、附於其上之Y2取代基一起，雙價Y基圑如式(I)所定 義的 如在實驗部份之敘述中作為實例的，那些式(I)化合物 的特別族群化合物為-X1-代表-0-，此後稱為式(Γ)化合物， 其通常使用下列合成流程製備。本發明之化合物可從已知 的6-乙醯基氧基-4-氣基-7-曱氧基喹唑啉(ΙΓ)、或從6-乙醯 基氧基-7-苄基氧基-4-氯基喹唑啉(IIa)開始製備，其可分別 從商業化可得之藜蘆酸(veratric acid)及4-經基-3-曱氧基苯 53 1379835 曱酸製備。 後者化合物適當經取代笨胺(III，)在標準條件下的偶 合’例如：在丙醇中、從40-10(TC範圍的升溫下攪掉3_12 小時’在此回合中的苯胺可以根據反應流程4-8製備，提 供中間體化合物(IV、IVa)(流程1)。 流程1
V=氫或保護基團，例如：甲基羰基、 第三· 丁基、曱基、乙 基、苄基或三烷基矽基團r23代表Ar3、αΛΟμ烷基、Cl_4 烧基、C：2·6烯基，視情況地以Het】2取代；或R23代表以一 個、或可能處二或多個選自Cl_4烷氧基、羥基、i基、Het2、 NR7R8、NR9R1()·羰基、Het3-羰基之取代基取代的cM烷基， 其中 X2、Ar3、Ar4、Het12、Het2、R1、R2、R7、R8、R9、 54 1379835 R10及Het3如對式(I)化合物所定義的 式(IV’-IVa)中間體的保護是如T. W. Greene及P.G.M. Wuts，第3rd版，1998年所述的有機合成中的保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis)，續以在 Mitsunobu 條件下的環關閉，產生目標化合物(r_ra)。（流程2_其中v 及R16是在此前所定義的） 流程2
另外’那些其中Y代表-Cw烷基-NRlCw烷基-'Cw 烷基-NRM-CO-Cw 烷基-、-Cw 烷基-CO-NRlCu 烷基-、 Cw 烷基-NH-、-Cw 烷基-CO-、-Cw 烷基-NH-CO-Het20-、 -HeP-C^-CO-NH-Cj.s 烷基-、-C^ 烷基 -NH-CO-CR16R17-NH-、-Cu 烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、 -Cw 烷基-CO-NR'Cw 烷基-CO-、-Cw 烷基 55 1379835 -nr21-ch2-co-nh-c丨-3 烷基…或_NR22_c〇_Ci 3 烷基_ΝΗ· 的式(I’b)化合物，是使用下列合成流程製備。式(ivb)中間 體是如此前所敘述的。相對應醚的脫保護及後續形成是在 標準條件下、使用適當經胺化醇，提供式(xxvm)中間體。 續以環關閉的脫保護，提供目標式(I，b)化合物。 流程3
v=氫或保護基團，例如：曱基羰基、第三-丁基、甲基、乙 基、苄基或三烷基矽基團，或在固相化學的情況下，為分 子餘部所附之樹脂R23代表Ar3、Ar4-Ci-4烧基、Cm烧基、 C2.6烯基，視情況地以Het12取代；或R23代表以一個、或 56 1379835 可能處二或多個選自Cm烧氧基、經基、鹵基、Het2、 NR7R8、NR9R1Q-幾基、Het3-幾基之取代基取代的Cl-4烷基， 其中 Ar3、Ar4、Het12、Het2、Ri、R2、R7、r8、R9、Ri〇 及
Het3如對式(I)化合物所定義的 Y!及Y2各獨立代表Cw烷基、CN6烷基、CO-Ck烷基、 CO-Cu 烷基、Het22-CH2-CO、CO-CRi6R17-NH-、 CR18R19-CO-、CHrCO-NH-Cu 烷基-、-Cm 烷基 -NR21-CH2-CO-或 CO-Cw 烷基-NH- 用於式（I’b)化合物合成的更特定實例被提供於反應流 程9-12中。 對其中-X2-代表-0-的那些化合物，式(IIIa)之適當經取 代苯胺通常從商業化可得之硝基-酚類(X)及α，ω-經保護 鹵化醇類(XI)、在鹼性條件下、惰性溶劑的反應中製備， 例如：使用二甲基乙醯胺(DMA)、在Κζ(：〇3存在下。所得 之硝基-苯基衍生物(XII)根據標準條件被後續還原，例如： 使用鐵/醋酸，產生式(IIIa)之經取代苯胺類（流程4)。 流程4 57
X代表鹵素，例如:ci、如及J (ina) V代表氩或保缓基困，例如：曱基羰基 1379835 其中X代表-nrU-c】·2烷基-的那些化合物，通常從商 業化可得之2-硝基-苯醛類(xm)及經胺取代之醇類(χιv)製 備藉著在標準條件下還原性胺化，例如：在做為溶劑的 乙醇中、使用NaBH4及異丙氧化鈦㈣做為還原劑，在第 一步驟中產生式(XV)的硝基··苄胺類。 下一步，一級游離醇使用此藝已知的步驟被保護，例 如··使用與醋酸酐、在吡啶存在下的酯化反應。 因此，所獲得之式(XVI)中間體根據標準條件被後續還 源’例如.使用氫化作用（¾、Pt/C、嗟吩、MeOH)或氣化 錫(II)(SnCl2、HzO、EtOH) ’產生式(IIIb)之經取代苯胺類（流 程5)。 流程5 58
V代表保護基團，例如：甲基羰基 使用前述的方法’在兩個供選擇的形式中，4-氣基_2_ 硝基笨酸在適當經取代之式(IIIb)笨胺中被轉化，在第一個 方法中（流程5a)，適當經取代之式(IIIb)苯胺是以一級胺基 酸還原性胺化4-氯基-2-硝基苯醛而獲得。 1〇毫莫耳醛1、20毫莫耳胺基酸2、19毫莫耳KF、1 毫升4%噻吩(在DIPE中）及1克Pt/C之曱醇系溶液(在THF 或MeOH _的淤漿），在1大氣壓氫氣、5〇〇c下攪拌（流程 5a)。在消耗4當量氫氣後（一般在48小時之後），反應混合 物被過濾’並且添加3當量的B〇c酐。下一步，溶液在室 狐下被攪拌1-3小時(LCMS監測），然後添加在Me〇H中的 過量6當量濃度氨，並且攪拌繼續i小時來中止過量b〇c 針的反應。最後，溶液被蒸發至乾(胺甲酸第三-丁酷的昇 被觀察到），並且所得之經.姻之n箱絲酸4以 HPLC純化。當R，不等於氫時，經b〇c_保護之节胺5被觀 59 1379835 察到為主要產物。在此情況下，方法B可用來獲得類型4(參 照此後)之苄胺。
流程5a.a)l大氣壓氫氣、Pt/C、KF、噻吩、MeOH、1-2天 b)Boc20、MeOH、RT、1-3 小時。 第二個獲得適當經取代之式(IIIb)苯胺的方法，為一級 及二級胺基酸類、胺基酸氫氯酸鹽類、N-曱基烯丙基胺及 甲基胺基乙醯醛二曱基乙縮醛、與4-氣基-2-硝基苯醛1及 4-氯基-3-氟基-2-破基苯酸 6(流程5b)的還原性胺化。整體 產率在13及100%之間變化。
對5毫莫耳胺7、5毫莫耳酸1或6在30毫升二氯曱 烷中的溶液(懸浮液），添加5毫莫耳之第三-丁氧化鈦及5 毫莫耳之DIPEA(當7為氫氯酸鹽）。在攪拌I〗分鐘之後， 添加12亳莫耳的三乙醯氧基氫化硼，並且繼續攪拌小 時(LCMS監測）。下一步，反應以1〇_2〇毫升的飽和NaHC(V 60 1379835 溶液中止反應，並繼續攪拌直到泡泡停止。所得之乳化液 在P3經燒結濾器上過濾，並且以二氯曱烷洗滌。有機層被 分離，並且水相以二氣曱烷萃取。經組合之有機層以硫酸 鎂（或碳酸鉀)乾燥、續以過濾並蒸發溶劑，產生粗製的N-苄基胺8，其通常夠純地被用於下一個反應步驟。 有異丙氧化鈦(IV)，當7為胺基酸tBu酯時，轉酯化 被觀察。在此情況下還原未預期地為放熱，並且熱可導致 此副反應。 • 當R為氫時，二級胺可以Boc或Cbz基團保護，分別 添加三個當量的Boc酐或氯基曱酸苄酯及三個當量的 DIPEA到胺的二氯曱烷溶液，並且在室溫下攪拌16-24小 時。當R’是龐大的時，Boc保護通常是緩慢的，並且需要 在二氯曱烷中的延長回流。下一步，過量的保護劑以添加 在MeOH中的過量6當量濃度氨、並且在室溫下攪拌繼續 1小時來中止反應。在溶液被蒸發之後，產物以RP HPLC 純化。
1:X=H , π π 6:XaF 7: —级或二级胺基韵碧 睃簦>、N·曱基坤兩龛 按、甲基莰基乙S基醛 基二甲基乙缩毪 N〇2 如果 R為 H，R*M=B〇c 或 Cbz 如果R為坑基，R*”=i定基 6
流程 5b.a)NaBH(〇Ac)3、Ti(OtBu)4、（DIPEA 當 7 為氫氯酸 鹽時）、RT、1-2 小時 b)Boc20 或 CbzC卜 DIPEA、CH2C12、 RT 至回流、16-24 小時。C)H2、Pt/C、噻吩、MeOH(或 EtOAc 或 THF)、24-48 小時 d)SnCl2、H20、EtOH、50°C，1.5 小 時。
因此，所獲得之苄基胺8以氫化作用被後續還原，或 在R’包含雙鍵的情況下，以氯化錫(II)還原。 藉著氫化作用的硝基還原 苄基胺8被溶解於曱醇（或醋酸乙酯或THF)中，並添 加1克Pt/C(在EtOAc中的淤漿)及噻吩(丨毫升，4%在DIPE 中）’在1大氣壓氫氣、50°C下攪拌(流程3，步驟a)。在消 耗三當量氬氣後’混合物在dicalite石夕藻土上過渡，移除溶 劑，產生粗製笨胺9，取決於性質及純度，其可從庚烷申 62 結晶、以HPLC純化、或為粗製品地被用於下—個反應步 藉著氯化錫(U)的硝基還原 當R’包含雙鍵並且因此不能以氫化作用還原時，使用 該方法。對粗製硝基化合物8之乙醇系溶液中，添加5當 量的氯化錫(II)二氫化物（流程3，步驟b)。此混合物5(rc 下授拌1.5小時。下一步，溶液被冷卻到rt，並且添加飽 和碳酸氫鈉及二氯甲烷（冒泡）。所得之乳化液在p3經燒結 玻璃濾器上過濾。有機層的分離、續以在無水碳酸鉀上乾 燥、過濾並移除溶劑’產生粗製苯胺9，其通常夠純地被 用於下一個反應步驟。 對於X2代表-0-N=CH-的那些化合物，適當經取代之 (nIe)笨胺根據反應流程6製備。 在第一個步驟中’已知的2-硝基-苯醛類(χιπ)使用例 如：此藝已知之與羥基胺的縮合反應，而被轉換成相對應 之肟(XVII)。 下一步，式XVII之該肟被容許在標準條件下、與鹵化 烧基酯酸酯反應，例如：使用在DMSO中之K2C03、續以 還原硝基團，例如：以氫化作用（H2、Pt/C、噻吩、MeOH) 或氣化錫(II)(SnCl2、H20、EtOH)，提供式(IIIC)之適當經取 代之笨胺 流程6 1379835
X代表鹵素，例如：Cl、Br或I 對於X2代表一個直接鍵結、並且Y代表-Cu烷基 -NH-CO-的那些化合物，適當經取代之(IIId)苯胺通常根據 反應流程7製備。 在第一個步驟中，已知的2-硝基-苯甲酸(XX)在已知條 件下，被醯胺成式(XXII)的中間體，例如：使用式(XXI)之 羥基化胺，其在1，1’-羰基雙-IH-咪唑存在下、被逐滴添加 到在CH2C12中的混合物(XX)中。 下一步，一級游離醇使用此藝已知的步驟被保護，例 如：使用與醋酸酐、在°比咬存在下的醋化反應。 因此，所獲得之式(XXIII)中間體根據標準條件被後續 還原，例如：使用氫化作用（H2、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯 化錫(II)(SnCl2、H20、EtOH)，產生式(IIId)之經取代苯胺類。 流程7 64 1379835
V入
(ΧΧΙΠ) V代表保護基團，例如：曱基羰基 對於X2代表一個直接鍵結的那些化合物，適當經取代 之(Ille)苯胺通常根據反應流程8製備。 在第一個步驟中，已知的2-硝基-苯醛(XIII)在此藝已 知之條件下，被烯化成式(XXV)的中間體，例如：使用Wittig Reaction、用適當之式(XXIV)鱗鹽。 後續之游離羧酸的酯化是在標準條件下，例如：使用 乙醇、在酸性條件下，式(XXVI)中間體被還原，產生所要 的經取代式(Ille)苯胺。 流程8 65 1379835
酯化
其中-ΧγΥ-Χπ包含胺-醯胺聯結的那些式（I)化合物， 即：-Xi-Y-Xr代表-O-Cw 烷基-NRM-CO-Cw 烷基-NRlCu 烧基-、-〇-Ci_3 烧基-NH-CO-Het -Ci_2 烧基-或-Ci_6 烧基 -NH-CO-CHrHet'CO-Cu 烷基-NH-CO-CRWr'NH-Cu 烷基-，在m為1、2或4的情況下是根據反應流程9製備， 或在m為3的情況下是根據反應流程10製備。 66
X 1379835
13 m» 1, 2,4 流程 9a.a)iPrOH、80°C、2-24 小時 b)6 當量濃度 NH3/MeOH、 RT、1 小時 c)Br(CH2)mCH2NHBoc(m=l，2,4)、Cs2C03、 DMF、RT ' 隔夜 • 對在異丙醇中之N-苄基胺基酸4或9(見流程5a及5b) 溶液，添加一當量的氯基啥嗤琳1〇(流程9a)。所得溶液在 8〇°C下攪拌2-24小時，產生11(LCMS監測）。下一步，混 合物被冷卻到RT，並且添加氨之6當量濃度的曱醇系溶 液。在授拌一小時之後’溶液被蒸發至乾。然後粗製酚 再溶解於乾燥DMF中，並且在添加5當量濃度的碳酸鉋 日寸’在RT下攪拌一小時。然後對所得之酚酯添加ι_12當 量（以避免過度烷化）的Boc-胺基烷基溴，並且該混合物在 67 1379835 RT下攪拌隔夜、被蒸發至乾、再溶解於二氯甲烷中，並且 在dicalite矽藻土上過濾，以移除铯鹽。此產生粗製B〇c_ 胺基烷基化酚類13。
流程9b.a)6當置濃度HC1、二π号烧、6〇°C、隔夜(R=Me、
Et)，或 TFA/CH2C12/TIS(90 : 8 : 2)(R=tBu)b)HBTU(或 PyBop)、DIPEA、DMF、RT、1 小時 c)480/〇HBr、RT、1-2 小時 如在流程9b中顯示，然後酯官能基被水解，並且Bc)e 基團錯著在13之二0亏烧溶液中、在60°C下、6當量濃度 HCl(R=Me、Et)中授摔隔夜而被移除，或在rt、 TFA/CH2C12/TIS(90 : 8 : 2)(R=tBu)的存在下。被蒸發至乾 之後，所得胺基酸14再溶解於乾燥DMF中，並且在添加 68 1379835 6當莖DIPEA時’逐滴添加3當量HBTU(或PyB〇p)在乾燥 DMF中的溶液。在RT下攪拌此溶液i小時，續以蒸發溶 劑’產生粗製的大環分子，其以RpHpLC純化。預先 純化可以溶解殘餘物於（¾¾中、續以在碳酸鉀上乾燥並 移除溶劑。從此苯胺4或9開始的此結果產率為1〇_65%。
PyBop產生參比咬基)膦氧化物其通常難以從大環分 子中分離eHBTU產品四甲基尿素，其較容易移除。 若存在，Cbz基團可以溶解粗製的大環分子 lSa(R -Cbz}在48%水性HBr中、並且在室溫(rT〕授拌鲁 小時的先前純化而被移除。在濃縮反應混合物並且以固體 碳酸鉀中止反應之後，以在CHAl2萃取(在溶解度問題的 情況下有添加甲醇）而獲得脫保護的大環分子15b ’並且類 似地以RPHPLC純化。Cbz脫保護的產率是以LCMS測為 全量。 對在異丙醇中之N-苄基胺基酸4或9的溶液，添加— 當量的氯基喹唑啉10(流程l〇a)。所得溶液在8(rc下攪拌 2-24小時，產生11。下一步，混合物被冷卻到RT，並且龜 添加氨之6當量濃度的曱醇系溶液。在攪拌一小時之後， 溶液被蒸發至乾。然後粗製酚丨2再溶解於乾燥DMF中， 並且在添加5當里濃度的碳酸絶時，在rt下授拌一小時。 然後對所得之酚酯添加0.8當量（以避免過度烷化）的4_溴基 丁腈，並且該混合物在RT下攪拌隔夜、被蒸發至乾、再溶 解於二氯甲烷中，並且在dicalite矽藻土上過濾，以移除鉋 69 1379835
流程10a.a)iPrOH、80°C、2-24小時b)6當量濃度 NH3/MeOH、RT、1 小時 c)Br(CH2)3CN、Cs2C03、DMF、 RT、隔夜
然後粗製16被完全乾燥，再溶解於6當量濃度氨 /MeOH(以避免二聚化）’並且在添加一些在DIPE之噻吩（以 避免脫氣化)之後，以雷尼鎳(Raney Nickel)在1大氣壓氫 氣、14 C下處理（流程1 Ob)。在消耗2當量氫氣後（一般在 16-24小時之後），混合物在dicalite矽藻土上過濾並濃縮， 此提供粗製胺17。然後藉著在17之二噚烷溶液中在6當 量濃度HCl(R=Me、Et)中攪拌隔夜而使酯官能基被水解成 18(並且若R’’’=Boc’Boc基團被移除）。在被蒸發至乾之後， 所得胺基酸18再溶解於乾燥DMF中，並且在添加6當量 70 1379835 DIPEA時，逐滴添加3當量HBTU(或pyB〇p)在乾燥dmf 中的溶液。在RT下攪拌此溶液1小時，續以蒸發溶劑，產 生粗製的大環分子19，其以RPHPLC純化。預先純化可以 /谷解殘餘物於CH2C12中，並且以在水中之飽和碳酸氫鈉 洗滌。從苯胺4或9開始之此結果的產率為4_30〇/〇。 1379835
n=l,2,3;R"’=Boc,烷基 或舆RI相連的烷基;1^=焼基或H; R=Me 或 Et
流程 l〇b.a)H2、RaNi、6 當量濃度 HCl/MeOH、14°C、16-24 小時b)6當量濃度HC卜二啐烷、60°C、隔夜c)HBTU(或 PyBop)、DIPEA、DMF、RT Μ 小時 其中-ΧγΥ-Χπ包含胺-醯胺聯結的那些式（I)化合物， 71 1379835 即：-XrY-X2-代表-0-C1-5 烷基-NRU-Cu 烷基-NRU-q-烷基，通常根據反應流程11製備。
流程 lla.a)iPrOH、8(TC、7-8 小時 b)NH3/MeOH、1 小時 c)Br(CH2)nNHBoc(n=l,2,4)、*Cs2C03、DMF、隔夜氺而 n=3時，Br(CH2)nCN被使用d)6當量濃度HQ、二畤烷、 60°C、24 小時 e)NaBH(OAc)3、CH2C12、RT、1 小時 對在異丙醇中之5-氯基-2-{[(2,2-二曱氧基乙基)（曱基) 72 1379835 ，基j甲基}苯胺20或相對應之茂維還原胺化流程 衣備）的溶液，添加一當量的氯基喹唑啉1〇。所得溶液 在8〇ΐ下搜拌7-8小時，產生2卜下一步，混合物被冷卻 到RT，並且添加氨之6當量濃度的甲醇系溶液以移除乙 醯基團。在麟-小時之後，溶液被蒸發至乾。然後對粗 製酚22添加5當量濃度的礙酸绝時，並且在攪拌i小時之 ，，加Boc-胺基烷基溴當量）或5_溴基丁腈(〇 8當 量）’並且該混合物接著在RT下攪拌隔夜、蒸發至乾、再 溶解於二氯曱烧中，並且在dicalite石夕藻土上過濾，以移除 鉋鹽。此產生經保護之胺基烷基取代的酚類23。丁腈取代 之紛首先在上述條件下被氫化成相對應的胺。 下一步’該化合物被溶解在6當量濃度的HC1及二啐 烷中，所得混合物在60°C下攪拌約24小時(LCMS監測， 亞胺11的形成被觀察到）。在反應完成之後，混合物被小 心地倒入冰冷碳酸氫鈉溶液中，或蒸發至乾(緩慢地，會導 致分解）。在第一種情況下，該亞胺以二氣曱烷萃取，並且 在碳酸鉀乾燥之後，立刻以添加三乙醯氧基氩化硼而被還 原成相對應的胺。在後者的情況下，油狀殘餘物被再溶解 於二氯曱烷中，並添加過量的三乙醯氧基氫化硼，產生相 對應的胺。在添加飽和碳酸氫鈉、以二氣曱烷萃取、續以 在碳酸鉀乾燥及移除溶劑之後，獲得粗製大環分子25，並 且以RP HPLC純化。 其中-XrY-X2-包含醯胺-醯胺聯結的那些式（I’b)化合 物’即：-XrY-X2-代表-O-Cm烷基-CO-NR'Cu烷基 73 -CO-NR12-Ci，2 烧基-、-Ο-Cm 烧基 -co-nh-crUr'co-nrIcm 烷基-或 _〇_Cl.4 烷基 -CO-Het'CO-NR^-Ci-2烧基-’ 一般是根據反應流程12製 備。
流程12
n=l,2
m=0,2,3 wK：!-3烷基、CR18R19、或與附於Het21的N —起 試劑及條件：a)i)PL-DCC 樹月旨、HOBt、DCM/DMF、RT、 5小時ii)聚笨乙烯-曱基異氰酸酯、碳酸氫(聚苯乙烯基曱基) 二曱基銨、RT、12小時iii)氣基喹嗤琳、ipr〇H、55。(：、3 小時b)在MeOH中7當量濃度NH3、rt、2小時 c)Cl(CH2)mC〇2CH3、K2C03、d)濃 HC卜 H2O、二 °号烧、60¾、 12 小時 e)PyBop、DIPEA、DMF、RT、3 小時 74 1379835 在此步騾中，苯胺26與使用此藝已知的條件，與適當 保護胺基酸偶合，形成式27醯胺，見例如：此下A42 d)。 在標準條件下與氯基喹唑啉的後續偶合，例如：在丙醇中、 從40-100°C範圍的升溫下攪拌3-12小時，提供式28中間 體。以適當鹵基醋酸之烷化、續以脫保護及環關閉，即： 使用此藝已知的條件形成醯胺，提供式28化合物。式28 中間體的脫保護可以如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3rd 版，1998年有機合成中的保護基團（protective Groups in 籲 Organic Synthesis)敘述的完成。 另外，式(I)化合物可以相對應之烯烴的環關閉複分解 (metathesis)來製備（流程13)。此反應對其中Y代表-C3_9烯 基-、-C3·9烷基_、視情況地以胺基、單-或二(Cm烷基)胺基 或Q·4烷氧基羰基胺基-取代之_c3_7烷基-CO-NH，或Y代 表視情況地以胺基、單-或二(CN4烷基)胺基或Cw烷氧基 羰基胺基-取代之-C3_7烯基-CO-NH的那些式(I)化合物特別 有用，此後稱為式(I’c)化合物。 • 在第一步驟中’式(IIIe)之苯胺與4-氯基喹唑啉(IIb)在 標準條件下偶合，例如：在丙醇中、從40-100°C範圍的升 溫下攪拌3-12小時。式（IVC)中間體的脫保護可以如 T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3rd版，1998年有機合成中的 保護基團（Protective Groups in Organic Synthesis)敘述的 完成’續以在此藝已知的條件下以適當烷基溴（χχΧΙΙ)烷 化’例如：在室溫、Cs2C03存在下、如：Ν,Ν-二曱基曱醯 胺(DMF)之惰性溶劑的反應中攪拌隔夜，提供式(χχχπι) 75 1379835 的烯烴。環關閉複分解是如J.March的Advanced Organic Chemistry.第 3 rd 版，1995 年，1036-1039 頁敘述，提供 式（I’e)化合物，其視情況地使用此藝已知的步驟還原，例 如··在H2-氣壓、室溫下、Pt/C存在下、以四氫呋喃（THF)/ 曱醇做為溶劑攪拌3-10小時。藉著相對應胺的乙醯化，式 (ΙΙΓ)苯胺以類似於合成式27醯胺(上述流程12)的合成。 流程13
R23代表Ar3、ArtCM烷基、Cm烷基、C2-6烯基，視情況 地以Het12取代；或R23代表以一個、或可能處二或多個選 自Cm烷氧基、羥基、鹵基、Het2、NR7R8、NR9R1Q-羰基 或Het3-羰基之取代基取代的Cm烷基，其中Ar3 ' Ar4、 76 1379835
Het12、Het2、R7、R8、R9、Rio、χ2、Rl、r2、R3 及 Het3 如對式(I)化合物所定義的 Y3 代表 Ci.5 烷基-CO-Cu 烷基-或 C0_CR16R17 NH•或 Cw 烷基-CO-，視情況地以胺基、單_或二(Ci_4烷基)胺基或^ 4 烧氧基幾基胺基·取代m代表1、2、3或4 當需要或想要時’任何一或多個下列額外步驟可以任 何順序進行： (i)移除任何所餘的保護基團； ⑴）轉化式(I)化合物或其經保護形式，成為另一個式⑴化 合物或其經保護形式； (山）轉化式(I)化合物或其經保護形式，成為式⑴化合物之 其N-氡化物、鹽、四級銨或溶劑化物、或經保護形式； (iv) 轉化式（I)化合物之]ST-氧化物、鹽、四級敍或溶劑化 物、或經保護形式，成為式⑴化合物或其經保護形式； (v) 轉化式⑴化合物之N-氧化物、鹽、四級録或溶劑化 物、或經保護形式’成為式⑴化合物之N-氧化物、醫 藥可接受加成鹽、四級錄或溶劑化物、或經保護形式. (vi) 其中為（R)及（S)混合物對映異構物的所得式⑴化合 物，解析该混合物，以獲得所要的對映異構物。 式⑴化合物、其N-氧化物、加成鹽類、四級銨及立體 化學異構物形式，可根據本發明、使用此藝中已知的步驟 而被轉化成另外的化合物。 習知此藝者所明白的：在上述製程中，中間體化合物 77 1379835 的宫能基團可必要地以保護基團阻斷。 所要保護的官能基團，包括羥基、胺基及羧酸。用於 經基的適當保護基團包括三烷基矽基團（例如：第三_丁基二 甲基矽基、第三-丁基二苯基矽基或三甲基矽基）、苄基及四 氫°比喃基。用於胺基的適當保護基團包括第三-丁氧基羰基 或苄基氧基羰基。用於羧酸的適當保護基團包括c〇 6)烷基 或苄基醋類。 官能基團的保護及脫保護可在反應步驟之前或之後進 行。 另外’式(I)化合物中的N_原子可以已知的方法、使用 CH3-I、在如：2·丙酮、四氫呋喃或二曱基曱醯胺的適當溶 劑中而被曱基化。 式（I)化合物也可遵循官能基團轉化的此藝已知步驟， 而被互相轉化，其一些實例可在此後提及。 式（I)化合物也可遵循用來轉化三價氮成其N_氧化物 形式的此藝已知步驟，而被轉化成相對應的N_氧化物。該 N-氧化反應一般可以將式⑴起始物與3_苯基_2_(苯基磺醯 基）氧雜氮雜環丙烷(oxaziridine)、或與適當有機或無機過氧 化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含例如：過氧化 氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧 化鉀；適當的有機過氧化物包含例如：過氧基酸，例如： 苯碳基過氧基酸；或鹵基取代的苯碳基過氧基酸，例如： 3-氣基苯碳基過氧基酸；過氧代烷酸類，例如：過氧代醋 酸；烷基氫過氡化物，例如：第三_丁基氫過氧化物。適^ 78 1379835 的溶劑例如：水、較低烧醇類’例如：乙醇及類似物；烴 類，例如：曱苯；_員，例如：2-丁_ ;自化煙類，例如： 二氣曱烷；及此類溶劑的混合物。 ' 式(I)化合物之純立體化學異構形式可以此藝已知步驟 的應用獲得。非對映異構物可以物理方法分離了如：選擇 性結晶及色層分析技術，例如：逆流分佈、液態色層=析 及類似物。 枣發明之
…_些氕⑴化合物及一 ζτ叫避可包含不對稱 中心。該化合物及該中間體之純立體化學異構形式可以此 藝已知步騾的應用獲得。例如：非對映異構物可以物理方 法分離’如：選擇性結晶或色層分析技術，例如··逆流分 佈、，態色層分析及類似物。對映異構物可從消旋混^物 :獲付’是首先關如：對掌酸類之適當解析試劑轉化該 靖旋混合物，成為非對映異構鹽類或化合物的混合物；然 後物理分_非對映異構鹽類或化合物的混合物，例如：、 =擇性結晶，色層分析技術’例如：液態色層分析及類似 法丄並且最後，轉化該經分離之非對映異構鹽類或化合 r、商相對應的對映異構物。純立體化學異構形式也可 二L4’體2始物”純立體化學異構形式獲得’其 ^ ' /、間的反應是立體特定地發生。 液態化ί物之對映異構形式的另-個方式牽涉到 如:刀析，特別是使用對掌固定相的液態色層分析。 質為已知反應步射所用的—些中間體及起始物 化3物，並且可為商業獲得的，或根據此藝此蔬 79 1379835 已知的步驟製備。然而’在式(I)化合物的合成中，本發明 再提供： a)式(III)中間體：
其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中
V代表氫或一個保護基團，較佳是選自由曱基羰基、第三_ 丁基、曱基、乙基、苄基或三烷基矽基所組成之族群； Y代表-C3_9烧基-、-C3-9烯基_、視情況地以胺基、單-或二 (Cm烷基)胺基或Q.4烷氧基羰基胺基-取代之-C3_7烷基 -CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(Cm烷基)胺基或Cm
烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7烯基-CO-NH，-Cm烷基-氧 基_Ci_5烧基-、-Ci-5烧基_NR3-Ci_5烧基-、Ci.5烧基 -NRM-CO-Cw 烷基-、-Ci-5 烷基-CO-NRM-Cu 烷基-、Cw 烧基-CO-NH-、，C】-6 烧基-NH-CO-、-C1-3 烧基 -NH-CS-Het20-、-Cu 烷基-NH-CO-Het20、-Cu 烷基 -CO-Het21-CO-、-Het^-CHz-CO-NH-C^s 烷基-、 -CO-NH-Ci-6 炫*基_、_NH-C0-Ci_6 烧基_、_C0-Ci_7 烧基-、 -Cm 烷基-CO-、-Cw 烷基-CO-Ci.6 烷基-、-CO-Het20-、 -C1.2 烷基-NH-CO-CR16R17-NH- 、-Cj.2 烷基 -CO-NH-CR18R19-CO-、-Cm 烷基-CO-NR'Cu 烷基 -CO-、-CU2 烷基-NR^-CHrCO-NH-Cu 烷基·、或 80 1379835 -NR22-CO-Ci-3 烷基-NH-; X2代表一個直接鍵結、ο、_0_Ci 2烷基…CO、_c〇 Cw 烷基-、NR】2、-NR12-Ci-2 烷基_、_ch2_、_〇_N=CH 或 c 烷基-; 一 U2 R1代表氫、氰基、ii基、羥基、曱醯基、Ci 6烷氧基_、c^ 烷基-、齒基-苯基-羰胺基-、以_基取代之C16烷氧基、 以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取 代的Cw烷基； 鲁 R2代表氫、氰基、画基、羥基、經基幾基、Het16-幾基、 Cm烷氧基羰基-、C!·4烷基羰基_、胺基羰基_、單-或二 (Cw烷基)胺基羰基_、Heti、甲醯基、Ci 4烷基_、Cy炔 基:、c3_6環烷基-、c3-6環烷氧基_、Ci 6烷氧基_、、 Ar -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之Cu烷氧基_、以 一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6之取 代基取代的Cm烷基；C!—4烷羰基-，其中該Ci4烷基視 情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或Cm烷基_ • 氧基-之取代基取代； Α R5及R6各獨立選自氫或Cm烷基； R代表虱、Ci_4烧基、Cw烧基-氧基-幾基-、4产 基-、苯基-CM烧基-氧基-幾基-、Hetn、視情況地以 Het -C〗·4烧基胺基幾基-取代之Cw稀基幾基_、c2 4婦其 續酿基-、CM:^氧基Cm烧基-，或為視情況地以一個' 或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或Cm烷氧基-之 取代基取代的苯基； Α 81 1379835 R代表氫、（V4烷基、Het13、Het^-CM烷基-、或視情況 以一個 '或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或ci4 烷氧基-之取代基取代的苯基； 4 R及R15各獨立為選自氫、Ci 4烷基、Heti5_Ci_4烷基_、或 Ci-4烷氧基CM烷基-; R及R17各獨立代表氫或c]μ烷基，視情況以苯基、吲哚 基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥 基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； 二 R18, R19各獨立代表氫或Ci 4烧基，視情況地以苯基、〇引 哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、 羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； R及R22各獨立代表氫或Cm烷基，視情況地以羥基或^ 4 烷氧基取代； '4 R代表氫、Cm烷基、Het23_Ci_4烷基羰基、或rU代表單 二(cM烷基)胺基_Ci·4烷基-羰基―，視情況地以羥基、 ，啶基、二甲基胺或CV4烷氧基取代；
Het1代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃 基、吡唑基、二啐茂基、噻唑基、呤唑基、咪唑基、異 b唑基、啐二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該只扣丨為 視情況地以胺基、c】*烷基、羥基_Ci *烷基_、苯基、笨 基C】_4烧基-、Cm燒基-氧基_cM烧基-、單·或二(c14烧 基)胺基-、或胺基羰基-取代；
Het代表—個雜環’選自*各咬基^㈣基，視情況地以 個、或可能處二或多個選自C：i-4烷基-、C3_6環烷基、 82 1379835 經基-〇1-4烧基_、匚1-4烧乳基_匸1-4烧基_、或多1^基_匸1_4 烷基-的取代基取代；
Het14代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm 烧基-、¢3-6¾烧基、經基_Ci.4烧基-、Ci-4烧乳基Ci-4院 基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代；
Het15代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm 烧基-、C3-6孩院基、經基_Ci_4院基-、Ci-4院乳基Ci_4统 基、或多經基-Ci _4烧基-的取代基取代；
Het16代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或 多個選自Cm烷基的取代基取代；並且 Het17代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cm烷基、（：3_6環烷基、 羥基-Cw烷基-、Cm烷氧基Cm烷基、或多羥基-Cm烷 • 基-的取代基取代；
Het18及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 基、哌畊基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或 多個選自Cm烷基、C3_6環烷基-、羥基-Cm烷基-、Cm 烷氧基Q_4烷基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het2G、Het21及Het22各獨立代表一個雜環，選自吡咯啶基、 2-吡咯啶醯基、哌畊基或哌啶基，視情況地以一個、或 可能處二或多個選自Cm烷基-、羥基-Cm烷基-、或多 83 1379835 羥基_cM烧基-的取代基取代；
Ar1、Ar2、Ar3、ΑΓ4及Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氰 基、CM烷基磺醯基_、烷基磺醯基胺基_、胺基磺醯 基胺基-、羥基-Cm烷基、胺基磺醯基_、羥基、烷氧 基-或Ci_4烧基取代。 在一個具體實施例中’式(ΙΠ)中間體由其中加上一或 多個下列限制的那些式(III)化合物所組成； V代表氫或一個保護基團，較佳是選自由曱基羰基、第三_ 丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基矽基所組成之族群； Y代表-C3.9烷基-、-C3_9烯基-、-Cw烷基-氧基-Cw烷基-、 -Cw 烷基-NRU-Cm 烷基-、Ci.5 烷基-NRW-CO-Cu 烷基 -、-C!_5 烷基-CO-NRb-Cu 烷基-、c〗_6 烷基-CO-NH-、-Cw 烷基-NH-CO-、-Cu 烷基-CO-、-Ck 烷基-CO-Ck 烷基-; X2代表一個直接鍵結、Ο、-0-(ν2烷基·、CO、-CO-Cu 烷基-、NR12、-NR^-Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CHj Q.2 院基-; R1代表氫、氰基、函基、羥基、甲醯基、Cw烷氧基-、Cm 烷基-、以鹵基取代之Cu烷氧基-、以一個、或可能處二 或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的烷基； r2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16-羰基、 Ci_4炫《氣基鑛基-、Cm烧基幾基-、胺基幾基_、單_或二 (Ck4烷基)胺基羰基-、Het1、甲醯基、Cl_4烷基-、C2.6炔 基-、C34環炫•基-、C3-6知烧氧基·、C】.6烧氧基-、ΑΓ5、 Ar1-氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C〗-6烷氧基-、以 84 1379835 一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6之取 代基取代的Cl-4烷基；Cw烷羰基-，其中該Cl4烷基視 情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C14烷基_ 氧基-之取代基取代； R5及R6各獨立選自氫或Cl-4烷基； R代氫、CV4烷基、C!-4烷基-氧基-羰基·、Het17-、 Het18-C丨4烷基_、視情況地以Heti9_CM烷基胺基羰基_ 取代之C2·4烯基羰基-、c：2_4烯基磺醯基_、Cl-4烷氧基Ci 4 • 烧基或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、經_ 基、胺基或Cm烷氧基-之取代基取代的苯基； R代表氫、CU4烧基、Het13、Het14·^烧基、或視情況 以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或ci4 烷氧基-之取代基取代的苯基； R及R15各獨立為選自氫、Cm烷基、Heti5_Ci 4烷基_、或 Ci_4烧氧基q·4烧基-;HeP代表一個雜環，選自π底咬基、 嗎琳基、派畊基、呋喃基、吡唑基、二呤茂基、噻唑基、 • 啐唑基、咪唑基、異喝唑基、啐二唑基、吡啶基或吡咯I 咬基，其中該
Het1為視情況地以胺基、Cm烷基、羥基-Cm烷基-、笨基、 苯基-C〗_4烧基-、c〗.4烧基-氧基-Cw炫基-、單-或二(cK4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；
Het13代表一個雜環，選自β比哈唆基或略咬基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cw烷基_、C3-6環烷基、 輕基-Ci_4烧基-、Cl-4烧氧基_Cl_4燒基或多經基-Ci_4烧基 85 1379835 -的取代基取代；
Het代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌 啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm烷 基-、C3_6環烷基、羥基_Cm烷基_、Cl·4烷氧基Ck4烷基、 或多經基-Cl-4烷基-的取代基取代；
Het15代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基或哌 啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自Cm烷 基-'ey環烷基、羥基_Ci4烷基_、Cm烷氧基烷基、 ^多經基烷基-的取代基取代；
Het16代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 1 ’3,2 —氡蝴茂基或略淀基，其中該雜環視情況地以一戋 多個選自烷基的取代基取代；並且 — 17
He^代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 厂個、或可能處二或多個選自Cm烷基、（：3_6環烷基、 羥基-Cl·4烷基-、Cm烷氧基Cm烷基、或多羥基_Ci4烷 基-的取代基取代； ·
Het及Het各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯。发 ，、哌畊基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或 多，選自cM烷基、C3 6環烷基_、羥基_Ci 4烷基_、Ci_ ，氧，cM烷基、或多羥基4烷基_的取代基取代；
Ar、Ar及Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氛 基、Cl_4烷基磺醯基-、烷基磺醯基胺基_、胺基磺酿 ，胺基丨、勉基CN4烷基、胺基磺醯基_、羥基_、cM姨 氧基-或CM烷基取代。 86 特別地，式(III)中間體其中加上一或多個下列的限制： i) V代表氫、曱基或乙基； ii) Y代表-C3.9烷基…-Cl-5烷基-氧基-Cw烷基-、-Cy烷 基-Nf-Cw烷基…-Cu烷基-NH-CO-; iii) Y代表-Cw烷基-氧基-CK5烷基-、-Cm烷基 -CO-Het21-CO-、-CO-Cw 烷基-、或-CO-Het20 ; iv) X2代表一個直接鍵結、〇、_〇_Ci 2烷基-、NRi2、 -NR12-C】_2 烷基-、-CH2-、-0-N=CH-或-Cm 烷基； • v) x2代表-nr12-c“2燒基-或_Cl.2烷基； vi) R1代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基； vii) R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、烷氧 基羰基-、Het16-羰基、Cm烷基-、c2_6炔基-、Ar5或 Het1 ;較佳為鹵基； V1U) R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-或Het1 ;特 別地，R2代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ; lx) R代表氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基_、或苯基_Ci 4 • 烷基-氡基-羰基-; X) R代表Het14/!·4烷基-’特別是嗎啉基_Ci 4烷基； xi) Het1代表噻唑基，視情況地以胺基、Ci 4烷基、經基 烷基-、苯基、苯基-Cm烷基-、Cw烷基·氧基_Cl_4烧 基-、單-或二(C!_4烧基)胺基-、或胺基-隸基_取代； XII) Het16代表一個雜環，選自哌啶基或吡洛啶基； xiii) Het20代表哌啶、哌。井、吡啶基或2_吡咯啶醯基，其中 該Het2G視情況地以羥基取代。 87 1379835 b)式(XXX)中間體：
