TWI468372B - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI468372B
TWI468372B TW101115204A TW101115204A TWI468372B TW I468372 B TWI468372 B TW I468372B TW 101115204 A TW101115204 A TW 101115204A TW 101115204 A TW101115204 A TW 101115204A TW I468372 B TWI468372 B TW I468372B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
het
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
TW101115204A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201245111A (en
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Timothy Pietro Suren Perera
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Marc Willems
Gaston Stanislas Marcella Diels
Werner Constant Johan Embrechts
Holte Peter Ten
Frederik Jan Rita Rombouts
Carsten Schultz-Fademrecht
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33493782&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI468372(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW201245111A publication Critical patent/TW201245111A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI468372B publication Critical patent/TWI468372B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

喹唑啉衍生物
本發明係關於喹唑啉衍生的大環分子，已經被發現擁有抗增生的活性，如：抗癌症活性，並且因此被用於治療人類或動物體的方法中，例如：用於製造用來過度增生失調之醫藥品，如：動脈硬化、動脈再狹窄(restenosis)及癌症。本發明也係關於製造該喹唑啉衍生物的方法、含彼之醫藥組成物、及其在用於生產抗增生效應之醫藥品的製造用途。
特別地，本發明之化合物被發現抑制酪胺酸激酶酵素，也稱為酪胺酸激酶。酪胺酸激酶為一種酵素，其催化腺苷酸三磷酸鹽之終端磷酸鹽轉移到存在於目標蛋白質中之酪胺酸殘基的酚系羥基團。已知：牽涉到細胞轉換成惡性腫瘤細胞的幾個致癌基因，碼定有酪胺酸激酶酵素，包括某些生長因子受體，如：EGF、FGF、IGF-IR、IR、PDGF及VEGF。此族之受體酪胺酸激酶及特別之受體酪胺酸激酶的EGF族，通常存在於一般人類癌症中，如：乳癌、非小細胞肺癌，包括腺癌及肺部的鱗狀細胞癌、膀胱癌、食道癌、腸胃癌，如：結腸、直腸或胃癌、前列腺癌、白血病及卵巢、支氣管或胰臟癌，其為細胞增生失調的實例。
因此，已然認知：酪胺酸激酶的選擇性抑制對治療細胞增生相關之疾病為有價值的。此觀點的支持是由的 Herceptin®(Trastuzumab)及Gleevec®(甲磺酸麥替尼布(imatinib)酯)發展所提供，其為目標基礎之癌症藥物的第一個實例。Herceptin®(Trastuzumab)是目標性的針對Her2/neu，一個受體酪胺酸激酶，被發現在30%有侵入性乳癌的病患中被放大到100倍。在臨床試驗中，Herceptin®(Trastuzumab)被證明具有對抗乳癌的抗腫瘤活性(L.K.Shawer等人回顧之”聰明藥物：酪胺酸激酶抑制劑在癌症上的治療(Samrt Drugs：Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy)”,2002,Cancer Cell 1冊，117頁)，並因此提供以受體酪胺酸激酶為目標之治療的原理證明。第二個實例：Gleevec®(甲磺酸麥替尼布酯)目標對抗abelson酪胺酸激酶(BcR-Abl)，一個本質活性的細胞質酪胺酸激酶，實際上存在於所有有慢性源於骨髓之白血病(CML)的病患中，並且15%至30%的成人病患有急性淋巴細胞白血病。在臨床試驗中，Gleevec®(甲磺酸麥替尼布酯)顯示驚人的有效性、有最小的副作用，其導致在提出3個月內被核准。此試劑的通過臨床試驗及法規檢閱的速度已變成快速藥物發展的一個案例(Drucker B.J.& Lydon N.“從用於慢性源於骨髓之白血病的Abl酪胺酸激酶抑制劑發展所學習的教訓(Lessons learned from the development of an Abl tryrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia)”，2000年J.Clin.Invest.105,3)。
另一個支持是由EGF受體酪胺酸激酶抑制劑特定地減緩無胸腺(athymic)裸鼠中經轉植癌症之生長的證明所給 予，該癌症如人類的乳房癌或人類鱗狀細胞癌(由T.R.Burke Jr.,Drugs of the Future,1992,17,119所回顧)。結果是：相當大的興趣在發展治療不同以EGFR受體為目標之癌症的藥物。例如：幾個鍵結到EGFR之細胞間區域的抗體在進行臨床試驗，包括Erbitux TM(也稱為C225,Cetuximab)，其由Imclone Systems發展，並且在III期臨床試驗用來治療幾個癌症。也有幾個有希望的口服活性藥物為為有效且EGFR酪胺酸激酶之相對特定抑制劑，現在以良好地前進到臨床試驗中。AstraZeneca化合物ZD1839，其現在被稱為IRESSA®並且核准用來治療後階段的非小細胞肺癌，及OSI/Genetech/Roche化合物OSI-774，其現在被稱為Tarceva TM(erlotinib)，已在臨床試驗中對幾種癌症顯示顯著的效力(Morin M.J.“從致癌基因到藥物：發展小分子酪胺酸激酶抑制劑做為抗腫瘤及抗血管生成(angiogenic)試劑(From oncogene to drug：development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents)”,2000 Oncogene 19,6574)。
除了上述之外，EGF受體酪胺酸激酶已顯示牽涉到非惡性增生失調，如：牛皮癬(Elder等人，Science,1989,243；811)。因此其預期：EGF類受體酪胺酸激酶的抑制劑會用於治療過度細胞增生之非惡性疾病，如：牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈硬化及動脈再狹窄。
揭示於國際專利申請案WO96/33980中及J.Med.Chem.2002,45,3865中，某些4苯胺基經取代喹唑啉 衍生物，可用做酪胺酸激酶、及特別是EGF類受體酪胺酸激酶的抑制劑。未預期地，被發現本發明之結構上不同的式(I)喹唑啉衍生物，顯示具有酪胺酸激酶的抑制活性。
因此，本發明的一個目的為提出另一種酪胺酸激酶抑制劑，用於製造用於治療細胞增生相關之失調的醫藥品。
本發明係關於式(I)化合物： 其N -氧化物形式、醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中Z代表O、CH2 、NH或S；特別地，Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、-C3-9 炔基-、視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烷基-CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烯基-CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基-或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 炔基-CO-NH-，-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基 -NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基-、C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-3 烷基-NH-CS-Het20 -、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、-Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-CO-NH-C1-6 烷基-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、或-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-；X1 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、鹵基-苯基-羰胺基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、 Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R3 代表氫、C1-4烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4烷氧基-、胺基-、單-或二(C1-4烷基)胺基-、C1-4烷基-磺醯基-、或苯基之取代基取代的C1-4烷基；R4 代表氫、羥基、Ar3 -氧基、Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-、視情況地以Het12 取代之C2-4 烯氧基-，；或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-、羥基、鹵基、Het2 -、-NR7 R8 、-羰基-NR9 R10 或Het3 -羰基-之取代基取代的C1-4 烷氧基；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R7 及R8 各獨立選自氫、C1-4 烷基、Het8 -、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R9 及R10 各獨立選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基、Het5 、Het6 -C1-4 烷基-、視情況地以Het7 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基 磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het18 -C1-4 烷基-、苯基-C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R13 代表氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-、或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R14 及R15 各獨立為選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-、或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 及R17 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R18 及R19 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R20 及R22 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以羥基或C1-4 烷氧基取代；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基、或R21 代表單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-，視情況地以羥基、 嘧啶基、二甲基胺或C1-4 烷氧基取代；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基羰基-取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代；Het3 、Het4 及Het8 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het3 、Het4 、Het8 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het5 代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、 羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het6 及Het7 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het9 及Het10 各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het9 或Het10 為視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、或胺基-C1-4 烷基-取代； Het11 代表一個雜環，選自吲哚基或Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het13 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het14 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het15 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基(dioxaborolane)或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het20 、Het21 及Het22 各獨立代表一個雜環，選自吡咯啶基、2-吡咯啶醯基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代； Het23 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
如前述定義及此後所用的：- 鹵基為氟基、氯基、溴基及碘基的通稱；- C1-2 烷基定義為甲基或乙基；- C1-3 烷基定義為具有1至3個碳原子之直鏈及有支鏈的飽和烴基團，如：甲基、乙基、丙基及類似物；- C1-4 烷基定義為具有1至4個碳原子之直鏈及有支鏈的飽和烴基團，如：甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基乙基及類似物；- C1-5 烷基定義為具有1至5個碳原子之直鏈及有支鏈的飽和烴基團，如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2,2-二甲基乙基及類似物；- C1-6 烷基意為包括C1-5 烷基及具有6個碳原子之其較高同型物，如：己基、1,2-二甲基丁基、2-甲基戊基及類似物；- C1-7 烷基意為包括C1-6 烷基及具有7個碳原子之其較高同型物，如：1,2,3-二甲基丁基、1,2-甲基戊基及類似物； - C3-9 烷基定義為具有3至9個碳原子之直鏈及有支鏈的飽和烴基團，如：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及類似物；- C2-4 烯基定義為包含一個雙鍵並且具有2至4個碳原子之直鏈及有支鏈的烴基團，如：乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基及類似物；- C3-9 烯基定義為包含一個雙鍵並且具有3至9個碳原子之直鏈及有支鏈的烴基團，如：2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基及類似物；- C2-6 炔基定義為包含一個參鍵並且具有2至6個碳原子之直鏈及有支鏈的烴基團，如：2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基及類似物；- C3-6 環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基的通稱；- C1-4 烷氧基定義為直鏈或有支鏈的飽和烴基團，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基及類似物；- C1-6 烷氧基意為C1-4 烷氧基及較高同型物，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基及類似物；- 多羥基-C1-4 烷基為對如此前述之C1-4 烷基，具有二、三或可能處多個羥基取代基，例如：三氟甲基。
如在下列及此後定義中所用的，術語甲醯基意指式 -CH(=O)的基團。當X1 代表雙價基團-O-N=CH-，該基團以碳原子被附於式(I)化合物之R3 、R4 帶環狀分子團，並且其中X2 代表雙價基團-O-N=CH-，該基團以碳原子被附於式(I)化合物之R3 、R4 帶苯基分子團。
在上述定義及此後中所提及的雜環，意於包括其所有可能的異構形式，也包括2H -吡咯；三唑基包括1,2,4-三唑基及1,3,4-三唑基；二唑基包括1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基及1,3,4-二唑基；噻二唑基包括1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及1,3,4-噻二唑基；吡喃基，包括2H -吡喃基及4H -吡喃基。
再者，在上述定義及此後中所提及的雜環，可經由任何環碳或如適當之雜原子附於式(I)分子的餘部。因此，例如：當雜環為咪唑基，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基及5-咪唑基；當其為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基；當其為三唑基時，其可為1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,3,4--三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基；當其為苯并噻唑基時，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基。
如上述所提及的醫藥可接受加成鹽類意為包含治療活性、無毒性酸加成鹽形式，其為式(I)化合物能夠形成的。後者可方便地以此適當酸處理鹼性形式而獲得。適當酸包含例如：無機酸類，如：氫鹵酸，例如：氫氯酸或氫溴酸；硫酸、硝酸、磷酸及類似酸類；有機酸類，例如：醋酸、 丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸(即：丁烷-二酸)、順丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對 -甲苯磺酸、環已烷基胺磺酸(cyclamicacid)、水楊酸、對 -胺基水楊酸、帊莫酸及類似酸類。
如上述所提及的醫藥可接受加成鹽類意為包含治療活性、無毒性鹼加成鹽形式，其為式(I)化合物能夠形成的。此適當鹼加成鹽形式的實例，例如：鈉、鉀、鈣鹽類；及與醫藥可接受加成胺類的鹽類，例如：氨、烷基胺類、二苄乙二胺苄(benzathine)、N -甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、胺基酸類，例如：蛋胺酸、離胺酸。相反地，該鹽類形式可以適當鹼或酸處理而轉換成游離酸或鹼形式。
如上述所用的術語加成鹽也包含溶劑化物，其為式(I)化合物及其鹽類所能形成的。此類溶劑化物是例如：水合物、醇化物及類似物。
如上述所用之術語立體異構形式定義為式(I)化合物可擁有之可能不同異構及型態形式。除非另外提及或指出，化合物之化學命名代表所有可能的立體及型態異構形式，該混合物包含基本分子結構之所有的非對映異構物、對映異構物及/或型態異構物。純形式或互相混合物之式(I)化合物的所有立體異構形式意欲包含在本發明的範疇中。
一些式(I)化合物也可存在互變異構形式。雖然不是明白地指示於上式中的此形式，意欲包括在本發明的範疇中。
式(I)化合物之N-氧化物形式意為包含其中一或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的那些式(I)化合物。
根據本發明之第一群的化合物由其中加上一或多個下列限制的那些式(I)化合物所組成：Z代表O、NH或S；Y代表-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基-、C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6 烷基-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CHR16 -NH-；X1 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、 Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R3 代表氫、C1-4 烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4 烷氧基-、胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基-磺醯基-或苯基之取代基取代的C1-4 烷基；R4 代表氫、羥基、Ar3 -氧基、Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-、視情況地以Het12 取代之C2-4 烯氧基-；或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-、羥基、鹵基、Het2 -、-羰基-NR9 R10 或Het3 -羰基-之取代基取代的C1-4 烷氧基；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R7 及R8 各獨立選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R9 及R10 各獨立選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基、Het5 、Het6 -C1-4 烷基-、視情況地以Het7 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-，、C2-4 烯 基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 -、Het18 -C1-4 烷基-、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R13 代表氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-、或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R14 及R15 各獨立為選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-、或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺基、咪唑基、或胍基取代；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情 況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代；Het3 、Het4 及Het8 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het3 、Het4 、Het8 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het5 代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het6 及Het7 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het9 及Het10 各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其 中該Het9 或Het10 為視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、或胺基-C1-4 烷基-取代； Het11 代表一個雜環，選自吲哚基或Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het13 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het14 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het15 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代； Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；並且Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
有趣的一族化合物是那些式(I)化合物所組成，其中加以一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20-C1-3 烷基 -CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、或-Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-；X1 代表O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X1 代表NR11 、-O-、或-O-CH2 -；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 或-NR12 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X2 代表-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、Het16 -羰基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；在另一個具體實施例中，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基-或Het1 ；特別地，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ；R3 代表氫；R4 代表氫、羥基、C1-4 烷氧基-；或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-或Het2 -之取代基取代的C1-4 烷氧基；R12 代表氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R13 代表氫、或Het14 -C1-4 烷基-，特別是嗎啉基-C1-4 烷基；R14 及R15 代表氫；R16 代表氫、或以羥基取代的C1-4 烷基；R17 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基； R18 代表氫、或視情況以羥基或苯基取代之C1-4 烷基，；R19 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基，甚至更特別為氫；R20 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基、或R21 代表單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-，視情況地以羥基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4 烷氧基取代；R22 代表氫或C1-4 烷基，視情況地以羥基或C1-4 烷氧基取代；Het1 代表噻唑基，視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基的取代基取代；在另一個具體實施例中，Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以C1-4 烷基取代，較佳為甲基；Het3 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het3 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-或C1-4 烷基-的取代基取代；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基；Het20 代表吡咯啶基、2-吡咯啶醯基、哌啶基或羥基-吡咯啶基，較佳為吡咯啶基或羥基-吡咯啶基； Het21 代表吡咯啶基或羥基-吡咯啶基；Het22 代表吡咯啶基、哌基或哌啶基。
特別一族的化合物是那些式(I)化合物所組成，其中加以一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烷基-CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烯基-CO-NH，-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-或-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-；甚至更特別地Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -；X1 代表一個直接鍵結、O或-O-C1-2 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-O-N=CH-或-C1-2 烷基-；甚至更特別地X2 代表-CO-C1-2 烷基-或-NR12 -C1-2 烷基-；R1 代表氫或鹵基，較佳為氫、氯基、氟基或溴基；R2 代表氫或鹵基，較佳為氫、氯基、氟基或溴基；R3 代表氫； R4 代表氫或C1-4 烷氧基，較佳為C1-4 烷氧基，甚至更佳為甲氧基；R12 代表氫或C1-4 烷基，較佳為氫或甲基；R13 代表氫或C1-4 烷基；R14 代表氫；R15 代表氫；R16 及R17 各獨立代表氫或C1-4 烷基；R18 及R19 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以羥基或苯基取代；R20 及R21 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以C1-4 烷氧基取代；Het20 、Het21 及Het22 各獨立代表一個雜環，選自由吡咯啶基、2-吡咯啶醯基或哌啶基所組成之族群，視情況地以羥基取代。一個較佳族群的化合物是那些式(I)化合物所組成，其中加以一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C2-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-或-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基；烷基-NH-CO-Het20 -、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C；X1 代表O或-O-C1-2 烷基-、NR11 或-NR1 1-C1-2 烷基-；在一 個特別具體實施例中，X1 代表NR11 、-O-、-O-N=CH2 -；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X2 代表一個直接鍵結、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；在一個特別具體實施例中，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基或Het1 ；特別地R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、或Ar5 ；R3 代表氫；R4 代表氫、羥基、C1-4 烷氧基，或R4 代表C1-4 烷氧基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-或Het2 之取代基取代；R12 代表氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；R13 代表Het14 -C1-4 烷基，特別是嗎啉基-C1-4 烷基；Het1 代表噻唑基，視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-取代；在另一個具體實施例中，Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以C1-4 烷基-取代，較佳為甲基； Het3 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het3 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-或C1-4 烷基-的取代基取代；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基。另一族群的化合物是由那些式(I)化合物所組成，其中加以一或多個下列限制：Z代表NH；Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 烷基-或-C1-7 烷基-CO-；X1 代表NR11 、-O-或-O-N=CH2 -；X2 代表一個直接鍵結、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基、-CO-、-O-或-O-CH2 -；R1 代表鹵基；特別地R1 代表氯基、氟基或溴基，並且在5位置；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ；R3 代表氫；R4 代表C1-4 烷氧基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-或Het2 -之取代基取代；R12 代表C1-4 烷基，或R12 代表C1-4 烷基-氧基-羰基；R13 代表Het14 -C1-4 烷基；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以C1-4 烷基-取代；在另一個具體實施例中，Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以C1-4 烷基-取代，較佳為甲基；Het3 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het3 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-或C1-4 烷基-的取代基取代；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表嗎啉基。
在本發明的另一個具體實施例中，式(I)化合物是選自下列的族群：4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(cyclopentadecine)，17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因，17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-13-甲基-苯醯胺，4-氟基-N-(8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-16-基)4,6-乙烷二叉基-8H,14H-嘧啶并[4,5-b][6,12,1]苯并二氧雜氮雜環十六因(cyclohexadecine)，19-氯基-9,10,11,12,15,20-六氫-21-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,11]苯并氧雜二氮雜環十六因-11(12H)-酮，18-氯基-9,10,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-14H-嘧啶并[4,5-b][6,9,12,1]苯并三氧雜氮雜環十六因，18-氯基-8,9,11,12,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H,14H-嘧啶并[4,5-b][6,12,1]苯并二氧雜氮雜環十六因，19-氯基-9,10,11,12,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基-9,10,11a,12,14,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-11(12H)-酮，18-氯基-9,10,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,14]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲 氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-11(12H)-酮，18-氯基-9,10,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,14]苯并氧雜三氮雜環十五因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,21-八氫-22-甲氧基-4,6-亞乙(etheno)嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-4,6-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12,15(14H)-二酮，20-氯基-9,10,11,12a,13,17,22-七氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,9,14]苯并氧雜三氮雜環十七因(cycloheptadecine)-9,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-10,11,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-4,6-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,13(10H,14H)-二酮，18-氯基-11,12,15,20-四氫-21-甲氧基-4,6-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-22- 甲氧基-4,6-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,11,16]苯并氧雜三氮雜環十九因(cyclononadecine)-11,16(8H,17H)-二酮，21-氯基-9,10,12,13,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,11,15]苯并氧雜三氮雜環十八因(cyclooctadecine)-11,15(12H,16H)-二酮，20-氯基-9,10,13,14,17,22-六氫-23-甲氧基-4,6-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因，17-溴基-16-氟基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-11-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-11-甲基-(1-甲基乙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-11-甲基-(1-苯基乙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,15,20-六氫-21-甲氧基-12-甲基-(1-甲基乙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫 -21-甲氧基-12,12-二甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-12-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十七因-12,15-二酮，19-氯基-8,9,10,11,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十七因-12,15-二酮，19-氯基-8,9,10,11,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-1-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-11-(1-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-i][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-14,19(5H,13H)-二酮，16,17,18,18a,20,21-六氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，10,11,14,19-四氫-20-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,13(10H,14H)-二酮，11,12,15,20-四氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-9,14(8H,15H)-二酮，10,11,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基-18-氟基-9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因，18-氯基-9,10,11,12,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-16-氟基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-17-氟基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-16-氟基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-17-氟基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-9,11-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-i][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11,14(5H,13H)-二酮，3-氯基-16,17,18a,20,21-六氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-10-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-11-(1-羥基乙基)-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-13-(1-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-11-(羥甲基)-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-13-(羥甲基)-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-13-甲基- 4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,14]苯并氧雜三氮雜環十八因-9,14-二酮，20-氯基-10,11,12,13,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基-9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基-8,9,10,12a,13,14,15,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基-19-氟基-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，19-氯基-9,10,11,12,13,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-10-乙基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基- 1,22-乙烷二叉基-5H,17H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-h][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-14(15H)-酮，7-氯基-10,11,12,13,18,19,19a,20-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十八因-13(14H)-酮，20-氯基-9,10,11,12,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-14H-4,6-乙烷二叉基-9,13-亞甲-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環二十因(cycloeicosin)-15(16H)-酮，22-氯基-9,10,11,12,17,18,19,24-八氫-26-甲氧基-13H-4,6-乙烷二叉基-9,12-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環二十因-15(16H)-酮，22-氯基-9,10,11,12,17,18,19,24-八氫-26-甲氧基-13-4,6-乙烷二叉基-9,12-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十九因-14(15H)-酮，21-氯基-8,9,10,11,16,17,18,23-八氫-26-甲氧基-14H-4,6-乙烷二叉基-10,13-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環二十因-15(16H)-酮，22-氯基-9,10,11,12,17,18,19,24-八氫-27-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-10-[[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]胺基]乙醯基]-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-10[[2-(羥甲基)-4-嗎啉基]乙醯基]-22-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-10-[[[2-(羥乙基)甲基胺基]乙醯基]-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-[[[2-(4-吡啶基)乙基)胺基]乙醯基]-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-10-[[[2-(二甲基胺基)乙基]乙醯基]-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-[[(2-甲氧基乙基)胺基]乙醯基]-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-[[(3(甲氧基丙基)胺基]乙醯基]-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-(4-嗎啉基乙醯基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮，19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-[(4-甲基-1-哌基)乙醯基]- 4,6-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因-13(8H)-羧酸，17-溴基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧基-，苯基甲酯4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-m][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，21-氯基-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-m][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，21-氯基-20-氟基-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜三氮雜環十九因-16(17H)-酮，21-氯基-8,9,10,13,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜三氮雜環十九因-16(17H)-酮，21-氯基-8,9,10,13,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-硫酮，19-氯基-18-氟基-9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因，19-氯基-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-十氫-22-甲氧基-15-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因，17-氯基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-13-甲基- 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-9,12(8H,13H)-二酮，17-氯基-10,11,14,19-四氫-20-甲氧基-11,11-二甲基-9,11-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-i][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-14,19(5H,13H)-二酮，3-氯基-16,17,18,18a,20,21-六氫-17-羥基-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,14]苯并氧雜三氮雜環十八因-15(16H)-酮，20-氯基-9,12,13,14,17,22-六氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因，20-氯基-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-十氫-23-甲氧基-16-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-10(2-甲氧基乙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,16]苯并氧雜三氮雜環十九因-12,16(13H,17H)-二酮，21-氯基-8,9,10,11,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,17]苯并氧雜三氮雜環二十因-12,17(18H)-二酮，22-氯基-9,10,11,13,14,15,16,19,24-九氫-25-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-1][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,17(18H)-二酮，22-氯基-9,10,11,14,15,16,16a,19,24-九氫-25-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-11,11-二甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-1][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,17(18H)-二酮，22-氯基-9,10,11,14,15,16,16a,19,24-九氫-15-羥基-25-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,17,22-七氫-23-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-甲氧基-14-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-甲氧基-14,14-二甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-甲氧基-14-(2-苯基甲基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-23-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-11-甲基- 4,6-乙烷二叉基-5H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-i][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-13,18(19H)-二酮，7-氯基-10,11,12,13a,14,15,16-七氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-10-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-11-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-11-(1-羥基乙基)-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,14,16,21-六氫-22-甲氧基-13,13-二甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-13-(苯基甲基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-11,14(8H,15H)-二酮，19-氯基-9,10,12,13,16,21-六氫-13-(1-羥基乙基)-22-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,12,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12,15(16H)-二酮，20-氯基-9,10,11,13,14,17,22-七氫-14-(1-羥基乙基)-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮，18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-10-[2-(4-嗎啉基)乙基]-胺甲酸，(20-氯基-9,10,13,14,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-14-基)-，1,1-二甲基乙酯胺甲酸，(20-氯基-9,10,13,14,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-14-基)-，1,1-二甲基乙酯4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮，18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-11-(羥甲基)-21-甲氧基-1,21-乙烷二叉基-5H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-i][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-13,18(19H)-二酮，7-氯基-10,11,12,13a,14,15,16-七氫-15-羥基-23-甲氧基-胺甲酸，(20-氯基-9,10,12,13,14,15,16,17,22-十氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-14-基)-，1,1-二甲基乙酯4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-15(16H)-酮，14-胺基-20-氯基-9,10,11,12,13,14,17,22-八氫-23-甲氧基- 胺甲酸，(18-氯基-11,12,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-13-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,13]苯并氧雜二氮雜環十八因-12-基)-，1,1-二甲基乙酯4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基-9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-13-羥基-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-13,16-亞乙-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12,15]苯并氧雜四氮雜環十八因-11(12H)-酮，20-氯基-9,10,14,15,17,22-六氫-25-甲氧基-8H-4,6-乙烷二叉基-12,15-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,9,14]苯并氧雜四氮雜環十七因-11(12H)-酮，19-氯基-9,10,13,14,16,21-六氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12,16-亞乙-6H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-11(8H)-酮，20-氯基-9,10,12,13,14,15,17,22-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-12,13-二甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-13-乙基-9,10,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，17-氯基-9,10,12,13,14,19-六氫-12-(羥甲基)-20-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡咯并[1,2-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，20-氯基-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-十氫-14-羥基-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-14,17-亞乙嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13,16]苯并氧雜四氮雜環十九因-12(13H)-酮，21-氯基-8,9,10,11,15,16,18,23-八氫-26-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-13,16-亞乙-6H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,15]苯并氧雜三氮雜環十八因-12(13H)-酮，20-氯基-8,9,10,11,14,15,17,22-八氫-25-甲氧基-12H-4,6-乙烷二叉基-13,17-亞甲嘧啶并[4,5-b][6,1,10,16]苯并氧雜三氮雜環十九因-12-酮，21-氯基-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-十氫-25-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-13,14-二甲基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-14-乙基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-13-(羥甲基)-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，19-氯基-15-乙基-9,10,11,12,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基- 4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，19-氯基-9,10,11,12,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-14,15-二甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜二氮雜環十九因-16(17H)-酮，21-氯基-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-15(16H)-酮，20-氯基-14-(二甲基胺基)-9,10,11,12,13,14,17,22-八氫-23-甲氧基-。
在本發明的一個特別具體實施例中，式(I)化合物是選自由下列組成的族群：4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因，17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因，17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十七因-12,15-二酮，19-氯基-8,9,10,11,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-13-(2-甲基丙基)-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十七因-12,15-二酮，19-氯基-8,9,10,11,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡咯并[2,1-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-酮，19-氯基-18-氟基 -9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因，18-氯基-9,10,11,12,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因，19-氯基-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-十氫-22-甲氧基-15-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因，17-氯基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-13-甲基-12H-4,6-乙烷二叉基-13,17-亞甲嘧啶并[4,5-b][6,1,10,16]苯并氧雜三氮雜環十九因-12-酮，21-氯基-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-十氫-25-甲氧基-、或4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮，18-氯基-8,9,10,11,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-13,14-二甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，19-氯基-15-乙基-9,10,11,12,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮，19-氯基-9,10,11,12,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-14,15-二甲基-。
另一個特別族群的化合物為：-其中X1 代表-O-的那些式(I)化合物； -其中X1 代表-NR11 -、特別是-NH-的那些式(I)化合物；-其中R1 為氟基、氯基或溴基的那些式(I)化合物；-其中R2 為氟基、氯基或溴基的那些式(I)化合物；-其中R2 為Het1 、特別是視情況地以甲基取代之噻唑基的那些式(I)化合物；-其中R2 為C2-6 炔基-、特別是乙炔基的那些式(I)化合物；-其中R2 為Ar5 、特別是視情況地以氰基取代之苯基的那些式(I)化合物；-其中R4 代表甲氧基，並且該甲氧基是在式(I)結構之位置7的那些式(I)化合物；-其中R4 代表以一個選自C1-4 烷氧基或Het2 之取代基取代之C1-4 烷氧基、特別是以嗎啉基取代之丙氧基的那些式(I)化合物。-其中R12 是氫或C1-4 烷基、特別是甲基；或其中R12 是C1-4 烷基-氧基-羰基，特別是第三-丁基-氧基-羰基-的那些式(I)化合物；-其中Het2 代表視情況地以C1-4 烷基取代之嗎啉基、特別是經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎啉基的那些式(I)化合物；-其中Het3 代表視情況地以C1-4 烷基取代之嗎啉基、特別是經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎啉基的那些式(I)化合物；-其中Het12 代表視情況地以C1-4 烷基取代之嗎啉基、 特別是經由氮原子附於式(I)化合物餘部之嗎啉基的那些式(I)化合物。
在本發明之另一個具體實施例中，X2 取代基是在2’的位置，R1 取代基代表氫或鹵基並且是在4’的位置，R2 取代基代表鹵基並且是在5’的位置，R3 取代基是在2的位置，並且R4 代基是在式(I)結構的7位置。另外，X2 取代基是在3’的位置，R1 取代基代表氫或鹵基並且是在4’的位置，R2 取代基代表鹵基並且是在5’的位置，R3 取代基是在2的位置，並且R4 代基是在式(I)結構的7位置。
根據本發明之另一個具體實施例，式(I)化合物是選自由下列所組成之族群：本發明之化合物可以任何習知有機化學技藝者所通用的幾種標準合成製程來製備，並且實例敘述在下列參考文獻中；”雜環化合物(HetercyclicCompounds)”-24冊(第4部)261-304頁，融合嘧啶類(Fusedpyrimidines)，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.41(2)冊，362-368(1993)；J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2001,130-137.
Y1 及Y2 各獨立代表C1-5 烷基、C1-6 烷基、CO-C1-6 烷基、CO-C1-5 烷基、Het22 -CH2 -CO、CO-CR16 R17 -NH-、CR18 R19 -CO-、CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-或CO-C1-3 烷基-NH-X3 及X4 代表視情況地經保護的官能基團，例如：一級或二級胺、羥基、氫或鹵基(Cl、Br或I)，其在反應產物分別與Y1 、附於其上之Y2 取代基一起，雙價Y基團如式(I)所定義的
如在實驗部份之敘述中作為實例的，那些式(I)化合物的特別族群化合物為-X1 -代表-O-，此後稱為式(I’)化合物，其通常使用下列合成流程製備。本發明之化合物可從已知的6-乙醯基氧基-4-氯基-7-甲氧基喹唑啉(II’)、或從6-乙醯基氧基-7-苄基氧基-4-氯基喹唑啉(IIa )開始製備，其可分別從商業化可得之藜蘆酸(veratric acid)及4-羥基-3-甲氧基苯 甲酸製備。
後者化合物適當經取代苯胺(III’)在標準條件下的偶合，例如：在丙醇中、從40-100℃範圍的升溫下攪拌3-12小時，在此回合中的苯胺可以根據反應流程4-8製備，提供中間體化合物(IV、IVa)(流程1)。
V=氫或保護基團，例如：甲基羰基、第三-丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基矽基團R23 代表Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基，視情況地以Het12 取代；或R23 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基、Het3 -羰基之取代基取代的C1-4 烷基，其中X2 、Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R1 、R2 、R7 、R8 、R9 、 R10 及Het3 如對式(I)化合物所定義的
式(IV’-IVa )中間體的保護是如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3rd版，1998年所述的有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，續以在Mitsunobu條件下的環關閉，產生目標化合物(I’-I’a )。(流程2-其中V及R16 是在此前所定義的)
另外，那些其中Y代表-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基-、C1-6 烷基-NH-、-C1-6 烷基-CO-、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -、-Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基 -NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、或-NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-的式(I’b )化合物，是使用下列合成流程製備。式(IVb )中間體是如此前所敘述的。相對應醚的脫保護及後續形成是在標準條件下、使用適當經胺化醇，提供式(XXVIII)中間體。續以環關閉的脫保護，提供目標式(I’b )化合物。
V=氫或保護基團，例如：甲基羰基、第三-丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基矽基團，或在固相化學的情況下，為分子餘部所附之樹脂R23 代表Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基，視情況地以Het12 取代；或R23 代表以一個、或 可能處二或多個選自C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基、Het3 -羰基之取代基取代的C1-4 烷基，其中Ar3 、Ar4 、Het12 、Het2 、R1 、R2 、R7 、R8 、R9 、R10 及Het3 如對式(I)化合物所定義的Y1 及Y2 各獨立代表C1-5 烷基、C1-6 烷基、CO-C1-6 烷基、CO-C1-5 烷基、Het22 -CH2 -CO、CO-CR16 R17 -NH-、CR18 R19 -CO-、CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-或CO-C1-3 烷基-NH-
用於式(I’b )化合物合成的更特定實例被提供於反應流程9-12中。
對其中-X2 -代表-O-的那些化合物，式(IIIa )之適當經取代苯胺通常從商業化可得之硝基-酚類(X)及α ,ω-經保護鹵化醇類(XI)、在鹼性條件下、惰性溶劑的反應中製備，例如：使用二甲基乙醯胺(DMA)、在K2 CO3 存在下。所得之硝基-苯基衍生物(XII)根據標準條件被後續還原，例如：使用鐵/醋酸，產生式(IIIa )之經取代苯胺類(流程4)。
流程4
其中X2 代表-NR12 -C1-2 烷基-的那些化合物，通常從商業化可得之2-硝基-苯醛類(XIII)及經胺取代之醇類(XIV)製備，藉著在標準條件下還原性胺化，例如：在做為溶劑的乙醇中、使用NaBH4 及異丙氧化鈦(iv)做為還原劑，在第一步驟中產生式(XV)的硝基-苄胺類。
下一步，一級游離醇使用此藝已知的步驟被保護，例如：使用與醋酸酐、在吡啶存在下的酯化反應。
因此，所獲得之式(XVI)中間體根據標準條件被後續還原，例如：使用氫化作用(H2 、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化錫(II)(SnCl2 、H2 O、EtOH)，產生式(IIIb )之經取代苯胺類(流程5)。
流程5
使用前述的方法，在兩個供選擇的形式中，4-氯基-2-硝基苯醛在適當經取代之式(IIIb )苯胺中被轉化，在第一個方法中(流程5a)，適當經取代之式(IIIb )苯胺是以一級胺基酸還原性胺化4-氯基-2-硝基苯醛而獲得。
10毫莫耳醛1、20毫莫耳胺基酸2、19毫莫耳KF、1毫升4%噻吩(在DIPE中)及1克Pt/C之甲醇系溶液(在THF或MeOH中的淤漿)，在1大氣壓氫氣、50℃下攪拌(流程5a)。在消耗4當量氫氣後(一般在48小時之後)，反應混合物被過濾，並且添加3當量的Boc酐。下一步，溶液在室溫下被攪拌1-3小時(LCMS監測)，然後添加在MeOH中的過量6當量濃度氨，並且攪拌繼續1小時來中止過量Boc酐的反應。最後，溶液被蒸發至乾(胺甲酸第三-丁酯的昇華被觀察到)，並且所得之經Boc-保護之N-苄基胺基酸4以HPLC純化。當R’不等於氫時，經Boc-保護之苄胺5被觀 察到為主要產物。在此情況下，方法B可用來獲得類型4(參照此後)之苄胺。
第二個獲得適當經取代之式(IIIb )苯胺的方法，為一級及二級胺基酸類、胺基酸氫氯酸鹽類、N-甲基烯丙基胺及甲基胺基乙醯醛二甲基乙縮醛、與4-氯基-2-硝基苯醛1及4-氯基-3-氟基-2-硝基苯醛6(流程5b)的還原性胺化。整體產率在13及100%之間變化。
對5毫莫耳胺7、5毫莫耳醛1或6在30毫升二氯甲烷中的溶液(懸浮液)，添加5毫莫耳之第三-丁氧化鈦及5毫莫耳之DIPEA(當7為氫氯酸鹽)。在攪拌15分鐘之後，添加12毫莫耳的三乙醯氧基氫化硼，並且繼續攪拌1-5小時(LCMS監測)。下一步，反應以10-20毫升的飽和NaHCO3 - 溶液中止反應，並繼續攪拌直到泡泡停止。所得之乳化液在P3經燒結濾器上過濾，並且以二氯甲烷洗滌。有機層被分離，並且水相以二氯甲烷萃取。經組合之有機層以硫酸鎂(或碳酸鉀)乾燥、續以過濾並蒸發溶劑，產生粗製的N-苄基胺8，其通常夠純地被用於下一個反應步驟。
有異丙氧化鈦(IV)，當7為胺基酸tBu酯時，轉酯化被觀察。在此情況下還原未預期地為放熱，並且熱可導致此副反應。
當R為氫時，二級胺可以Boc或Cbz基團保護，分別添加三個當量的Boc酐或氯基甲酸苄酯及三個當量的DIPEA到胺的二氯甲烷溶液，並且在室溫下攪拌16-24小時。當R’是龐大的時，Boc保護通常是緩慢的，並且需要在二氯甲烷中的延長回流。下一步，過量的保護劑以添加在MeOH中的過量6當量濃度氨、並且在室溫下攪拌繼續1小時來中止反應。在溶液被蒸發之後，產物以RP HPLC純化。
因此，所獲得之苄基胺8以氫化作用被後續還原，或在R’包含雙鍵的情況下，以氯化錫(II)還原。
藉著氫化作用的硝基還原
苄基胺8被溶解於甲醇(或醋酸乙酯或THF)中，並添加1克Pt/C(在EtOAc中的淤漿)及噻吩(1毫升，4%在DIPE中)，在1大氣壓氫氣、50℃下攪拌(流程3，步驟a)。在消耗三當量氫氣後，混合物在dicalite矽藻土上過濾，移除溶劑，產生粗製苯胺9，取決於性質及純度，其可從庚烷中 結晶、以HPLC純化、或為粗製品地被用於下一個反應步驟。
藉著氯化錫(II)的硝基還原
當R’包含雙鍵並且因此不能以氫化作用還原時，使用該方法。對粗製硝基化合物8之乙醇系溶液中，添加5當量的氯化錫(II)二氫化物(流程3，步驟b)。此混合物50℃下攪拌1.5小時。下一步，溶液被冷卻到RT，並且添加飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷(冒泡)。所得之乳化液在P3經燒結玻璃濾器上過濾。有機層的分離、續以在無水碳酸鉀上乾燥、過濾並移除溶劑，產生粗製苯胺9，其通常夠純地被用於下一個反應步驟。
對於X2 代表-O-N=CH-的那些化合物，適當經取代之(IIIc )苯胺根據反應流程6製備。
在第一個步驟中，已知的2-硝基-苯醛類(XIII)使用例如：此藝已知之與羥基胺的縮合反應，而被轉換成相對應之肟(XVII)。
下一步，式XVII之該肟被容許在標準條件下、與鹵化烷基酯酸酯反應，例如：使用在DMSO中之K2 CO3 、續以還原硝基團，例如：以氫化作用(H2 、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化錫(II)(SnCl2 、H2 O、EtOH)，提供式(IIIc )之適當經取代之苯胺
流程6
對於X2代表一個直接鍵結、並且Y代表-C1-6 烷基-NH-CO-的那些化合物，適當經取代之(IIId )苯胺通常根據反應流程7製備。
在第一個步驟中，已知的2-硝基-苯甲酸(XX)在已知條件下，被醯胺成式(XXII)的中間體，例如：使用式(XXI)之羥基化胺，其在1,1’-羰基雙-IH-咪唑存在下、被逐滴添加到在CH2 Cl2 中的混合物(XX)中。
下一步，一級游離醇使用此藝已知的步驟被保護，例如：使用與醋酸酐、在吡啶存在下的酯化反應。
因此，所獲得之式(XXIII)中間體根據標準條件被後續還原，例如：使用氫化作用(H2 、Pt/C、噻吩、MeOH)或氯化錫(II)(SnCl2 、H2 O、EtOH)，產生式(IIId )之經取代苯胺類。
流程7
對於X2 代表一個直接鍵結的那些化合物，適當經取代之(IIIe)苯胺通常根據反應流程8製備。
在第一個步驟中，已知的2-硝基-苯醛(XIII)在此藝已知之條件下，被烯化成式(XXV)的中間體，例如：使用Wittig Reaction、用適當之式(XXIV)鏻鹽。
後續之游離羧酸的酯化是在標準條件下，例如：使用乙醇、在酸性條件下，式(XXVI)中間體被還原，產生所要的經取代式(IIIe)苯胺。
流程8
其中-X1 -Y-X2 -包含胺-醯胺聯結的那些式(I)化合物，即：-X1 -Y-X2 -代表-O-C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-NR12 -C1-2 烷基-、-O-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 -C1-2 烷基-或-C1-6 烷基-NH-CO-CH2 -Het22 -CO-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-C1-2 烷基-，在m為1、2或4的情況下是根據反應流程9製備，或在m為3的情況下是根據反應流程10製備。
對在異丙醇中之N-苄基胺基酸4或9(見流程5a及5b)溶液，添加一當量的氯基喹唑啉10(流程9a)。所得溶液在80℃下攪拌2-24小時，產生11(LCMS監測)。下一步，混合物被冷卻到RT，並且添加氨之6當量濃度的甲醇系溶液。在攪拌一小時之後，溶液被蒸發至乾。然後粗製酚12再溶解於乾燥DMF中，並且在添加5當量濃度的碳酸銫時，在RT下攪拌一小時。然後對所得之酚酯添加1-1.2當量(以避免過度烷化)的Boc-胺基烷基溴，並且該混合物在 RT下攪拌隔夜、被蒸發至乾、再溶解於二氯甲烷中，並且在dicalite矽藻土上過濾，以移除銫鹽。此產生粗製Boc-胺基烷基化酚類13。
如在流程9b中顯示，然後酯官能基被水解，並且Boc基團藉著在13之二烷溶液中、在60℃下、6當量濃度HCl(R=Me、Et)中攪拌隔夜而被移除，或在RT、TFA/CH2Cl2/TIS(90：8：2)(R=tBu)的存在下。被蒸發至乾之後，所得胺基酸14再溶解於乾燥DMF中，並且在添加 6當量DIPEA時，逐滴添加3當量HBTU(或PyBop)在乾燥DMF中的溶液。在RT下攪拌此溶液1小時，續以蒸發溶劑，產生粗製的大環分子15a，其以RPHPLC純化。預先純化可以溶解殘餘物於CH2 Cl2 中、續以在碳酸鉀上乾燥並移除溶劑。從此苯胺4或9開始的此結果產率為10-65%。
PyBop產生參(吡啶基)膦氧化物，其通常難以從大環分子中分離。HBTU產品四甲基尿素，其較容易移除。
若存在，Cbz基團可以溶解粗製的大環分子15a(R''''=Cbz)在48%水性HBr中、並且在室溫(RT)攪拌1-2小時的先前純化而被移除。在濃縮反應混合物並且以固體碳酸鉀中止反應之後，以在CH2 Cl2 萃取(在溶解度問題的情況下有添加甲醇)而獲得脫保護的大環分子15b，並且類似地以RPHPLC純化。Cbz脫保護的產率是以LCMS測為全量。
對在異丙醇中之N-苄基胺基酸4或9的溶液，添加一當量的氯基喹唑啉10(流程10a)。所得溶液在80℃下攪拌2-24小時，產生11。下一步，混合物被冷卻到RT，並且添加氨之6當量濃度的甲醇系溶液。在攪拌一小時之後，溶液被蒸發至乾。然後粗製酚12再溶解於乾燥DMF中，並且在添加5當量濃度的碳酸銫時，在RT下攪拌一小時。然後對所得之酚酯添加0.8當量(以避免過度烷化)的4-溴基丁腈，並且該混合物在RT下攪拌隔夜、被蒸發至乾、再溶解於二氯甲烷中，並且在dicalite矽藻土上過濾，以移除銫鹽。
然後粗製16被完全乾燥，再溶解於6當量濃度氨/MeOH(以避免二聚化)，並且在添加一些在DIPE之噻吩(以避免脫氯化)之後，以雷尼鎳(Raney Nickel)在1大氣壓氫氣、14℃下處理(流程10b)。在消耗2當量氫氣後(一般在16-24小時之後)，混合物在dicalite矽藻土上過濾並濃縮，此提供粗製胺17。然後藉著在17之二烷溶液中在6當量濃度HCl(R=Me、Et)中攪拌隔夜而使酯官能基被水解成18(並且若R’”=Boc，Boc基團被移除)。在被蒸發至乾之後，所得胺基酸18再溶解於乾燥DMF中，並且在添加6當量 DIPEA時，逐滴添加3當量HBTU(或PyBop)在乾燥DMF中的溶液。在RT下攪拌此溶液1小時，續以蒸發溶劑，產生粗製的大環分子19，其以RPHPLC純化。預先純化可以溶解殘餘物於CH2Cl2中，並且以在水中之飽和碳酸氫鈉洗滌。從苯胺4或9開始之此結果的產率為4-30%。
其中-X1 -Y-X2 -包含胺-醯胺聯結的那些式(I)化合物， 即：-X1 -Y-X2 -代表-O-C1-5烷基-NR13 -C1-5 烷基-NR12 -C1-2 烷基，通常根據反應流程11製備。
對在異丙醇中之5-氯基-2-{[(2,2-二甲氧基乙基)(甲基) 胺基]甲基}苯胺20或相對應之二茂烷(由還原胺化流程5b製備)的溶液，添加一當量的氯基喹唑啉10。所得溶液在80℃下攪拌7-8小時，產生21。下一步，混合物被冷卻到RT，並且添加氨之6當量濃度的甲醇系溶液，以移除乙醯基團。在攪拌一小時之後，溶液被蒸發至乾。然後對粗製酚22添加5當量濃度的碳酸銫時，並且在攪拌1小時之後，加Boc-胺基烷基溴(1-1.2當量)或5-溴基丁腈(0.8當量)，並且該混合物接著在RT下攪拌隔夜、蒸發至乾、再溶解於二氯甲烷中，並且在dicalite矽藻土上過濾，以移除銫鹽。此產生經保護之胺基烷基取代的酚類23。丁腈取代之酚首先在上述條件下被氫化成相對應的胺。
下一步，該化合物被溶解在6當量濃度的HCl及二烷中，所得混合物在60℃下攪拌約24小時(LCMS監測，亞胺11的形成被觀察到)。在反應完成之後，混合物被小心地倒入冰冷碳酸氫鈉溶液中，或蒸發至乾(緩慢地，會導致分解)。在第一種情況下，該亞胺以二氯甲烷萃取，並且在碳酸鉀乾燥之後，立刻以添加三乙醯氧基氫化硼而被還原成相對應的胺。在後者的情況下，油狀殘餘物被再溶解於二氯甲烷中，並添加過量的三乙醯氧基氫化硼，產生相對應的胺。在添加飽和碳酸氫鈉、以二氯甲烷萃取、續以在碳酸鉀乾燥及移除溶劑之後，獲得粗製大環分子25，並且以RP HPLC純化。
其中-X1 -Y-X2 -包含醯胺-醯胺聯結的那些式(I’b )化合物，即：-X1 -Y-X2 -代表-O-C1-4 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基 -CO-NR12 -C1-2 烷基-、-O-C1-4 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-NR12 -C1-2 烷基-或-O-C1-4 烷基-CO-Het20 -CO-NR12 -C1-2 烷基-，一般是根據反應流程12製備。
n=1,2
m=0,2,3
w=C1-3 烷基、CR18 R19 、或與附於Het21 的N一起試劑及條件：a)i)PL-DCC樹脂、HOBt、DCM/DMF、RT、5小時ii)聚苯乙烯-甲基異氰酸酯、碳酸氫(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨、RT、12小時iii)氯基喹唑啉、iPrOH、55℃、3小時b)在MeOH中7當量濃度NH3 、rt、2小時c)Cl(CH2 )mCO2 CH3 、K2 CO3 、d)濃HCl、H2 O、二烷、60℃、12小時e)PyBop、DIPEA、DMF、RT、3小時
在此步驟中，苯胺26與使用此藝已知的條件，與適當保護胺基酸偶合，形成式27醯胺，見例如：此下A42 d)。在標準條件下與氯基喹唑啉的後續偶合，例如：在丙醇中、從40-100℃範圍的升溫下攪拌3-12小時，提供式28中間體。以適當鹵基醋酸之烷化、續以脫保護及環關閉，即：使用此藝已知的條件形成醯胺，提供式28化合物。式28中間體的脫保護可以如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3 rd版，1998年有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)敘述的完成。
另外，式(I)化合物可以相對應之烯烴的環關閉複分解(metathesis)來製備(流程13)。此反應對其中Y代表-C3-9 烯基-、-C3-9 烷基-、視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烷基-CO-NH，或Y代表視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烯基-CO-NH的那些式(I)化合物特別有用，此後稱為式(I’c )化合物。
在第一步驟中，式(IIIe )之苯胺與4-氯基喹唑啉(IIb )在標準條件下偶合，例如：在丙醇中、從40-100℃範圍的升溫下攪拌3-12小時。式(IVc )中間體的脫保護可以如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3 rd版，1998年有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)敘述的完成，續以在此藝已知的條件下以適當烷基溴(XXXII)烷化，例如：在室溫、Cs2 CO3 存在下、如：N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之惰性溶劑的反應中攪拌隔夜，提供式(XXXIII) 的烯烴。環關閉複分解是如J.March的Advanced Organic Chemistry.第3 rd版，1995年，1036-1039頁敘述，提供式(I’c )化合物，其視情況地使用此藝已知的步驟還原，例如：在H2 -氣壓、室溫下、Pt/C存在下、以四氫呋喃(THF)/甲醇做為溶劑攪拌3-10小時。藉著相對應胺的乙醯化，式(IIIe )苯胺以類似於合成式27醯胺(上述流程12)的合成。
R23 代表Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基，視情況地以Het12 取代；或R23 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基或Het3 -羰基之取代基取代的C1-4 烷基，其中Ar3 、Ar4 、 Het12 、Het2 、R7 、R8 、R9 、R10 、X2 、R1 、R2 、R3 及Het3 如對式(I)化合物所定義的Y3 代表C1-5 烷基-CO-C1-5 烷基-或CO-CR16 R17 -NH-或C1-5 烷基-CO-，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代m代表1、2、3或4
當需要或想要時，任何一或多個下列額外步驟可以任何順序進行：(i)移除任何所餘的保護基團；(ii)轉化式(I)化合物或其經保護形式，成為另一個式(I)化合物或其經保護形式；(iii)轉化式(I)化合物或其經保護形式，成為式(I)化合物之其N-氧化物、鹽、四級銨或溶劑化物、或經保護形式；(iv)轉化式(I)化合物之N-氧化物、鹽、四級銨或溶劑化物、或經保護形式，成為式(I)化合物或其經保護形式；(v)轉化式(I)化合物之N-氧化物、鹽、四級銨或溶劑化物、或經保護形式，成為式(I)化合物之N-氧化物、醫藥可接受加成鹽、四級銨或溶劑化物、或經保護形式；(vi)其中為(R)及(S)混合物對映異構物的所得式(I)化合物，解析該混合物，以獲得所要的對映異構物。
式(I)化合物、其N-氧化物、加成鹽類、四級銨及立體化學異構物形式，可根據本發明、使用此藝中已知的步驟而被轉化成另外的化合物。
習知此藝者所明白的：在上述製程中，中間體化合物 的官能基團可必要地以保護基團阻斷。
所要保護的官能基團，包括羥基、胺基及羧酸。用於羥基的適當保護基團包括三烷基矽基團(例如：第三-丁基二甲基矽基、第三-丁基二苯基矽基或三甲基矽基)、苄基及四氫吡喃基。用於胺基的適當保護基團包括第三-丁氧基羰基或苄基氧基羰基。用於羧酸的適當保護基團包括C(1-6) 烷基或苄基酯類。
官能基團的保護及脫保護可在反應步驟之前或之後進行。
另外，式(I)化合物中的N-原子可以已知的方法、使用CH3 -I、在如：2-丙酮、四氫呋喃或二甲基甲醯胺的適當溶劑中而被甲基化。
式(I)化合物也可遵循官能基團轉化的此藝已知步驟，而被互相轉化，其一些實例可在此後提及。
式(I)化合物也可遵循用來轉化三價氮成其N-氧化物形式的此藝已知步驟，而被轉化成相對應的N-氧化物。該N-氧化反應一般可以將式(I)起始物與3-苯基-2-(苯基磺醯基)氧雜氮雜環丙烷(oxaziridine)、或與適當有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含例如：過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包含例如：過氧基酸，例如：苯碳基過氧基酸；或鹵基取代的苯碳基過氧基酸，例如：3-氯基苯碳基過氧基酸；過氧代烷酸類，例如：過氧代醋酸；烷基氫過氧化物，例如：第三-丁基氫過氧化物。適當 的溶劑例如：水、較低烷醇類，例如：乙醇及類似物；烴類，例如：甲苯；酮類，例如：2-丁酮；鹵化烴類，例如：二氯甲烷；及此類溶劑的混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構形式可以此藝已知步驟的應用獲得。非對映異構物可以物理方法分離，如：選擇性結晶及色層分析技術，例如：逆流分佈、液態色層分析及類似物。
本發明之一些式(I)化合物及一些中間體可包含不對稱中心。該化合物及該中間體之純立體化學異構形式可以此藝已知步驟的應用獲得。例如：非對映異構物可以物理方法分離，如：選擇性結晶或色層分析技術，例如：逆流分佈、液態色層分析及類似物。對映異構物可從消旋混合物中獲得，是首先以例如：對掌酸類之適當解析試劑轉化該消旋混合物，成為非對映異構鹽類或化合物的混合物；然後物理分離該非對映異構鹽類或化合物的混合物，例如：選擇性結晶或色層分析技術，例如：液態色層分析及類似方法；並且最後，轉化該經分離之非對映異構鹽類或化合物，成為相對應的對映異構物。純立體化學異構形式也可從適當中間體及起始物質的純立體化學異構形式獲得，其限制條件為：其間的反應是立體特定地發生。
分離式(I)化合物之對映異構形式的另一個方式牽涉到液態色層分析，特別是使用對掌固定相的液態色層分析。
如上述提及之反應步驟中所用的一些中間體及起始物質為已知化合物，並且可為商業獲得的，或根據此藝此藝 已知的步驟製備。然而，在式(I)化合物的合成中，本發明再提供：a)式(III)中間體： 其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中V代表氫或一個保護基團，較佳是選自由甲基羰基、第三-丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基矽基所組成之族群；Y代表-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烷基-CO-NH，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基-取代之-C3-7 烯基-CO-NH，-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基-、C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-3 烷基-NH-CS-Het20 -、-C1-3 烷基-NH-CO-Het20 、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、-Het22 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-CO-NH-C1-6 烷基-、-NH-CO-C1-6 烷基-、-CO-C1-7 烷基-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-、-CO-Het20 -、-C1-2 烷基-NH-CO-CR16 R17 -NH-、-C1-2 烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-、-C1-2 烷基-CO-NR20 -C1-3 烷基-CO-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、或 -NR22 -CO-C1-3 烷基-NH-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、鹵基-苯基-羰胺基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het18 -C1-4 烷基-、苯基-C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或為視情況地以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基； R13 代表氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-、或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R14 及R15 各獨立為選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-、或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；R16 及R17 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R18 及R19 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R20 及R22 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以羥基或C1-4 烷氧基取代；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基、或R21 代表單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-，視情況地以羥基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4 烷氧基取代；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基羰基-取代；Het13 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、 羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het14 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het15 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；並且Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het20 、Het21 及Het22 各獨立代表一個雜環，選自吡咯啶基、2-吡咯啶醯基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、或多 羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
在一個具體實施例中，式(III)中間體由其中加上一或多個下列限制的那些式(III)化合物所組成；V代表氫或一個保護基團，較佳是選自由甲基羰基、第三-丁基、甲基、乙基、苄基或三烷基矽基所組成之族群；Y代表-C3-9 烷基-、-C3-9 烯基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、C1-5 烷基-NR14 -CO-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-CO-NR15 -C1-5 烷基-、C1-6 烷基-CO-NH-、-C1-6 烷基-NH-CO-、-C1-7 烷基-CO-、-C1-6 烷基-CO-C1-6 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以 一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 -、Het18 -C1-4 烷基-、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R13 代表氫、C1-4 烷基、Het13 、Het14 -C1-4 烷基-、或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R14 及R15 各獨立為選自氫、C1-4 烷基、Het15 -C1-4 烷基-、或C1-4 烷氧基C1-4 烷基-；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；Het13 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基或多羥基-C1-4 烷基 -的取代基取代；Het14 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het15 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；並且Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
特別地，式(III)中間體其中加上一或多個下列的限制：i)V代表氫、甲基或乙基；ii)Y代表-C3-9 烷基-、-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-5 烷基-NR13 -C1-5 烷基-、-C1-6 烷基-NH-CO-；iii)Y代表-C1-5 烷基-氧基-C1-5 烷基-、-C1-2 烷基-CO-Het21 -CO-、-CO-C1-7 烷基-、或-CO-Het20 ；iv)X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或-C1-2 烷基；v)X2 代表-NR12 -C1-2 烷基-或-C1-2 烷基；vi)R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基；vii)R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、Het16 -羰基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；較佳為鹵基；viii)R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-或Het1 ；特別地，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ；ix)R12 代表氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-、或苯基-C1-4 烷基-氧基-羰基-；x)R13 代表Het14 -C1-4 烷基-，特別是嗎啉基-C1-4 烷基；xi)Het1 代表噻唑基，視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；xii)Het16 代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基；xiii)Het20 代表哌啶、哌、吡啶基或2-吡咯啶醯基，其中該Het20 視情況地以羥基取代。
b)式(XXX)中間體： 其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中Y1 及Y2 各獨立代表C1-5 烷基、C1-6 烷基、CO-C1-6 烷基、CO-C1-5 烷基、Het22 -CH2 -CO、CO-CR16 R17 -NH-、Het20 、CR18 R19 -CO-、CH2 -CO-NH-C1-3 烷基-、-C1-2 烷基-NR21 -CH2 -CO-或CO-C1-3 烷基-NH-；X1 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、鹵基-苯基-羰胺基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、 C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R3 代表氫、C1-4 烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4 烷氧基-、胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基、C1-4 烷基-磺醯基-或苯基-之取代基取代的C1-4 烷基；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R7 及R8 各獨立選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R9 及R10 各獨立選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基、Het5 、Het6 -C1-4 烷基-、視情況地以Het7 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代 基取代的苯基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R16 及R17 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R18 及R19 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況地以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R21 代表氫、C1-4 烷基、Het23 -C1-4 烷基羰基、或R21 代表單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-羰基-，視情況地以羥基、嘧啶基、二甲基胺或C1-4 烷氧基取代；R23 代表Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基，視情況地以Het12 取代，或R17 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基或Het3 -羰基之取代基取代的C1-4 烷基；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基) 胺基-、或胺基-羰基取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代；Het3 、Het4 及Het8 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het3 、Het4 、Het8 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基、或胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het5 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het6 及Het7 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代； Het9 及Het10 各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het9 或Het10 為視情況地經取代之C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、或胺基-C1-4 烷基-； Het11 代表一個雜環，選自吲哚基或；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；並且Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代； Het20 、Het21 及Het22 各獨立代表一個雜環，選自吡咯啶基、2-吡咯啶醯基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het23 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
在一個具體實施例中，式(XXX)中間體由其中加上一或多個下列限制的那些式(XXX)化合物所組成；Y1 及Y2 各獨立代表C1-5 烷基、CO-C1-5 烷基或CO-CR16 R17 -NH-；X1 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR11 、-NR11 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二 或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R3 代表氫；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R7 及R8 各獨立選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R9 及R10 各獨立選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-；R11 代表氫、C1-4 烷基、Het5 、Het6 -C1-4 烷基-、視情況地以Het7 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代 基取代的苯基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het17 、Het18 -C1-4 烷基-、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R16 代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；R23 代表Ar3 、Ar4 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、C2-6 烯基，視情況地以Het12 取代，或R23 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基、羥基、鹵基、Het2 、NR7 R8 、NR9 R10 -羰基或Het3 -羰基之取代基取代的C1-4 烷基；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1 為視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基 -、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代；Het3 、Het4 及Het8 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het3 、Het4 、Het8 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基、或胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het5 代表一個雜環，選自吡咯啶基或吡啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基-C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het6 及Het7 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het9 及Het10 各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het9 或Het10 視情況地以C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、或胺基-C1-4 烷基-取代； Het11 代表一個雜環，選自吲哚基或；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、吡啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；並且Het17 代表一個雜環，選自吡咯啶基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar1 、Ar2 、Ar3 、Ar4 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