其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中 Y1及Y2各獨立代表Cw烷基、C】_6烷基、CO-Cu烷基、 CO-Cw 烷基、Het22-CH2-CO、CO-CR16R17-NH-、Het20、 CR18R19-CO-、CHfCO-NH-Cw 烷基-、-Cu 烷基 -NR21-CH2-CO-或 CO-Cu 烷基-NH-; x1代表一個直接鍵結、〇、-o-Cu烷基-、co、-co-Cu 烷基-、NR11、-NRH-Cu 烷基-、-CH2_、-0-N=CH-4 Cm 炫基-; X2代表一個直接鍵結、〇、-O-Cm烷基-、CO、-CO-Cu 烷基-、NR12、-NRU-Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CH-4 Q-2 烧基-， R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、Cw烷氧基-、Cw 烧基-、函基-苯基-幾胺基-、以鹵基取代之Ci_6烧氧基_、 以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取 代的C1 _4烧基； R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16-羰基、 88 1379835
Ci-4烧氧基幾基-、Ci_4烧基鑛基-、胺基幾基-、單-或二 (Cw烷基)胺基羰基-、Het1、曱醯基、Cm烷基-、C2-6炔 基-、C3.6環燒基-、C3_6環烧氧基-、Ck烧氧基-、Ar5、 Ar、氧基-、二經基硼烧、經鹵基取代之Ck燒氧基-、以 一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6之取 代基取代的Cm烷基；Cw烷羰基-，其中該Cl_4烷基視 情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或（^-4烷基-氧基-之取代基取代； R3代表氫、Cm烧基、或以一或多個選自鹵基、Cm烧氧基 -、胺基-、單-或二(C〗-4烷基)胺基、Cm烷基-磺醯基-或 苯基-之取代基取代的C^4烷基； R5及R6各獨立選自氫或CN4烷基； R7及R8各獨立選自氫、Cm烧基、Het8、胺基續醯基-、單 -或二(Cm炫》基)-胺基續臨基、經基-Cw烧基-、Cm烧基 ，氧基-CM烷基-、羥基羰基-Cm烷基-、C3_6環烷基、Het9-羰基-CM烷基-、Het1G-羰基-、多羥基-Cm烷基-'HetlCM 炫i基-或Ar -Ci-4烧基_， R9及R1G各獨立選自氫、Cm烷基' C3-6環烷基、Het4、羥 基-Cm炫基-、Ci-4院氧基Ci.4炫基-、或多羥基-Ci_4烧基 * 9
Rl1代表氫、Cm烷基、Het5、Het6-Ci_4烷基-、視情況地以 Het7-CM烷基胺基羰基-取代之C2-4烯基羰基-、C2_4烯基 磺醯基-、C〗_4烷氧基C!_4烷基-，或視情況以一個、或可 能處二或多個選自氫、羥基、胺基或CV4烷氧基-之取代 89 1379835 基取代的苯基 R代表氫'Cw烧基、Ci 4烷基·氧基·幾基_、Het17、Het18_Cw 烷基-、視情況地以Het〗9_Cl 4烷基胺基羰基_取代之c2 4 烯基羰基-、C2_4烯基磺醯基_、Ci_4烷氧基Ci 4烷基_，或 視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基 或Cm烷氧基之取代基取代的苯基； R及R17各獨立代表氫或Cm烷基，視情況以苯基、吲哚 基、二曱硫基、經基、硫醇、經基苯基、胺基、羥 基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； 二 R18, R19各獨立代錢或Ci 4絲，視情況地以苯基、。引 °朵基、二甲硫基、祕、硫醇、減苯基、胺基幾基、 2羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； R21代表氫、Q·4烷基、Het23_Ci_4烷基羰基、或rZ1代表單 (Qj基)胺基_Cl道基，錄_，視情況地以經基、 嘧啶基、二甲基胺或Ci-4烷氧基取代； R23代表<、AACl.4烧基、Ci 4烧基、&稀基，
喊，或Rl7代表以—個、或可能處二或多個 ^ Cl-4烷氧基、羥基、南基、Het2、Nr7r8、NR ，基或Het3-羰基之取代基取代的ci 4烷基； _ \代表-個雜環’選自料基、㈣基、料基、咬喃 基、二$茂基、嘆絲、令錄、咪里 亏唾基、口寻二唾基“比咬基或对咬基，其中該Hetl為 視情況經胺基、C〗_4烷基、c p其 Μ ^ I基-C1·4烷基·、苯基、苯基 Μ兀土 M烧基氧基1烧基-、單-或二(Cm烧基） 90 T基-、或胺基-羰基取代； ’選自嗎琳基、㈣基、派咬基、⑽ :Ί馬琳基或二硫雜環己院基，其中該Het2視情 二兄地以-個:或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、 二院基&基'Cl·4院基-、ci-4烧基-氧基-Cm烧基-、 尹工' Cl:4_燒基HCl·4燒基-、單-或二((^·4烧基)胺基 二或二(Ci 4燒基)胺基&院基_、胺基Cm烧基_、 早-或二心烷基)胺基·續醯基_、胺基確酿基_的取代基 取代；
Het Het及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌 畊基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二崎茂基、噻唑基、 口号唑基、咪唑基、異噚唑基、噚二唑基、吼啶基或吼咯 =基，其t該Het3、Het4、Het8視情況地以一個、或可 忐處二或多個選自羥基-、胺基_、烷基-、C3_6環烷基 -Ci-4烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(Ci 4烷基)胺基磺醯 基、或胺基-Cm炫•基-的取代基取代；
Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以I 一個、或可能處二或多個選自CV4烷基、c3.6環烷基、 罗工基_Ci.4院基-、Cl·4院氧基-Ci.4燒基、或多經基-Cu烧 基·的取代基取代；
Het及Het7各獨立代表一個雜環，選自嗎琳基、I»比u各α定基、 °底畊基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個 選自CK4烷基-、C3.6環烷基、羥基-Cm烷基-' Cm烷氧 基ci-4烷基、或多羥基-Cm烷基·的取代基取代； 1379835
Het及Het1G各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、 嗎啉基、哌畊基、。比唑基、二呤茂基、噻唑基、啐唑基、 咪唑基、異啐唑基、噚二唑基、。比啶基或吼咯啶基，其 中該Het9或Het10為視情況地經取代之Cl_4烷基、C3_6 環烷基-Cm烷基·、或胺基-Ci 4烷基_ ;
Het11代表—個雜環，選自吲哚基或; 12
Het代表—個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡咯 咬基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het12視情 況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、 Q·4烧基-、羥基_Ci 4烷基_、Ci 4烷基_氧基_Ci 4烷基_、 經基_(^·4烷基-氧基_Ci 4烷基_、單-或二(Ci-4烷基)胺基 -、或單-或二(CM烷基)胺基-Cm烷基-的取代基取代；
Het代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 1，3,2-二氡硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或
多個選自Cy烷基的取代基取代；並且
Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Cm烷基、（：3_6環烷基、 經基-Cw烷基_、Cl_4烷氧基Cm烷基、或多羥基烷 基·的取代基取代； 18
Het及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡嘻啶 基、°底Π井基或D底咬基’視情況地以一個、或可能處二或 夕個選自Ci_4烧基、C3-6環烧基-、經基-C1-4燒基-、C卜4 烧氧基Cw烷基、或多羥基_Cl_4烷基-的取代基取代； 92 1379835
Het20、Het21及Het22各獨立代声加站 儿代表—個雜環，選自吡咯啶基、 2-:咬醯基、μ基或派絲，視情況地以一個、或 以處一或多個選自Cl_4烷基…羥基々4烷基_、或多 經基-C〗·4烧基-的取代基取代； 23
Het代表-個雜環，選自嗎琳基吻各咬基娘〇井基或 哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自c】4 烷基、C3_6環烷基、羥基-Cm烷基_、Ci 4烷氧基Ci 4烷 基、或多經基-C〗·4炫基-的取代基取代；
Ar、Ar3、Ar4及Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氰基、” Cu燒基續酿基-、Cm烧基續酿基胺基_、胺基續醯基胺 基-、經基-C】_4烧基、胺基續醯基-、經基、Cm院氧基-或Cm烧基取代。 在一個具體實施例中，式(XXX)中間體由其中加上一 或多個下列限制的那些式(XXX)化合物所組成； Y1及Y2各獨立代表Cw烷基、CO-Cw烷基或 co-cr16r17-nh-; X1代表一個直接鍵結、〇、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Ci-2 f 烷基-、NR11、-NRH-Cw 烷基-、-CH2-、-〇^=0!1-或 Cw 烧基-; χ2代表一個直接鍵結、0、-0-Ci_2烧基-、CO、-C0-Ci-2 烧基-、NR12、-NR12-C卜2 炫基_、-CH2-、-0-N=CH-或 Ci.2 烧基-; R1代表氫、氰基、函基、羥基、曱醯基、C〗-6烷氧基-、Cw 烧基-、以鹵基取代之Ci-6院氧基-、以一個、或可能處二 93 1379835 2或多個選自·或錄之取代基取代的Ci4烧基；
R代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基…Heti6_羰基_、 Cl·4烷氧基羰基-、Cm烷基羰基_、胺基羰基_、單_或二 (Cw烧基)胺基羰基_、Heti、甲醯基、&烷基_、c2 6炔 基;、C3_6環烷基_、c3-6環烷氧基_、c] 6烷氧基_、Αγ5、 Ar -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C] 6烷氧基_、以 個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6之取 代基取代的C!.4烧基；（^·4院截基_，其中該Cm烧基視 ，況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或ci 4烷基_ 氧基-之取代基取代； R3代表氫； R及R各獨立選自氫或c】4烧基；
R及R8各獨立選自氫、烷基、Het8、胺基磺醯基_、單 -或二(Cw烷基)_胺基磺醯基、羥基_Ci 4烷基_、C14烷基 -氧基-CM烷基_、羥基羰基_Ci 4烷基_、c3 6環烷基、Het9_ 幾基烷基_、Heti〇_羰基、多羥基-Ci 4烷基_、Hetll_CM 燒基-或ΑΛΟμ烷基-; 及R各獨立選自虱、C〗-4烧基、c3_6環烧基、Het4、經 基C〗_4燒基_、c〗·4烧氧基c!_4烧基-、或多經基_cM烧基 R代7表氫、Cm烷基、Het5、Het6-Ci-4烷基-、視情況地以 Het7%·4烷基胺基羰基_取代之CM烯基羰基_、Cw烯基 〜酿基-、ci·4烷氧基Cm烷基-，或視情況以一個、或可 能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C! *烷氧基_之取代 94 1379835 基取代的苯基； R12代表氫、(^_4烷基、Cm烷基-氧基-幾基-'HetRHet'CM 烷基-、視情況地以Het^-Cu烷基胺基羰基-取代之C2·4 烯基羰基-、C2_4烯基磺醯基-、(^.4烷氧基Cm烷基-，或 視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羧基、胺基 或CU4烷氧基-之取代基取代的笨基； R16代表氫或Cw烷基，視情況以苯基、吲哚基、二曱硫基、 羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪 唾基、或胍基取代； ^ R代表Ar、Ar4-Ci-4烧基、〇ι·4燒基、C2-6稀基，視情況 地以Het12取代，或R23代表以一個、或可能處二或多個 選自Cw烷氧基、羥基、鹵基、Het2、NR7R8、NR9R10-幾基或Het3-羰基之取代基取代的Cl.4烷基；
Het1代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌啫基、呋喃 基、°比唑基、二呤茂基、噻唑基、嘮唑基、咪唑基、異 嘮。坐基、啤二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Heti為 視情況地以胺基、Cw烧基、經基-Cm烧基-、苯基、苯f 基-Cm規基_、Cl 4烷基_氧基_Ci 4烷基_、單_或二(Ci 4烷 基)胺基-、或胺基-羰基-取代；
Het代表一個雜環，選自嗎琳基、派畊基、派咬基、吼洛 咬基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2視情 況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、
Cw院基·、羥基_Ci 4烷基_、Cl 4烷基_氧基_Cl_4烷基_、 夢工基C〗_4烧基-氧基_Ci_4烧基_、單_或二(c^4炫基)胺基 95 1379835 -、單-或二(Cw烷基)胺基-Cm烷基-、胺基Cm烷基-、 單-或二((^·4烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基 取代；
Het3、Het4及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌 畊基、哌咬基、呋喃基、吡唑基、二今茂基、嗟唑基、 4唑基、咪唑基、異哼唑基、噚二唑基、β比啶基或吼咯 啶基’其中該Het3、Het4、Het8視情況地以一個、或可 能處二或多個選自羥基_、胺基_、Ci 4烷基_、c3 6環烷基 -c!.4烷基-、胺基磺醯基…單_或二(Ci 4烷基)胺基磺醯 基、或胺基-C!-4烧基·的取代基取代；
Het5代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自烷基、c36環烷基、 經基-CM烷基-、Cm烷氧基_Ci 4烷基、或多羥基_Ci 4烷 基·的取代基取代；
Het6及Het7各獨立代表-個雜環，選自嗎淋基、鱗咬基、 口底口井基或娘唆基’視情況地以一個、或可能處二或多個 遠自Cm烷基·、（：3·6環烷基、羥基_Ci 4烷基4烷氧| 基Ci.4婉基、或多經基_CM燒基-的取代基取代； W及各獨立代表一個雜環，選自七南基、㈣基、 嗎琳基、㈣基”比唾基、二气茂基寺坐基、十坐基、 咪唑基、異口夸唑基、喝二唑其 甘斗、廿 至基、。比。定基或0比σ各咬基，其 中該Het9或Het10視情讶砧，、，^ 优丨心兄地以Cl.4烷基、C3.6環烷基-Cm 烧基-、或胺基-C】·4烷基_取代. 96
=12代表1雜環，選自十朵基或、 ， 一其、i個雜環，選自嗎淋基、派畊基、β比啶基、°比17各 &基嗎琳基或二硫雜環己烧基，其中該Het〗2視情 況地以一個 + u、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、 匕1-4院基-、雜« ^ 、,a其 Λ 土丨·4炫•基-、Ci-4烧基·氧基-Cm烧基-、 _、％烷基-氧基-Cl·4烷基-、單-或二(Cl-4烷基)胺基 Η 16:早-或一(Cl-4烷基)胺基-Cl-4烷基-的取代基取代； 代表:個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、或 1，3,2-二氡爛茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或 多個選自（V4烷基的取代基取代；並且 17
Het代表一個雜環，選自吡洛啶基或哌咬基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自Ci _4烧基、C3_6環烧基、 經基-Ci.4燒基_、Ci-4嫁氧基Cl-4烧基、或多經基-Ci_4娱1 基-的取代基取代；
Het18及net19各獨立代表一個雜環，選自嗎琳基、吡咯啶 基、哌畊基或。辰咬纂，視情況地以一個、或可能處二或 多個選自Cm烧基、C3-6環烧基-、經基-Cm烧基-、Cm 烷氧基CN4烷基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Ar】、Ar2、Ar3、Ar4及A〆各獨立代表苯基’視情況地以氰 基、C^4烧基續醯基-、Ci·4炫基續醯基胺基-、胺基橫酸 基胺基-、羥基-Cm嫁基、胺基磺醯基_、羥基_、Cl_4烷 氧基-或烷基取代。 特別地，式(XXX)中間體其中加上一或多個下列的限 97 制：
X 代表 0、-0-CM 烷基_、_〇_N=CH_、NR„ 或_NRn_Ci 2 烷基在一個特別具體實施例中，χ1代表 或-〇-ch2-; ϋ)
v)
vi) vii) ^^表一個丨，接鍵結、〇、-O-Cu烧基-、_〇_N=CH-、 、或NR -C!·2烷基在一個特別具體實施例中， 代表一個直接鍵結、_Ci·2烷基_、_〇_c〗2烷基_、·〇_或-〇-ch2-; 5代表氫、氰基、自基祕基，較佳為齒基； ^表氫、氰基、鹵基、羥基 '羥基羰基-、Q_4烷氧 土^基-、Het16·羰基、Ci 4烷基_、C2 6炔基_、Ar5或 Het，在另一個具體實施例中，R2代表氫、氰基、鹵 基、羥基、C2·6炔基·或Het1 ;特別地，R2代表氫、氰 基、鹵基、Μ基或Ar5 ; R代表氫、Cm烷基、或代表Cm烷基，視情況 地以一個、或可能處二或多個選自Cm烷氧基·或Het2-之·取代基取代； Rl2代表氫、Cm烷基或（^_4烷基-氧基-羰基-; Hetl代表噻唑基’視情況地以胺基、(^_4烷基、羥基—Cm
烧基-、苯基、苯基-Ci-4烷基_、CN4烷基-氧基-Cm烷 基-、單-或二(Cm烷基)胺基-、或胺基-毅基·取代； viii) Het2代表一個雜環’選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或 0比17各啶基，其中該Het2視情況地以一個、或可能處二 或多個選自羥基、胺基或Cm烷基-的取代基取代；在 98 1379835 另一個具體實施例中，Het2代表一個雜環，選自嗎啉 基或派啶基，視情況地以Cw烷基取代，較佳為甲基； lx) Het3代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基戋 °比α各咬基’其中該Het3視情泥地以一個、或可能處一 或多個選自羥基、胺基或CM烷基-的取代基取代； X) Het12代表一個雜環，選自嗎淋基、旅π井基、吼咬基咬 °比°各咬基’其中該Het12視情況地以一個、或可能處二 或多個選自經基、胺基或C!_4烧基-的取代基取代； 9 χί) Het16代表一個雜環，選自u辰咬基或。比^各咬基。 c)式(XXXIII)中間體：
其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中 f m代表1、2、3或4 ; X2代表一個直接鍵結、0、-O-Cm烷基-、C0、-CO-Cu 娱* 基_、NR 、-NR -C】_2 炫1 基-、、_〇_N=CH-或
Ci-2烧基-; Y3 代表 C].5 烷基、CO-Cm 烷基、或 CO-CR16R17-NH_、或 C〗·5烧基-CO- ’視情況地以胺基、單-或二(CU4烧基)胺 基或Q·4烧氧基羰基胺基取代； 99 1379835 R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、Ck烷氧基_、q 6 烧基-、鹵基-苯基-羰胺基-、以齒基取代之Ck烧氧基_、 以一個、或可能處二或多個選自經基或豳基之取代基取 代的Q.4烷基； R2代表氫、氰基、齒基、羥基、羥基羰基、Het16-幾基、 Cm烷氧基羰基-、Cm烷基羰基-、胺基羰基_、單_或二 (C】-4烧基)胺基叛基-、Het1、甲酿基、（^·4烧基_、c2 6 炔基-、C3_6環烷基-、C3_6環烷氧基-、Cm烷氧基_、、 Ar1-氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之cK6烧氧基… 以一個、或可能處二或多個選自鹵基、經基或nr5r6 之取代基取代的Cm烷基；Cm烷羰基-，其中該Cl.4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或 C〗_4院基-氧基-之取代基取代； R3代表氫、Cw烷基、或以一或多個選自鹵基、Ci4烷氧基 _、胺基-、單-或二(C〗·4烷基)胺基-、CN4烷基-磺醯基_ 或苯基之取代基取代的Cm烷基；； R5及R6各獨立選自氫或Cw烷基；R12代表氫、(^-4烷基、 Cm烷基-氧基-羰基_、Het'C^烷基-、苯基-Cm烷基-氧基-羰基-Het17、視情況地以Het'C^院基胺基羰基_ 取代之C2·4烯基羰基-、Cm烯基磺醯基-、（^_4烷氧基 Cm烧基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自 氫、經基、胺基或Cw烷氧基-之取代基取代的苯基； R及R各獨立代表氫或Cm烧基，視情況以苯基、吲嗓 基、二甲硫基'羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥 100
I 1 基幾基、胺、料基、或胍基取代；
Het代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋喃 土 比全基、二σ号茂基、嗟嗤基、σ寻唾基、。米唾基、異 坐基、喝二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Hetl ，視情況經胺基、Ci 4烷基、羥基_Ci 4烷基…苯基、 苯基-cM燒基_、Ci4烷基_氧基_Ci4烷基_、單-或二(Ci4 ，基)胺基-、或胺基羰基_取代；
Het代表個雜環’選自嗎淋基、吼洛咬基、旅η井基 '或 1，3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一 或多個選自Cw烷基的取代基取代；
Het及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 基、痕4基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或 多個選自Cw烷基、C3_6環烷基·、羥基_Cl-4烷基_、Cl_4 烧氧基烷基、或多羥基_Cl 4烷基-的取代基取代； 並且
Ar1及Ar5各獨立代表苯基，視情況地以氰基、Cl_4烷基磺 酿基-、Cw烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基_、羥基 -Cw烷基、胺基磺醯基_、羥基、Cm烷氧基_或（^.4烷 基取代。 特別地，式(XXXIII)中間體其中加上一或多倜下列的 限制： i) X2代表一個直接鍵結、C〗-2炫•基、NR12或-NR^-Cu 烷基在一個特別具體實施例中，X2代表-NR^-Cu 烧基-、或Cm烧基； 1379835 ϋ) γ3 代表 烷基、CO-CR16R17-NH-、或 Cl_5 烷基 -CO- ’在一個特別具體實施例中，Y3代表Ci 5烷基 -C0-; iii) R代表氫、氰基、i|基或經基’較佳為由基； iv) R代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基_、院 氧基羰基·、Het〗6-羰基-、CM烷基-、C2_6炔基-、Ar5 或Het\在另一個具體實施例中，R2代表氫、氰基、
鹵基或羥基；特別地，R2代表氫、氰基、鹵基、羥基 或 Ar5 ; v) R3代表氫； vi) R12代表氫或Cm烧基； VII) Rl6代表氫、或以羥基取代的Cm烷基； VIII) R17代表氫或心―4烷基，特別是氫或曱基； lx) Hetl代表噻唑基’視情況地以胺基、Cl_4烷基、羥基 -Cm院基-、苯基、苯基_Ci 4烷基_、Ci 4烷基·氧基_Ci 4
烧基·、單-或二(Ci·4烷基)胺基-、或胺基-幾基·取代； X) Het16代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基； xi) Ar5代表苯基。 本發明的一個目的也是提供式(111)、（χχχ)或(χχχιΙΙ) 中間體的用途，用於式(1)化合物的合成。 本發明之化合物，包括式(I)化合物及中間體式(III)、 (XXX)和ροοαπ)’為有用的’因此其擁有醫藥性質。因此 其可用做醫藥品。 如在貫驗部份所敘述的’本發明化合物之生長抑制效 1379835 果及抗腫瘤活性，已在活體外、在受體酪胺酸激酶egfr、 ErbB2、Ε·4、FIT3、BLK 或 Sar 激酶族，例如：Lyn、
Yes cSRC的酵素分析方法中證實。在另一個分析方法中， 化合物之生長抑制效果在許多腫瘤細胞株中測試，特別是 在卵巢腫瘤細胞株SK0V3及鱗狀細胞株A431中，使用 如：MIT的此藝已知細胞毒性分析方法。 一因此，本發明提供用於治療的式⑴化合物、醫藥可接 φ 文N_氧化物形式、加成鹽類、四級銨及立體異構形式。更 特別地，在治療或預防的細胞增生所調節的疾病。式⑴化鲁 s物及酉藥可接文N-氧化物形式、加成鹽類、四級銨和 立體異構形式，此後可稱為根據本發明之化合物。 根據本發明之化合物特別有用的失調為：動脈硬化、 動脈再狹乍、癌症及糖尿病併發症，例如：視網膜病變。 以根據本發明之化合物用途的觀點，提供一種治療 如·動脈硬化、動脈再狹窄及癌症之細胞增生失調的方法， # 該方法包含對例如：遭受細胞增生失調、需要此治療之包 括人類之哨乳動物的動物，施用有效份量之根據本 詹 化合物。 攀 該方法包含對包括人類之哺乳動物，系統性或局部施 有致份量之根據本發明的化合物。習知此藝者會了解： ，療有效份量之本發明的EGFR抑制劑是足以引發生長抑 政果的份量，並且尤其此份量是取決於瘤之尺寸、種類、 1治療調配物巾之化合物濃度、及病患之狀態而變化。一 身又被施用做為治療劑、用來治療如：動脈硬化、動脈再 103 1379835 ，乍及癌症之細胞增生失調的egf 與之醫師依案例測定。 制J伤董，是由參 般’騎#1量是在治療位置造成 毫微財濃度幻〇〇微料濃抑制劑濃度 吊為5錢莫耳漠度至1 圍亚且更通 度，類似地，需要心庵的由虫傲矣耳/辰度。為了獲得治療濃 3〇〇 〇·〇! 在這些治療方法中，㈣^里了疋依案例基礎來變化。 前被調配。如此下所、^ I日狀化合物餘地在施用之 容易的原料、以=驟：的醫藥調配物可使用熟知且 式(I)二抑制劑的高度選擇性，上面定義之 激酶區二c別在受體赂胺酸激酶受體的 以其二性ill本發明之化合物可被標示，特別是 子古地 素精或完全置換在分子中的—或多個原 :合:趣:：化::的實例為具有至少-個丄= 式(I)化=別二::由f: Rl為-個放射性鹵素原子的 物，是傾向包含齒素原子的式⑴化合 此目的之ϋΐ同位素置換自素原子的放射性標示。為 5、巧上田';、，射性同位素為放射性蛾類，例如： 及 82Br ⑽^ 1;放射性_，例如：75Br、76Br、77Br 放射性氟類，例如：18卜放射性i素原子的導入 104 1379835 可以適當交換反應、或使用任何/個上述的步驟進行，來 製備式(I)的鹵素衍生物。 放射性標示的另一個有興趣形式是以uc·原子取代、 或以氫原以取代氣原子。 因此，該放射性標示的式(I)化合物可用於在生物物質 中之特定標記受體位置的方法中。該方法包含的步驟為： ⑷放射性標示式(I)化合物、（b)施用此放射性標示化合物到 生物物質中’並且接著(c)從放射性標示化合物偵測發射物。 術語生物物質意為包含具有主物起源的每一種物質。 更特別地，此術語意指組合樣本、血漿或體液，但也指動 物’特別為溫血動物、或動物的一部份，如：器官。 當用於活體分析方法中時，放射性標示化合物是在一 個適當組成物中而被施用於動物，並且該放射性標示化合 物使用造像技術偵測，例如：單，光子放射電腦化斷層掃 目苗（SPECT)或正子放射電腦化斷層掃瞄(pet)及類似物。以 此方式’整個身體之特別受體位置的分佈可被偵測，旅真 含該受體位置的器官可以上述的造像技術偵測。器官造像 的此方法，是以施用放射性標示之式⑴化合物，並且從放 射活性化合物偵測發射物，也構成本發明的一部份。 在另一個觀點中’本發明提供根據本發明之化合物的 用途’用於製造用來治療任何上述之細胞增生失調或病狀 的醫藥品。 根據本發明之化合物的份量，在此也稱為活性原料， 其需要達成治療效果，當然，隨特別化合物、施用路徑、 105 1379835 接受者料岐a m粒特敎 化。適當日劑量是從_毫克/公斤體重至毫=斤 1 寺別是從1G毫克/公斤體重至⑽毫克/公斤。治ί;方斤法 也可包括施贿性補騎日—及四奴_攝Γ法。方法 當可能要早獨施用活性原料時，較佳 物呈現。因此’本發明再提供-種醫藥組成物， 本發明之化合物、與醫討接受載劑或稀釋劑—起。
劑或稀釋劑必須是可接受的，意為與組成物的其他原料相 容，並且對接受者不是有害的。 本發明之醫藥組成物可以任何藥學技藝中熟知的方法 製備，例如：使用如：Gennaro等人Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences (18thed.Mack Publishing Company, 1990 ’ 見特別是 Part8 · Pharmaceutical Preparations and their
Manufacture)敘述的那些。做為活性原料之治療有效份量的 特別化合物，為基礎形式或加成鹽形式，在與醫藥可接受 載劑的緊密混合物中組合，該載劑可採用廣泛種類的形 式’取決於想要之施用的製劑形式。這些醫藥組成物理想 地為單一劑量形式，較佳地適用於系統性施用，如：口服、 經皮或非腸胃施用；或局部施用，如：經由吸入、鼻喷劑、 眼滴劑，或經由乳霜、膠、洗髮劑或類似物。例如：在製 備口服劑量形式的組成物時，在口服液態製劑的情況下， 如1懸浮液、糖漿、丹藥及溶液，可使用任何的通常醫藥 介質，例如：水、甘醇類、油類、醇類及類似物；或在粉 末、藥丸、膠囊及藥片的情況下，使用固體載劑，如：澱 106 1379835 粉、糖，、高屬土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。 因為其容易施用，藥片及膠囊代表最優越的口服單一 形式，在該情況下，明顯地使用固體醫藥栽劑。^ ^ 胃組成物，载劑通常包含經消毒的水，至少二大$二卜腸 可包括其他原料，例如：用來輔助溶解度。例如15:而 溶液可其巾载劑包含食鹽水溶液、溶液、
與葡萄糖溶液混合物地製備。可注射懸浮液二二 下地使用液態载劑、懸浮劑及類似物來 :邊丨月況 皮施用的组成物中，載劑可視情況地包含參、用於經 適當的濕潤劑，視情況地與少量比例之二彡劑及/或 加物組合’該添加物不導致任何皮膚上的重大2適當添 該添加物可加速施用到皮膚，並且/或可幫助用來二= 的組成物。這些組成物可以不同的方以用，例如' 貼片，做為貼布（spot-on)或做為軟膏。 ，二皮 特別優越較舰料細㈣
形；的上述，成物。在此說明書中所用及二二 劑！：位形式’意指適於單位劑量的物理分離的 二立各單位包含預先測量份量、計算來產生所要治 ΐ!=活性原料’及所需之醫，载劑。此劑量單位形式 為樂片⑺括有刻痕或經塗覆的藥片）、膠囊、_丸、粉末包、 圓片、可注射溶液或懸浮液、茶匙液、湯匙液及類似物、 和其分離的多劑量。 【實施方式】 107 此後’術「RT」意為室溫、「ADDP」意為1，1，-(氣 雜二羰基)二哌啶、「DCM」意為二氣甲烷、「DMa」意為 一甲基乙醯胺、「DME」意為二甲基趟、r DMF」意為N，N-二甲基甲醯胺、「DMSO」意為二曱基亞砜、rDIPE」意為 二異丙基醚、「DIPEA」意為N-乙基曱基乙基)-2-丙 胺、「EtOH」意為乙醇、「EtOAc」意為醋酸乙酯、r hbTU」 思為六氟石粦酸（1-)1-[雙(二曱基胺基）亞曱基]_H_苯并三峻鹽 3-氧化物、「LAH」意為氣化鐘銘，即：LiAlH4，「TFA」 意為三氟醋酸及「THF」意為四氫呋喃、rpyB〇j)」意為六 氟石粦酸（1 -)(1 -經基-1H-苯并三。坐-〇-)三_ 1 比σ各咬基(丁_4)_填 0+)鹽、「NaBH(OAc)3」意為三乙醯基氫化硼鈉、Rp意為 反相。 A.中間體的製備 實例A1 a) 6-(2-甲基-6-硝基苯氧基）己酸曱酯（中間體丨）的製備 在N，N-二曱基曱醯胺(DMF)(80毫升）中之2_曱基_6_石肖 基羞(0.0065莫耳)及K2C〇3(0.026莫耳）混合物，在5〇t>c下 授抖15分鐘’然後6-溴基己酸曱酯(0.0195莫耳)被逐滴添 加，姐且反應混合物在50°C下攪拌18小時。在完成之後， 反應以冰-水中止反應’並且該混合物以曱笨萃取3次。有 機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾並濃縮。以此殘餘物用於 下〆夕驟，產生100%的中間體1 〇 b) 6-G-胺基-6-甲基苯氧基）己酸甲酯（中間體2)的製備 1379835 在thf(ioo毫升）中之中間體1(0013莫耳)及乙基胺 (ο.5克）的混合物，以Pt/C 5%(2克）氫化。在H2(3當量）吸 收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾， 並且濾液被濃縮，產生1.4克的中間體2,其以此用於下一 步驟。 c)6_[2_[[6-(乙醯基氧基)_7_甲氧基_4·喧0坐琳基]胺基]_6甲 基笨氧基]己酸曱酯（中間體3)的製備
在2-丙醇(40宅升）中之4-氯基-6-曱基幾基氧基_7_曱氧 基喹唑啉(0.0045莫耳)及中間體2(0.0056莫耳）的混合物，鲁 被攪拌並回流1天。反應混合物被濃縮，並且殘餘物以DIPE 處理，並且此混合物被攪拌隔夜，固體以過濾收集、洗滌 並且乾燥，產生中間體3。 d)6-[2-[[6-(經基-7-甲氧基-4·啥嗤淋基)胺基]-6-甲基笨氧基] 己酸甲酯（中間體4)的製備
在CH3〇H(50毫升）中之中間體3(0.0045莫耳）及 NH4〇H(1.5毫升)的混合物’在RT下被攪拌18小時，並且 溶劑被蒸發，產生中間體4(不純，以此用於下一步驟）。 e)6-[2-[(6-(經基-7-曱氧基-4-喧唾淋基)胺基]-6-甲基笨氧基] 己酸（中間體5)的製備 中間體 4(0.00024 莫耳）、LiOH(0.00047 莫耳）、THF(3 毫升）、CH3OH(l毫升)及H20(1毫升）的混合物被攪拌，並 且在7〇°C下加熱30分鐘，並且反應混合物被容許達到rt。 有機溶劑（THF/CHsOH)被蒸發，並且所留下的固體被洗滌 並且在65t下乾燥（真空），產生0.040克的中間體5。 109 1379835 實例A2 a) 6-(2-氯基-6-硝基苯氧基）己酸甲酯（中間體6)的製備 在N，N-二曱基曱醯胺（15〇毫升）中之2-甲基_6_硝基_酚 (0-046莫耳）的溶液，被加熱到50°C，然後添加K2C03(0.069 莫耳），並且反應混合物被攪拌15分鐘。添加6_漠基己酸 曱酉旨（0.069莫耳）’並且混合物被攪;摔隔夜。該反應混合物 被過濾’並且濾、液被丨農縮，並且以此殘餘物用於下一步驟， 產生13.88克的中間體6。 b) 6-(2-胺基-6-氣基笨氧基)-己酸曱酯（中間體7)的製備 在THF(69-3毫升）中之中間體6(0.046莫耳)及乙基胺 (2克）的混合物’以Pt/C 5%(3克)做為催化劑、在dipe(2 毫升)存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，反應混合物在 一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生 中間體7。 c) 6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-曱氧基-4-喹唑啉基]胺基;]·6_氯 基苯氧基]己酸曱酯（中間體8)的製備 在2-丙醇（170毫升）中之4-氯基-6-曱基羰基氧基_7-甲 氧基喹唑琳(0.022莫耳)及中間體7(0 022莫耳）的混合物， 被攪拌並於80°C下加熱2小時、濃縮，並且殘餘物以在氧 化石夕膠上的色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H97/3)純化。產 物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生51克的中間體8(以 此用於下一步驟）。 d) 4_[[3_氯基-2-[[(6-羥己基）曱基]苯基]胺基]_7_甲氧基喹 110 1379835 唾啉醇（中問體9)的製備 在THF(40 €升）中之LAH(0.0246莫耳）的混合物在灯 了被攪拌。逐滴添加在THF(60毫升）令之中間體8(〇〇〇6 莫耳）的溶液。反應混合物被授拌1天，然後分部份添加額 外的LAH(0.0123莫耳)被逐滴添加。混合物再攪拌過一個 週末、然後逐滴添加(2毫升），續以逐滴添加丨5 % Na〇Ii 溶液(2毫升）及H2〇(6毫升）。此混合物被攪拌15分鐘、過 濾並且濾液被濃縮。殘餘物在沸騰的cH3CN中 並且所留下的固體在贼下乾燥（真空）。固體被再溶解# cH3〇h/dcm(io/9〇)中，並且此混合物以HC1(1當量濃度） 中和。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾並濃縮，產生^ 克的中間體9。 實例A3 a) 6-(4-氯基-6-硝基苯氧基）己酸甲酯（中間體丨〇)的製備 在DMA(80毫升）中之4-氣基-6·確基-酚(ο·莫耳)及 K2C03(0.026莫耳）混合物，在贼下攪摔3〇分鐘，然後 6-漠基己酸甲雖G35莫耳)被逐滴添加，並且反應混合物 在50C下再攪拌18小時。在完成之後，反應被過遽並且 渡液以HC1(1 #量濃度）中和，然後倒入冰-水中，並且攪拌 30分鐘。所得沉澱以過濾收集 '洗滌並溶解在dcm中、 乾燥(MgS04)、過渡並濃縮，產纟中間冑1〇(以此用於下— 步驟）。 b) 6_〇胺基_4-氣基苯氧基）己酸曱醋（中間體⑴的製備 111 1379835 在THF(l〇〇毫升）中之中間體1〇⑴〇26莫耳)及乙基胺 (1克）的此合物，以Pt/C 5%(5克)做為催化劑、在dipe(1 毫升)存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，並且反應混合 物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮， 產生中間體11。 c) 6-[2-[[6-(乙醯基氧基）_7_甲氧基_4-喹唑啉基]胺基]_4_氯 基苯氧基]己酸曱酯（中間體12)的製備 在2-丙醇（120毫升）中之4-氯基-6-曱基羰基氧基_7_曱 氧基喹唑啉（0.014莫耳）及中間體11(〇〇14莫耳）的混合鲁 物’在80°C下加熱，並且攪拌3小時。反應混合物被過濾， 並且濾液被濃縮。殘餘物在氧化矽膠上色層分析（沖提液： 〇〇^/(：113〇^96,5/3.5)純化。產物部份被收集，並且溶液被 蒸發至乾，產生1.8克中間體12(以此用於下一步驟）。 d) 4-[[5-氯基-2-[(6-羥己基）曱基]苯基]胺基]_7_曱氧基_7_喹 唑啉醇（中間體13)的製備 在THF(40毫升）中之LAH(0.015莫耳)被攪拌，並且在 K、RT下逐滴添加在THF(80毫升）中之中間體12(0.0037 · 莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌過一個週末，然後以 H2〇(〇.9 毫升）、NaOH 水溶液（15%，0.9 毫升)及 H20(2_7 毫升）處理。反應混合物被過濾、並且濾液在減壓下被濃 縮。殘餘物在DIPE中攪拌並且固體以過濾收集，產生〇.8 克(53%)的中間體13。 實例A4 112 1379835 a) 5-(4-氯基-2-墙基苯氧基)戍酸曱酯（中間體14)的製備 4-氯基-6-确基紛(0.023莫耳）、K2C03(0.027莫耳)及在 Ν,Ν-二曱基曱醯胺(80毫升）的混合物，在50°C下授拌3〇 分鐘’然後5-溴基戊酸甲酯（0.027莫耳)被逐滴添加，並且 反應混合物在50°C下攪拌18小時。此混合物被過濾，並 且濾液以HC1(1當量濃度）中和。此混合物被倒入冰_水中， 並且授拌30分鐘。所得沉殿以過濾收集、洗滌並且被再溶 解在DCM/CH3〇H(95/5)中、乾燥(MgS04)、過濾並濃縮， 產生6.6克的中間體14(以此用於下一步驟）。 寒 b) 5-(2-胺基-4-氣基苯氧基)戊酸甲酯（中間體15)的製備 在THF(100毫升）中之中間體14(〇·〇23莫耳)及乙基胺 (1克）的混合物’以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在dipe(2 宅升)存在下氫化。在Hz(3當量）吸收之後，反應混合物在 一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生 中間體15。 c) 5-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7_曱氧基_4_喹唑淋基]胺基]_4_氯 基苯氧基]戊酸甲酯（中間體16)的製備 參 在2-丙醇(60毫升）中之4-氣基_6_曱基羰基氧基_7•甲氧 基喹唑啉(0.0067莫耳）及中間體15(〇〇〇48莫耳）的混合 物，被攪拌並於80°C下加熱4小時。反應混合物被過濾， 所留下的固體被洗滌並且乾燥成〇 7克。（真空），產生〇 〇4〇 克的中間體5。濾液被濃縮，並且殘餘物（油狀)在氧化矽膠 上色層分析（沖提液：DCM/CHWH 96.5/3.5)純化。純的部 份被收集，並且被濃縮，產生15克中間體16。 113 1379835 d)4-[[5-氯基-2-[(5-經戊基）氧基]苯基]胺基]_7_甲氧基_6_喹 唑啉醇（中間體17)的製備 在THF(25毫升）中之LAH(0.013莫耳）的混合物在 RT、N2下被攪拌’然後逐滴添加在THF(45毫升）中之中間 體16(0.0032莫耳）的溶液，並且反應混合物被授拌隔夜。 反應混合物以H2〇(0.8毫升）、NaOH(0.9毫升，15%)及再 H2〇(2.4毫升），並且混合物被攪拌15分鐘。反應混合物被 過濾’並且濾液被濃縮、再溶解於DCM/CH3OH (95/5)中、 以HC1(1當量濃度）中和、濃縮然後在氧化矽膠上色層分析鲁 (沖^&液.〇匸^4/(!1113〇^191.5/8.5)純化。產物部份被收集， 並且被濃縮’產生0.400克的中間體17。 實例A5 a) 6-(2-确基苯氧基）己酸曱酯（中間體18)的製備 在N，N-二甲基曱醯胺(50毫升）中之2-硝基-紛(0.014莫 耳)及K2C〇3(0‘017莫耳)混合物，在5〇°C下攪拌15分鐘， 然後6-溴基己酸曱酯（0.017莫耳)被逐滴添加，並且反應混身 合物在5〇t下攪拌18小時。在完成之後，反應混合物被 過濾並且被倒入冰水中。所得沉澱被過濾、洗滌並洗滌， 產生3.0克的中間體18(以此用於下一步驟）。 b) 6-(2-胺基苯氧基)_己酸曱g旨（中間體19)的製備 在THF(100毫升）中之中間體18(0.011莫耳）的混合 物’以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在DIPE(0.5毫升)存在 下氫化。在H2(3當量）吸收之後，反應混合物在一小柱的 114 1379835