特別地，式(XXX)中間體其中加上一或多個下列的限 制：i)X1 代表O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR11 或-NR11 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X1 代表-NR11 -、-O-、或-O-CH2 -；ii)X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、-O-N=CH-、NR12 或-NR12 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X2 代表一個直接鍵結、-C1-2 烷基-、-O-C1-2 烷基-、-O-或-O-CH2 -；iii)R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基；iv)R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、Het16 -羰基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；在另一個具體實施例中，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、C2-6 炔基-或Het1 ；特別地，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ；v)R23 代表氫、C1-4 烷基、或R17 代表C1-4 烷基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-或Het2 -之取代基取代；vi)R12 代表氫、C1-4 烷基或C1-4 烷基-氧基-羰基-；vii)Het1 代表噻唑基，視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；viii)Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；在 另一個具體實施例中，Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基或哌啶基，視情況地以C1-4 烷基取代，較佳為甲基；ix)Het3 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基，其中該Het3 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；x)Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、胺基或C1-4 烷基-的取代基取代；xi)Het16 代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基。
c)式(XXXIII)中間體： 其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中m代表1、2、3或4；X2 代表一個直接鍵結、O、-O-C1-2 烷基-、CO、-CO-C1-2 烷基-、NR12 、-NR12 -C1-2 烷基-、-CH2 -、-O-N=CH-或C1-2 烷基-；Y3 代表C1-5 烷基、CO-C1-5 烷基、或CO-CR16 R17 -NH-、或C1-5 烷基-CO-，視情況地以胺基、單-或二(C1-4 烷基)胺基或C1-4 烷氧基羰基胺基取代； R1 代表氫、氰基、鹵基、羥基、甲醯基、C1-6 烷氧基-、C1-6 烷基-、鹵基-苯基-羰胺基-、以鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自羥基或鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基、Het16 -羰基、C1-4 烷氧基羰基-、C1-4 烷基羰基-、胺基羰基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基羰基-、Het1 、甲醯基、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、C3-6 環烷基-、C3-6 環烷氧基-、C1-6 烷氧基-、Ar5 、Ar1 -氧基-、二羥基硼烷、經鹵基取代之C1-6 烷氧基-、以一個、或可能處二或多個選自鹵基、羥基或NR5 R6 之取代基取代的C1-4 烷基；C1-4 烷羰基-，其中該C1-4 烷基視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基或C1-4 烷基-氧基-之取代基取代；R3 代表氫、C1-4 烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4 烷氧基-、胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基-磺醯基-或苯基之取代基取代的C1-4 烷基；；R5 及R6 各獨立選自氫或C1-4 烷基；R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-、Het18 -C1-4 烷基-、苯基-C1-4 烷基-氧基-羰基-Het17 、視情況地以Het19 -C1-4 烷基胺基羰基-取代之C2-4 烯基羰基-、C2-4 烯基磺醯基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-，或視情況以一個、或可能處二或多個選自氫、羥基、胺基或C1-4 烷氧基-之取代基取代的苯基；R16 及R17 各獨立代表氫或C1-4 烷基，視情況以苯基、吲哚基、二甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、胺基羰基、羥 基羰基、胺、咪唑基、或胍基取代；Het1 代表一個雜環，選自哌啶基、嗎啉基、哌基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het1為視情況經胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基羰基-取代；Het16 代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基、或1,3,2-二氧硼茂基或哌啶基，其中該雜環視情況地以一或多個選自C1-4 烷基的取代基取代；Het18 及Het19 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、吡咯啶基、哌基或哌啶基，視情況地以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷基、C3-6 環烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、或多羥基-C1-4 烷基-的取代基取代；並且Ar1 及Ar5 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
特別地，式(XXXIII)中間體其中加上一或多個下列的限制：i)X2 代表一個直接鍵結、C1-2 烷基、NR12 或-NR12 -C1-2 烷基-；在一個特別具體實施例中，X2代表-NR12 -C1-2 烷基-、或C1-2 烷基； ii)Y3 代表C1-5 烷基、CO-CR16 R17 -NH-、或C1-5 烷基-CO-，在一個特別具體實施例中，Y3 代表C1-5 烷基-CO-；iii)R1 代表氫、氰基、鹵基或羥基，較佳為鹵基；iv)R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基、羥基羰基-、C1-4 烷氧基羰基-、Het16 -羰基-、C1-4 烷基-、C2-6 炔基-、Ar5 或Het1 ；在另一個具體實施例中，R2 代表氫、氰基、鹵基或羥基；特別地，R2 代表氫、氰基、鹵基、羥基或Ar5 ；v)R3 代表氫；vi)R12 代表氫或C1-4 烷基；vii)R16 代表氫、或以羥基取代的C1-4 烷基；viii)R17 代表氫或C1-4 烷基，特別是氫或甲基；ix)Het1 代表噻唑基，視情況地以胺基、C1-4 烷基、羥基-C1-4 烷基-、苯基、苯基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或胺基-羰基-取代；x)Het16 代表一個雜環，選自哌啶基或吡咯啶基；xi)Ar5 代表苯基。
本發明的一個目的也是提供式(III)、(XXX)或(XXXIII)中間體的用途，用於式(I)化合物的合成。
本發明之化合物，包括式(I)化合物及中間體式(III)、(XXX)和(XXXIII)，為有用的，因此其擁有醫藥性質。因此其可用做醫藥品。
如在實驗部份所敘述的，本發明化合物之生長抑制效 果及抗腫瘤活性，已在活體外、在受體酪胺酸激酶EGFR、ErbB2、ErbB4、FIT3、BLK或Sar激酶族，例如：Lyn、Yes cSRC的酵素分析方法中證實。在另一個分析方法中，化合物之生長抑制效果在許多腫瘤細胞株中測試，特別是在卵巢腫瘤細胞株SKOV3及鱗狀細胞株A431中，使用如：MIT的此藝已知細胞毒性分析方法。
因此，本發明提供用於治療的式(I)化合物、醫藥可接受N-氧化物形式、加成鹽類、四級銨及立體異構形式。更特別地，在治療或預防的細胞增生所調節的疾病。式(I)化合物、及醫藥可接受N-氧化物形式、加成鹽類、四級銨和立體異構形式，此後可稱為根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物特別有用的失調為：動脈硬化、動脈再狹窄、癌症及糖尿病併發症，例如：視網膜病變。
以根據本發明之化合物用途的觀點，提供一種治療如：動脈硬化、動脈再狹窄及癌症之細胞增生失調的方法，該方法包含對例如：遭受細胞增生失調、需要此治療之包括人類之哺乳動物的動物，施用有效份量之根據本發明的化合物。
該方法包含對包括人類之哺乳動物，系統性或局部施用有效份量之根據本發明的化合物。習知此藝者會了解：治療有效份量之本發明的EGFR抑制劑是足以引發生長抑制效果的份量，並且尤其此份量是取決於瘤之尺寸、種類、在治療調配物中之化合物濃度、及病患之狀態而變化。一般，被施用做為治療劑、用來治療如：動脈硬化、動脈再 狹窄及癌症之細胞增生失調的EGFR抑制劑份量，是由參與之醫師依案例測定。
一般，適當劑量是在治療位置造成EGFR抑制劑濃度在0.5毫微莫耳濃度至200微莫耳濃度的範圍，並且更通常為5毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度。為了獲得治療濃度，類似地，需要治療的病患會被施用在0.01毫克/公斤體重至300毫克/公斤之間，特別是從10毫克/公斤體重至100毫克/公斤。如上所註，上述份量可是依案例基礎來變化。在這些治療方法中，根據本發明之化合物較佳地在施用之前被調配。如此下所述，適當的醫藥調配物可使用熟知且容易的原料、以已知步驟製備。
由於其做為EGFR抑制劑的高度選擇性，上面定義之式(I)化合物也可用來標示或鑑別在受體酪胺酸激酶受體的激酶區域。為此目的，本發明之化合物可被標示，特別是以其放射性同位素部份或完全置換在分子中的一或多個原子。有趣經標示化合物的實例為具有至少一個鹵基的那些化合物，其為碘、溴或氟的放射性同位素；或具有至少一個11C-原子或氚原子的那些化合物。
一個特別族群是由其中R1 為一個放射性鹵素原子的式(I)化合物。原則上，任何一個包含鹵素原子的式(I)化合物，是傾向以適當同位素置換鹵素原子的放射性標示。為此目的之適當鹵素放射性同位素為放射性碘類，例如：122 I、123 I、125 I及131 I；放射性溴類，例如：75 Br、76 Br、77Br及82 Br，放射性氟類，例如：18 F。放射性鹵素原子的導入 可以適當交換反應、或使用任何一個上述的步驟進行，來製備式(I)的鹵素衍生物。
放射性標示的另一個有興趣形式是以11 C-原子取代、或以氫原以取代氚原子。
因此，該放射性標示的式(I)化合物可用於在生物物質中之特定標記受體位置的方法中。該方法包含的步驟為：(a)放射性標示式(I)化合物、(b)施用此放射性標示化合物到生物物質中，並且接著(c)從放射性標示化合物偵測發射物。
術語生物物質意為包含具有生物起源的每一種物質。更特別地，此術語意指組合樣本、血漿或體液，但也指動物，特別為溫血動物、或動物的一部份，如：器官。
當用於活體分析方法中時，放射性標示化合物是在一個適當組成物中而被施用於動物，並且該放射性標示化合物使用造像技術偵測，例如：單一光子放射電腦化斷層掃瞄(SPECT)或正子放射電腦化斷層掃瞄(PET)及類似物。以此方式，整個身體之特別受體位置的分佈可被偵測，並且含該受體位置的器官可以上述的造像技術偵測。器官造像的此方法，是以施用放射性標示之式(I)化合物，並且從放射活性化合物偵測發射物，也構成本發明的一部份。
在另一個觀點中，本發明提供根據本發明之化合物的用途，用於製造用來治療任何上述之細胞增生失調或症狀的醫藥品。
根據本發明之化合物的份量，在此也稱為活性原料，其需要達成治療效果，當然，隨特別化合物、施用路徑、 接受者的年齡及狀況、及要治療之特別失調或疾病而變化。適當日劑量是從0.01毫克/公斤體重至300毫克/公斤，特別是從10毫克/公斤體重至100毫克/公斤。治療的方法也可包括施用活性原料為每日一及四次之間的攝取法。
當可能要單獨施用活性原料時，較佳的是以醫藥組成物呈現。因此，本發明再提供一種醫藥組成物，包含根據本發明之化合物、與醫藥可接受載劑或稀釋劑一起。該載劑或稀釋劑必須是可接受的，意為與組成物的其他原料相容，並且對接受者不是有害的。
本發明之醫藥組成物可以任何藥學技藝中熟知的方法製備，例如：使用如：Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences(18 thed.Mack Publishing Company,1990，見特別是Part8：Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)敘述的那些。做為活性原料之治療有效份量的特別化合物，為基礎形式或加成鹽形式，在與醫藥可接受載劑的緊密混合物中組合，該載劑可採用廣泛種類的形式，取決於想要之施用的製劑形式。這些醫藥組成物理想地為單一劑量形式，較佳地適用於系統性施用，如：口服、經皮或非腸胃施用；或局部施用，如：經由吸入、鼻噴劑、眼滴劑，或經由乳霜、膠、洗髮劑或類似物。例如：在製備口服劑量形式的組成物時，在口服液態製劑的情況下，如：懸浮液、糖漿、丹藥及溶液，可使用任何的通常醫藥介質，例如：水、甘醇類、油類、醇類及類似物；或在粉末、藥丸、膠囊及藥片的情況下，使用固體載劑，如：澱 粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及類似物。因為其容易施用，藥片及膠囊代表最優越的口服單一劑量形式，在該情況下，明顯地使用固體醫藥載劑。用於非腸胃組成物，載劑通常包含經消毒的水，至少一大部分，而可包括其他原料，例如：用來輔助溶解度。例如：可注射溶液可其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液、或食鹽水與葡萄糖溶液混合物地製備。可注射懸浮液也可在該情況下地使用液態載劑、懸浮劑及類似物來製備。在適用於經皮施用的組成物中，載劑可視情況地包含滲透增進劑及/或適當的濕潤劑，視情況地與少量比例之任何性質的適當添加物組合，該添加物不導致任何皮膚上的重大有害效果。該添加物可加速施用到皮膚，並且/或可幫助用來製備所要的組成物。這些組成物可以不同的方式施用，例如：經皮貼片，做為貼布(spot-on)或做為軟膏。
特別優越的是調配容易施用及劑量均勻性之劑量單位形式的上述醫藥組成物。在此說明書中所用及在此申請專利範圍的劑量單位形式，意指適於單位劑量的物理分離的單位形式，各單位包含預先測量份量、計算來產生所要治療效果之活性原料，及所需之醫藥載劑。此劑量單位形式為藥片(包括有刻痕或經塗覆的藥片)、膠囊、藥丸、粉末包、圓片、可注射溶液或懸浮液、茶匙液、湯匙液及類似物、和其分離的多劑量。
此後，術語「RT」意為室溫、「ADDP」意為1,1’-(氮雜二羰基)二哌啶、「DCM」意為二氯甲烷、「DMA」意為二甲基乙醯胺、「DME」意為二甲基醚、「DMF」意為N,N-二甲基甲醯胺、「DMSO」意為二甲基亞碸、「DIPE」意為二異丙基醚、「DIPEA」意為N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、「EtOH」意為乙醇、「EtOAc」意為醋酸乙酯、「HBTU」意為六氟磷酸(1-)1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-H-苯并三唑鹽3-氧化物、「LAH」意為氫化鋰鋁，即：LiAlH4，「TFA」意為三氟醋酸及「THF」意為四氫呋喃、「PyBOP」意為六氟磷酸(1-)(1-羥基-1H-苯并三唑-O-)三-1-吡咯啶基(T-4)-磷(1+)鹽、「NaBH(OAc)3 」意為三乙醯基氫化硼鈉、RP意為反相。
A.中間體的製備 實例A1 a)6-(2-甲基-6-硝基苯氧基)己酸甲酯(中間體1)的製備
在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(80毫升)中之2-甲基-6-硝基-酚(0.0065莫耳)及K2 CO3 (0.026莫耳)混合物，在50℃下攪拌15分鐘，然後6-溴基己酸甲酯(0.0195莫耳)被逐滴添加，並且反應混合物在50℃下攪拌18小時。在完成之後，反應以冰-水中止反應，並且該混合物以甲苯萃取3次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮。以此殘餘物用於下一步驟，產生100%的中間體1。
b)6-(2-胺基-6-甲基苯氧基)己酸甲酯(中間體2)的製備
在THF(100毫升)中之中間體1(0.013莫耳)及乙基胺(0.5克)的混合物，以Pt/C 5%(2克)氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生1.4克的中間體2，其以此用於下一步驟。
c)6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-6-甲基苯氧基]己酸甲酯(中間體3)的製備
在2-丙醇(40毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0045莫耳)及中間體2(0.0056莫耳)的混合物，被攪拌並回流1天。反應混合物被濃縮，並且殘餘物以DIPE處理，並且此混合物被攪拌隔夜，固體以過濾收集、洗滌並且乾燥，產生中間體3。
d)6-[2-[[6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-6-甲基苯氧基]己酸甲酯(中間體4)的製備
在CH3 OH(50毫升)中之中間體3(0.0045莫耳)及NH4 OH(1.5毫升)的混合物，在RT下被攪拌18小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體4(不純，以此用於下一步驟)。
e)6-[2-[(6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-6-甲基苯氧基]己酸(中間體5)的製備
中間體4(0.00024莫耳)、LiOH(0.00047莫耳)、THF(3毫升)、CH3 OH(1毫升)及H2 O(1毫升)的混合物被攪拌，並且在70℃下加熱30分鐘，並且反應混合物被容許達到RT。有機溶劑(THF/CH3 OH)被蒸發，並且所留下的固體被洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.040克的中間體5。
實例A2 a)6-(2-氯基-6-硝基苯氧基)己酸甲酯(中間體6)的製備
在N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中之2-甲基-6-硝基-酚(0.046莫耳)的溶液，被加熱到50℃，然後添加K2 CO3 (0.069莫耳)，並且反應混合物被攪拌15分鐘。添加6-溴基己酸甲酯(0.069莫耳)，並且混合物被攪拌隔夜。該反應混合物被過濾，並且濾液被濃縮，並且以此殘餘物用於下一步驟，產生13.88克的中間體6。
b)6-(2-胺基-6-氯基苯氧基)-己酸甲酯(中間體7)的製備
在THF(69-3毫升)中之中間體6(0.046莫耳)及乙基胺(2克)的混合物，以Pt/C 5%(3克)做為催化劑、在DIPE(2毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生中間體7。
c)6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-6-氯基苯氧基]己酸甲酯(中間體8)的製備
在2-丙醇(170毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.022莫耳)及中間體7(0.022莫耳)的混合物，被攪拌並於80℃下加熱2小時、濃縮，並且殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 97/3)純化。產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生5.1克的中間體8(以此用於下一步驟)。
d)4-[[3-氯基-2-[[(6-羥己基)甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹 唑啉醇(中間體9)的製備
在THF(40毫升)中之LAH(0.0246莫耳)的混合物在RT下被攪拌。逐滴添加在THF(60毫升)中之中間體8(0.006莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌1天，然後分部份添加額外的LAH(0.0123莫耳)被逐滴添加。混合物再攪拌過一個週末、然後逐滴添加H2 O(2毫升)，續以逐滴添加15% NaOH溶液(2毫升)及H2 O(6毫升)。此混合物被攪拌15分鐘、過濾並且濾液被濃縮。殘餘物在沸騰的CH3 CN中攪拌、過濾並且所留下的固體在60℃下乾燥(真空)。固體被再溶解於CH3 OH/DCM(10/90)中，並且此混合物以HCl(1當量濃度)中和。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮，產生1克的中間體9。
實例A3 a)6-(4-氯基-6-硝基苯氧基)己酸甲酯(中間體10)的製備
在DMA(80毫升)中之4-氯基-6-硝基-酚(0.029莫耳)及K2 CO3 (0.026莫耳)混合物，在50℃下攪拌30分鐘，然後6-溴基己酸甲酯(0.035莫耳)被逐滴添加，並且反應混合物在50℃下再攪拌18小時。在完成之後，反應被過濾並且濾液以HCl(1當量濃度)中和，然後倒入冰-水中，並且攪拌30分鐘。所得沉澱以過濾收集、洗滌並溶解在DCM中、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮，產生中間體10(以此用於下一步驟)。
b)6-(2-胺基-4-氯基苯氧基)己酸甲酯(中間體11)的製備
在THF(100毫升)中之中間體10(0.026莫耳)及乙基胺(1克)的混合物，以Pt/C 5%(5克)做為催化劑、在DIPE(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，並且反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生中間體11。
c)6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯氧基]己酸甲酯(中間體12)的製備
在2-丙醇(120毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.014莫耳)及中間體11(0.014莫耳)的混合物，在80℃下加熱，並且攪拌3小時。反應混合物被過濾，並且濾液被濃縮。殘餘物在氧化矽膠上色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 96.5/3.5)純化。產物部份被收集，並且溶液被蒸發至乾，產生1.8克中間體12(以此用於下一步驟)。
d)4-[[5-氯基-2-[(6-羥己基)甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基-7-喹唑啉醇(中間體13)的製備
在THF(40毫升)中之LAH(0.015莫耳)被攪拌，並且在N2 、RT下逐滴添加在THF(80毫升)中之中間體12(0.0037莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌過一個週末，然後以H2 O(0.9毫升)、NaOH水溶液(15%，0.9毫升)及H2 O(2.7毫升)處理。反應混合物被過濾、並且濾液在減壓下被濃縮。殘餘物在DIPE中攪拌並且固體以過濾收集，產生0.8克(53%)的中間體13。
實例A4 a)5-(4-氯基-2-硝基苯氧基)戊酸甲酯(中間體14)的製備
4-氯基-6-硝基酚(0.023莫耳)、K2 CO3 (0.027莫耳)及在N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)的混合物，在50℃下攪拌30分鐘，然後5-溴基戊酸甲酯(0.027莫耳)被逐滴添加，並且反應混合物在50℃下攪拌18小時。此混合物被過濾，並且濾液以HCl(1當量濃度)中和。此混合物被倒入冰-水中，並且攪拌30分鐘。所得沉澱以過濾收集、洗滌並且被再溶解在DCM/CH3 OH(95/5)中、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮，產生6.6克的中間體14(以此用於下一步驟)。
b)5-(2-胺基-4-氯基苯氧基)戊酸甲酯(中間體15)的製備
在THF(100毫升)中之中間體14(0.023莫耳)及乙基胺(1克)的混合物，以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在DIPE(2毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被濃縮，產生中間體15。
c)5-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯氧基]戊酸甲酯(中間體16)的製備
在2-丙醇(60毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0067莫耳)及中間體15(0.0048莫耳)的混合物，被攪拌並於80℃下加熱4小時。反應混合物被過濾，所留下的固體被洗滌並且乾燥成0.7克。(真空)，產生0.040克的中間體5。濾液被濃縮，並且殘餘物(油狀)在氧化矽膠上色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 96.5/3.5)純化。純的部份被收集，並且被濃縮，產生1.5克中間體16。
d)4-[[5-氯基-2-[(5-羥戊基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體17)的製備
在THF(25毫升)中之LAH(0.013莫耳)的混合物在RT、N2 下被攪拌，然後逐滴添加在THF(45毫升)中之中間體16(0.0032莫耳)的溶液，並且反應混合物被攪拌隔夜。反應混合物以H2 O(0.8毫升)、NaOH(0.9毫升，15%)及再H2 O(2.4毫升)，並且混合物被攪拌15分鐘。反應混合物被過濾，並且濾液被濃縮、再溶解於DCM/CH3 OH(95/5)中、以HCl(1當量濃度)中和、濃縮然後在氧化矽膠上色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 91.5/8.5)純化。產物部份被收集，並且被濃縮，產生0.400克的中間體17。
實例A5 a)6-(2-硝基苯氧基)己酸甲酯(中間體18)的製備
在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中之2-硝基-酚(0.014莫耳)及K2 CO3 (0.017莫耳)混合物，在50℃下攪拌15分鐘，然後6-溴基己酸甲酯(0.017莫耳)被逐滴添加，並且反應混合物在50℃下攪拌18小時。在完成之後，反應混合物被過濾並且被倒入冰水中。所得沉澱被過濾、洗滌並洗滌，產生3.0克的中間體18(以此用於下一步驟)。
b)6-(2-胺基苯氧基)-己酸甲酯(中間體19)的製備
在THF(100毫升)中之中間體18(0.011莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在DIPE(0.5毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的 Dicalite矽藻土上過濾，並且反應混合物被過濾，產生中間體19。
c)6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯氧基]己酸甲酯(中間體20)的製備
在2-丙醇(100毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.011莫耳)及中間體19(0.011莫耳)的混合物被加熱，並且在80℃下攪拌5小時。反應混合物被濃縮，並且殘餘物(油狀)在氧化矽膠上色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 96.5/3.5)純化。產物部份被收集，並且被濃縮，產生2.3克的中間體20(以此用於下一步驟)。
d)4-[[2-[[(6-羥己基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體21)的製備
在THF(30毫升)中之LAH(0.020莫耳)的混合物在RT下被攪拌，並且逐滴添加在THF(50毫升)中之中間體20(0.005莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌隔夜，以H2 O(1毫升)、NaOH水溶液(1毫升，15%)及再H2 O(3毫升)。此混合物被過濾，殘餘物以洗滌，並且濾液以HCl(1當量濃度)中和。然後濾液被濃縮，並且殘餘物在55℃下乾燥(真空)，產生0.5克的中間體21。
實例A6 a)6-(4-溴基-2-硝基苯氧基)己酸甲酯(中間體22)的製備
在DMA(100毫升)中之4-溴基-2-硝基酚(0.046莫耳)被加熱到40℃，然後添加K2 CO3 (0.046莫耳)。反應混合物 被攪拌15分鐘。6-溴基己酸甲酯(0.046莫耳)被添加，並且混合物在40℃下攪拌隔夜。額外的6-溴基己酸甲酯(2克)被添加，並且混合物在40℃下再攪拌2小時。混合物被冷卻到RT，並且被倒入冰水(400毫升)中。所得沉澱以過濾、溶解在DCM中、乾燥(MgSO4)、過濾並濃縮。最後，濾液被蒸發，產生14.24克(90%)的中間體22。
b)6-(2-胺基-4-溴基苯氧基)己酸甲酯(中間體23)的製備
在THF(250毫升)中之中間體22(0.04莫耳)及乙基胺(0.044莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在DIPE(2毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生12.8克的中間體23(98%)。
c)6-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-6-溴基苯氧基]己酸甲酯(中間體24)的製備
在2-丙醇(10毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉氫氯酸鹽(0.00554莫耳)及中間體23(0.00554莫耳)的混合物，被加熱到80℃。在1小時之後，反應混合物被均化，並且成黑色。反應混合物在RT下被攪拌隔夜、濃縮，並且在氧化矽膠上的管柱色層分析純化。兩個產物部份被收集，並且濃縮。部份2在2-丙醇/DIPE(1/24)中攪拌、過濾並且留下的固體被乾燥，產生中間體24。
d)4-[[5-溴基-2-[(6-羥己基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體25)的製備
在THF(40毫升)中之中間體24(0.00188莫耳)的混合 物，在16小時、RT、N2 -氣壓下被逐滴添加到LAH(0.0075莫耳)的經攪拌懸浮液中。反應混合物後續以H2 O(0.9毫升)、NaOH水溶液(15%，0.9毫升)及H2 O(0.4毫升)處理，並且在15分鐘之後，以NaOH水溶液(0.4毫升，15%)及最後H2 O(1.2毫升)(顏色從灰/綠轉成黃色的改變)。反應混合物被過濾、並且濾液以HCl(1當量濃度)中和並濃縮。殘餘物在CH3 CN/DIPE(24/1)，並且固體以過濾被收集並且乾燥，產生中間體25。
實例A7 a)7-(4-氯基-2-硝基苯氧基)庚酸乙酯(中間體26)的製備
在DMA(70毫升)中之4-氯基-6-硝基-酚(0.017莫耳)及K2 CO3 (0.019莫耳)混合物，在50℃下攪拌15分鐘，然後6-溴基庚酸乙酯(0.019莫耳)被添加，並且反應混合物在50℃下被攪拌隔夜。所得沉澱被過濾，並且濾液在減壓下被濃縮，產生中間體26(以此用於下一步驟)。
b)7-(2-胺基-4-氯基苯氧基)庚酸乙酯(中間體27)的製備
在THF(100毫升)中之中間體26(0.017莫耳)及二甲基-胺(1克)的混合物，以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在DIPE(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生中間體27。
c)7-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯氧基]庚酸乙酯(中間體28)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧 基喹唑啉(0.0051莫耳)及中間體27(0.006莫耳)的混合物被攪拌，並於80℃下加熱6小時，然後溶劑在減壓下被濃縮。粗製殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析純化。產物部份被收集並且濃縮，產生2.4克(92%)的中間體28。
d)4-[[5-氯基-2-[[(7-羥庚基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體29)的製備
在THF(40毫升)中之LAH(0.0186莫耳)的混合物在RT下被攪拌，然後逐滴添加在THF(40毫升)中之中間體28(0.0047莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌18小時，並且添加額外的LAH(0.0092莫耳)，然後所得混合物再攪拌1天。反應混合物後續以H2 O(1.5毫升)、NaOH水溶液(15%，1.5毫升)及然後H2 O(4.5毫升)處理，並且反應混合物被攪拌10分鐘。此混合物被過濾，並且濾液以HCl(1當量濃度)中和、濃縮並且殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 95/5)純化。產物部份被收集並且濃縮，產生0.5克(25%)的中間體29。
實例A8 a)8-(4-氯基-2-硝基苯氧基)醋酸1-辛酯(中間體30)的製備
4-氯基-6-硝基-酚(0.0205莫耳)、細分子篩(3.5克)、DMAp.a.(50毫升)及K2 CO3 (0.0238莫耳)的混合物被攪拌1小時，然後8-溴基醋酸1-辛酯(0.0235莫耳)被添加，並且反應混合物在50℃下再加熱16小時。混合物被冷卻，並且被倒入冰水中，然後以甲苯萃取(2次150毫升)。有機層 被組合、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發(真空)。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/己烷80/20)純化。產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生6.2克(87.9%)的中間體30。
b)8-(2-胺基-4-氯基苯氧基)醋酸1-辛酯(中間體31)的製備
在THF(100毫升)中之中間體30(0.018莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)[H178-005]存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在一小柱的Dicalite矽藻土上過濾並且濃縮，產生5.6克的中間體31(其以此用於下一步驟)。
c)4-[2-[[8-(乙醯基氧基)辛基]氧基-5-氯苯基]胺基]-7-氯甲氧基]醋酸6-喹唑啉酯(中間體32)的製備
在2-丙醇(60毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氯基-7-甲氧基喹唑啉(0.01莫耳)及中間體31(0.01莫耳)的混合物，在80℃下加熱2小時，並且反應混合物被冷卻、然後濃縮。添加DIPE，並且混合物被攪拌2小時。固體被收集，並且乾燥，產生5.0克的中間體32。
d)4-[[5-(氯基-8-羥辛基)氧基]苯基)胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體33)的製備
在甲醇(100毫升)中之中間體32(0.0094莫耳)的混合物在60℃下被加熱。然後逐滴添加H2 O(10毫升)中的K2 CO3 (0.019莫耳)溶液。有機溶劑被蒸發，並且水性濃縮物以醋酸處理。所得沉澱被過濾掉、以H2 O洗滌並且在60℃下乾燥(真空)，產生3.7克(88%)的中間體33。
實例A9 a)9-(4-氯基-2-硝基苯氧基)醋酸1-壬酯(中間體34)的製備
4-氯基-6-硝基-酚(0.02莫耳)、DMAp.a.(70毫升)及K2 CO3 (0.0246莫耳)的混合物在50℃下被攪拌1小時，然後9-溴基醋酸1-壬酯(0.024莫耳)被添加。反應混合物被加熱過一個週末，並且被倒入冰(250毫升)中。固體以過濾收集、溶解在DCM中、乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮，產生8.6克的中間體34。
b)9-(2-胺基-4-氯基苯氧基)醋酸1-壬酯(中間體35)的製備
在THF(200毫升)中之中間體34(0.023莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在噻吩(2毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發(真空)，產生中間體35。
c)4-[2-[[9-(乙醯基氧基)壬基]氧基-5-氯苯基]胺基]-7-甲氧基]6-喹唑啉(中間體36)的製備
在2-丙醇(15毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.00099莫耳)及中間體35(0.0010莫耳)的混合物，在80℃下加熱1.5小時，然後反應混合物在乾N2 流下被濃縮。添加DIPE；固體被收集並且乾燥。產生中間體36(灰白色)。另外，在2-丙醇(40毫升)中之4-氯基-6-甲基羰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.051莫耳)及中間體35(0.0051莫耳)的混合物，在80℃下加熱4小時，然後反應混合物在乾N2 流下被濃縮。添加DIPE；固體被收集並且乾燥。產 生2.38克的中間體36。
d)4-[[5-2-[(9-羥壬基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體37)的製備