Dicalite矽藻土上過濾，並且反應混合物被過濾’產生中間 體19。 c) 6-[2-[[6-(乙醯基氧基)_7-曱氧基_4_喹唑啉基]胺基]苯氧基] 己酸曱酯（中間體20)的製備 在2-丙醇（1〇0毫升）中之4_氯基_6_曱基羰基氧基_7•甲 氧基喹唑啉(0.011莫耳)及中間體19(0.011莫耳）的混合物 被加熱，並且在8(TC下攪拌5小時。反應混合物被濃縮， 並且殘餘物（油狀）在氧化矽膠上色層分析（沖提液： DCM/CI^OH 96.5/3_5)純化。產物部份被收集’並且被濃馨 縮，產生2.3克的中間體2〇(以此用於下一步驟）。 d) 4 [[2 [[(6-各己基）氧基]笨基]胺基]_7·曱氧基―卜啥唾琳醇 (中間體21)的製備 在THF(30毫升）中之LAH(0 020莫耳）的混合物在RT 下被攪拌’並且逐滴添加在THF(50毫升）中之中間體 20(0.005莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌隔夜，以h2〇(1 毫升）、NaOH水溶液（丨毫升，15%)及再h2〇(3毫升）。此 混合物被過濾，殘餘物以洗滌，並且濾液以當量濃| 度）中和。然後濾液被濃縮，並且殘餘物在5yc下乾燥（真 空）’產生0.5克的中間體21。 實例Α6 a)6-(4-溴基-2-硝基苯氧基）己酸甲酯（中間體22)的製備 在DMA(100毫升）中之4_溴基_2_硝基酚(〇〇46莫耳） 被加熱到40°C，然後添加K2C〇3(0.046莫耳）。反應混合物 115 1379835 被攪拌15分鐘^ 6·溴基己酸曱酯（0·046莫耳)被添加，並且 混合物在4(TC下攪拌隔夜。額外的6_溴基己酸甲酯（2克） 被添加，並且混合物在4(rc下再攪拌2小時。混合物被冷 卻到RT’並且被倒入冰水(400毫升）中。所得沉澱以過濾、 溶解在DCM十、乾燥(MgS〇4)、過濾並濃縮。最後，濾液 被蒸發’產生14.24克(90%)的中間體22。 b) 6-(2-胺基-4-溴基苯氧基）己酸甲酯（中間體23)的製備 在THF(250毫升）中之中間體22(〇 〇4莫耳)及乙基胺 (0.044莫耳）的混合物，以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在鲁 DIPE(2毫升)存在下氫化。在氏(3當量)吸收之後，反應混 合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生12 8 克的中間體23(98%)。 c) 6-[2-[[6-(乙酿基氧基)_7_曱氧基唾琳基]胺基]_6_溴 基苯氧基]己酸甲酯（中間體24)的製備 在2-丙醇(1〇毫升）中之4_氣基_6_甲基羰基氧基_7_甲氧 基喹唑啉氫氯酸鹽(〇.〇0554莫耳）及中間體23(〇 〇〇554莫耳） 的混合物，被加熱到80〇C。在丨小時之後，反應混合物被| 均化’並且成黑色。反應混合物在RT下被攪拌隔夜、濃縮， 並且在氧化矽膠上的管柱色層分析純化。兩個產物部份被 收集’並且濃縮。部份2在2-丙醇/DIPE(l/24)中攪拌、過 濾並且留下的固體被乾燥，產生中間體24。 d) 4-[[5·溴基·2_[(6-羥己基）氧基]苯基]胺基]-7-曱氧基_6_喹 唾啉醇（中間體25)的製備 在TOF(40亳升）中之中間體24(0 00188莫耳）的混合 116 1379835
物，在16小時、RT、N：r氣壓下被逐滴添加到lah(0.0075 莫耳）的經搜:掉懸浮液中。反應混合物後續以H2〇(〇.9毫 升）、NaOH水溶液（15%，0.9毫升）及H2〇(〇.4毫升)處理， 並且在15分鐘之後，以NaOH水溶液(0.4毫升，15%)及最 後Η2〇(1·2毫升)(顏色從灰/綠轉成黃色的改變）。反應混合 物被過濾、並且濾液以HC1(1當量濃度）中和並濃縮。殘餘 物在CH3CN/DIPE(24/1)，並且固體以過濾被收集並且乾 燥，產生中間體25。
實例A7
a)7-(4-氯基-2-硝基苯氧基)庚酸乙醋（中間體26)的製備 在DMA(70毫升）中之4-氯基-6-硝基-酚(0.017莫耳)及 K2C〇3(0.019莫耳）混合物，在50°C下攪拌15分鐘，然後 6-溴基庚酸乙酯（0.019莫耳)被添加，並且反應混合物在5〇 C下被擾拌隔夜。所得沉殿被過濾、，並且濾、液在減壓下被 濃縮，產生中間體26(以此用於下一步驟）。
b)7-(2-胺基-4-氯基苯氧基)庚酸乙酯（中間體27)的製備 在THF(100毫升）中之中間體26(0.0Π莫耳)及二曱基_ 胺（1克）的混合物’以Pt/C 5%(2克）做為催化劑、在DIPE(1 氅升)存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，反應混合物在 一小柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生中間體27。 c)7-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4·氣 基苯氧基]庚酸乙酯（中間體28)的製備 在2-丙醇(50毫升）中之4-氯基-6-曱基羰基氧基-7-曱氧 117 1379835 基喹唑啉(0.0051莫耳)及中間體27(〇 〇〇6莫耳）的混合物被 撥摔’並於80°C下加熱6小時，然後溶劑在減遷下被濃縮。 粗製殘餘物在氧化娜上的管柱色層分析純化。產物部份 被收集並且濃縮，產生2.4克(92%)的中間體28。 d)4-[[5-氯基羥庚基)氧基]苯基]胺基]_7_甲氧基_6_喹 唑啉醇（中間體29)的製備 在THF(40毫升）中之LΑΗ(0 〇} 86莫耳）的混合物在RT 下被攪拌，然後逐滴添加在THF(4〇毫升）中之中間體 28(0.0047莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌18小時，並且 添加額外的LAH(0.〇〇92莫耳）’然後所得混合物再攪拌j 天。反應此合物後續以H2〇(1.5毫升）、NaOH水溶液（15%， 1.5毫升)及然後H2〇(4.5毫升)處理，並且反應混合物被攪 拌ίο分鐘。此混合物被過濾，並且濾液以HC1(1當量濃度） 中和、濃縮並且殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析（沖提 液：DCM/CH3〇H 95/5)純化。產物部份被收集並且濃縮， 產生0.5克(25%)的中間體29。 實例A8 a)8-(4-氣基-2-硝基苯氧基)醋酸i_辛酯（中間體3〇)的製備 4-氣基-6-硝基·酚(0.0205莫耳）、細分子篩（3.5克）、 DMAp.a.(50毫升)及K2C〇3(0.0238莫耳）的混合物被搜掉i 小時，然後8-溴基醋酸1-辛g旨（0.0235莫耳)被添加，並且 反應混合物在50°C下再加熱16小時。混合物被冷卻，並 且被倒入冰水中，然後以曱苯萃取(2次150毫升）。有機層 被组合、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被蒸發(真空）。殘 餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析（沖提液：DCM/己烷 80/20)純化。產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生6 2 克(87.9%)的中間體30。 b) 8-(2-胺基-4-氯基苯氧基)醋酸卜辛酯（中間體31)的製備 在THF(100毫升）中之中間體30(0.018莫耳）的混合 物’以Pt/C5%(l克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)[H178_〇〇5] 存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，反應混合物在一小 柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生5.6克的中間體 31(其以此用於下一步驟）。 c) 4-[2_[[8_(乙隨基氧基）辛基]氧基_5_氣苯基]胺基]_7_氯曱 氧基]醋酸6-喹唑啉酯（中間體32)的製備 在2-丙醇(60毫升）中之4_氣基曱基羰基氧基-7-曱氧 基喹唑啉(〇.〇1莫耳)及中間體31(0.01莫耳）的混合物，在 8〇°C下加熱2小時，並且反應混合物被冷卻、然後濃縮。 添加DIPE，並且混合物被攪拌2小時。固體被收集，並且 乾燥，產生5.0克的中間體32。 d) 4-[[5-(氯基-8-羥辛基）氧基]苯基；)胺基]冬甲氧基_6_喹唑 啉醇（中間體33)的製備 在曱醇（100毫升）中之中間體32(0.0094莫耳）的混合物 在60 °C下被加熱。然後逐滴添加H2O(10毫升）中的 K2C03(0.019莫耳）溶液。有機溶劑被蒸發，並且水性濃縮 物以醋酸處理。所得沉澱被過濾掉、以H20洗滌並且在60 °C下乾燥（真空）’產生3.7克(88%)的中間體33。 1379835 實例A9 a) 9-(4-氯基-2-硝基苯氧基)醋酸丨_壬酯（中間體34)的製備 4-氯基-6-硝基-酚(〇.〇2莫耳）、DMAp.a.(7〇亳升）及 1(：〇3(0.〇246莫耳）的混合物在刈它下被攪拌1小時，然後 9·溴基醋酸1-壬酯（0.024莫耳)被添加。反應混合物被加熱 過一個週末’並且被倒入冰(25〇毫升）中。固體以過濾收 集、溶解在DCM中、乾燥(MgS04)、過濾並濃縮，產生8.6 克的中間體34。 · b) 9-(2-胺基-4-氣基苯氧基)醋酸丨_壬酯（中間體35)的製備 在THF(200毫升）中之中間體34(〇.〇23莫耳）的混合 物’在5〇t下以pt/C 5%(2克)做為催化劑、在噻吩(2毫升） 存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉， 並且濾液被蒸發(真空），產生中間體35。 c) 4-[2-[[9-(乙醯基氧基）壬基]氧基_5_氣苯基]胺基]_7_曱氧 基]6-喹唑啉（中間體36)的製備 在2-丙醇(15毫升）中之4_氯基_6_甲基羰基氧基_、甲氧| 基喹唑啉(0.00099莫耳）及中間體35(0.0010莫耳）的混合 物，在8〇t下加熱1.5小時，然後反應混合物在乾沁流下 被濃縮。添加DIPE ;固體被收集並且乾燥。產生中間體 36(灰白色）。另外，在2-丙醇(40毫升）中之4-氣基_6_曱基 羰基氧基甲氧基喹唾琳(0.051莫耳)及中間體35(0.0051 莫耳）的混合物，在8(rc下加熱4小時，然後反應混合物在 乾N2流下被濃縮。添加DIPE ;固體被收集並且乾燥。產 120 生2.38克的中間體36。 d)M[5-2-[(9-羥壬基）氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉 醇（中間體37)的製備 添加K2C〇3(0.34克）到在曱醇(40毫升)及H20(8毫升） 中之中間體36(0.00437莫耳）溶液中，並且在2小時之後， 所得沉澱被過濾掉’產生固體⑴及濾液(〖卜濾液⑴被蒸發， 然後添加H2〇到殘餘物(pHIO)。添加醋酸，直到pH: 5-6， 並且混合物被攪拌10分鐘，然後固體被過濾掉。這些固體 及固體(I)被組合於H2〇/CH3〇H(20毫升/1〇〇毫升）中，然後籲 添'加K2C〇3(0.400克）。反應混合物在6〇°c下被授拌30分 鐘，並且添加額外的K2C〇3(0.400克），然後所得混合物被 攪拌隔夜。該溶劑被蒸發，並且殘餘物以h2〇及醋酸處理。 所得之固體被過濾掉、以CHbOH洗滌，並且在60〇C的真 空烘箱中乾燥，產生1.7克的中間體37。 實例A10 a) 5-羥基-2-硝基-4_(苯基曱氧基)苯曱酸（中間體38)的製備 | KOH(75克）被添加到H2〇(75毫升）中，在rt下授掉。 4-苄氧基-5-曱氧基-2-硝基-苯甲酸(0 031莫耳)被分部份添 加，並且懸浮物在75°C下被加熱12小時。反應混合物被 過濾，並且濾液以（濃)HC1酸化。所得沉澱被過濾掉、在 DIPE中攪拌、過濾掉並且乾燥，產生5 75克(65%)的中間 體38。 b) 5-羥基-2-硝基-4-(笨基曱氧基）苯曱酸甲酯（中間體39)的 121 1379835 製備 在硫醯基氣(50毫升）申之中間體38(〇 〇2〇莫耳）的混合 物’並且被回流2小時，並且溶液在減壓下被蒸發。殘餘 物以甲醇(50毫升)中止反應，並且混合物被攪拌—個週 末。溶液被蒸發，並且與甲苯共同蒸發，產生中間體39〇 c) 5-(乙醯基氧基)_2·硝H(苯基甲氧基)苯甲酸甲 體40)的製備 ^在醋酸酐(40毫升)及吡啶(6毫升）中之中間體39(0.020 莫耳）的混合物，在9(TC下被加熱，並且反應混合物被攪拌 2小時。溶液在減壓下被蒸發，並且殘餘物在氧化矽膠上 過濾（沖提液：DCM)。產物部份被收集，並且溶液被蒸發 乾，產生5.4克(78%)的中間體40。 d) 5-(乙醯基氧基)_2_胺基_4-(苯基甲氧基）苯甲酸甲酯（中間 體41)的製備 在THF(100毫升）中之中間體4〇(〇 〇15莫耳）的混合 物’以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在嗟吩Q毫升）[H178 Q32] 存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉， 並且遽液被蒸發，產生4.7克的中間體41。 e) 6-經基-7-(苯基甲氧基)_4(3H)_喧唑啉酮（中間體42)的製 備 、 在甲醯胺(50毫升）中之中間體41(〇.〇15莫耳)及氨與甲 酸(0.0225莫耳）的混合物被加熱到i5〇°c，並且反應混合物 被攪拌4小時，然後混合物被容許達到RT ’並且被倒入冰 -水中。所得沉澱被過濾掉、以Ηβ洗滌並且在⑼^下乾 122 1379835 燥（真空），產生2.9克的中間體42。 f) 6-(乙醯基氧基)-7-(笨基曱氧基)-4(3H)-喹唑啉酮（中間體 43)的製備 在單醋酸1，M,1-乙烯二酯（12毫升)及吡啶(2毫升）中 之中間體42(0.011莫耳）的混合物，被加熱到90°C，並且反 應混合物被授拌3小時，然後混合物被倒入冰-水中。所得 沉澱被過濾掉、洗滌並且乾燥，產生3.3克的中間體43。 g) 4-氣基-7-(苯基曱氧基)-醋酸6-啥°坐琳酯（中間體44)的製 備 在硫醯基氣(30毫升）中之中間體43(0.0032莫耳）及 N，N- —曱基曱趨胺（催化量）的混合物被授拌並且被回流6 小時，然後溶液在減壓下被蒸發，並且與曱苯共同蒸發。 殘餘物被溶解在DCM中、並以NaHC03洗滌。有機層被分 離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶液被蒸發乾。殘餘物以此 用於下一步驟，產生0.6克(6〇〇/0)的中間體44。 h) 6-(4-溴基-2-硝基苯氧基)_醋酸丨_己酯（中間體44a)的製備 在DMA(250毫升）中之4-溴基-2-硝基酚(0.115莫耳) 經攪拌溶液被加熱到40。(：，然後添加K2CO3(0.115莫耳）， 並且反應混合物被攪拌15分鐘。6_溴基醋酸卜己酯（〇 ιΐ5 莫耳)被添加，並且混合物在4〇〇c下攪拌隔夜。額外的卜 ，臭，醋酸1-己自旨(4克)被添加，然後所得之混合物被擾拌2 小時、冷卻至RT，並且被攪拌隔夜。混合物被過濾掉，並 且濾液被倒入冰-水(2000毫升）中，然後以m〇Ac萃取。有 機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過遽掉並且溶液在減壓下被蒸 123 1379835 發’產生39.6克的中間體44a。 i) 6-(2-胺基-4-漠基苯氧基)_醋酸1_己醋（中間體45)的製備 在THF(250毫升）中之中間體44a(0.105莫耳）的混合 物’以Pt/C 5%(3克)做為催化劑、在噻吩(3毫升)存在下氫 化。在H2(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉’並且渡液 在減壓下被蒸發。殘餘物被溶解在DIPE中，並於HC1(20 亳升’在2-丙醇申6當量濃度）中轉換成氫氯酸鹽（1 : υ。 所得沉澱被過濾掉、洗滌並且乾燥，產生36.91克(96%)的 中間體45。 j) 4-[[2-[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]_5_溴基苯氧基]胺 基]-7-(苯基曱氧基)醋酸6-喹唑淋酯（中間體46)的製備 在2-丙醇(50毫升）中之中間體44(0.0033莫耳)及中間 體45(0.0031莫耳）的混合物，被加熱到8〇°c，並且反應混 合物被攪拌6小時，然後混合物被容許達到RT，並且被攪 拌隔仪。隶後，浴液在減壓下被蒸發，產生1.9克的中間 體46。 k) 4-[[5-溴基-2-[(6-羥基己基）氧基]苯基]胺基]_7_(苯基曱氧 基)-6-喹唑啉醇（中間體47)的製備 在曱醇(25宅升)中之中間體46(〇〇〇31莫耳)的溶液被 加熱到6(TC，然後添加在H2〇(2.5毫升）中之k2C〇3(〇 〇〇62 莫耳）溶液，然後反應混合物被攪拌18小時。添加額外的 K2C〇3(〇.〇〇31莫耳）’並且混合物在恥它下被攪拌3小時。 有機層（CH3OH)在減壓下錢發，並且水性濃縮以醋酸處 理。所得沉澱被過濾掉、洗滌並且在6(rc下乾燥乾燥（真 124 1379835 空），產生1.4(84%)克的中間體47。 實例All a) 4-[[2-[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]溴基苯氧基]胺基]_ 醋酸6-喹唑啉酯（中間體48)的製備 在2-丙醇(50毫升）中之中間體45(0.0045莫耳)及醋酸 4-氯基-6-啥唑啉g旨（0.0045莫耳）的混合物，被加熱到80 C ’並且反應混合物被攪拌2 5小時。溶液在減壓下被蒸 發’並且殘餘物以此用於下一步驟，產生中間體48。 b) 4-[[5-溴基-2-[[6-(羥基己基]氧基]苯基]胺基;|·6_喧唑啉醇 (中間體49)的製備 在Η2〇(2.5毫升)及曱醇(25亳升）中之中間體48(0.0045 莫耳)及K2C〇3(0.0135莫耳)混合物，在6〇。〇下攪拌16小 時，並且有機溶劑被分離，然後水性濃縮物以 CHsOH/DCM。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且 溶劑被蒸發乾。殘餘物在60eC下乾燥（真空），並且以此用 於下一步驟，產生中間體49。 實例A12 a)5-[[(4-溴基-2-硝基苯氧基）甲基]胺基]_丨_戊醇（中間體5〇) 的製備 在EtOH(15毫升）中之4-溴基_2_硝基-苯醛(0·013莫 耳）、5-胺基-1-戊醇(〇.〇13莫耳)及肆(2_丙酸根(0]«叩311〇1扯〇)) 鈦(0.014莫耳）的溶液在RT下被攪拌丨小時，然後反應混 125 137^5 合物被加熱到50°c，並且攪拌30分鐘。混合物被冷卻到 RT，並且分部份添加NaBH4(〇 〇13莫耳）。反應混合物被攪 拌20分鐘，所形成沉澱被過濾掉(產生濾液⑴）、以h2〇洗 滌’並且在DCM中攪拌(將產物溶解並且從Ti_鹽中移除）。 混合物被過濾，然後濾液被乾燥(MgS〇4)並過濾，最後溶劑 被蒸發乾。遽液(I)被蒸發，直到EtOH被移除，並且水性 濃縮物以DCM萃取2次。有機層被分離、乾燥(]^^8〇4)、 過;慮掉並且溶劑被蒸發乾’產生3.8克(93%)的中間體5〇。 • b)[[(4-溴基_2_硝基苯基）曱基](5-羥基戊基)-胺甲酸ij-二 甲基乙酯（中間體51)的製備 在DMC(20毫升）中之中間體50(0.0032莫耳）的溶液在 RT下被攪拌，並且逐滴添加在dmC(5毫升）中之二碳酸雙 (1，1 -一甲基乙酯）(〇.〇〇32莫耳）。反應混合物在rt下攪拌， 並以HbO萃取2次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾 掉並且溶劑被蒸發乾，產生的中間體51。 乙醯基氧基)戊基][[(4-漠基-2-硝基苯基）曱基]_胺曱酸 着 1，1-二曱基乙酯（中間體52)的製備 在醋酸酐（15毫升）中之中間體51(0.0032莫耳)及吡啶 (0.032莫耳）的溶液，在RT下被攪拌16小時，然後溶液在 減壓下被蒸發’並且與曱苯共同蒸發。以此殘餘物用於下 一步驟，產生1.47克（100%)的中間體52。 d)[5-(乙酿基氧基)戊基][(2-胺基_4_漠基苯基）甲基胺甲酸 U-二甲基乙酯（中間體53)的製備 在THF(50亳升）中之中間體52(〇 〇〇33莫耳）的混合 126 1379835 物，以Pt/C 5%(0·5克)做為催化劑、在噻吩(〇 5毫升)存在 下氫化。在Η：2(3當量）吸收之後’催化劑被過濾掉，並且 濾液被蒸發，產生中間體53。 e) [[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喧:唾琳基]胺基]漠基 苯基）曱基][5-(乙醯基氧基）戊基]-胺甲酸U-二曱基乙^
(中間體54)的製備 S 在2-丙醇(50毫升）中之中間體53(0.0028莫耳)及4-氯 基-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯（0.0028莫耳）的混合物，被加 熱到60°C，並且反應混合物被攪拌1小時。溶劑在減壓下修 被蒸發’並且以此殘餘物用於下一步驟，產生十間體54。 f) [[4-溴基-2-([6-(經基-7-曱氧基-4-啥唾淋基]胺基]苯基](5_ 羥基戊基)-胺曱酸1，1-二曱基乙酯（中間體55)的製備 在曱醇(50毫升）中之中間體54(0.0028莫耳)在RT下被 攪拌，並且在Ή2〇(5毫升）中的K2C03(0.0056莫耳)溶液， 然後反應混合物被加熱到60。〇，並且被檟;拌18小時。有 機溶劑被移除，並且水性濃縮物以醋酸酸化。所得沉澱被 過濾掉、溶解於DCM、乾燥(MgS04)、過濾並且溶劑被蒸| 發乾’產生1.2克的中間體55。 實例A13 a)7-(4-溴基-2-硝基苯氧基)_(6E)_6_庚酸（中間體56)的製備 在乾DMSO(15毫升）中之6〇%NaH(〇 〇26莫耳，從礦 物油中游離）的混合物被加熱到65c>c，並且混合物被攪拌 1.5小時（直到停止產生Ho，然後懸浮液(深綠色)被冷卻到 127 15C ’並且逐滴添加在DMSO(10毫升）中之溴化5·羧基戊 基二苯基鱗(0.013莫耳）的溶液。所得溶液(紅色)在rt下被 授摔10分鐘’並且在乾·S0(8毫升）中的4-漠基-2-硝基 •^醛(0.013莫耳；4-溴基_2_硝基苯醛）的溶液被快速添加。 洛液〇米棕色）被攪拌1〇5分鐘，並且以H2〇/Et2〇(25/75 i〇〇 毫升）。EhO層被移除，並且水層被移除，並且該水層以醋 ，乙酯萃取2次，然後以HC1(37%)酸化(ΡΗ: 1·2)，再以醋 酸乙酯萃取。有機層被分離、乾燥(MgS04)、過濾並蒸發溶 劑’產生中間體56。 b) 7-(4-溴基-2-硝基苯氧基)_6_庚酸曱酯（中間體57)的製備 在濃HC1(0.20毫升）及曱醇（1〇毫升）中之中間體 56(0.013莫耳)的溶液，纟RT下被授拌隔夜，然後溶劑在 減壓下被蒸發。殘餘物被溶解在DCM中、並以NaHC03 /谷液洗滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶液 被蒸發乾。殘餘物在氧化矽膠上過濾（沖提液：DCM)，產 物。卩伤被收集，並且〉谷劑液被蒸發乾，產生〇 8〇〇克的中 間體57。 c) 2-胺基-4-溴基苯庚酸曱酯（中間體58)的製備 在THF(50毫升）中之中間體57(〇 〇〇23莫耳）的混合 物，以Pt/C 5°/。(0.5克）做為催化劑、在噻吩溶液(〇 5毫 升）[H179-035]存在下氫化。在H2(4當量）吸收之後，催化 劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生0 72克的中間體58。 d) 2-[[6-(乙癒基氧基)-7-曱氧基_4_喧吐琳基]胺基]溴基_ 苯庚酸甲酯（中間體59)的製備 、土 128 1379835 在2-丙醇(40毫升）中之中間體59(0.0023莫耳)及醋酸 4-氯基-7-甲氧基-6_喹唑啉酯（0.0023莫耳）的混合物，被加 熱到8 0 °C，並且被攪拌4小時，然後溶劑在減壓下被濃縮。 殘餘物在CH3〇H/DIPE(l/9)中擾拌；所得沉殿被過濾掉、 以DIPE洗滌並且乾燥（真空），產生〇 55克的中間體％。 e)4_[[5·溴基-2-(7_羥基庚基)苯基]胺基；|_7·曱氧基_6_喹唑琳 醇（中間體60)的製備 在2-丙醇(20毫升）中之LAH(0.005莫耳）的混合物在 RT下被攪拌。逐滴添加在2_丙醇（3〇毫升）中之中間體 59(0.001莫耳）的溶液，然後反應混合物被攪拌隔夜。添加 醋酸乙酯（20毫升），並且以10%的HC1溶液分解過量的醋 酸4-氯基-7-甲氧基-6-喹唑啉酯。有機層被分離、乾燥 (MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被蒸發乾。以此殘餘物用於下一 步驟，產生中間體60。 實例A14 a)5-[[(4-溴基-2-硝基苯基）甲基]甲基胺基]_卜戊醇（中間體 61)的製備 在EtOH(150毫升）中之中間體5〇(〇 〇〇47莫耳）、甲醯 胺（〇·013莫耳)及肆(2-丙酸根)鈦(0.0051莫耳）的溶液被加 熱到5〇°C，並且攪拌1小時，然後在RT下分部份添加 NaBH4(0.013莫耳）。反應混合物被攪拌隔夜，並且以水（1〇〇 毫升）中止反應。所得混合物被攪拌丨小時；所形成沉澱被 過濾掉並且在DCM中萃取(沖提液：DCM/CH3OH從98/2 129 1379835 至95/5) ’產生0.5克的中間體61。 b) 5-[[(4_漠基·2·硝基苯基）曱基]曱基胺基]_醋酸丨_戊酯（中 間體62)的製備 在醋酸酐(8毫升）中之中間體61(0.015莫耳）及吡啶 (0.015莫耳）的溶液在rt下被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發， 並且與甲苯共同蒸發，產生中間體62。 c) 醋酸5-[[(2-胺基溴基苯基）曱基]曱基胺基戊酯（中 間體63)的製備 在THF(50毫升）中之中間體62(0.0015莫耳）的混合 物’以Pt/C 5%(〇.5克）做為催化劑、在嗟吩（〇 5毫 升）[H179-034]存在下氫化。在私(3當量）吸收之後，催化 劑被過滤掉’並且濾液被蒸發，產生〇.5克的中間體63。 d) 4-[[(2-[[[5-(乙醯基氧基)戊基]甲基胺基]甲基]_5溴苯基] 胺基)-7-曱氡基·醋酸6_喹唑啉酯（_間體64)的製備 在2_丙醇(30毫升）中之中間體63(0.0015莫耳)及醋酸 4-氯基-6-曱氧基_6_喹唑啉酯（〇〇〇15莫耳）的混合物被加 熱到80°C，並且反應混合物被攪拌丨天.。溶劑在減壓下被 濃縮，並且以此殘餘物用於下一步驟，產生0.83克的中間 體64。 e) 4-[[5_演基-2-[[(5-經基戊基）曱基胺基]甲基]苯基]苯基]胺 基]-7-曱氧基-6-喹唑啉醇（中間體65)的製備 在甲醇(25毫升）中之中間體64(0.0015莫耳）的溶液在 RT下授拌’並且添加邮(1〇毫升）中的K2C〇3(〇 〇〇3莫耳） 溶液，然後反應混合物被加熱到6〇〇c並且被縣18小時。 130 1379835 ;谷劑被蒸發，並且添加H2〇(20宅升），然後混合物以醋酸 中和，過濾所形成沉澱。濾液在減壓下濃縮，並且濃縮物 以DCM萃取、過濾、然後乾燥(MgS〇4)，並且混合物在減 壓下被濃縮’產生0.5克(70%)的中間體65。 實例A15 a) 二氟基曱烷磺酸2-(4-氯基-2-硝基笨基）乙酯（中間體66) 的製備
在硝基甲烷(30毫升）中之2_(4_氯基_2_硝基笨基）乙醇鲁 (0.01莫耳)及2,6-二-第三-丁基吡啶(〇 〇12莫耳） 在㈣下授掉，並且在〇ΐ下逐滴添加二二 耄升）中之三氟甲基磺酸酐(0.011莫耳）的混合物，然後反應 混合物被容許達到RT，並且攪拌丨小時，產生中間體^ b) M2-(4-氯基-2-硝基苯基）乙氧基]_醋酸丨_丁自旨（中間體〇)
在硝基甲烧(1G毫升）巾之丨_乙縣氧基_4，基丁
(〇.〇1莫耳）的混合物，被逐滴添加中間體66中並且反 混合物在机下加熱’混合物被冷卻，並且添加水。芦 分離，並且水層以DCM萃取2 :欠。麵純分離、^ (MgS04)、過滤亚蒸發溶劑。殘餘物在氧化臂上的 層分析純化2次（沖提液丨：DCM ;沖提液 /Et〇Ac9_)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發生 克(25%)的中間體67。 & ‘8 c)4-[2-(2-胺基_4_氣基苯基)乙氧基]_醋酸ι•丁則中間心 131 U79835 的製備 在二$烧(40亳升）中之中間體67的混合物，在4〇t 下以Pt/C(0.300克)做為催化劑、在噻吩(〇 3毫升)存在下氫 化。在氏(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液 被蒸發（真空），產生中間體68。 t)4-[[2_P-(乙醯基氧基）丁氧基]乙基]_5_氯苯基]胺基]_7_甲 氧基-醋酸6-喹唑啉酯（中間體69)的製備 • 在二0等烷(適量）中之4-氣基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹 唑啉(0.00040莫耳)及中間體68(〇 〇〇〇35莫耳）的混合物，在 8〇 C下加熱3小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體。 e)4_[[5-氯基-2-[2-(4-羥基丁氧基）乙基]苯基]胺基]_7_曱氧 基-6-喹唑啉酯（中間體7〇)的製備 在H2〇(25毫升)及EtOH(25毫升）中之中間體仍(殘量） 及K2C〇3(〇.〇144莫耳）的混合物，在RT下攪拌過一個週 末，然後添加H2〇(150毫升），並且反應混合物以DCM萃 _ ，3次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被 蒸發乾。殘餘物(0.900克）以HPLC純化。產物部份被收集， 並且溶液被蒸發，產生0.300克的中間體7〇。 實例A16 a)4-氯基-2·硝基苯醛肟（中間體71)的製備 在°比啶(20亳升）中之4-氣基硝基苯搭(〇.〇 1077莫耳） 及經基胺氫氯酸鹽（1 : 1)(0·01184莫耳)的混合物在8忙 下油浴中加熱2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物 132 1379835 以CH3〇H/DCM(10/90)溶解，並且所得混合物以i當量濃 度HC1萃取，然後以NaHC〇3溶液及水洗滌。有機層被分 離、乾燥(MgS〇4)、過濾並且溶劑在減壓下被蒸發乾。殘餘 物在50°C下乾燥（真空）’產生1.75克(81%)的中間體71。 b) 4-氯基-2-硝基苯醛〇-[8-(乙醯基氧基)辛基]肟（中間體72) 的製備 在嚴重攪拌下’添加K2C〇3(〇.〇〇887莫耳）到在 DMSO(25毫升）中之中間體71(〇,〇〇887莫耳）的溶液，然後 添加醋酸8-溴基辛酯（0.00887莫耳），並且反應混合物在RT擊 下授拌4小時。混合物在50-60。〇下油浴中加熱1小時，並 且添加8-漠基辛醋（0.669克）及K2C〇3(〇.369克）。反應混合 物在50-60 C下搜拌4小時並且冷卻。混合物被倒入 Η2〇/ΝΗ4α，並且以 EtOAc。EtOAc 層被乾燥(MgS〇4)、過 濾並且溶劑被蒸發(真空）。殘餘物(4克)在氧化矽膠上的管 柱色層分析純化(沖提液：DCM/己烷70/30、80/20、100/0)。 產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生134克 的中間體72。 | c) 2-胺基-4-氣基-苯駿〇_[8_(乙醯基氧基)辛基]辟（中間體73) 的製備 在THF(l〇〇毫升）中之中間體72(〇.0036莫耳）的混合 物，在％、RT下、以Pt/C 5%(〇.5克)做為催化劑、在噻吩 (1宅升)存在下氫化隔夜，並且反應混合物在5〇它下攪拌隔 夜。在H2吸收之後，反應混合物被過濾並且濾液被蒸發。
殘餘物被溶解於THF(100毫升）中，在50Ϊ下、以Pt/C 133
5%(〇.3克)做為催化劑、在嗟吩⑴]毫升)存在下氫化隔夜。 於THF(100 t升）中之此混合物，在rt下以歐5%(〇 $克)做為催化劑再氫化隔夜，在h2(3當量)吸收之後，催化 劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體乃。 乙酿基氧基>7_甲氧基_4•嗜唾琳基]胺基]冰氣基_ 苯藤0-[8_(乙醯基氧基)辛基]聘（中間體π)的製備 在2-丙醇p.a.(30毫升）中之4_氯基_6 (乙酿基氧基)7· 甲氧基-4+坐雜嶋莫耳)及中間體73(議22莫耳）的 混合物’在8(TC下油浴中加熱i小時，並且溶劑被蒸發。 殘餘物在氧切膠上的管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3OH 99.5/0.5至以CH3〇H為梯度）純化。純的部份 被收集’並且溶劑被蒸發’產生〇 3〇〇克的中間體％。 e)2-[[6-(輕基-7-甲氧基_4_啥唾琳基]胺基]苯酸〇_[8 (經基 辛基]肟（中間體75)的製備 在CH3〇H(1〇宅升）中之中間體74(0.00〇26莫耳）的混 合物’以在H20(1毫升）中的K2C〇3(〇〇19莫耳)混合物處 理’並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜。有機溶劑(CH3〇H)
被療發，並且水性濃縮物以醋酸處理直到pH : 4_5，然後混合物被攪拌1小時’並且過遽。所獲得之固體以CH3〇H(5 宅升)洗蘇’並且在6(TC的真空烘箱中乾燥，產生〇 199克 的中間體75。
實例A17 a)8-(3-硝基苯氧基)醋酸ι_辛酯（中間體76)的製備 134 1379835 在2_丙酮（20毫升）中之3-硝基酚(0.0144莫耳）及 K2C〇3(0.0144莫耳)混合物，在RT下攪拌2.5小時，然後 醋酸8-溴基辛酯（0.0144莫耳)被添加。反應混合物在rt下 攪拌3小時’然後回流18小時。添加額外的醋酸8-溴基辛 醋（0.004莫耳），並且所得混合物被攪拌，並且回流18小 時。混合物被冷卻到RT ’並且過濾殘餘物以2-丙酮洗滌。 濾液被組合並且在減壓下被濃縮。然後濃縮物以管柱色層 分析純化(沖提液：己烷/EtOAc 85/15)。產物部份被收集並 且溶劑被蒸發，產生中間體76。 b) 8-(3-胺基苯氧基)醋酸μ辛酯（中間體77)的製備 在THF(50毫升）中之中間體76(0 0123莫耳）的混合 物’在50°C下以Pt/C5%(2克)做為催化劑、在噻吩（1毫升) 存在下氫化。在H2(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉， 並且滤液被蒸發（真空）’產生3.6克的中間體77。
c) 4-[[3-[[8-(乙醯基氧基）辛基]氧基]苯基]胺基]7甲氧基· 醋酸6-喹唑啉酯（中間體78)的製備 在2_丙醇(50毫升）中之中間體77(〇 〇123莫耳)及各氯 基-6-乙醯基氧基-7-曱氧基喧唾琳(0.0123莫耳）的混合物， 在85 C下加熱，直到完全溶解，然後反應混合物被冷卻到 RT。所得沉澱被過濾掉、以DIPE洗滌，並且乾燥（真空）， 產生5.3克(88%)的中間體78。 d)4-[[3-[[8-(羥基辛基）氧基]苯基]胺基]_7_曱氧基_6_喹唑啉 (中間體79)的製備 135 1379835 在氏〇(8毫升）及CH3〇H(80毫升）中之中間體78 (0.00404莫耳)及K2C〇3(0 〇〇8〇7莫耳）的混合物，以在65〇c 下加熱18小時，並且有機溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以 Ηζο稀釋，並且所得混合物以i當量濃度HC1酸化至pH : 4。沉澱被過濾掉並且乾燥（真空），產生2 5克(9〇%)的中間 體79。
實例A18 a)3-(4-氯基-2-硝基苯基)_ N _(3_羥丙基)2_丙烯醯胺（中間體馨 80)的製備 1，1 -羰基雙-1 Η -咪唑(0.009莫耳)在RT下、被添加到 在THF(10〇毫升）中之4-氯基-2-硝基-肉桂酸(0.006莫耳）
的混合物，並且所得混合物在RT下攪拌2小時，產生混合 物(I)。混合物(I)分部份添加到在THF(1〇〇毫升）中之3胺 1-丙醇(0.06莫耳），並且反應混合物在RT下攪拌2小 枯。冷劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於水（1〇〇毫升）中。水 層以DCM萃取3次’然後有機層被組合、乾燥並且過濾、。詹 溶，在減壓下被蒸發(需要幾次與甲苯共同蒸發)。殘餘物在響 曱^中被攪拌隔夜’並且所得沉澱被過濾掉，然後在氧化.