添加K2 CO3 (0.34克)到在甲醇(40毫升)及H2 O(8毫升)中之中間體36(0.00437莫耳)溶液中，並且在2小時之後，所得沉澱被過濾掉，產生固體(I)及濾液(I)。濾液(I)被蒸發，然後添加H2 O到殘餘物(pH10)。添加醋酸，直到pH：5-6，並且混合物被攪拌10分鐘，然後固體被過濾掉。這些固體及固體(I)被組合於H2 O/CH3 OH(20毫升/100毫升)中，然後添加K2 CO3 (0.400克)。反應混合物在60℃下被攪拌30分鐘，並且添加額外的K2 CO3 (0.400克)，然後所得混合物被攪拌隔夜。該溶劑被蒸發，並且殘餘物以H2 O及醋酸處理。所得之固體被過濾掉、以CH3 OH洗滌，並且在60℃的真空烘箱中乾燥，產生1.7克的中間體37。
實例A10 a)5-羥基-2-硝基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸(中間體38)的製備
KOH(75克)被添加到H2 O(75毫升)中，在RT下攪拌。4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(0.031莫耳)被分部份添加，並且懸浮物在75℃下被加熱12小時。反應混合物被過濾，並且濾液以(濃)HCl酸化。所得沉澱被過濾掉、在DIPE中攪拌、過濾掉並且乾燥，產生5.75克(65%)的中間體38。
b)5-羥基-2-硝基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸甲酯(中間體39)的 製備
在硫醯基氯(50毫升)中之中間體38(0.020莫耳)的混合物，並且被回流2小時，並且溶液在減壓下被蒸發。殘餘物以甲醇(50毫升)中止反應，並且混合物被攪拌一個週末。溶液被蒸發，並且與甲苯共同蒸發，產生中間體39。
c)5-(乙醯基氧基)-2-硝基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸甲酯(中間體40)的製備
在醋酸酐(40毫升)及吡啶(6毫升)中之中間體39(0.020莫耳)的混合物，在90℃下被加熱，並且反應混合物被攪拌2小時。溶液在減壓下被蒸發，並且殘餘物在氧化矽膠上過濾(沖提液：DCM)。產物部份被收集，並且溶液被蒸發乾，產生5.4克(78%)的中間體40。
d)5-(乙醯基氧基)-2-胺基-4-(苯基甲氧基)苯甲酸甲酯(中間體41)的製備
在THF(100毫升)中之中間體40(0.015莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)[H178-032]存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生4.7克的中間體41。
e)6-羥基-7-(苯基甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮(中間體42)的製備
在甲醯胺(50毫升)中之中間體41(0.015莫耳)及氨與甲酸(0.0225莫耳)的混合物被加熱到150℃，並且反應混合物被攪拌4小時，然後混合物被容許達到RT，並且被倒入冰-水中。所得沉澱被過濾掉、以H2 O洗滌並且在60℃下乾 燥(真空)，產生2.9克的中間體42。
f)6-(乙醯基氧基)-7-(苯基甲氧基)-4(3H)-喹唑啉酮(中間體43)的製備
在單醋酸1,1-1,1-乙烯二酯(12毫升)及吡啶(2毫升)中之中間體42(0.011莫耳)的混合物，被加熱到90℃，並且反應混合物被攪拌3小時，然後混合物被倒入冰-水中。所得沉澱被過濾掉、洗滌並且乾燥，產生3.3克的中間體43。
g)4-氯基-7-(苯基甲氧基)-醋酸6-喹唑啉酯(中間體44)的製備
在硫醯基氯(30毫升)中之中間體43(0.0032莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(催化量)的混合物被攪拌並且被回流6小時，然後溶液在減壓下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物被溶解在DCM中、並以NaHCO3 洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶液被蒸發乾。殘餘物以此用於下一步驟，產生0.6克(60%)的中間體44。
h)6-(4-溴基-2-硝基苯氧基)-醋酸1-己酯(中間體44a)的製備
在DMA(250毫升)中之4-溴基-2-硝基酚(0.115莫耳)經攪拌溶液被加熱到40℃，然後添加K2 CO3 (0.115莫耳)，並且反應混合物被攪拌15分鐘。6-溴基醋酸1-己酯(0.115莫耳)被添加，並且混合物在40℃下攪拌隔夜。額外的6-溴基醋酸1-己酯(4克)被添加，然後所得之混合物被攪拌2小時、冷卻至RT，並且被攪拌隔夜。混合物被過濾掉，並且濾液被倒入冰-水(2000毫升)中，然後以EtOAc萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶液在減壓下被蒸 發，產生39.6克的中間體44a。
i)6-(2-胺基-4-溴基苯氧基)-醋酸1-己酯(中間體45)的製備
在THF(250毫升)中之中間體44a(0.105莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(3克)做為催化劑、在噻吩(3毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發。殘餘物被溶解在DIPE中，並於HCl(20毫升，在2-丙醇中6當量濃度)中轉換成氫氯酸鹽(1：1)。所得沉澱被過濾掉、洗滌並且乾燥，產生36.91克(96%)的中間體45。
j)4-[[2-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-5-溴基苯氧基]胺基]-7-(苯基甲氧基)醋酸6-喹唑啉酯(中間體46)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之中間體44(0.0033莫耳)及中間體45(0.0031莫耳)的混合物，被加熱到80℃，並且反應混合物被攪拌6小時，然後混合物被容許達到RT，並且被攪拌隔夜。最後，溶液在減壓下被蒸發，產生1.9克的中間體46。
k)4-[[5-溴基-2-[(6-羥基己基)氧基]苯基]胺基]-7-(苯基甲氧基)-6-喹唑啉醇(中間體47)的製備
在甲醇(25毫升)中之中間體46(0.0031莫耳)的溶液被加熱到60℃，然後添加在H2 O(2.5毫升)中之K2 CO3 (0.0062莫耳)溶液，然後反應混合物被攪拌18小時。添加額外的K2 CO3 (0.0031莫耳)，並且混合物在60℃下被攪拌3小時。有機層(CH3 OH)在減壓下被蒸發，並且水性濃縮以醋酸處理。所得沉澱被過濾掉、洗滌並且在60℃下乾燥乾燥(真 空)，產生1.4(84%)克的中間體47。
實例A11 a)4-[[2-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-5-溴基苯氯基]胺基]-醋酸6-喹唑啉酯(中間體48)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之中間體45(0.0045莫耳)及醋酸4-氯基-6-喹唑啉酯(0.0045莫耳)的混合物，被加熱到80℃，並且反應混合物被攪拌2.5小時。溶液在減壓下被蒸發，並且殘餘物以此用於下一步驟，產生中間體48。
b)4-[[5-溴基-2-[[6-(羥基己基]氧基]苯基]胺基]-6-喹唑啉醇(中間體49)的製備
在H2 O(2.5毫升)及甲醇(25毫升)中之中間體48(0.0045莫耳)及K2 CO3 (0.0135莫耳)混合物，在60℃下攪拌16小時，並且有機溶劑被分離，然後水性濃縮物以CH3 OH/DCM。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發乾。殘餘物在60℃下乾燥(真空)，並且以此用於下一步驟，產生中間體49。
實例A12 a)5-[[(4-溴基-2-硝基苯氧基)甲基]胺基]-1-戊醇(中間體50)的製備
在EtOH(15毫升)中之4-溴基-2-硝基-苯醛(0.013莫耳)、5-胺基-1-戊醇(0.013莫耳)及肆(2-丙酸根(propanolato))鈦(0.014莫耳)的溶液在RT下被攪拌1小時，然後反應混 合物被加熱到50℃，並且攪拌30分鐘。混合物被冷卻到RT，並且分部份添加NaBH4 (0.013莫耳)。反應混合物被攪拌20分鐘，所形成沉澱被過濾掉(產生濾液(I))、以H2 O洗滌，並且在DCM中攪拌(將產物溶解並且從Ti-鹽中移除)。混合物被過濾，然後濾液被乾燥(MgSO4 )並過濾，最後溶劑被蒸發乾。濾液(I)被蒸發，直到EtOH被移除，並且水性濃縮物以DCM萃取2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發乾，產生3.8克(93%)的中間體50。
b)[[(4-溴基-2-硝基苯基)甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體51)的製備
在DMC(20毫升)中之中間體50(0.0032莫耳)的溶液在RT下被攪拌，並且逐滴添加在DMC(5毫升)中之二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(0.0032莫耳)。反應混合物在RT下攪拌，並以H2 O萃取2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4)、過濾掉並且溶劑被蒸發乾，產生的中間體51。
c)[5-(乙醯基氧基)戊基][[(4-溴基-2-硝基苯基)甲基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體52)的製備
在醋酸酐(15毫升)中之中間體51(0.0032莫耳)及吡啶(0.032莫耳)的溶液，在RT下被攪拌16小時，然後溶液在減壓下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。以此殘餘物用於下一步驟，產生1.47克(100%)的中間體52。
d)[5-(乙醯基氧基)戊基][(2-胺基-4-溴基苯基)甲基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體53)的製備
在THF(50毫升)中之中間體52(0.0033莫耳)的混合 物，以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體53。
e)[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-溴基苯基)甲基][5-(乙醯基氧基)戊基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體54)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之中間體53(0.0028莫耳)及4-氯基-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(0.0028莫耳)的混合物，被加熱到60℃，並且反應混合物被攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且以此殘餘物用於下一步驟，產生中間體54。
f)[[4-溴基-2-([6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體55)的製備
在甲醇(50毫升)中之中間體54(0.0028莫耳)在RT下被攪拌，並且在H2 O(5毫升)中的K2CO3(0.0056莫耳)溶液，然後反應混合物被加熱到60℃，並且被攪拌18小時。有機溶劑被移除，並且水性濃縮物以醋酸酸化。所得沉澱被過濾掉、溶解於DCM、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發乾，產生1.2克的中間體55。
實例A13 a)7-(4-溴基-2-硝基苯氧基)-(6E)-6-庚酸(中間體56)的製備
在乾DMSO(15毫升)中之60%NaH(0.026莫耳，從礦物油中游離)的混合物被加熱到65℃，並且混合物被攪拌1.5小時(直到停止產生H2 )，然後懸浮液(深綠色)被冷卻到 15℃，並且逐滴添加在DMSO(10毫升)中之溴化5-羧基戊基三苯基鏻(0.013莫耳)的溶液。所得溶液(紅色)在RT下被攪拌10分鐘，並且在乾DMSO(8毫升)中的4-溴基-2-硝基-苯醛(0.013莫耳；4-溴基-2-硝基苯醛)的溶液被快速添加。 溶液(深棕色)被攪拌105分鐘，並且以H2 O/Et2 O(25/75，100毫升)。Et2 O層被移除，並且水層被移除，並且該水層以醋酸乙酯萃取2次，然後以HCl(37%)酸化(pH：1-2)，再以醋酸乙酯萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並蒸發溶劑，產生中間體56。
b)7-(4-溴基-2-硝基苯氧基)-6-庚酸甲酯(中間體57)的製備
在濃HCl(0.20毫升)及甲醇(10毫升)中之中間體56(0.013莫耳)的溶液，在RT下被攪拌隔夜，然後溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物被溶解在DCM中、並以NaHCO3 溶液洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶液被蒸發乾。殘餘物在氧化矽膠上過濾(沖提液：DCM)，產物部份被收集，並且溶劑液被蒸發乾，產生0.800克的中間體57。
c)2-胺基-4-溴基苯庚酸甲酯(中間體58)的製備
在THF(50毫升)中之中間體57(0.0023莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩溶液(0.5毫升)[H179-035]存在下氫化。在H2 (4當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生0.72克的中間體58。
d)2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-溴基-苯庚酸甲酯(中間體59)的製備
在2-丙醇(40毫升)中之中間體59(0.0023莫耳)及醋酸4-氯基-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(0.0023莫耳)的混合物，被加熱到80℃，並且被攪拌4小時，然後溶劑在減壓下被濃縮。殘餘物在CH3 OH/DIPE(1/9)中攪拌；所得沉澱被過濾掉、以DIPE洗滌並且乾燥(真空)，產生0.55克的中間體59。
e)4-[[5-溴基-2-(7-羥基庚基)苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體60)的製備
在2-丙醇(20毫升)中之LAH(0.005莫耳)的混合物在RT下被攪拌。逐滴添加在2-丙醇(30毫升)中之中間體59(0.001莫耳)的溶液，然後反應混合物被攪拌隔夜。添加醋酸乙酯(20毫升)，並且以10%的HCl溶液分解過量的醋酸4-氯基-7-甲氧基-6-喹唑啉酯。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發乾。以此殘餘物用於下一步驟，產生中間體60。
實例A14 a)5-[[(4-溴基-2-硝基苯基)甲基]甲基胺基]-1-戊醇(中間體61)的製備
在EtOH(150毫升)中之中間體50(0.0047莫耳)、甲醯胺(0.013莫耳)及肆(2-丙酸根)鈦(0.0051莫耳)的溶液被加熱到50℃，並且攪拌1小時，然後在RT下分部份添加NaBH4 (0.013莫耳)。反應混合物被攪拌隔夜，並且以水(100毫升)中止反應。所得混合物被攪拌1小時；所形成沉澱被過濾掉並且在DCM中萃取(沖提液：DCM/CH3 OH從98/2 至95/5)，產生0.5克的中間體61。
b)5-[[(4-溴基-2-硝基苯基)甲基]甲基胺基]-醋酸1-戊酯(中間體62)的製備
在醋酸酐(8毫升)中之中間體61(0.015莫耳)及吡啶(0.015莫耳)的溶液在RT下被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發，並且與甲苯共同蒸發，產生中間體62。
c)醋酸5-[[(2-胺基-4-溴基苯基)甲基]甲基胺基]-1-戊酯(中間體63)的製備
在THF(50毫升)中之中間體62(0.0015莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)[H179-034]存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生0.5克的中間體63。
d)4-[[(2-[[[5-(乙醯基氧基)戊基]甲基胺基]甲基]-5-溴苯基]胺基)-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體64)的製備
在2-丙醇(30毫升)中之中間體63(0.0015莫耳)及醋酸4-氯基-6-甲氧基-6-喹唑啉酯(0.0015莫耳)的混合物，被加熱到80℃，並且反應混合物被攪拌1天。溶劑在減壓下被濃縮，並且以此殘餘物用於下一步驟，產生0.83克的中間體64。
e)4-[[5-溴基-2-[[(5-羥基戊基)甲基胺基]甲基]苯基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體65)的製備
在甲醇(25毫升)中之中間體64(0.0015莫耳)的溶液在RT下攪拌，並且添加H2 O(10毫升)中的K2 CO3 (0.003莫耳)溶液，然後反應混合物被加熱到60℃並且被攪拌18小時。 溶劑被蒸發，並且添加H2 O(20毫升)，然後混合物以醋酸中和，過濾所形成沉澱。濾液在減壓下濃縮，並且濃縮物以DCM萃取、過濾、然後乾燥(MgSO4 )，並且混合物在減壓下被濃縮，產生0.5克(70%)的中間體65。
實例A15 a)三氟基甲烷磺酸2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙酯(中間體66)的製備
在硝基甲烷(30毫升)中之2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙醇(0.01莫耳)及2,6-二-第三-丁基吡啶(0.012莫耳)的混合物，在N2 、0℃下攪拌，並且在0℃下逐滴添加在硝基甲烷(10毫升)中之三氟甲基磺酸酐(0.011莫耳)的混合物，然後反應混合物被容許達到RT，並且攪拌1小時，產生中間體66。
b)4-[2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙氧基]-醋酸1-丁酯(中間體67)的製備
在硝基甲烷(10毫升)中之1-乙醯基氧基-4-羥基丁烷(0.01莫耳)的混合物，被逐滴添加中間體66中，並且反應混合物在65℃下加熱，混合物被冷卻，並且添加水。層被分離，並且水層以DCM萃取2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並蒸發溶劑。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析純化2次(沖提液1：DCM；沖提液2：己烷/EtOAc90/10)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.800克(25%)的中間體67。
c)4-[2-(2-胺基-4-氯基苯基)乙氧基]-醋酸1-丁酯(中間體68) 的製備
在二烷(40毫升)中之中間體67的混合物，在40℃下以Pt/C(0.300克)做為催化劑、在噻吩(0.3毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發(真空)，產生中間體68。
d)4-[[2-[2-(乙醯基氧基)丁氧基]乙基]-5-氯苯基]胺基]-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體69)的製備
在二烷(適量)中之4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.00040莫耳)及中間體68(0.00035莫耳)的混合物，在80℃下加熱3小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體69。
e)4-[[5-氯基-2-[2-(4-羥基丁氧基)乙基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉酯(中間體70)的製備
在H2 O(25毫升)及EtOH(25毫升)中之中間體69(殘量)及K2 CO3 (0.0144莫耳)的混合物，在RT下攪拌過一個週末，然後添加H2 O(150毫升)，並且反應混合物以DCM萃取3次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發乾。殘餘物(0.900克)以HPLC純化。產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生0.300克的中間體70。
實例A16 a)4-氯基-2-硝基苯醛肟(中間體71)的製備
在吡啶(20毫升)中之4-氯基-2-硝基苯醛(0.01077莫耳)及羥基胺氫氯酸鹽(1：1)(0.01184莫耳)的混合物，在80℃下油浴中加熱2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物 以CH3 OH/DCM(10/90)溶解，並且所得混合物以1當量濃度HCl萃取，然後以NaHCO3 溶液及水洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑在減壓下被蒸發乾。殘餘物在50℃下乾燥(真空)，產生1.75克(81%)的中間體71。
b)4-氯基-2-硝基苯醛O-[8-(乙醯基氧基)辛基]肟(中間體72)的製備
在嚴重攪拌下，添加K2 CO3 (0.00887莫耳)到在DMSO(25毫升)中之中間體71(0.00887莫耳)的溶液，然後添加醋酸8-溴基辛酯(0.00887莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌4小時。混合物在50-60℃下油浴中加熱1小時，並且添加8-溴基辛酯(0.669克)及K2 CO3 (0.369克)。反應混合物在50-60℃下攪拌4小時並且冷卻。混合物被倒入H2 O/NH4Cl，並且以EtOAc。EtOAc層被乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發(真空)。殘餘物(4克)在氧化矽膠上的管柱色層分析純化(沖提液：DCM/己烷70/30、80/20、100/0)。產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生1.34克的中間體72。
c)2-胺基-4-氯基-苯醛O-[8-(乙醯基氧基)辛基]肟(中間體73)的製備
在THF(100毫升)中之中間體72(0.0036莫耳)的混合物，在H2 、RT下、以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化隔夜，並且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。在H2 吸收之後，反應混合物被過濾並且濾液被蒸發。殘餘物被溶解於THF(100毫升)中，在50℃下、以Pt/C 5%(0.3克)做為催化劑、在噻吩(0.1毫升)存在下氫化隔夜。於THF(100毫升)中之此混合物，在RT下、以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑再氫化隔夜，在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體73。
d)2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基-苯醛O-[8-(乙醯基氧基)辛基]肟(中間體74)的製備
在2-丙醇p.a.(30毫升)中之4-氯基-6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉(0.0021莫耳)及中間體73(0.0022莫耳)的混合物，在80℃下油浴中加熱1小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99.5/0.5至以CH3 OH為梯度)純化。純的部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.300克的中間體74。
e)2-[[6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯醛O-[8-(羥基辛基]肟(中間體75)的製備
在CH3 OH(10毫升)中之中間體74(0.00026莫耳)的混合物，以在H2 O(1毫升)中的K2 CO3 (0.019莫耳)混合物處理，並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜。有機溶劑(CH3 OH)被蒸發，並且水性濃縮物以醋酸處理直到pH：4-5，然後混合物被攪拌1小時，並且過濾。所獲得之固體以CH3 OH(5毫升)洗滌，並且在60℃的真空烘箱中乾燥，產生0.199克的中間體75。
實例A17 a)8-(3-硝基苯氧基)醋酸1-辛酯(中間體76)的製備
在2-丙酮(20毫升)中之3-硝基酚(0.0144莫耳)及K2 CO3 (0.0144莫耳)混合物，在RT下攪拌2.5小時，然後醋酸8-溴基辛酯(0.0144莫耳)被添加。反應混合物在RT下攪拌3小時，然後回流18小時。添加額外的醋酸8-溴基辛酯(0.004莫耳)，並且所得混合物被攪拌，並且回流18小時。混合物被冷卻到RT，並且過濾殘餘物以2-丙酮洗滌。濾液被組合並且在減壓下被濃縮。然後濃縮物以管柱色層分析純化(沖提液：己烷/EtOAc 85/15)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生中間體76。
b)8-(3-胺基苯氧基)醋酸1-辛酯(中間體77)的製備
在THF(50毫升)中之中間體76(0.0123莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發(真空)，產生3.6克的中間體77。
c)4-[[3-[[8-(乙醯基氧基)辛基]氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體78)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之中間體77(0.0123莫耳)及4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0123莫耳)的混合物，在85℃下加熱，直到完全溶解，然後反應混合物被冷卻到RT。所得沉澱被過濾掉、以DIPE洗滌，並且乾燥(真空)，產生5.3克(88%)的中間體78。
d)4-[[3-[[8-(羥基辛基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉(中間體79)的製備
在H2 O(8毫升)及CH3 OH(80毫升)中之中間體78(0.00404莫耳)及K2 CO3 (0.00807莫耳)的混合物，以在65℃下加熱18小時，並且有機溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以H2 O稀釋，並且所得混合物以1當量濃度HCl酸化至pH：4。沉澱被過濾掉並且乾燥(真空)，產生1.5克(90%)的中間體79。
實例A18 a)3-(4-氯基-2-硝基苯基)-N-(3-羥丙基)2-丙烯醯胺(中間體80)的製備
1,1’-羰基雙-1 H-咪唑(0.009莫耳)在RT下、被添加到在THF(100毫升)中之4-氯基-2-硝基-肉桂酸(0.006莫耳)的混合物，並且所得混合物在RT下攪拌2小時，產生混合物(I)。混合物(I)分部份添加到在THF(100毫升)中之3-胺基-1-丙醇(0.06莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌2小時。溶劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於水(100毫升)中。水層以DCM萃取3次，然後有機層被組合、乾燥並且過濾。溶劑在減壓下被蒸發(需要幾次與甲苯共同蒸發)。殘餘物在甲苯中被攪拌隔夜，並且所得沉澱被過濾掉，然後在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 100/0至97/3)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生1克(59%)的中間體80。
b)N-[3-(乙醯基氧基)丙基]-3-(4-氯基-2-硝基苯基)2-丙烯醯胺(中間體81)的製備
吡啶(0.035毫升)在RT下被逐滴添加到在醋酸酐(20毫升)之中間體80(0.0035莫耳)的混合物，並且反應混合物在RT下被攪拌1小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，產生1.1克(100%)的中間體81。
c)N-[3-(乙醯基氧基)丙基]-2-胺基-4-氯基-苯丙醯胺(中間體82)的製備
在THF(50毫升)中之中間體81(0.0033莫耳)的混合物，在RT下以Pt/C 5%(5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化10天。在H2 (4當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99.5/0.5至95/5)純化。產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.8克(81%)的中間體82。
d)2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-N-[3-(乙醯基氧基)丙基]-4-氯基-苯丙醯胺(中間體83)的製備
在2-丙醇(50毫升)中之中間體82(0.0027莫耳)及4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0027莫耳)的混合物，被攪拌並回流2小時，並且反應混合物在減壓下被蒸發。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99/1至90/10)純化。產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.91克(65%)的中間體83。
e)4-氯基-2-[(6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-N-[3-(羥基丙基]-苯丙醯胺(中間體84)的製備
在甲醇(20毫升)及水(2毫升)中之中間體83(0.0017莫 耳)及碳酸鉀(0.0072莫耳)的混合物，在RT下攪拌1小時，然後溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且水層以醋酸酸化。所得沉澱被過濾掉並且乾燥，產生0.46克(63%)的中間體84。
實例A19 a)4-氯基-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體85)的製備
在DMF(1毫升)及硫醯基氯(500毫升)中之6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4(1H)-喹唑啉(0.23莫耳)的混合物，被攪拌並回流5小時，然後反應混合物被冷卻到RT。溶劑在減壓下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物被溶解在DCM中、並以飽和水性NaHCO3 溶液洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在DIPE中攪拌，所得沉澱以過濾收集，產生55.4克(95%)的中間體85。
b)4-[(4-氯基-2-羥基苯基)胺基]-7-甲氧基-6-醋酸單氫氯酸6-喹唑啉酯(中間體86)的製備
在2-丙醇(100毫升)中之中間體85(0.00696莫耳)及2-胺基-5-氯基-酚(0.0027莫耳)的混合物，在攪拌下被加熱並於85℃下回流4小時，並且反應混合物被冷卻到RT，然後所得沉澱被過濾掉，產生中間體86，以單氫氯酸單離。
c)4-[[4-氯基-2-[(6-羥基己基)氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-醋酸6-喹唑啉酯(中間體87)的製備
在DMA(20毫升)中之中間體86(0.00076莫耳)溶液在 RT亞攪拌，並且逐滴添加氫化鈉(0.00091莫耳)，然後反應混合物被攪拌30分鐘，並且逐滴添加在DMA(20毫升)中之5-溴基-1-己醇(0.00091莫耳)溶液。反應混合物在RT下攪拌隔夜，並且添加水性NH4 Cl溶液(1毫升)。反應混合物被倒入冰水中，並且溶劑被蒸發。殘餘物以HPLC純化，然後產物部份被收集，並且溶液被蒸發，產生0.030克的中間體87。
實例A20 (8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19 H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-基)-硼酸(中間體88)的製備
在DMSO(5毫升)中之化合物6(0.0006莫耳)、4,4,4’4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙-1,3,2-二氧硼茂(0.00066莫耳)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(0.024克)、碳酸鉀(0.00092莫耳)及[1,1’-二苯基]-2-基二環己基-膦(0.024克)的混合物，在80℃加熱下攪拌，然後並且反應混合物倒入冰-水中，並且攪拌1小時。所得沉澱被過濾掉，然後以管柱色層分析純化(沖提液：DCM/CH3 OH 98/2至90/10)。純的部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.080克(33%)的中間體88。
實例A21 a)5-[[(4-氯基-5-氟基-2-硝基苯基)甲基]胺基]-1-戊醇(中間 體89)的製備
在EtOH(10毫升)中之4-氯基-5-氟基-2-硝基-苯醛(0.0098莫耳)、戊醇胺(0.0098莫耳)及肆(2-丙酸根)鈦(0.011莫耳)的溶液，在RT下被攪拌1小時，然後逐滴添加氫基硼酸鈉(0.015莫耳)，然後反應混合物在RT下被攪拌隔夜，並且添加水。混合物被攪拌30分鐘，並且沉澱被過濾掉。濾液被蒸發，並且殘餘物被溶解在DCM中、並以H2 O洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶液被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生2.3克(48%)的中間體89。
b)[5-(乙醯基氧基)戊基[(4-氯基-5-氟基-2-硝基苯基)甲基]-1,1-二甲基乙酯(中間體90)的製備
在DCM(20毫升)中之中間體89(0.0079莫耳)溶液，以第三-丁基-氧基羰基酐溶液(0.082毫升)處理30分鐘，並且反應混合物以H2 O(2×20毫升)洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物被溶解在醋酸酐(30毫升)中，然後溶液以吡啶(5毫升)處理，並攪拌過一個週末。溶劑被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物被收集，並且溶劑被蒸發，產生1.4克(40.9%)的中間體90。
c)[5-(乙醯基氧基)戊基[(2-胺基-4-氯基-5-氟基苯基)甲基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體91)的製備
在DCM(20毫升)中之中間體90(0.0016莫耳)、Fe(0.009莫耳)、及在甲苯(40毫升)中之NH4 Cl(0.0016莫耳)、CH3 OH(40毫升)及H2 O(20毫升)的混合物，被攪拌並回流 2小時，然後反應混合物被冷卻，並且在dicalite矽藻土上過濾。濾液被蒸發，然後殘餘物以DCM(50毫升)稀釋，以H2 O洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.513克(80%)的中間體91。
d)[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基-5-氟基苯基)甲基][5-(乙醯基氧基)戊基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體92)的製備
在2-丙醇(10毫升)中之中間體91(0.000379莫耳)及4-氯基-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.000379莫耳)的混合物，在80℃下油浴中加熱3小時，然後溶劑被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的管柱色層分析純化(沖提液：DCM/CH3 OH 100/0至99/1)。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.148克(63%)的中間體92。
e)[[4-氯基-5-氟基-2-[(6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-苯基]甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體93)的製備
在CH3 OH(10毫升)中之中間體92(0.000239莫耳)溶液，以在H2 O(1毫升)之K2 CO3 (0.00051莫耳)溶液處理。反應混合物被攪拌隔夜，然後混合物以醋酸中和，並且溶劑被蒸發。殘餘物以DCM稀釋，並且以H2 O洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.120克(93,7%)的中間體93。
實例A22 a)4-[[2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙基]胺基]-1-丁醇(中間體94)的製備
1-胺基-4-丁醇(0.0300莫耳)在N 2中、RT下被添加到2-丙醇(30毫升)及分子篩(8克)的攪拌懸浮液中，然後逐滴添加在2-丙醇(10毫升)中之4-氯基-2-硝基苯乙醯基醛(0.0100莫耳)中。混合物被攪拌90分鐘，並且逐滴添加三乙醯氧基氫化硼(0.120莫耳)(產生氣體)。反應混合物被攪拌隔夜，並且以6當量濃度HCl酸化至pH<2。添加飽和水性NaHCO3 溶液至pH 10，並且所得混合物在dicalite矽藻土上過濾。殘餘物以2-丙醇洗滌，並且在熱EtOAc中攪拌，然後此混合物在dicalite矽藻土上過濾，濾液在減壓下被蒸發。殘餘物在EtOAc中吸收，並且此混合物以1當量濃度HCl(250毫升)萃取，然後層分，產生水層(＊)及有機層(1)。
(＊)水層被分離、以K2 CO3 中和並且以EtOA萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體94(部份1)。
有機層(1)被乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生中間體94(部份2)。產物部份被收集(100%)。
b)[2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙基](4-羥基丁基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體95)的製備
在DCM(10毫升)中之中間體94(0.0015莫耳)的混合物，在RT下攪拌，並且逐滴添加在DCM(5毫升)中之二碳 酸雙(1,1-二甲基乙酯)(0.0015莫耳)溶液，然後反應混合物被攪拌1小時，並添加在DCM(5毫升)中之二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(0.0015莫耳)額外溶液。反應混合物被攪拌1小時，並以水洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發乾，產生0.56克的中間體95。
c)[4-(乙醯基氧基)丁基][2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體96)的製備
在醋酸酐(10毫升)中之中間體95(0.0015莫耳)及吡啶(0.015莫耳)的溶液，在RT下攪拌18小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物在氧化矽膠上(沖提液：DCM/CH3 OH 100/0至98/2)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.2克(33%)的中間體96。
d)[4-(乙醯基氧基)丁基][2-(2-胺基-4-氯基苯基)乙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體97)的製備
在THF(40毫升)中之中間體96(0.0005莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(0.1克)做為催化劑、在噻吩(0.1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生(全量產率)中間體97。
e)[4-(乙醯基氧基)丁基][2-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基)乙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體98)的製備