矽膠上的管柱色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H 100/0 至 97/3) 純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發’產生1 的中間體80。 -2-硝基苯基)2-丙烯酿 b) Ν-[3·(乙醯基氧基）丙基]_3·(4氯基 胺（中間體81)的製備 136 1379835 。比咬(0.035宅升)在rt下被逐滴添加到在醋酸酐(2〇毫 升）之中間體80(0.0035莫耳）的混合物，並且反應混合物在 RT下被攪拌1小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，產生 克（100%)的中間體81。 c) N-[3-(乙酿基氧基）丙基]胺基-4-氯基-苯丙醯胺（中間 體82)的製備 在THF(50毫升）中之中間體81(〇 〇〇33莫耳）的混合 物，在RT下以Pt/C 5。/。(5克)做為催化劑、在嗟吩(ο」毫升） 存在下氫化10天。在％ (4當量）吸收之後，催化劑被過濾鲁 掉，並且濾液在減壓下被蒸發。殘餘物在氧化石夕膠上的管 柱色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H 99.5/0.5至95/5)純化。 產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.8克(810/〇) 的中間體82。 d) 2-[[6-(乙醯基氧基）-7-曱氧基-4-啥唾琳基]胺基]_ n _[3-(乙醯基氧基）丙基]-4-氯基-苯丙酿胺（中間體83)的製備 在2-丙醇(50毫升）中之中間體82(0.0027莫耳)及4-氯 基-6-乙蕴基氧基-7-甲氧基啥唾琳(0.0027莫耳）的混合物，| 被授拌並回流2小時，並且反應混合物在減壓下被蒸發。 殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3〇H 99/1至90/10)純化。產物部份被收集並且溶 劑在減壓下被蒸發，產生0.91克(65%)的中間體83。 e) 4-氯基-2-[(6-(經基-7-曱氧基-4·啥唾琳基]胺基]_ n -[3-(羥基丙基]•苯丙醯胺（中間體84)的製備 在曱醇(20毫升)及水(2毫升）中之中間體83(0.0017莫 137 1379835 耳)及碳鲅鉀（0.0072莫耳）的混合物，在RT下攪拌工小時， 然後溶劑找壓下被蒸發^絲物在水巾被錄，並且水 層以醋酸酸化。所得沉殿被過料並且乾燥，產生㈣克 (63%)的中間體84。 實例A19 a) 4-氣基_7_甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯（中間體85)的製備 在DMF(1毫升)及硫醯基氣(5〇〇毫升）中之乙醯基 氧基)-7-甲氡基-4(1H)-喹唑啉(0.23莫耳）的混合物，被攪拌 並回流5小時，然後反應混合物被冷卻到RT。溶劑在減壓 下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物被溶解在DCM 中並以飽和水性NaHC〇3溶液洗條。有機層被分離、乾 燥（MgS〇4)、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在 DIPE中攪拌，所得沉澱以過濾收集，產生5S 4克(95%)的 中間體85。 b) 4-[(4-氣基-2-羥基苯基)胺基]-7-曱氧基-6-醋酸單氫氣酸 6-喹唑啉酯（中間體86)的製備 在2-丙醇（100毫升）中之中間體85(0.00696莫耳)及2-胺基-5-氣基-酚(0.0027莫耳）的混合物’在攪拌下被加熱並 於85°C下回流4小時，並且反應混合物被冷卻到rt，然後 所得沉澱被過濾掉，產生中間體86，以單氫氣酸單離。 c) 4-[[4-氣基-2-[(6-經基己基）氧基]苯基]胺基]_7-曱氧基 醋酸6-喹唑啉酯（中間體87)的製備 在DMA(20毫升）中之中間體86(0.00076莫耳)溶液在 138 RT亞攪拌’並且逐滴添加氯化納(〇 〇〇〇9 混合物拌3Q分鐘，並且逐輪升）；： 之5_漠基小己醇(0.00091莫耳)溶液。反應混合物在灯下 攪拌隔夜’並且添加水性冊4⑴容液（1㈣）。反應混合物 被倒入冰水中，並且溶劑被蒸發。殘餘物以HPLC純化， 然後產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生⑽30克的 中間體87。 實例A20 (8,9，10，11，12，13-六氫-2〇-甲氧基_4,6-乙烷二叉基_19^1-»密 啶并[4,5-b][6，13，l]苯并二氧雜氮雜環十五因_17_基)_硼酸 (中間體88)的製備 在DMS0(5亳升）中之化合物6(〇·〇〇〇6莫耳）、 4,4,4’4’，5,5,5’，5’-八曱基_2,2’-雙-1，3,2-二氧硼茂（〇.〇〇〇60莫 耳）、二氣[1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]把(〇 〇24克）、碳 酸鉀(0.00092莫耳)及[ι，ι，_二苯基]_2_基二環己基-膦(0 024 克）的混合物’在80°C加熱下攪拌’然後並且反應混合物倒 入冰-水中，並且攪拌1小時。所得沉澱被過濾掉，然後以 管柱色層分析純化（沖提液：DCM/CH3OH 98/2至90/10)。 純的部份被收集’並且溶劑被蒸發，產生0.080克(33%)的 中間體88。 實例A21 a)5-[[(4-氯基-5-氟基-2-硝基苯基）曱基]胺基]小戊醇（中間 1379835 體89)的製備 在EtOH(10毫升）中之4_氣基_5氟基_2_石肖基·笨醛 (0.0_莫耳）、戊醇胺(〇._8莫耳)及肆(2_丙酸根)欽⑽u 莫耳）的溶fd RT下被攪拌丨小時，然後逐滴添加氯基 砸鈉(_5莫耳），然後反應混合物在RT下被授掉隔夜， 亚且添加水。混合物被攪拌30分鐘，並且沉澱被過濾掉。 濾液被蒸發，並且殘餘物被溶解在DCM中、並以H2〇洗 滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾並且溶液被蒸發。 殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析純化。產物部份被收# 集，並且溶劑被蒸發，產生2 3克(48%)的中間體89。 b) [5-(乙醯基氧基）戊基[(4_氯基氟基_2硝基苯基）甲 基]-1，1-二甲基乙酯（中間體9〇)的製備 在DCM(20毫升）中之中間體89(〇.〇〇79莫耳）溶液，以 第三-丁基-氡基羰基酐溶液(0.082毫升）處理30分鐘，並且 反應扣合物以Η2〇(2χ20毫升)洗蘇。有機層被分離、乾燥 (MgS〇4)、過遽掉並且溶劑被蒸發。殘餘物被溶解在醋酸針 (30宅升）中，然後溶液比咬(5毫升)處理，並擾拌過一個| 週末。溶劑被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物被收集， 並且溶劑被蒸發，產生1.4克(40.9%)的中間體90。 c) [5-(乙醯基氧基）戊基[(2-胺基-4-氯基-5-氟基笨基）曱基]_ 胺甲酸1，1-二甲基乙酯（中間體91)的製備 在DCM(2〇毫升）中之中間體90(0.0016莫耳）、Fe(〇.〇〇9 莫耳）、及在甲苯（40毫升）中之NH4C1(0.0016莫耳）、 CH3〇H(40亳升）及H2O(20毫升）的混合物，被攪拌並回流 140 1379835 2小時’然後反應混合物被冷卻，並且在dicaiite矽藻土上 過濾。濾液被蒸發，然後殘餘物以DCM(50毫升)稀釋，以 氏0洗滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑 被蒸發，產生0.513克(80%)的中間體91。 d) [[2-[[6-(乙醯基氧基)_7_曱氧基_4_喹唑啉基]胺基]_4氯基 -5-氟基苯基）甲基][5-(乙醯基氧基)戊基]-胺曱酸丨,^二甲基 乙酯（中間體92)的製備 在2-丙醇（1〇毫升）中之中間體91(〇.〇〇〇379莫耳)及4-氣基-乙醯基氧基_7_曱氧基喹唑啉(0.000379莫耳）的混合鲁 物’在80°C下油浴中加熱3小時’然後溶劑被蒸發。殘餘 物以在氧化石夕膠上的管柱色層分析純化（沖提液： DCM/CH^H 100/0至99/1)。產物部份被收集，並且溶劑 被蒸發，產生0.148克(63%)的中間體92。 e) [[4-氣基-5-氟基-2-[(6-(髮基-7-曱氧基-4-啥唾琳基)胺基]_ 苯基]曱基](5-經基戊基)-胺甲酸1，1_二曱基乙酯（中間體93) 的製備 在CH3〇H(10毫升}中之中間體92(0 00〇239莫耳〉溶廉 液，以在玫0(1毫升)之K2C〇3(0.00051莫耳）溶液處理。反署 應混合物被攪拌隔夜’然後混合物以醋酸中和，並且溶劑 被蒸發。殘餘物以DCM稀釋’並且以HW洗滌。有機層 被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生〇12〇 克(93，7%)的中間體93。 實例A22 141 1379835 a) 4-[[2-(4-氣基-2-硝基苯基）乙基]胺基]丁醇（中間體94) 的製備 1-胺基-4-丁醇(0.0300莫耳)在N 2中、RT下被添加到 2-丙醇(30¾升)及分子篩（8克）的攪拌懸浮液中，然後逐滴 添加在2-丙醇（1〇毫升）中之4_氣基_2硝基苯乙醯基醛 (0.0100莫耳）中。混合物被攪拌9〇分鐘，並且逐滴添加三 乙醯氧基氫化硼(0.120莫耳)(產生氣體）。反應混合物被攪 拌隔夜，並且以6當量濃度HC1酸化至PH<2。添加飽和水 性NaHC〇3溶液至PH 10，並且所得混合物在dicame矽藻修 土上過渡。殘餘物以2-丙醇洗務，並且在熱Et〇Ac中授拌， 然後此混合物在dicahte矽藻土上過濾，濾液在減壓下被蒸 發。殘餘物在EtOAc中吸收，並且此混合物以i當量濃度 HC1(250毫升)萃取，然後層分，產生水層（* )及有機層（j)。 (氺）水層被分離、以ΚΑ〇3中和並且以Et0A萃取。有 機層被为離、乾燥(MgS〇4)、過遽掉並且溶劑在減壓下被蒸 發，產生中間體94(部份1)。 μ 有機層（1)被乾燥（MgS〇4)、過濾掉並且溶劑在減壓下· 被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析純化。產物部® 份被收集，並且溶劑被蒸發，產生中間體94(部份2)。產物 部份被收集（100%)。 b) [2-(4-氯基-2-硝基苯基）乙基](4_羥基丁基)_胺甲酸^^二 甲基乙酯（中間體95)的製備 在DCM(10毫升）中之中間體94(0.0015莫耳）的混合 物，在RT下攪拌，並且逐滴添加在DCM(5毫升）中之二碳 142 1379835 酸雙（1，1-二甲基乙酯肌0015莫耳)溶液，然後反應混合物 被攪拌1小時，並添加在DCM(5毫升）中之二碳酸雙 一甲基乙酯）(0.0015莫耳)額外溶液。反應混合物被授拌工 小岬，並以水洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過 濾掉並且溶劑被蒸發乾，產生〇 56克的中間體95。 c) [4-(乙醯基氧基）丁基][2_(4_氣基_2硝基苯基）乙基]胺甲 酸1，1-二曱基乙酯（中間體96)的製備 在醋酸酐（10毫升）中之中間體95(0 0015莫耳)及吡啶 \0.015莫耳）的溶液，在RT下攪拌18小時，然後溶劑在減 壓下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物在氧化矽膠上 (沖提液：DCM/CH3〇H 100/0至98/2)純化。產物部份被收 集，並且溶劑被蒸發，產生02克(33%)的中間體96。 d) [4-(乙醯基氧基）丁基][2_(2_胺基_4-氣基苯基）乙基]-胺曱 酸1,1-二甲基乙酯（中間體97)的製備 在THF(40毫升）中之中間體96(〇 〇〇〇5莫耳）的混合 物，以Pt/C 5%(0.1克)做為催化劑、在噻吩(〇丨毫升)存在 下氫化。在Hz(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且 濾、液被蒸發，產生（全量產率）中間體97。 e) [4-(乙酿基氧基）丁基][2_[2_[[6-(乙酸基氧基)_7-甲氧基 啥嗤琳基]胺基H·氯基苯基）乙基]_胺曱酸U•二曱某^ (中間體98)的製備 5 在2-丙醇(15毫升）中之中間體97(0.0005莫耳)及4氣 基-6-乙醯基氧基-7-曱氧基喹唑啉(〇.0005莫耳）的溶液，在 8〇°C下攪拌2小時，然後溶劑在減壓下被蒸發。粗製殘餘 143 1379835 物在氧化石夕膠上的快速管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3OH 99.8/0.2至96/4)純化。產物部份被收集並且 溶劑被蒸發，產生0.150克的中間體98。 〇2-[4·氯基-2-[(6-經基-7-甲氧基-4-邊唾琳基]胺基]苯基]乙 基](4-羥基丁基)-胺甲酸1，1-二曱基乙酯（中間體99)的製備 在曱醇(20毫升)及Η20(2毫升）中之中間體98(0.0025 莫耳)及K2C〇3(0.0005莫耳)混合物，在5〇°C下擾拌18小 時’並且溶劑在減壓下被蒸發。水層以醋酸中和，並且產 物以DCM萃取。萃取物以水洗蘇、乾燥(MgS〇4)，並且遽雄 液被蒸發，產生0.130克的中間體99。 實例A23 a)4-氯基-1-(3-氯基丙氧基)_2_石肖基苯（中間體1〇〇)的製備 …一”、 〆，,/·〜口 W τ « /tt* AVi
在RT下分部份添加碳酸鉀(0.15莫耳）到在 毫升）中之4-氣基-2-硝基酚(〇·ΐ莫耳)混合物中 合物:
攪拌並且被回流2小時。逐滴添加丨_溴基_3·氣基丙烷(〇 莫耳）’並且反應混合物被攪拌且回流45分鐘。添加額 的1-漠基-3-氯基丙燒(〇 44莫耳）、續以添加碘化斜（1克 亚且反應混合物被攪拌且回流隔夜。所得之混合物被
遽’並且·_如2·㈣絲。驗麵壓下被蒸考 並且以在氧化娜上的管枉色層讀(沖魏：己烧/EtC 8古化i產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生17 克(69/〇)的中間體1〇〇。 b)2K4韻，基笨氧基）丙基][2·(4·嗎琳基）乙基]胺 144 1379835 基]-乙醇（中間體ιοί)的製備 在乙腈（150毫升）中之2-(2-嗎啉基乙基胺基)_乙醇 (0.0083莫耳）、中間體1〇〇(〇.〇〇85莫耳)及碳酸鈉(〇〇16莫 耳）的混合物，在回流溫度下攪拌92小時，並且反應混合 物被過濾掉。濾液在減壓下被蒸發’並且殘餘物在氧化矽 膠上（沖提液：DCM/CH3〇H/NH3)99/l至95/5)純化。產物 部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生丨4克(44%)的 中間體101。 c) 2-[[3-(4-氱基-2-硝基苯氧基）丙基][2_(4_嗎啉基）乙基]胺雄 基]-醋酸乙醇（中間體102)的製備 °比咬(0.036莫耳)被添加到在醋酸酐(25毫升）中之中間 體101(0.0036莫耳）的混合物中，並且反應混合物在尺丁下 攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，產生16克（1〇〇%)的 中間體102。 d) 2-[[3-(2-胺基-4-氯基苯氧基）丙基][2_(4_嗎啉基）乙基]胺 基]-醋酸乙醇（申間體103)的製備 在THF(50毫升）中之中間體1〇2(〇 〇〇37莫耳）的混合| 物，在50。(：下以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(〇 5 鼋升)存在下氫化。在出(3當量）吸收之後，催化劑被過濾 掉，並且濾液在減壓下被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的 色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H96/4)純化。產物部份被收 集，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生〇88克(6〇%)的中間 體 103 〇 e) 4-[[2-[[3-(2-(乙醯基氧基）乙基）[2_(4_嗎啉基）乙基]胺基] 145 1379835 胺基]丙氧基]·5-氯基苯基]胺基]曱氧基醋酸6_啥 (中間體104)的製備 曰 产在2_丙醇（100亳升）中之中間體103(0.0021莫耳)及4_ 氯基-6-乙醯基氧基_7_甲氧基喹唑啉(〇 〇〇21莫耳）的混合 物’在回流溫度下攪拌4小時，並且添加DipE綠3毫升）， 然後^應混合物被授拌並回流2小時。最後，溶劑在減壓 下被条發，產生殘餘物。殘餘物⑴(最多〇 〇〇21莫耳）、參 (α-[(1，2-α :❽咖他叫丨义二苯基十心戊二稀如叩二-鈀卜Pd(DBA)3)(0._13 莫耳）、[u，二萘_2,2，_二基雙[二苯 _ 基-膦_請)(0._26財)及氧化舞的混合物在二〇号茂 (40毫升）中在13(rC下攪拌16小時，然後反應混合物在 dicdite石夕藻土上過遽。瀘'液在減壓下被蒸發，並且殘餘物 在氧化矽膠上的官柱色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H 98/2 至90/10)純化。產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸 發’產生0.480克(37°/〇)的中間體1〇4。 f>K[5-氣基_2-[〇經基乙基)[2_(4·嗎啉基）乙基]胺基]丙氧 基]笨基]胺基]-7-甲氧基醋酸6-喹唾琳酯（中間體1〇5)的製| 備 罾 在曱醇(20毫升)及水(2毫升）中之中間體1〇4(〇〇〇〇73 莫耳)及奴1钟(0.0057莫耳）的混合物，在rt下授摔Μ小 時，然後溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在水中被吸收， 並且水層以DCM洗滌、以醋酸酸化直到pH 7，以DCM萃 取。有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被蒗發，產生 0.250克(64%)的中間體105。 146 1379835 實例A24 a) 4-氣基-N -(6-羥基己基)-2-硝基-苯醯胺（中間體1〇6)的製 備 、 1，1’-幾基雙-1 Η -咪嗤(〇·01莫耳)在RT下、被逐滴添 加到在DCM(40毫升）中之4-氣基·2_硝基_笨甲酸(〇 〇1莫耳） 的混合物中，然後在RT下逐滴添加6_經基Α _ 耳），並且反應混合物在RT· 毫升)及HC1(1當量濃度、40毫升)洗滌。有機層被分離、雄 乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生17克(57〇/〇) 的中間體106。 b) N _[6-(乙醯基氧基）己基]-4-氯基-2-硝基-苯醯胺（中間體 107) 的製備 〇比〇疋(0.057宅升)在尺1'下被逐滴添加到在醋酸酐(26.7 毫升）之中間體106(0.0057莫耳）的混合物，並且反應混合 物在RT下被攪拌1小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，並 且殘餘物在水中被吸收，然後混合物以曱苯萃取。有機層f 被分離、被乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生 1.8克(92%)的中間體107。 c) N -[6-(乙醯基氧基）己基]-2-胺基-4-氣基-苯醯胺（中間體 108) 的製備 在THF(40毫升）中之中間體107(〇 〇23莫耳）的混合 物’在50 C下以Pt/C(0.5克)做為催化劑、在嗟吩(〇.5毫升） 存在下氫化。然後反應混合物被蒸發過濾掉，濾液被過遽 147 1379835 掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物再被氫化，在H2(3當 量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被 發，產生1.56克(94%)的中間體1〇8。 d) N -[6-(乙醯基氧基）己基卜2-[[6_(乙醯基氧基甲氧基 -4-喧嗤琳基]胺基]-4-氯基-苯酿胺（中間體1〇9)的製備 在2-丙醇（1〇〇毫升）中之中間體1〇8(〇 〇〇42莫耳)及4_ 氣基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉（〇 〇〇42莫耳）的混合 物，在50C下授拌16小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。 殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3OH 99/1至_〇)純化。純的產物部份被收集並 且溶劑被無發’產生1.3克(59%)的中間體1〇9。 e) 4-氣基-N -[6-(乙酿基氧基）己基]_2[[6(輕基_7_甲氧基 -4-喹唑啉基]胺基]•苯醯胺（中間體11〇)的製備 土 中間體109(0.0023莫耳)及碳酸鉀(〇 〇〇46莫耳)在水 宅升)及甲醇(2〇宅升)攪拌，在耽下攪拌1δ小時，然後 反應混合物被濃縮。並且殘餘物以醋酸酸化，並且水層以 DCM萃取。有制被分離、乾燥、魏掉並且溶劑在^壓 下被蒸發，產生0.99克(97〇/〇)的中間體11〇。 實例Α25 a)[[(4-漠基-2-碗基笨基）曱基](5·經基戊基)_胺甲酸笨基 酯（中間體111)的製備 τ 氣基曱酸苯基甲酉旨（0·033莫耳)在RT下被逐滴添加 中間體50(最多0.0022莫耳）及三乙胺（〇〇4莫耳）在 148 1379835 DCM(l〇〇毫升）的混合物中，並且反應混合物在RT下攪 拌。添加水（100毫升）’並且混合物在RT下攪拌30分鐘。 有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。 殘餘物在氧化石夕膠上的管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3OH 99.5/0.5)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸 發，產生6.8克(68%)的中間體111。 b) [[2·胺基-4-溴基苯基）甲基](5-經基戊基)-胺曱酸苯基曱酯 (中間體112)的製備 在EtOAc(200毫升）中之中間體ιιι(〇·〇ΐ5莫耳）的混合 物’在50°C下以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在a塞吩(3毫升) 存在下氫化40小時。在Hz(3當量）吸收之後，催化劑被過 濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發，產生6·3克的中間體112。 c) [[2-[[6-(乙酿基氛基)-7-甲氧基-4-啥嗤琳基]胺基]_4_漠基 苯基]曱基](5-羥基戊基)-胺曱酸笨基甲酯^^^丨：丨)（中間體 113)的製備 在2-丙醇（適量）中之6·乙醯基氧基·4_氣基_7_曱氧基 -4-喹唑啉(〇.〇15莫耳）溶液，在⑼艽下被添加到在孓丙醇 (適量。)中之令間體112(0.015莫耳)溶液中，並且反應混合物 在70 C下攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且所得之 殘餘物在己燒中授拌。所得沉過遽掉並且被乾燥，產 生9.35克(98%)的中間體113，以氫氣酸鹽（1 : u單離。 ?[[2-[[6-(乙酿基氧基Η·曱氧基·4_啥唑啉基]胺基Μ•漠基 本基]曱基](5-氣基戊基)·胺曱酸苯基曱酷（中間體的製 備 ^ 149 1379835 曱烷磺醯氯(0.12莫耳），在rt下被添加到在丨_甲基_2-°比口各酮（50毫升）中之中間體113(〇 〇125莫耳）溶液中，並且 反應混合物在90。。下攪拌1小時。混合物被例入水(300亳 升）中，並且水層以EtOAc(3xl〇〇毫升）萃取。有機層被分 離:以水(2><100毫升}洗務、乾燥、過遽掉並且溶劑在減壓 下被蒸發。所得殘餘物以管柱色層分析（沖提液： DCM/CH3OH 99.5/0.5至94/6)純化。、純的部份被收集並且 參 溶劑在減壓下被蒸發，產生3.9克的中間體Π4。 貫例A26 a)N-[(4-氯基-2·確基笨基）乙酿基]胺基乙酸乙醋（中間體 的製備 ； 在DCM(50毫升）中之4•氣基j頌基苯醋酸(〇 _莫 耳)及1-經基-1H-笨并三唾(〇觀莫耳)於毁，以u，幾基 雙-1H -咪。坐(Ο.ΟΟΜ莫耳)處理，然而在1〇分鐘之後添加 DIPEA(〇·0051莫耳）’_以胺基乙酸乙醋氫氯酸鹽(0.0051 莫耳）。反應混合物被授拌2小時，並且以水(5〇毫升）、
NafO3溶液(30毫升)及！當量濃度Ηα洗滌。有機層被分 離、乾燥(MgS〇4)、過_並且溶劑在減壓下被蒸發。添加 DIPE(100毫升)以獲得殘餘物，並且在擾拌之後所得固體 被收集’產生1.1克的中間體115。 b)N-[(2-胺基-4-氣基苯基）乙醯基]胺基乙酸乙 116)的製備 瓶 在THF(25〇毫升）中之中間體115(0.023莫耳）的混合 150 9835 物’以Pt/C(2克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化。 在H2(3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸 發。所得殘餘物被懸浮於DIPE中，然後懸浮液在滞騰溫度 下攪拌、冷卻並且所要產物被收集，產生6.2克的中間體 116。 c) N-[(2-[[6-(乙酿基氧基)-7-甲氧基-4-°|：β坐琳基]胺基]本氣 基笨基]乙醯基]胺基乙酸乙酯（中間體117)的製備 在2·丙醇(5毫升）中之中間體85(0.00050莫耳)及中間 體116(0.00050莫耳）的混合物’在80 (3(油浴溫度)下、壓 力管中擾拌16小時’然後反應混合物被過滤，並且過滤殘 餘物被空氣乾燥，產生0.165克的中間體117。 d) N-[[4·氣基_2-[(6-羥基冬曱氧基_4·喹唑琳基]胺基]苯基] 乙醯基]胺基乙酸乙酯（中間體118)的製備
在NH3/CH3〇H(7當量濃度）(50毫升）中之中間體 117(0.0244莫耳）的混合物，在rt下擾掉隔夜，然後溶劑 在RT、減壓下被蒸發，所得之殘餘物在6〇°C下被乾燥（真 空）隔夜’產生8.2克(75%)的中間體118。 e)N-[[4_氣基-2_[[6_[3_[[(i，i_二曱基乙氧基)截基]胺基]丙氧 基]-7-曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]胺基乙酸乙酯 (中間體119)的製備 在DMA(20毫升）中之中間體118(0.00308莫耳)及碳酸 铯(0.00154莫耳）的混合物，在rt下被攪拌1小時，然後 添加N-(3-溴基丙基)胺曱酸酯（0.00308莫耳），並且反應混 合物在RT下攪拌1小時。添加額外的n -(3_溴基丙基)胺 151 1379835 ^ 甲酸酯（0.00308莫耳），所得之混合物在RT下攪拌隔夜。 混合物被過濾並且過濾殘餘物以DMA洗滌。濾液被組合 並且在減壓下被濃縮。粗製濃縮物以管柱色層分析（沖提 液：DCM/CIDOH 1〇_至純化。純的產物部份被收 集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生♦間體119。 f) N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)_7_甲氧基_4_喹唑啉基]胺基]_4_ 氯基苯基]乙醯基]-胺基乙酸乙酯（中間體12〇)的製備 在TFA(50宅升)及DCM(50毫升）中之中間體u9(〇.〇〇3 · 莫耳）的混合物，在RT下被攪拌丨小時，然後反應混合物 在減壓下被濃縮，並且以此濃縮物用於下一個反應步驟 中’而無進一步純化，產生中間體12〇。 g) N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)_7_甲氧基_4_喹唑啉基]胺基]_4_ 氯基苯基]乙醯基]-胺基乙酸（中間體121)的製備 在乙醇（15毫升)及水（1毫升）中之中間體12〇(〇 〇〇3莫 耳）的混合物被攪拌2小時，然後以此反應混合物用於下一 個反應步驟中，而無進一步純化，產生中間體121。 · 實例A27 a)5_[[(4-溴基-5-氟基_2_硝基苯基）曱基]胺基戊醇（中間體 U2)的製備 — 在N2反應：在1，2-二氯-乙烷（150毫升）中之4-溴基-5· 氟基-2-硝基苯醛(0.0379莫耳)及5_胺基_丨_戊醇(〇〇379莫 耳，97%)的混合物被攪拌2〇分鐘，並且在RT下添加 152 1379835
NaBH(OAc)3 (0.0417莫耳）’然後反應混合物在RT下擾拌 (2小時之後’添加額外的NaBH(〇Ac)3 (適量）。混合物以飽 和NaHC〇3溶液洗滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾 掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以管柱色層分析（沖提液： DCM/(CH3〇H/NH3)90/10)純化。純的產物部份被收集並且 溶劑被蒸發’產生10.5克的中間體122。 b) [(4-溴基-5_氟基-2-硝基苯基）甲基]胺基](5_羥基戊基)_胺 甲酸1,1-二甲基乙酯（中間體123)的製備 在DCM(2〇〇毫升）中之二碳酸雙（Μ·:甲基乙基）酯· (0.034莫耳）的溶液，被逐滴添力σ到在DCM(2〇〇毫升）中之 中間體122(0.031莫耳）的混合物中，並且所得之混合物被 反應4小時。反應混合物被以水洗滌，並且有機層被分離。 然後有機層被乾燥(MgS〇4)、過濾、掉並且溶劑被蒸發。殘餘 物以管柱色層分析（沖提液：DCM/CH3OH95/5)純化。產物 部份被收集並且溶劑被蒸發，並且與甲苯共同蒸發，產生 9.8克的中間體123。 c) [(2·胺基-4-溴基-5-氟基苯基）曱基](5-羥基戊基)_胺甲酸籲 U-二甲基乙酯（中間體124)的製備 在EtOAc(100毫升）中之中間體123(0.0022莫耳）的混 合物’在50。(：下以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(適 量)存在下氫化40小時。在H2(3當量）吸收之後，反應混合 物在dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被蒸發。殘餘物以管 柱色層分析（沖提液：DCM/CH3OH95/5)純化。純的產物部 份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.623克的中間體124。 153 1379835 d)[f-[[6-(乙酿基氧基)甲氧基_4_啥唾嚇基]胺基⑷臭基 -5-氟基苯基）甲基](5_經基戊基)·胺甲酸u二甲基乙 間體125)的製備 在乙腈（3毫升）中之中間體85(0.00154莫耳）的混合 物，被加溫到6(TC，並且在6(rc下逐滴添加在乙猜(3毫升） 中之中間體124(0.00154莫耳）的溶液。反應混合物在航 下被搜拌30》鐘’然後冷卻至RT。溶劑被蒸發並且殘 φ 餘物在Blotge上管柱色層分析（沖提液：dcm/ch3oh)而純 化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0 800克 的中間體125。 溴基-5-氟基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基] 苯基]甲基](5-羥基戊基）_胺甲酸u_二甲基乙酯（中間體 126)的製備 在水(5毫升）中之碳酸鉀(0.00105莫耳)溶液被逐滴添 加到在甲醇(50毫升）中之中間體^5(0.00105莫耳）的混合 物中，然後反應混合物在RT下攪拌1小時。溶劑被蒸發並 鼸且殘餘物以DCM萃取。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過 濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以在Biotge上管柱色層分析 (沖提液：DCM/CH30H)純化。純的產物部份被收集並且溶 劑被蒸發，產生0.590克的中間體126。 印7·溴基-16-氟基-9，10，11，12，14，19-六氫-20-甲氧基_4,6-乙 烯一又基嘧咬并[4,5七][6，1，12]苯并氧雜二氮雜環十五因 -13(8H)-綾睃ι，ΐ-二曱基乙酯（中間體127)的製備 在乾THF(70毫升）中ADPP(0.00166莫耳）的混合物， 154 =K下在冰浴上冷卻到，然後添加三丁基鱗⑴刪的 莫耳）’並且混合物在5ΐ下攪拌5分鐘。在乾THF(1〇毫 升）中之中間體126(0.00055莫耳）的溶液被緩慢逐滴地添 加，並且反應混合物在5°C下攪拌20分鐘，然後被容許冷 部達到RT。混合物在RT下麟3小時，並且溶劑被蒸發。 殘餘物以管柱色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H)純化。純的 產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生中間體127。 實例A28 a) N-[[2-[[6-(2-溴基乙氧基-4-喹唑啉基]胺基]_4_氣苯基]乙 酿基)-胺基乙酸乙酯（中間體128)的製備 在DMF(120毫升）中之中間體118(〇 〇138莫耳)及碳酸 鉋(0.0690莫耳）的混合物，在RT下被攪拌3〇分鐘，然後 添加1，2-二溴基-乙院(0.117莫耳），並且反應混合物在rT 下攪拌隔夜。溶劑在減壓下被濃縮，並且殘餘物與甲苯共 同蒸發’所得之殘餘物在DIPE中攪拌並且所要產物被過濾 掉’產生6.9克(91%)的中間體128。 b) N-[[4-氯基·2_[[7-甲氧基_6-[2-([〇(4-嗎啉基）乙基]胺基] 乙氧基)-4-查唑啉基]胺基]苯基]乙醯基；胺基乙酸乙醋（中 間體129)的製備 在乙醇(20毫升）中之中間體128(0.00181莫耳)及4-嗎 琳乙烧胺(0.00907莫耳）的混合物，在微波烘箱、1〇〇。〇下加 熱90分鐘，然後反應混合物以RP高效液態色層分析純化。 產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生〇·39克(36%)的 155 1379835 中間體129。 c)N-[[4-氯基-2-[[7-甲氧基-6-[2-([[2-(4-嗎啉基）乙基]胺基] 乙氧基)-4-啥嗤琳基]胺基]苯基]乙醯基]-胺基乙酸（中間體 13〇)的製備 在乙醇(20毫升)及水(20毫升）中之中間體129(0.00065 莫耳)及LiOH.H2〇(0.0032莫耳)的混合物’在RT下被檀拌 2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體13〇(以此 用於下一個反應步驟中，而無進一步純化）。 % 實例A29 a) 4-氟基苯曱酸5-[(4-氟基苄醯基)胺基]_2_硝基苯酯（中間 體131)的製備 在DCM(100毫升）中的5-胺基-2-硝基驗(0.032莫耳） 及三乙胺(0.065莫耳）溶液，在RT下攪拌，然後逐滴添加 在DCM(10毫升）中的4-氟基苄醯氣(0.065莫耳），並且反應 混合物在RT下攪拌1天。混合物以1當量濃度hci洗滌2 次及水一次》有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶礙 劑被蒸發。所得之殘餘物在乙醇/己烷(50/50)中攪拌、被過 濾掉並且被乾燥’產生5.25克的中間體131。 b) 4-氟基-N-(3-經基-4-硝基苯基)苯醯胺（中間體132)的製備 在甲醇(80毫升）中之中間體131(〇 〇132莫耳）的混合物 在RT下攪拌’然後添加在曱醇（10毫升）中之NaOCH3 30%(0.0132莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌3()分鐘，並 且有機溶劑在減壓下被蒸發。所得濃縮物在1當量濃度HC1 156 中檀拌’然後所得沉澱被過濾掉、以水洗滌並且在6(rc下 乾燥（真空），產生3 3克的中間體132。 c) N-[3-[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]_4_補基笨基)·4•氟基苯 醯胺（中間體133)的製備 在DMA(l〇〇毫升）中之中間體i；32(〇.〇ii莫耳)及碳酸 鉀(0.012莫耳）的混合物，在60〇c下攪拌1小時，然後添加 醋酸6-溴基己酯(0012莫耳）’並且在6〇〇c下攪拌18小時。 添加額外的6-漠基己酯（0.300克），並且混合物被再攪拌5 小時。所得混合物被倒入冰水中，並且以Et〇Ac萃取。有% 機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸 發’產生4.6克的中間體133。 d) N-[3-[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]_4·胺基苯基)_4_氟基苯 醯胺（中間體134)的製備 在封閉容器中之甲醇(75毫升)裡之中間體133(0.0024 莫耳）的混合物’在5(TC下以Pt/C 10%(1克)做為催化劑、 在。塞吩（1聋升)存在下鼠化隔仪。在H2(3當量）吸收之後， 催化劑被過渡掉’產生遽液(I)。在封閉容器中之THF(75 · 毫升)裡之中間體133(0.0024莫耳）的混合物，在50〇c下以 Pt/C 1〇%(1克)做為催化劑、在D塞吩(1毫升)存在下氫化。 在H2(3當量）吸收之後’催化劑被過濾掉，並且產生濾液 (II)。渡液(I)及滤液(II)被組合，並且在減壓下被蒸發，產 生1.85克的中間體134。 e) N-[3-[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]-4-[[6-(乙醯基氧基)-7· 曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]-4-氟基苯醯胺（中間體135) 1379835 的製備 在2-丙醇(80毫升）中之中間體85(0.0048莫耳)及中間 體134(0.0048莫耳）的混合物，在80。(：下被攪拌1小時，然 後所得沉激被過遽掉、洗務並且乾燥，產生1.15克的中間 體 135。 f)4_氟基-Ν-[3·[[6-(乙醯基氧基）己基]氧基]_4-[[6_(乙醯基氧 基)-7-曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]_苯醯胺（中間體136) 的製備 在水(4毫升)及曱醇(40毫升）中之中間體135(0.0019莫 耳)及碳酸鉀(0.0038莫耳）的溶液，在5〇°c下攪拌1小時， 然後添加在水(2毫升）中之碳酸鉀(〇·26克）的溶液，並且反 應混合物被擾拌4小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且所得 殘餘物被溶解於醋酸(100%)中。在授拌3〇分鐘之後，溶劑 被蒸發’並且粗製殘餘物在DCM中攪拌。所形成沉澱被過 濾掉、洗滌，並且在水中攪拌。所獲得之沉澱被過濾掉、 洗滌並且在60°C下乾燥（真空）’產生〇.650克(66%)的中間 體 136。 實例A30 a)N-[(4-氯基-2-硝基苯基）乙醯基]_2_曱基苯胺乙酯（中間體 137)的製備 在DCM(20毫升）中之4-氣基-2-硝基苯醋酸(0.00456 莫耳）、1-羥基-1 Η -笨并三唑(〇 00456莫耳）、i，i，_羰基雙 •1Η-咪唑(0.00456莫耳）及DIPEA(〇 〇〇456莫耳）混合物，在 158 1379835 RT下被攪拌15分鐘，然後添加2_甲基笨胺乙雖刪56 莫耳），並且反應混合物在RT τ被㈣過—個週末、以飽 和碳酸鉀溶液絲2次、1當量濃度HC1絲2次及水洗 一次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被蒸 發，產生中間體117。 ’-[(2-胺基-4-氯基_2_確基苯基）乙酿基]_2_甲基苯胺乙酉旨 (中間體138)的製備 在乙醇（25莫耳）及THF(25毫升）中之中間體 137(0.000456莫耳）的混合物，在5(rc下以pt/C5%(〇 5克） 做為催化劑、在噻吩(0.3毫升)存在下氫化。在H2(3當量） 吸收之後，催化劑被過滤掉，並且滤液被蒸發，產生 克的中間體138。 c) N-[[2-[[6·(乙驢基氧基)_7·甲氧基_4_喧唾琳基]胺基_4_氯 基苯基）乙醯基]-2-曱基苯胺乙酯（中間體139)的製備 在乙腈(25毫升）中之中間體138⑴0022莫耳)及中間體 85(0.0022莫耳）的混合物，在8〇。〇下被擾拌2小時。溶劑 被蒸發並且所得殘餘物以快速管柱色層分析（沖提液： DCM/CHWH 100/0至95/5)純化，然後產物部份被收集並 且溶劑被蒸發，產生0.68克的中間體139。 d) N-[[4·氣基·2-[[6·經基曱氧基-/μ啥α坐淋基]胺基】苯基] 乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯（中間體14〇)的製備 在CHsOH/NH3 (7當量濃度)(1〇毫升)及甲醇（1〇毫升） 中之中間體139(0.0013莫耳）的混合物，在RT下攪拌18 小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，產生0.600克的中間體 159 1401379835 丄7[[甲二曱基乙氧基遣基]胺基]乙氧 」-甲减·4+坐琳基]胺基]苯基]乙酿基峰甲基苯胺 乙酉曰（中間體141)的製備
在DMA(20毫升）中之中間體14〇(〇_莫耳)及碳酸 難_3莫耳）的混合物，在RT下被擾拌45分鐘然後 添加(2_漬乙基)胺曱酸二甲基乙醋(0.0014莫耳），並且 混合物被麟4小時。添加額外的(2_漠乙基)胺甲酸u· 一甲基乙_施4莫耳），並且反應混合物在RT下被㈣ 隔夜。所得沉麵過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體 141(全量，以此用於下一個反應步驟中）。