在2-丙醇(15毫升)中之中間體97(0.0005莫耳)及4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0005莫耳)的溶液，在80℃下攪拌2小時，然後溶劑在減壓下被蒸發。粗製殘餘 物在氧化矽膠上的快速管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99.8/0.2至96/4)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.150克的中間體98。
f)2-[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙基](4-羥基丁基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體99)的製備
在甲醇(20毫升)及H2 O(2毫升)中之中間體98(0.0025莫耳)及K2 CO3 (0.0005莫耳)混合物，在50℃下攪拌18小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。水層以醋酸中和，並且產物以DCM萃取。萃取物以水洗滌、乾燥(MgSO4)，並且濾液被蒸發，產生0.130克的中間體99。
實例A23 a)4-氯基-1-(3-氯基丙氧基)-2-硝基苯(中間體100)的製備
在RT下分部份添加碳酸鉀(0.15莫耳)到在2-丙醇(500毫升)中之4-氯基-2-硝基酚(0.1莫耳)混合物中。混合物被攪拌並且被回流2小時。逐滴添加1-溴基-3-氯基丙烷(0.11莫耳)，並且反應混合物被攪拌且回流45分鐘。添加額外的1-溴基-3-氯基丙烷(0.44莫耳)、續以添加碘化鉀(1克)，並且反應混合物被攪拌且回流隔夜。所得之混合物被過濾，並且過濾殘餘物以2-丙酮洗滌。濾液在減壓下被蒸發，並且以在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：己烷/EtOAc 80/20)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生17.30克(69%)的中間體100。
b)2-[[3-(4-氯基-2-硝基苯氧基)丙基][2-(4-嗎啉基)乙基]胺 基]-乙醇(中間體101)的製備
在乙腈(150毫升)中之2-(2-嗎啉基乙基胺基)-乙醇(0.0083莫耳)、中間體100(0.0085莫耳)及碳酸鈉(0.016莫耳)的混合物，在回流溫度下攪拌92小時，並且反應混合物被過濾掉。濾液在減壓下被蒸發，並且殘餘物在氧化矽膠上(沖提液：DCM/CH3 OH/NH3 )99/1至95/5)純化。產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生1.4克(44%)的中間體101。
c)2-[[3-(4-氯基-2-硝基苯氧基)丙基][2-(4-嗎啉基)乙基]胺基]-醋酸乙醇(中間體102)的製備
吡啶(0.036莫耳)被添加到在醋酸酐(25毫升)中之中間體101(0.0036莫耳)的混合物中，並且反應混合物在RT下攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，產生1.6克(100%)的中間體102。
d)2-[[3-(2-胺基-4-氯基苯氧基)丙基][2-(4-嗎啉基)乙基]胺基]-醋酸乙醇(中間體103)的製備
在THF(50毫升)中之中間體102(0.0037莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 96/4)純化。產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.88克(60%)的中間體103。
e)4-[[2-[[3-(2-(乙醯基氧基)乙基)[2-(4-嗎啉基)乙基]胺基] 胺基]丙氧基]-5-氯基苯基]胺基]-7-甲氧基醋酸6-喹唑啉酯(中間體104)的製備
在2-丙醇(100毫升)中之中間體103(0.0021莫耳)及4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0021莫耳)的混合物，在回流溫度下攪拌4小時，並且添加DIPEA(0.3毫升)，然後反應混合物被攪拌並回流2小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，產生殘餘物。殘餘物(I)(最多0.0021莫耳)、參(α-[(1,2-α：4,5-α)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮])二-鈀(=Pd(DBA)3 )(0.00013莫耳)、[1,1’-二萘-2,2’-二基雙[二苯基-膦(=BINAP)(0.00026莫耳)及氧化鈣的混合物在二茂(40毫升)中在130℃下攪拌16小時，然後反應混合物在dicalite矽藻土上過濾。濾液在減壓下被蒸發，並且殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 98/2至90/10)純化。產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.480克(37%)的中間體104。
f)4-[[5-氯基-2-[(2-羥基乙基)[2-(4-嗎啉基)乙基]胺基]丙氧基]苯基]胺基]-7-甲氧基醋酸6-喹唑啉酯(中間體105)的製備
在甲醇(20毫升)及水(2毫升)中之中間體104(0.00073莫耳)及碳酸鉀(0.0057莫耳)的混合物，在RT下攪拌16小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在水中被吸收，並且水層以DCM洗滌、以醋酸酸化直到pH 7，以DCM萃取。有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.250克(64%)的中間體105。
實例A24 a)4-氯基-N-(6-羥基己基)-2-硝基-苯醯胺(中間體106)的製備
1,1’-羰基雙-1 H-咪唑(0.01莫耳)在RT下、被逐滴添加到在DCM(40毫升)中之4-氯基-2-硝基-苯甲酸(0.01莫耳)的混合物中，然後在RT下逐滴添加6-羥基己基胺(0.01莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌1小時。混合物以水(40毫升)及HCl(1當量濃度、40毫升)洗滌。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生1.7克(57%)的中間體106。
b)N-[6-(乙醯基氧基)己基]-4-氯基-2-硝基-苯醯胺(中間體107)的製備
吡啶(0.057毫升)在RT下被逐滴添加到在醋酸酐(26.7毫升)之中間體106(0.0057莫耳)的混合物，並且反應混合物在RT下被攪拌1小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在水中被吸收，然後混合物以甲苯萃取。有機層被分離、被乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生1.8克(92%)的中間體107。
c)N-[6-(乙醯基氧基)己基]-2-胺基-4-氯基-苯醯胺(中間體108)的製備
在THF(40毫升)中之中間體107(0.023莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化。然後反應混合物被蒸發過濾掉，濾液被過濾 掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物再被氫化，在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發，產生1.56克(94%)的中間體108。
d)N-[6-(乙醯基氧基)己基]-2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基-苯醯胺(中間體109)的製備
在2-丙醇(100毫升)中之中間體108(0.0042莫耳)及4-氯基-6-乙醯基氧基-7-甲氧基喹唑啉(0.0042莫耳)的混合物，在50℃下攪拌16小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99/1至90/10)純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生1.3克(59%)的中間體109。
e)4-氯基-N-[6-(乙醯基氧基)己基]-2-[[6-(羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-苯醯胺(中間體110)的製備
中間體109(0.0023莫耳)及碳酸鉀(0.0046莫耳)在水(2毫升)及甲醇(20毫升)攪拌，在50℃下攪拌16小時，然後反應混合物被濃縮。並且殘餘物以醋酸酸化，並且水層以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生0.99克(97%)的中間體110。
實例A25 a)[[(4-溴基-2-硝基苯基)甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸苯基甲酯(中間體111)的製備
氯基甲酸苯基甲酯(0.033莫耳)在RT下被逐滴添加到中間體50(最多0.0022莫耳)及三乙胺(0.04莫耳)在 DCM(100毫升)的混合物中，並且反應混合物在RT下攪拌。添加水(100毫升)，並且混合物在RT下攪拌30分鐘。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99.5/0.5)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生6.8克(68%)的中間體111。
b)[[2-胺基-4-溴基苯基)甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸苯基甲酯(中間體112)的製備
在EtOAc(200毫升)中之中間體111(0.015莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(2克)做為催化劑、在噻吩(3毫升)存在下氫化40小時。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液在減壓下被蒸發，產生6.3克的中間體112。
c)[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-溴基苯基]甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸苯基甲酯.HCl(1：1)(中間體113)的製備
在2-丙醇(適量)中之6-乙醯基氧基-4-氯基-7-甲氧基-4-喹唑啉(0.015莫耳)溶液，在60℃下被添加到在2-丙醇(適量)中之中間體112(0.015莫耳)溶液中，並且反應混合物在70℃下攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且所得之殘餘物在己烷中攪拌。所得沉澱被過濾掉並且被乾燥，產生9.35克(98%)的中間體113，以氫氯酸鹽(1：1)單離。
d)[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-溴基苯基]甲基](5-氯基戊基)-胺甲酸苯基甲酯(中間體114)的製備
甲烷磺醯氯(0.12莫耳)，在RT下被添加到在1-甲基-2-吡咯酮(50毫升)中之中間體113(0.0125莫耳)溶液中，並且反應混合物在90℃下攪拌1小時。混合物被例入水(300毫升)中，並且水層以EtOAc(3×100毫升)萃取。有機層被分離、以水(2×100毫升)洗滌、乾燥、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。所得殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 99.5/0.5至94/6)純化。純的部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生3.9克的中間體114。
實例A26 a)N-[(4-氯基-2-硝基苯基)乙醯基]胺基乙酸乙酯(中間體115)的製備
在DCM(50毫升)中之4-氯基-2-硝基苯醋酸(0.0051莫耳)及1-羥基-1H-苯并三唑(0.0051莫耳)淤漿，以1,1’-羰基雙-1H-咪唑(0.0051莫耳)處理，然而在10分鐘之後，添加DIPEA(0.0051莫耳)，續以胺基乙酸乙酯氫氯酸鹽(0.0051莫耳)。反應混合物被攪拌2小時，並且以水(50毫升)、Na2 CO3 溶液(30毫升)及1當量濃度HCl洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。添加DIPE(100毫升)以獲得殘餘物，並且在攪拌之後，所得固體被收集，產生1.1克的中間體115。
b)N-[(2-胺基-4-氯基苯基)乙醯基]胺基乙酸乙酯(中間體116)的製備
在THF(250毫升)中之中間體115(0.023莫耳)的混合 物，以Pt/C(2克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。所得殘餘物被懸浮於DIPE中，然後懸浮液在沸騰溫度下攪拌、冷卻並且所要產物被收集，產生6.2克的中間體116。
c)N-[(2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基]乙醯基]胺基乙酸乙酯(中間體117)的製備
在2-丙醇(5毫升)中之中間體85(0.00050莫耳)及中間體116(0.00050莫耳)的混合物，在80℃(油浴溫度)下、壓力管中攪拌16小時，然後反應混合物被過濾，並且過濾殘餘物被空氣乾燥，產生0.165克的中間體117。
d)N-[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]胺基乙酸乙酯(中間體118)的製備
在NH3 /CH3 OH(7當量濃度)(50毫升)中之中間體117(0.0244莫耳)的混合物，在RT下攪拌隔夜，然後溶劑在RT、減壓下被蒸發，所得之殘餘物在60℃下被乾燥(真空)隔夜，產生8.2克(75%)的中間體118。
e)N-[[4-氯基-2-[[6-[3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]胺基乙酸乙酯(中間體119)的製備
在DMA(20毫升)中之中間體118(0.00308莫耳)及碳酸銫(0.00154莫耳)的混合物，在RT下被攪拌1小時，然後添加N-(3-溴基丙基)胺甲酸酯(0.00308莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌1小時。添加額外的N-(3-溴基丙基)胺 甲酸酯(0.00308莫耳)，所得之混合物在RT下攪拌隔夜。混合物被過濾並且過濾殘餘物以DMA洗滌。濾液被組合並且在減壓下被濃縮。粗製濃縮物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3OH 100/0至95/5)純化。純的產物部份被收集並且溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體119。
f)N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基]乙醯基]-胺基乙酸乙酯(中間體120)的製備
在TFA(50毫升)及DCM(50毫升)中之中間體119(0.003莫耳)的混合物，在RT下被攪拌1小時，然後反應混合物在減壓下被濃縮，並且以此濃縮物用於下一個反應步驟中，而無進一步純化，產生中間體120。
g)N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基]乙醯基]-胺基乙酸(中間體121)的製備
在乙醇(15毫升)及水(1毫升)中之中間體120(0.003莫耳)的混合物被攪拌2小時，然後以此反應混合物用於下一個反應步驟中，而無進一步純化，產生中間體121。
實例A27 a)5-[[(4-溴基-5-氟基-2-硝基苯基)甲基]胺基]1-戊醇(中間體122)的製備
在N2 反應：在1,2-二氯-乙烷(150毫升)中之4-溴基-5-氟基-2-硝基苯醛(0.0379莫耳)及5-胺基-1-戊醇(0.0379莫耳，97%)的混合物被攪拌20分鐘，並且在RT下添加 NaBH(OAc)3 (0.0417莫耳)，然後反應混合物在RT下攪拌(2小時之後，添加額外的NaBH(OAc)3 (適量)。混合物以飽和NaHCO3 溶液洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/(CH3 OH/NH3 )90/10)純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生10.5克的中間體122。
b)[(4-溴基-5-氟基-2-硝基苯基)甲基]胺基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體123)的製備
在DCM(200毫升)中之二碳酸雙(1,1-二甲基乙基)酯(0.034莫耳)的溶液，被逐滴添加到在DCM(200毫升)中之中間體122(0.031莫耳)的混合物中，並且所得之混合物被反應4小時。反應混合物被以水洗滌，並且有機層被分離。然後有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 95/5)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，並且與甲苯共同蒸發，產生9.8克的中間體123。
c)[(2-胺基-4-溴基-5-氟基苯基)甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體124)的製備
在EtOAc(100毫升)中之中間體123(0.0022莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(適量)存在下氫化40小時。在H2 (3當量)吸收之後，反應混合物在dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被蒸發。殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 95/5)純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.623克的中間體124。
d)[(2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-溴基-5-氟基苯基)甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體125)的製備
在乙腈(3毫升)中之中間體85(0.00154莫耳)的混合物，被加溫到60℃，並且在60℃下逐滴添加在乙腈(3毫升)中之中間體124(0.00154莫耳)的溶液。反應混合物在60℃下被攪拌30分鐘，然後冷卻至RT。溶劑被蒸發，並且殘餘物在Biotge上管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH)而純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.800克的中間體125。
e)[[4-溴基-5-氟基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基](5-羥基戊基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體126)的製備
在水(5毫升)中之碳酸鉀(0.00105莫耳)溶液被逐滴添加到在甲醇(50毫升)中之中間體125(0.00105莫耳)的混合物中，然後反應混合物在RT下攪拌1小時。溶劑被蒸發並且殘餘物以DCM萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以在Biotge上管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3OH)純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.590克的中間體126。
f)17-溴基-16-氟基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烯二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因-13(8H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(中間體127)的製備
在乾THF(70毫升)中ADPP(0.00166莫耳)的混合物， 在N2 下在冰浴上冷卻到5℃，然後添加三丁基膦(0.00166莫耳)，並且混合物在5℃下攪拌5分鐘。在乾THF(10毫升)中之中間體126(0.00055莫耳)的溶液被緩慢逐滴地添加，並且反應混合物在5℃下攪拌20分鐘，然後被容許冷卻達到RT。混合物在RT下攪拌3小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH)純化。純的產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生中間體127。
實例A28 a)N-[[2-[[6-(2-溴基乙氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4--氯苯基]乙醯基)-胺基乙酸乙酯(中間體128)的製備
在DMF(120毫升)中之中間體118(0.0138莫耳)及碳酸銫(0.0690莫耳)的混合物，在RT下被攪拌30分鐘，然後添加1,2-二溴基-乙烷(0.117莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌隔夜。溶劑在減壓下被濃縮，並且殘餘物與甲苯共同蒸發，所得之殘餘物在DIPE中攪拌並且所要產物被過濾掉，產生6.9克(91%)的中間體128。
b)N-[[4-氯基-2-[[7-甲氧基-6-[2-([[2-(4-嗎啉基)乙基]胺基]乙氧基)-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]-胺基乙酸乙酯(中間體129)的製備
在乙醇(20毫升)中之中間體128(0.00181莫耳)及4-嗎啉乙烷胺(0.00907莫耳)的混合物，在微波烘箱、100℃下加熱90分鐘，然後反應混合物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.39克(36%)的 中間體129。
c)N-[[4-氯基-2-[[7-甲氧基-6-[2-([[2-(4-嗎啉基)乙基]胺基]乙氧基)-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]-胺基乙酸(中間體130)的製備
在乙醇(20毫升)及水(20毫升)中之中間體129(0.00065莫耳)及LiOH.H2 O(0.0032莫耳)的混合物，在RT下被攪拌2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體130(以此用於下一個反應步驟中，而無進一步純化)。
實例A29 a)4-氟基苯甲酸5-[(4-氟基苄醯基)胺基]-2-硝基苯酯(中間體131)的製備
在DCM(100毫升)中的5-胺基-2-硝基酚(0.032莫耳)及三乙胺(0.065莫耳)溶液，在RT下攪拌，然後逐滴添加在DCM(10毫升)中的4-氟基苄醯氯(0.065莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌1天。混合物以1當量濃度HCl洗滌2次及水一次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物在乙醇/己烷(50/50)中攪拌、被過濾掉並且被乾燥，產生5.25克的中間體131。
b)4-氟基-N-(3-羥基-4-硝基苯基)苯醯胺(中間體132)的製備
在甲醇(80毫升)中之中間體131(0.0132莫耳)的混合物在RT下攪拌，然後添加在甲醇(10毫升)中之NaOCH3 30%(0.0132莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌30分鐘，並且有機溶劑在減壓下被蒸發。所得濃縮物在1當量濃度HCl 中攪拌，然後所得沉澱被過濾掉、以水洗滌並且在60℃下乾燥(真空)，產生3.3克的中間體132。
c)N-[3-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-4-硝基苯基)-4-氟基苯醯胺(中間體133)的製備
在DMA(100毫升)中之中間體132(0.011莫耳)及碳酸鉀(0.012莫耳)的混合物，在60℃下攪拌1小時，然後添加醋酸6-溴基己酯(0.012莫耳)，並且在60℃下攪拌18小時。添加額外的6-溴基己酯(0.300克)，並且混合物被再攪拌5小時。所得混合物被倒入冰水中，並且以EtOAc萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發，產生4.6克的中間體133。
d)N-[3-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-4-胺基苯基)-4-氟基苯醯胺(中間體134)的製備
在封閉容器中之甲醇(75毫升)裡之中間體133(0.0024莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 10%(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化隔夜。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，產生濾液(I)。在封閉容器中之THF(75毫升)裡之中間體133(0.0024莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 10%(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且產生濾液(II)。濾液(I)及濾液(II)被組合，並且在減壓下被蒸發，產生1.85克的中間體134。
e)N-[3-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-4-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]-4-氟基苯醯胺(中間體135) 的製備
在2-丙醇(80毫升)中之中間體85(0.0048莫耳)及中間體134(0.0048莫耳)的混合物，在80℃下被攪拌1小時，然後所得沉澱被過濾掉、洗滌並且乾燥，產生1.15克的中間體135。
f)4-氟基-N-[3-[[6-(乙醯基氧基)己基]氧基]-4-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]-苯醯胺(中間體136)的製備
在水(4毫升)及甲醇(40毫升)中之中間體135(0.0019莫耳)及碳酸鉀(0.0038莫耳)的溶液，在50℃下攪拌1小時，然後添加在水(2毫升)中之碳酸鉀(0.26克)的溶液，並且反應混合物被攪拌4小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且所得殘餘物被溶解於醋酸(100%)中。在攪拌30分鐘之後，溶劑被蒸發，並且粗製殘餘物在DCM中攪拌。所形成沉澱被過濾掉、洗滌，並且在水中攪拌。所獲得之沉澱被過濾掉、洗滌並且在60℃下乾燥(真空)，產生0.650克(66%)的中間體136。
實例A30 a)N-[(4-氯基-2-硝基苯基)乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體137)的製備
在DCM(20毫升)中之4-氯基-2-硝基苯醋酸(0.00456莫耳)、1-羥基-1 H-苯并三唑(0.00456莫耳)、1,1’-羰基雙-1H-咪唑(0.00456莫耳)及DIPEA(0.00456莫耳)混合物，在 RT下被攪拌15分鐘，然後添加2-甲基苯胺乙酯(0.00456莫耳)，並且反應混合物在RT下被攪拌過一個週末、以飽和碳酸鉀溶液洗滌2次、1當量濃度HCl洗滌2次及水洗一次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生中間體117。
b)N-[(2-胺基-4-氯基-2-硝基苯基)乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體138)的製備
在乙醇(25莫耳)及THF(25毫升)中之中間體137(0.000456莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.3毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生0.65克的中間體138。
c)N-[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基-4-氯基苯基)乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體139)的製備
在乙腈(25毫升)中之中間體138(0.0022莫耳)及中間體85(0.0022莫耳)的混合物，在80℃下被攪拌2小時。溶劑被蒸發並且所得殘餘物以快速管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 100/0至95/5)純化，然後產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生0.68克的中間體139。
d)N-[[4-氯基-2-[[6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體140)的製備
在CH3 OH/NH3 (7當量濃度)(10毫升)及甲醇(10毫升)中之中間體139(0.0013莫耳)的混合物，在RT下攪拌18小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，產生0.600克的中間體 140。
e)N-[[4-氯基-2-[[6-[2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]乙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體141)的製備
在DMA(20毫升)中之中間體140(0.0013莫耳)及碳酸銫(0.0063莫耳)的混合物，在RT下被攪拌45分鐘，然後添加(2-溴乙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0014莫耳)，並且混合物被攪拌4小時。添加額外的(2-溴乙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0014莫耳)，並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜。所得沉澱被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體141(全量，以此用於下一個反應步驟中)。
f)N-[[2-[[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯苯基]乙醯基]-2-甲基苯胺乙酯(中間體142)的製備
在TFA(15毫升)及DCM(15毫升)中之中間體141(0.0013莫耳)的溶液，在RT下被攪拌1小時，然後溶劑被蒸發，產生0.670克的中間體142。
g)N-[[2-[[6-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯苯基]乙醯基]-2-甲基苯胺(中間體143)的製備
在乙醇(20毫升)及水(1毫升)中之中間體142(0.0013莫耳)及LiOH.H2 O(0.0039莫耳)的混合物被加熱，並且在40℃下攪拌1小時，然後添加額外的LiOH.H2 O(0.01192莫耳)，並且反應混合物被攪拌3小時。再添加LiOH.H2 O(0.00477莫耳)，並且所得之混合物在40℃下攪拌1小時。最後，溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體143(全量)。
實例A31 a)N-[(2-胺基-4-氯苯基)甲基]-β-丙胺酸甲酯(中間體144)的製備
在甲醇(100毫升)中之β-丙胺酸甲酯氫氯酸鹽(0.020莫耳)、4-氯基-2-硝基苯醛(0.010莫耳)及氟化鉀(0.019莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升、4%在2-丙醇中)存在下氫化4小時。在H2(4當量)吸收之後，反應混合物在dicalite矽藻土上過濾，然後濾液以DCM洗滌並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物被溶解於甲醇中，並且以此用於下一個反應步驟中，產生中間體144。
b)N-[(2-胺基-4-氯苯基)甲基]-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]β-丙胺酸甲酯(中間體145)的製備
二碳酸第三-丁酯(0.060莫耳)被添加到中間體144(0.020莫耳)中，並且反應混合物被攪拌1小時，然後添加NH3 /CH3 OH，並且混合物被攪拌1小時。溶劑被蒸發，並且乾燥的殘餘物在氧化矽膠上過濾、以DCM為沖提液。過濾殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生1.206克(36%)的中間體145。
c)N-[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯苯基]甲基]-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]β-丙胺酸甲酯(中間體146)的製備
在乙腈(40毫升)中之中間體145(0.0035莫耳)的溶液被加熱到80℃，然後添加中間體85(0.0035莫耳)，並且反應 混合物在80℃下被攪拌4小時。最後，溶劑被蒸發至乾，產生中間體146(以此用於下一個反應步驟中)。
d)N-[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基]-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]β-丙胺酸甲酯(中間體147)的製備
NH3 /CH3 OH(7當量濃度)(0.035莫耳)被添加到在甲醇(5毫升)中之中間體146(0.0035莫耳)的溶液中，並且反應混合物在RT下被攪拌30分鐘。溶劑被蒸發，並且所得之殘餘物被溶解於甲醇中。添加DIPE，並且所得沉澱被過濾掉並且乾燥，產生0.9125克。第二次收穫以添加庚烷到濾液而獲得，產生0.8794克(共93%)的中間體147。
e)N-[[4-氯基-2-[[6-[3-1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基]-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]β-丙胺酸甲酯(中間體148)的製備
碳酸銫(0.00775莫耳)被添加到在乾DMF(15毫升)中之中間體147(0.00155莫耳)溶液裡，並且混合物在RT下被攪拌15分鐘，然後添加(3-溴丙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.00155莫耳)，並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜。所得殘餘物被溶解於DCM中。此溶液被緩慢地過濾，並且濾液以DCM洗滌，產生中間體148(以此用於下一個反應步驟中)。
f)N-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基]-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]4-氯基苯基]甲基]-β-丙胺酸氫氯酸鹽(1：1)(中間體149)的製 備
將水(4毫升)添加到在二茂(10毫升)中之中間體148(0.00155莫耳)溶液裡，然後添加氫氯酸(4毫升，36-38%)，並且反應混合物被攪拌，直到氣體的產生停止。添加額外的氫氯酸(2毫升，36-38%)，並且反應混合物在封閉容器中攪拌8小時。最後，溶劑被蒸發，產生中間體149(以此用於下一個反應步驟中)。
實例A32 a)1-[(4-氯基-2-硝苯基)甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體150)的製備
肆(2-丙酸根)鈦(0.011莫耳)被添加到在DCM(30毫升)中之D-)脯胺酸1,1-二甲基乙酯氫氯酸鹽(0.010莫耳)及在DCM(30毫升)中之(0.010莫耳)4-氯基-2-硝基苯醛(0.010莫耳)溶液裡，然後混合物在RT下被攪拌1小時，然後添加NaBH(OAc)3 (0.011莫耳)。反應混合物在RT下攪拌2小時，然後添加水。混合物在P2玻璃濾器上過濾，並且以DCM洗滌，然後有機層被分離，並且水層以DCM萃取2次。有機層被組合、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生中間體150(如此地被用於下一個反應步驟)。
b)1-[(2-胺基-4-氯基-2-硝苯基)甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體151)的製備
在乙醇(100毫升)及THF(50毫升)中之中間體150(0.01莫耳)的混合物，以Pt/C(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升、 4%在DIPE中)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。所得濃縮物被過濾掉，並且過濾殘餘物以水洗滌，在烘箱中乾燥，產生1.0453克(34%)的中間體151。濾液以DCM洗滌並且水層以DCM萃取。然後有機層被乾燥並於碳酸鉀上過濾，產生0.0480克的中間體151。
c)1-[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基)甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體152)的製備
中間體85(0.001莫耳)被添加到在2-丙醇(適量)中之中間體151(0.001莫耳)溶液裡，並且反應混合物被攪拌2小時，並且溶劑被蒸發。添加額外的中間體85(0.0185莫耳)到先前製備的反應混合物中，然後混合物被再攪拌一小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體152。
d)1-[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]苯基]甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體153)的製備
NH3 /CH3 OH(10毫升)被添加到中間體152(0.001莫耳)中，並且反應混合物被搖晃1小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體153(如此地被用於下一個反應步驟)。
e)1-[[4-氯基-2-[[6-(3-氰基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]苯基]甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體154)的製備
中間體153(0.0005莫耳)、4-溴基-丁烷腈(0.04毫升) 及碳酸銫(0.815克)的混合物，在RT下被攪拌隔夜，並且反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。添加額外的4-溴基-丁烷腈(0.009毫升)，且反應混合物在RT下攪拌4小時，且在50℃下再15分鐘。溶劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於DCM中。此溶液在dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被蒸發，產生中間體154。
f)1-[[2-[[6-(4-胺基丁氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-4-氯苯基]甲基]-(R)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體155)的製備
在CH3 OH/NH3 (40毫升)中之中間體154(0.0005莫耳)在14℃下、以雷尼鎳(催化量)做為催化劑、、在噻吩(0.1毫升)存在下氫化。在H2 (2當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生中間體155。
g)1-[[2-[[6-(4-胺基丁氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-4-氯苯基]甲基]-(R)脯胺酸.TFA(1：1)(中間體156)的製備
在TFA/DCM/TIS(90/8/2)(5毫升)中之中間體155(殘餘量)的溶液被攪拌7-8小時，然後溶劑被蒸發，並且所得之殘餘物在烘箱中被乾燥隔夜，產生中間體156，以三氟醋酸鹽單離。
實例A33 a)1-[(4-氯基-5-氟基-2-硝苯基)甲基]-(S)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體157)的製備
在DCM(30毫升)中之L-脯胺酸1,1-二甲基乙酯(0.010 莫耳)及4-氯基-5-氟基-2-硝基-苯醛(0.010莫耳)的溶液，被冷卻到0℃，並且添加肆(2-丙酸根)鈦(0.010莫耳)，然後反應混合物在RT下被攪拌1小時，並且添加NaBH(OAc)3 (0.011莫耳)。反應混合物在RT下攪拌3小時，並且添加額外的肆(2-丙酸根)鈦(0.010莫耳)及NaBH(OAc)3 (0.010莫耳)。所得混合物在RT下被攪拌6小時。添加水，並且混合物被過濾，並且有機層被分離、過濾掉並且溶劑被蒸發。產生中間體157(如此地被用於下一個反應步驟)。
b)1-[(2-胺基-4-氯基-5-氟基苯基)甲基]-(S)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體158)的製備
在EtOAc醇(150毫升)中之中間體157(0.009莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升、4%在DIPE中)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。所得濃縮物被過濾掉、以水洗滌並且乾燥，產生1.1286克(34%)的中間體158。
c)1-[[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基-5-氟基苯基)甲基]-(S)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體159)的製備
中間體85(0.001莫耳)被添加到在2-丙醇(適量)中之中間體158(0.001莫耳)溶液裡，然後反應混合物被攪拌2小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體159(如此地被用於下一個反應步驟)。
d)1-[[4-氯基-5-氟基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]苯基]甲基]-(S)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體160)的製備
NH3 /CH3 OH(10毫升)被添加到中間體159(0.001莫耳)中，並且反應混合物被搖晃1小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體160(如此地被用於下一個反應步驟)。
e)1-[[4-氯基-2-[[6-[3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]丙氧基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-5-氟基苯基]甲基]-(S)脯胺酸1,1-二甲基乙酯(中間體161)的製備
中間體160(0.0005莫耳)、(3-溴基丙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.12328毫升)及碳酸銫(0.815克)的混合物，在RT下被攪拌隔夜，並且反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。添加額外的(3-溴基丙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.013克)，且反應混合物在RT下攪拌4小時，且在50℃下再15分鐘。溶劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於DCM中。此溶液在dicalite矽藻土上過濾，並且濾液被蒸發，產生中間體161。
f)1-[[2-[[6-(3-胺基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]-4-氯基-5-氟苯基]甲基]-(S)脯胺酸.TFA鹽(1：1)(中間體162)的製備
在TFA/DCM/TIS(90/8/2)(25毫升)中之中間體161(殘餘量)的溶液被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發，並且所得之殘餘物在80℃烘箱中被乾燥隔夜，產生中間體162，以三氟醋酸鹽單離。
實例A34 a)N-[(2-胺基-4-氯基苯基)甲基]-5-己醯胺(中間體163)的製備
在DCM(100毫升)中之5-己酸(0.0075莫耳)及PL-DCC樹脂(0.015莫耳；Polymer Laboratories：3417)的混合物，在RT下攪拌15分鐘，然後添加2-胺基-4-氯基苯甲烷胺(0.01125莫耳)，並且所得混合物被攪拌3小時。添加聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.01125莫耳；Novabiochem：01-64-0169)之後，反應混合物被攪拌4小時、過濾然後溶劑被蒸發，產生1.43克(76%)的中間體163。
b)N-[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]苯基]甲基]-5-己醯胺(中間體164)的製備
在2-丙醇(20毫升)中之中間體163(0.0057莫耳)及中間體85(0.0052莫耳)的溶液，在80℃下攪拌5小時，然後混合物被冷卻。添加在甲醇(20毫升)中之7當量濃度NH 3，並且反應混合物在RT下攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發，產生1.5克的中間體164。
c)N-[[4-氯基-2-[[7-甲氧基-6-(4-戊基氧基)-4-喹唑啉基)胺基]苯基]甲基]-5-己醯胺(中間體165)的製備
在DMF(20毫升)中之中間體164(0.0018莫耳)及碳酸銫(0.0090莫耳)的混合物被攪拌15分鐘，然後添加5-溴基-1-戊烯(0.0021莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌隔夜。添加水及DCM，並且層被分離。有機層以10%檸檬酸溶液及鹽水洗滌，然後被乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發。 然後殘餘物(0.694克)以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.270克的中間體165。
實例A35 a)[1-[[[4-氯基-2-硝基苯氧基)甲基]胺基]羰基]-3-丁烯基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體166)的製備
六氟磷酸(1-)1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-苯并三唑鹽3-氧化物(0.0056莫耳)，被緩慢添加到在DMF(25毫升)中之2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-4-戊酸(0.0046莫耳)、1-羥基-1H-苯并三唑(0.0056莫耳)及DIPEA(0.93毫升)溶液，然後反應混合物在RT下被攪拌3小時。混合物以EtOAc(200毫升)稀釋，然後以10%檸檬酸溶液(50毫升)、水(50毫升)、以飽和NaHCO3 溶液(50毫升)鹽水(50毫升)及洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生2.00克(100%)的中間體166。
b)[1-[[[2-胺基-4-氯基苯基)甲基]胺基]羰基]-3-丁烯基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體167)的製備
在乙醇(50毫升)中之中間體166(0.003莫耳)及氯化錫(II)二水合物(0.015莫耳)的混合物在60℃下被攪拌90分鐘，然後反應混合物被倒入水中，然後以甲苯萃取。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發(真空)，產生中間體167。
c)[1-[[[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基]胺基]羰基]-3-丁烯基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中 間體168)的製備
在2-丙醇(150毫升)中之中間體167(0.003莫耳)及中間體85(0.0025莫耳)的溶液，在55℃下攪拌隔夜，然後混合物被冷卻。添加在甲醇(50毫升)中之7當量濃度NH3 ，並且反應混合物在RT下攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發，產生2.17克的中間體168。
d)[1-[[[[4-氯基-2-[(7-甲氧基-6-(戊烯基氧基)-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基]胺基]羰基]-3-丁烯基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體169)的製備
在DMF(30毫升)中之中間體168(0.0015莫耳)及碳酸銫(0.0075莫耳)的溶液，在RT下被攪拌15分鐘，然後添加5-溴基-1-戊烯(0.0018莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌24小時。添加水及DCM，層被分離。有機層以10%檸檬酸溶液及鹽水洗滌，然後其被乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發，產生中間體169。
實例A36 a)5-[2-(2-胺基-4-氯苯基]乙氧基]醋酸1-戊酯(中間體170)的製備
反應(I)：在1,2-二氯-乙烷(30毫升)中之2,6-雙(1,1-二甲基乙基)-吡啶(0.012莫耳)及4-氯基-2-硝基苯乙醇(0.01莫耳)的混合物在N2 及0℃下被攪拌，然後在0℃下逐滴添加在1,2-二氯-乙烷(10毫升)中之三氟醋酸酐(0.011莫耳)的混合物在RT下攪拌1小時，產生混合物(I)。反應(II)：在1,2- 二氯-乙烷(30毫升)中之單醋酸1,5-戊烷二酯被逐滴添加到混合物(I)中，所得混合物在65℃下再攪拌1小時。在冷卻之後，添加水，並且混合物被分佈在乙醇/DCM之間。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。所獲得之殘餘物以快速管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 100/0、98/2)純化。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生混合物(II)。混合物(II)在THF(50毫升)中的混合物，在50℃下以Pt/C(1克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。所獲得之殘餘物以在P2玻璃濾器上的氧化矽膠上純化(沖提液：己烷/EtOAc 80/20、70/30)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發，產生1.5克的中間體170。
b)4-[[2-[2-[[5-(乙醯基氧基)戊基]氧基]乙基]-5-氯苯基]胺基]-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體171)的製備
在二茂(20毫升)中之中間體170(0.005莫耳)及中間體85(0.005莫耳)的混合物，在80℃下反應16小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體171。
c)4-[[5-氯基-2-[2-[(5-羥基戊基)氧基]乙基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體172)的製備
在水(20毫升)及甲醇(50毫升)中之中間體171(殘餘量)及碳酸銫(5克)的混合物，在RT下被攪拌隔夜，然後添加水並且混合物以DCM萃取。有機層以水洗滌2次、然後乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。添加甲苯，再蒸發溶劑，產生2克的中間體172。
實例A37 a)[3-(4-氯基-2-硝基苯基)-2-丙炔基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體173)的製備
在三乙胺(300毫升)中之1-溴基-4-氯基-2-硝基苯(0.15莫耳)、二氯雙(三苯基膦基)-鈀(0.0075莫耳)及碘化銅(I)(0.0075莫耳)的混合物，在50℃下攪拌，並且添加2-丙炔基-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.375莫耳)被逐滴添加，然後反應混合物在50℃下攪拌2小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中吸收，並且混合物以EtOAc萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且蒸發溶劑。殘餘物以以管柱色層分析純化兩次(沖提液：己烷/EtOAc 80/20)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物(31.8克)在己烷中攪拌，並且所得之沉澱被過濾掉並且被乾燥，產生31.5克(67.6%)的中間體173。
b)[3-(2-胺基-4-氯基苯基)丙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體174)的製備
在THF(200毫升)中之中間體173(0.04莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C(3克)做為催化劑、在噻吩(1毫升)(同時，催化劑被更換2次)存在下氫化。在H2 (6當量)吸收之後，催化劑被過濾掉並且濾液被蒸發，產生(66%)中間體174。
c)[3-[2-[[6-(乙醯基氧基)-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]-4-氯基苯基)丙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體175)的製備
在乙腈(100毫升)中之中間體174(0.04莫耳)及中間體85(0.035莫耳)的混合物，在75℃下被反應3小時，並且反應混合物被冷卻、然後濃縮。添加DIPE，並且混合物被攪拌2小時。所得沉澱被過濾掉並且乾燥，產生12.2克(69.6%)的中間體175。
d)[4-[[4-[[5-氯基-2-[3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]丙基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]丁酸乙酯(中間體176)的製備
在水(1毫升)及甲醇(1毫升)中之中間體175(0.00020莫耳)及碳酸鉀(0.00072莫耳)的混合物，在RT下攪拌16小時，然後溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，然後混合物以NaOAc中和，並且以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.850克的中間體176。
d)[4-[[4-[[2-(3-胺丙基)-5-氯苯基]胺基]7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]丁酸(中間體177)的製備
在THF(10毫升)/HCl 36%(2毫升)/水(3毫升)中之中間體176(0.010035莫耳)的混合物，在RT下反應16小時，然後溶劑被蒸發。所獲得之殘餘物在乙腈中被攪拌，然後所得沉澱被過濾掉並且乾燥，產生0.200克的中間體176。
實例A38 a)[3-[4-氯基-2-[(6-羥己基-7-甲氧基-4-喹唑啉基)胺基]苯基丙基]-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體178)的製備
在水(250毫升)及甲醇(200毫升)中之中間體175的氫 氯酸鹽(0.056莫耳)及碳酸鉀(25克)的混合物，在RT下攪拌6小時，然後溶劑被蒸發。殘餘物在小量水中被吸收，然後添加NaOAc(25克)，並且以DCM/CH3 OH萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。所得殘餘物在DIPE中攪拌，並且在過濾之後，過濾殘餘物被乾燥，產生23.5克(91.5%)的中間體178。
b)4-[[2-(3-胺基丙基)-5-氯基苯基]胺基-7-甲氧基-6-喹唑啉醇.HCl(1：1)(中間體179)的製備
在甲醇(50毫升)及HCl/2-丙醇(10毫升)中之中間體178(0.015莫耳)的混合物，在RT下被攪拌16小時，然後溶劑被蒸發。所獲得之殘餘物在DIPE中攪拌，並且在過濾之後，過濾殘餘物被乾燥，產生6.1克(94.6%)的中間體179，以單氫氯酸單離。
c)N-[3-[4-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]丙基]-2-[(2-羥基乙基)胺基]乙醯胺(中間體180)的製備
中間體179(0.02莫耳)、DMF(100毫升)及DIPEA(0.1莫耳)的混合物，在0-10℃下被攪拌，然後逐滴添加在DCM(10毫升)中之溴基乙醯基氯(0.05莫耳)混合物，並且反應混合物在RT下攪拌2小時，產生混合物(I)。逐滴添加DMF(20毫升)中之2-胺基-乙醇(0.2莫耳)的混合物到混合物(I)中，並且所得混合物在60℃下攪拌5小時。溶劑被蒸發，並且所獲得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生10.7克的中間體180。
d)[2-[3-[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]丙基]胺基]-2氧代乙基(2-羥基乙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體181)的製備
在DCM(50毫升)中之中間體180(0.0043莫耳)的混合物被攪拌，並且添加在二碳酸雙(1,1-二甲基乙酯)(0.0046莫耳)，然後反應混合物被攪拌2小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物在小量水中被吸收，並且混合物以DCM萃取。有機層被分離並且溶劑被蒸發。所得殘餘物在甲醇中被吸收，然後添加CH3 OH/NH3 。殘餘物在玻璃濾器上過濾(沖提液：DCM/CH3 OH 90/10)。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.500克的中間體181。
實例A39
(中間體182)的製備
在DMF(80毫升)中之中間體179(0.016莫耳)的混合物被攪拌，並且添加DIPEA(0.040莫耳)，產生溶液(＊ )。2-(3,5-二甲基-4-甲醯基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯(0.00528莫耳，Novabiochem：01-64-0261)先以DCM洗滌，在DCM(120 毫升)中攪拌，添加肆(2-丙酸根)鈦(0.016莫耳)，並且混合物被攪拌。添加溶液(＊ )，並且所得混合物被攪拌2小時。添加NaBH(OAc)3 (0.016莫耳)，反應混合物被攪拌16小時，並且被過濾掉。過濾殘餘物以DCM(100毫升)/THF(100毫升)、連續以DCM(200毫升)及甲醇(200毫升)洗滌3次、並且最後以DCM(200毫升)洗滌。經洗滌之殘餘物在50℃下攪拌16小時，並且所要之產物被收集，產生9.46克(77%)的中間體182。
實例A40 a)N-[(2-胺基-4-氯苯基)甲基]-N-甲基-1,3-二氧硼茂烷-2-甲烷胺(中間體183)的製備
在甲醇(200毫升)中之N-甲基-1,3-二氧硼茂烷-2-甲烷胺(0.020莫耳)及4-氯基-2-硝基-苯醛(0.010莫耳)的溶液，在50℃下以Pt/C(催化份量，在EtOAc淤漿)做為催化劑、在噻吩溶液(適量，4%在THF中)存在下氫化過一個週末。在H2 (4當量)吸收之後，反應混合物在dicalite矽藻土上過濾，並且溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且沖提液之有機組份溶劑被蒸發。沉澱被過濾掉，產生0.7879克(31%)的中間體183。
b)4-[[5-氯基-2-[[(1,3-二氧硼茂烷-2-基甲基)甲基胺基]甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基醋酸6-喹唑啉酯(中間體184)的製備
在乙腈(15毫升)中之中間體85(0.00156莫耳)及中間體183(0.00156莫耳)的溶液，在80℃下被攪拌3小時，並且 反應混合物被容許冷卻隔夜。混合物在80℃下再攪拌一小時，並添加3滴的冰醋酸。所得混合物在80℃下攪拌，並再添加3滴的冰醋酸。在80℃下攪拌隔夜之後，混合物被容許冷卻到RT，並且所得沉澱被過濾掉。濾液被蒸發，並且殘餘物在烘箱中乾燥，產生中間體184(以此用於下一個反應步驟中)。
c)4-[[5-氯基-2-[[(1,3-二氧硼茂烷-2-基甲基)甲基胺基]甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基6-喹唑啉醇(中間體185)的製備
在NH3 /CH3 OH(適量)中之中間體184(0.00156莫耳)的溶液，在RT下攪拌1小時，然後反應混合物被過濾，產生過濾殘餘物及濾液。濾液以乙腈研磨，然後所要的產物被收集，產生0.1350克的中間體185。
d)[3-[[4-[[5-氯基-2-[[(1,3-二氧硼茂烷-2-基甲基)甲基胺基]甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基6-喹唑啉基]氧基]丙基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體186)的製備
碳酸銫(0.00464莫耳)被添加到在DMF(9毫升)中之中間體185(0.00093莫耳)溶液裡，並且混合物在RT下被攪拌1小時。添加(3-溴丙基)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(0.00093莫耳)，並且反應混合物在RT下被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發，並且殘餘物被溶解於DCM中。此溶液在dicalite矽藻土上過濾掉，並且濾液被蒸發至乾，產生中間體186(以此用於下一個反應步驟中)。
實例A41 a)4-氯基-N-甲基-2-硝基-N-2-丙烯基-苯甲烷胺(中間體187)的製備
在DCM(適量)中之4-氯基-2-硝基苯醛(0.010莫耳)及N-甲基-2-丙烯基-1-胺(0.010莫耳)的溶液，在RT下攪拌15小時，然後添加NaBH(OAc)3 (0.011莫耳)，並且反應混合物在RT下攪拌3.5小時。添加額外的NaBH(OAc)3 (0.002莫耳)，並且混合物在氧化矽膠上過濾(沖提液：DCM)。第二部份以在氧化矽膠上的快速管柱色層分析再純化，並且與先前獲得之第一部份組合，然後溶劑被蒸發，產生2.0689克(86%)的中間體187。
b)2-胺基-4-氯基-N-甲基-N-2-丙烯基-苯甲烷胺(中間體188)的製備
氯化錫(II)二水合物(0.043莫耳)被添加到在乙醇(40毫升)中之中間體187(0.0086莫耳)溶液中，並且反應混合物在50℃下被攪拌90分鐘。添加飽和水性NaHCO3 溶液、續以添加DCM，然後層被分離，經分離之有機層被過濾。水層以DCM萃取3次，並且經分離之有機層被再過濾。過濾殘餘物以DCM洗滌3次，並且濾液之有機層被分離、然後乾燥，並且溶劑被蒸發，產生1.3772克(76%)的中間體188。
c)4-[[5-氯基-2-[(甲基-2-丙烯基胺基)甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基-醋酸6-喹唑啉酯(中間體189)的製備
中間體85(0.0016莫耳)被添加到在2-丙醇(20毫升)中之中間體188(0.0016莫耳)的溶液中，然後在80℃下攪拌3小時，並且所要的產物被收集，產生中間體189。
d)4-[[5-氯基-2-[(甲基-2-丙烯基胺基)甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基6-喹唑啉醇(中間體190)的製備
在NH3 /CH3 OH(10毫升)中之中間體189(0.0016莫耳)的溶液被搖晃1小時，然後溶液被蒸發至乾，產生中間體190。
e)6-(3-丁烯基氧基)-N-[5-氯基-2-[(甲基-2-丙烯基胺基)甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇(中間體191)的製備
在DMF(適量)中之中間體190(0.00042莫耳)、4-溴基-1-丁烯(0.0005莫耳)及碳酸銫(適量)的混合物，在RT下被攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發。乾燥的殘餘物被溶解於DCM中，並且所得之溶液在dicalite矽藻土上過濾，然後所要之產物被收集，產生中間體191。
實例A42 a)2-[2-(4-氯基-2-硝基苯基)乙基]-1H-異吲哚(中間體192)的製備
在DMF(100毫升)中之4-氯基-1-(2-氯基乙基)-2-硝基-苯(0.37莫耳)及1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮鉀鹽(0.55莫耳)的混合物，在90℃下反應2小時，然後反應混合物被冷卻，並且被倒入冰-水中。所得混合物在RT下攪拌30分鐘，並且沉澱被過濾掉。過濾殘餘物與MgSO4 被溶解於DCM中，並且過濾之後，濾液被蒸發。產率：118克(96%)的中間體192。
b)4-氯基-2-硝基苯乙烷胺(中間體193)的製備
聯氯單水合物(2.05莫耳)被緩慢地逐滴添加到在甲醇(1000毫升)中之中間體192(0.37莫耳)的混合物裡，然後反應混合物在55℃下攪拌6小時。在過濾之後，濾液被蒸發，並且添加水以獲得殘餘物。混合物以甲苯萃取3次，然後有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並且溶劑被蒸發，產生61.5克的中間體193。
c)2-胺基-4-氯基-苯乙烷胺(中間體194)的製備
在THF(500毫升)中之中間體193(0.225莫耳)的混合物，以Pt/C 5%(5克)做為催化劑、在噻吩(5毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。所獲得之殘餘物被溶解於甲苯及1當量濃度HCl(600毫升)中，然後此溶液在60℃下攪拌1小時，並且在冷卻之後，添加氫氧化鈉直到pH：9。有機層被分離，並且水層以甲苯萃取2次。有機層被組合、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並將溶劑蒸發，產生30克的中間體194。
d)[2-[[2-(2-胺基-4-氯基苯基)乙基]胺基]-1-甲基-2-氧代乙基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體195)的製備
在DCM(20毫升)中之N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙胺酸(0.0015莫耳)及PL-DCC樹脂(0.0030莫耳；Polymer Laboratories：PartNo3417)的混合物，在RT下攪拌30分鐘。添加在小量DMF(5毫升)中的六氟磷酸(1-)1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-H-苯并三唑鹽3-氧化物(0.0015莫耳)。添加在DCM(2毫升)中之中間體194(0.00225莫耳)的混合物，並且反應混合物被攪拌5小時，然後添加聚苯乙烯甲基異氰酸 酯(0.00225莫耳；Novabiochem No 01-64-0169)[並且另外，二碳酸(聚苯乙烯甲基)三甲基銨(0.00450莫耳；Novabiochem No 01-64-0419)。在4小時之後，反應混合物被過濾然後溶劑被蒸發，產生中間體195。
e)[2-[[2-(4-氯基-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]乙基]胺基]-1-甲基-2-氧代乙基]-(S)胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體196)的製備
在2-丙醇(20毫升)中之中間體195(0.00110莫耳)及中間體85(0.00100莫耳)的混合物，在50℃下攪拌5小時，然後混合物被冷卻，並且添加NH3 7當量濃度(10毫升)。反應混合物在RT下攪拌2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發，產生中間體196。
f)[[4-[[2-[2-[(2-胺基-1-氧代丙基)胺基]乙基]-5-氯苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-(S)醋酸.HCl(中間體197)的製備
步驟1「以氯基醋酸的烷化」：在乾乙腈(20毫升)中之中間體196(0.001莫耳)、氯基醋酸甲酯(0.002莫耳)及碳酸鉀(0.003莫耳)的溶液，在75℃下攪拌3小時，然後添加水(2毫升)及DCM(10毫升)，並且反應混合物在RT下攪拌5分鐘。混合物經由Isolute HM-N匣過濾，續以DCM沖提，並且溶劑被蒸發，產生殘餘物(I)。步驟II「脫保護」：在HCl(2.5毫升)及二茂(5.0毫升)中之殘餘物(I)的溶液，在60℃下攪拌24小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體197，以單氫氯酸單離。
實例A43 a)[4-[[(4-氯基-2-硝基苯基)甲基]胺基]-4-氧代丁基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體198)的製備
N’-(乙基羰亞醯胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(0.0049莫耳)，在RT下被分部份添加到在DMF(30毫升)中之4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-丁酸(0.0049莫耳)、4-氯基-2-硝基苯甲烷胺(0.0041莫耳)及DIPEA(0.0049莫耳)的混合物，並且反應混合物在RT下被攪拌3小時。混合物以EtOAc(150毫升)稀釋，以10%檸檬酸溶液、水、水性NaHCO3 溶液及然後鹽水洗滌。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生1.225克的中間體198。
b)[4-[[(2-胺基-4-氯基苯基)甲基]胺基]-4-氧代丁基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體199)的製備
在THF(25毫升)及在甲醇(25毫升)中之中間體199(0.003莫耳)的混合物，在50℃下以Pt/C5%(0.5克)做為催化劑、在噻吩(0.5毫升)存在下氫化。在H2 (3當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發(真空)，產生中間體199。
c)[4-[[[4-氯基-2-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹唑啉基]胺基]苯基]甲基]胺基]-4-氧代丁基]胺甲酸1,1-二甲基乙酯(中間體120)的製備
在2-丙醇(100毫升)中之中間體199(0.0033莫耳)及中間體85(0.00257莫耳)的溶液，在50℃下攪拌3小時，並且 在冷卻之後，添加在甲醇(50毫升)中之NH3 7當量濃度。反應混合物被攪拌2小時，並且溶劑被蒸發，產生中間體120。
d)[[4-[[5-氯基-2[[[4-(1,1-二甲基乙基)羰基]胺基]-1-氧代丁基]胺基]甲基]苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基-醋酸甲酯(中間體121)的製備
在乙腈(10毫升)中之中間體120(0.003莫耳)、碳酸鉀(0.003莫耳)及氯基醋酸甲酯(0.003莫耳)的混合物，在75℃下攪拌3小時，然後反應混合物在氧化矽膠上被過濾，並且過濾殘餘物以2-丙酮洗滌。最後，濾液在真空下被蒸發隔夜，產生中間體121。
e)[[4-[[2-[[(4-胺基-1-氧代丁基)胺基]甲基]-5-氯苯基]胺基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基-醋酸(中間體122)的製備
在濃HCl(3毫升)、THF(6毫升)及水(3毫升)中之中間體121(0.001莫耳)溶液，在60℃下攪拌24小時，然後溶劑被蒸發，產生中間體122。
B.製備化合物 實例B1 製備10,11,12,13-四氫-20-甲氧基-15-甲基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜十五因-8(9H)-酮(化合物1)
中間體5(0.00008莫耳)溶液、N’-(乙基羰亞醯胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺(0.00024莫耳)及DMC(5毫 升)，在RT下被攪拌，然後添加N’-(乙基羰亞醯胺基)-N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺單氫氯酸鹽(0.0008莫耳)。反應混合物在RT下被攪拌過一個週末。反應完成，並且混合物以H2 O(150毫升)洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4)、過濾掉並且溶劑被蒸發至乾。殘餘物以在RP-18(NormalPhase)上RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，溶劑被蒸發，並且殘餘物在65℃下乾燥(真空)，產生0.009克的化合物1。
實例B2 製備15-氯基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物2)
在乾THF(100毫升)中之中間體9(0.0024莫耳)及三苯基膦(0.0036莫耳)的溶液，在RT下被攪拌，然後逐滴添加在THF(10毫升)中之雙(1-甲基乙基)偶氮二甲酸二乙酯(0.0036莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌6小時，並且添加在THF(10毫升)中之雙(1-甲基乙基)偶氮二甲酸二乙酯(0.0036莫耳)的溶液。混合物被攪拌隔夜並且濃縮。殘餘物以在氧化矽膠上的管柱色層分析純化(沖提液：DCM/CH3 OH/THF90/5/5)。產物部份被收集，並且以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集並且濃縮。水性濃縮物被過濾，並且所留下的固體被洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.065克的化合物2，熔點255.5-260.2℃。
實例B3 製備17-氯基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物3)
在THF(乾燥)(50毫升)中之中間體13(0.0012莫耳)及三丁基膦(0.0018莫耳)的溶液，在RT、N2 條件下被攪拌，然後逐滴添加在THF(乾燥)(10毫升)中之1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0018莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌隔夜，並且添加額外的三丁基膦(0.30毫升)。混合物再被攪拌4小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化，並且產物部份被收集並且濃縮，水性濃縮物被過濾，並且所留下的固體被洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.040克的化合物3，熔點241.5-242.7℃。
實例B4 製備16-氯基-9,10,11,12-四氫-19-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H,18H-嘧啶并[4,5-b][6,12,1]苯并二氧雜氮雜環十四因(化合物4)
在THF(40毫升)中之中間體17(0.001莫耳)及三丁基膦(0.0012莫耳)的溶液，在RT、N2 下被攪拌，然後逐滴添加在THF(10毫升)中之1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0012莫耳)的溶液。反應混合物被攪拌4小時，然後添加額外份量的三丁基膦(1毫升)及1,1，-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(1 克)。所得之混合物被攪拌隔夜，並且溶劑在減壓下被濃縮。殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，有機溶劑被蒸發。所得沉澱被過濾、洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.065克的化合物4，熔點213.5-221.2℃。
實例B5 製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物5)
在THF(50毫升)中之中間體21(0.0013莫耳)及三丁基膦(0.002莫耳)的溶液，在RT下被攪拌，然後添加在THF(5毫升)中之1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.002莫耳)的溶液。在添加之後，反應混合物被攪拌6小時，並且反應完成。溶劑被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被過濾，並且所留下的固體被洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.100克的化合物5，熔點243.3-251.2℃。
實例B6 製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物6)
在乾燥THF(50毫升)中之中間體25(0.00079莫耳)及三丁基膦(0.00316莫耳)的溶液，在RT、N2 -氣壓下被攪拌，然後添加在乾燥THF(10毫升)中之1,1’-(偶氮基二羰基)雙- 哌啶(0.00316莫耳)的溶液，並且反應混合物在RT、N2 -氣壓下攪拌12小時。溶劑被蒸發，殘餘物在DIPE中攪拌，並且混合物被過濾。濾液並組合殘餘物，並且以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集並且濃縮，產生0.180克(51%)的化合物6，熔點2228.6-234.8℃。
實例B7 製備18-氯基-9,10,11,12,13,14-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H,20H-嘧啶并[4,5-b][6,14,1]苯并二氧雜氮雜環十六因(化合物7)
三丁基膦(0.0017莫耳)及1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0017莫耳)被添加到在THF(80毫升)中之中間體29(0.0012莫耳)的溶液，並且反應混合物被攪拌2小時。溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物在沸騰的DIPE/CH3 CN(20毫升/5毫升)中攪拌。此混合物被過濾、所留下的固體以CH3 CN洗滌並且以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被過濾，並且所留下的固體被洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.145克(30%)的化合物7，熔點240.6-243.7℃。
實例B8 製備19-氯基-8,9,10,11,12,13,14,17-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-21H-嘧啶并[4,5-b][6,15,1]苯并二氧雜氮雜環十七因(化合物8)
在THF(200毫升)中之中間體33(0.0045莫耳)在RT下攪拌，並且添加三丁基膦(0.0047莫耳)、然後1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0047莫耳)。反應混合物被攪拌4小時，並且溶劑被蒸發直到2/3的起初體積。混合物被過濾，並且殘餘物以小量的THF洗滌。濾液被濃縮，並且此殘餘物被懸浮於H2 O中並且攪拌。所得之沉澱以過濾收集、以水洗滌並且以沸騰的2-丙醇處理。混合物被冷卻並且過濾，所留下的固體以2-丙醇及DIPE洗滌，並且在65℃下乾燥(真空)，產生1.4克(74%)的化合物8，熔點147.7-151.1℃。