[[2-[[6-(2-胺基乙氧基）_7_甲氧基_4_喹。坐琳基]胺基]_4_ 氯苯基]乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯（中間體142)的製備 在TFA(15毫升）及DCM(15毫升）中之中間體 141(0.0013莫耳）的溶液，在RT下被攪拌丨小時’然後溶 劑被蒸發，產生0.670克的中間體142。 g)N-[[2-[[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基_4_喹唑啉基]胺基]_4_ · 氯苯基]乙醯基]-2-曱基苯胺（中間體143)的製備 在乙醇(20毫升)及水（1毫升）中之中間體142(〇 〇〇13莫 耳）及LiOH.H2〇(0.0039莫耳）的混合物被加熱，並且在4〇。〇 下攪拌1小時，然後添加額外的Li〇H.H20(0.01192莫耳）， 並且反應混合物被攪拌3小時。再添加Li〇H.H2O(0.00477 莫耳）’並且所得之混合物在40°C下搜掉1小時。最後，溶 劑在減壓下被蒸發，產生中間體143(全量）。 160 1379835 實例A31 a)N-[(2-胺基-4-氣苯基）甲基]-β-丙胺酸曱g旨（中間體144)的 製備 在曱醇（100毫升）中之β-丙胺酸曱酯氫氯酸鹽（0 020莫 耳）、4-氣基-2-墙基笨路(0.010莫耳)及氟化錦(0 019莫耳） 的混合物，在50°C下以Pt/C(l克)做為催化劑、在噻吩（i 毫升、4%在2-丙醇中）存在下氫化4小時。在H2(4當量） 吸收之後’反應混合物在dicalite梦藻土上過慮，然後遽液 以DCM洗條並且溶劑被蒸發所得之殘餘物被溶解於曱醇 中’並且以此用於下一個反應步驟中，產生中間體144。 b)N-[(2-胺基-4-氯苯基）甲基]_N-[(1，1-二曱基乙氧基）幾 基]β-丙胺酸曱酯（中間體145)的製備 二碳酸第三-丁酯（0.060莫耳）被添加到中間體 144(0.020莫耳）中，並且反應混合物被攪拌丨小時，然後添 加nhvchwh ’並且混合物被攪拌1小時。溶劑被蒸發， 亚且乾燥的殘餘物在氧化矽膠上過濾、以DCM為沖提液。· 過濾殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被 收集’並且溶劑被蒸發，產生1.206克(36%)的中間體145。 =ν-[[2-[[6-(乙醯基氧基)曱氧基喹唑啉基]胺基]_4•氯 苯基]甲基]-N-[(l，i_二曱基乙氧基）羰基]β_丙胺酸甲酯（中 間體146)的製備 在乙腈(40亳升）中之中間體145(0.0035莫耳）的溶液被 加熱到8〇ΐ ’然後添加中間體85(0.0035莫耳），並且反應 161 1379835 犯合物在80 C下被赫4小時最後，溶劑被蒸發至乾， 產生中間體146(以此用於下-個反應步驟中）。 d) N-[[4-氯基_2|經基_?_甲氧基斗啥嗤琳基]胺基]苯基] 甲基]-N-[(l，l-二曱基乙氧基）幾基]丙胺酸甲醋（中間體 14乃的製備 NH3/CH3〇H(7當量濃度攸〇35莫耳)被添加财甲醇 (5毫升）中之中間體146(〇.〇〇35莫耳）的溶液中，並且反應 此ό物在RT下被授拌3〇分鐘。溶劑被蒸發，並且所得之 殘餘物被溶解於甲醇中。添加mpE，並且所得沉殿被過遽 掉亚且乾燥’纽〇_9125克。第二缝穫以添加庚烧到濾 液而獲得，產生0.8794克（共93%)的中間體147。 e) N-[[4-氯基-2-[[6_[3_u_: f基&氧基）幾基]胺基]丙氧 基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]曱基二甲基 乙氧基)羰基]β-丙胺酸甲酯（中間體148)的製備 碳酸鉋(0.00775莫耳)被添加到在乾DMF(15毫升）中之 中間體147(0.00155莫耳)溶液裡，並且混合物在RT下被授 拌15刀鐘，然後添加(3_溴丙基）胺甲酸1，丨_二曱基乙酯 (0.00155莫耳），並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜。所 得殘餘物被溶解於DCM中。此溶液被緩慢地過濾，並且濾 液以DCM洗滌，產生中間體148(以此用於下一個反應步 驟中）。 f) N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基]_7_甲氧基_4_喹唑啉基]胺基]4_ 氣基笨基]甲基]-β-丙胺酸氫氣酸鹽（1 : 1)(中間體149)的製 162 1379835 備 將水(4毫升）添加到在二α寻茂（10毫升）中之中間體 148(0.00155莫耳）溶液裡，然後添加氫氯酸（4亳升， 36-38%)，並且反應混合物被攪拌，直到氣體的產生停止。 添加額外的氫氯酸(2毫升，36-38%)，並且反應混合物在封 閉容器中攪拌8小時。最後，溶劑被蒸發，產生中間體149丨以 此用於下一個反應步驟中）。 實例A32 % a) l-[(4-氣基-2-石肖苯基）甲基]-(R)脯胺酸ΐ，ΐ-二曱基乙酿（令 間體150)的製備 肆(2-丙酸根)鈦(0.011莫耳)被添加到在DCM(30毫升） 中之D-)脯胺酸1，1-二甲基乙酯氫氣酸鹽(0010莫耳)及在 DCM(30毫升）中之(0.010莫耳)4-氣基-2-硝基苯酸(0.010莫 耳）溶液裡’然後混合物在RT下被攪拌1小時，然後添加
NaBH(OAc)3 (0.011莫耳）。反應混合物在rt下攪拌2小 時’然後添加水。混合物在P2玻璃濾器上過濾，並且以· DCM洗滌’然後有機層被分離’並且水層以DCM萃取2 次。有機層被組合、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生 中間體150(如此地被用於下一個反應步驟）。 b) l-[(2-胺基-4-氯基-2-石肖苯基）甲基]_(r)脯胺酸二甲基 乙酯（中間體151)的製備 在乙醇（100毫升)及THF(50毫升）中之中間體丨5〇(〇.〇1 莫耳）的混合物，以Pt/C(l克)做為催化劑、在噻吩(丨毫升、 163 1379835
心在酬中}存在下氫化。在邮當量〉吸收之後催化 背I被過滤掉，亚且滤液被蒸發”I餘物以Rp高效液態色層 分析純化，紐㈣部份魏集，ϋ且有祕脈蒸發。 所得濃縮物被過_，並且過_餘物以水祕，在烘箱 中乾燥，產生L0453克(34%)的中間體151。遽液以DCM 洗蘇並且水層以DCM萃取。_有機層被乾縣於碳酸钟
上過滤，產生0.0480克的中間體κι。 c)l-[[2-[[6-(乙醯基氧基)_7_甲氧基4啥嗤琳基]胺基]斗氯 基苯基）甲基]-(R)脯胺酸1，1_二曱基乙酯（中間體152)的製 備
中間體85(0.001莫耳)被添加到在2_丙醇(適量）中之中 間體151(0.001莫耳)溶液裡，並且反應混合物被攪拌2小 時，並且溶劑被蒸發。添加額外的中間體85(〇.〇185莫耳) 到先前製備的反應混合物中，然後混合物被再攪拌一小 時，並且溶劑被蒸發，產生中間體152。 d)l-[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基_4_喹唑啉基）胺基]苯基] 曱基]-(R)脯胺酸1，1-二甲基乙酯（中間體153)的製備 NH3/CH3〇H(10毫升)被添加到中間體152(0.001莫耳) 中，並且反應混合物被搖晃1小時，並且溶劑被蒸發，產 生中間體153(如此地被用於下一個反應步驟）。 氣基-2-[[6-(3-氰基丙氧基)_7_曱氧基-4-喹唑啉基)胺 基]苯基]曱基]-(R)脯胺酸1山二曱基乙酯（中間體⑼)的製 備 中間體153(0.0005莫耳）、4-溴基-丁烷腈(〇·〇4亳升) 164 1379835 及碳酸铯(0.815克）的混合物’在RT下被攪拌隔夜，並且 反應混合物在50°C下攪拌30分鐘。添加額外的心漠基丁 烷腈(0.009毫升）’且反應混合物在RT下攪拌4小時，且 在50°C下再15分鐘。溶劑被蒸發’並且殘餘物被溶解於 DCM中。此溶液在dicalite矽藻土上過濾，並且滤液被蒸 發，產生中間體154。 ' f) l-[[2-[[6-(4-胺基丁氧基)-7-甲氧基-4-啥唾琳基）胺基] 氣本基]曱基]-(R)脯胺酸1，1-二甲基乙酉旨（中間體155)的製 備 衣% 在CH3OH/NH3 (40毫升）中之中間體154(0.0005莫耳） 在14°C下、以雷尼鎳（催化量）做為催化劑、、在噻吩(〇1 毫升)存在下氫化。在H2(2當量）吸收之後，催化劑被過滤 掉’並且濾液被蒸發，產生中間體155。 g) l-[[2-[[6-(4-胺基丁氧基)-7-曱氧基-4-啥嗤琳基）胺基]-4-氣苯基]曱基]-(R)脯胺酸.TFA(1 : 1)(中間體156)的製備 在TFA/DCM/TIS(90/8/2)(5毫升）中之中間體155(殘餘 里）的浴液被授掉7-8小時’然後溶劑被蒸發’並且所得之 殘餘物在烘箱中被乾燥隔夜’產生中間體156，以三說醋 酸鹽單離。 實例A3 3 a)1^;氣基-5-氟基-2-硝苯基）曱基]_(s)脯胺酸1，1-二曱基 乙酯（中間體157)的製備 在DCM(30毫升）中之L-脯胺酸1，卜二曱基乙酯（〇 01〇 165 1379835 莫耳)及4-氣基-5-氟基-2-硝基-苯醛(o.oio莫耳）的溶液，被 冷卻到0C，並且添加肆(2-丙酸根)鈦(o.oio莫耳），然後反 應混合物在RT下被攪拌1小時，並且添加NaBH(〇Ac)3 (0.011莫耳）。反應混合物在RT下攪拌3小時，並且添加 額外的肆(2-丙酸根)鈦(0.010莫耳)及NaBH(〇Ac)3 (0.010莫 耳）。所得混合物在RT下被攪拌6小時。添加水，並且混 合物被過濾，並且有機層被分離、過濾掉並且溶劑被蒸發。 產生中間體157(如此地被用於下一個反應步驟）。 b) l-[(2-胺基-4-氯基-5-氟基苯基）甲基]_(s)脯胺酸^丨-二曱 基乙酯（中間體158)的製備 ’ 在EtOAc醇（150毫升）中之中間體157(〇 〇〇9莫耳）的混 合物，以Pt/C5%(l克)做為催化劑、在噻吩（1毫升、4%在 DIPE中）存在下氫化。在h2(3當量)吸收之後，催化劑被過 濾掉，並且濾液被蒸發。殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化，然後產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。所得濃 縮物被過濾掉、以水洗滌並且乾燥，產生丨1286克(34〇/ 的中間體158。 ° c) l-[[2_[[6_(乙酿基氧基)_7_曱氧基4啥唑啉基]胺基]{氯 基-5-氟基苯基）曱基]-(S)脯胺酸ι，；μ二曱基乙酯（中間體Μ 的製備 中間體85(0.001莫耳)被添加到在2_丙醇(適量）中之中 間體158(0.001莫耳)溶液4里’然後反應混合物被攪拌2小 時，並且溶劑被蒸發，產生中間體159(如此地被用於下一 個反應步騾）。 166 1379835 d) l-[[4-氯基-5-氟基-2-[(6-羧基-7-曱氧基-4-啥唾琳基)胺基] 苯基]曱基]-(S)脯胺酸1，卜二曱基乙酯（中間體160)的製備 NH3 /CH3〇H(10毫升)被添加到中間體159(0.001莫耳） 中，並且反應混合物被搖晃1小時，並且溶劑被蒸發，產 生中間體160(如此地被用於下一個反應步驟）。 e) l-[[4-氣基-2-[[6-[3-[[(l,l-二曱基乙氧基)羰基]胺基]丙氧 基-7-曱氧基-4-啥唾琳基）胺基]-5-氟基笨基]曱基]_(§)脯胺 酸1,1-二曱基乙酯（中間體161)的製備 中間體160(0.0005莫耳）、（3-漠基丙基)胺甲酸u•二% 曱基乙酯（0.12328毫升）及碳酸鉋(0.815克）的混合物，在 RT下被攪拌隔夜’並且反應混合物在50°C下攪拌30分鐘。 添加額外的（3-溴基丙基）胺曱酸1，1_二曱基乙g旨（〇〇13 克），且反應混合物在RT下攪拌4小時，且在5(rc下再15 分鐘。溶劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於DCM中。此溶液 在dicalite石夕藻土上過遽，並且濾液被蒸發，產生中間體 161。 ί)1-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)_7_曱氧棊冰啥唾琳基）胺基]_4-嫌 氯基-5-氟苯基]曱基]-(S)脯胺酸.TFA鹽（1 : ι)(中間體m2) 的製備 在TFA/DCM/TIS(90/8/2)(25毫升）中之中間體161(殘 餘量）的溶液被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發，並且所得之殘 餘物在80°C烘箱中被乾燥隔夜，產生中間體162，以三氣 醋酸鹽單離。 167 1379835 實例A3 4 a) N-[(2-胺基-4-氯基苯基）曱基]-5-己醯胺（中間體163)的製 備 、 在DCM(100毫升）中之5-己酸(0.0075莫耳）及pL_Dcc 樹脂（0.015 莫耳；Polymer Laboratories : 3417)的混合物， 在RT下攪拌15分鐘，然後添加2-胺基-4-氯基苯甲燒胺 (0.01125莫耳），並且所得混合物被攪拌3小時。添加聚苯 乙蝉甲基異氰酸酯（0.01125 莫耳；Novabiochem: 01-64-0169) 之後，反應混合物被攪拌4小時、過濾然後溶劑被蒸發， 產生1.43克(76%)的中間體163。 b) N-[[4-氯基-2-[(6-經基-7-曱氧基-4-喧·1坐琳基）胺基]笨基] 甲基]-5-己醯胺（中間體164)的製備 在2-丙醇(20毫升）中之中間體163(0.0057莫耳)及中間 體85(0.0052莫耳）的溶液，在80°C下攪拌5小時，然後混 合物被冷卻。添加在曱醇(20毫升）中之7當量濃度NH 3 , 並且反應混合物在RT下攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發， 產生1.5克的中間體164。 c) N-[[4-氯基-2-[[7-甲氧基-6-(4-戊基氧基)-4-喧唾琳基）胺 基]苯基]甲基]-5_己醯胺（中間體165)的製備 在DMF(20毫升）中之中間體164(0.0018莫耳)及碳酸 鉋(0.0090莫耳）的混合物被攪拌15分鐘，然後添加5_溴基 -1_戊烯(0.0021莫耳），並且反應混合物在RT下攪拌隔夜。 添加水及DCM，並且層被分離。有機層以10%擰檬酸溶液 及鹽水洗滌，然後被乾燥(MgS04)、過濾並且溶劑被蒸發。 168 1379835 然後殘餘物(0.694克）以RP高效液態色層分析純化。產物 部份被收集’並且溶劑被蒸發，產生〇,27〇克的中間體165。 實例A3 5 a) [l-[[[4-氯基-2-硝基笨氧基）曱基]胺基]羰基]_3-丁烯 基]-(S)胺甲酸1，1-二甲基乙酯（中間體166)的製備 六氟磷酸(1-)1-[雙(二甲基胺基)亞曱基Η Η 苯并三唑 鹽3-氧化物(0.0056莫耳）’被緩慢添加到在DMF(25毫升） 中之2_[[(1，1-二曱基乙氧基）幾基]胺基]-4-戊酸(0.0046莫^ 耳）、1-羥基-1H-苯并三唑(0.0056莫耳)及DIPEA(0.93毫升） 溶液，然後反應混合物在RT下被攪拌3小時。混合物以 Et0Ac(200亳升)稀釋，然後以10%擰檬酸溶液(50毫升）、 水(50毫升）、以飽和NaHC〇3溶液(50毫升）鹽水(5〇毫升） 及洗滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且溶劑被 蒸發’產生2.00克(100%)的中間體166。 b) [H[[2-胺基-4·氣基苯基）曱基]胺基]幾基]_3_丁烯基Hs) 胺曱酸1,1-二甲基乙酯（中間體167)的製備 _ 在乙醇(50毫升）中之中間體166(0.003莫耳)及氯化錫 (II)二水合物（0.015莫耳）的混合物在60°C下被攪拌90分 鐘，然後反應混合物被倒入水中，然後以曱苯萃取。有機 層被分離、乾燥(MgSCXO、過濾掉並且溶劑被蒸發（真空）， 產生中間體167。 C)[H[[[4·氯基_2_[(6·羥基甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基] 曱基]胺基Μ基]-3-丁烯基]-(S)胺曱酸1，1-二甲基乙酷（中 169 1379835 間體168)的製備 在2-丙醇(150毫升）中之中間體167(0.003莫耳)及中間 體85(0.0025莫耳）的溶液，在55°C下攪拌隔夜，然後混合 物被冷卻。添加在曱醇(50毫升）中之7當量濃度NH3，姐 且反應混合物在RT下攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發’產 生2.17克的中間體168。 d)[l-[[[[4-氣基-2-[(7-曱氧基-6-(戊烯基氧基)-4_喹唑啉基] 胺基]苯基]甲基]胺基]裁基]_3_丁烯基]-(S)胺曱酸l，l-二甲 基乙酯（中間體169)的製備 在DMF(30毫升）中之中間體168(0.0015莫耳)及碳酸 铯(0.0075莫耳）的溶液，在RT下被攪拌μ分鐘，然後添 加5-漠基-1-戊烯(0.0018莫耳）’並且反應混合物在RT下攪 拌24小時。添加水及DCM，層被分離。有機層以1〇0/〇檸 檬酸溶液及鹽水洗滌，然後其被乾燥(MgS04)、過濾並且溶 劑被蒸發’產生中間體169。 實例A3 6 a)5-[2-(2-胺基-4-氣苯基]乙氧基]醋酸^戊自旨（中間體17〇) 的製備 反應(I):在1,2-二氯-乙烷(30毫升）中之2,6-雙（1,1-二 曱基乙基;Μ定(〇.〇 12莫耳)及4-氯基_2_硝基苯乙醇(〇.〇1莫 耳）的混合物在Ν2及Ot下被攪拌，然後在〇。(：下逐滴添加 在1，2_二氯-乙燒(10毫升）中之三氟醋酸酐(〇 〇11莫耳）的混 合物在RT下攪拌1小時，產生混合物(I)。反應(II):在1，2- 170 1379835 二氯-乙燒(30毫升）中之單醋酸i，5-戊烷二酯被逐滴添加到 混合物(I)中，所得混合物在65。(：下再攪拌1小時。在冷卻 之後’添加水，並且混合物被分佈在乙醇/DCM之間。有 機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。所獲得之殘 餘物以快速管柱色層分析（沖提液：DCM/CH3OH 100/0、 98/2)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生混合物 (II)。混合物(II)在THF(50毫升）中的混合物，在5〇ΐ下以 Pt/C(l克)做為催化劑、在嘆吩(1毫升)存在下氫化。在^2(3 當量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。所獲 得之殘餘物以在P2玻璃濾器上的氧化矽膠上純化（沖提 液：己烷/EtOAc 80/20、70/30)。產物部份被收集並且溶劑 被蒸發，產生1.5克的中間體170。 b) 4-[[2-[2-[[5-(乙醯基氧基）戊基]氧基]乙基]_5_氣苯基]胺 基]-7-曱氧基-醋酸6-噎β坐琳醋（中間體171)的製備 在二号茂(20毫升）中之中間體17〇(〇.005莫耳)及中間 體85(0.005莫耳）的混合物，在80¾下反應16小時，然後 溶劑被蒸發，產生中間體171。 c) 4-[[5-氯基-2-[2-[(5-羥基戊基）氧基]乙基]苯基]胺基]_7甲 氧基-6-喹唑啉醇（中間體172)的製備 在水(20毫升)及曱醇(50毫升）中之中間體171(殘餘量） 及碳酸鉋(5克）的混合物，在RT下被攪拌隔夜，然後添加 水並且混合物以DCM萃取。有機層以水洗條2次、然後乾 燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。添加曱笨，再蒸發溶劑，產 生2克的中間體172。 β 171 1379835 實例A3 7 a) [3-(4-氯基-2-硝基苯基)-2-丙炔基]-胺曱酸丨山二曱基乙 酯（中間體173)的製備 在二乙胺(300毫升）中之1·溴基·4_氣基_2_硝基苯(〇 15 莫耳）、二氯雙（三苯基膦基）-鈀（〇.〇〇75莫耳）及碘化銅 (1)(0.0075莫耳）的混合物，在50^下攪拌，並且添加2丙 炔基-胺甲酸1,1-二甲基乙酯（0.375莫耳)被逐滴添加，然後 反應混合物在50。(：下攪拌2小時，並且溶劑被蒸發。殘餘 物在水中吸收，並且混合物以Et〇Ac萃取。有機層被分離、 乾燥、過濾掉並且蒸發溶劑。殘餘物以以管柱色層分析純 化兩次（沖提液：己烷/Et〇Ac 80/20)。產物部份被收集並且 溶劑被蒸發。所得之殘餘物(31.8克)在己烷中攪拌，並且所 得之〉儿殿被過濾掉並且被乾燥，產生31 5克(67 6%)的中間 體 173。 b) [3-(2-胺基-4-氣基苯基）丙基]•胺曱酸込丨-二曱基乙酯（中 間體174)的製備 ’ 土 曰 在THF(200毫升）中之中間體173(〇 〇4莫耳）的混合 物，在50t下以Pt/C(3克)做為催化劑、在噻吩（1毫升)（同 N* ’催化劑被更換2次)存在下氫化。在氏(6當量）吸收之 後，催化劑被過滤掉並且遽液被蒸發，產生（66%)中間體 174。 c) [3-[2_[[6-(乙醯基氧基甲氧基+啥哇喻基]胺基]冰氯 基苯基)丙基]-胺甲酸U-二甲基乙酿（中間體175)的製備、 172 在乙腈（100 $升）中之中間體174(〇 〇4莫耳)及中間體 85(0.035莫耳）的混合物，在75〇c下被反應3小時並且反 應混合物被冷卻、_濃縮。添加mpE，並且混合物被檀 掉2小時。所得沉殿被過據掉並且乾燥，產纟i2 2克(69 6%) 的中間體175。 d)[4-[[H[5-a基-2-[3-[[(1山二曱基乙氧基）幾基]胺基]丙 基]苯基]胺基]-7-曱氧基喹唑啉基]氧基]丁酸乙酯（中間 體Π6)的製備 在水(1毫升)及甲醇(1毫升）中之中間體175(：0.00〇2〇莫· 耳）及碳酸鉀(0.00072莫耳）的混合物，在rt下攪拌16小 時，然後溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，然後混合物 以NaOAc t和’並且以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、 過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0 850克的中間體176。 d)[4-[[4-[[2-(3-胺丙基)-5-氯苯基]胺基]7-甲氧基-6-喹唑啉 基]氧基]丁酸（中間體177)的製備 在THF(10毫升)/HC136%(2毫升)/水(3毫升）中之中間 體176(0.010035莫耳）的混合物，在RT下反應16小時，然· 後溶劑被蒸發。所獲得之殘餘物在乙腈中被攪拌’然後所 得沉澱被過濾掉並且乾燥，產生0.200克的中間體176。 實例A3 8 a)[3-[4-氯基-2-[(6·羥己基-7-甲氧基喧唾琳基)胺基] 苯基丙基]·胺甲酸1，1·二f基乙酯（中間體178)的製備 在水(250毫升)及甲醇(200毫升）中之中間體175的氫 173 1379835 氯酸鹽(0.056莫耳)及碳酸鉀(25克）的混合物，在RT下^ 拌6小時，然後溶劑被蒸發。殘餘物在小量水中被吸收見 然後添加Na〇Ac(25克）’並且以DCM/CHsOH萃取。有機 層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。所得殘餘物在 DIPE中攪拌’並且在過濾之後，過濾殘餘物被乾燥，產生 23.5克(91.5%)的中間體178。 b) 4-[[2-(3-胺基丙基)-5-氯基苯基]胺基-7-甲氧基噎唾琳 醇.HC1(1 : 1)(中間體179)的製備 在曱醇（50毫升）及HC1/2-丙醇（10毫升）中之中間體% 178(0.015莫耳）的混合物，在rT下被攪拌16小時，然後 溶劑被蒸發。所獲得之殘餘物在DIPE中攪拌，並且在過遽 之後’過濾殘餘物被乾燥，產生6.1克(94.6%)的中間體 179，以單氩氣酸單離。 c) N-[3-[4-[(6-羥基_7_曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]丙 基]-2-[(2-羥基乙基)胺基]乙醯胺（中間體180)的製備 中間體 179(0.02 莫耳）、DMF(100 毫升)及 DIPEA(〇.l 莫耳）的混合物’在〇_l(TC下被攪拌，然後逐滴添加在· DCM(10毫升）中之溴基乙醯基氣(0.05莫耳）混合物，並且 反應混合物在RT下授拌2小時’產生混合物(I)。逐滴添 加DMF(20毫升）中之2-胺基-乙醇(〇_2莫耳）的混合物到混 合物(I)中，並且所得混合物在6〇。(：下攪拌5小時。溶劑被 蒸發’並且所獲得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化。 產物部份被收集’並且溶劑被蒸發，產生10.7克的t間體 180。 174 1379835 d)[2-[3-[4-氣基-2-[(6-羥基_7-曱氧基-4-喹唑啉基]胺基]笨 基]丙基]胺基]-2氧代乙基(2·羥基乙基)胺甲酸^二曱基 乙酯（中間體181)的製備 1 在DCM(50毫升）中之中間體180(0.0043莫耳）的混合 物被擾拌’並且添加在二碳酸雙（1,1_二甲基乙酯）(〇 〇〇46 莫耳）’然後反應混合物被攪拌2小時，並且溶劑被蒸發。 殘餘物在小量水中被吸收，並且混合物以DCM萃取。有機 層被为離並且浴劑被条發。所得殘餘物在曱醇中被吸收， 然後添加CH3〇H/NH3。殘餘物在玻璃遽器上過濾（沖提液： DCM/CH3〇H 90/10)。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發’ 產生0.500克的中間體181。 實例A3 9
(申間體182)的製備 在DMF(80亳升）中之中間體179(0.016莫耳）的混合物 被攪拌，並且添加DIPEA(0.040莫耳），產生溶液（*)。2_(3,5_ 一甲基-4-甲醯基苯氧基）乙氧基甲基聚苯乙烯(〇〇〇528莫 耳’Novabiochem: 01-64-0261)先以 DCM 洗膝，在 DCM(120 175 1379835 毫升）中攪拌，添加肆(2-丙酸根)鈦(0 016莫耳），並且混合 物被攪拌。添加溶液(*)，並且所得混合物被攪拌2小時。 添加NaBH(OAc)3(0.016莫耳），反應混合物被攪拌16小 時’並且被過濾掉。過濾殘餘物以DCM(100毫升)/THF(100 毫升）、連續以DCM(200毫升)及曱醇(2〇〇毫升)洗滌3次、 並且最後以DCM(200毫升)洗滌。經洗滌之殘餘物在50乞 下攪拌16小時’並且所要之產物被收集，產生9 46克(77%) 的中間體182。 % 實例A40 a) N-[(2-胺基-4-氯苯基）甲基]_N-甲基-1，3·二氧硼茂烷-2-甲 烷胺（中間體183)的製備 在甲醇(200毫升）中之Ν_曱基二氧硼茂烷_2_曱烷 胺(0.020莫耳)及4-氯基-2-硝基-苯醛(〇.〇10莫耳）的溶液， 在50C下以Pt/C(催化份量，在EtOAc淤漿)做為催化劑、 在噻吩溶液(適量’ 4%在THF中）存在下氫化過一個週末。 在私(4當量）吸收之後’反應混合物在dicame矽藻土上過嫌 濾，並且溶劑被蒸發。殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化。產物部份被收集，並且沖提液之有機組份溶劑被蒸發。 沉澱被過濾掉，產生0.7879克(31%)的中間體183。 b) 4-[[5-氣基-2-[[(1，3·二氧硼茂烷_2·基甲基）甲基胺基]甲基] 苯基]胺基]-7-f氧基醋酸6-喹唑啉酯（中間體184)的製備 在乙腈（15毫升）中之中間體85(0 〇〇156莫耳)及中間體 183(0.00156莫耳）的溶液’在8(rc下被攪拌3小時，並且 176 1379835 f應混合物被容許冷卻隔夜。混合物在8〇<t下再攪拌一小 牯，並添加3滴的冰醋酸。所得混合物在8〇乞下攪拌，並 再添加3滴的冰醋酸。在8〇t下授拌隔夜之後，混合物被 容許冷卻到RT ’並且所得沉殿被過濾掉。絲被蒸發，並 且殘餘物在供箱中乾燥，產生中間體184(以此用於下一個 反應步驟中）。 =4-[[5-氣基-2-[[(l，3-二氧爛茂烧_2基甲基）曱基胺基]甲基] 苯基]胺基]-7-甲氧基喹唑啉醇（中間體185)的製備 在NiVCHsOH(適量）中之中間體184(〇 〇〇156莫耳）的· 冷液’在RT下授拌1小時，然後反應混合物被過滤，產生 過®殘餘物及濾液。渡液以乙腈研磨，然後所要的產物被 收集，產生0.1350克的中間體185。 d)[M[4-[[5_氯基-2-[[(1，3_二氧蝴茂烧_2基甲基）甲基胺基] 甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基6_喹唑啉基]氧基]丙基]胺甲酸 I1-二甲基乙酯（中間體186)的製備 石厌酸銘(0.00464莫耳)被添加到在dmf(9毫升）中之中 間體185(0.00093莫耳）溶液裡，並且混合物在RT下被攪拌 1小時。添加(3_溴丙基)胺曱酸【上：曱基乙醋(〇 〇_3莫 =)’並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸 發，並且殘餘物被溶解於DCM中。此溶液在dicame矽藻 上過/慮掉，並且;慮液被备發至乾，產生中間體186(以^ 用於下一個反應步驟中）。 實例A41 177 a) 4-氯基-N-甲基-2-確基-N_2_丙烯基_苯曱炫胺（中間體 的製備 在DCM(適量）中之4-氯基_2_确基苯醛(〇 〇1〇莫耳)及 N-曱基-2-丙烯基_1_胺(〇_〇1〇莫耳）的溶液，在RT下攪拌 小時，然後添加NaBH(OAc)3(0.011莫耳），並且反應混合 物在RT下擾拌3.5小時。添加額外的NaBH(〇Ac)3(〇〇〇2 莫耳）’並且混合物在氧化矽膠上過濾（沖提液 :DCM)。第 二部份以在氧化矽膠上的快速管柱色層分析再純化 ，並且 與先4獲得之第-部份組合，然後溶劑被蒸發，產生2 〇689 % 克(86〇/〇)的中間體187。 b) 2-胺基-4-氯基-N-甲基-N-2-丙烯基-苯甲烷胺（中間體188) 的製備 氯化錫(11)二水合物(0.043莫耳)被添加到在乙醇(40毫 升）中之中間體187(0.0080莫耳）溶液中，並且反應混合物 在50 c下被攪拌90分鐘。添加飽和水性NaHC03溶液、續 从添加DCM，然後層被分離，經分離之有機層被過濾。水 層以DCM萃取3次’並且經分離之有機層被再過濾。過濾· ，餘物以DCM洗滌3次，並且濾液之有機層被分離、然後 乾燥’並且溶劑被蒸發，產生1 3772克(76〇/〇)的中間體188。 e)4-[[5-氣基-2-[(甲基-2-丙烯基胺基）甲基]苯基]胺基]-7-甲 氣基-醋酸6-喹唑啉酯（中間體189)的製備 中間體85(0.0016莫耳)被添加到在2-丙醇(20毫升）中 之中間體188(0.0010莫耳）的溶液中，然後在80。〇下攪拌3 】時’並且所要的產物被收集，產生中間體189。 178 1379835 d) 4-[[5-氣基-2-[(甲基_2_丙烯基胺基）曱基]苯基]胺基]_7_曱 氧基6-喹唑啉醇（中間體190)的製備 在NH3/CH3〇H(1〇毫升）中之中間體189(0.0016莫耳） 的溶液被搖晃1小時，然後溶液被蒸發至乾，產生中間體 190。 e) 6-(3-丁烯基氡基)_N_[5_氯基_2_[(曱基_2_丙烯基胺基）甲基] 笨基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇（中間體191)的製備 在DMF(適量）中之中間體190(0.00042莫耳）、4-溴基 -1-丁烯(0.0005莫耳)及碳酸錄（適量）的混合物，在RT下被· 授拌Pw仪，然後溶劑被蒸發◎乾燥的殘餘物被溶解於 中，並且所得之溶液在dicante矽藻土上過濾，然後所要之 產物被收集’產生中間體191。 實例A42 a) 2-[2-(4-氯基-2-硝基苯基）乙基]_1H_異吲哚（中間體192)的 製備 在DMF(100毫升）中之4_氣基-1-(2-氯基乙基)_2_硝基-籲 苯(0.37莫耳)及1H-異吲哚十叩办二自同鉀鹽(〇 55莫耳)的 混合物’在9G°C下反應2小時’然後反應混合物被冷卻， 並且被倒入冰-水中。所得混合物在RT下攪拌3〇分鐘，並 且沉澱被過濾掉。過濾殘餘物與MgS〇4被溶解於dcm中， 並且過滤、之後’據液被蒸發。產率：118克(96%)的中間體 192。 b) 4-氣基-2-硝基笨乙烷胺（中間體193)的製備 179 1379835 氨單水合物(2.05莫耳)被緩慢地逐滴添加到在甲醇 (1000 $升)中之中_ 19取37莫耳)的混合物裡缺後反 應混合物在坑下_ 6小…在過濾之後，濾液被蒸發， 亚且添加水以獲得殘餘物。混合物以曱苯萃取3次然後 有機層被分離、絲(MgS㈤、過濾並且溶劑韻發，產生 61.5克的中間體193。 c) 2-胺基-4-氣基-笨乙烷胺（中間體194)的製備 在THF(500毫升）中之中間體193(0.225莫耳）的混合 物，以Pt/C5%(5克)做為催化劑、在噻吩(5毫升)存在下氫 化。在H2(3當量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液 被洛發。所獲得之殘餘物被溶解於甲苯及丨當量濃度 HC1(600毫升）中，然後此溶液在60°C下攪拌1小時，並且 在冷卻之後，添加氫氧化鈉直到pH : 9。有機層被分離， 並且水層以曱苯萃取2次。有機層被組合、乾燥(MgS〇4)、 過滤掉並將溶劑蒸發，產生30克的中間體194。 d) [2-[[2-(2-胺基-4-氯基苯基）乙基]胺基]_ι_甲基_2_氧代乙 基]-(S)胺曱酸1，1-二曱基乙酯（中間體195)的製備 在DCM(20毫升）中之N-[(l,l-二曱基乙氧基)裁基]_L-丙胺酸(0.0015莫耳)及PL-DCC樹脂(0.0030莫耳；p〇iymer Laboratories: PartNo3417)的混合物，在RT下擾拌30分鐘。 添加在小量DMF(5毫升）中的六氟鱗酸(1-)1-[雙(二曱基胺 基）亞曱基]-H-苯并三唑鹽3-氧化物(0.0015莫耳）。添加在 DCM(2毫升）中之中間體194(0.00225莫耳）的混合物，並且 反應混合物被攪拌5小時，然後添加聚苯乙烯曱基異氰酸 180 1379835 酉旨（0.00225 莫耳；Novabiochem No 01-64-0169)[並且另外， 二碳酸（聚苯乙烯曱基）三甲基銨（0.00450莫耳；
NovabiochemNo 01-64-0419)。在4小時之後，反應混合物 被過濾然後溶劑被蒸發，產生中間體195。 e) [2-[[2-(4-氯基-[(6-羥基_7_甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基] 乙基]胺基]-1-曱基-2-氧代乙基]-(S)胺甲酸1，1-二甲基乙酯 (中間體196)的製備 在2-丙醇(20毫升）中之中間體195(〇.〇〇11〇莫耳)及中 間體85(0.00100莫耳）的混合物，在5〇°c下攪拌5小時，然鲁 後混合物被冷卻，並且添加NH3 7當量濃度（1〇毫升）。反 應混合物在RT下攪拌2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發， 產生中間體196。 f) [[4-[[2-[2-[(2-胺基-1-氧代丙基）胺基;]乙基]_5_氯苯基]胺 基H-曱氧基-6-喹唑啉基]氧基]-(S)醋酸中間體197) 的製備 步驟1「以氣基醋酸的烧化」：在乾乙腈(2〇亳升）中之 中間體196(0.001莫耳）、氯基醋酸曱酯(〇 〇〇2莫耳)及碳酸· 鉀(0.003莫耳）的溶液，在75°C下攪拌3小時，然後添加水 (2笔升）及DCM( 10宅升）’並且反應混合物在rt下授掉5 分鐘。混合物經由Isolute HM-N匣過濾，續以DCM沖提， 並且溶劑被蒸發，產生殘餘物(I)。步驟II「脫保護」：在 HC1(2.5毫升)及二噚茂(5.〇毫升）中之殘餘物(1)的溶液，在 60°C下擾拌24小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體a?， 以單氫氯酸單離。 181 1379835 實例A43 a) [4 [[(4-氯基_2-墙基苯基）甲基]胺基]_4_氧代丁基]胺曱酸 ι，ι-二甲基乙酯（中間體198)的製備 N-(乙基羰亞醯胺基）-N，N-二曱基_ι，3_丙烧二胺 (0.0049莫耳），在RT下被分部份添加到在DMF(3〇毫升） 中之4-[[(1，1-二甲基乙氧基）幾基]胺基丁酸(〇 〇〇49莫 耳）、4-氯基-2-硝基苯曱烷胺(0.0041莫耳)及DIpEA(〇 〇〇49 莫耳）的混合物，並且反應混合物在RT下被攪拌3小時。% 混合物以Et〇Ac(150毫升)稀釋，以1〇%檸檬酸溶液、水、 水性NaHC〇3溶液及然後鹽水洗滌。有機層被分離、乾燥、 過濾掉並且溶劑被蒸發，產生1 225克的中間體198。 b) [4_[[(2-胺基_4_氣基苯基）甲基]胺基]_4_氧代丁基]胺甲酸 U-二曱基乙酯（中間體199)的製備 在THF(25毫升）及在甲醇（25毫升）中之中間體 199(0.003莫耳）的混合物，在5〇〇c下以pt/C5%(〇 $克)做為 催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化。在出(3當量）吸收 之後，催化劑被過漉掉，並且濾液被蒸發（真空），產生中間 體 199 。 θ c) [4-[[[4-氯基-2-[(6-羥基_7_甲氧基-4-喹唑啉基)胺基；|笨基] 甲基]胺基]-4-氧代丁基]胺甲酸丨，^二甲基乙酯（中間體 的製備 ^ 在2-丙醇（1〇〇毫升）中之中間體199(〇 〇〇33莫耳)及中 間體85(0.00257莫耳）的溶液，在5〇〇c下攪拌3小時，並且 182 1379835 在冷卻之後，添加在甲醇(50毫升）中之Nh3 7當量遭卢。 反應混合物被擾拌2小時’並且溶劑被蒸發，產生中間體 120。 d) [[4_[[5·氯基-2[[[4-(1，1-二曱基乙基)幾基]胺基氧代丁 基]胺基]曱基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基_醋酸 甲酯（中間體121)的製備 在乙腈（10毫升）中之中間體12〇(〇 〇〇3莫耳）、碳酸鉀 (0.003莫耳)及氯基醋酸甲酯（0.003莫耳）的混合物，在75 °C下攪拌3小時，然後反應混合物在氧化矽膠上被過濾，· 並且過濾殘餘物以2-丙酮洗滌。最後，濾液在真空下被蒸 發隔夜，產生中間體121。 e) [[4-[[2-[[(4-胺基]-氧代丁基）胺基]曱基]_5氯苯基]胺 基]-7-曱氧基-6-喹唑啉基]氧基-醋酸（中間體122)的製備 在濃HC1(3毫升）、THF(6毫升)及水(3亳升）中之中間 體Ι2ΐ(ο.ο〇ι莫耳)溶液，在6(rc下攪拌24小時，然後溶劑 被蒸發，產生中間體丨22。
B ·製備化合物 I 實例B1 製備1〇，U，12，13_四氫-20·曱氧基-15-曱基-4,6-乙烷二叉基 _19H_嘧啶并[4,5_b][6,13，l]苯并二氧雜氧雜十五因-8(9H)-酮（化合物1) 中間體5(〇.〇〇0〇8莫耳）溶液、N，-(乙基羰亞醯胺 基)-N，N-二甲基]，3_丙烷二胺(〇〇〇〇24莫耳)及dmC(5毫 183 1379835 升）’在RT下被擾拌’然後添加N，（乙基幾亞酿胺基)_N N_ 二甲基-1’3-丙烷二胺單氫氯酸鹽（〇 〇〇〇8莫耳）。反應混合物 在RT下被攪拌過一個週末。反應完成，並且混合物以 H2〇(150笔升)洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、 過遽掉並且溶劑被蒸發至乾。殘餘物以在 RP 18(NormalPhase)上Rp高效液態色層分析純化。產物部 份被收集，溶劑被蒸發，並且殘餘物在65^下乾燥（真空），
產生0.009克的化合物1。 ” 實例Β2 製備15·氣基-8,9，10，11，12，13_六氫-20_曱氧基_4,6_乙院二叉 基-19Η-♦定并[4,5_13][6，13，1]苯并三氧雜氮雜環十五因（化 合物2)
在乾THF(10〇毫升）中之中間體9(0.0024莫耳)及三苯 基膦(0.0036莫耳）的溶液’在RT下被授拌，然後逐滴添加 在THF(10毫升）中之雙（1_曱基乙基）偶氮二甲酸二乙酯 (0.0036莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌6小時，並且添加· 在THF(10毫升）中之雙（1_曱基乙基）偶氮二甲酸二乙酯 (0.0036莫耳）的溶液。混合物被攪拌隔夜並且濃縮。殘餘物 以在氧化石夕膠上的管柱色層分析純化（沖提液： DCM/CH3〇H/THF90/5/5)。產物部份被收集，並且以RP高 效液態色層分析純化。產物部份被收集並且濃縮。水性濃 縮物被過濾’並且所留下的固體被洗滌並且在65。〇下乾燥 (真空）’產生0.065克的化合物2，熔點255.5-260.2。(：。 184 1379835 實例B3 製備Π-氯基-8,9，10，11,12，13-六氫-20-曱氧基-4,6-乙烷二又 基-19H·嘴啶并[4,5-1)][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環十五因（化 合物3) 在THF(乾燥)(50毫升）中之#間體13(0.0012莫耳)及 三丁基膦(0.0018莫耳）的溶液，在RT、>^2條件下被攪拌， 然後逐滴添加在THF(乾燥）(1〇毫升）中之1，1，_(偶氮基二羰 基)雙-旅咳(0.0018莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌隔夜， 並且添加額外的三丁基膦（〇 3〇毫升）。混合物再被攪拌4 小時’並且溶劑被蒸發。殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化’並且產物部份被收集並且濃縮，水性濃縮物被過濾， 並且所留下的固體被洗滌並且在65。(：下乾燥（真空），產生 0.040克的化合物3，熔點241.5-242.7°C。 實例B4 製備16-氯基-9,10,1^2-四氫-19-甲氧基-4,6-乙烷二又基 -8H，18H-鳴啶并[4,5-b][6，12,l]苯并二氧雜氮雜環十四因 (化合物4) 在THF(40毫升）中之中間體ι7(0.00ι莫耳)及三丁基膦 (0.0012莫耳）的溶液，在RT、N2下被攪拌，然後逐滴添加 在THF(10毫升）中之Μ，'偶氮基二羰基)雙_派啶(〇〇〇12 莫耳）的溶液。反應混合物被攪拌4小時，然後添加額外份 里的二丁基鱗（1愛升）及1，1’-(偶氮基二羰基）雙-η辰咬（1 185 1379835 克）。所得之現合物被授拌隔夜，並且溶劑在減壓 縮。殘餘物以RP+高效液態色層分析純化^產物部份被收 集，有機賴被蒸發。所得沉㈣過濾、洗擦並 下乾燥（真空），產生0.065克的化合物4，溶點2i3=22iC2 。0。 貫例135 製備8,9，10，11，12，13-六氫-20_甲氧基_4,6_乙烷二 毅并[4,5佩13，1]料二氧較雜針 在tHF(5〇毫升）中之中間體21(〇〇〇 ，) m_ RT τ鶴拌，然後添^^ 毫升）中之U，-(偶氮基二縣）雙“辰 & 液。在添加之後，反應混合物被授拌6小時，並且耳 成Ιίί蒸發’並且殘餘物以Rp高效液態色層分㈣ tM 被收集’並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物 被過慮，亚且所留下的固體被洗務並且在饥下乾 空），產生0.100克的化合物5，炫點243 3_251沈。… 實例B6 «if 8 9l〇lU2}13^^ 街疋L，。][6，13，1]苯并二氧雜氡雜環十五因（化合物6) 〇燥THF(5G毫升)中之中間體25(G.GGG79莫耳)及： 丁基膦（0.00316蕈耳）的、、玄达 . 换m备 莫耳）的，合液，在RT、N2-氣壓下被攪拌， 然後添加在乾燥THF(10亳升）中之^，(偶氮基二幾基)雙- 186 1379835 派唆(0.00316莫耳）的溶液，並且反應混合物在RT、Ny氣 壓下攪拌12小時。溶劑被蒸發，殘餘物在DIpE中攪拌: 並且混合物被過濾。濾液並組合殘餘物，並且以Rp高效液 態色層分析純化。產物部份被收集並且濃縮，產生0180 克（51%)的化合物 6 ’ 熔點 2228.6-234.8t：。 實例B7 製備18-氯基-9，10，11，12，13，14-六氫-21-曱氧基-4,6-乙烧二 叉基-8H，20H-嘧啶并[4,5_b][6,丨4,丨]苯并二氧雜氮雜環十六· 因（化合物7) ' 二丁基膦(0.0017莫耳)及ι，ι，_(偶氮基二羰基)雙哌啶 (0.0017莫耳）被添加到在thf(80毫升）中之中間體 29(0.0012莫耳）的溶液，並且反應混合物被擾拌2小時。溶 劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在沸騰的mpE/CH3CN(2〇 毫升/5毫升）中攪拌。此混合物被過濾、所留下的固體以 CH；jCN洗滌並且以rp尚效液態色層分析純化。產物部份 被收集並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被過濾，並且所· 留下的固體被洗滌並且在65°c下乾燥（真空），產生〇145 克（30%)的化合物 7，熔點 240.6-243.7。(：。 實例B8 製備 19-氯基-8,9，1〇，11，12，13，14，17_八氫_22_甲氧基_4,6_乙 烷二叉基-21H-嘧啶并[七彡…⑷^⑴苯并二氧雜氮雜環十 七因（化合物8) 187 1379835 在THF(200毫升）中之中間體33(0.0045莫耳)在RT下 攪拌’並且添加三丁基膦(0 0047莫耳）、然後丨，丨，-(偶氮基 二羰基)雙-哌啶(0.0047莫耳）。反應混合物被攪拌4小時， 並且溶劑被蒸發直到2/3的起初體積。混合物被過濾，並 且殘餘物以小量的THF洗滌。濾液被濃縮，並且此殘餘物 被懸浮於H2〇中並且攪拌。所得之沉澱以過濾收集、以水 洗蘇並且以沸騰的2-丙醇處理。混合物被冷卻並且過濾’ 所留下的固體以2-丙醇及DIPE洗滌，並且在65°C下乾燥 (真空）’產生1.4克(74%)的化合物8，熔點147.7-151.TC。^ 實例B9 製備 20-氯基-9，10，11，12，13,14，15,16-八氫-23-曱氧基-4,6-乙 烷二叉基-8H，22H-嘧啶并[4,5-1)][6，16，1]苯并二氧雜氮雜環 十八因（化合物9) ^ 在THF(100毫升）中之中間體37(0.0022莫耳)在rT下 攪拌，並且添加三丁基膦(0.0023莫耳）、然後U，-(偶氮基 一Ik基)雙_D底咬(0.0023莫耳）。反應混合物被擾拌4小時， 並且溶劑被蒸發直到2/3的起初體積。沉澱被過遽，並且 以小量的THF洗滌。濾液被濃縮，並且殘餘物被懸浮於 HzO中。所得之沉澱以過濾收集、以水洗滌並且以沸騰的 2-丙醇處理。混合物被冷卻並且過濾，然後所留下的固體 以2-丙醇及DIPE洗滌，並且在6〇。(：下乾燥（真空），產生 0.6 克(63%)的化合物 9 ’ 熔點 177.4-183.8。(：。 188 1379835
實例BIO a)製備8,9，10，11，12，13-六氫_20-甲氧基_4,6乙烷二叉基 -19H-嘧啶并[4,54][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環十五因_17_羧 酸甲酯（化合物10) 在曱醇（適量、乾燥）中之化合物6(0 0005莫耳）、 Pd(OAc)2(〇.〇22 克）、1，3-丙烷二基雙[二苯基鱗](〇 088 克) 及醋酸鉀(0.100克）的混合物，在125。(：下、c〇氣體中反
應。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且此混合物以 DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸 發。殘餘物以在X-Terra上的HPLC(以沖提液： CH3CN/CH3〇H/NH4〇Ac梯度沖提）純化。產物部份被收 集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、以K2C〇w 化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過滤並且 溶劑被蒸發，產生0.057克的化合物1〇。
b)製備w(u U2，13_六氫_20·甲氧基_4,6乙烧二又基 19H密疋并[4,5-1>][6，13，1]笨并二氧雜氮雜 酸(化合物11) ^ 咐（3耄升）中之化合物1〇(〇 〇〇〇2莫耳曱孽 #量濃度(1毫升)及柳毫升)的混合糸 在〇下轉3小時。溶劑被蒸發。添 加HC1(1當量濃产，1吝从、^ 八Μ笔开）） 混合物被攪拌一會兒 後過慮亚且鶴，產生〇.〇36克的化 射 189 1379835 實例Bll 製備卜[(8,9，10，11，12，13-六氫-20-曱氧基_4,6_乙燒二叉其 -19H-做并[讲聊切苯并二氧雜氮雜環十五叫^) 羰基]吡咯啶（化合物12) 在THF(適量、乾燥）中之化合物6(〇〇〇〇4莫耳）、 Pd(〇Ac)2(()_011克）、I，3·丙院二基雙[二苯基膦]⑽44克） 及吡咯啶(0.100克）的混合物，在125<t、c〇_氣體大氣 壓）下反應。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且此混 合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾、並且溶劑 被蒸發。殘餘物以在X-Terra上的HPLC(以沖提液： CH3CN/CH3〇H/NH4〇Ac梯度沖提）純化。產物部份被收 集並且/谷劏被瘵發。殘餘物在水中被吸收、以尺2(^〇3驗 化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被、過遽並且 溶劑被蒸發，產生0.051克的化合物12。 實例B12 製備8,9，10，11，12，13-六氫-20-曱氧基_4,6_乙烷二叉基_1911_ 嘧啶并[4，;5-13][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環十五因_17_羰腈(化 合物13) 在（2-氧代-1-吼咯啶基）_甲基（2毫升）中之化合物 6(0.0002莫耳）、參[#_[(! 21 ··《Η汽吸犯)]々二苯基 -1，4_戊二烯-3-酮(0.011克）、u，-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵 (0.013 克）、Ζη(0·005 克)及 Zn(CN)2(〇.〇45 克）的混合物，在 微波烘箱中、15(TC下反應30分鐘。添加水(4毫升），並且 190 1379835 此混合物以醋酸乙酯萃取三次。經組合之有機層以水洗滌 (2x)、乾燥、過濾並蒸發滲劑。殘餘物以在X-Terra上的反 相HPLC純化（以沖提液：CHsCN/CHeii/NHUOAc梯度沖 提）純化。產物部份被收集’並且溶劑被蒸發。殘餘物在水 中被吸收、然後以K2C03鹼化。此混合物以DC1V[萃取。 經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發’產生0.063 克（81%)的化合物13。
實例B13 製備4-[(8,9，10，11,12，13-六氫-20-曱氧基-4,6-乙烷二叉基 -19H-嘧啶并[4,5_b][6，13，l]苯并二氧雜氮雜環十五因_Π-基) 羰基]-嗎啉(化合物14)
在THF(適量、乾燥）中之化合物6(0.0002莫耳）、 Pd(OAc)2(0.022 克）、1，3-丙烷二基雙[二苯基-膦](〇·〇88 克） 及嗎啉(0.200克）的混合物，在125。(：、CO-氣體(3〇大氣壓） 下反應24小時。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且 此混合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且身 溶劑被蒸發。殘餘物以在X_Terra上的HPLC(以沖提液： CH3CN/CH3〇H/NH4〇Ac梯度沖提）純化。產物部份被收 集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、以K2C〇3驗 化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且 溶劑被蒸發，產生0.005克的化合物14。 實例B14 191 1379835 a)製備 17_ 漠基-8,9,1〇，11，12，13-六氫-20-(苯基^氧基>4,6_ 乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6，13，l]苯并二氧雜氮雜環 十五因（化合物15) 在THF(140毫升）中之中間體47(0.0026莫耳）的溶液， 在RT下攪拌，添加三丁基膦（〇〇〇35莫耳），然後添加 ADPP(0.0035莫耳）。反應混合物被麟6小時，並且添加 額外的ADPP(〇.〇〇35莫耳）及三丁基膦(0 0035莫耳卜所得 之混合物被攪拌12小時。移除所形成沉澱並且溶劑在減壓 下蒸發。殘餘物被溶解於有分子篩的THF(1〇〇毫升）中。添% 加額外的ADPP(〇.〇〇35莫耳）及三丁基膦(0.0035莫耳），並 且混合物被攪拌2小時。過濾所得之沉澱並將溶劑在減壓 下蒸發。殘餘物在氧化梦膠上過濾（沖提液：dcm/ch3oh 98/2)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發至乾，產生〇6〇〇 克的化合物15。 b)製備 17-溴基-8,9，10,11，12，13-六氫-4,6-乙烧二叉基-i9H_ °密淀并[4,5-b][6，13，l]苯并二氧雜氮雜環十五因_2〇_醇(化合 物16) 暑 在三氟醋酸(6毫升）中之化合物ΐ5(〇·〇〇〇6莫耳)及（甲 基硫基)-苯(0.006莫耳）的溶液，在RT下攪拌3天，然後溶 劑被蒸發。殘餘物以Ηβ中止反應，並且水層以DCM萃 取。在兩層之間的沉澱被過濾掉、洗滌並且在6yc下乾燥 (真空），產生化合物16。 實例B15 192 1379835 製備17-溴基-8,9，10，11，12，13-六氫-20-[3-(4-嗎啉基）丙氧 基]-醋酸4,6-乙烷二叉基-19H-嘴啶并[4,5七][6，13，1]苯并二 乳雜氮雜琢十五因（化合物17) 在DMA(2毫升）中之化合物16(〇.〇〇〇〇65莫耳）及 K2C〇3(〇.〇〇〇13莫耳）的混合物，在6〇〇C下攪拌30分鐘，然 後添加4-(3-氯基-丙氧基)-嗎啉(0.000065莫耳），並且反應 混合物在60°C下攪拌1天。添加額外的4-(3-氯基·丙氧基)_ 嗎啉(0.000065莫耳），並且混合物被攪拌丨天。在起始物被 消耗之後，反應混合物以RP高效液態色層分析純化。收集% 產物部份’並蒸發有機溶劑。水層以DCM/CH3OH(98/2)萃 取’並且有機層被乾燥(MgSCXO、過濾、然後溶劑被蒸發乾’ 產生0.004克(36%)的化合物17。 實例B16 製備17-演基-8,9，10，11，12，13_六氫-4,6-乙烧二叉基_1911-鳴 啶并[4,5-1?][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環十五因（化合物18) 在THF(50毫升）中之中間體49(0.0012莫耳）的溶液在暑 N2、RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(0.0017莫耳）、然後 添加1，1’-(偶氮基二羰基)雙-派啶(0.0017莫耳），並且反應 混合物被攪拌1小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積， 並且所形成沉澱被過濾掉、然後洗滌。濾液被蒸發，並且 殘餘物以％0中止反應。混合物以1當量濃度以HC1酸化， 並且以DCM/CH3〇H(99/l)萃取。有機層被乾燥(Mgs〇4)、 過濾、然後溶劑被蒸發乾。殘餘物以快速管柱色層分析（沖 193 1379835 提液：DCM/CH3〇H 99/1)純化。收集產物部份並且溶劑被 蒸發至乾。殘餘物以沸騰的2-丙醇授拌，然後過濾所得之 沉殿、以2-丙醇及DIPE洗務，並且在65°C下乾燥（真空）， 產生0.111克的化合物18。 實例B17 a) 製備溴基-9，10，11，12，14，19-六氫-2〇-甲氧基_4，卜乙燒 二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環十五因 -13(8H)-羧酸1,1-二曱基乙酯（化合物19) 在THF(乾燥)(120毫升）中之中間體55(0.0021莫耳）的 溶液在RT下被攪袢’並且添加三丁基膦(〇 〇〇32莫耳）、然 後添加1，1’_(偶氮基二羰基)雙_派啶(〇 〇〇32莫耳），並且反 應混合物被擾拌3小時。溶劑被蒸發直到1 /3的起初體積。 過濾所形成沉澱並且洗蘇。滤液被蒸發，並且以此用於下 個反應步驟中。一部份的殘餘物(0 200克）以RP高效液 態色層分析純化。產物部份被收集’並且蒸發有機溶劑。 水性激縮物以DCM萃取，並且有機層被乾燥(MgS04)、過 遽掉、然後溶劑被蒸發乾，產生〇 克的化合物19。 b) 製備 17-溴基-8,9，1〇，11，12，13,14，19-八氫-20-曱氧基-4,6- 乙垸二又基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十五因 (化合物20) 在單（三氟醋酸酯）(2〇毫升）中之化合物19(0.00092莫 耳）的溶液在RT下被攪拌1小時，然後溶劑在減壓下蒸發， 並且與曱苯共同蒸發。殘餘物以沸騰的2_丙醇攪拌，然後 194 1379835 過濾所得之沉澱、洗滌並且乾燥。濾液被蒸發，並且殘餘 物以RP高效液態色層分析純化。收集產物部份被，並且蒸 發有機溶劑。將水性濃縮物濾掉並且在70°c下乾燥（真 空）’產生0.040克(5%)的化合物20。 '八 實例B18 製備 17-漠基 _8,9，10，11,12，13，14，19-八氫-20-甲氧基_4,6_乙 烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l]苯并氧雜氮雜環十五因（化合物 在乾燥THF(50毫升）中之中間體60(〇〇〇11莫耳）的溶 液在RT下被攪拌，並且添加三丁基膦（〇 〇〇16莫耳）、然後 添加(偶氣基二羰基)雙-派啶(〇.0016莫耳），並且反應 混合物被攪拌4小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積了 所得之沉澱被過濾掉並且洗滌。濾液被蒸發，並且殘^物 j RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且有機 溶。劑被蒸發。水性濃縮物被過濾掉、以Η"洗滌，並且在 65°C下乾燥（真空），產生0.037克(7.5%)的化合物 實例B19 製備 17-淳基 _8,9，1〇，11，12，13，14，19-八氫-20-甲氧基_13_〒 基乙烷二叉基嘧啶并[4,5_b][6,U2]苯并氧雜二氮雜户 十五因（化合物22) ’、^ 在THF(50毫升）中之中間體65(0.0011莫耳）的溶液名 RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(〇 〇〇16莫耳）、然後^水 195 1379835 1，Γ-(偶氮基二幾基)雙-哌啶(0.0016莫耳），並且反應混合 物被攪拌2小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積。所得 之WL· 被過;慮掉並且洗將。濾、液被蒸發，並且殘餘物以Rp 高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並蒸發有機溶 劑。過濾水性濃縮物。溶劑被蒸發至乾，並且 °CTr^(^) ^ 0.004 ms〇/〇)^^% 22 實例B20 製備17-氣基·8,9，10，11，14，19_六氫_2〇_曱氧基_4,6_乙烧二又· 基-13H·射并[4,5都，lu^并二氧雜氮雜環十五 合物23) 在THF(50毫升）中之中間體尊〇〇〇7莫耳）的混合物 被檀拌直到溶解’並且添加三丁基膦(0.0014莫耳），献後混 合物被搜拌’並且添加ADPPm0014替且、if π π、. Αυρρ(0·0014莫耳）。反應混合物在 被搜拌，亚且添加額外的ADpp(適量)及三丁基鱗(適 =所得之混合物在啊下被攪拌10小時，並且再添加 2的八贈(適量)及三丁基膦(適量），混合物在赋下 1 j半16小日守。'谷劑被蒸發’並且殘餘物以HPLC純化。 =部份被收集’並且溶劑被蒸發，產生請7克的化合 物23。 實例B21 二備21-氯基-^(^^^斗上八氫善甲氧基-斗卜乙 又基·23Η·_并[^，^聯并二氧雜二氮雜 196 1379835 環十九因（化合物24)
在分子篩上乾燥的THF(20毫升)及DMFp.a中之中間 體75(0.00〇355冑耳)及三丁基膦(〇 _356莫耳）的溶液，以 ADPP(0.000353冑耳)處理，並且反應混合物在RT下被攪 拌，然後添加額外的ADpp(適量）及三丁基膦（適量），並且 反應混合物在RT下授拌。溶劑被蒸發，並且殘餘物以HPLC 純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生〇 克 (17%)的化合物 24，炫點 127.2-132.2°C。 實例B22 製備 8,9，10，11，12，13，14，15_八氫_24_曱氧基_2肌46_乙烧二 又基_21，17_亞甲対并叫二氧雜氮雜環二^ (化合物25)
1ΓΤ5毫升)之中間體79(_2莫耳）的溶液在灯 =㈣’並且添加ADPP_G18莫耳)及三丁基膦(隨8 2)。反應混合物被攪拌3小時，並且添加額外的 pp(o.ooi8莫耳)及三丁基膦(〇 〇〇18莫耳）。所混a 物被搜拌2小時’並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物^_ ’然麟液被紐’並且殘餘物以肌C 的化物精，並且溶職蒸發，產生_27克(72%) 6-乙烷二 實例B23 a)製備 17-氣基-8,9,10,11 14，19-六氫-20-甲氧基·4, 197 1379835 叉基-[4,5-b][6，l，l〇]苯并氧雜二氮雜環十五因_12(13h)_酮 C化合物26) ADPP(〇.〇〇〇34莫耳)在rt下被添加到在THF(20毫升） 及DMF(20毫升）中之中間體84(0.00023莫耳）及三丁基膦 (0.00042莫耳）的溶液裡，並且反應混合物在下攪拌^ 小時。在RT下添加額外的ADPP及三丁基膦，並且所得之 混合物在RT下攪拌1小時。溶劑被過濾掉，並且再添加額 外的ADPP及三丁基膦。混合物被加溫到1〇〇^，並且在 100°C下攪拌18小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，並且殘% 餘物以HPLC純化。收集產物部份，並且溶劑被蒸發，產 生0.0094克（10%)的化合物26。 b)衣備17-氣基·8,9，10，11，12，13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烧二 又基°密咬并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環十五因 •14(19H)-酮（化合物 27) 化合物27以類似於化合物26的方式製成。 實例B24 ^ 製備17-溴基-8,9，10，11，12,13-六氫-20-(2-曱氧基乙氧 ，)乂6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-13][6，13,1]苯并二氧雜 氮雜環十五因（化合物28) 在DMA(10毫升）中之化合物16⑴〇〇〇23莫耳）、^溴 基-2-曱氧基-乙烧(0.0046莫耳)及K2C〇3(〇〇〇〇46莫耳）的混 合物，在60°C下攪拌60分鐘，然後反應混合物以冰_水中 198 1379835 止反應。kJ殿被過滤掉、洗膝並且在2_丙醇中檀掉。所得 之沉澱被過濾掉、洗滌並且在53¾下乾燥（真空），產味0 0如 克(74%)的化合物28。 實例B25 a) 製備17-氯基-16-氟基-9，10,11，12，14，19-六氫_2〇_甲氧基 -4,6-乙烷二又基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十 五因-13(8H)-羧酸1，1-二甲基乙酯（化合物29) 三丁基膦(0.00044莫耳)被添加到在THF(30毫升）中之鲁 中間體93(0.00022莫耳)及ADPP(0.00044莫耳）的溶液裡， 並且添加額外的ADPP(〇.〇〇〇44莫耳）及三丁基膦（〇〇〇〇44 莫耳）。反應混合物攪拌一個週末，並且溶劑被蒸發。添加 CH3〇H(5毫升），並且所得之混合物被攪拌，然後過遽並且 漉液被蒸發。殘餘物以反相HPLC純化。產物部份被收集， 並且溶劑被蒸發，產生〇.〇4克(35.2%)的化合物29。 b) 製備 17-氯基-16-氟基-8,9,l〇,ll，12,13,14，19-八氫-20-曱 氧基-4,6-乙貌二叉基。密咬并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜· 環十五因（化合物30) 在CH3〇H(5毫升）中之化合物29(0.000077莫耳）以 HC1/2-丙醇(6當量濃度)(1毫升）的溶液，然後反應混合物在 RT下攪拌隔夜。溶劑被蒸發，旅且殘餘物以DCM/NaHC03 稀釋。在攪拌1小時之後，有機層被分離、乾燥(MgS04)、 過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.0089克(27.7%)的化合物 39，熔點 265.9-261.3°C。 199 1379835 實例B26 a) 製備17-氣基-8,9，1〇，11，14，19_六氯_2〇_甲氧基_46_乙院二 叉基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環十五因 -12(13H)-羧酸1，1-二曱基乙酯（化合物31) 在THF(2〇毫升）之中間體99(0.00025莫耳）、 ADPP(〇.〇〇〇375莫耳)及三丁基膦(〇〇〇〇375莫耳）的溶液在 RT下被擾拌4小時’然後溶劑被蒸發直❹3的起初體積。 所传之沉殿被過遽掉並且洗條，然後滤液被蒸發，並且殘· 餘物以反相肌C純化。收集產物部份，並且轉被蒸發，
產生0.02克的化合物31。 、X b) 製備 17-氯基-8,9，1〇，1i，12，13，14，19〜u〇_tm_4,6_ 乙烧二叉基射并[4,5-b][6，l，ll]笨并氧雜二氮雜環十五 (化合物32) 在TFA(5耄升）中之化合物31(〇 〇〇〇〇4莫耳）的溶液， 在RT下麟4小時，並且溶劑在贼下被移除。殘餘物 以肌C純化。產物部份被㈣，並且溶劑被蒸發， 0.0037克(69%)的化合物32。 零 實例B27 製備Π-氯基-8,9，1〇，11，12，13_六氫_2〇_甲氧基_1〇_〇馬 琳基）乙基H，6-亞乙密啶并队冲^叫苯并二 雜二氮雜環十五因（化合物33) ADPP(0.00068莫耳）及三丁基膦(〇〇〇〇85莫耳)在汉丁 200 1379835 下被添加到在THF(30毫升）中之中間體1〇5(〇 〇〇〇47莫耳) 的溶液裡’㈣反應混合物在RT下獅2小心溶劑在減 壓下被蒸發。並且殘餘物以在氧化矽膠上的管柱色層分析 (沖提液：DCM/CH3OH/NH3 99/1至80/20)純化。純的產物 部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發。然後殘餘物以 HPLC純化。產物部份被收集，並且溶舰蒸發，產生〇〇〇55 克的化合物33。 實例B28 a) 製備 8,9，10，11，12，13-六氫-20^氧基_17_苯基_4,6_乙燒二 叉基-19H-射并[^，即找并二氧雜氮雜環十五^ e(化合物34) 在DMS0(2毫升）中之中間體88(〇 〇〇〇1莫耳）、碘美_ 苯(0.^)02莫耳）、二氯m(二苯基膦基)二茂絡鐵恤& 化份買，5%)、在水中2莫耳濃度碳酸鈉⑴.〇〇3莫耳）的3 合物’在8G°C加熱下㈣3小時，然後反應混合物倒入= -水中，並且水層以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、過 濾掉並溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的管 柱色層分析（沖提液：DCM/CH3〇H98/2)純化。收集產物^ 份，亚且溶劑被蒸發，產生〇 〇16克(36%)的化合物％。 b) 製備3-(8,9，10，11，12，13-六氫_20-曱氧基_4,6_乙燒二又其 -19H-嘴料[4,5-b][6,13,l]苯并二氧雜氮雜環十五;7二 苯腈(化合物35；) 因此，化合物35以化合物34的相同方式製成。 201 1379835 實例B29 製備18-氯基-9，10，11，12，13，14-六氫-21-曱氧基-4,6-乙烧二 叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，13]苯并氧雜二氮雜環十六因 -15(20H)-酮（化合物 36) ADPP(0.0016莫耳)被添加到在THF(5〇毫升）中之中間 體110(0.0011莫耳)及三丁基膦(〇 〇〇2〇莫耳）的混合物然 後反應此合物在RT下檀拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發， 然後殘餘物被混合物，並且在甲醇（80毫升）中回流。所得 之沉澱被過濾掉並且被溶解在DCM(5〇毫升）中。溶液再於 減壓下被濃縮，並且殘餘物在曱醇中攪拌。最後，所得之 沉殿被過濾掉並且乾燥，產生〇.242克(52%)的化合物％。 實例B30 製備16-氯基^，^(^^，^-六氫-之〜甲氧基-七卜乙烷二叉 基-19H+定并[4,5傾6，13，1]苯并三氧雜氮雜環十五因（化 合物37) 在THF(3毫升)之中間體87(〇.〇〇〇〇7莫耳）的溶液在rt 下被攪拌，然後添加ADPP(0.0001莫耳)及三丁基膦(〇 〇〇〇1 莫耳）。反應混合物被攪拌18小時，並且添加額外的 ADPP(0.0001莫耳)及三丁基膦(0.0001莫耳）。所得之混合 物被攪拌18小時’並且溶劑被蒸發。殘餘物以HpLC純化， 並且收集產物部份，然後溶劑被蒸發，並且在5〇〇c下乾燥 (真空）’產生0.002克的中間體37。 202 1379835 實例B31 製備18-氯基-9，1〇，11，12，15,2〇_六氯_21_甲氧基_4,6_乙烧二 叉基_8Η，14Η·喷咬并[4,5-_，12，1]苯并=氧雜氮雜環十六 因（化合物38) 在THF(400毫升）之中間體172(0.00007莫耳）的混合物 在RT下被攪拌，然後添加三丁基膦（0.0092莫耳）、續以 ADPP(0.0092莫耳），並且反應混合物被攪拌2小時。溶劑 被瘵發，亚且殘餘物以RP高效液態色層分析(Hypers⑴(沖| 提液：（在水中之〇.5〇/oNH4〇Ac)/CH3CN 9〇/1〇)。產物部份 被收集，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物在水中被吸收、 以K2C03臉化’並以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、 過遽掉並且溶劑被蒸發。殘餘物〇丨克)在mpE中授摔並 且沉殿被賴掉然後乾燥，產生Q规克的化合物％。 因此，化合物39以化合物38的相同方式製成。 18-氯基 _14H-嘴咬并[4,5_b][6,9，12,1]笨并三氧雜氮雜環十六因（化蠱 合物39) 零 實例B32 製備18·氯基_9，1()，13，14，15，1六氫_21_曱氧基_4,6_乙烧二 叉基.射并[…㈣叫科氧雜二諸環十六因 (化合物40) 中間體177(0.00045莫耳）、PyB〇p(〇 〇〇135莫耳)及三 203 1379835 乙胺(〇.00135莫耳）的混合物中，在60°C下攪拌3小時，並 且溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後 產物部份被收集’並且溶劑被蒸發，產生0.008克的化合 物40。 實例B33 a) 製備 19-氯基-8,9，12，13,14，15，16,21-八氫-22-甲氧基_12_ 氧代-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5氺][6，1，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十七因-10(11H)-羧酸(化合物41) THFp_a.(150 毫升）及三丁基膦(0.003 莫耳)在 n2、6〇<>c 下被攪拌，並且添加ADPP(0.003莫耳），然後添加在 THFp.a.(15毫升）中之中間體181(0.0009莫耳）的混合物， 並且反應混合物在60°C下被攪拌2小時。添加額外的三丁 基膦(0.003莫耳）及ADPP(0.003莫耳），並且所得之混合物 在60°C下被攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發，產生的化合 物41(以此用於下一個反應步驟中）。 b) 製備 19-氯基-8,9，12，13，14，15，16,21-八氫-22-甲氧基_46_ 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環十七 因-12(13H)-酮(化合物42) 在曱醇（50毫升）及2-丙醇/HC1(5毫升）中之化合物 41(殘餘量）的混合物，在RT下被攪拌72小時，然後溶劑 被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且以DCM洗綠3次。水 層以KAO3鹼化，並且以DCM萃取。然後粗製混合物在 玻璃濾器上（沖提液：DCM(CH3〇H/NH3)90/10)純化。產物 204 1379835 部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生Ο.322克的化合物42。 c)製備 19-氣基-8,9,10，11，14，15，16,2卜八氫-10-[[(2-羥乙基) 曱基胺基]乙醯基]-22-甲氧基_4,6-乙烷二叉基嘧啶并 [4,5-1)][6,1,9，12]苯并氡雜三氮雜環十七因-12(1311)-酮（化 合物43) 化合物 42(0.000045 莫耳）、DMA(2 毫升）及 DIPEA(0.00013 莫耳）被攪拌，並且逐滴添加溴基-乙醯基氯（0.00011莫 耳）’然後添加2-(甲基胺基)-乙醇(0.00044莫耳），並且反應 混合物在60°C下被攪袢16小時，產生0.013克的化合物 43 ° 因此’下列化合物被製成： 化合物 號碼 名稱 44 19-氯基-8,9，10，11，14,15，16,21-八氫·1〇·[[[2·羥 基Η -(羥甲基)乙基]胺基]乙醯基]_22_甲氧基_4,6•乙烧 二又基•定并[4,5七][6，1，9，12]苯并氧雜三氮雜環十七 因-12(13句-酮 45 19-乳基 嗎淋基]乙_·22·甲氧基I乙烧二叉基哺咳并 205 1379835
酮 46 19-氯基-8,9，10，11，14，15，16,21-八氫_22_曱氧基 -10-[[[2-(4-β比啶基)乙基]胺基]乙醯基]·4,6_乙烷二叉基 嘧啶并[4,5-b] [6,1，9，12]苯并氧雜三氮雜環十七因 -12(13//)-酮 47 I9-氣基-1〇-[[Ρ_(—曱基胺基)乙基]甲基胺基]乙酸 基]-8,9,10，11，14，16,21-八氫-22-曱氧基_4,6-乙烧二叉 基痛咬并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環十七因 -12(13//)-酮 48 4Q 19-氯基-8,9，10，11，14，15，16,21-八氫_22-甲氧基_1〇_[[(2_ 曱氧基乙基)胺基]乙醯基]_4,6_乙烧二又基。密咬并 [4,5七][6，1，9，12]笨并氧雜三氮雜環十七因_12(1聊酮 19-氣基-8,9,10,11，14,15,16,21 -八氫_22-甲氧基_! 〇_[[(3_ 曱氧基丙基)胺基]乙酿基]_4,6·乙燒二又基嘴咬并 sI^^P，1，9，12]苯并 環十七因-12(叫酮· 19_ 乳基_8,9,1 〇, 11，14,丨5,丨62 i _八氫22 甲氧基_! 〇_(4· j淋基乙酿基)·4,6·乙燒二叉基射并Μ鄰丄m】
19-氣基切叫⑷⑽斗入氫-公甲氧基-叫4- 乙烷二又基嘧啶并 206 1379835 [4,5-b][6，l，9，l2]苯并氧雜三氮雜環十七因_即叫
實例B34 製備19-氯基-8,9，12,13，14，15，16,21-八氫_22_曱氧基_1〇_甲 基-4,6-乙炫二叉基射并[4,5_b][6,19 i2]苯并氧雜三氮雜 環十七因-12(13H)-酮（化合物52) • 4_步騾反應製程：步驟(1):中間體182(0.0002莫耳）、 DIPEA(0.0_莫耳)及DCM(7 ^升)被搖晃，並且添加漠基 -乙醯基氯(0.0008莫耳）’然後反應混合物被攪拌3小時， 並以DCJV[洗滌3次，產生樹脂_(1)。步驟(π) ··樹脂_(1)、 2-(曱基胺基)-乙醇(0.0020莫耳)及ι_曱基_2_四氫。比α各g同(6 毫升)在60°C下被搖晃6小時，然後反應混合物以[DMF洗 滌3次及DCM洗滌3次]χ2，產生樹脂4-(11)。步驟-(III): 樹脂(II)、三丁基膦(0.0020莫耳）、ADPP(0.0020莫耳)及1- • 甲基-2-四氫咄咯酮(8毫升)在⑼^下被搖晃6小時，然後 反應混合物以DMF洗滌3次及DCM洗滌3次，產生樹脂 (III)。步驟(IV):樹脂(III)及DCM/TFA/三異丙基矽烷(7毫 升)被搖晃16小時並且過濾，然後過濾殘餘物被洗滌，並 且溶劑被蒸發。所得之殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化。所要之產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.001 克的化合物52。 因此’下列化合物以化合物52的相同方式製成： 207 化合物 號碼 名稱 53 19-氯基-10-乙基-8,9，10，11，14，15，16,21-八氫-22-曱 氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧 雜三氮雜環十七因-12(13月> 酮 54 7-氣基-10，11，12,13,18,19,19\20-八氫-24-曱氧基 -1,22-乙烷二叉基-5H，17H-嘧啶并 [4,5-b][2,l-h][6,l，9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因 -14(15//)酮 55 20-氯基-9,10,11,12,15,16,17,22-八氫-23-曱氧基 -4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1,10,13]苯并 氧雜三氮雜環十八因-13(14//)-酮 56 22-氯基-9,10，11，12，17，18,19,24-八氫-26-曱氧基 -14H-4,6-乙烷二又基-9,13-亞甲-8H-嘧啶并 [4,5-b][6，l，12，15]苯并氧雜三氮雜環二十因 -15(16//)-酮 57 21-氯基-8,9，10，11，16，17,18,23-八氫-26-曱氧基 -13Η-4,6-乙烧二叉基-9,12-亞乙σ密咬弁 [4,5-b][6，l，ll,14]苯并氧雜三氮雜環十九因 -14(15//)-酮 58 22_ 氯基-9，10，11，12，17，18，19,24-八氫-27-甲氧基 -14H-4,6-乙烷二又基·1〇13亞乙_8H嘧啶并 [4,5-b][6，l，12，15]笨并氧雜三氮雜環二十因 -15(16//)-酮 - ~~------ 實例B35 1379835 製備17-邊基-9，10，11，12，14，19-六氫_2〇-甲氧基_4,6_乙烧二 叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜三氮雜環十五因 _13(8H)-羧酸苯基甲酯（化合物59；) 在DMA(25毫升)及水(25毫升）中之中間體114(〇 〇〇5 莫耳)及K2C〇3(0.025莫耳）混合物，在微波條件、下 攪拌30分鐘，並且溶劑在減壓下被蒸發。所得之殘餘物在 EtOAc中攪拌，並且沉澱被過濾掉。濾液在減壓下被蒸發， 並且殘餘物以管柱色層分析（沖提液：DCM/CH3OH98/2)純 化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物（11 克-38%)從CHsCN中結晶。所得之沉澱被過濾並且乾燥。 此部份的一部份被另外乾燥，產生化合物59。 實例B36 製備 19-氯基-8,9，10，11，13,14，16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙 烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，10,13]苯并氧雜三氮雜環十七 因-12,15-二酮(化合物60) 在DMF(300毫升）中之中間體121(0.00308莫耳）的混 209 1379835 合物，被隔夜地逐滴添加到在DMF(300毫升）中之
PyBOP(〇.〇〇616莫耳)及DIPEA(0.〇154莫耳）的混合物裡， 然後添加額外的PyBOP(〇.〇〇616莫耳)及DIPEA(0.0154莫 耳）’並且反應混合物被擾拌過一個週末。溶劑在減壓下被 蒸發，並且殘餘物被溶解於在DCM中的1〇%曱醇溶液， 然後以水洗滌。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉並且 溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化。純的產物部份被收集，然後濃縮直到沉澱發生，產生 化合物60。 | 實例B37 製備 17->臭基-8,9，10，11,12,13，14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙 烯并嘧啶并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環十五因（化合 物61) TFA(2毫升）被添加到在dCm(i〇毫升）中之中間體 127(0.00055莫耳）的混合物裡，然後反應混合物在RT下攪 拌3小日守，並且以Na〇H溶液中和。有機層被分離、乾燥· (MgSCXO、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以股管柱色層分 析純化（梯度沖提液：DCM/CH3〇H)。純的產物部份被收 集，並且溶劑被蒸發’產生0.042克的化合物61。 實例B38 製備19-氯基-9，1〇，12，15,2〇_六氫_21_曱氧基_10_[2_(4_嗎啉 基）乙基]_4,6_乙烷二又基_8H_嘧啶并苯并 210 1379835 氧雜三氮雜環十六因-11，14-二酮(化合物62) HBTU(0.001952莫耳)在RT下被添加到在DMA(250 毫升）中之中間體130(0.00069莫耳)及DIPEA(0.00324莫耳) 的授拌溶液裡’然後反應混合物被攪拌3小時’並且溶劑 在減壓下與甲苯共同蒸發。所得殘餘物以Rp高效液態色層 分析純化（沖提液1 : NH4〇Ac ;沖提液2 : NH4HC03)。純 的產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發。所得之殘 餘物（0.030克)從2-丙醇中結晶，然後所得之沉澱被過濾掉 jE且乾無（真空）’產生0.0165克的化合物62。 因此，下列化合物63被製成： 18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氫-21-曱氧基_(2_甲氧基乙 基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5七][6,1,9，12]笨并氧雜三 氮雜環十六因-11，14-二酮(化合物63) 實例B39 製備4_氟基-]^-(8,9，10,11，12,13-六氫-20-甲氧基_4,6-乙烷二 叉基-19H-嘧啶并[4,5七][6，13，1]苯并二氧雜氮雜環十^因 -16-基)-苯醯胺(化合物64) 在THF(20毫升）中之中間體136(0 〇〇〇2莫耳）的溶液在 RT下攪拌，然後添加ADPp(0.0003莫耳)及三丁基膦(〇 〇〇〇3 莫耳）。反應混合物在RT下被攪拌6小時，並且額度添加 ADPP(〇.〇〇〇3莫耳)及三丁基膦(〇 〇〇〇3莫耳）。所得:混合 物被攪拌1小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在甲 醇中攪拌並且過濾。濾液殘餘物在沸騰的2_丙醇中攪拌， 211 1379835 然後所得沉澱被過濾掉並且在CH30H/HC1(1當量濃 度)/H2〇中搜拌。過濾之後’濾液殘餘物在CH3OH/NH3溶 液中攪拌’且所得沉澱被過濾掉並且在60。(：下乾燥（真 空）’產生0.015克的化合物64。 實例B40 製備 18-氯基 _9，10，12，13，15,2〇_六氫_21_曱氧基_12，12_二甲 基_4，t乙貌二又基_8H_嘧啶并[七5-1^6，1，9，12]苯并氧雜三 氮雜環十六因-U，14_二酮(化合物65) ^ 在DMA(70毫升）中之PyB〇p(〇.〇〇i3莫耳）及 DIPEA(0.0〇65 #耳）的溶液在RT下授拌，然後逐滴添加在 DMA(7〇毫升）中之中間體143(0.0013莫耳）的溶液。反應混 合物在RT下攪拌18小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘 餘物被溶解於在DCM中，並且以飽和NaHC〇3溶液洗滌2 次及以水洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgS〇4)、過濾掉 並且溶劑被蒸發。乾燥的殘餘物在沸騰的2_丙醇中攪拌， 然後所形成之 >儿版被過爐掉、洗務並且在6〇。(0下乾燥（直 空），產生0.133克的化合物65，熔點285°C。 下化合物根據化合物65的合成祜· ^ : 化合物 號碼 名稱 66 18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氫-21-曱氧基_12-(1_曱基 乙基)-4,6-乙烷二又基-8H·嘧啶并[4,5_b] [6,!又1 a笨并 212 氮雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，炫點33s〇p 67 18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氫_21_曱氧基_12(2_甲基 丙基)-4,6-乙烧三叉基-8H-哺咬并[45七][6，1912]苯并 氮雜三氮雜環十六因-11，14-二酮 68 19-氣基-8,9,10,13,14,16,21-八氫_22-曱氧基]3-(2-曱 基丙基M，6·乙烧二叉基嘧啶并私咖山即3]苯并 氮雜三氮雜環十七因·12，15-二酮 69 18-氯基-9，10，12，13，15,20-六氫_21_甲氧基_4,6_乙烷二 叉基-8Η-嘧啶并[4,5七][6，1，9，12]苯并氮雜三氮雜環十 六因-11,14-二酮，炫點292°〇 製備 19-氯基-8,9，10，11，14，15，16,21-八氫-22-甲氧基_4,6-乙 烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，l〇，14]苯并氧雜三氮雜環十七 因-12(13H)-酮（化合物70) DIPEA(0.0〇93〇莫耳)被添加到在DMF(1〇毫升）中之中 間體149(0.00155莫耳）溶液裡，並且混合物被攪拌Η八 鐘，然後此溶液被緩慢地插管到在DMF(4〇毫升）中: HBTU(0.00465莫耳)裡，並且反應混合物被攪拌3〇分鐘。 溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化》產物部 伤被收集’並且ί谷劑被蒸發，產生0.258克的化合物7〇， 熔點 236.4-237.3°C。 1379835 實例B41 213 1379835
因此，下列化合物被製成： 化合物 號碼 名稱 71 19-氣基-9,10,11 a, 12,13,14,16,21 -八氫-22-曱氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]。比啶并[2，l-k][6,l，9，14]苯 并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，熔點261.2-265°C 72 17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-曱氧基-13-曱基 -4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l,9，12]苯并氧雜三 氤雜環十五因-11(8H)-酮，熔點288.5-290.5°C 73 17-氣基-9，10，12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二 又基嘧啶并[4,5七][6，1，9,12]苯并氧雜三氮雜環十五 因-11(8H)-酮，熔點 294.2-295.2°C 74 18-氯基-8,9，10，11,13，14,15,20-八氫-21-曱氧基-14-曱 基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5七][6，1，10，13]苯 并氧雜三氮雜環十五因-12-酮，熔點240.0-240.3°C 75 18-氯基-9，10，13,14,15,20-六氫-21-曱氧基-4,6-乙烷二 叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,13]苯并氧雜三偶氣環 十六因-11(12H)-酮，熔點 288.5-290.5 °C 76 20-氯基-9,10，1 l，12a,13,17,22-七氫-23-甲氧基-4,6-乙 烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b]吼啶并 p，l-l][6，l,10，13]
214 1379835
80 笨并氧雜^二酮，^
350.5-352.5°C 十。曱 ίϊ 4,6_乙烷二又基-12Η-嘧啶并[4,5-b]吡啶并
[2，1-1][6，1，1〇，13]苯并氧雜三氛雜環十六因_12_酮，您 點 129.8-132.80C ~------- - 19·氣基-18·氟基
氡基_4,6_乙烷二又基嘧啶并[4,5七]。比啶并 P，l-k] [6,1，9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因_丨丨(8H)_二 _，熔點 261.4-264.0°C —~~—~------- 氣基-16-氟基 _9，1〇，12，13，14，19-六氫-20-曱氧基
-13·甲基_4,6_乙烷二又基嘧啶并[4,5_叫61，9，12]笨并 氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，熔點306.3-307.4〇C 18-氯基-17-氣基8,9，10，11，13,14，15,20-八氫-21-曱氧 基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基μη-嘧啶并 [4,5倾6，1，1〇，13]苯并氧雜三氮雜環十六因_12_酮，炫 點 260.4-261.loC 17-氯基-16-氣基-9，10^13，14，19-六氫-20了^^