實例B9 製備20-氯基-9,10,11,12,13,14,15,16-八氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H,22H-嘧啶并[4,5-b][6,16,1]苯并二氧雜氮雜環十八因(化合物9)
在THF(100毫升)中之中間體37(0.0022莫耳)在RT下攪拌，並且添加三丁基膦(0.0023莫耳)、然後1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0023莫耳)。反應混合物被攪拌4小時，並且溶劑被蒸發直到2/3的起初體積。沉澱被過濾，並且以小量的THF洗滌。濾液被濃縮，並且殘餘物被懸浮於H2 O中。所得之沉澱以過濾收集、以水洗滌並且以沸騰的2-丙醇處理。混合物被冷卻並且過濾，然後所留下的固體以2-丙醇及DIPE洗滌，並且在60℃下乾燥(真空)，產生0.6克(63%)的化合物9，熔點177.4-183.8℃。
實例B10 a)製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-羧酸甲酯(化合物10)
在甲醇(適量、乾燥)中之化合物6(0.0005莫耳)、Pd(OAc)2(0.022克)、1,3-丙烷二基雙[二苯基-膦](0.088克)及醋酸鉀(0.100克)的混合物，在125℃下、CO-氣體中反應。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且此混合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在X-Terra上的HPLC(以沖提液：CH3 CN/CH3 OH/NH4 OAc梯度沖提)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、以K2 CO3 鹼化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發，產生0.057克的化合物10。
b)製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-羧酸(化合物11)
在THF(3毫升)中之化合物10(0.0002莫耳)、甲醇(3毫升)、NaOH 1當量濃度(1毫升)及H2 O(2毫升)的混合物，在50℃下攪拌3小時。溶劑被蒸發。添加水(2毫升))。添加HCl(1當量濃度，1毫升)，並且混合物被攪拌一會兒。過濾沉澱、以水洗滌、然後再過濾，並在THF中攪拌，然後過濾並且乾燥，產生0.036克的化合物11。
實例B11 製備1-[(8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-基)羰基]吡咯啶(化合物12)
在THF(適量、乾燥)中之化合物6(0.0004莫耳)、Pd(OAc)2 (0.011克)、1,3-丙烷二基雙[二苯基-膦](0.044克)及吡咯啶(0.100克)的混合物，在125℃、CO-氣體(30大氣壓)下反應。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且此混合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在X-Terra上的HPLC(以沖提液：CH3 CN/CH3 OH/NH4 OAc梯度沖提)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、以K2 CO3 鹼化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發，產生0.051克的化合物12。
實例B12 製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-羰腈(化合物13)
在(2-氧代-1-吡咯啶基)-甲基(2毫升)中之化合物6(0.0002莫耳)、參[μ-[(1,2-η：4,5-η)-(1E,4E)-1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮(0.011克)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵(0.013克)、Zn(0.005克)及Zn(CN)2 (0.045克)的混合物，在微波烘箱中、150℃下反應30分鐘。添加水(4毫升)，並且 此混合物以醋酸乙酯萃取三次。經組合之有機層以水洗滌(2×)、乾燥、過濾並蒸發溶劑。殘餘物以在X-Terra上的反相HPLC純化(以沖提液：CH3 CN/CH3 OH/NH4 OAc梯度沖提)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、然後以K2 CO3 鹼化。此混合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發，產生0.063克(81%)的化合物13。
實例B13 製備4-[(8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-基)羰基]-嗎啉(化合物14)
在THF(適量、乾燥)中之化合物6(0.0002莫耳)、Pd(OAc)2 (0.022克)、1,3-丙烷二基雙[二苯基-膦](0.088克)及嗎啉(0.200克)的混合物，在125℃、CO-氣體(30大氣壓)下反應24小時。溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且此混合物以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發。殘餘物以在X-Terra上的HPLC(以沖提液：CH3 CN/CH3 OH/NH4 OAc梯度沖提)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收、以K2 CO3 鹼化、然後以DCM萃取。經分離之有機層被乾燥、過濾並且溶劑被蒸發，產生0.005克的化合物14。
實例B14 a)製備17-溴基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-(苯基甲氧基)-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物15)
在THF(140毫升)中之中間體47(0.0026莫耳)的溶液，在RT下攪拌，添加三丁基膦(0.0035莫耳)，然後添加ADPP(0.0035莫耳)。反應混合物被攪拌6小時，並且添加額外的ADPP(0.0035莫耳)及三丁基膦(0.0035莫耳)。所得之混合物被攪拌12小時。移除所形成沉澱並且溶劑在減壓下蒸發。殘餘物被溶解於有分子篩的THF(100毫升)中。添加額外的ADPP(0.0035莫耳)及三丁基膦(0.0035莫耳)，並且混合物被攪拌2小時。過濾所得之沉澱並將溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在氧化矽膠上過濾(沖提液：DCM/CH3 OH 98/2)。產物部份被收集並且溶劑被蒸發至乾，產生0.600克的化合物15。
b)製備17-溴基-8,9,10,11,12,13-六氫-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-20-醇(化合物16)
在三氟醋酸(6毫升)中之化合物15(0.0006莫耳)及(甲基硫基)-苯(0.006莫耳)的溶液，在RT下攪拌3天，然後溶劑被蒸發。殘餘物以H2 O中止反應，並且水層以DCM萃取。在兩層之間的沉澱被過濾掉、洗滌並且在65℃下乾燥(真空)，產生化合物16。
實例B15 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-醋酸4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物17)
在DMA(2毫升)中之化合物16(0.000065莫耳)及K2 CO3 (0.00013莫耳)的混合物，在60℃下攪拌30分鐘，然後添加4-(3-氯基-丙氧基)-嗎啉(0.000065莫耳)，並且反應混合物在60℃下攪拌1天。添加額外的4-(3-氯基-丙氧基)-嗎啉(0.000065莫耳)，並且混合物被攪拌1天。在起始物被消耗之後，反應混合物以RP高效液態色層分析純化。收集產物部份，並蒸發有機溶劑。水層以DCM/CH3 OH(98/2)萃取，並且有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾、然後溶劑被蒸發乾，產生0.004克(36%)的化合物17。
實例B16 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13-六氫-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物18)
在THF(50毫升)中之中間體49(0.0012莫耳)的溶液在N2 、RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(0.0017莫耳)、然後添加1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0017莫耳)，並且反應混合物被攪拌1小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積，並且所形成沉澱被過濾掉、然後洗滌。濾液被蒸發，並且殘餘物以H2 O中止反應。混合物以1當量濃度以HCl酸化，並且以DCM/CH3 OH(99/1)萃取。有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾、然後溶劑被蒸發乾。殘餘物以快速管柱色層分析(沖 提液：DCM/CH3 OH 99/1)純化。收集產物部份並且溶劑被蒸發至乾。殘餘物以沸騰的2-丙醇攪拌，然後過濾所得之沉澱、以2-丙醇及DIPE洗滌，並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.111克的化合物18。
實例B17 a)製備17-溴基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因-13(8H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(化合物19)
在THF(乾燥)(120毫升)中之中間體55(0.0021莫耳)的溶液在RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(0.0032莫耳)、然後添加1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0032莫耳)，並且反應混合物被攪拌3小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積。過濾所形成沉澱並且洗滌。濾液被蒸發，並且以此用於下一個反應步驟中。一部份的殘餘物(0.200克)以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且蒸發有機溶劑。水性濃縮物以DCM萃取，並且有機層被乾燥(MgSO4 )、過濾掉、然後溶劑被蒸發乾，產生0.005克的化合物19。
b)製備17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(化合物20)
在單(三氟醋酸酯)(20毫升)中之化合物19(0.00092莫耳)的溶液在RT下被攪拌1小時，然後溶劑在減壓下蒸發，並且與甲苯共同蒸發。殘餘物以沸騰的2-丙醇攪拌，然後 過濾所得之沉澱、洗滌並且乾燥。濾液被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。收集產物部份被，並且蒸發有機溶劑。將水性濃縮物濾掉並且在70℃下乾燥(真空)，產生0.040克(5%)的化合物20。
實例B18 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1]苯并氧雜氮雜環十五因(化合物21)
在乾燥THF(50毫升)中之中間體60(0.0011莫耳)的溶液在RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(0.0016莫耳)、然後添加1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0016莫耳)，並且反應混合物被攪拌4小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積。所得之沉澱被過濾掉並且洗滌。濾液被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被過濾掉、以H2 O洗滌，並且在65℃下乾燥(真空)，產生0.037克(7.5%)的化合物21。
實例B19 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(化合物22)
在THF(50毫升)中之中間體65(0.0011莫耳)的溶液在RT下被攪拌，並且添加三丁基膦(0.0016莫耳)、然後添加 1,1’-(偶氮基二羰基)雙-哌啶(0.0016莫耳)，並且反應混合物被攪拌2小時。溶劑被蒸發直到1/3的起初體積。所得之沉澱被過濾掉並且洗滌。濾液被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並蒸發有機溶劑。過濾水性濃縮物。溶劑被蒸發至乾，並且殘餘物在50℃下乾燥(真空)，產生0.004克(0.8%)的化合物22。
實例B20 製備17-氯基-8,9,10,11,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-13H-嘧啶并[4,5-b][6,11,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物23)
在THF(50毫升)中之中間體70(0.0007莫耳)的混合物被攪拌直到溶解，並且添加三丁基膦(0.0014莫耳)，然後混合物被攪拌，並且添加ADPP(0.0014莫耳)。反應混合物在RT下被攪拌，並且添加額外的ADPP(適量)及三丁基膦(適量)。所得之混合物在60℃下被攪拌10小時，並且再添加額外的ADPP(適量)及三丁基膦(適量)，混合物在100℃下被攪拌16小時。溶劑被蒸發，並且殘餘物以HPLC純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.017克的化合物23。
實例B21 製備21-氯基-8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-23H-嘧啶并[4,5-b][6,15,1,16]苯并二氧雜二氮雜 環十九因(化合物24)
在分子篩上乾燥的THF(20毫升)及DMFp.a.中之中間體75(0.000355莫耳)及三丁基膦(0.000356莫耳)的溶液，以ADPP(0.000353莫耳)處理，並且反應混合物在RT下被攪拌，然後添加額外的ADPP(適量)及三丁基膦(適量)，並且反應混合物在RT下攪拌。溶劑被蒸發，並且殘餘物以HPLC純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0274克(17%)的化合物24，熔點127.2-132.2℃。
實例B22 製備8,9,10,11,12,13,14,15-八氫-24-甲氧基-22H-4,6-乙烷二叉基-21,17-亞甲嘧啶并[5,4-d][1,12,6]二氧雜氮雜環二十因(化合物25)
在THF(75毫升)之中間體79(0.0012莫耳)的溶液在RT下被攪拌，並且添加ADPP(0.0018莫耳)及三丁基膦(0.0018莫耳)。反應混合物被攪拌3小時，並且添加額外的ADPP(0.0018莫耳)及三丁基膦(0.0018莫耳)。所得之混合物被攪拌2小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在2-丙醇中攪拌、過濾，然後濾液被蒸發，並且殘餘物以HPLC純化。收集產物部份，並且溶劑被蒸發，產生0.0027克(72%)的化合物25。
實例B23 a)製備17-氯基-8,9,10,11,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二 叉基-[4,5-b][6,1,10]苯并氧雜二氮雜環十五因-12(13H)-酮(化合物26)
ADPP(0.00034莫耳)在RT下被添加到在THF(20毫升)及DMF(20毫升)中之中間體84(0.00023莫耳)及三丁基膦(0.00042莫耳)的溶液裡，並且反應混合物在RT下攪拌1小時。在RT下添加額外的ADPP及三丁基膦，並且所得之混合物在RT下攪拌1小時。溶劑被過濾掉，並且再添加額外的ADPP及三丁基膦。混合物被加溫到100℃，並且在100℃下攪拌18小時，然後溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物以HPLC純化。收集產物部份，並且溶劑被蒸發，產生0.0094克(10%)的化合物26。
b)製備17-氯基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因-14(19H)-酮(化合物27)
化合物27以類似於化合物26的方式製成。
實例B24 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-(2-甲氧基乙氧基)-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物28)
在DMA(10毫升)中之化合物16(0.00023莫耳)、1-溴基-2-甲氧基-乙烷(0.0046莫耳)及K2 CO3 (0.00046莫耳)的混合物，在60℃下攪拌60分鐘，然後反應混合物以冰-水中 止反應。沉澱被過濾掉、洗滌並且在2-丙醇中攪拌。所得之沉澱被過濾掉、洗滌並且在53℃下乾燥(真空)，產生0.030克(74%)的化合物28。
實例B25 a)製備17-氯基-16-氟基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因-13(8H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(化合物29)
三丁基膦(0.00044莫耳)被添加到在THF(30毫升)中之中間體93(0.00022莫耳)及ADPP(0.00044莫耳)的溶液裡，並且添加額外的ADPP(0.00044莫耳)及三丁基膦(0.00044莫耳)。反應混合物攪拌一個週末，並且溶劑被蒸發。添加CH3 OH(5毫升)，並且所得之混合物被攪拌，然後過濾並且濾液被蒸發。殘餘物以反相HPLC純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.04克(35.2%)的化合物29。
b)製備17-氯基-16-氟基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(化合物30)
在CH3 OH(5毫升)中之化合物29(0.000077莫耳)以HCl/2-丙醇(6當量濃度)(1毫升)的溶液，然後反應混合物在RT下攪拌隔夜。溶劑被蒸發，並且殘餘物以DCM/NaHCO3 稀釋。在攪拌1小時之後，有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發，產生0.0089克(27.7%)的化合物39，熔點265.9-261.3℃。
實例B26 a)製備17-氯基-8,9,10,11,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11]苯并氧雜二氮雜環十五因-12(13H)-羧酸1,1-二甲基乙酯(化合物31)
在THF(20毫升)之中間體99(0.00025莫耳)、ADPP(0.000375莫耳)及三丁基膦(0.000375莫耳)的溶液在RT下被攪拌4小時，然後溶劑被蒸發直到1/3的起初體積。所得之沉澱被過濾掉並且洗滌，然後濾液被蒸發，並且殘餘物以反相HPLC純化。收集產物部份，並且溶劑被蒸發，產生0.02克的化合物31。
b)製備17-氯基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11]苯并氧雜二氯雜環十五因(化合物32)
在TFA(5毫升)中之化合物31(0.00004莫耳)的溶液，在RT下攪拌4小時，並且溶劑在40℃下被移除。殘餘物以HPLC純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0037克(69%)的化合物32。
實例B27 製備17-氯基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-10-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4,6-亞乙-19H-嘧啶并[4,5-k][1,8,5,13]苯并二氧雜二氮雜環十五因(化合物33)
ADPP(0.00068莫耳)及三丁基膦(0.00085莫耳)在RT 下被添加到在THF(30毫升)中之中間體105(0.00047莫耳)的溶液裡，然後反應混合物在RT下攪拌2小時。溶劑在減壓下被蒸發。並且殘餘物以在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH/NH3 99/1至80/20)純化。純的產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發。然後殘餘物以HPLC純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0055克的化合物33。
實例B28 a)製備8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-17-苯基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因e(化合物34)
在DMSO(2毫升)中之中間體88(0.0001莫耳)、碘基-苯(0.0002莫耳)、二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(催化份量，5%)、在水中2莫耳濃度碳酸鈉(0.003莫耳)的混合物，在80℃加熱下攪拌3小時，然後反應混合物倒入冰-水中，並且水層以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以在氧化矽膠上的管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3OH98/2)純化。收集產物部份，並且溶劑被蒸發，產生0.016克(36%)的化合物34。
b)製備3-(8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-17-基)苯腈(化合物35)
因此，化合物35以化合物34的相同方式製成。
實例B29 製備18-氯基-9,10,11,12,13,14-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,13]苯并氧雜二氮雜環十六因-15(20H)-酮(化合物36)
ADPP(0.0016莫耳)被添加到在THF(50毫升)中之中間體110(0.0011莫耳)及三丁基膦(0.0020莫耳)的混合物，然後反應混合物在RT下攪拌1小時。溶劑在減壓下被蒸發，然後殘餘物被混合物，並且在甲醇(80毫升)中回流。所得之沉澱被過濾掉並且被溶解在DCM(50毫升)中。溶液再於減壓下被濃縮，並且殘餘物在甲醇中攪拌。最後，所得之沉澱被過濾掉並且乾燥，產生0.242克(52%)的化合物36。
實例B30 製備16-氯基-8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因(化合物37)
在THF(3毫升)之中間體87(0.00007莫耳)的溶液在RT下被攪拌，然後添加ADPP(0.0001莫耳)及三丁基膦(0.0001莫耳)。反應混合物被攪拌18小時，並且添加額外的ADPP(0.0001莫耳)及三丁基膦(0.0001莫耳)。所得之混合物被攪拌18小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物以HPLC純化，並且收集產物部份，然後溶劑被蒸發，並且在50℃下乾燥(真空)，產生0.002克的中間體37。
實例B31 製備18-氯基-9,10,11,12,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H,14H-嘧啶并[4,5-b][6,12,1]苯并二氧雜氮雜環十六因(化合物38)
在THF(400毫升)之中間體172(0.00007莫耳)的混合物在RT下被攪拌，然後添加三丁基膦(0.0092莫耳)、續以ADPP(0.0092莫耳)，並且反應混合物被攪拌2小時。溶劑被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析(Hypersil)(沖提液：(在水中之0.5%NH4 OAc)/CH3 CN 90/10)。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物在水中被吸收、以K2 CO3 鹼化，並以DCM萃取。有機層被分離、乾燥、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物(1.1克)在DIPE中攪拌並且沉澱被過濾掉然後乾燥，產生0.9765克的化合物38。
因此，化合物39以化合物38的相同方式製成。18-氯基-8,9,11,12,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-14H-嘧啶并[4,5-b][6,9,12,1]苯并三氧雜氮雜環十六因(化合物39)
實例B32 製備18-氯基-9,10,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,11]苯并氧雜二氮雜環十六因(化合物40)
中間體177(0.00045莫耳)、PyBOP(0.00135莫耳)及三 乙胺(0.00135莫耳)的混合物中，在60℃下攪拌3小時，並且溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.008克的化合物40。
實例B33 a)製備19-氯基-8,9,12,13,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-12-氧代-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-10(11H)-羧酸(化合物41)
THFp.a.(150毫升)及三丁基膦(0.003莫耳)在N2 、60℃下被攪拌，並且添加ADPP(0.003莫耳)，然後添加在THFp.a.(15毫升)中之中間體181(0.0009莫耳)的混合物，並且反應混合物在60℃下被攪拌2小時。添加額外的三丁基膦(0.003莫耳)及ADPP(0.003莫耳)，並且所得之混合物在60℃下被攪拌2小時。最後，溶劑被蒸發，產生的化合物41(以此用於下一個反應步驟中)。
b)製備19-氯基-8,9,12,13,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮(化合物42)
在甲醇(50毫升)及2-丙醇/HCl(5毫升)中之化合物41(殘餘量)的混合物，在RT下被攪拌72小時，然後溶劑被蒸發。殘餘物在水中被吸收，並且以DCM洗滌3次。水層以K2 CO3 鹼化，並且以DCM萃取。然後粗製混合物在玻璃濾器上(沖提液：DCM(CH3 OH/NH3 )90/10)純化。產物 部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.322克的化合物42。
c)製備19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-10-[[(2-羥乙基)甲基胺基]乙醯基]-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮(化合物43)
化合物42(0.000045莫耳)、DMA(2毫升)及DIPEA(0.00013莫耳)被攪拌，並且逐滴添加溴基-乙醯基氯(0.00011莫耳)，然後添加2-(甲基胺基)-乙醇(0.00044莫耳)，並且反應混合物在60℃下被攪拌16小時，產生0.013克的化合物43。
因此，下列化合物被製成：
實例B34 製備19-氯基-8,9,12,13,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-10-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮(化合物52)
4-步驟反應製程：步驟(I)：中間體182(0.0002莫耳)、DIPEA(0.0008莫耳)及DCM(7毫升)被搖晃，並且添加溴基-乙醯基氯(0.0008莫耳)，然後反應混合物被攪拌3小時，並以DCM洗滌3次，產生樹脂-(I)。步驟(II)：樹脂-(I)、2-(甲基胺基)-乙醇(0.0020莫耳)及1-甲基-2-四氫吡咯酮(6毫升)在60℃下被搖晃6小時，然後反應混合物以[DMF洗滌3次及DCM洗滌3次]×2，產生樹脂4-(II)。步驟-(III)：樹脂(II)、三丁基膦(0.0020莫耳)、ADPP(0.0020莫耳)及1-甲基-2-四氫吡咯酮(8毫升)在60℃下被搖晃6小時，然後反應混合物以DMF洗滌3次及DCM洗滌3次，產生樹脂(III)。步驟(IV)：樹脂(III)及DCM/TFA/三異丙基矽烷(7毫升)被搖晃16小時並且過濾，然後過濾殘餘物被洗滌，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化。所要之產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.001克的化合物52。
因此，下列化合物以化合物52的相同方式製成：
實例B35 製備17-溴基-9,10,11,12,14,19-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-13(8H)-羧酸苯基甲酯(化合物59)
在DMA(25毫升)及水(25毫升)中之中間體114(0.005莫耳)及K2 CO3 (0.025莫耳)混合物，在微波條件、150℃下攪拌30分鐘，並且溶劑在減壓下被蒸發。所得之殘餘物在EtOAc中攪拌，並且沉澱被過濾掉。濾液在減壓下被蒸發，並且殘餘物以管柱色層分析(沖提液：DCM/CH3 OH 98/2)純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物(1.1克-38%)從CH3 CN中結晶。所得之沉澱被過濾並且乾燥。此部份的一部份被另外乾燥，產生化合物59。
實例B36 製備19-氯基-8,9,10,11,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十七因-12,15-二酮(化合物60)
在DMF(300毫升)中之中間體121(0.00308莫耳)的混 合物，被隔夜地逐滴添加到在DMF(300毫升)中之PyBOP(0.00616莫耳)及DIPEA(0.0154莫耳)的混合物裡，然後添加額外的PyBOP(0.00616莫耳)及DIPEA(0.0154莫耳)，並且反應混合物被攪拌過一個週末。溶劑在減壓下被蒸發，並且殘餘物被溶解於在DCM中的10%甲醇溶液，然後以水洗滌。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化。純的產物部份被收集，然後濃縮直到沉澱發生，產生化合物60。
實例B37 製備17-溴基-8,9,10,11,12,13,14,19-八氫-20-甲氧基-4,6-乙烯并嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(化合物61)
TFA(2毫升)被添加到在DCM(10毫升)中之中間體127(0.00055莫耳)的混合物裡，然後反應混合物在RT下攪拌3小時，並且以NaOH溶液中和。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。殘餘物以股管柱色層分析純化(梯度沖提液：DCM/CH3 OH)。純的產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.042克的化合物61。
實例B38 製備19-氯基-9,10,12,15,20-六氫-21-甲氧基-10-[2-(4-嗎啉基)乙基]-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并 氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮(化合物62)
HBTU(0.001952莫耳)在RT下被添加到在DMA(250毫升)中之中間體130(0.00069莫耳)及DIPEA(0.00324莫耳)的攪拌溶液裡，然後反應混合物被攪拌3小時，並且溶劑在減壓下與甲苯共同蒸發。所得殘餘物以RP高效液態色層分析純化(沖提液1：NH4 OAc；沖提液2：NH4 HCO3 )。純的產物部份被收集，並且溶劑在減壓下被蒸發。所得之殘餘物(0.030克)從2-丙醇中結晶，然後所得之沉澱被過濾掉並且乾燥(真空)，產生0.0165克的化合物62。
因此，下列化合物63被製成：18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-(2-甲氧基乙基)-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮(化合物63)
實例B39
製備4-氟基-N-(8,9,10,11,12,13-六氫-20-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-19H-嘧啶并[4,5-b][6,13,1]苯并二氧雜氮雜環十五因-16-基)-苯醯胺(化合物64)
在THF(20毫升)中之中間體136(0.0002莫耳)的溶液在RT下攪拌，然後添加ADPP(0.0003莫耳)及三丁基膦(0.0003莫耳)。反應混合物在RT下被攪拌6小時，並且額度添加ADPP(0.0003莫耳)及三丁基膦(0.0003莫耳)。所得之混合物被攪拌1小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物在甲醇中攪拌並且過濾。濾液殘餘物在沸騰的2-丙醇中攪拌， 然後所得沉澱被過濾掉並且在CH3 OH/HCl(1當量濃度)/H2 O中攪拌。過濾之後，濾液殘餘物在CH3 OH/NH3 溶液中攪拌，且所得沉澱被過濾掉並且在60℃下乾燥(真空)，產生0.015克的化合物64。
實例B40 製備18-氯基-9,10,12,13,15,20-六氫-21-甲氧基-12,12-二甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-11,14-二酮(化合物65)
在DMA(70毫升)中之PyBOP(0.0013莫耳)及DIPEA(0.0065莫耳)的溶液在RT下攪拌，然後逐滴添加在DMA(70毫升)中之中間體143(0.0013莫耳)的溶液。反應混合物在RT下攪拌18小時，並且溶劑在減壓下被蒸發。殘餘物被溶解於在DCM中，並且以飽和NaHCO3 溶液洗滌2次及以水洗滌2次。有機層被分離、乾燥(MgSO4 )、過濾掉並且溶劑被蒸發。乾燥的殘餘物在沸騰的2-丙醇中攪拌，然後所形成之沉澱被過濾掉、洗滌並且在60℃下乾燥(真空)，產生0.133克的化合物65，熔點285℃。
下列化合物根據化合物65的合成被製成：
實例B41 製備19-氯基-8,9,10,11,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,10,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-12(13H)-酮(化合物70)
DIPEA(0.00930莫耳)被添加到在DMF(10毫升)中之中間體149(0.00155莫耳)溶液裡，並且混合物被攪拌15分鐘，然後此溶液被緩慢地插管到在DMF(40毫升)中之HBTU(0.00465莫耳)裡，並且反應混合物被攪拌30分鐘。溶劑被蒸發。殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.258克的化合物70，熔點236.4-237.3℃。
因此，下列化合物被製成：
實例B42 製備21-氯基-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡啶并[2,1-m][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮(化合物100)
中間體156(0.00056莫耳)及DIPEA(0.0154莫耳)的溶液，被添加到在乾燥DMF(125毫升)中之HBTU(0.0015莫耳)及1-羥基-1H-苯并三唑(0.001莫耳)的溶液，然後反應混合物反應1小時。溶劑被蒸發，並且乾燥殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並添加碳酸鈉，並 且有機溶劑被蒸發。添加DCM到水性濃縮物，並且所得混合物以DCM萃取3次，然後有機萃取物被乾燥並且收集，產生0.0394克(16%)的中間體100，熔點226.3-227.7℃。
因此，下列化合物被製成：19-氯基-9,10,11,12,14,15,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮(化合物101)
熔點286.7-287.2℃
21-氯基-20-氟基-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡啶并[2,1-m][6,1,11,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-13(8H)-酮(化合物102)
熔點234.7-236.8℃
實例B43 製備20-氯基-19-氟基-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-12H-嘧啶并[4,5-b]吡啶并[2,1-1][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因-12-酮(化合物103)
在DMF(20毫升)中之中間體162(0.001莫耳)及DIPEA(1.034毫升)的溶液，被添加到在DMF(200毫升)中之PyBOP(0.003莫耳)及1-羥基-1H-苯并三唑(0.001莫耳)的溶液，然後反應混合物以RP高效液態色層分析純化(CH3 CN/NH3 OAc緩衝液)。產物部份被收集，並添加碳酸鈉，並且有機溶劑被蒸發(沉澱)。水性濃縮物在冰箱中冷 卻，然後過濾並且以水洗滌，產生0.2087克(43%)的中間體103，熔點241.6-242.6℃。
因此，下列化合物被製成：19-氯基-18-氟基-9,10,11a,12,13,14,16,21-八氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b]吡啶并[2,1-k][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十五因-11(8H)-硫酮(化合物104)
熔點222.3-212.7℃
實例B44 a)製備21-氯基-8,9,10,13,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜二氮雜環十九因-16(17H)-酮(B)(化合物105)及21-氯基-8,9,10,13,14,15,18,23-八氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜二氮雜環十九因-16(16H)-酮(A)(化合物106)
在DCM(200毫升；脫氣)中之中間體165(0.000424莫耳)及GrubbsII催化劑(0.000042莫耳)的混合物，在RT及N2 下攪拌6小時，然後溶劑被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。兩個產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.046克(23.3%)的化合物106(A)及0.078克(39.5%)的化合物105(B)。
b)製備21-氯基-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-十氫-24-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,16]苯并氧雜二氮雜環十九因-16(17H)-酮(化合物107)
在THF(15毫升)中之化合物105(0.00064莫耳)及甲醇(15毫升)的混合物，在50℃下以Pt/C 5%(0.03克)做為催化劑氫化。在H2 (1當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發，產生化合物107。
因此，下列化合物被製成：20-氯基-9,12,13,14,17,22-六氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-15(16H)-酮(化合物108)
實例B45 a)製備(20-氯基-9,10,13,14,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-14-基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(A)(化合物109)及製備(20-氯基-9,10,13,14,15,16,17,22-八氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-14-基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(B)(化合物110)