乙烷二叉基嘧啶并[45_b] [6,丨及丨习苯并氧雜三 氮雜環十五因-11(8H)，，熔點304.2-304.4〇C 215 81 1379835 82 18-氣基-17-氟基-8,9，10,11，13,14，15,20-八氫-21-曱氧 基-4,6-乙烷二叉基-1211-嘧啶并[4,5七][6,1，10,13]苯 并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，熔點311.0-311.9°C 83 19-氯基-9，10，lla，12,13,14，16,21-八氫-22-曱氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吼啶并[2,l-k][6，l，9，12]苯 并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，熔點 262.0-262.8°C 84 20-氯基-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-十氫-23-甲氧基 -4,6_乙燒二叉基-12H- 〇密σ定并[4,5-b] 口比π定并 卩，1-1][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十五因-12-酮，熔 點 231.9-232.80C 85 19-氯基-9，10，11七12,13，14，16,21-八氫-13-經基-22-曱 氡基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吼啶并 P,l-k][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，熔點 279.4-280.7°C 86 20-氯基-9,10,14,15,17,22-六氫-25-曱氧基-4,6-乙烷二 叉基-13，16-亞乙基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l，9，12,15]苯 并氧雜四氮雜環十八因-11(12H)-酮，熔點 296.4-297.0°C 87 19-氯基-9，10，13,14,16,21-六氫-24-甲氧基-8化4,6-乙 216 院二又基·12，15-亞乙嘧咬并^^邮㈣苯并^ —^環十五因_11(1211)-酮^點 246.6-248.2。。 瓜氣基^9，10，13，14,15,17,2^^24_曱氧基_4^ 烷一又基-12,16-亞甲基-6H-嘧啶并[4,5-b][6，l，9，i5] 笨并氧雜三氮雜環十八因酮，炫點 160-17〇°c 17-氯 ^10，12，13，14，19-六^〇7曱氧基_12，1^^ 基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜 二氮雜環十五因_11(8H)_酮，溶點2650C 17·氯基43-乙基-9，10,12,13^Ϊ9~六氳-2〇_ ~4,6-乙烷二又基嘧啶并苯并氧雜三 氡雜環十五因-11(8Η)-嗣，熔點261.1-2620C 17'氣基^9，1〇，12，13，14，19-六氩-12-(經曱基>^7^ 基·4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9,12]苯并氧雜
氮雜環十五因-11(8H)-酮，熔點276.3-277.4〇C -----
、乳基-8,9，10，11，12&，13,14，15，17,22-十氫-14-經基 ·23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12Η-嘧啶并[4,5-bbt^ 并[2，1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因_12_ _ ’ 熔點 267.8-268.5°C ^g^-8,9,10,11，15,16,18,23-八氫-26-甲氧基-4,6-乙 217 1379835 烷二叉基-14,17-亞乙嘧啶并[4,5七][6，1，10，13,16]苯并 氡雜四氮雜環十九因-12(13H>酮，熔點 286.8-287.6°C 94 20-氣基-8,9,10,11,14,15，17,22-八氫-25-曱氧基-4,6-乙 烷二叉基-13，16-亞乙基-6H-嘧啶并[4,5-b][6,l,10，15] 笨并氧雜三氮雜環十八因-12(13H)-酮，熔點 253.1-255.9°C 95 21-氣基-8,9,10，11，13,14，15,16，18,23-十氫-25-曱氧基 -12H-4,6-乙烷二叉基-13，17-亞曱嘧啶并 [4,5-b][6,l,10，16]苯并氧雜三氮雜環十九因-12-酮，熔 點 240.1-242.8°C 96 18-氯基-8,9，10，ll，13,14，15,20-八氫-21-甲氧基-13,14-二甲基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并 [4,5七][6,1，10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，熔 點 241.9-243.0°C 97 18-氯基-14-乙基-8,9,10,11，13，14，15,20-八氫-21-曱氧 基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5七][6，1，10，13]苯 并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，熔點212.8-214.0°C 98 18-氯基-8,9，10，11，13，14,15,20-八氫-13-(羥曱基)-21-曱氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并 218 137-9835
—---—. [4,5七][6,1，10，13]苯并氧雜三偶氣環十六因_12_嗣，溶 點 287.6-288.3°C 99 ---- 18-氣基-8,9，10,13，14，15,2〇-八氫_21_曱氧基_4,6_乙烧 二叉基-ΠΗ-做并[“娜山瓜叫苯并氧雜三氮 雜環十六因-12-酮’熔點304 6_3〇4 8〇c 166 19-氯基-15-乙基-9，1〇，11，12，14，15，16,21_八氫_22_甲 • 氧基_4,6_乙炫二叉基嘧啶并[4,5_b] [6, ii 14]笨并氧雜 二氮雜環十七因-13(8H)-_，炫點246.6_248.2〇C 19-氣基-9,10,11，12，14，15，16,21-八氫 _22_ 曱氧基 -14,15-二曱基-4,6-乙烷二又基嘧啶并 [4,5-1)][6，1，11，14]苯并氧雜三氮雜環十七因_13(811)· ---— 酮，熔點 246.6-248.20C 實例B42 苯并氧叉基Μ并[4,5仲^并以啦1，1^ 本开氧雜二氮雜環十七因_13(8Η)•酮(化合物刚） 中間體156(〇.〇〇〇56莫耳)及DIPEA(〇〇154莫耳)的; 液，被添加到在乾燥DMF(125毫升）中之hbtu(〇彻j 耳)及1-絲-m.笨并三維謝莫耳)的溶液，然後反應; 合物反應1小時。溶劑被蒸發，並且乾燥殘餘物以Rp高矣 液態色層讀純化。產物部份銳集，並添加碳酸納，』 219 1379835 且有機溶劑被蒸發。添加DCM到水性濃縮物，並且所得混 合物以DCM萃取3次，然後有機萃取物被乾燥並且收集， 產生 0.0394 克（16%)的中間體 ioo，熔點 226.3-227.7。(：。 因此，下列化合物被製成： 19-氯基 _9，10，11，12，14，15,16,21-八氫-22-曱氧基-4,6-乙烷二 又基嘧啶并[4,5-1)][6，1，11，14]苯并氧雜三氮雜環十七因 -13(8H)-酮(化合物 1〇1)
熔點 286.7-287.2°C 21-氯基-20-氟基-9，10,11，12，133,14，15,16,18,23-十氫-24-曱% 氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-bp比啶并[2，l-m][6,l,ll,i4] 苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮(化合物102) 熔點 234.7-236.8°C 實例B43 製備 20-氯基-19-氟基-8,9，10，ll，12a，13，l4,15,17,22-十氫 -23-曱氧基-4,6-乙烷二又基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡唆并 [2,1-1][6,1，10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮（化合物 103) 在DMF(20毫升）中之中間體162(0.001莫耳）及 DIPEA(1.034毫升）的溶液，被添加到在DMF(200毫升）中 之PyBOP(0.003莫耳)及1-羥基-1H-苯并三唑(0.001莫耳) 的溶液’然後反應混合物以RP高效液態色層分析純化 (CH3CN/NH；3〇Ac緩衝液）。產物部份被收集，並添加碳酸 鈉’並且有機溶劑被蒸發（沉澱）。水性濃縮物在冰箱中冷 220 1379835 卻，然後過濾並且以水洗梅，產生Ο 2087克(43%)的中間 體 103，熔點 241.6-242.6。(：。 因此，下列化合物被製成： 19~氣基-18-氟基-9，10，11&，12，13，14，16,21-八氫-22-曱氧基 乙烧二叉基鳴咬并[4,5-b]。比啶并[2，1_1<:][6，1，9，12]苯并 氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-硫酮(化合物1〇4)
熔點 222.3-212.7°C 實例B44 % a) 製備 21-氯基-8,9，10，13，14，15，18,23-八氫-24-曱氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，16]笨并氧雜二氮雜環十九因 -16(17H)-酮(B)(化合物 105)及 21-氣基-8,9，10，13，14，15，18,23-八氫_24-甲氧基_4,6-乙烧二 叉基嗯π疋并[4,5-b][6，l，16]苯并氧雜二氮雜環十九因 -16(16H)-酮（A)(化合物 106) 在DCM(200毫升；脫氣）中之中間體165(〇 〇〇〇424莫 耳）及GrubbsII催化劑(0.000042莫耳）的混合物，在RT及籲 N2下攪拌6小時’然後溶劑被蒸發，並且殘餘物以Rp高 效液態色層分析純化。兩個產物部份被收集，並且溶劑被 蒸發，產生0.046克(23.3%)的化合物ι〇6(Α)及0.078克 (39.5%)的化合物 105(B)。 b) 製備 21-氣基-8,9，10，11,12，13,14，15，18,23-十氫-24-曱氧基 -4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，16]苯并氧雜二氮雜環十 九因-16(17H)-酮（化合物107) 221 1379835 在THF(15毫升）中之化合物1〇5(0 00064莫耳)及甲醇 (15毫升）的混合物’在50°C下以Pt/C5%(0.03克)做為催化 劑氫化。在氏(丨當量）吸收之後，催化劑被過濾掉，並且 濾液被蒸發，產生化合物丨〇7。 因此，下列化合物被製成： 20-氯基-9，12，13,14，17,22-六氣_23_甲氧基_4,6-乙烷二叉基 -8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，15]笨并氧雜二氮雜環十八因 -15(16H)-酮（化合物 1〇8) • % 實例B45 a) 製備(20-氯基 _9，10，13，14，15，16，17,22-八氫-23-甲氧基-15- 氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5_b][6，115]笨并氧雜二 氮雜環十八因-14-基)-胺甲酸丨，^二甲基乙酯（A)(化合物 109)及 製備(20-氯基-9，10，13，14，15，16，17,22-八氫-23-甲氧基-15-氧 代-4,6·乙烷二叉基-8H-嘧啶并苯并氧雜二氮 •雜環十八因-14-基)-胺曱酸1，1_二甲基乙酯(B)(化合物11〇) φ 在DCM(150毫升）中之中間體169(〇 〇〇15莫耳）及 GrubbsII催化劑（0.00015莫耳）的溶液，在RT下攪拌隔夜， 然後溶劑被蒸發，並且殘餘物以Rp高效液態色層分析純 化。兩個產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生〇11〇 克的化合物109(A)及0_064克的化合物i〇5(b)。 b) 製備(20-氣基-9，10，11，12,13，14，15，16,17,22-十氫-23-甲氧 基-15-氧代-4,6-乙烷二又基·8Η-嘧啶并[4,5七][6,1，15]苯并 222 1379835 氧雜二氮雜環十八因·14_基)_胺曱酸u_二曱基乙自入 物 111) ° 在THF(15亳升）中之化合物109(0.00025莫耳)及甲醇 05毫升）的混合物，以Pt/C 5%(0.1克)做為催化劑氯化3 小時。在Ηζ(1當量）吸收之後，催化劑被過濾掉並且濾 液被蒸發。殘餘物以DCM/CH3〇H(1〇/1)在氧化矽膠上過 濾，並且濾液被蒸發，然後所得之殘餘物從曱醇中結晶， 並且所得固體被收集，產生化合物111。 因此，下列化合物被製成： · (18-氣基-11，12，13，14，15,20-六氫-21-曱氧基-13-_基_4,6_乙 烧二叉基-8Η·喷咬并[4,5-b][6，l，13]笨并氧雜二氮雜環十六 因-12-基)-胺曱酸lsl_二曱基乙酯（化合物165) c) 製備 14-胺基-20-氣基 _9，1〇，11，12,13，14，17,22-十氫_23-甲 氧基-4,6-乙烷二又基·8Η_β密啶并[4 5_b][6 l l5]苯并氧雜二 氮雜環十八因-15(16H)-酮.HC1(1 : 2)(化合物in) 在2-丙醇(5毫升）中之6當量濃度HC1被添加到在 THF(適量）中之化合物m(〇〇〇〇〇88莫耳）的溶液中並且· 反應混合物在RT下攪拌丨小時，然後溶劑被蒸發，產生 0.050克的化合物112，以氫氯酸鹽單離。 d) 製備2〇_氣基七仁曱基胺基 氫-23-曱氧基-4,6-乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-b][6，l，15]苯 并氧雜二氮雜環十八因·15(16Η)-酮（化合物in) 在甲醇(20毫升）中之化合物丨12(〇.〇〇〇〇85莫耳)及曱搭 (0.00052克）的混合物，以Pt/C 5%(〇 〇4克)做為催化劑、在 223 1379835 毫升)存在下氫化。在H2(2當量)吸收之後，催化 亚且濾液被蒸發。所得之殘餘物以Rp高效液 純化’然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發， 產生化合物113。 實例B46 製備 18-氯基 基_4,6:乙烷二又基-8H_嘧啶并[4,5_b][6山1〇i3]苯并氧雜三 氮雜環十六因（化合物114) 在二呤茂(4〇毫升）中之中間體186(0.00095莫耳）、水 (5笔升)及濃pjCl(5毫升）的溶液，在50°C下被擾拌27小 時’然後反應混合物被倒入飽和水性NaHC03溶液中，並 且以DCM萃取。然後有機萃取物被乾燥並且在碳酸鉀上過 遽。立刻添加NaBH(OAc)3(0.〇〇〇95莫耳）。反應混合物在 RT下擾拌1小時。混合物以RP高效液態色層分析純化， 然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0576克的 化合物 114，溶點 202.8-203.6°C。 因此’下列化合物被製成： 化合物 號碼 名稱 115 队氣基-8,9,10，11，12，13，14，15，16,21_十氫-22-甲氧基 -15-甲基-4,6-乙烷二又基嘧啶并[七5·1^6,1，11，1々：^ ^---------- --1 224 基4 6土 Μ，10，1 U2，13，14，19 氯·2〇_ 甲氧基-13-甲 —&乙说—叉基如并[4,5领6，1,9，12]笨并氧雜 2〇-氣基-9ΪίΤ7Γι7ΤΓ^—-一^ ,’1U2’13，14，15，16,17,22-十氫-23-曱氧
117 曱基-4,6-乙烷二叉基·8H嘧啶并 ^-^6^2，15]苯并氮雜環十八因
實例B47 製備17-氯基-8,9，12，13，14，19-六氫_2〇_曱氧基_13_甲基_4,6_ 乙烧一叉基山疋并[4,5-b][6，l，12]苯并氧雜二氮雜環十五因 (化合物118)
GrubbsII催化劑（共0.0012莫耳）分幾個部份被添加到 在DCM(100毫升）中之中間體191(〇.〇016莫耳）的溶液，並 且反應混合物被授摔’並且回流4天。所得之混合物以RP · 高效液態色層分析純化2次。產物部份被收集，並且溶劑 被蒸發’產生0.0116克的化合物118。 實例B48 製備18-氯基-10，11，13，14，15,20-六氫_21-曱氧基_11_曱基 -4,6-乙炫* 一叉基哺唆弁[4,5-b][6,1，9，12]苯并氧雜三氮 雜環十六因-9,12-二酮(化合物119) 225 1379835 在乾燥DMF(50毫升）中之中間體ΐ97(〇.〇〇ι〇莫耳)及 DIPEA(0.〇〇i〇莫耳）的混合物，在RT下被缓慢添加到在乾 燥DMF(200毫升）中之六氟礙酸(1-)1-[雙(二曱基胺基)亞^ 基]-H-苯并三唑鹽3_氧化物(〇 〇〇25莫耳)溶液裡，然後反應 混合物以水(5毫升）中止反應，並且溶劑被蒸發，所得殘餘 物以RP尚效液態色層分析純化。產物部份被收集並且有 機溶劑被蒸發’產生0.024克的化合物119。
因此’下列化合物被製成: 化合物 3虎碼 120 ____________________ 17-氣基-10，11，14，19-四氫-20-甲氧基」曱基_4,6_乙 烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1,9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9，12(犯，1311)-二酮 121 " -------—_________________ η-氣基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基q卜曱基_(1曱 基乙基M，6-乙烷二叉基嘧啶并[七叫⑹及叫苯并 氡雜三氮雜環十五因-9，12(8H，13H)<_ 122 軋基-10,11,14,19-四氫-20-曱氧基七乂苯基曱 基Μ，6_乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，9，12]苯并氧雜 三氮雜環十五因-9,12(8Η, 13Η)-二酮 "—---麵 123 1〇’11,14,19-四氫-20-甲氧基-11-甲基-4,6-乙烧二又基 治'疋并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環十五因 "~~~~-----~---~~____ 226 1379835
-9，12(8H，13H)-二酮 124 1〇，11，14,19-四氫-20-曱氧基-11-曱基_(1_曱基丙 基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1,9,12]苯并嗎基 三氮雜環十五因-9,12(SH, 13H)-二酮 125 16，17，18，188,20,21-六氫-22-曱氧基-9，11-乙烧二叉基 °密啶并[4,5-b]吼咯并[2，1-丨][6，1,9，12]苯并氧雜三偶氣 環十五因-14,19(8H，13H)-二酮 126 3-氣基-16,17,18,18a，20,21 -六氫-22-曱氧基-9,11 -乙燒 二又基嘧啶并[4,5-b]吼咯并[2,1-丨][6,1，9,12]苯并氧雜 三氮雜環十五因-14,19(8H，13H)-二酮 127 17_ 氣基-10，11，14,19-四氫-11-(1-輕基乙基)-2〇7^^~ 基·4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5 -b] [6,1,9,12]苯并氧雜 三氮雜環十五因-9,12(8H，13H)-二酮 128 —^--- & 氯基 _9，10，12，13,16,21-六氫-22-曱氧基·!^^ 丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]笨并 氡雜三氮雜環十七因_11,14(8H,15H)_二酮 129 17'氣1，14，19-四氫-11-(羥基曱基 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜二 氣雜環十五因-9,12(8H，13H)-二酮 19'氣基-9，10，12，13，16,21-六氫-13-(羥基^~^^ — 227 1379835 氡基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5刈[6,1，11,14]苯并氧 雜三氮雜環十七因-11,14(8H，15)-二酮 131 19-氣基-9,10,12,13，16,21-六氫-22-曱氧基-13-曱基 -4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5七][6,1，11,14]苯并氧雜三 氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮 132 17-氯基-10，11，14，19-四氫-20-曱氧基-11,11-二曱基 -4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,l,9，12]苯并氧雜三 氮雜環十五因-9，12(8H,13H)-二酮 133 3-氯基-16,17,18,18a，20,21-六氫-17-經基-22-曱氧基 -9,11-乙烧二叉基嘧啶并[4,5-b]吼咯并 P，l-l][6，l，9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因 -14,19(8H,13H)-二酮 134 22-氯基-9，10,ll,14,15,16,16a，19,24-九氫-25-曱氧基 -4,6-乙烷二又基-8H-嘧啶并[4,5-b]吼咯并 [2，1-1][6，1，12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因 -12,17(18H)-二酮 135 18-氯基-10，11，13，14，15,20-六氫-21-曱氧基-11,11-二 甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯 并氧雜三氮雜環十六因-9，12-二酮 136 20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-曱氧基-14-(2- 228 1379835 曱基丙基）-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并 [4,5-b][6，l，12，15]苯并氧雜三氮雜環十八因 -12,15(16H)-二酮 137 20-氯基-9,10,11，13，14，17,22-七氫-23-曱氧基-14,14-二曱基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l，12，15] 笨并氧雜三氮雜環十八因-12，15(16H)-二酮 138 20-氯基-9，10,11,13，14，17,22-七氫-23-曱氧基-14-(苯 基曱基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1，12,15] 笨并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮 139 20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-甲氧基-14-甲基 -4,6-乙烷二叉基-8沁嘧啶并[4,5七][6,1,12，15]苯并氧 雜三氮雜環十八因-12，15(16H)二酮 140 7-氯基-10，ll,12，13a，14,15，16-七氫-23-曱氧基-l，21-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b]吼咯并[2,l-i][6,l,9，12] 苯并氧雜三氮雜環十六因-13，18(19H)-二酮 141 18-氣基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-曱氧基-11-(2-曱 基丙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12] 苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮 142 18-氯基-10,11,13，14,15,20-六氫-11-(1-經曱基)-21-曱 氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1，9,12]苯 229 1379835 并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮 143 19-氯基-9，10，12，13,16,21-六氫-22-甲氧基-13-(2-曱基 丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b] [6,1,11，14]苯并 氡雜三氮雜環十七因-11，14(8H，15H)-二酮 144 19-氯基-9，10，12,13,16,21-六氫-22-曱氧基-13,13-二曱 基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧 雜三氮雜環十七因-11，14(8Η,15Η)-二酮 145 19-氯基-9,10，12，13，16,21-六氫-22-曱氧基-13-(苯基 甲基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,l，ll,14]苯并 氡雜三氮雜環十七因-11，14(8H,15H)-二酮 146 19-氯基-9,10,12,13，16,21-六氫-13-(1-羥乙基)-22-甲 氡基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，ll,14]苯并氧 雜三氮雜環十七因-11,14(8Η，15Η)-二酮 147 20-氯基-9，10，12,13,14,17,22-七氫-14-(1-羥乙基)-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l,12，15] 笨并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮 148 18-氯基-10，11，13,14,15,20-六氫-11-(羥曱基)-21-曱氧 基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1,9,12]苯并 氧雜三氮雜環十六因-9，12-二酮 149 7-氯基-10，11，12，13\14，15，16-七氫-15-羥基-23-曱氧 230 1379835 基-Ul-乙烷二又基·5Η_嘧啶并[4,5七]吡咯并 P’M[6，1，9，12]苯并氧雜三氮雜環十六因 -13，18(19H)-二酮 實例B49 製備19-氯基-10,11，12，13，16,21-六氫-22-甲氧基_4,6-乙烧二
叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，14]苯并氧雜三氮雜環十七因 -9，14(8H，15H)-二 _(化合物 15〇) 中間體122(0·001莫耳）及DIPEA(0.004莫耳)被添加到 在DMF(250毫升）中之PyB〇p(〇 〇〇3莫耳）的混合物裡並 且反應混合物被擾拌2小時，然後添加水，並且溶劑被蒸 發。所得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份 被收集，並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被容許在冰箱 中隔夜沉激，然後所得之固體被過濾掉，產生0.093克(20%) 的化合物150。
因生J-J列化合物被製成: 化合物 號碼 名稱 151 1氯基-10,11，14,19-四氫-20-曱氧基-4,6-亞乙嘧啶并 [4,5-b][6，l，9，l2]苯并氧雜三氮雜環十五因 -9，12(8H，13H)-二酮 152 18-氯基-11,12，15,20-四氫-21-曱氧基-4,6-亞乙基-811- 231 1379835
嘧啶并[4,5-b][6，l,9，13]苯并氧雜三氮雜環十六因 -9,13(10H,14H)-二酮 153 19-氯基-9，10,12，13，16,21-六氫-22-曱氧基-4,6-亞乙嘧 啶并[4,5-b][6,1，11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因 -11，14(8H，15H)-二酮 154 21-氯基-9，10，12，13，14，15,18,23-八氫胃24-曱氧基-4,6-亞乙嘧啶并[4,5-b][6，l，ll,16]苯并氧雜三氮雜環十九 因-11,16(8H,17H)-二酮 155 20-氯基-9,10,13,14,15,17,22-六氫-23-曱氧基-4,6-亞 乙基-8H-嘧啶并[4,5七][6,1,11,15]苯并氧雜三氮雜環 十八因-11，15(1211，1611)-二酮 156 10,11,14,19-四氫-20-曱氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并 [4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因 -9，12(8H,13H)-二酮 157 11,12，15,20-四氫-21-曱氧基-4,6-乙烷二叉基-8沁嘧 啶并[4,5-b][6，l,9，13]苯并氧雜三氮雜環十六因 -9，13(10H,14H)-二酮 158 10,11，12，13，16,21-六氫-22-曱氧基-4,6-乙烷二叉基嘧 啶并[4,5-b][6,l,9，14]苯并氧雜三氮雜環十七因 -9，14(8H，15H)-二酮 232 1379835 159 17-氯基-10，11,14，19-四氫-20-曱氧基-10-甲基-4,6-乙 烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜環 十五因-9,12(8氏1311)-二酮 160 18-氯基-10,11，13,14,15,20-六氫-21-曱氧基-4,6-乙烧 二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l，9,12]苯并氧雜三氮雜 環十六因-9,12-二酮 161 20-氯基-10,11，12,13,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l，9,14]苯并氧雜三 氮雜環十八因-9,14-二酮 162 21-氯基-8,9,10，11，14,15，18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙 烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-13][6，1，12，16]苯并氧雜三氮 雜環十九因-9,14-二酮 163 21-氯基-9,10,11,13,14,15,16,19,24-九氫-25-曱氧基 -4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1，12,17]苯并氧 雜三氮雜環二十因-9,14-二酮 164 18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-曱氧基-10-曱基 -4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b] [6,1,9,12]苯并氧 雜三氮雜環十六因-12,15-二酮 168 20-氯基-9,10，11，13，14,17,22-七氫-23-曱氧基-13-曱基 -4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,l,12,15]苯并氧 233 1379835 雜 三氮雜環十八因_12，15__ -酮 化合物鑑別 化合物以LC/MS鑑別，在反相HPLC上使用梯度沖提 系統。化合物以其特定的留滯時間、及其質子化分子離子 MH+峰被鑑別。HPLC梯度是由WatersAUianceHT279〇系
統供應’管柱加熱n設定在4(rc。來自流被分裂到 :aters996光二極陣列（PDA)憤測器及Waters Micr〇簡卻 貝D曰上，其有電子喷霧離子來源，操作在正及負離子模式。 反相HPLC在XterraMscl8管柱(3 5微米，4 &謂毫微米） 上。進行’流速為1.6毫升/分鐘。使用三個流動相（流動相Α: 95%的25亳莫耳濃度醋酸銨+5%乙腈；流動相Β :乙腈； 流動相C :甲醇），進行一個梯度條件，在6.5分鐘内從 削Γ°Α、至 5〇%B 及 5〇%C、在 1 分鐘至 100%B、
，鐘’並且以1()〇%Α再平衡i 5分鐘。使用注射體積⑺ 微升。 、 ^在1秒内從励至漏掃目苗而獲得，使用停滞時 ^在m細針的伏特為3千伏特，並且來源溫度維 梏m被用做噴霧氣體。用於正離子模式的圓 伏特，並且用於負離子模式的圓椎伏特為2〇 t« " Waters-Mi—ssMassLynx-〇penlynx 234 1379835 表：留滯時間(RT，以分鐘計），並且分子量為MH+
化合物 RT MH+ 號码 64 6.38 503 38 6.64 414 150 3.84 454 153 3.89 546 120 3.77 . 442 121 4.32 470 122 4.84 518 化合物 RT MET" 號碼 40 4.93 427 71 5.66 454 133 3.63 484 108 6.09 453 117 5.95 456 63 4.75 500 162 4 484
235 1379835
60 4.53 456 123 3.05 408 124 4.08 450 125 3.56 434 156 2.83 394 157 3.01 408 158 3.3 422 126 4.33 468 159 4.02 442 127 3.62 472 128 5.34 512 129 3.47 458 130 3.93 486 131 4.34 470 160 4.04 442 161 3.86 470 106 8.73 467 105 9.6 467 132 3,74 456 148 3.92 472 149 4.45 498 163 3.91 498 134 4.51 510 135 4.56 470 168 4.17 484 136 4.62 526 137 4.18 498 138 4.62 560 139 3.88 456 119 4.5 456 140 5.03 482 164 4.74 456 141 5.41 498 142 4.17 486 143 5.16 512 144 4.42 484 145 5.18 546 147 4.3 514 110 6.2 568 109 6.14 568 111 6.26 570 165 5.82 540 c.藥理實例： 實例C.l :使用閃爍親和分析方法（Scintillant Proximity
Assay)的EGFR活體外抑制 在目前的EGFR SPA激酶反應分析方法中，激酶基質 236 1379835 是由生物素化的聚(L-胺基戊二酸-L-酪胺酸)（聚（GT)生物 素）組成，與前述的蛋白質在(33P)輻射標示ATP的存在下培 養。基質之(33P)磷酸化接著以所發散之光能量被測量，使 用鏈酶親和素（streptavidin)塗覆的SPA珠（Amersham Pharmacia Biotech)，藉著捕捉及定量生物素標示及輻射標 示之基質的鍵結。 詳細敎述 EGFRSPA激酶反應在30°C下、96孔微滴定板中進行% 60分鐘。對於各測試化合物，進行全劑量反應1.10_6莫耳 濃度至 1.10-10 莫耳濃度。IRESSA®及 TarcevaTM(erlotinib) 被用做參考化合物。1〇〇微升反應體積包含54.5毫莫耳濃 度TrisHClpH8.0、1〇毫莫耳濃度MgCh、100微莫耳濃度 Na3V04、5_0微莫耳濃度未標示ATP、i毫莫耳濃度DTT、 0.009% BSA、0.8 微居里 33ρ_ΑΤΡ、ο.% 微克/孔(GT)生物素 及0.5微克EGFR-激酶區域/孔。反應以添加1〇〇微升的鏈 酶親和素珠(在PBS+100毫莫耳濃度EDTA+1〇〇微莫耳濃# 度ATP中的10毫克/毫升）到各孔而停止。然後該板以每分」 鐘300轉搖晃30分鐘，以容許生物素化的基質對鏈酶親和 素塗覆珠的鍵結。然後珠子被容許置在該板的底部3〇分 鐘。微滴定板在每分鐘800轉下離心1〇分鐘，並且磷酸化 (P)聚(GT)生物素的份量以在微滴定板閃爍計數器中的計 數(30秒/孔)來測量。 237 1379835 實例C.2 : EGFR的活體外抑制 EGFR的活體外抑制是使用FiashPlate技術或玻璃纖維 過濾技術來評估，如：Davies，S.P.等人之 BiochemJ.(2000)，351 ; 95-105 頁所敘述的。FlashPlate 技術 一般性由 B.A.Brown 等人在 High Throughput Screening (1997),317-328頁中所敘述的，編輯者：Devlin, JohnP.，出 版者：Dekker, NewYork，N.Y.。 在FlashPlateEGFR激酶反應分析方法中，激酶基質是 由生物素化的聚(L-胺基戊二酸_L-酪胺酸)(聚(GT)生物素）# 組成，與前述的蛋白質在（33Ρ)輻射標示ATP的存在下培 養。基質之(33P)磷酸化接著以所發散之光能量被測量，使 用鍵酶親和素塗覆的FiashPlate (PerkinElmer Life Sciences) ’藉著捕捉及定量生物素標示及輻射標示之基質 的鍵結。 詳細敘述 EGFR激酶反應在30°C下、96孔微滴定U FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)中進行 60 分鐘。對於 各測試化合物，進行全劑量反應1.10-6莫耳濃度至1.10-10 莫耳濃度。IRESSA®及TarcevaTM(erlotinib)被用做參考化 合物。100微升反應體積包含54.5毫莫耳濃度TrisHCl pH 8.0、10毫莫耳濃度MgCl2、100微莫耳濃度Na3V04、5.0 微莫耳濃度未標示ATP、1毫莫耳濃度DTT、0.009% BSA、 〇·8微居里AT33P、0.35微克/孔(GT)生物素及〇.5微克EGFR- 238 ^/9835 敎酶區域/礼。 反應以對反應混合物送氣、並且以200微升的洗滌/停 止緩衝液(PBS+100毫莫耳濃度EDTA)洗滌該板3χ而停 止。在最後洗滌步驟之後，200微升的洗滌/停止緩衝液被 添加到各孔中，並且磷酸化(33P)聚(GT)生物素的份量以在 微滴定板閃爍計數器中的計數(30秒/孔)來測量。 在玻璃纖維過濾技術EGFR激酶反應分析方法中，激 酶基質是由聚(L-胺基戊二酸-L-酪胺酸)（聚（GT)生物素）組 成，與前述的蛋白質在(33P)輻射標示ATP的存在下培養。 基質之(33P)磷酸化接著以鍵結在玻璃纖維上的輻射活性測 量。 詳細敘述 EGFR激酶反應在25°C下、96孔微滴定板中進行1〇 分鐘。對於各測試化合物，進行全劑量反應1.10_6莫耳濃 度至 1.10-10 莫耳濃度。IRESSA®及 TarcevaTM(erl〇tinib)被 用做參考化合物。25微升反應體積包含60毫莫耳濃度
TrisHClpH7.5、3毫莫耳濃度MgCl2、3毫莫耳濃度MnCl2、 3微莫耳濃度Na3V04、50微克/毫升PEG20000、5.0微莫 耳濃度未標示ATP、1毫莫耳濃度DTT、0.1微居里AT33p、 62.5毫微克/孔聚(GT)及0.5微克EGFR-激酶。
反應以添加5微升的3%填酸溶液而停止。然後反應混 合物被滴在Filtermat A濾器上(Wallac)，並且在乾燥之前， 75毫莫耳濃度磷酸中洗滌3次、5分鐘，並且在曱醇中洗 務1次、5分鐘，並且在Typhoon(Amersham)上、使用LE 239 1379835 phosphorage儲存網定量。 實例C.3 :卵巢癌SK0V3細胞之缺乏血清的增生分析方法 卵巢癌細胞株(SK0V3)被用於表皮生長因子刺激細胞 增生的分析方法中，來評估在整個細胞中化合物在上 的抑制效杲。 在第一個步驟中，SK0V3細胞在10〇/〇 FCS血清的存 在下培養24小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合 物在無血清條件(37。(：及5%(體積/體積）的c〇2)下培養，並 且接著以最終濃度100毫微克/亳升的EGF刺激24小時。 化合物之EGF刺激的效果最後在標準Μττ細胞存活分析 方法中評估。 另外，SKOV3細胞在10% FCS血清的存在下培養％ 小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合物培養”小 時，並且化合物在細胞增生上的效果最後在標準Μττ細胞 存活分析方法中評估。 貫例C.4 : EGFR酷胺酸激酶活性的ELISA分析方、去 EGFR ELISA —般性地由Yang，ε·β.等人敛述於 Biochemicaet Biophysica Acta, 1550 ； 144 ° 對於EGFR酪胺酸激酶活性的測量，在PBS中的ι〇〇 微升的0.4微克/毫升聚(Glu，Tyr)在37°C下被塗覆於96孔微 板的各孔中隔夜。接著’非特定鍵結位置在室溫下以2〇〇 微升BSA稀釋液(在PBS中10毫克/毫升)培養3〇分鐘來阻 斷。在以PBS洗滌三次之後，該板被立刻使用，或儲存在 240 1379835 4 C下。在測量EGFR路胺酸激酶活性之前，經塗覆的板以 PBS洗滌兩次。下一步，對各孔添加88微升的ATp稀釋 液(50毫莫耳濃度TrisHClpH 8.0、10毫莫耳濃度MgCl2、 100微莫耳濃度Na3V〇4、1毫莫耳濃度DTT、5.0微莫耳濃 度ΑΊΤ)及2微升之不同濃度的被測試化合物。EGFR酪胺 酸激酶催化的反應以添加1〇微升之經稀釋EGFR(稀釋―每 孔0.05微克酵素，稀釋於50毫莫耳濃度TrisHcl pH 8.0+0.1%BSA)開始。在室溫下培養1〇分鐘之後，反應以 PBS及0.1% Tween 20洗滌五次而停止。接著，添加在BSA 中之100毫升重組抗磷基酪胺酸辣根過氧化酶共軛G : 2500)(在PBS中10毫克/毫升）。在室溫下培養i小時之後， 微板以PBS/Tween 20洗滌五次。在微板以1〇〇微升的 TMB-ELISA(1-步驟的 Ultra TMB-ELISA，Pierce)培養直到 發展出顏色之後，添加100微升的0 5莫耳濃度H2S〇4而 停止反應，並且其在450-655毫微米下在微板讀數器上被 讀出。 實例C.5 :鱗狀癌細胞株A431細胞上的增生分析方法 鱗狀癌細胞株(A431)被用於細胞增生分析方法中，來 評估在整個細胞中化合物的抑制效果。 在第一個步驟中，A431細胞在10% Fcs血清的存在 下培養24小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合物 在最終濃度100毫微克/毫升下培養72小時。化合物在細 胞增生上的效果最後在標準Μττ細胞存活分析方法中評 241 1379835 估。 下列表格提供根據本發明之化合物的IC50值，使用上 述激酶分析方法而獲得。
化合 物號 碼 EGFR SPA(Cl)： IC50， 亳微莫耳 濃度 激酶 活性 (C2): pIC50 SKOV3 細胞 (C3): pIC50 A431 細胞 (C5): pIC50 EGFR ELISA (C4):IC50 毫微莫耳 濃度 1 >100 <5.0 <5.7 <6.0 >1000 2 >100 7.0 <5.7 <6.0 >1000 3 3.61 7.8 5.87 <6.0 >1000 4 32.58 7.3 5.54 NT 556 5 81.10 6.4 5.32 NT >1000 6 4.40 7.6 5.74 NT 359 7 6.64 7.1 <5 NT >1000 8 3.97 7.5 <5 NT 329 9 6.79 7.4 NT NT >1000 16 NT 5.6 NT NT >1000 18 NT 7.1 <5 NT >1000
242 1379835
17 NT 7.4 5.08 5.6 269 10 NT 7.3 <5 <5.5 >1000 12 NT <5 <5 <5.5 >1000 14 NT <5 <5 <5.5 >1000 11 NT <5 <5 <5.5 >1000 13 NT 6.5 <5 <5.5 >1000 20 NT 7.6 6.64 5.9 NT 19 NT 7.2 5.3 <5.5 NT 21 NT 8.0 6.09 <5.5 158 22 NT 7.8 6.59 5.8 38.4 23 NT 8.0 7.22 6.3 NT 24 NT 7.7 5.5 <5.5 NT 25 NT 6.2 <5 <5.5 NT 26 NT 8.6 6.92 5.7 NT 28 NT 7.6 5.84 5.8 NT 29 NT 6.1 <5 <5.5 NT 30 NT 7.5 5.99 <6.0 NT 32 NT 8.4 6.54 NT NT 33 NT 7.6 5.76 5.8 NT 34 NT 7.2 <5 <5.5 NT 35 NT 5.4 <5 <5.5 NT 36 NT 7.8 6.78 <5.5 NT 37 NT <5 <5 <5.5 NT 38 NT 7.7 6.9 5.9 NT
243 1379835
39 NT 7.7 6.7 5.8 NT 40 NT 7.5 7.3 6.2 NT 化 激酶 SKO 實 合 活性 V3 例 物 (C2): 細胞 號 號 pIC50 (C3): 碼 碼 pIC50 64 6.0 6.4 B39 71 7.5 5.5 B41 72 6.8 5.0 B41 73 7.4 5.4 B41 74 7.6 6.0 B41 75 7.2 5.2 B41 70 8.0 5.5 B41 151 5.5 5.0 B49 76 7.6 6.7 B41 77 7.8 6.1 B41 65 7.9 7.7 B40 67 7.0 6.3 B40 68 7.9 8.2 B40 69 7,3 7.2 B40 60 7.8 8.7 B36 123 5.2 5.0 B48 化 激酶 SKO 實 合 活性 V3 例 物 (C2): 細胞 號 號 pIC50 (C3): 瑪 碼 pICSO 150 7.7 5.1 B49 152 7.5 5.0 B49 153 7.8 6.1 B49 154 7.4 5.6 B49 155 6.5 6.0 B49 61 7.8 6.4 B39 120 5.7 6.0 B48 121 5.6 5.0 B48 122 6.4 5.0 B48 66 7.1 8.0 B40 158 5.3 5.0 B49 78 7.5 6.5 B41 114 8.0 7.4 B46 79 6.2 5.0 B41 80 7.7 7.2 B41 81 6.6 6.6 B41
244 1379835
124 5.0 5.0 B48 125 5.1 5.0 B48 156 5.0 5.0 B49 157 5.0 5.0 B49 127 6.6 5.8 B48 128 8.0 6.7 B48 129 5.8 5.4 B48 130 7.6 6.9 B48 131 7.6 7.0 B48 160 7.2 6.2 B49 161 7.2 5.9 B49 83 6.3 6.1 B41 84 6.2 6.5 B41 103 7.2 7.3 B43 42 6.3 7.2 B33 43 7.1 6.3 B33 46 6.7 5,1 B33 47 6.9 5.8 B33 48 6.5 5.8 B33 49 6.4 6.1 B33 50 7.1 6.8 B33 51 6.4 B33 100 8.1 6.9 B42 102 6.7 73 B42
82 7.7 7.1 B41 99 7.6 6.7 B41 126 5.7 5.6 B48 159 6.5 5.7 B49 101 6.6 7.5 B42 52 7.1 7 B34 53 6.7 6.3 B34 54 6.9 5.9 B34 55 6.3 6.7 B34 56 5.8 5.0 B34 57 5.2 6.4 B34 58 5.7 5.7 B34 44 6.2 5.1 B33 45 6.8 5.0 B33 106 7.0 7.2 B44 105 6.8 7.6 B44 104 6.0 6.5 B43 115 8.2 6.9 B46 116 6J 7.2 B46 132 5.0 5.0 B48 133 5.8 5,1 B48 108 6.4 6.8 B44 117 6.7 5.4 B46 63 6.9 5.7 B3S
245 1379835
162 6.8 7.3 B49 163 7.0 6.4 B49 134 6.4 6.1 B48 135 5.4 6.0 B48 136 6.2 6.6 B48 137 6.6 6.6 B48 138 5.7 6.2 B48 139 6.4 6.8 B48 119 6.0 5.8 B48 140 6.7 6.7 B48 109 5.7 6.5 B45 148 6.6 5.0 R48 149 6.9 5.8 B48 164 6.3 6.8 B49 141 6.1 5.8 B48 142 7.0 6.2 B48 143 6.3 6.7 B48 144 6.8 6.9 B48 145 6.7 6.6 B48 146 6.7 6.2 B48 147 6.9 6.6 B48 62 6.4 5.3 B48 110 5.4 5.0 B45 111 5.8 5.0 B45
D.組成物實例 下列調配物示範適於根據本發明之對動物及人類病患 系統施用的醫藥組成物。 被用於貫穿這些實例的「活性原料」（A.I.)，係關於式p (I)化合物或醫藥可接受加成鹽。 實例D.1 :薄膜塗覆之藥片 藥片核心的製備 A.1.(100克）、乳糖(570克)及澱粉(200克）的混合物被 良好地混合，並且之後以在200毫升水中之十二烷基硫酸 鈉（5克）及聚乙烯基四氫吡咯酮（10克）濕潤。濕潤的粉末混 246 1379835 合物過篩、乾燥並且再過筛。然後添加微結晶纖維素（100 克）及氫化蔬菜油（15克）。整個被良好地混合’並且壓縮成 藥片，產生10,000克藥片，各包含10毫克的活性原料。 塗覆 习社受性乙醇C75毫升）中的f基纖維素（10克）溶液添 加在DCM(150毫升）中之乙基纖維素(5克）溶液。然後添加
DCM(75笔升)及1，丙三醇(2.5毫升）。聚乙二醇（10克） 被熔化，並且溶解於二氯曱烷（75毫升）中。 加到前者，然後添加十八烷酸鎂（2 5克 / 咯酮(5克)及經濃縮的顏色懸浮液(30亳升、乙稀基四^比 化。藥片核心以>幵），並且整個被均 此獲付之―物在塗覆袈置上塗覆。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】
盔 247

Claims (1)

  1. 七、申請專利範圍： 1’ 種具有下式的化合物 專利申琦索苐9311485丨號 ROC Patent Appln. No. 93114851 修正後無«線之申請專利範®中文本·附件(二) Amended Claims in Chinese - RncI (民圉丨0丨年4月27曰送呈） (Submitted on April 27,2012)
    其氧化物形式、醫藥可接受加成鹽類及立體異構形 式，其t ' Z代表NH; ， Y代表-C;·9垸基-、-C3_9烤基-、·〇：3_9炔基-、視情況地 以胺基、單-或二(Cw烷基)胺基或Cl_4烷氧基羰基 胺基-取代之-C3_7烷基-CO-NH-，視情況地以胺基、 單·或二(CM烷基)胺基或Cw烷氧基羰基胺基-取代 之-C3-7烯基-CO-NH-，視情況地以胺基、單-或二(Cm 烧基)胺基或Ci_4烧氧基幾基胺基-取代之-C3-7快基 -CO-NH-、-Ci.5 烧基-氧基-Ci_5 炫基_、-Ci_5 烧基 -NRtCu 烷基-'Cw 烷基-NR'CO-Cu 烷基--(:)-5 烷基-CO-NRb-Cw 烷基-、CN6 烷基-CO-NH-、-Cm 烷基-NH-CO-、-Cw 烷基-NH-CS-Het2G-、-C〗.3 烷基 -NH-CO-Het2。、-Cu 烷基-CO-Het2〗-CO-、 -Het22-CH2-CO-NH-C丨·3 烷基-、-CO-NH，Ci.6 烷基-、 -NH-CO-Ck 烷基-、-CO-Cu 烷基-、-Cu 烷基-CO-、 -Cw烷基-CO-Ck烷基-、-Cw烷基 248 1379835 t -NH-CO-CR16R17-NH- 、 -Cj.2 烷 基 V -CO-NH-CRi8R19-CO-、-Ci_2 烷基-CO-NR2G-Ci.3 烷基 -CO-、·〇ι·2 烧基-NR2〗-CH2_CO-NH-Ci-3 统基-、或 -NR'CO-Cu 烷基-NH-; x1代表一個直接鍵結、Ο、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cm 烷基-、NR11、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CH_ 或-Cl.2院基-; x2代表一個直接鍵結、0、-O-Cu烷基-、CO、-CO-Cq 烷基-、NR12、-NRU-Cw 烷基-、-CH2-、-0-N=CH- · 或-Ci_2院基-; R1代表氫、氰基、鹵基、羥基、曱醯基、Cw烷氧基_、 Cu烷基-、鹵基-苯基-羰胺基·、以鹵基取代之Cl 6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或齒 基之取代基取代的Cm烷基； r2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16-羰基 _、c 1-4院氧基1¾基-、C1 _4烧基幾基_、胺基獄基-、 單-或二(Cm烷基)胺基羰基-、Het1、甲醯基、C,.4 # 烷基-、C2_6炔基-、C3.6環烷基-、C3_6環烷氧基-、 C]·6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、經鹵基 取代之Ci_6烷氧基-、 以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5R6 之取代基取代的Cm烷基； C1 ·4院&基-’其中該C1 _4烧基視情況地以一個、或 可能處二或多個選自羥基或Cm烷基-氧基-之取代 249 基取代； R代表氫、C〗·4烷基、或以一或多個選自鹵基、c14 燒氧基-、胺基…單-或二(Ci 4烷基)胺基_、Cl 4烷基 * -績酿基-、或苯基之取代基取代的Cl 4烷基； R4代表氫、羥基、Ar3-氧基、Ar4-Cl_4烷氧基_、cM烷 氧基-、視情況地以Het12取代之C2_4烯氧基；或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自Cl4烷氧基_、 經基、鹵基、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R10 或 Het3-幾基-之取代基取代的Cl_4烷氧基； R5及R6各獨立選自氫或Cl_4烷基； R7及R8各獨立選自氫、Cm烷基、Het8、胺基磺醯基-、 单-或一(Ci-4烧基)·胺基續S篮基-、經基-Ci_4烧基-、 Cm烷基-氧基-Cm烷基-、羥基羰基-Cm烷基-、C3_6 環烷基、Het9-羰基-Cm烷基_、Het10-羰基-、多羥基 -Cm烷基-、HetiCu烷基-或aP-Cm烷基-; R9及R1Q各獨立選自氫、CN4烷基、C3.6環烷基、Het4、 羥基-Cm烷基-'Cm烷氧基Cm烷基-、或多羥基-CM 烷基-; R代表氫、Cm院基、Het5、Het6-C!.4燒基-、視情況 地以Het^C^烷基胺基羰基-取代之C2_4烯基羰基 -、C2-4婦基確酿基-、Ci_4烧氧基Ci-4烧基-’或視情 況以一個、或可能處二或多個選自氫、經基、胺基 或Ci-4烷氧基-之取代基取代的苯基； Rl2代表氫、Cw烷基、Cm烷基-氧基-羰基-、Het18-CM 250 1379835 炫基-、苯基-Q.4焼基-氧基-幾基_、此17、視情況地 以Het丨9-C丨·4烷基胺基羰基_取代之C2 4烯基羰基_、 Cw烯基磺醯基·、q 4烷氧基q 4烷基_，或r】2代 表視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、 胺基或Cw烧氧基_之取代基取代的苯基； R13代表氫、Cw烧基、Het13、Het14^烧基_、或視情 況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基 或C!_4烷氧基-之取代基取代的苯基； R14及R]5各獨立為選自氫、Ci 4烷基、Hetl5_Ci *烷基·、 或C]·4院氧基Cm燒基-; R及R〗7各獨立代表氫或Cm烷基，視情況以苯基、 吲哚基、二曱硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基 羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； R18及R19各獨立代表氫或Cl-4烷基，視情況地以苯基、 吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基 幾基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代； T5 20 "τύ 9， R及R各獨立代表氫或Cl_4烷基，視情況地以羥基 或CK4烷氧基取代； 21 R代表氫、Cu4烷基、Het^-CM烷基羰基、或R21代 表單-或二(C!_4烷基)胺基-Cm烷基-羰基-，視情況地 以羥基、嘧啶基、二曱基胺或（^_4烷氧基取代； Het1代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋 喃基、Π比嗤基、二今茂基、嗔π坐基、α坐基、VI米ϋ坐 基、異唆基、二。坐基、π比咬基或°比^各σ定基，其 251 1379835 中該Het1為視情況經胺基、c】4烷基、羥基-Cl 4烷 基-、苯基、苯基-Cm烷基-、Cw烷基-氧基-C〗-4烷 基-、單-或二(CM烧基)胺基-、或胺基·幾基_取代； Het2代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡 略咬基、硫基嗎琳基或一硫雜環己院基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵 基、胺基、匚1_4烧基-、|^基-〇1.4烧基-、（1!1_4烧基· 氧基-Q—4烷基-、羥基-〇〗·4垸基-氧基-Cm烷基-、單φ -或二(C〗-4烷基)胺基-、單-或二(c,_4烷基)胺基-Cm 烷基-、胺基Cm烷基-、單-或二(Cm烷基)胺基_磺 醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代； Het3、Het4及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、 哌畊基、哌啶基、呋喃基、》比唑基、二4茂基、噻 σ坐基、喝唆基、σ米α坐基、異$唾基、$二α坐基、η比 啶基或吡咯啶基，其中該Het3、Het4、Het8視情況 地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、 Cl-4院基-、C3-6環烧基_Ci-4烧基_、胺基續酿基_、單鲁 -或二(Ci_4坑基)胺基續酿基-、或胺基1-4烧基-的取 代基取代； Het5代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地 以一個、或可能處二或多個選自C卜4烧基、C3-6環 烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷氧基-Cm烷基、或多 羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het6及Het7各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 252 基、旅B井基、或底咬基，視情況地以一個、或可能 處二或多個選自（^_4烷基-、C3-6環烷基、羥基-Cm 烷基-、c!_4烷氧基Cm烷基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het9及Het1G各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶 基、嗎啉基、哌畊基、吡唑基、二咩茂基、噻唑基、 σ号唑基、味唾基、異今唾基、二嗤基、η比咬基或 吡咯啶基，其中該Het9或Het】0為視情況經Cm烷 基、C3.6環烧基-Cm烧基-、或胺基-Ci.4烧基-取代’
    Het11代表一個雜環，選自吲哚基或 Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、 吼咯°定基、硫基嗎琳基、或二硫雜環己烷基，其中 該Het12視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥 基、鹵基、胺基、Cm烷基_、羥基_(^_4烷基-、Ci-4 烷基-氧基-Cm烷基-、羥基-Cm烷基-氧基-Cp烷基 -、單-或二(Cm烧基)胺基·、或單-或二(c14炫基)胺 基-Cm烷基-的取代基取代； 13 Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或D辰咬基，視情況 地以一個、或可能處二或多個選自Cl-4烷基、Cw 環烷基、羥基-Cu烷基-、Cm烧氧基（^_4烷基-、或 多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het14代表一個雜環，選自嗎琳基、D比洛咬基、派井纂、 253 或咏咬基’視情況地以__個、或可能處二或多個選 f Cl·4院基_、C3.6環烧基、經基；·4烧基·、Cm炫 ^基Cw烧基、或多經基_c】 4烧基_的取代基取代； 代表一個雜環，選自嗎琳基、。比嘻咬基、派崎基、 或味咳基，視情況地以—個、或可能處二或多個選 ，c!-4烷基-、c3.6環烷基、羥基_Ci 4烷基_、4烷 ，基CM烧基、或多羥基_Ci 4烷基-的取代基取代； Het代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌畊基、 或I，3,2-二氧爛茂基(dioxaborolane)或派咬基，其中 该雜環視情況地以一或多個選自Cw烷基的取代基 取代；並且 17 Het代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況 地以一個、或可能處二或多個選自cM烷基、c3_6 %•炫基、經基-Cu烧基-、Ci-4院氧基C1-4烧基、或 多窥基-CM烷基-的取代基取代； Het18及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯 啶基、哌畊基、或哌啶基，視情況地以一個、或可 能處二或多個選自CM烷基、C3_6環烷基-、羥基-Cm 燒基_、Cm烷氧基Cm烷基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het2()' Het21及Het22各獨立代表一個雜環，選自吡咯啶 基、2-吡咯啶醯基、哌畊基或哌啶基，視情況地以 一個、或可能處二或多個選自羥基、Cm烷基-、羥 基-Ci_4烷基-、或多羥基-CN4烷基-的取代基取代； 254 1379835 Het23代表一個雜環，選自嗎琳基、。比^^咬基、派口井基、 或哌咬基’視情況地以一個、或可能處二或多個選 自Cw烷基、C3_6環烷基、羥基-Ci-4烷基·、Cw烷 氧基Q-4烧基、或多經基-Cw烧基-的取代基取代； Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各獨立代表苯基，視情況地 以氰基、Ci_4烧基續醢基-、C!_4燒基績醯基胺基-、 胺基續酿基胺基-、輕基-Ci_4院基、胺基續酿基-、 羥基-、Cm烷氧基-或（^_4烷基取代。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中： Z代表NH; Y代表-C3-9院基_、_匸3-9婦基_、-Ci-5烧基-氧基-Ci-5 燒基-、-C1.5烧基-NR13-Ci.5炫•.基-、C】_5烧基 -NRM-CO-Cw 烷基-、-Ci_5 烷基-CO-NR15-Ci_5 烷基 -、-Ck 烷基-CO-NH-、-C丨·6 烷基-NH-CO-、 -CO-NH-Ck 烷基-、-NH_CO-Ci.6 烷基-、-CO-Cm 炫基-、-C!_7 烧基-CO-、-Ci.6 烧基-C〇-Ci_6 烧基_、_Ci_2 烷基-NH-CO_CH2R16-NH-; X1代表一個直接鍵結、O'-O-Cm烷基-'CO'-CO-Cw 烷基-、NRn、-NR'Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CH-或q.2烷基-; X2代表一個直接鍵結、O、-O-Cw烷基-、CO、-CO-Cw 烷基-、NR〗2、-NR^-Cu 烷基-、-CH2-、-0-N=CH-或-C1.2院基-， 255 1379835 R1代表氫、氰基、齒基、羥基、曱醯基、Cu烷氧基-、 C1 -6烧基-、以鹵基取代之Ci_6烧乳基-、以^一個、或 可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的 Ci_4烧基， R2代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16-羰基 -、Ci.4烧氧基幾基-、C!_4烧基幾基-、胺基幾基-、 單-或二(Cm烷基）胺基羰基-、Het1、曱醯基、Cm 烷基-、C2_6炔基-、C3_6環烷基-、C3_6環烷氧基-、^ C1.6院氧基_、Ar5、Ar1 -氧基-、二經基棚烧、經鹵基 取代之Ci_6烧氧基-、 以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或nr5r6 之取代基取代的CU4烷基； C1 -4院幾基-，其中該C1 -4烧基視情況地以一個、或 可能處二或多個選自羥基或Cm烷基-氧基-之取代 基取代； R3代表氫、Cl _4烧基、或以一或多個選自鹵基、Cl _4 烧氧基-、胺基-、早-或二(Cl-4烧基)胺基_、Cl-4烧基鲁 -磺醯基-或苯基之取代基取代的Cm烷基； R4代表氫、羥基、Ar3-氧基、Ai^-Cm烷氧基-、CN4烷 氧基-、視情況地以Het12取代之C2_4烯氧基或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自Cm烷氧基-、 羥基、_ 基、Het2-、-NR7R8、-羰基-NR9R1G 或 Het3-羰基-之取代基取代的Cm烷氧基； R5及R6各獨立選自氫或Cm烷基； 256 1379835 R7及R8各獨立選自氫、Ci-4烷基、Het8、胺基磺醯基-、 單-或二(Cm烷基)-胺基磺醯基、羥基-CM烷基-、 C】_4院基-氧基-Ci-4烧基·、經基幾基-Ci_4统基-、C3-6 壞烧基、Het9-幾基-Ci-4烧基-、Het10-幾基-、多經基 -Ci-4 烧基-、Hetn-CM 烧基-或 Ar2-Ci-4 烧基-; R9及R10各獨立選自氫、Ci_4烷基、C3-6環烷基、Het4、 羥基-Cm烷基-'Cw烷氧基Cm烷基-、或多羥基-Cm 烷基-; R代表氫、C丨-4烷基、Het5、Hef-Cw烷基-、視情況地以 Het7-CM烧基胺基羰基-取代之c2_4烯基羰基_、C2_4稀 基磺醯基-、C!_4烷氧基Cm烷基-，或視情況以一個、 或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或Cm烷氧基-之取代基取代的苯基； 代表風、Ci ·4烧基、Ci ·4烧基-氧基-叛基-、Het17-、 Het18-C丨4烷基·、視情況地以Het'CM烷基胺基羰基-取代之C2·4烯基羰基_、C2-4烯基磺醯基_、Cl_4烷氧基 Cl—烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自 氣、經基、胺基或Cl_4烷氧基-之取代基取代的苯基； R13代表氫、（^.4烷基、Het13、Het'CM烷基-、或視情 況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基 或Cl_4烷氧基-之取代基取代的苯基； R14及R15各獨立為選自氫、Cm烷基、Hep-CM烷基-、 或Q·4院氧基基_ ; R代表氫或cM烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲 257 1379835 基、胺Ϊ基、硫醇、經基苯基、胺基幾基、經基幾 Het1 _ 坐基、或胍基取代； '"一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌畊基、呋 :?啥基、二nf茂基κ基ϋ基味嗤 異τ]唑基、吟二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其 該^為視情況經胺基、Q 4院基、經基_c〗乂
    二ί基、、苯基-Cl·4炫1基—、Cl-4烧基-氧基-Cl-4烧 2 單或一(Ci·4烧基)胺基-、或胺基-幾基·取代； Het代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、吡 咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵 基、胺基、Cw烷基-、羥基-Cl 4烷基_、cN4烷基_ 氧基-CM烷基-、羥基_cM烷基-氧基-Q.4烷基-、單 -或二(C〗·4烷基)胺基_、單-或二(Cl 4烷基)胺基·Ci 4 烧基-、胺基CM烷基-、單-或二((^_4烷基)胺基-績 醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代； Het3、Het4及Het8各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、參 哌畊基、哌啶基、呋喃基、吼唑基、二哼茂基、噻 °坐基、4 °坐基、咪σ坐基、異今嗤基、吟二峻基、β比 啶基或吡咯啶基，其中該Het3、Het4、Het8視情況 地以一個、或可能處二或多個選自經基-、胺基-、 Ci-4院基-、C3-6環烧基-Ci、4烧基-、胺基續酿基_、早 •或二(Cm烷基)胺基磺醯基、或胺基-Cm烷基-的取 代基取代； 258 1379835 Het5代表一個雜環，選自°比洛咬基或派咬基，視情況地 以一個、或可能處二或多個選自C卜4烧基、C3_6環 烧基、經基-匸1_4院基_、匚1_4烧乳基匚1-4烧基、或多 羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het6及Het7各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶 基、哌啡基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能 處二或多個選自C!-4烧基-、C3-6壤烧基、輕基_Ci-4 烷基-、Cm烷氧基Cm烷基、或多羥基-Cm烷基-的取代基取代； Het9及Het1G各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶 基、嗎淋基、派D井基、°比。坐基、二吟茂基、嗟。坐基、 °夸σ坐基、味σ坐基、異吟σ坐基、吟二唾基、吼咬基或 吡咯啶基，其中該Het9或Het1Q為視情況經Cm烷 基、C3_6极烧基-Ci_4烧基-、或胺基-C 1-4烧基-取代，
    Het11代表一個雜環，選自吲哚基或 - ， Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、 吡咯啶基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中 該Het12視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥 基、鹵基、胺基、Ci_4烧基-、經基-C!_4烧基_、C!_4 烧基·氧基-Ci _4烧基-、1%基-Ci _4烧基-氧基-Cl-4烧基 -、早-或二(C!_4烧基)胺基_、或早-或二(Ci-4烧基)胺 基-Cm烷基-的取代基取代； 259 1379835 Het代表一個雜環，選自°比各咬基或呢交義，. 地以一個、或可能處二或多個選自c〗p,«.月况 院基、Ci 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷氧基_c '6 , 1·4灰》基咬客 羥基-Cm烷基_的取代基取代； 一 Het代表一個雜環，選自嗎淋基、η比哈交義 或味咬基’視情況地以一個、或可能虚_ 土 .^ 心〜或多個選 自Cb4烧基、〇3.6環烧基、經基-C].4)J^基…c
    氧基CI!·4烧基、或多經基-C〗·4烧基-的取代美取代"" Het15代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基^底二基 或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個$ 自Cw院基、c3.6環烧基、羥基-Cw烷基·、Cl-4烧 氧基Cm烧基、或多經基-Cm烧基·的取代基取代； Het16代表一個雜環，選自嗎琳基、吡咯啶基、哌畊基、 或1，3,2·二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地 以一或多個選自Ci_4烷基的取代基取代；並且 Het17代表一個雜環，選自π比洛π定基或旅咬基，視情況 地以一個、或可能處二或多個選自Cm烷基、C3-6 · 環烷基、羥基-Cm烷基-、Cm烷氧基Cm烷基、或 多羥基-Cm烷基_的取代基取代； Het18及Het19各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯 咬基、派B井基或派π定基，視情況地以一個、或可能 處二或多個選自Cm烷基、C3_6環烷基-、羥基-C〗-4 烧基-、Ci_4烧氧基C1-4烧基、或多經基-C1-4院基_ 的取代基取代； 260 1379835 Ar〗、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各獨立代表苯基’視情況化 以氰基、C1-4炫基績酿基_、C1-4院基績醯基胺基-、 胺基磺醯基胺基-、羥基-Cl·4烧基、胺基磺醯基-、 羥基-、Cm烷氧基-或Ci·4烷基取代。 3.根據申請專利範圍第1項的化合物’其中： Z 代表NH ; Y代表-C3-9烧基-、<3-9婦基_、_Ci-5烧基-氧基-C】-5 烷基-、-Cw烷基-NRU-Cw烷基-、Cw烷基 -NR'CO-Cw 烷基-、-C卜6 烷基-NH-CO-、 -NH-CO-Ck 烷基·、-CO-Cu 烷基·、-Cm 烷基-CO-、 -C〗-6 烷基-CO-Ck 烷基-、-Cu 烷基 -NH-CO-CR,6R,7-NH- 、 -c,.2 烷 基 -CO-NH-CR18R19_CO-、-Cw 烷基-CO-NR20-C丨-3 烷基 -CO-、-Cm 烷基-NR^-CHrCO-NH-Cu 烷基-、 -NRD-CO-Cm 烷基-NH-、-Ci-3 烷基-NH-CO_Het20-、 •Cw 烷基-CO-Het21-CO-、或-HeP-CI^-CO-NH-Cw 烧基-; X 代表 〇、-〇-Ci-2 烷基、-0-N=CH-、NRn、-NRH-Cu 烧基-; X代表一個直接鍵結、〇、烷基_、_〇_N=CH_、 】NR12 或_nr12_Ci-2 烷基 尺2代表氫、氰基、函基或羥基； R代表氫、氰基、齒基、經基、羥基幾基·、Ci-4烧氧 261 基羰基-、Het16-羰基、Cw烷基-、C2_6炔基-、Ar5 或 Het1 ; R3代表氫； R代表氫、羥基、C】·4烷氧基-;或R4代表以一個、或 可能處二或多個選自CM院氧基-或Het2-之取代基 取代的C!_4烷氧基； 12
    R代表氫、cN4烷基烷基-氧基_羰基 R13代表氫、或HeW-CM烷基-; R14及R15代表氫； R1代表氫、或以羥基取代的Cl.4烷基； Rl7代表氫或CV4烷基； R代表氫、或視情況地以羥基或苯基取代之烷基； Rl9代表氫或cN4烷基； r2Q代表氫或Cm烷基； 21
    R代表氣、C!-4烧基、Het “Cm炫基幾基，或R21代 表單-或一 (C 1 烧基)胺基-C1 -4烧基-幾基-，視情況地 以經基、嘧啶基、二曱基胺或C1_4烷氧基取代； 22 R代表氫或C〗_4烷基，視情況地以羥基或Cm烷氧基 取代； Het代表噻唑基，視情況地以胺基、Ci 4烷基、羥基·Ci 4 烧基-、苯基、苯基-Cm烷基-、C!-4烷基-氧基-CM 烧基-、單-或二(CU4烷基)胺基_、或胺基-羰基-取代； Het2代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡 咯啶基’其中該Het2視情況地以一個、或可能處二 262 、自搜基、胺基或C烷基-的取代基取代； Het3代表—個 1固雜％，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡 11 各咬基’其中該Het3視情況地以一個、或可能處二 f夕個選自經基、胺基或Ci 4烷基_的取代基取代； Ct代表—個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、吡啶基或 °比嚷咬基’其中該Het12視情況地以一個、或可能處 γ或多個選自羥基、胺基或Cl_4烷基-的取代基取代； Het代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基； 血 Het代表°比咯啶基、2·吡咯啶醯基、哌啶基或羥基-吡 咯啶基； 21 Het代表吡咯啶基或羥基_吡咯啶基； Het代表π比u各咬基、派α井基或π底咬基。 4. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中： Ζ代表ΝΗ; Υ代表-C3-9院基_、<3-9烤基-、_C!-5烧基-氧基-Ci_5 烧基-、-Ci_5烧基-NR13-Ci_5院基_、_Ci.6院基馨 -NH-CO-、-CO-Ci_7 烧基-、-Ci-7 烧基-CO·或 Ci.6 烧 基-CO-Cj.6烧基， X1 代表 O-O-Cu 烷基-、_0-N=CH2-、NRn 或-NRiCu 烷基-; X2代表一個直接鍵結、Ο、-O-Cw烷基-、-0-N=CH-、 NR12、-NR^-Cu 烷基-; R1代表氫、氰基、鹵基或羥基； 263 1379835 R2代表氫、氰基、函基、羥基、羥基羰基…CN4烷氧' 基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1 ; r3代表氙； r4代表羥基、Cm烷氧基-，或R4代表以一個、或可能 處一或多個選自Cm院氧基-或Het2-之取代基取代 之C】_4烷氧基； Rl2代表氫、Cw烷基或（^_4烷基-氧基_羰基-; R13代表HeW-CM烷基； I Het1代表噻唑基，視情況地以胺基、c!_4烷基、羥基-Cm 燒基-、本基、本基_Ci_4烧基_、C!_4烧基-氧基-Ci_4 燒基-、單-或二(CM烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代； 2 Het代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡 17各啶基，其中該Het2視情況地以一個、或可能處二 或多個選自羥基、胺基或CM烷基-取代； Het3代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基或吡 洛咬基’其中該Het3視情ί兄地以一個、或可能處二 或多個選自羥基-、胺基-或CM烷基-的取代基取代；· Het代表一個雜環，選自嗎啉基、派畊基、哌啶基或 吼咯啶基，其中該Het12視情況地以一個、或可能處 二或多個選自羥基、胺基或Cm烷基-的取代基取代； Het16代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基。 5.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中： Z代表NH; 264 1379835 Y 代表-C3.9 炫* 基**、_C〇_Ci-7 统基-或-Ci-7 炫基-CO-; X1 代表-NR"、-〇_或-0-CH2-; X2代表一個直接鍵結、-0-或-0-CH2-; r1代表鹵基； R2代表氫、氰基、鹵基、經基或C2-6炔基-; R3代表氫； R4代表Cm炫氧基’視情況地以一個、或可能處二或 多個選自Ci-4坑氧基_或Het2-之取代基取代； R12代表Cm烷基，或Rl2代表C〗-4烷基-氧基-羰基； Het2代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以 Cl-4淀基-取代， Het3代表一個雜環，選自嗎琳基、旅π井基、u底咬基或π比 p各啶基，其中該Het3視情況地以一個、或可能處二 或多個選自羥基、胺基或烷基-的取代基取代； Het12代表一個雜環，選自嗎啉基、哌畊基、吡啶基或 咣咯啶基，其中該Het12視情況地以一個、或可能處 二或多個選自經基、胺基或（^_4烧基-的取代基取代。 6.根據申請專利範圍第！項的化合物，其中： z代表NH; γ代表-C3·9烧基-、-c：3-9烯基-、視情況地以胺基、單_ 或二(C!-4烷基)胺基或Cm炫氧基羰基胺基-取代之 -Cp烧基-C0-NH，視情況地以胺基、單_或二(Cw 烷基)胺基或Cm烷氧基羰基胺基-取代之_C3 7烯基 265 1379835 -CO_NH，-C〗.5 烧基-NR13-Ci-5 烧基_、-Ci-5 院基 -NR14-CO-C】-5 院基-、-Ου 烧基-CO-NH-、-C〗-5 燒基 -CO-NR15-Ci.5 烷基、-c丨.3 烷基-NH-CO-Het2。-、-Cm 烷 基-CO-Het21-CO- 、 -C,.2 烷 基 -NH-CO-CR16R17-NH- 、 -C1.2 烷 基 -CO-NH-CR18R'CO-、-Ci.2 烷基-CO-NR'Cm 烷基 -CO-、或-NR'CO-Cm 烷基-NH-; χ1代表一個直接鍵結、〇或-Ο-Cm烷基-; χ2代表一個直接鍵結、-CO-Cu烷基-、NR12、-NR'Cu 烷基-、-0-N=CH-或-Cw烷基-; Rl代表氫或函基； R2代表氫或鹵基； r3代表氫； R4代表氫或（^_4烷氧基； R代表氫或（^.4燒基； Rl3代表氫或Cm烷基； Rl4代表氫； Rl5代表氫； R 及R17各獨立代表氫或Cl 4烷基； 及R19各獨立代表氫或CM烧基，視情況地以笨基 或羥基取代； R20 及R22各獨立代表氫或C 燒基氧取代； I·4炫•基，視情況地以 Ci-4 Het20 Het及Het22各獨立代表 一個雜環，選自由吡咯 266 咬基、2-n比嘻咬酿基或B底咬基所組成之族群，視情 況地以羥基取代。 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物是選 自下列的族群： 4.6- 乙烧二又基嘧啶并[4,5七][6，U2]苯并氧雜二氮雜環 十五因 ’ Π-溴基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫_20_甲氧 基-13-甲基_、 4.6- 乙烷二又基嘧啶并苯并氧雜二氮雜環 十五因 ’ 17-溴基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫-20-甲氧 基-、 4.6- 乙烧二又基嘧啶并[4,5-b][6,1，1 〇, 13]苯并氧雜三氮 雜環十七因-12,15-二嗣，19-氯基 -8,9，10，11，13，14，16,21-八氫-22-曱氧基-13-(2-甲基丙 基)_、 4,6_乙烧二又基嘧啶并[4,5-1>][6，1，10，13]苯并氧雜三氮 雜環十七因-12,15-二酮’ 19-氯基 _8,9’1〇，11，13，14，16,21-八氫-22-甲氧基-、 4,6·乙烧二又基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1 -k][6,1，9,12]苯 并氧雜三氮雜環十五@_11(8H)_酮，19_氯基_18_氟基 -9’1〇’11112，13，14，16,21-八氫-22-甲氧基-、 4.6- 乙烷二又基_8H_嘧啶并苯并氧雜 二氮雜環十六因，18-氣基-9，10，11，12，13，14，15,20-八氫-21-甲氧基_14_甲基… 267 1379835 4.6- 乙院二叉基痛咬并[4,5-b][6，l，ll，14]苯并氧雜三氣 雜環十七因，19-氯基-8,9，10，11，12，13，14，15，16，；2L· 十氫-22_甲氧基-15-甲基-、 ’ 4.6- 乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6，l，9，12]苯并氧雜三氮雜 環十五因，17-氣基-8,9，10，11，12，13，14，19-八氫_2〇_ 曱氧基-13-曱基-、 12H-4,6-乙院二又基-13，17-亞甲喷咬并[4,5-b][6，l，i〇 16] 苯并氧雜三氮雜環十九因-12-酮，21-氣& -8,9，10，11，13，14,15，16，18,23_十氫-25-甲氧基_、 ^ 4.6- 乙烷二又基-12H-嘧啶并[4,5-1)][6，1,1〇，13]苯并氧雜 三氮雜環十六因-12-酮，18·氯Λ -8,9，10，11，13，14，15,20-八氫-21-甲氧基_13，14_二$ 基- 4.6- 乙烧二叉基碟咬并[4,5-1)][6，1，11,14]苯并氧雜：::：1 雜環十七因-13(8Η)-酮，19-氣基_15_乙^ -9，10，11，12，14，15，16,21-八氫-22-甲氧基-、或 土 4.6- 乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，11，14]苯并氧雜三氮 雜環十七因-13(8Η)-酮 ’ 19-氣義 -9，10，11，12，14，15，16,21-八氫-22-甲氧基_14，1夂二$ 基-。 8·根據申請專利範圍第7項的化合物，其中該化合物為 十五因，17-溴基-8,9，10，11，12，13，14，19-八 4,6-乙烷二又基嘧啶并[4,5七][6，1，12]苯并氧雜二氮雜王牙 氫_20-甲氧基 268 1379835 -13-曱基-。 9. 根據申清專利範圍第1項的化合物，其中在式(I)結構 中，X2取代基是在2’的位置，R1取代基是在4’的位置， R2取代基是在5’的位置，R3取代基是在3的位置，並 且R4代基是在7的位置。 10. 根據申諳專利範圍第1項的化合物，其使用作為激酶抑 制劑。 11. 根據申請專利範圍第1至8項之任一項的化合物，其用 做藥物。 12. —種如申請專利範圍第1至8項之任一項之化合物於製 造醫藥品的用途，該醫藥品用於製造用來治療細胞增生 失調。 13. —種醫藥組成物，包含醫藥可接受載劑、及有效抑制量 之做為活性成分的申請專利範圍第1至8項之任一項中 所述的化合物。 14. 一種製備如申請專利範圍第1至8項之任一項之化合物 的方法，包含： a)將式(II)之6-乙醯基-唑唑啉類與式(III)之適當經取代 269 1379835 苯胺偶合，以完成式(IV)中間體，並且將式(IV)中間 體脫保護，續以在適當的條件下環關閉；
    b)將式(IVb)中間體脫保護，續以使用適當胺化的醇、在 標準條件下形成相對應的醚，提供式（XXVIII)中間 體；下一步，脫保護續以環關閉，提供式(I’b)的目標 化合物，
    HO
    v=保護基團； R17代表Ar3、Ar4-Ci-4烷基、Cm烷基、視情況以Het12 270 1379835 取代之C2-6稀基，或R16代表Cm院基，以一個、或 可能處二或多個選自Cm烷氧基、羥基、函基、Het2、 NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基-之取代基取代的 Cm 烷氧基，其中 Ar3、Ar4、Hep2、R7、R8、R9、R10 及Het3是如式(I)化合物所定義的； Y1及Y2各獨立代表Cl.5烷基、CO-C丨.5烷基或 CO-CH2R16-NH-。
    271
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