在DCM(150毫升)中之中間體169(0.0015莫耳)及GrubbsII催化劑(0.00015莫耳)的溶液，在RT下攪拌隔夜，然後溶劑被蒸發，並且殘餘物以RP高效液態色層分析純化。兩個產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.110克的化合物109(A)及0.064克的化合物105(B)。
b)製備(20-氯基-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-十氫-23-甲氧基-15-氧代-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并 氧雜二氮雜環十八因-14-基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物111)
在THF(15毫升)中之化合物109(0.00025莫耳)及甲醇(15毫升)的混合物，以Pt/C 5%(0.1克)做為催化劑氫化3小時。在H2 (1當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。殘餘物以DCM/CH3 OH(10/1)在氧化矽膠上過濾，並且濾液被蒸發，然後所得之殘餘物從甲醇中結晶，並且所得固體被收集，產生化合物111。
因此，下列化合物被製成：(18-氯基-11,12,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-13-酮基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,13]苯并氧雜二氮雜環十六因-12-基)-胺甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物165)c)製備14-胺基-20-氯基-9,10,11,12,13,14,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-15(16H)-酮.HCl(1：2)(化合物112)
在2-丙醇(5毫升)中之6當量濃度HCl被添加到在THF(適量)中之化合物111(0.000088莫耳)的溶液中，並且反應混合物在RT下攪拌1小時，然後溶劑被蒸發，產生0.050克的化合物112，以氫氯酸鹽單離。
d)製備20-氯基-14-(二甲基胺基)-9,10,11,12,13,14,17,22-十氫-23-甲氧基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,15]苯并氧雜二氮雜環十八因-15(16H)-酮(化合物113)
在甲醇(20毫升)中之化合物112(0.000085莫耳)及甲醛(0.00052克)的混合物，以Pt/C 5%(0.04克)做為催化劑、在 噻吩(0.04毫升)存在下氫化。在H2 (2當量)吸收之後，催化劑被過濾掉，並且濾液被蒸發。所得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生化合物113。
實例B46 製備18-氯基-9,10,11,12,13,14,15,20-八氫-21-甲氧基-14-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,10,13]苯并氧雜三氮雜環十六因(化合物114)
在二茂(40毫升)中之中間體186(0.00095莫耳)、水(5毫升)及濃HCl(5毫升)的溶液，在50℃下被攪拌27小時，然後反應混合物被倒入飽和水性NaHCO3 溶液中，並且以DCM萃取。然後有機萃取物被乾燥並且在碳酸鉀上過濾。立刻添加NaBH(OAc)3 (0.00095莫耳)。反應混合物在RT下攪拌1小時。混合物以RP高效液態色層分析純化，然後產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0576克的化合物114，熔點202.8-203.6℃。
因此，下列化合物被製成：
實例B47 製備17-氯基-8,9,12,13,14,19-六氫-20-甲氧基-13-甲基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧雜二氮雜環十五因(化合物118)
GrubbsII催化劑(共0.0012莫耳)分幾個部份被添加到在DCM(100毫升)中之中間體191(0.0016莫耳)的溶液，並且反應混合物被攪拌，並且回流4天。所得之混合物以RP高效液態色層分析純化2次。產物部份被收集，並且溶劑被蒸發，產生0.0116克的化合物118。
實例B48 製備18-氯基-10,11,13,14,15,20-六氫-21-甲氧基-11-甲基-4,6-乙烷二叉基-8H-嘧啶并[4,5-b][6,1,9,12]苯并氧雜三氮雜環十六因-9,12-二酮(化合物119)
在乾燥DMF(50毫升)中之中間體197(0.0010莫耳)及DIPEA(0.0010莫耳)的混合物，在RT下被緩慢添加到在乾燥DMF(200毫升)中之六氟磷酸(1-)1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-H-苯并三唑鹽3-氧化物(0.0025莫耳)溶液裡，然後反應混合物以水(5毫升)中止反應，並且溶劑被蒸發，所得殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發，產生0.024克的化合物119。
因此，下列化合物被製成：
實例B49 製備19-氯基-10,11,12,13,16,21-六氫-22-甲氧基-4,6-乙烷二叉基嘧啶并[4,5-b][6,1,9,14]苯并氧雜三氮雜環十七因-9,14(8H,15H)-二酮(化合物150)
中間體122(0.001莫耳)及DIPEA(0.004莫耳)被添加到在DMF(250毫升)中之PyBOP(0.003莫耳)的混合物裡，並且反應混合物被攪拌2小時，然後添加水，並且溶劑被蒸發。所得之殘餘物以RP高效液態色層分析純化。產物部份被收集，並且有機溶劑被蒸發。水性濃縮物被容許在冰箱中隔夜沉澱，然後所得之固體被過濾掉，產生0.093克(20%)的化合物150。
因此，下列化合物被製成：
化合物鑑別
化合物以LC/MS鑑別，在反相HPLC上使用梯度沖提系統。化合物以其特定的留滯時間、及其質子化分子離子MH+峰被鑑別。HPLC梯度是由WatersAllianceHT2790系統供應，管柱加熱器設定在40℃。來自管柱的流被分裂到Waters996光二極陣列(PDA)偵測器及Waters-MicromassZQ質譜上，其有電子噴霧離子來源，操作在正及負離子模式。反相HPLC在XterraMSC18管柱(3.5微米，4.6×100毫微米)上進行，流速為1.6毫升/分鐘。使用三個流動相(流動相A：95%的25毫莫耳濃度醋酸銨+5%乙腈；流動相B：乙腈；流動相C：甲醇)，進行一個梯度條件，在6.5分鐘內從100%A至50%B及50%C、在1分鐘至100%B、100%B1分鐘，並且以100%A再平衡1.5分鐘。使用注射體積10微升。
質譜在1秒內從100至1000掃瞄而獲得，使用停滯時間為0.1秒。毛細針的伏特為3千伏特，並且來源溫度維持在140℃。氮氣被用做噴霧氣體。用於正離子模式的圓椎伏特為10伏特，並且用於負離子模式的圓椎伏特為20伏特。資料獲得是以Waters-MicromassMassLynx-Openlynx資料系統上進行。
C.藥理實例： 實例C.1：使用閃爍親和分析方法(Scintillant Proximity Assay)的EGFR活體外抑制
在目前的EGFR SPA激酶反應分析方法中，激酶基質 是由生物素化的聚(L-胺基戊二酸-L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)組成，與前述的蛋白質在(33 P)輻射標示ATP的存在下培養。基質之(33 P)磷酸化接著以所發散之光能量被測量，使用鏈酶親和素(streptavidin)塗覆的SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech)，藉著捕捉及定量生物素標示及輻射標示之基質的鍵結。
詳細敘述
EGFR SPA激酶反應在30℃下、96孔微滴定板中進行60分鐘。對於各測試化合物，進行全劑量反應1.10-6莫耳濃度至1.10-10莫耳濃度。IRESSA®及TarcevaTM (erlotinib)被用做參考化合物。100微升反應體積包含54.5毫莫耳濃度TrisHCl pH 8.0、10毫莫耳濃度MgCl2 、100微莫耳濃度Na3 VO4 、5.0微莫耳濃度未標示ATP、1毫莫耳濃度DTT、0.009% BSA、0.8微居里33 P-ATP、0.35微克/孔(GT)生物素及0.5微克EGFR-激酶區域/孔。反應以添加100微升的鏈酶親和素珠(在PBS+100毫莫耳濃度EDTA+100微莫耳濃度ATP中的10毫克/毫升)到各孔而停止。然後該板以每分鐘300轉搖晃30分鐘，以容許生物素化的基質對鏈酶親和素塗覆珠的鍵結。然後珠子被容許置在該板的底部30分鐘。微滴定板在每分鐘800轉下離心10分鐘，並且磷酸化(33 P)聚(GT)生物素的份量以在微滴定板閃爍計數器中的計數(30秒/孔)來測量。
實例C.2：EGFR的活體外抑制
EGFR的活體外抑制是使用FlashPlate技術或玻璃纖維過濾技術來評估，如：Davies,S.P.等人之BiochemJ.(2000),351；95-105頁所敘述的。FlashPlate技術一般性由B.A.Brown等人在High Throughput Screening(1997),317-328頁中所敘述的，編輯者：Devlin,JohnP.，出版者：Dekker,NewYork,N.Y.。
在FlashPlate EGFR激酶反應分析方法中，激酶基質是由生物素化的聚(L-胺基戊二酸-L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)組成，與前述的蛋白質在(33 P)輻射標示ATP的存在下培養。基質之(33 P)磷酸化接著以所發散之光能量被測量，使用鏈酶親和素塗覆的FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)，藉著捕捉及定量生物素標示及輻射標示之基質的鍵結。
詳細敘述
EGFR激酶反應在30℃下、96孔微滴定FlashPlate(PerkinElmer Life Sciences)中進行60分鐘。對於各測試化合物，進行全劑量反應1.10-6莫耳濃度至1.10-10莫耳濃度。IRESSA®及TarcevaTM (erlotinib)被用做參考化合物。100微升反應體積包含54.5毫莫耳濃度TrisHCl pH 8.0、10毫莫耳濃度MgCl2 、100微莫耳濃度Na3 VO4 、5.0微莫耳濃度未標示ATP、1毫莫耳濃度DTT、0.009% BSA、0.8微居里AT33 P、0.35微克/孔(GT)生物素及0.5微克EGFR- 激酶區域/孔。
反應以對反應混合物送氣、並且以200微升的洗滌/停止緩衝液(PBS+100毫莫耳濃度EDTA)洗滌該板3×而停止。在最後洗滌步驟之後，200微升的洗滌/停止緩衝液被添加到各孔中，並且磷酸化(33 P)聚(GT)生物素的份量以在微滴定板閃爍計數器中的計數(30秒/孔)來測量。
在玻璃纖維過濾技術EGFR激酶反應分析方法中，激酶基質是由聚(L-胺基戊二酸-L-酪胺酸)(聚(GT)生物素)組成，與前述的蛋白質在(33 P)輻射標示ATP的存在下培養。基質之(33 P)磷酸化接著以鍵結在玻璃纖維上的輻射活性測量。
詳細敘述
EGFR激酶反應在25℃下、96孔微滴定板中進行10分鐘。對於各測試化合物，進行全劑量反應1.10-6莫耳濃度至1.10-10莫耳濃度。IRESSA®及TarcevaTM (erlotinib)被用做參考化合物。25微升反應體積包含60毫莫耳濃度TrisHCl pH 7.5、3毫莫耳濃度MgCl2 、3毫莫耳濃度MnCl2 、3微莫耳濃度Na3 VO4 、50微克/毫升PEG20000、5.0微莫耳濃度未標示ATP、1毫莫耳濃度DTT、0.1微居里AT33 P、62.5毫微克/孔聚(GT)及0.5微克EGFR-激酶。
反應以添加5微升的3%磷酸溶液而停止。然後反應混合物被滴在Filtermat A濾器上(Wallac)，並且在乾燥之前，75毫莫耳濃度磷酸中洗滌3次、5分鐘，並且在甲醇中洗滌1次、5分鐘，並且在Typhoon(Amersham)上、使用LE phosphorage儲存網定量。
實例C.3：卵巢癌SKOV3細胞之缺乏血清的增生分析方法
卵巢癌細胞株(SKOV3)被用於表皮生長因子刺激細胞增生的分析方法中，來評估在整個細胞中化合物在EGF上的抑制效果。
在第一個步驟中，SKOV3細胞在10% FCS血清的存在下培養24小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合物在無血清條件(37℃及5%(體積/體積)的CO2 )下培養，並且接著以最終濃度100毫微克/毫升的EGF刺激24小時。化合物之EGF刺激的效果最後在標準MTT細胞存活分析方法中評估。
另外，SKOV3細胞在10% FCS血清的存在下培養24小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合物培養72小時，並且化合物在細胞增生上的效果最後在標準MTT細胞存活分析方法中評估。
實例C.4：EGFR酪胺酸激酶活性的ELISA分析方法
EGFR ELISA一般性地由Yang,E.B.等人敘述於Biochemicaet Biophysica Acta,1550；144。
對於EGFR酪胺酸激酶活性的測量，在PBS中的100微升的0.4微克/毫升聚(Glu,Tyr)在37℃下被塗覆於96孔微板的各孔中隔夜。接著，非特定鍵結位置在室溫下以200微升BSA稀釋液(在PBS中10毫克/毫升)培養30分鐘來阻斷。在以PBS洗滌三次之後，該板被立刻使用，或儲存在 4℃下。在測量EGFR酪胺酸激酶活性之前，經塗覆的板以PBS洗滌兩次。下一步，對各孔添加88微升的ATP稀釋液(50毫莫耳濃度TrisHCl pH 8.0、10毫莫耳濃度MgCl2 、100微莫耳濃度Na3 VO4 、1毫莫耳濃度DTT、5.0微莫耳濃度ATP)及2微升之不同濃度的被測試化合物。EGFR酪胺酸激酶催化的反應以添加10微升之經稀釋EGFR(稀釋→每孔0.05微克酵素，稀釋於50毫莫耳濃度TrisHCl pH 8.0+0.1%BSA)開始。在室溫下培養10分鐘之後，反應以PBS及0.1% Tween 20洗滌五次而停止。接著，添加在BSA中之100毫升重組抗磷基酪胺酸辣根過氧化酶共軛(1：2500)(在PBS中10毫克/毫升)。在室溫下培養1小時之後，微板以PBS/Tween 20洗滌五次。在微板以100微升的TMB-ELISA(1-步驟的Ultra TMB-ELISA，Pierce)培養直到發展出顏色之後，添加100微升的0.5莫耳濃度H2 SO4 而停止反應，並且其在450-655毫微米下在微板讀數器上被讀出。
實例C.5：鱗狀癌細胞株A431細胞上的增生分析方法
鱗狀癌細胞株(A431)被用於細胞增生分析方法中，來評估在整個細胞中化合物的抑制效果。
在第一個步驟中，A431細胞在10% FCS血清的存在下培養24小時。在第二個步驟中，細胞與被測試之化合物在最終濃度100毫微克/毫升下培養72小時。化合物在細胞增生上的效果最後在標準MTT細胞存活分析方法中評 估。
下列表格提供根據本發明之化合物的IC50值，使用上述激酶分析方法而獲得。
D.組成物實例
下列調配物示範適於根據本發明之對動物及人類病患系統施用的醫藥組成物。
被用於貫穿這些實例的「活性原料」(A.I.)，係關於式(I)化合物或醫藥可接受加成鹽。
實例D.1：薄膜塗覆之藥片 藥片核心的製備
A.I.(100克)、乳糖(570克)及澱粉(200克)的混合物被良好地混合，並且之後以在200毫升水中之十二烷基硫酸鈉(5克)及聚乙烯基四氫吡咯酮(10克)濕潤。濕潤的粉末混 合物過篩、乾燥並且再過篩。然後添加微結晶纖維素(100克)及氫化蔬菜油(15克)。整個被良好地混合，並且壓縮成藥片，產生10,000克藥片，各包含10毫克的活性原料。
塗覆
對在變性乙醇(75毫升)中的甲基纖維素(10克)溶液添加在DCM(150毫升)中之乙基纖維素(5克)溶液。然後添加DCM(75毫升)及1,2,3-丙三醇(2.5毫升)。聚乙二醇(10克)被熔化，並且溶解於二氯甲烷(75毫升)中。後者溶液被添加到前者，然後添加十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯基四氫吡咯酮(5克)及經濃縮的顏色懸浮液(30毫升)，並且整個被均化。藥片核心以因此獲得之混合物在塗覆裝置上塗覆。

Claims (1)

  1. 一種式(III)中間體、其醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式於合成下式(I)化合物之用途， 其N -氧化物形式、醫藥可接受加成鹽類及立體異構形式，其中V代表氫或一個保護基團；Y’代表-C3-9 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 伸烷基-或-C1-2 伸烷基-CO-NH-CR18’ R19’ -CO-；X2’ 代表一個直接鍵結、O或-NR12’ -C1-2 伸烷基-；R1’ 代表鹵基；R2’ 代表氫或鹵基；R12’ 代表代表C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-或苯基-C1-4 伸烷基-氧基-羰基-； R18’ 及R19’ 代表氫；Z代表NH；Y代表-C3-9 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-NH-CO-、-CO-C1-7 伸烷基-或-C1-2 伸烷基-CO-NH-CR18 R19 -CO-；X1 代表O；X2 代表一個直接鍵結、O或-NR12 -C1-2 伸烷基-；R1 代表鹵基；R2 代表氫或鹵基；R3 代表氫、C1-4 烷基、或以一或多個選自鹵基、C1-4 烷氧基-、胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、C1-4 烷基-磺醯基-、或苯基之取代基取代的C1-4 烷基；R4 代表氫、羥基、Ar3 -氧基、Ar4 -C1-4 烷氧基-、C1-4 烷氧基-、視情況地以Het12 取代之C2-4 烯氧基；或R4 代表以一個、或可能處二或多個選自C1-4 烷氧基-、羥基、鹵基、Het2 -、-NR7 R8 、-羰基-NR9 R10 或Het3 -羰基-之取代基取代的C1-4 烷氧基；R7 及R8 各獨立選自氫、C1-4 烷基、Het8 、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)-胺基磺醯基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基羰基-C1-4 烷基-、C3-6 環烷基、Het9 -羰基-C1-4 烷基-、Het10 -羰基-、多羥基-C1-4 烷基-、Het11 -C1-4 烷基-或Ar2 -C1-4 烷基-；R9 及R10 各獨立選自氫、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、Het4 、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷氧基C1-4 烷基-、或多羥基-C1-4 烷基-； R12 代表氫、C1-4 烷基、C1-4 烷基-氧基-羰基-或苯基-C1-4 伸烷基-氧基-羰基-；R18 及R19 各獨立代表氫；Het2 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基或二硫雜環己烷基，其中該Het2 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-、胺基C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-磺醯基-、胺基磺醯基-的取代基取代；Het3 、Het4 及Het8 各獨立代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het3 、Het4 、Het8 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基-、胺基-、C1-4 烷基-、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、胺基磺醯基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基磺醯基-、或胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Het9 及Het10 各獨立代表一個雜環，選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡唑基、二茂基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯啶基，其中該Het9 或Het10 為視情況經C1-4 烷基、C3-6 環烷基-C1-4 烷基-、或胺基-C1-4 烷基-取代； Het11 代表一個雜環，選自吲哚基或；Het12 代表一個雜環，選自嗎啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基、或二硫雜環己烷基，其中該Het12 視情況地以一個、或可能處二或多個選自羥基、鹵基、胺基、C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-、C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、羥基-C1-4 烷基-氧基-C1-4 烷基-、單-或二(C1-4 烷基)胺基-、或單-或二(C1-4 烷基)胺基-C1-4 烷基-的取代基取代；Ar2 、Ar3 及Ar4 各獨立代表苯基，視情況地以氰基、C1-4 烷基磺醯基-、C1-4 烷基磺醯基胺基-、胺基磺醯基胺基-、羥基-C1-4 烷基、胺基磺醯基-、羥基-、C1-4 烷氧基-或C1-4 烷基取代。
TW101115204A 2003-05-27 2004-05-26 喹唑啉衍生物 TWI468372B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0305723 2003-05-27
EP0310266 2003-09-15
EP0351061 2003-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201245111A TW201245111A (en) 2012-11-16
TWI468372B true TWI468372B (zh) 2015-01-11

Family

ID=33493782

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101115204A TWI468372B (zh) 2003-05-27 2004-05-26 喹唑啉衍生物
TW101115205A TWI468397B (zh) 2003-05-27 2004-05-26 喹唑啉衍生物
TW093114851A TWI379835B (en) 2003-05-27 2004-05-26 Quinazoline derivatives

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101115205A TWI468397B (zh) 2003-05-27 2004-05-26 喹唑啉衍生物
TW093114851A TWI379835B (en) 2003-05-27 2004-05-26 Quinazoline derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7648975B2 (zh)
EP (2) EP1633365B1 (zh)
JP (1) JP4887151B2 (zh)
KR (1) KR101143878B1 (zh)
CN (1) CN102718775B (zh)
AR (2) AR045687A1 (zh)
AT (1) ATE544454T1 (zh)
AU (1) AU2004243487B2 (zh)
BR (1) BRPI0410714B8 (zh)
CA (1) CA2525214C (zh)
CL (1) CL2004001267A1 (zh)
CO (1) CO5640038A2 (zh)
CY (1) CY1113002T1 (zh)
DK (1) DK1633365T3 (zh)
EA (1) EA009064B1 (zh)
ES (1) ES2381976T3 (zh)
HK (1) HK1176350A1 (zh)
HR (1) HRP20120351T1 (zh)
IL (3) IL172154A0 (zh)
IS (1) IS3030B (zh)
JO (1) JO2785B1 (zh)
MX (1) MXPA05012762A (zh)
MY (1) MY148633A (zh)
NO (1) NO334209B1 (zh)
NZ (1) NZ544154A (zh)
PA (1) PA8603801A1 (zh)
PL (1) PL1633365T3 (zh)
PT (1) PT1633365E (zh)
SI (1) SI1633365T1 (zh)
TW (3) TWI468372B (zh)
UA (1) UA84010C2 (zh)
WO (1) WO2004105765A1 (zh)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2007512255A (ja) * 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
JP4892353B2 (ja) * 2003-12-18 2012-03-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖活性を有する３−シアノ−キノリン誘導体
JP4936897B2 (ja) 2003-12-18 2012-05-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) * 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
PT1854789E (pt) 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
GB0509227D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
NZ564179A (en) * 2005-06-30 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclic anilino - pyridinotriazines as GSK-3 inhibitors
CA2654583C (en) * 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
JP2009242240A (ja) * 2006-08-04 2009-10-22 Mebiopharm Co Ltd 含ホウ素キナゾリン誘導体
EP2061469B8 (en) * 2006-09-11 2014-02-26 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
SG174774A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Curis Inc Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
MX2009004438A (es) * 2006-10-27 2009-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de inhibidores cinasa de objetivos multiples 1 para tratar o prevenir cancer de hueso.
KR20090091119A (ko) * 2006-10-27 2009-08-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 뇌암을 치료하거나 예방하기 위한 ｍｔ 키나아제 저해제의 용도
EP2402752A3 (en) 2006-10-27 2012-06-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. A method for pharmacologically profiling compounds
WO2008049902A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic quinazoline derivatives as vegfr3 inhibitors
WO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2008-07-24 Ube Industries, Ltd. アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
CA2693715C (en) 2007-07-27 2015-10-27 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CR20170098A (es) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
WO2013126015A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 N. V. Nutricia Composition comprising non- digestible oligosaccharides
JP5823066B2 (ja) * 2012-03-06 2015-11-25 ファイザー・インク 増殖性疾患の治療のための大環状誘導体
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
EP3102200B1 (en) * 2014-02-07 2023-04-05 Exithera Pharmaceuticals Inc. Therapeutic compounds and compositions
MA39823A (fr) * 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
MA39822A (fr) 2014-04-03 2018-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyrimidine bicycle
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
BR112018006873A2 (pt) 2015-10-05 2018-11-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York ativadores do fluxo autofágico e fosfolipase d e depuração de agregados de proteína incluindo tau e tratamento de proteinopatias
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
PT3423113T (pt) 2016-02-29 2020-12-10 Oncodesign Sa Inibidor de egfr macrocíclico radiomarcado
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
DK3720438T3 (da) * 2017-12-07 2023-10-02 Amplyx Pharmaceuticals Inc Svampedræbende midler, der er afledt af heterocyklus-substitueret pyridin
AU2019294474A1 (en) 2018-06-25 2021-02-11 Basilea Pharmaceutica International Ag, Allschwil Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and amino group
WO2021216440A1 (en) * 2020-04-20 2021-10-28 Tenova Pharmaceuticals Inc. Novel protein kinase inhibitors
WO2023114809A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of met kinase
WO2024017258A1 (zh) * 2022-07-19 2024-01-25 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 Egfr小分子抑制剂、含其的药物组合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE558251A (zh) * 1956-06-11
DE2423536A1 (de) * 1974-05-15 1975-11-27 Bayer Ag 3-amino-phenylessigsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4126688A (en) 1976-05-17 1978-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiemetic 1-(benzotriazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000020402A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2809400B1 (fr) * 2000-05-25 2004-04-09 Inst Francais Du Petrole Materiaux comportant des groupements organiques contenant du soufre et du phosphore lie par l'intermediaire d'atomes d'oxygenes a un oxyde mineral
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
GB2437114B (en) * 2006-04-13 2008-12-17 Siemens Magnet Technology Ltd Method Of Manufacturing A Solenoidal Magnet

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996009294A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Wellcome Foundation Limited Substituted heteroaromatic compounds and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
TW201245160A (en) 2012-11-16
TW200510431A (en) 2005-03-16
PL1633365T3 (pl) 2012-07-31
AR045687A1 (es) 2005-11-09
TWI379835B (en) 2012-12-21
IL233046A0 (en) 2014-07-31
HK1176350A1 (zh) 2013-07-26
CL2004001267A1 (es) 2005-04-22
IS8077A (is) 2005-10-14
IL233045A0 (en) 2014-07-31
MXPA05012762A (es) 2006-02-13
UA84010C2 (en) 2008-09-10
US8394786B2 (en) 2013-03-12
BRPI0410714B1 (pt) 2019-09-24
CO5640038A2 (es) 2006-05-31
EP1633365A1 (en) 2006-03-15
AR092137A2 (es) 2015-03-25
CN102718775B (zh) 2016-02-17
KR20060014415A (ko) 2006-02-15
ATE544454T1 (de) 2012-02-15
CN102718775A (zh) 2012-10-10
ES2381976T3 (es) 2012-06-04
US20060247237A1 (en) 2006-11-02
WO2004105765A1 (en) 2004-12-09
NO20056196L (no) 2005-12-28
BRPI0410714A (pt) 2006-06-13
PT1633365E (pt) 2012-05-07
US9273013B2 (en) 2016-03-01
KR101143878B1 (ko) 2012-05-24
IL233045B (en) 2018-07-31
BRPI0410714B8 (pt) 2021-05-25
JP2007504276A (ja) 2007-03-01
AU2004243487B2 (en) 2009-12-03
EA200501866A1 (ru) 2006-06-30
SI1633365T1 (sl) 2012-06-29
HRP20120351T1 (hr) 2012-05-31
EP2305687A1 (en) 2011-04-06
IS3030B (is) 2021-06-15
CY1113002T1 (el) 2016-04-13
US20160207938A1 (en) 2016-07-21
MY148633A (en) 2013-05-15
CA2525214C (en) 2012-11-27
NO334209B1 (no) 2014-01-13
PA8603801A1 (es) 2004-12-16
TWI468397B (zh) 2015-01-11
AU2004243487A1 (en) 2004-12-09
NZ544154A (en) 2009-01-31
EA009064B1 (ru) 2007-10-26
IL172154A0 (en) 2006-04-10
EP1633365B1 (en) 2012-02-08
US7648975B2 (en) 2010-01-19
JP4887151B2 (ja) 2012-02-29
US20100105668A1 (en) 2010-04-29
CA2525214A1 (en) 2004-12-09
TW201245111A (en) 2012-11-16
US20130178624A1 (en) 2013-07-11
JO2785B1 (en) 2014-03-15
DK1633365T3 (da) 2012-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI468372B (zh) 喹唑啉衍生物
TWI432440B (zh) Ｍｔｋｉ喹唑啉衍生物類
US8735409B2 (en) Quinazoline derivatives
EP1697384B1 (en) Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
JP2001515071A (ja) 置換キナゾリン誘導体およびチロシンキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US6403580B1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
Yin et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel EGFR/HER2 dual inhibitors bearing a oxazolo [4, 5-g] quinazolin-2 (1H)-one scaffold
KR20030024914A (ko) 이환식 헤테로사이클, 당해 화합물을 함유하는 약제, 이의용도 및 이의 제조방법
JP2003500450A (ja) 陽電子放射断層撮影法のための表皮成長因子受容体に結合する新規化合物
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
Yin et al. Design, synthesis and biological activities of novel oxazolo [4, 5-g] quinazolin-2 (1H)-one derivatives as EGFR inhibitors
CA2417955A1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
WO2019052046A1 (zh) 一种喹唑啉类化合物、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent